ES2541459T3 - Nuevos compuestos de miméticos de giro inverso y el uso de los mismos (3) - Google Patents

Nuevos compuestos de miméticos de giro inverso y el uso de los mismos (3) Download PDF

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Abstract

Un compuesto que tiene una estructura de Fórmula (III):**Fórmula** en forma de un estereoisómero aislado o una mezcla de estereoisómeros o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 es piridinilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: cicloalquilo y alquilo C1-12; indolilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: fenilo, fenilo sustituido, bencilo sustituido, piridinilo, sulfonilo, acetilo, acilo, carbonilo, alquilo C1-12, aciloxi alquilo C1-12, alcoxi C1-12, halógeno, monóxido y ciano, en la que el bencilo sustituido es nitro-bencilo o amino-bencilo, en la que el sulfonilo es seleccionado entre el grupo que consiste en tosilo, fenilo sulfonilo, alquilo C1-12 sulfonilo, alquilsulfonilamino C1-12, aminosulfonilamino o halo-fenilo sulfonilo, en la que el carbonilo es seleccionado entre el grupo que consiste en cicloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo C1-12, morfolinilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-12, dialquilaminocarbonilo C1-12, alquinilaminocarbonilo C1-12, alcoxialquilaminocarbonil C2-13 tiofenil-alquilaminocarbonilo C1-12, bencilaminocarbonilo, dihidropirrolilcarbonilo, cicloalquil-alquilcarbonilo C1-12, cicloalquenil-alquilcarbonilo C1-12, alcoxialquilcarbonilo C2-13, imidazolilaminocarbonilo, piperidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, alcoxiaminocarbonilo, hidroxiaminocarbonilo, hidroalquilaminocarbonilo C1-12, hidrazinilcarbonilo, alquilformiatohidrazinilcarbonilo C1-12 o tetrahidrofuranoil-alquilaminocarbonilo C1-12; R4 es alilo; R6 es fenilo o fenilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; o piridilo o piridilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; X1 es hidrógeno, hidroxilo o halógeno; y cada uno de X2 y X3 es independientemente hidrógeno, hidroxilo, dimetilaminoacetato, (2-dimetilamino-etil)- carbamato, dietil-fosfono-acetamido o halógeno, en la que el alquilo es un radical hidrocarburo saturado o insaturado de cadena lineal o ramificada que incluye hidrocarburo monocíclico o bicíclico, que incluye sistemas anulares condensados o puenteados, en la que el cicloalquilo es un radical anular hidrocarburo monocíclico o bicíclico, que incluye sistemas anulares condensados o puenteados.

Description

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C1-12, alcoxi C1-12, halógeno, monóxido y ciano, en la que el bencilo sustituido es nitro-bencilo o amino-bencilo, en la que el sulfonilo se selecciona entre el grupo que consiste en tosilo, fenilo sulfonilo, alquilo C1-12 sulfonilo, alquilsulfonilamino C1-12, aminosulfonilamino o halo-fenilo sulfonilo, en la que el carbonilo se selecciona entre el grupo que consiste en cicloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo C1-12, morfolinil-carbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-12, dialquilaminocarbonilo C1-12, alquinilaminocarbonilo C1-12, alcoxialquilaminocarbonil C2-13 tiofenil-alquilaminocarbonilo C1-12, bencilaminocarbonilo, dihidropirrolilcarbonilo, cicloalquil-alquilcarbonilo C1-12, cicloalquenil-alquilcarbonilo C1-12, alcoxialquilcarbonilo C2-13, imidazolilaminocarbonilo, piperidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, alcoxiaminocarbonilo, hidroxiaminocarbonilo, hidroalquilaminocarbonilo C1-12, hidrazinilcarbonilo, alquilformiatohidrazinilcarbonilo C1-12, o tetrahidrofuranoil-alquilaminocarbonilo C1-12; R4 es alilo; R6 es fenilo o fenilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; o piridilo o piridilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; X1 es hidrógeno, hidroxilo o halógeno; y cada uno de X2 y X3 es independientemente hidrógeno, hidroxilo, dimetilaminoacetato, (2-dimetilamino-etil)carbamato, dietil-fosfono-acetamido o halógeno, en la que el alquilo es un radical hidrocarburo saturado o insaturado de cadena lineal o ramificada que incluye hidrocarburo monocíclico o bicíclico, que incluye sistemas anulares condensados o puenteados, en la que el cicloalquilo es un radical anular hidrocarburo monocíclico o bicíclico, que incluye sistemas anulares condensados o puenteados.
Estos compuestos pueden prepararse utilizando moléculas componentes de partida apropiadas (en lo sucesivo en el presente documento denominadas como "unidades de componentes"). En resumen, en la síntesis de estructuras miméticas de giro inverso que tienen Fórmula (I), las estructuras miméticas de giro inverso de Fórmula (I) pueden prepararse mediante el acoplamiento secuencial de las unidades de componentes individuales gradualmente en solución o por síntesis en fase sólida como se realiza habitualmente en la síntesis peptídica en fase sólida seguido de ciclación para producir las estructuras miméticas de giro inverso. Como alternativa, las primeras y segundas unidades de componentes se acoplan para formar un primer-segundo intermedio combinado, si fuera necesario, se acoplan terceras y/o cuartas unidades de componentes para formar un tercer-cuarto intermedio combinado (o, si está disponible en el mercado, puede usarse un único tercer intermedio), después el primer-segundo intermedio y tercer-cuarto intermedio combinados (o tercer intermedio) se acoplan para proporcionar un primer-segundo-tercercuarto intermedio (o primer-segundo-tercer intermedio) que se cicla para producir las estructuras miméticas de giro inverso.
Las unidades de componentes específicas y el conjunto de las mismas para preparar compuestos se ilustran en la figura 1. Por ejemplo, una "primera unidad de componentes" puede tener la siguiente fórmula S1:
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en la que R1 es como se ha definido anteriormente, y R es un grupo protector adecuado para su uso en la síntesis peptídica, donde este grupo de protección puede estar unido a un soporte polimérico para permitir la síntesis en fase sólida. Los grupos R adecuados incluyen grupos alquilo y, en una realización preferida, R es un grupo metilo. En la figura 1, uno de los grupos R es un soporte polimérico (sólido), indicado por "Pol" en la figura. Dichas primeras unidades de componentes pueden sintetizarse fácilmente por aminación reductora de H2N-C-R1 con CH(OR)2-CHO,
o por una reacción de desplazamiento entre H2N-C-R1 y CH(OR)2-CH2-LG (en la que LG se refiere a un grupo saliente, por ejemplo, un grupo halógeno (Hal)).
Una "segunda unidad de componentes" puede tener la siguiente fórmula S2:
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en la que P es un grupo de protección amino adecuado para su uso en la síntesis peptídica, L1 es hidroxilo o un grupo de activación de carboxilo, y R2 es como se ha definido anteriormente. Los grupos protectores preferidos incluyen t-butil dimetilsililo (TBDMS), t-butiloxicarbonilo (BOC), metiloxicarbonilo (MOC), 9H-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC) y aliloxicarbonilo (Alloc). Están disponibles en el mercado aminoácidos N-protegidos; por ejemplo, los aminoácidos FMOC están disponibles a partir de una diversidad de recursos. Para que la segunda unidad de componentes sea reactiva con la primera unidad de componentes, L1 es un grupo de activación de carboxilo, y la
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Se muestra anteriormente la Fórmula (III),
en la que:
R1 es piridinilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: cicloalquilo y alquilo C1-12; indolilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: fenilo, fenilo sustituido, bencilo sustituido, piridinilo, sulfonilo, acetilo, acilo, carbonilo, alquilo C1-12, aciloxi alquilo C1-12, alcoxi C1-12, halógeno, monóxido y ciano, en la que el bencilo sustituido es nitro-bencilo o amino-bencilo, en la que el sulfonilo se selecciona entre el grupo que consiste en tosilo, fenilo sulfonilo, alquilo C1-12 sulfonilo, alquilsulfonilamino C1-12, aminosulfonilamino o halo-fenilo sulfonilo, en la que el carbonilo se selecciona entre el grupo que consiste en cicloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo C1-12, morfolinil-carbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-12, dialquilaminocarbonilo C1-12, alquinilaminocarbonilo C1-12, alcoxialquilaminocarbonil C2-13 tiofenil-alquilaminocarbonilo C1-12, bencilaminocarbonilo, dihidropirrolilcarbonilo, cicloalquil-alquilcarbonilo C1-12, cicloalquenil-alquilcarbonilo C1-12, alcoxialquilcarbonilo C2-13, imidazolilaminocarbonilo, piperidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, alcoxiaminocarbonilo, hidroxiaminocarbonilo, hidroalquilaminocarbonilo C1-12, hidrazinilcarbonilo, alquilformiatohidrazinilcarbonilo C1-12 o tetrahidrofuranoil-alquilaminocarbonilo C1-12; R4 es alilo; R6 es fenilo o fenilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; o piridilo o piridilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; X1 es hidrógeno, hidroxilo o halógeno; y cada uno de X2 y X3 es independientemente hidrógeno, hidroxilo, dimetilaminoacetato, (2-dimetilamino-etil)carbamato, dietil-fosfono-acetamido o halógeno, en la que el alquilo es un radical hidrocarburo saturado o insaturado de cadena lineal o ramificada que incluye hidrocarburo monocíclico o bicíclico, que incluye sistemas anulares condensados o puenteados, en la que el cicloalquilo es un radical anular hidrocarburo monocíclico o bicíclico, que incluye sistemas anulares condensados o puenteados.
En otro aspecto de esta invención, se desvelan profármacos obtenidos a partir de compuestos que tienen la Fórmula general (III). Los profármacos generalmente aumentan la solubilidad acuosa y por tanto la biodisponibilidad de compuestos que tienen la Fórmula general (III). En ciertas realizaciones, los profármacos de la presente invención tienen la siguiente Fórmula general (IV):
(III)-R7 (IV)
en la que uno de R1, R6, X1, X2 y X3 está unido a R7 a través de Y, en la que:
Y es un oxígeno, azufre o nitrógeno en R1 o R6, o un oxígeno en X1, X2 o X3; y R7 es hidroxialquilo, glicosilo, fosforiloximetiloxicarbonilo, piperidina carboniloxi sustituida o sin sustituir, o una sal de los mismos; o Y-R7 es un residuo aminoacídico, una combinación de restos aminoacídicos, fosfato, hemimalato, hemisuccinato, dimetilaminoalquilcarbamato, dimetilaminoacetato, o una sal de los mismos.
Se desvelan las bibliotecas que contienen estructuras miméticas de giro inverso. Una vez ensambladas, las bibliotecas se pueden explorar para identificar miembros individuales que tienen bioactividad. Tales exploraciones de las bibliotecas para detectar miembros bioactivos pueden implicar; por ejemplo, la evaluación de la actividad de unión de los miembros de la biblioteca o evaluar el efecto que tienen los miembros de la biblioteca en un ensayo funcional. La exploración se consigue normalmente poniendo en contacto los miembros de la biblioteca (o un subgrupo de miembros de la biblioteca) con una diana de interés, tal como, por ejemplo, un anticuerpo, una enzima, un receptor o una línea celular. Los miembros de la biblioteca que son capaces de interactuar con la diana de interés se denominan en el presente documento “miembros bioactivos de la biblioteca” o “miméticos bioactivos”. Por
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ejemplo, un mimético bioactivo puede ser un miembro de la biblioteca que es capaz de unirse a un anticuerpo o receptor, o que sea capaz de producir o antagonizar una respuesta funcional asociada, por ejemplo, con una línea celular. En otras palabras, la exploración de las bibliotecas determina qué miembros de la biblioteca son capaces de interactuar con una o más dianas biológicas de interés. Además, cuando se produce la interacción, los miméticos bioactivos (o miméticos) se pueden identificar entonces de entre los miembros de la biblioteca. La identificación de un único (o un número limitado de) mimético(s) bioactivo(s) en la biblioteca produce estructuras miméticas de giro inverso que por sí mismas son activas biológicamente, y por lo tanto son útiles como agentes diagnósticos, profilácticos o terapéuticos, y pueden utilizarse además para un significativo avance en la identificación de compuestos principales en estos campos.
La síntesis de péptidos miméticos de la biblioteca se puede conseguir utilizando técnicas de síntesis de péptidos conocidas, en combinación con la primera, segunda y tercera piezas componentes. Más específicamente, cada secuencia de aminoácidos se puede añadir al extremo N y/o extremo C del mimético de giro inverso conformacionalmente restringido. En este extremo, los miméticos se pueden sintetizar en un soporte sólido (tal como una resina PAM) por técnicas conocidas (véase, por ejemplo, John M. Stewart y Janis D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 1984, Pierce Chemical Comp., Rockford, Ill.) o en una resina unida a sililo por unión alcohólica (véase, Randolph y col., J. Am Chem. Soc. 117:5712-14, 1995).
Además, se puede utilizar una combinación de ambas técnicas de síntesis en solución y fase sólida para sintetizar los miméticos peptídicos. Por ejemplo, se puede utilizar un soporte sólido para sintetizar la secuencia peptídica lineal hasta el punto en que se añade a la secuencia el giro inverso conformacionalmente restringido. Una estructura mimética de giro inverso conformacionalmente restringida adecuada que se haya sintetizado previamente por técnicas de síntesis en solución se pueden añadir entonces como el “próximo aminoácido” en la síntesis en fase sólida (es decir, el mimético de giro inverso conformacionalmente restringido, que tiene tanto un extremo N como un extremo C, se puede utilizar como el próximo aminoácido que se añade al péptido lineal). Con la incorporación de las estructuras miméticas de giro inverso conformacionalmente restringidas a la secuencia, se pueden añadir entonces aminoácidos para completar el péptido unido al soporte sólido. De manera alternativa, las secuencias peptídicas lineales con el extremo N y extremo C protegidos se pueden sintetizar en un soporte sólido, retirarlas del soporte, y luego acoplarlas a las estructuras miméticas de giro inverso conformacionalmente restringidas en solución utilizando técnicas de acoplamiento en solución conocidas.
Se desvelan los procedimientos para la construcción de bibliotecas. Las técnicas químicas de combinación tradicionales (véase, por ejemplo, Gallop y col., J. Med. Chem. 37:1233-1251, 1994) permiten que se preparen rápidamente un número enorme de compuestos por combinación secuencial de reactivos en un armazón molecular básico. Las técnicas de combinación se han utilizado para construir bibliotecas peptídicas derivadas de aminoácidos de origen natural. Por ejemplo, tomando 20 mezclas de 20 aminoácidos diferentes y protegidos adecuadamente y acoplando cada uno con uno de los 20 aminoácidos, se crea una biblioteca de 400 (es decir 202) dipéptidos. Repitiendo el procedimiento siete veces da como resultado la preparación de una biblioteca peptídica que comprende aproximadamente 26 billones (es decir, 208) de octapéptidos.
Específicamente, la síntesis de los miméticos peptídicos de la biblioteca se puede conseguir utilizando técnicas de síntesis de péptidos conocidas, por ejemplo, el Esquema General de Biblioteca de Miméticos de Giro Inverso, de la siguiente manera:
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Nº
Estructura P.M. Fórmula M+H
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599,66 C30H29N7O5S 600
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597,69 C31H31N7O4S 598
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570,66 C30H30N6O4S 571
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Nº
Estructura P.M. Fórmula M+H
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623,72 C33H33N7O4S 624
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637,75 C34H35N7O4S 638
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653,75 C34H35N7O5S 654
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595,71 C32H33N7O3S 596
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BIBLIOTECA DE MIMÉTICOS DE GIRO INVERSO
Nº
Estructura P.M. Fórmula M+H
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673,80 C33H35N7O5S2 674
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638,74 C33H34N8O4S 639
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628,74 C33H36N6O5S 629
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626,73 C33H34N6O5S 627
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681,76 C34H35N9O5S 682
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624,71 C33H32N6O5S 625
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BIBLIOTECA DE MIMÉTICOS DE GIRO INVERSO
Nº
Estructura P.M. Fórmula M+H
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640,71 C33H32N6O6S 641
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BIBLIOTECA DE MIMÉTICOS DE GIRO INVERSO
Nº
Estructura P.M. Fórmula M+H
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639,72 C33H33N7O5S 640
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619,74 C34H33N7O3S 620
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638,74 C33H34N8O4S 639
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652,77 C34H36N8O4S 653
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667,78 C35H37N7O5S 668
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BIBLIOTECA DE MIMÉTICOS DE GIRO INVERSO
Nº
Estructura P.M. Fórmula M+H
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635,74 C34H33N7O4S 636
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620,72 C33H32N8O3S 621
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631,14 C32H31CIN6O4S 632
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BIBLIOTECA DE MIMÉTICOS DE GIRO INVERSO
Nº
Estructura P.M. Fórmula M+H
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675,60 C32H3IBrN6O4S 676
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674,79 C32H34N8O5S2 675
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722,60 C32H31IN6O4S 723
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621,71 C33H31N7O4S 622
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572,64 C27H28N10O3S 573
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637,75 C33H35N9O3S 638
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605,71 C33H31N7O3S 606
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BIBLIOTECA DE MIMÉTICOS DE GIRO INVERSO
Nº
Estructura P.M. Fórmula M+H
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638,74 C33H34N8O4S 639
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622,74 C33H34N8O3S 623
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51
589,67 C28H31N9O4S 590
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BIBLIOTECA DE MIMÉTICOS DE GIRO INVERSO
Nº
Estructura P.M. Fórmula M+H
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Nº
Estructura P.M. Fórmula M+H
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Nº
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Nº
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Nº
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Nº
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Nº
Estructura P.M. Fórmula M+H
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Nº
Estructura P.M. Fórmula M+H
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Nº
Estructura P.M. Fórmula M+H
278
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Nº
Estructura P.M. Fórmula M+H
286
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Nº
Estructura P.M. Fórmula M+H
293
607,66 C32H33N9O4 609
294
659,73 C38H37N5O6 661
295
564,63 C32H32N6O4 566
296
581,66 C33H35N5O5 583
297
632,71 C36H36N6O5 634
298
imagen48 607,66 C34H33N5O6 609
299
694,80 C37H38N6O6S 696
300
597,66 C33H35N5O6 599
E08840475
02-07-2015
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Nº
Estructura P.M. Fórmula M+H
301
619,51 C30H3IBrN6O4 621
302
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303
619,51 C30H3IBrN6O4 621
304
imagen49 595,71 C33H33N5O4S 597
305
585,72 C32H35N5O4S 587
306
584,62 C31H32N6O6 586
307
554,64 C31H34N6O4 556
308
623,74 C35H41N7O4 625
E08840475
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Nº
Estructura P.M. Fórmula M+H
309
616,71 C36H36N6O4 618
310
616,71 C36H36N6O4 618
311
580,68 C33H36N6O4 582
312
imagen50 607,66 C32H33N9O4 609
313
604,10 C32H34CIN5O5 606
314
651,15 C36H35CIN6O4 652
315
582,62 C32H31FN6O4 584
316
582,62 C32H31FN6O4 584
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Nº
Estructura P.M. Fórmula M+H
317
634,70 C36H35FN6O4 636
318
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319
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320
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324
580,68 C33H36N6O4 582
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Nº
Estructura P.M. Fórmula M+H
325
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326
imagen51 676,74 C33H36N6O8S 678
327
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328
634,70 C36H35FN6O4 636
329
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330
625,76 C36H43N5O5 627
331
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332
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Nº
Estructura P.M. Fórmula M+H
333
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334
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340
646,74 C37H38N6O5 648
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Nº
Estructura P.M. Fórmula M+H
341
595,65 C32H33N7O5 597
342
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347
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348
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Nº
Estructura P.M. Fórmula M+H
349
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350
598,65 C32H34N6O6 600
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356
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BIBLIOTECA DE MIMÉTICOS DE GIRO INVERSO
Nº
Estructura P.M. Fórmula M+H
357
629,70 C37H35N5O5 631
358
674,79 C33H34N6O6S2 676
359
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360
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362
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363
595,69 C34H37N5O5 597
364
651,79 C38H45N5O5 653
BIBLIOTECA DE MIMÉTICOS DE GIRO INVERSO
Nº
Estructura P.M. Fórmula M+H
365
679,74 C38H38FN5O6 681
366
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369
701,81 C41H43N5O6 703
370
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371
621,75 C35H35N5O4S 623
BIBLIOTECA DE MIMÉTICOS DE GIRO INVERSO
Nº
Estructura P.M. Fórmula M+H
372
646,74 C37H38N6O5 648
373
714,23 C37H36CIN5O6S 716
374
645,75 C38H39N5O5 647
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760,26 C38H38CIN5O8S 762
377
616,71 C36H36N6O4 618
378
616,71 C36H36N6O4 618
BIBLIOTECA DE MIMÉTICOS DE GIRO INVERSO
Nº
Estructura P.M. Fórmula M+H
379
631,72 C36H37N7O4 633
380
630,74 C37H38N6O4 632
381
772,91 C43H44N6O6S 774
382
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383
imagen54 646,74 C37H38N6O5 648
384
634,70 C36H35FN6O4 636
385
634,70 C36H35FN6O4 636
BIBLIOTECA DE MIMÉTICOS DE GIRO INVERSO
Nº
Estructura P.M. Fórmula M+H
386
487,55 C27H29N5O4 489
387
imagen55 692,85 C39H48N8O4 694
388
595,65 C32H33N7O5 597
389
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390
imagen56 629,70 C34H39N5O7 631
391
599,68 C33H37N5O6 601
BIBLIOTECA DE MIMÉTICOS DE GIRO INVERSO
Nº
Estructura P.M. Fórmula M+H
392
723,62 C33H36N5Na2O9P 725
393
792,73 C37H43N6Na2O9P 794
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746,66 C35H37N6Na2O8P 748
395
611,73 C35H41N5O5 613
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587,64 C32H34FN5O5 589
397
595,73 C35H41N5O4 597
BIBLIOTECA DE MIMÉTICOS DE GIRO INVERSO
Nº
Estructura P.M. Fórmula M+H
398
583,68 C33H37N5O5 585
399
625,76 C36H43N5O5 627
400
597,70 C34H39N5O5 599
401
703,59 C32H32N7Na2O7P 705
402
553,65 C32H35N5O4 555
403
imagen57 719,63 C34H36N5Na2O8P 721
404
595,69 C34H37N5O5 597
BIBLIOTECA DE MIMÉTICOS DE GIRO INVERSO
Nº
Estructura P.M. Fórmula M+H
405
565,66 C33H35N5O4 567
406
711,58 C32H33FN5Na2O8P 713
407
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408
732,67 C35H39N6Na2O7P 734
409
728,04 C32H33CIN5Na2O8P 730
410
619,11 C32H35ClN6O5 621
411
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BIBLIOTECA DE MIMÉTICOS DE GIRO INVERSO
Nº
Estructura P.M. Fórmula M+H
412
605,63 C32H33F2N5O5 607
413
imagen58 743,56 C32H3OF2N5Na2O9P 745
414
732,67 C35H39N6Na2O7P 734
415
724,61 C32H35N6Na2O9P 726
416
646,73 C37H38N6O5 648
417
623,70 C35H37N5O6 625
418
725,57 C33H361N5O6 727
BIBLIOTECA DE MIMÉTICOS DE GIRO INVERSO
Nº
Estructura P.M. Fórmula M+H
419
719,65 C33H32N5Na2O7PS 721
420
709,66 C32H34N5Na2O7PS 701
421
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422
749,70 C36H42N5Na2O8P 751
423
651,84 C39H49N5O4 653
424
761,93 C40H51N5O8S 763
425
678,58 C3IH33N6Na2O7P 680
BIBLIOTECA DE MIMÉTICOS DE GIRO INVERSO
Nº
Estructura P.M. Fórmula M+H
426
627,71 C33H33N5O6S 629
427
632,71 C36H36N6O5 634
428
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429
641,72 C37H35N7O4 643
430
646,74 C37H38N6O5 648
431
556,62 C29H32N8O4 558
432
753,65 C37H34N5Na2O8P 755
BIBLIOTECA DE MIMÉTICOS DE GIRO INVERSO
Nº
Estructura P.M. Fórmula M+H
433
636,70 C34H36N8O5 638
434
534,62 C28H34N6O5 536
435
548,65 C29H36N6O5 550
436
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438
604,71 C32H40N6O6 606
439
625,73 C34H39N7O5 627
440
611,71 C33H37N7O5 613
BIBLIOTECA DE MIMÉTICOS DE GIRO INVERSO
Nº
Estructura P.M. Fórmula M+H
441
611,71 C33H37N7O5 613
442
611,71 C33H37N7O5 613
443
617,73 C31H35N7O5S 619
444
631,76 C32H37N7O5S 633
445
618,72 C30H34N8O5S 620
446
522,62 D488C26H30N6O4S 524
447
572,68 C30H32N6O4S 574
BIBLIOTECA DE MIMÉTICOS DE GIRO INVERSO
Nº
Estructura P.M. Fórmula M+H
448
572,68 C30H32N6O4S 574
449
573,66 C30H31N5O5S 575
450
598,72 C32H34N6O4S 600
451
587,69 C31H33N5O5S 589
452
574,65 C29H30N6O5S 576
453
574,65 C29H30N6O5S 576
BIBLIOTECA DE MIMÉTICOS DE GIRO INVERSO
Nº
Estructura P.M. Fórmula M+H
454
574,65 C29H30N6O5S 576
455
586,71 C31H34N6O4S 588
456
557,66 C30H31N5O4S 559
457
571,69 C31OH33N5O4S 573
458
585,72 C32H35N5O4S 587
459
599,74 C33H37N5O4S 601
BIBLIOTECA DE MIMÉTICOS DE GIRO INVERSO
Nº
Estructura P.M. Fórmula M+H
460
529,65 C29H31N5O3S 531
461
543,68 C30H33N5O3S 545
462
557,71 C31H35N5O3S 559
463
571,73 C32H37N5O3S 573
464
615,75 C32H37N7O4S 617
465
615,70 C31H33N7O5S 617
BIBLIOTECA DE MIMÉTICOS DE GIRO INVERSO
Nº
Estructura P.M. Fórmula M+H
466
614,76 C33H38N6O4S 616
467
614,72 C32H34N6O5S 616
468
600,78 C33H40N6O3S 602
469
600,73 C32H36N6O4S 602
470
657,78 C34H39N7O5S 659
471
670,83 C35H42N8O4S 672
BIBLIOTECA DE MIMÉTICOS DE GIRO INVERSO
Nº
Estructura P.M. Fórmula M+H
472
586,71 C31H34N6O4S 588
473
628,74 C33H36N6O5S 630
474
imagen59 641,78 C34H39N7O4S 643
475
imagen60 597,73 C33H35N5O4S 599
476
599,70 C32H33N5O5S 601
477
585,72 C32H35N5O4S 587
BIBLIOTECA DE MIMÉTICOS DE GIRO INVERSO
Nº
Estructura P.M. Fórmula M+H
478
583,70 C32H33N5O4S 585
479
569,72 C32H35N5O3S 571
480
584,69 C31H32N6O4S 586
481
612,74 C33H36N6O4S 614
482
626,77 C34H38N6O4S 628
BIBLIOTECA DE MIMÉTICOS DE GIRO INVERSO
Nº
Estructura P.M. Fórmula M+H
483
615,75 C32H37N7O4S 617
484
629,77 C33H39N7O4S 631
485
629,73 C32H35N7O5S 631
486
611,72 C32H33N7O4S 613
487
630,76 C33H38N6O5S 632
imagen61
imagen62
imagen63
imagen64
imagen65
imagen66
imagen67
imagen68
imagen69
imagen70
imagen71
RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 8,288,22 (m, 1H), δ 7,81 (t, J = 9,0 Hz, 1H), δ 7,697,66 (m, 2H), δ 7,57 (t, J = 9,0 Hz, 1H), δ 7,407,31 (m, 3H), δ 7,277,25 (m, 2H), δ 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 2H), δ 6,73 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 6,59 (t, J = 9,0 Hz, 2H), δ 5,705,53 (m, 2H), δ 5,36 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 5,164,99 (m, 2H), δ 4,77 (d, J = 6,0 Hz, 2H), δ 4,514,32 (m, 2H), δ 3,85 (t, J = 9,0 Hz, 1H), δ 3,643,31 (m, 7H)
Bencilamida del ácido (6S, 9aS) 2-alil-8-(3-bromo-bencil)-6-(4-hidroxi-bencil)-4,7-dioxo-hexahidropirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-carboxílico
RMN 1H(300 MHz, CDCl3) δ 7,427,32(m, 4H) δ 7,307,14(m, 5H) δ 6,996,63(m, 4H) δ 6,34(s, 1H) δ 5,635,57(111, 1H) δ 5,395,32(m, 2H) δ 5,16(d, J = 10,2 Hz, 1H) δ 4,91(dd, J = 18,3 Hz, J = 15,4 Hz, 2H) δ 4,414,36(m, 4H) δ 3,46(d, J = 6,1 Hz, 2H) δ 3,41(d, J = 4,5 Hz, 2H) δ 3,35(d, J = 9,2 Hz, 2H)
Bencilamida del ácido (6S, 9aS) 2-alil-6-(4-hidroxi-bencil)4,7-dioxo-8-(3-fenil-1H-indol-7-ilmetil)-hexahidropirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-carboxílico
RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 10,09(s, 1H), 7,87(d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60(d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,407,20(m,8H), 7,03(t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,94(d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,89(d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,53(d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,43(s a, OH), 5,51(m, 1H), 5,425,27(m, 2H), 5,21(m, 1H), 5,09(d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,90(d, J = 17,0 Hz, 1H), 4,424,20(m, 3H), 3,403,30(m, 5H), 3,16(d, J = 17,0 Hz, 1H),.
Bencilamida del ácido (6S, 9aS) 2-alil-8-(6-ciclopropil-piridin-2-ilmetil)-6-(4-hidroxi-bencil)-4,7-dioxohexahidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-carboxílico
RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 7,49 (t, J = 9,0 Hz, 1H), δ 7,397,24 (m, 3H), δ 7,036,92 (m, 4H), δ 6,85 (s, 1H), δ 6,73 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 6,63 (t, J = 9,0 Hz, 2H), δ 5,705,53 (m, 2H), δ 5,32 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 5,205,10 (m, 2H), δ 4,83 (d, J = 15,0 Hz, 1H), δ 4,484,32 (m, 3H), δ 3,77 (t, J = 12,0 Hz, 1H), δ 3,55-3,29 (m, 1H), δ 2,011,19 (m, 1H), δ 0,950,93 (m, 4H)
Bencilamida del ácido (6S, 9aS) 2-alil-8-[2,3']bipiridinil-6-ilmetil-6-(4-hidroxi-bencil)-4,7-dioxo-hexahidropirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-carboxílico
RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 9,13 (s, 1H), δ 8,56 (d, J = 3,0 Hz, 1H), δ 8,27 (d, J = 6,0 Hz, 1H), δ 7,76 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), δ 7,397,19 (m, 6H), δ 6,92 (d, J = 9,0 Hz, 2H), δ 6,66 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 6,58 (d, J = 9,0 Hz, 2H), δ 5,605,55 (m, 2H), δ 5,44 (dd, J = 3,0 Hz, J = 12,0 Hz, 1H), δ 5,31 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 5,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), δ 5,09 (d, J = 15,0 Hz, 1H), δ 4,99 (dd, J = 15,0 Hz, J = 27,0 Hz, 2H), δ 4,454,25 (m, 2H), δ 3,76 (t, J = 12,0 Hz, 1H), δ 3,583,26 (m, 7H)
Bencilamida del ácido (6S, 9aS) 2-alil-6-(4-hidroxi-bencil)-8-[2-(2-metoxi-fenil)-piridin-3-ilmetil]-4,7-dioxo- imagen72
RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 8,61 (d, J = 4,7 Hz, 1H), δ 7,227,58 (m, 9H), δ 6,927,07 (m, 4H), δ 6,926,95 (m, 3H), δ 5,055,65 (m, 1H), δ 5,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), δ 5,195,29 (m, 1H), δ 5,12 (t, J = 11,0 Hz, 1H), δ 4,815,07 (m, 2H), δ 4,62 (c, J = 15,2 Hz, 1H), δ 4,274,45 (m, 2H), δ 3,73 (d, J = 13,7 Hz, 3H), δ 3,033,48 (m, 7H), δ 2,892,93 (m, 1H)
Bencilamida del ácido (6S, 9aS) 2-alil-8-(2-ciclopropil-piridin-3-ilmetil)-6-(4-hidroxi-bencil)-4,7-dioxohexahidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-carboxílico
RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 8,41(d, J = 3,6 Hz, 1H), δ 7,257,41 (m, 7H), δ 7,007,06(m,3H), δ 6,656,71(m, 3H), δ 6,29 (s, 1H), δ 5,495,64(m, 1H) δ 5,48 (dd, J = 10,5 Hz, J = 3,9 Hz 1H), δ 5,35 (t, J = 5,5 Hz, 1H), δ 5,065,20(m, 2H), δ 4,92 (d, J = 17,2 Hz, 1H), δ 4,45(d, J = 15,0 Hz ,J = 5,9 Hz, 1H), δ 4,35(dd, J = 15,0 Hz, J = 5,9 Hz, 1H), δ 3,303,51( m, 7H), δ 3,18 (dd, J = 11,7 Hz, J = 3,2 Hz, 1H), δ 2,022,18 (m, 1H), δ 1,141,23 (m, 1H), δ 0,931,02 (m, 3H).
Bencilamida del ácido (6S, 9aS) 2-alil-6-(4-hidroxi-bencil)-8-[6-(4-hidroxi-fenil)-piridin-2-ilmetil]-4,7-dioxohexahidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-carboxílico
RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H), δ 7,66 (t, J = 9,0 Hz, 1H), δ 7,51 (d, J = 9,0 Hz, 1H), δ 7,387,22 (m, 4H), δ 7,05 (d, J = 6,0 Hz, 1H), δ 6,99 (d, J = 9,0 Hz, 4H), δ 6,84 (d, J = 9,0 Hz, 2H), δ 6,73 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 6,63 (d, J = 9,0 Hz, 2H), δ 5,675,51 (m, 2H), δ 5,44 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 5,06 (d, J = 9,0 Hz, 1H), δ 4,414,36 (m, 2H), δ 3,85 (t, J = 12,0 Hz, 1H), δ 3,533,25 (m, 7H)
Bencilamida del ácido (6S, 9aS) 2-alil-6-(4-hidroxi-bencil)-8-[6-(3-metoxi-fenil)-piridin-2-ilmetil]-4,7-dioxohexahidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-carboxílico
RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 7,757,53 (m, 5H), δ 7,377,22 (m, 6H), δ 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), δ 7,01 (d, J = 6,0 Hz, 2H), δ 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H), δ 6,73 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 6,64 (d, J = 9,0 Hz, 2H), δ 5,705,56 (m, 2H),
imagen73
imagen74
imagen75
imagen76
imagen77
imagen78
imagen79
imagen80
imagen81
imagen82
imagen83
imagen84
el Ejemplo 2.
[Tabla 3]
CI50 (M) MEDIDA POR ENSAYO DE GEN INDICADOR TopFlash DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA DE COMPUESTOS
Nº
Estructura P.M. Fórmula RGA, CI50 (mM)
TopF
1
imagen85 800,92 C44H44N6O7S 0,081 ± 0,0086
2
774,88 C42H42N6O7S 0,084 ± 0,016
3
imagen86 620,70 C35H36N6O5 0,098 ± 0,014
4
imagen87 646,73 C37H38N6O5 0,14 ± 0,025
5
612,68 C33H36N6O6 0,16 ± 0,08
6
795,30 C41H39ClN6O7S 0,18 ± 0,076
(continuación)
CI50 (M) MEDIDA POR ENSAYO DE GEN INDICADOR TopFlash DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA DE COMPUESTOS
Nº
Estructura P.M. Fórmula RGA, CI50 (mM) TopF
7
634,70 C36H35FN6O4 0,26 ± 0,08
8
634,70 C36H35FN6O4 0,27 ± 0,03
9
624,73 C35H40N6O5 0,30 ± 0,02
10
imagen88 654,76 C39H38N6O4 0,30 ± 0,06
11
743,83 C40H37N7O6S 0,31 ± 0,09
12
imagen89 616,71 C36H36N6O4 0,34 ± 0,12
13
753,65 C37H34N5Na2O8P 0,36 ± 0,13
CI50 (M) MEDIDA POR ENSAYO DE GEN INDICADOR TopFlash DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA DE COMPUESTOS
Nº
Estructura P.M. Fórmula RGA, CI50 (mM) TopF
14
735,66 C32H32N7Na2O7PS 0,37 ± 0,07
15
859,60 C32H31N7Na4O10P2S 0,37 ± 0,07
16
636,51 C31H31BrFN5O4 0,39 ± 0,05
17
585,72 C32H35N5O4S 0,42 ± 0,04
18
672,77 C39H40N6O5 0,42 ± 0,12
19
613,11 C33H33CIN6O4 0,43 ± 0,08
20
753,27 C39H37ClN6O6S 0,43 ± 0,10
CI50 (M) MEDIDA POR ENSAYO DE GEN INDICADOR TopFlash DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA DE COMPUESTOS
Nº
Estructura P.M. Fórmula RGA, CI50 (mM) TopF
21
613,71 0,45 ± 0,05
22
778,70 C39H37N6Na2O7P 0,45 ± 0,29
23
622,74 C34H34N6O4S 0,47 ± 0,13
24
734,68 0,48 ± 0,11
25
636,74 C36H40N6O5 0,52 ± 0,04
26
629,70 C37H35N5O5 0,52 ± 0,048
27
794,92 C45H42N6O6S 0,52 ± 0,09
CI50 (M) MEDIDA POR ENSAYO DE GEN INDICADOR TopFlash DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA DE COMPUESTOS
Nº
Estructura P.M. Fórmula RGA, CI50 (mM) TopF
28
634,70 C36H35FN6O4 0,526 ± 0,06
29
imagen90 699,78 C35H37N7O7S 0,53 ± 0,24
30
584,62 C31H32N6O6 0,54 ± 0,06
31
723,62 C33H36N5Na2O9P 0,54 ± 0,08
32
640,72 0,56 ± 0,07
33
634,70 C36H35FN6O4 0,56 ± 0,44
34
616,71 C36H36N6O4 0,586 ± 0,132
CI50 (M) MEDIDA POR ENSAYO DE GEN INDICADOR TopFlash DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA DE COMPUESTOS
Nº
Estructura P.M. Fórmula RGA, CI50 (mM) TopF
35
719,65 C33H32N5Na2O7PS 0,59 ± 0,066
36
595,71 C33H33N5O4S 0,59 ± 0,10
37
imagen91 636,70 C34H36N8O5 0,60 ± 0,13
38
664,79 C38H44N6O5 0,61 ± 0,09
39
700,86 0,61 ± 0,19
40
631,72 C36H37N7O4 0,63 ± 0,06
41
683,58 C32H29Cl2FN6O4S 0,63 ± 0,09
CI50 (M) MEDIDA POR ENSAYO DE GEN INDICADOR TopFlash DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA DE COMPUESTOS
Nº
Estructura P.M. Fórmula RGA, CI50 (mM) TopF
42
709,66 C32H34N5Na2O7PS 0,66 ± 0,0079
43
630,17 0,66 ± 0,06
44
imagen92 638,71 C34H31FN6O4S 0,67 ± 0,05
45
668,77 0,67 ± 0,09
46
597,66 C33H35N5O6 0,69 ± 0,15
47
732,86 0,69 ± 0,19
48
597,66 C32H35N7O5 0,76 0,26
49
579,65 C32H33N7O4 0,71 ± 0,43
CI50 (M) MEDIDA POR ENSAYO DE GEN INDICADOR TopFlash DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA DE COMPUESTOS
Nº
Estructura P.M. Fórmula RGA, CI50 (mM) TopF
50
623,72 C33H33N7O4S 0,72 ± 0,075
51
694,9 0,72 ± 0,15
52
618,52 C31H32BrN5O4 0,73 ± 0,09
53
678,80 C37H38N6O5S 0,73 ± 0,03
54
650,77 C37H42N6O5 0,74 ± 0,05
55
imagen93 700,86 0,74 ± 0,08
56
672,77 C39H40N6O5 0,74 ± 1,46
CI50 (M) MEDIDA POR ENSAYO DE GEN INDICADOR TopFlash DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA DE COMPUESTOS
Nº
Estructura P.M. Fórmula RGA, CI50 (mM) TopF
57
582,26 C32H34N6O5 0,76 ± 0,12
58
605,63 C32H33F2N5O5 0,78 ± 0,13
59
640,72 0,78 ± 0,15
60
imagen94 658,75 C38H38N6O5 0,79 ± 0,10
61
616,71 C36H36N6O4 0,80 ± 0,07
62
imagen95 701,81 C40H43N7O5 0,81 ± 0,15
63
826,93 C46H43FN6O6S 0,82 ± 0,25
CI50 (M) MEDIDA POR ENSAYO DE GEN INDICADOR TopFlash DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA DE COMPUESTOS
Nº
Estructura P.M. Fórmula RGA, CI50 (mM) TopF
64
732,85 C40H40N6O6S 0,82 ± 0,33
65
578,66 C33H34N6O4 0,83 ± 0,22
66
652,82 0,84 ± 0,09
67
592,69 C34H36N6O4 0,85 ± 0,089
68
610,74 0,86 ± 0,09
69
582,62 C32H31FN6O4 0,87 ± 0,32
70
686,77 C37H43FN6O6 0,9 ± 0,2
CI50 (M) MEDIDA POR ENSAYO DE GEN INDICADOR TopFlash DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA DE COMPUESTOS
Nº
Estructura P.M. Fórmula RGA, CI50 (mM) TopF
71
621,73 C35H39N7O4 0,9 ± 0,08
72
621,75 C35H35N5O4S 0,90 ± 0,13
73
581,66 C33H35N5O5 0,90 ± 0,27
74
593,6 C31H30F3N5O4 0,91 ± 0,11
75
640,72 0,92 ± 0,14
76
636,74 C36H40N6O5 0,94 ± 0,04
77
782,64 C33H30FN6Na2O9PS 0,94 ± 0,07
CI50 (M) MEDIDA POR ENSAYO DE GEN INDICADOR TopFlash DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA DE COMPUESTOS
Nº
Estructura P.M. Fórmula RGA, CI50 (mM) TopF
78
554,64 C31H34N6O4 0,95 ± 0,15
79
639,74 C36H41N5O6 0,95 ± 0,21
80
650,67 C32H29F3N6O4S 0,96 ± 0,13
81
646,74 C37H38N6O5 0,97 ± 0,18
82
630,74 C37H38N6O4 0,99 ± 0,14
83
620,70 C35H36N6O5 0,99 ± 0,24
84
594,66 C32H34N8O4 1 ± 0,25
CI50 (M) MEDIDA POR ENSAYO DE GEN INDICADOR TopFlash DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA DE COMPUESTOS
Nº
Estructura P.M. Fórmula RGA, CI50 (mM) TopF
85
652,77 1,0 ± 0,22
86
767,29 C40H39ClN6O6S 1,0 ± 0,25
87
607,66 C34H33N5O6 1,01 ± 0,24
88
733,84 C39H39N7O6S 1,02 ± 0,11
89
625,76 C36H43N5O5 1,03 ± 0,11
90
625,71 C35H39N5O6 1,03 ± 0,16
91
640,73 C35H40N6O6 1,04 ± 0,18
92
703,59 C32H32N7Na2O7P 1,04 ± 0,18
CI50 (M) MEDIDA POR ENSAYO DE GEN INDICADOR TopFlash DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA DE COMPUESTOS
Nº
Estructura P.M. Fórmula RGA, CI50 (mM) TopF
93
661,67 C34H34F3N7O4 1,07 ± 0,2
94
746,66 C35H37N6Na2O8P 1,09 ± 0,16
95
580,68 C33H36N6O4 1,10 ± 0,12
96
608,73 C35H40N6O4 1,11 ± 0,25
97
582,62 C32H31FN6O4 1,13 ± 0,05
98
646,74 C37H38N6O5 1,17 ± 0,15
99
736,82 C39H44N8O7 1,17 ± 0,27
CI50 (M) MEDIDA POR ENSAYO DE GEN INDICADOR TopFlash DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA DE COMPUESTOS
Nº
Estructura P.M. Fórmula RGA, CI50 (mM) TopF
100
610,74 1,21 ± 0,14
101
678,82 C39H46N6O5 1,24 ± 0,07
102
596,68 C33H36N6O5 1,25 ± 0,21
103
628,72 C33H33FN6O4S 1,26 ± 0,19
104
634,75 C31H31FN6O4S2 1,27 ± 0,10
105
760,26 C38H38ClN5O8S 1,27 ± 0,24
106
666,77 C37H42N6O6 1,28 ± 0,10
CI50 (M) MEDIDA POR ENSAYO DE GEN INDICADOR TopFlash DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA DE COMPUESTOS
Nº
Estructura P.M. Fórmula RGA, CI50 (mM) TopF
107
620,72 C30H29FN6O4S2 1,3 ± 0,2
108
580,68 C33H36N6O4 1,31 ± 0,33
109
626,7 C34H38N6O6 1,35 ± 0,15
110
877,21 C39H36ClN6Na2O9PS 1,39 ± 0,36
111
638,75 1,41 ± 0,21
112
732,67 C35H39N6Na2O7P 1,41 ± 0,21
113
596,68 C33H36N6O5 1,41 ± 0,38
CI50 (M) MEDIDA POR ENSAYO DE GEN INDICADOR TopFlash DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA DE COMPUESTOS
Nº
Estructura P.M. Fórmula RGA, CI50 (mM) TopF
114
650,77 C37H42N6O5 1,42 ± 0,51
115
631,72 C37H37N5O5 1,43 ± 0,27
116
620,74 C36H40N6O4 1,43 ± 0,26
117
604,10 C32H34ClN5O5 1,44 ± 0,22
118
679,79 C36H37N7O5S 1,47 ± 0,19
119
749,70 C36H42N5Na2O8P 1,51 ± 0,16
120
587,64 C32H34FN5O5 1,51 ± 0,34
CI50 (M) MEDIDA POR ENSAYO DE GEN INDICADOR TopFlash DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA DE COMPUESTOS
Nº
Estructura P.M. Fórmula RGA, CI50 (mM) TopF
121
646,74 C37H38N605 1,53 ± 0,17
122
617,14 C33H37ClN6O4 1,54 ± 0,07
123
595,69 C34H37N5O5 1,55 ± 0,21
124
619,62 C32H31F2N5O6 1,56 ± 0,33
125
619,51 C30H31BrN6O4 1,57 ± 0,29
126
640,73 C38H36N6O4 1,58 ± 0,27
127
645,75 C38H39N5O5 1,61 ± 0,31
128
658,79 C39H42N6O4 1,61 ± 0,59
CI50 (M) MEDIDA POR ENSAYO DE GEN INDICADOR TopFlash DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA DE COMPUESTOS
Nº
Estructura P.M. Fórmula RGA, CI50 (mM) TopF
129
648,55 C32H34BrN5O5 1,64 ± 0,27
130
690,83 C40H46N6O5 1,66 ± 0,18
131
642,66 C33H34N6O8 1,66 ± 0,27
132
564,63 C32H32N6O4 1,71 ± 0,28
133
743,56 C32H30F2N5Na2O9P 1,73 ± 0,22
134
646,74 C37H38N6O5 1,73 ± 0,35
135
696,84 C39H48N6O6 1,77 ± 0,15
CI50 (M) MEDIDA POR ENSAYO DE GEN INDICADOR TopFlash DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA DE COMPUESTOS
Nº
Estructura P.M. Fórmula RGA, CI50 (mM) TopF
136
719,63 C34H36N5Na2O8P 1,83 ± 0,32
137
imagen96 645,75 C38H39N5O5 1,86 ± 0,30
138
728,04 C32H33ClN5Na2O8P 1,86 ± 0,38
139
imagen97 653,77 C37H43N5O6 1,89 ± 0,38
140
645,75 C38H39N5O5 1,91 ± 0,24
141
634,70 C36H35FN6O4 1,91 ± 0,28
142
652,77 1,92 ± 0,28
CI50 (M) MEDIDA POR ENSAYO DE GEN INDICADOR TopFlash DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA DE COMPUESTOS
Nº
Estructura P.M. Fórmula RGA, CI50 (mM) TopF
143
651,79 C38H45N505 1,93 ± 0,18
144
615,72 C37H37N504 1,94 ± 0,48
145
imagen98 595,69 C34H37N505 1,96 ± 0,27
146
631,72 C37H37N5O5 1,99 ± 0,12
147
619,11 C32H35CIN605 1,99 ± 0,32
148
imagen99 632,71 C36H36N6O5 10,01 ± 1,7
149
565,66 C33H35N5O4 10,13 ± 2,38
CI50 (M) MEDIDA POR ENSAYO DE GEN INDICADOR TopFlash DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA DE COMPUESTOS
Nº
Estructura P.M. Fórmula RGA, CI50 (mM) TopF
150
681,86 C40H51N505 10,15 ± 1,55
151
668,71 C32H34F2N6O6S 10,19 ± 2,3
152
imagen100 629,70 C34H39N507 10,78 ± 1,9
153
583,64 C31H33N7O5 10,8 ± 1,97
154
625,76 C36H43N5O5 11,8 ± 0,9
155
imagen101 667,79 11,85 ± 1,61
156
632,71 C36H36N6O5 12,16 ± 2,02
CI50 (M) MEDIDA POR ENSAYO DE GEN INDICADOR TopFlash DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA DE COMPUESTOS
Nº
Estructura P.M. Fórmula RGA, CI50 (mM) TopF
157
620,72 C33H32N8O3S 12,41 ± 2,36
158
632,68 C32H30F2N6O4S 12,47 ± 2,66
159
620,74 C36H40N6O4 14,05 ± 2,30
160
imagen102 597,66 C32H35N7O5 14,23 ± 2,05
161
761,93 C40H51N5O8S 14,42 ± 2,77
162
638,74 C33H34N8O4S 15,10 ± 3,34
163
imagen103 651,84 C39H49N5O4 15,67 ± 1,87
CI50 (M) MEDIDA POR ENSAYO DE GEN INDICADOR TopFlash DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA DE COMPUESTOS
Nº
Estructura P.M. Fórmula RGA, CI50 (mM) TopF
164
607,66 C32H33N9O4 15,69 ± 3,22
165
646,74 C37H38N6O5 17,21 ± 4,11
166
672,75 C39H37FN6O4 17,54 ± 5,57
167
724,61 C32H35N6Na2O9P 19,41 ± 3,40
168
583,64 C31H33N7O5 2,01 ± 0,20
169
595,69 C34H37N5O5 2,01 ± 0,34
170
714,23 C37H36ClN5O6S 2,07 ± 0,43
CI50 (M) MEDIDA POR ENSAYO DE GEN INDICADOR TopFlash DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA DE COMPUESTOS
Nº
Estructura P.M. Fórmula RGA, CI50 (mM) TopF
171
732,67 C35H39N6Na2O7P 2,10 ± 0,34
172
792,73 C37H43N6Na2O9P 2,21 ± 0,35
173
696,84 C39H48N6O6 2,26 ± 0,16
174
732,85 C40H40N606S 2,33 ± 0,64
175
599,68 C33H37N5O6 2,36 ± 0,57
176
imagen104 617,70 C35H35N7O4 2,37 ± 0,22
177
619,51 C30H31BrN6O4 2,37 ± 0,35
CI50 (M) MEDIDA POR ENSAYO DE GEN INDICADOR TopFlash DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA DE COMPUESTOS
Nº
Estructura P.M. Fórmula RGA, CI50 (mM) TopF
178
856,79 C40H39N6Na2O9PS 2,38 ± 0,75
179
662,80 C37H38N6O4S 2,42 ± 0,32
180
646,73 C37H38N6O5 2,42 ± 0,47
181
imagen105 632,73 C32H36N6O6S 2,47 ± 0,37
182
612,68 C33H36N6O6 2,48 ± 0,22
183
596,68 C33H36N6O5 2,5 ± 0,32
184
623,70 C35H37N5O6 2,56 ± 0,29
CI50 (M) MEDIDA POR ENSAYO DE GEN INDICADOR TopFlash DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA DE COMPUESTOS
Nº
Estructura P.M. Fórmula RGA, CI50 (mM) TopF
185
638,75 2,61 ± 0,19
186
616,71 C36H36N6O4 2,66 ± 0,74
187
655,75 C38H37N7O4 2,67 ± 0,28
188
617,72 C32H35N5O6S 2,67 ± 0,59
189
636,74 C36H40N6O5 2,68 ± 0,48
190
676,74 C32H36N8O7S 2,79 ± 0,24
191
641,72 C37H35N7O4 2,81 ± 0,52
CI50 (M) MEDIDA POR ENSAYO DE GEN INDICADOR TopFlash DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA DE COMPUESTOS
Nº
Estructura P.M. Fórmula RGA, CI50 (mM) TopF
192
599,66 C30H29N7O5S 2,85 ± 0,79
193
587,64 C32H34FN5O5 2,86 ± 0,49
194
612,68 C33H36N6O6 2,89 ± 0,50
195
653,76 20,91 ± 3,94
196
imagen106 589,63 C32H33F2N5O4 21,2 ± 2,15
197
611,69 C33H37N7O5 21,77 ± 3,69
198
617,70 C35H35N7O4 22,25 ± 5,69
CI50 (M) MEDIDA POR ENSAYO DE GEN INDICADOR TopFlash DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA DE COMPUESTOS
Nº
Estructura P.M. Fórmula RGA, CI50 (mM) TopF
199
692,85 C39H48N8O4 25,9 ± 3,38
200
790,99 25,92 ± 4,72
201
653,76 26,10 ± 7,10
202
689,21 28,76 ± 5,69
203
725,57 C33H36IN5O6 3,03 ± 0,36
204
713,78 C40H39N7O6 3,13 ± 0,44
205
579,65 C32H33N7O4 3,14 ± 0,68
CI50 (M) MEDIDA POR ENSAYO DE GEN INDICADOR TopFlash DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA DE COMPUESTOS
Nº
Estructura P.M. Fórmula RGA, CI50 (mM) TopF
206
610,74 3,18 ± 0,75
207
582,65 C32H34N6O5 3,25 ± 0,41
208
646,74 C37H38N605 3,27 ± 0,80
209
605,69 C34H35N7O4 3,3 ± 0,58
210
697,78 C37H43N7O7 3,57 ± 0,89
211
732,85 C40H40N6O6S 3,61 ± 0,47
212
imagen107 652,74 C36H40N6O6 3,62 ± 0,63
213
683,80 C40H41N7O4 3,62 ± 0,65
CI50 (M) MEDIDA POR ENSAYO DE GEN INDICADOR TopFlash DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA DE COMPUESTOS
Nº
Estructura P.M. Fórmula RGA, CI50 (mM) TopF
214
611,73 C35H41N5O5 3,72 ± 0,47
215
595,65 C32H33N7O5 3,75 ± 0,32
216
711,58 C32H33FN5Na2O8P 3,8 ± 1,1
217
617,70 C35H35N7O4 3,87 ± 0,45
218
646,74 C37H38N6O5 3,96 ± 0,93
219
682,23 C37H36ClN5O4S 3,97 ± 0,57
220
840,95 C42H48N8O9S 33,10 ± 4,07
221
623,74 C35H41N7O4 36,10 ± 2,69
CI50 (M) MEDIDA POR ENSAYO DE GEN INDICADOR TopFlash DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA DE COMPUESTOS
Nº
Estructura P.M. Fórmula RGA, CI50 (mM) TopF
222
670,78 C35H38N6O6S 36,4 ± 2,0
223
578,66 C33H34N6O4 4,01 ± 0,96
224
674,74 C34H35FN6O6S 4,3 ± 0,7
225
597,66 C32H35N7O5 4,3 ± 0,67
226
701,81 C41H43N5O6 4,33 ± 0,50
227
898,83 C42H41N6Na2O10PS 4,33 ± 1,59 4,33 ± 1,59
228
580,64 4,51 ± 0,72
229
661,73 C32H35N7O7S 4,78 ± 0,69
CI50 (M) MEDIDA POR ENSAYO DE GEN INDICADOR TopFlash DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA DE COMPUESTOS
Nº
Estructura P.M. Fórmula RGA, CI50 (mM) TopF
230
598,69 C34H38N4O6 4,83 ± 0,71
231
573,64 C30H28FN5O4S 4,85 ± 0,57
232
570,66 C30H30N6O4S 4,97 ± 0,73
233
598,65 C32H34N6O6 4,98 ± 0,69
234
631,14 C32H31ClN6O4S 40,2 ± 5,7
235
675,60 C32H31BrN6O4S 40,7 ± 6,4
236
595,73 C35H41N5O4 41,7 ± 4,2
CI50 (M) MEDIDA POR ENSAYO DE GEN INDICADOR TopFlash DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA DE COMPUESTOS
Nº
Estructura P.M. Fórmula RGA, CI50 (mM) TopF
237
620,72 C33H32N8O3S 46,7 ± 6,13
238
620,74 C32H37FN6O4S 49,8 ± 4,8
239
634,72 C36H38N6O5 5,09 ± 1,32
240
610,70 C34H38N6O5 5,41 ± 0,89
241
imagen108 919,25 C41H38ClN6Na2O10PS 5,50 ± 2,4
242
722,63 C34H37N4Na2O9P 5,80 ± 0,99
243
633,72 C31H35N7O6S 5,81 ± 0,58
CI50 (M) MEDIDA POR ENSAYO DE GEN INDICADOR TopFlash DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA DE COMPUESTOS
Nº
Estructura P.M. Fórmula RGA, CI50 (mM) TopF
244
628,63 C32H32N6O8 5,98 ± 1,03
245
628,72 C33H33FN6O4S 6,19 ± 0,73
246
688,83 6,59 ± 0,86
247
597,70 C34H39N5O5 6,66 ± 0,88
248
632,71 C36H36N6O5 6,71 ± 1,57
249
583,68 C33H37N5O5 6,8 ± 1,5
250
652,77 6,98 ± 1,45
251
618,63 C32H32F2N6O5 1,14 ± 0,07
CI50 (M) MEDIDA POR ENSAYO DE GEN INDICADOR TopFlash DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA DE COMPUESTOS
Nº
Estructura P.M. Fórmula RGA, CI50 (mM) TopF
252
679,74 C38H38FN5O6 7,05 ± 0,87
253
608,69 C34H36N6O5 7,10 ± 0,99
254
599,64 7,13 ± 1,35
255
639,70 C33H30FN7O4S 7,17 ± 1,33
256
626,70 C34H38N6O6 7,20 ± 1,06
257
641,72 C37H35N7O4 7,26 ± 1,30
258
641,67 C33H35N7O7 7,51 ± 2,1
CI50 (M) MEDIDA POR ENSAYO DE GEN INDICADOR TopFlash DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA DE COMPUESTOS
Nº
Estructura P.M. Fórmula RGA, CI50 (mM) TopF
259
600,63 7,62 ± 1,89
260
648,71 C35H36N8O5 8,43 ± 2,07
261
694,80 C37H38N6O6S 8,48 ± 0,90
262
600,66 C32H36N6O6 8,48 ± 1,37
263
627,71 C33H33N5O6S 9,09 ± 0,67
264
556,62 C29H32N8O4 9,11 ± 1,82
265
598,65 C32H34N6O6 9,3 ± 0,53
CI50 (M) MEDIDA POR ENSAYO DE GEN INDICADOR TopFlash DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA DE COMPUESTOS
Nº
Estructura P.M. Fórmula RGA, CI50 (mM) TopF
266
857,78 C39H38N7Na2O9PS 9,43 ± 1,65
267
636,70 C34H36N8O5 6,63 ± 1,35
Se ha encontrado de acuerdo con la presente invención que los compuestos de Fórmula general (III) tienen una menor actividad inhibidora de CYP3A4 (CI50 mayor). Los detalles de la medición de menor actividad inhibidora de CYP3A4 se desvela en el Ejemplo 1. Menor actividad inhibitoria de CYP3A4 significa que los compuestos de la presente invención son más favorables farmacológicamente en términos de reacciones adversas.
La Tabla 4 dada a continuación muestra compuestos para el ensayo de bioactividad seleccionados de la biblioteca y los valores de la CI50 de los mismos, que se midieron por Exploración de la Actividad inhibidora CYP3A4 P450 como se describe en el Ejemplo 1.
[Tabla 4] (continuación)
CI50(M) MEDIDA POR EXPLORACIÓN DE ACTIVIDAD INHIBIDORA DE P450 CYP3A4 DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA
Nº
Estructura P.M. Formula Inhibición de CYP3A4, CI50 (M) ensayo fluorescente
1
636,74 C36H40N6O5 5,00
2
imagen109 596,68 C33H36N6O5 5,23
3
619,51 C30H31BrN6O4 5,33
CI50(M) MEDIDA POR EXPLORACIÓN DE ACTIVIDAD INHIBIDORA DE P450 CYP3A4 DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA
Nº
Estructura P.M. Formula Inhibición de CYP3A4, CI50 (M) ensayo fluorescente
4
618,69 C34H34N804 5,40
5
632,71 C36H36N605 5,84
6
694,80 C37H38N6O6S 6,78
7
692,85 C39H48N8O4 6,84
8
661,73 C32H35N7O7S 6,95
9
607,66 C34H33N5O6 6,95
10
632,71 C36H36N6O5 7,02
11
597,66 C33H35N5O6 7,58
CI50(M) MEDIDA POR EXPLORACIÓN DE ACTIVIDAD INHIBIDORA DE P450 CYP3A4 DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA
Nº
Estructura P.M. Formula Inhibición de CYP3A4, CI50 (M) ensayo fluorescente
12
636,74 C36H40N6O5 7,65
13
596,68 C33H36N6O5 8,00
14
621,73 C35H39N7O4 8,42
15
581,66 C33H35N5O5 8,79
16
701,79 C35H39N7O7S 9,00
17
666,77 C37H42N6O6 9,02
18
632,73 C32H36N6O6S 9,16
19
564,63 C32H32N6O4 9,65
CI50(M) MEDIDA POR EXPLORACIÓN DE ACTIVIDAD INHIBIDORA DE P450 CYP3A4 DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA
Nº
Estructura P.M. Formula Inhibición de CYP3A4, CI50 (M) ensayo fluorescente
20
652,74 C36H40N6O6 10,10
21
626,7 C34H38N6O6 10,20
22
610,70 C34H38N6O5 11,60
23
673,74 C32H35N9O6S 12,00
24
imagen110 659,73 C38H37N5O6 12,90
25
597,66 C32H35N7O5 13,10
26
607,66 C32H33N9O4 13,50
27
640,69 C33H36N8O6 16,80
CI50(M) MEDIDA POR EXPLORACIÓN DE ACTIVIDAD INHIBIDORA DE P450 CYP3A4 DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA
Nº
Estructura P.M. Formula Inhibición de CYP3A4, CI50 (M) ensayo fluorescente
28
596,68 C33H36N6O5 17,90
29
487,55 C27H29N5O4 18,10
30
617,72 C32H35N5O6S 18,70
31
612,68 C33H36N6O6 18,90
32
641,72 C34H39N7O6 19,90
33
612,68 C33H36N6O6 24,20
34
618,7 C31H34N6O6S 24,50
35
676,74 C32H36N8O75 26,40
CI50(M) MEDIDA POR EXPLORACIÓN DE ACTIVIDAD INHIBIDORA DE P450 CYP3A4 DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA
Nº
Estructura P.M. Formula Inhibición de CYP3A4, CI50 (M) ensayo fluorescente
36
595,71 C33H33N5O4S 26,7
37
597,66 C32H35N7O5 34,30
38
640,73 C35H40N6O6 34,60
39
611,69 C33H37N7O5 35,30
40
imagen111 567,64 C31H33N7O4 39,10
41
612,68 C33H36N6O6 41,40
42
626,70 C34H38N6O6 44,10
43
627,65 C32H33N7O7 44,40
CI50(M) MEDIDA POR EXPLORACIÓN DE ACTIVIDAD INHIBIDORA DE P450 CYP3A4 DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA
Nº
Estructura P.M. Formula Inhibición de CYP3A4, CI50 (M) ensayo fluorescente
44
583,64 C31H33N7O5 45,10
45
661,67 C34H34F3N7O4 >10
46
623,7 C34H37N7O5 >50
47
594,66 C32H34N8O4 >50
48
567,64 C32H33N5O5 >50
49
633,69 C36H35N5O6 >50
50
652,52 C32H31Cl2N5O6 >50
51
756,71 C37H38N6Na2O9 >50
CI50(M) MEDIDA POR EXPLORACIÓN DE ACTIVIDAD INHIBIDORA DE P450 CYP3A4 DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA
Nº
Estructura P.M. Formula Inhibición de CYP3A4, CI50 (M) ensayo fluorescente
52
583,64 C31H33N7O5 >50
53
imagen112 582,65 C32H34N6O5 >50
54
583,63 C32H33N5O6 >50
55
662,71 C32H34N6O8S >50
56
584,62 C31H32N6O6 >50
57
633,63 C32H36N5O7P >50
58
636,70 C34H36N8O5 >50
59
794,92 C45H42N6O6S 2,63
imagen113
(continuación)
ACTIVIDAD DE INHIBICIÓN DEL CRECIMIENTO CELULAR (GI50) EN CÉLULAS CANCEROSAS DE AML DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA
Nº
Estructura MV-4-11, GI50 (M)
2
0,6
3
0,18
4
imagen114 0,17
5
0,05
6
0,04
7
0,27
ACTIVIDAD DE INHIBICIÓN DEL CRECIMIENTO CELULAR (GI50) EN CÉLULAS CANCEROSAS DE AML DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA
Nº
Estructura MV-4-11, GI50 (M)
8
0,05
9
0,07
10
1,32
11
1,97
12
imagen115 2,99
13
2,01
14
0,16
ACTIVIDAD DE INHIBICIÓN DEL CRECIMIENTO CELULAR (GI50) EN CÉLULAS CANCEROSAS DE AML DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA
Nº
Estructura MV-4-11, GI50 (M)
15
2,14
16
imagen116 0,63
17
0,36
18
0,36
19
0,45
20
imagen117 2,24
21
0,3
ACTIVIDAD DE INHIBICIÓN DEL CRECIMIENTO CELULAR (GI50) EN CÉLULAS CANCEROSAS DE AML DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA
Nº
Estructura MV-4-11, GI50 (M)
22
0,74
23
imagen118 0,96
24
imagen119 2,03
25
imagen120 0,24
26
0,78
27
1,11
28
1,35
29
0,39
ACTIVIDAD DE INHIBICIÓN DEL CRECIMIENTO CELULAR (GI50) EN CÉLULAS CANCEROSAS DE AML DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA
Nº
Estructura MV-4-11, GI50 (M)
30
0,82
31
5,75
32
N.D hasta 50 uM
33
0,65
34
1,25
35
1,12
36
0,9
ACTIVIDAD DE INHIBICIÓN DEL CRECIMIENTO CELULAR (GI50) EN CÉLULAS CANCEROSAS DE AML DE COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA BIBLIOTECA
Nº
Estructura MV-4-11, GI50 (M)
37
0,24
38
0,18
39
0,96
40
0,27
41
1,56
42
0,64
43
0,31
44
0,55
imagen121
imagen122
imagen123
imagen124
imagen125
imagen126
imagen127
imagen128

Claims (1)

  1. imagen1
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