CN112094223A - 一类脲基四氢咔唑类小分子有机化合物及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明为一类脲基四氢咔唑类小分子有机化合物及用途，公开了一种由结构式(I)‑(VI)所示的脲基四氢咔唑类小分子有机化合物或药学上可接受的盐，以及含有此类化合物的药物组合物，及其用于制备预防和/或治疗各种恶性肿瘤以及肿瘤转移的相关疾病的药物中的应用。同时，通过使用本发明制备的化合物，可使巨噬细胞由促瘤的M2型向抗肿瘤M1型转化。此外，本发明制备的化合物在与PD‑1单抗联用时，对于治疗肿瘤具有协同效果。

Description

一类脲基四氢咔唑类小分子有机化合物及用途
技术领域
本发明公开了一种由结构式(I)所示的脲基四氢咔唑类小分子或药学上可接受的盐，以及该类化合物或含有此类化合物的组合物在制备预防和/或治疗各种恶性肿瘤生长及转移等相关疾病药物中的用途。
背景技术
肿瘤微环境中非可控性炎症是肿瘤的重要标志1。白细胞，成纤维细胞，血管内皮细胞以及肿瘤细胞共同组成了复杂的肿瘤微环境，其中免疫细胞是对肿瘤微环境发挥关键免疫调控作用的一类细胞。这些免疫细胞与肿瘤细胞相互作用，影响肿瘤的发生、生长和转移。肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是肿瘤微环境中浸润最丰富的一类免疫细胞群，对肿瘤微环境中多种因素起着调控作用。多项研究表明，TAMs参与激活和保护肿瘤干细胞，促进其增殖，血管生成及转移2,3。此外，TAMs分泌的衍生细胞因子、趋化因子等，对免疫抑制起着重要的作用。随着TAMs与恶性肿瘤的关系愈发明确，TAMs已被公认为肿瘤诊断及预后的生物指标，同时也是潜在的肿瘤治疗靶标。临床病理研究表明4,5，TAMs密度与肿瘤患者的生存率成负相关，TAMs较高的患者生存率明显较差。研究表明，通过减少肿瘤组织中TAMs的数量，可以显著降低原发肿瘤的生长和转移。此外，通过改变TAMs的极化状态，将其由M2型转变成M1型巨噬细胞，也是一种潜在的治疗策略。
从表型和功能两方面来看，巨噬细胞具有高度的异质性和可塑性。在肿瘤微环境中由于肿瘤细胞或者其他的免疫抑制细胞所分泌的细胞因子(IL-4、IL-10、 CSF1等)会促进其向促肿瘤的M2型分化。抗肿瘤巨噬细胞具有清除和破坏吞噬的肿瘤细胞的功能，通过改变TAMs的极化状态为抗肿瘤表型是一种引人注目的治疗策略6。多项研究表明，Toll-like receptor(TLR)活化导致TAMs产生肿瘤杀伤效应。在荷瘤小鼠中，TLR的激活能够快速诱导促炎细胞因子的生成，随后加速M1型巨噬细胞极化。Zoledronic是一种临床治疗肿瘤的药物，它通过将巨噬细胞从M2表型转化为M1表型来抑制乳腺自发癌变。新的研究表明肿瘤内血管存在结构和功能异常。这种异常的肿瘤血管能够改变肿瘤微环境，影响肿瘤发展以及对肿瘤治疗的反应。恢复正常的血管结构和功能可以增强癌症的治疗，而通过改变肿瘤内TAMs的极化状态可使肿瘤血管恢复正常从而阻断TAMs的致瘤作用。体内实验研究表明，改变TAMs从M2型向M1型极化，抑制了乳腺癌在体内的生长与血管形成。
通过药物控制和逆转TAMs的极化状态，促进TAMs由M1型极化为M2 型是肿瘤免疫治疗的一个重要研究方向。目前针对TAMs的药物多为CSF-1R抑制剂抑制TAMs的激活，CCR2抑制剂抑制TAMs的招募，以及化疗药物5-FU 与Docetaxel抑制TAMs的生存，以及TLR激动剂促进TAMs的杀伤功能，尚无专门针对TAMs极化的小分子药物。因此，开发新型靶向TAMs极化的小分子，促进TAMs极化状态更多地由M2型转化为M1型，进而促进肿瘤的免疫治疗，具有非常重要的科学价值和临床治疗意义。
发明内容
本发明课题组在研究过程中发现，一类如下结构所示的四氢咔唑类小分子有机化合物具有促进TAMs由M2型极化为M1型的潜力，因此，本发明在此基础上进行了大量的研究工作，创造性地设计与合成了一类脲基四氢咔唑类小分子有机化合物。结果发明，本发明化合物在体内和体外都能够显著激活M1型巨噬细胞相关的标志基因的表达，同时抑制M2型巨噬细胞相关标志基因的表达，逆转肿瘤内巨噬细胞的极化状态。它们在体内单独使用可以显著地抑制肿瘤的生长，并且可以协同促进PD-1在肿瘤方面的治疗效果。
本发明第一个目的是提供一种如式(I)所示的四氢咔唑类小分子有机化合物及其衍生物或药学上可接受的盐，其结构式如式(I)所示：
Figure BDA0002097837910000021
其中：
R1独立地选择下列基团中的一个或多个：H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基， C1-6烷氧基，卤素，C1-6卤代烷基，C1-6烷基氰基，C1-6烷基羟基，-OR2a，-NR2bR2d， C1-6烷基—NR2bR2d，-C(O)R1a，-C(O)R2d，-C(O)OR2a，C1-6烷基-C(O)OR2b， -OC(O)R2b，-OC(O)OR2b，-C(O)NR2aR2b，-C(O)N(OH)R2b，-NR2bC(O)OR2c，C1-6烷基-NR2bC(O)R2c，-OC(O)NR2bR2c，-NR2bC(O)NR2bR2c，-NR2bC(NR2b)NR2bR2c， -C(O)NR2bC(O)R2b,C1-6烷基-NR2bC(O)OR2c，-SR2a，-SO2R2b，-SO2OR2b，-SO2NR2bR2c，-NR2bSO2R2b，-P(O)(OR2b)2，-B(OR2b)，-CN，-NH2，-NO2，-N3，环烷基(其中，所述环烷基指C3-C7环烷基，C7-C10桥环)，杂环烷基(其中，所述杂环烷基包括含有1-5个氮、氧、硫原子的C3-C7环烷基)，芳基(其中，所述芳基包括苯基，蒽基，萘基，菲基)，杂环芳基(其中，所述杂环芳基包括吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，喋啶基)， C1-6烷基-环烷基，C1-6烷基-杂环烷基，C1-6烷基-芳基，C1-6烷基-O-芳基，C1-6烷基-杂环芳基，杂环芳基-芳基；其中，所述环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基的环上的基团可被1-2个R2a基团取代；
其中，R1a选自下列基团中的任意一个：-OR1b或-NR1bR1c；
R1b和R1c分别选自下列基团中的任意一个：H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，环烷基(其中，所述环烷基指C3-C7环烷基，C7-C10桥环)，杂环烷基(其中，所述杂环烷基包括含有1-5个氮、氧、硫原子的C3-C7环烷基)，芳基(其中，所述芳基包括苯基，蒽基，萘基，菲基)，杂环芳基(其中，所述杂环芳基包括吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，喋啶基)，C1-6烷基-环烷基，C1-6烷基-芳基；其中，所述环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基的环上的基团可被1-4个R1d基团取代；
R1d选自下列基团中的任意一个：H，C1-6烷基，C1-6烷氧基，-NO2；
R2a选自下列基团中的任意一个：H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，环烷基(其中，所述环烷基指C3-C7环烷基，C7-C10桥环)，杂环烷基(其中，所述杂环烷基包括含有1-5个氮、氧、硫原子的C3-C7环烷基)，芳基(其中，所述芳基包括苯基，蒽基，萘基，菲基)，杂环芳基(其中，所述杂环芳基包括吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，喋啶基)， C1-6烷基-环烷基，C1-6烷基-杂环烷基，C1-6烷基-芳基，C1-6烷基-杂环芳基；其中，所述环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基的环上的基团可被1-2个R2b基团取代；
R2b和R2c分别选自下列基团中的任意一个：H，C1-6烷基；
R2d选自下列基团中的任意一个：H，C1-6烷基，环烷基(其中，所述环烷基指C3-C7环烷基，C7-C10桥环)，杂环烷基(其中，所述杂环烷基包括含有1-5个氮、氧、硫原子的C3-C7环烷基)，芳基(其中，所述芳基包括苯基，蒽基，萘基，菲基)，杂环芳基(其中，所述杂环芳基包括吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，喋啶基)，C1-6烷基-环烷基，C1-6烷基-芳基，C1-6烷基-杂环芳基；其中，所述环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基的环上的基团可被1-4个R2b基团取代；
R2选自下列基团中的任意一个：氢、C1-8烷基、羟甲基、C1-8烷氧基、C1-8烷基羰基、苯基羰基、C1-8烷氧羰基、C1-8烷胺基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苄基、苯乙基、苯丙基。
A环选自下列基团中的任意一个：环烷基(其中，所述环烷基指C3-C7环烷基，C7-C10桥环)，杂环烷基(其中，所述杂环烷基包括含有1-5个氮、氧、硫原子的C3-C7环烷基)，芳基(其中，所述芳基包括苯基，蒽基，萘基，菲基)，杂环芳基(其中，所述杂环芳基包括吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，喋啶基)，C1-6烷基-环烷基，C1-6烷基-杂环烷基， C1-6烷基-芳基，C1-6烷基-O-芳基，C1-6烷基-杂环芳基，杂环芳基-芳基；其中，所述环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基的环上的基团可被1-2个R1基团取代。
本发明所述式(I)中，当R2＝氢时，其结构式如式(II)所示：
Figure BDA0002097837910000041
Figure BDA0002097837910000051
其中：
R1的定义同式(I)中R1；
A环选自下列基团中的任意一个：环烷基(其中，所述环烷基指C3-C7环烷基，C7-C10桥环)，杂环烷基(其中，所述杂环烷基包括含有1-5个氮、氧、硫原子的C3-C7环烷基)，芳基(其中，所述芳基包括苯基，蒽基，萘基，菲基)，杂环芳基(其中，所述杂环芳基包括吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，喋啶基)，C1-6烷基-环烷基，C1-6烷基-杂环烷基， C1-6烷基-芳基，C1-6烷基-O-芳基，C1-6烷基-杂环芳基，杂环芳基-芳基；其中，所述环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基的环上的基团可被1-2个R1基团取代。
本发明所述式(II)中，当脲基处于四氢咔唑环的3号位时，其结构式如式(III)所示：
Figure BDA0002097837910000052
其中：
R1的定义同式(I)中R1；
A环选自下列基团中的任意一个：环烷基(其中，所述环烷基指C3-C7环烷基，C7-C10桥环)，杂环烷基(其中，所述杂环烷基包括含有1-5个氮、氧、硫原子的C3-C7环烷基)，芳基(其中，所述芳基包括苯基，蒽基，萘基，菲基)，杂环芳基(其中，所述杂环芳基包括吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，喋啶基)，C1-6烷基-环烷基，C1-6烷基-杂环烷基， C1-6烷基-芳基，C1-6烷基-O-芳基，C1-6烷基-杂环芳基，杂环芳基-芳基；其中，所述环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基的环上的基团可被1-2个R1基团取代。
本发明所述式(III)中，当A环为单取代苯环时，其结构式如式(IV)所示：
Figure BDA0002097837910000061
其中：
R1的定义同式(I)中R1；
R3为独立选择下列基团中的一个或多个：H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基， C1-6烷氧基，卤素，C1-6卤代烷基，C1-6烷基氰基，C1-6烷基羟基，-OR2a，-NR2bR2d， C1-6烷基—NR2bR2d，-C(O)R1a，-C(O)R2d，-C(O)OR2a，C1-6烷基-C(O)OR2b， -OC(O)R2b，-OC(O)OR2b，-C(O)NR2aR2b，-C(O)N(OH)R2b，-NR2bC(O)OR2c，C1-6烷基-NR2bC(O)R2c，-OC(O)NR2bR2c，-NR2bC(O)NR2bR2c，-NR2bC(NR2b)NR2bR2c， -C(O)NR2bC(O)R2b,C1-6烷基-NR2bC(O)OR2c，-SR2a，-SO2R2b，-SO2OR2b，-SO2NR2bR2c，-NR2bSO2R2b，-P(O)(OR2b)2，-B(OR2b)，-CN，-NH2，-NO2，-N3，环烷基(其中，所述环烷基指C3-C7环烷基，C7-C10桥环)，杂环烷基(其中，所述杂环烷基包括含有1-5个氮、氧、硫原子的C3-C7环烷基)，芳基(其中，所述芳基包括苯基，蒽基，萘基，菲基)，杂环芳基(其中，所述杂环芳基包括吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，喋啶基)， C1-6烷基-环烷基，C1-6烷基-杂环烷基，C1-6烷基-芳基，C1-6烷基-O-芳基，C1-6烷基-杂环芳基，杂环芳基-芳基，其中，环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基的环上的基团可被1-2个R2a基团取代；
其中，R1a选自下列基团中的任意一个：-OR1b或-NR1bR1c；
R1b和R1c分别选自下列基团中的任意一个：H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，环烷基(其中，所述环烷基指C3-C7环烷基，C7-C10桥环)，杂环烷基(其中，所述杂环烷基包括含有1-5个氮、氧、硫原子的C3-C7环烷基)，芳基(其中，所述芳基包括苯基，蒽基，萘基，菲基)，杂环芳基(其中，所述杂环芳基包括吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，喋啶基)，C1-6烷基-环烷基，C1-6烷基-芳基；其中，所述环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基中的基团可被1-4个R1d基团取代；
R1d选自下列基团中的任意一个：H，C1-6烷基，C1-6烷氧基，-NO2；
R2a选自下列基团中的任意一个：H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，环烷基(其中，所述环烷基指C3-C7环烷基，C7-C10桥环)，杂环烷基(其中，所述杂环烷基包括含有1-5个氮、氧、硫原子的C3-C7环烷基)，芳基(其中，所述芳基包括苯基，蒽基，萘基，菲基)，杂环芳基(其中，所述杂环芳基包括吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，喋啶基)， C1-6烷基-环烷基，C1-6烷基-杂环烷基，C1-6烷基-芳基，C1-6烷基-杂环芳基；其中，所述环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基的环上的基团可被1-2个R2b基团取代；
R2b和R2c分别选自下列基团中的任意一个：H，C1-6烷基；
R2d选自下列基团中的任意一个：H，C1-6烷基，环烷基(其中，所述环烷基指C3-C7环烷基，C7-C10桥环)，杂环烷基(其中，所述杂环烷基包括含有1-5个氮、氧、硫原子的C3-C7环烷基)，芳基(其中，所述芳基包括苯基，蒽基，萘基，菲基)，杂环芳基(其中，所述杂环芳基包括吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，喋啶基)，C1-6烷基-环烷基，C1-6烷基-芳基，C1-6烷基-杂环芳基；其中，所述环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基的环上的基团可被1-4个R2b基团取代。
本发明所述式(III)中，当A环为单取代苯环时，其结构式如式(V)所示：
Figure BDA0002097837910000071
其中：
R1的定义式(I)中R1；
X独立地选择下列基团中的一个或多个：氢、羟基、氨基、卤素、硝基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、酯基、亚砜基、砜基、亚磺酰胺基、磺酰胺基、吗啉基、哌嗪基；优选地，X为氢和卤素。
本发明所述式(III)中，当A环为异噁唑时，其结构式如式(VI)所示：
Figure BDA0002097837910000081
其中：
R1的定义同式(I)中R1；
R4的定义同式(III)中R3；优选地，为叔丁基。
本发明还提供了式(I)-(VI)所述的脲基四氢咔唑类小分子有机化合物或其药学上可接受的盐。其中，所述药学上可接受的盐包括酸形成的盐和碱形成的盐，适用于接触人或者动物组织而不会产生过度毒性或致癌性的基团，特别优选那些无刺激、过敏反应或其它并发症的基团。包括酸性残基(如羧酸)的碱性或有机盐，以及碱性残基(如胺)的无机酸和有机酸盐。
可用于成盐的阴离子包括但不限定：盐酸根、氢溴酸根、硫酸根、磷酸根、乙酸根、酒石酸根、水杨酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、对甲苯磺酸根、乳酸根、丙酮酸根、马来酸根、琥珀酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、碳酸氢根、乙二胺四乙酸根、甲酸根、谷氨酸根、乙醇酸根、羟基马来酸根、苹果酸根、扁桃酸根、氨基磺酸根、磺酸根、氯离子、溴离子等。
类似地，可用于成盐的阳离子包括但不限定：铵离子、乙二胺离子、胆碱离子、二乙醇胺离子、普鲁卡因和金属钠离子、钾离子、镁离子、铝离子、锌离子和锂离子等。
本发明在某些方面可用放射性、荧光基团或者生物素等检测标记来标记本发明提供的式(I)-(VI)所示的脲基四氢咔唑类小分子有机化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供上述式(I)-(VI)所示的脲基四氢咔唑类小分子有机化合物或其药学上可接受的盐，包括：
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(2-羟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑 -7-甲酰胺
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(2-羟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑 -5-甲酰胺
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(3-羟丙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑 -7-甲酰胺
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(3-羟丙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑 -5-甲酰胺
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(2-羟丙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑 -7-甲酰胺
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(1,2-二羟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H- 咔唑-5-甲酰胺
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(7-(吗啉-4-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑 -3-基)脲
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(5-(吗啉-4-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑 -3-基)脲
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(4-羟丁基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑 -7-甲酰胺
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(4-羟丁基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑 -5-甲酰胺
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(1,3-二羟丙烷-2-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-7-甲酰胺
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(呋喃-2-亚甲基)-2,3,4,9-四氢 -1H-咔唑-7-甲酰胺
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(7-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H- 咔唑-3-基)脲
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N,N-双(2-羟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H- 咔唑-7-甲酰胺
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N,N-双(2-羟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H- 咔唑-5-甲酰胺
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(2-(2-羟乙氧基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-7-甲酰胺
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(2-(2-羟乙氧基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-甲酰胺
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(4-羟基苯乙基)-2,3,4,9-四氢-1H- 咔唑-7-甲酰胺
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-环丙基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-7- 甲酰胺
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-环丙基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5- 甲酰胺
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(5-(3-羟基哌啶-1-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H- 咔唑-3-基)脲
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(2-羟丙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑 -5-甲酰胺
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(1-羟基丙烷-2-基)-2,3,4,9-四氢 -1H-咔唑-5-甲酰胺
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(5-(2,6-二甲基吗啉-4-羰基)-2,3,4,9-四氢 -1H-咔唑-3-基)脲
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(5-(3-羟基吡咯-1-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H- 咔唑-3-基)脲
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(四氢呋喃-3-基)-2,3,4,9-四氢 -1H-咔唑-5-甲酰胺
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)-2,3,4,9- 四氢-1H-咔唑-5-甲酰胺
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H- 咔唑-3-基)脲
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,3,4,9- 四氢-1H-咔唑-5-甲酰胺
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-异丙基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-7- 甲酰胺
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-异丙基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5- 甲酰胺
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(2-羟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑 -6-甲酰胺
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(2-羟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑 -8-甲酰胺
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(3-羟丙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑 -6-甲酰胺
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(3-羟丙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑 -8-甲酰胺
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(2-(2-羟乙氧基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-甲酰胺
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(2-(2-羟乙氧基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-环丙基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6- 甲酰胺
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-异丙基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6- 甲酰胺
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(8-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H- 咔唑-3-基)脲
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(8-(吗啉-4-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑 -3-基)脲
8-溴-3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(2-羟乙基)-2,3,4,9-四氢 -1H-咔唑-5-甲酰胺
1-(8-溴-(5-(吗啉-4-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(2-羟乙基)-8-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-甲酰胺
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(8-甲基-5-(吗啉-4-羰基)-2,3,4,9-四氢 -1H-咔唑-3-基)脲
8-氯-3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(2-羟乙基)-2,3,4,9-四氢 -1H-咔唑-5-甲酰胺
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(8-氯-5-(吗啉-4-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H- 咔唑-3-基)脲
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-8-氟-N-(2-羟乙基)-2,3,4,9-四氢 -1H-咔唑-5-甲酰胺
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(8-氟-5-(吗啉-4-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H- 咔唑-3-基)脲
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(6-(吗啉-4-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑 -3-基)脲
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H- 咔唑-3-基)脲
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-环丙基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8- 甲酰胺
3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-(2-羟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑 -6-甲酰胺
3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-乙基-8-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-7-甲酰胺
3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-(3-羟丙基)-8-甲基-2,3,4,9-四氢 -1H-咔唑-7-甲酰胺
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(8-甲基-7-(吗啉-4-羰基)-2,3,4,9-四氢 -1H-咔唑-3-基)脲
3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-(3-羟丙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑 -6-甲酰胺
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(6-(吗啉-4-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑 -3-基)脲
3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-(2-羟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑 -8-甲酰胺
3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-(3-羟丙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑 -8-甲酰胺
3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-(2-(2-羟乙氧基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(8-(吗啉-4-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑 -3-基)脲
3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-乙基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-甲酰胺
3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-异丙基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6- 甲酰胺
3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-(2-(2-羟乙氧基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-甲酰胺
3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-(2,3-羟丙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-甲酰胺
3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-(2-羟乙基)-8-甲基-2,3,4,9-四氢 -1H-咔唑-5-甲酰胺
3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-(3-羟丙基)-8-甲基-2,3,4,9-四氢 -1H-咔唑-5-甲酰胺
3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-环丙基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6- 甲酰胺
3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-环丙基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8- 甲酰胺
3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-异丙基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8- 甲酰胺
N-(2-羟乙基)-3-(3-(3-三氟甲基苯基)脲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-甲酰胺
1-(5-(吗啉-4-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)-3-(3-三氟甲基苯基) 脲
N-(3-羟丙基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8- 甲酰胺
N-环丙基-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,9-四氢 -1H-咔唑-3-基)脲
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,9-四氢 -1H-咔唑-3-基)脲
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,9-四氢 -1H-咔唑-3-基)脲
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(6-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,9- 四氢-1H-咔唑-3-基)脲
1-(6-(1H-吡唑-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(7-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,9- 四氢-1H-咔唑-3-基)脲
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,9- 四氢-1H-咔唑-3-基)脲
(3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-7-羰基)甘氨酸
(3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-7-羰基)丙氨酸
(3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-羰基)甘氨酸
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(5,7-二(吗啉-4-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H- 咔唑-3-基)脲
1-(5,7-双(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)-3-(4-氯 -3-(三氟甲基)苯基)脲
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-异丙基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有上述式(I)-(VI)所示的脲基四氢咔唑类小分子有机化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体；其中，所述药物组合物被配制成可注射流体、气雾剂、乳膏、凝胶剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、透皮贴剂或赋形剂。
本发明还提供了由上述式(I)-(VI)所示的脲基四氢咔唑类小分子有机化合物及相关衍生物的前药。其中，所述“前药”是指化合物本身可以不完全满足本发明所提供化合物的结构要求但是在给患者给药后通过体内变化而产生本发明所提供的化合物。前药的实施例包括但不限于酯，例如可以通过存在的官能团进行改性，从而修饰在体内被断裂后产生所述的母体化合物。
本发明化合物还包括以各种连接方式将式(I)-(VI)所示的化合物连接的二聚体及多聚体化合物。
本发明还提供了在有需要的患者体内调节靶蛋白质的蛋白质活性的方法，包括给予所述患者一定量的如式(I)-(VI)所示的脲基四氢咔唑类小分子有机化合物及相关衍生物或药学上可接受的盐，或药物组合物。
本发明还提供了通过调节蛋白质活性来治疗患者疾病状态或状况的方法，所述方法包括基于患者有效量的如式(I)-(VI)所示的脲基四氢咔唑类小分子有机化合物及相关衍生物或药学上可接受的盐，或药物组合物，在制备调节所述患者体内的所述蛋白质活性药物中的应用。
其中，所述疾病状态是癌症。
其中，所述癌症是鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、膀胱癌、肠癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、食管癌、头癌、肾癌、肝癌、肺癌、颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、子宫癌、睾丸癌、甲状腺癌、白血病、良性和恶性淋巴瘤(具体地伯基特淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)、良性和恶性黑素瘤、骨髓增殖性疾病、肉瘤(包括尤文肉瘤、血管肉瘤、卡波西氏肉瘤、脂肉瘤、肌肉瘤、周围神经上皮瘤、滑膜肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、神经节瘤、神经节神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、松果体细胞瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经纤维瘤和神经鞘瘤)、骨肉瘤、星形细胞瘤、霍奇金病、维尔姆斯瘤或畸胎瘤。
本发明还提供了式(I)-(VI)所示的脲基四氢咔唑类小分子有机化合物及相关衍生物或药学上可接受的盐，或药物组合物在制备促进M1型巨噬细胞相关基因的表达药物中的应用。
本发明还提供了式(I)-(VI)所示的脲基四氢咔唑类小分子有机化合物及相关衍生物或药学上可接受的盐，或药物组合物在制备抑制M2型巨噬细胞相关基因的表达药物中的应用。
本发明还提供了式(I)-(VI)所示的脲基四氢咔唑类小分子有机化合物及相关衍生物或药学上可接受的盐，或药物组合物在制备预防和/或治疗巨噬细胞调控的疾病药物中的应用。
其中，所述疾病是癌症。
其中，所述癌症是鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、膀胱癌、肠癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、食管癌、头癌、肾癌、肝癌、肺癌、颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、子宫癌、睾丸癌、甲状腺癌、白血病、良性和恶性淋巴瘤(具体地伯基特淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)、良性和恶性黑素瘤、骨髓增殖性疾病、肉瘤(包括尤文肉瘤、血管肉瘤、卡波西氏肉瘤、脂肉瘤、肌肉瘤、周围神经上皮瘤、滑膜肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、神经节瘤、神经节神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、松果体细胞瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经纤维瘤和神经鞘瘤)、骨肉瘤、星形细胞瘤、霍奇金病、维尔姆斯瘤或畸胎瘤。
本发明还提供了式(I)-(VI)所示的脲基四氢咔唑类小分子有机化合物及相关衍生物或药学上可接受的盐，或药物组合物在制备抑制肿瘤生长、转移与复发的药物中的用途。
在一个实施方案中，所述肿瘤细胞包括但不限于头颈癌细胞、甲状腺癌细胞、食管癌细胞、鼻咽癌细胞、肝癌细胞、肺癌细胞、前列腺癌细胞、皮肤癌细胞、骨癌细胞、宫颈癌细胞、肠癌细胞、胰腺癌细胞、乳腺癌细胞、白血病细胞、卵巢癌细胞、胃癌细胞、膀胱癌细胞、肾癌细胞、口腔癌细胞、恶性淋巴瘤细胞等。
本发明还提供了式(I)-(VI)所示的脲基四氢咔唑类小分子有机化合物或其药学上可接受的盐，或药物组合物在制备预防和/或治疗抗肿瘤药物中的应用，所述药物用于诱发获得性耐药导致化疗失败后的抗肿瘤治疗。
其中，所述肿瘤包括恶性肿瘤，所述恶性肿瘤包括头颈癌、甲状腺癌、食管癌、鼻咽癌、肝癌、肺癌、前列腺癌、皮肤癌、骨癌、宫颈癌、肠癌、胰腺癌、乳腺癌、白血病、卵巢癌、胃癌、膀胱癌、肾癌、口腔癌、恶性淋巴瘤。
其中，所述抗肿瘤是指抑制肿瘤增殖、生长、迁移、浸润，促进肿瘤的凋亡。
本发明中所述式(I)-(VI)所示的脲基四氢咔唑类小分子有机化合物或其药学上可接受的盐，或药物组合物可以单独使用或与其他药物联合使用。
本发明的有益效果在于：本发明提供了一类结构新颖的脲基四氢咔唑类小分子有机化合物或其药学上可接受的盐，或药物组合物在制备治疗TAMs介导的各种疾病包括恶性肿瘤生长、转移和复发等相关疾病药物中的用途。同时，通过使用本发明提供化合物，可使巨噬细胞由促瘤的M2型向抗肿瘤M1型转化。此外，本发明提供的化合物在与PD-1单抗联用时，对于治疗肿瘤具有协同效果。
附图说明
图1为本发明大部分化合物激活巨噬细胞分泌TNF-α的效果图。
图2为实时定量聚合酶链式反应检测化合物PH-077对肿瘤相关巨噬细胞在 RNA表达层面的影响；其中图2a为PH-077能够浓度依赖性地刺激M1相关因子 (IL-1β，TNF-α，iNOS，IL-12α)的表达，图2b为PH-077能够浓度依赖性地抑制M2相关因子(CD206，Arg-1，Fizz-1，Ym-1R)的表达。
图3为流式细胞检测法测化合物PH-077对肿瘤相关巨噬细胞在细胞层面的影响；其中图3a为PH-077能够促进巨噬细胞向M1型分化，图3b为PH-077能够抑制巨噬细胞向M2型分化。
图4为PH-077对小鼠肺癌抑制效果图；其中图4a为四组动物实验结束时小鼠肿瘤的生长情况，图4b为四组动物实验结束时，各组小鼠肿瘤重量，PH-077 与PD-1单抗能够显著抑制肿瘤的生长，同时两者联用对肿瘤的生长抑制具有协同效果,图4c为四组动物实验过程中，各组小鼠肿瘤体积随时间的变化，图4d为一个给药周期内四组小鼠体重的变化。
图5为免疫荧光检测法测试化合物PH-077对于小鼠体内肿瘤中巨噬细胞极化的影响；其中上图为PH-077能够显著激活M1型巨噬细胞，下图为PH-077能够显著抑制M2型巨噬细胞的活化。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
低温反应装置为EYELA(PSL-1810)磁力搅拌低温恒温水槽；EYELA(N-1100) 旋转蒸发仪；实验所得化合物的纯度结果均来自于Agilent 1200series LC system 高效液相色谱分析仪(色谱条件：Zorbax XDB-C18(4.6×150nm,5μm)，柱40℃，流动相为MeOH/H2O，运行流速1.5mL/min，紫外检测波长254nm，进样量10 μL)；核磁共振波谱仪为Bruker 300或Bruker 500型(内标：TMS，使用溶剂为 CDCl3或DMSO-d6)；反应中间体以及终产物的纯化均使用层析色谱柱(所用硅胶 200-300目)，所使用的硅胶购买于青岛海洋化工厂。所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得；除特别说明外，所有反应均是在氮气保护下进行并用TLC跟踪反应进度，后处理均经过饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥。
实施例一：各个化合物的制备
实施例1-1、3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(2-羟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H- 咔唑-7-甲酰胺(PH-001)的合成
取化合物2-氯-5-氨基三氟甲苯(5g，25.6mmoL)和碳酸钾(4.58g，33.2 mmoL)溶于甲苯：水(3:2)50mL中，冰浴下搅拌。缓慢滴加氯甲酸苯酯(5.2 g，33.2mmoL)。滴加完毕，室温反应1h。反应液用乙酸乙酯萃取，干燥后减压蒸馏，除去溶剂得苯基(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸酯(8.00g，99％)。将苯基(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸酯(3.15g，10mmoL)与4-氨基环己醇(1.27 g，11mmoL)溶于二甲基甲酰胺(30mL)中，85℃反应2h。反应液用乙酸乙酯萃取，集中溶剂减压蒸馏成固体，加入乙腈(30mL)，搅拌1h，抽滤，滤饼用乙腈(10mL)洗涤，干燥，得1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-羟基环己基)脲 (3.25g，96.7％)。
将1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-羟基环己基)脲(1.22g，3.6mmoL)溶于二氯甲烷(20mL)中，缓慢加入戴斯-马丁氧化剂(2g，4.7mmoL)，回流反应 1h。反应液用二氯甲烷萃取，水洗，干燥，减压蒸馏得1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氧环己基)脲(1.2g，99％)。将1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氧环己基) 脲(1.33g，3.97mmoL)与3-肼基苯甲酸甲酯盐酸盐(1.6g，7.95mmoL)溶于乙醇(30mL)中，加入三聚氯氰(366mg，1.99mmoL)，回流反应2h。反应液用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，柱层析分离纯化，得3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基) 苯基)脲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-7-羧酸甲酯(化合物5,1.014g，39.9％)与 3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-羧酸甲酯(0.86g， 33.9％)。取3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-7-羧酸甲酯 (710mg，1.52mmoL)溶于甲醇(20mL)中，加入氢氧化锂(640mg，15.2mmoL) 与水(5mL)，回流反应1h。反应液用减压蒸馏除去甲醇，用稀盐酸调pH至酸性，待固体完全析出，抽滤，干燥，得3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2,3,4,9- 四氢-1H-咔唑-7-羧酸(675mg，98％)。
取3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-7-羧酸(200mg， 0.44mmoL)溶于二甲基甲酰胺(2mL)中，加入EDCI(110mg，0.58mmoL)， HOBt(66mg，0.49mmoL)，乙醇胺(30mg，0.49mmoL)，室温下搅拌过夜，反应液用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，柱层析分离纯化得化合物3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(2-羟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-7-甲酰胺(PH-001,112mg， 51％)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.87(s,1H),8.26(t,J＝5.6 Hz,1H),8.09(d,J＝2.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.59–7.47(m,3H),7.38(d,J＝8.2 Hz,1H),6.51(d,J＝7.8Hz,1H),4.71(t,J＝5.6Hz,1H),4.15–4.07(m,1H),3.52 (q,J＝6.1Hz,2H),3.34(q,J＝6.1Hz,2H),2.99(dd,J＝15.3,5.0Hz,1H),2.89– 2.81(m,2H),2.59(dd,J＝15.3,6.8Hz,1H),2.06–1.99(m,1H),1.97–1.87(m, 1H).
实施例1-2、3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(2-羟乙基)-2,3,4,9- 四氢-1H-咔唑-5-甲酰胺(PH-002)的合成
取3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-羧酸甲酯(690 mg，1.49mmoL)溶于甲醇(20mL)中，加入氢氧化锂(630mg，14.9mmoL) 与水(5mL)，回流反应1h。反应液用减压蒸馏除去甲醇，用稀盐酸调pH至酸性，待固体完全析出，抽滤，干燥，得3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2,3,4,9- 四氢-1H-咔唑-5-羧酸(640mg，93％)。取3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-羧酸(200mg，0.44mmoL)溶于二甲基甲酰胺(2 mL)中，加入EDCI(110mg，0.58mmoL)，HOBt(66mg，0.49mmoL)，乙醇胺 (30mg，0.49mmoL)，室温下搅拌过夜，反应液用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，柱层析分离纯化得化合物3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(2-羟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-甲酰胺(PH-002,110mg，50％)：1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.88(s,1H),8.07(s,1H),8.05(t,J＝5.9Hz,1H), 7.57–7.47(m,2H),7.34(d,J＝7.3Hz,1H),7.06–6.96(m,2H),6.48(d,J＝7.8Hz, 1H),4.67(t,J＝5.6Hz,1H),4.04–3.95(m,2H),3.51(q,J＝6.3Hz,2H),3.30– 3.28(m,2H),2.95(dd,1H),2.85–2.78(m,2H),2.57(dd,J＝16.0,7.5Hz,1H),2.05 –1.98(m,1H),1.88–1.79(m,1H).
表1实施例1-2到1-31(PH-001到PH-031)所示化合物制备
Figure BDA0002097837910000201
Figure BDA0002097837910000211
Figure BDA0002097837910000221
Figure BDA0002097837910000231
Figure BDA0002097837910000241
实施例1-3、3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(3-羟丙基)-2,3,4,9-四氢-1H- 咔唑-7-甲酰胺(PH-003)的合成
将乙醇胺换成3-氨基-1-丙醇，按实施例1-1的方法制备PH-003，产率59.5％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.86(s,1H),8.28(t,J＝5.6Hz,1H), 8.08(d,J＝2.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.60–7.45(m,3H),7.38(d,J＝8.3Hz,1H), 6.50(d,J＝7.9Hz,1H),4.48(t,J＝5.3Hz,1H),4.19–4.06(m,1H),3.47(q,J＝6.0 Hz,2H),3.33(d,J＝6.7Hz,2H),2.99(dd,J＝15.3,5.0Hz,1H),2.89–2.80(m,2H), 2.59(dd,J＝15.2,6.8Hz,1H),2.06–1.99(m,1H),1.96–1.88(m,1H),1.69(p,J＝ 6.6Hz,2H).
实施例1-4、3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(3-羟丙基)-2,3,4,9-四氢-1H- 咔唑-5-甲酰胺(PH-004)的合成
将乙醇胺换成3-氨基-1-丙醇，按实施例1-2的方法制备PH-004，产率49.7％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.82(s,1H),8.12(t,J＝5.8Hz,1H), 8.07(s,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(d,J＝9.6Hz,1H),7.37–7.30(m,1H), 7.00(d,J＝4.4Hz,2H),6.46(d,J＝7.9Hz,1H),4.44(t,J＝5.2Hz,1H),4.06–3.92 (m,1H),3.47(q,J＝5.9Hz,2H),3.29(s,2H),2.94(dd,J＝15.6,5.0Hz,2H),2.85– 2.79(m,2H),2.57(dd,J＝16.0,7.3Hz,1H),2.04–1.99(m,1H),1.87–1.81(m, 1H),1.67(p,J＝6.8Hz,2H).
实施例1-5、3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(2-羟丙基)-2,3,4,9-四氢-1H- 咔唑-7-甲酰胺(PH-005)的合成
将乙醇胺换成异丙醇胺，按实施例1-1的方法制备PH-005，产率53.7％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.83(s,1H),8.08(d,J＝2.5Hz,1H), 8.04(t,J＝5.8Hz,1H),7.58–7.48(m,2H),7.34(d,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.06–6.98 (m,2H),6.46(d,J＝7.9Hz,1H),4.68(t,J＝5.0Hz,1H),4.29–3.89(m,1H),3.78 (dtd,J＝10.9,6.1,2.4Hz,1H),3.24–3.14(m,2H),2.94(dd,J＝15.9,5.3Hz,1H), 2.85–2.78(m,2H),2.57(dd,J＝15.9,7.5Hz,1H),2.05–1.99(m,1H),1.88–1.79 (m,1H),1.07(dd,J＝6.2,1.8Hz,3H).
实施例1-6、3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(1,2-二羟乙基)-2,3,4,9-四氢 -1H-咔唑-5-甲酰胺(PH-006)的合成
将乙醇胺换成3-氨基-1,2-丙二醇，按实施例1-2的方法制备PH-006，产率45.6％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.82(s,1H),8.07(d,J＝2.4 Hz,1H),8.02(t,J＝5.8Hz,1H),7.56–7.47(m,2H),7.35(d,J＝7.1Hz,1H),7.08– 6.95(m,2H),6.45(d,J＝5.8Hz,1H),4.77(dd,J＝6.4,4.9Hz,1H),4.55(td,J＝5.9, 2.0Hz,1H),3.63(ddt,J＝7.4,5.3,2.2Hz,1H),3.37(t,J＝5.6Hz,2H),3.25–3.15 (m,1H),2.95(dd,J＝16.0Hz,1H),2.86–2.78(m,2H),2.59(dd,J＝15.9,7.3Hz, 1H),2.04–1.97(m,1H),1.89–1.80(m,1H).
实施例1-7、1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(7-(吗啉-4-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)脲(PH-007)的合成
将乙醇胺换成吗啉，按实施例1-1的方法制备PH-007，产率60.3％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.84(s,1H),8.08(d,J＝2.5Hz,1H),7.56– 7.48(m,2H),7.39(d,J＝8.1Hz,1H),7.33(s,1H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),6.49(d, J＝7.8Hz,1H),4.13–4.05(m,1H),3.60(t,J＝4.7Hz,4H),3.51(t,J＝4.6Hz,4H), 2.99(dd,J＝15.2,5.1Hz,1H),2.86–2.80(m,2H),2.58(dd,J＝15.2,6.9Hz,1H), 2.07–1.98(m,1H),1.95–1.87(m,1H).
实施例1-8、1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(5-(吗啉-4-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)脲(PH-008)的合成
将乙醇胺换成吗啉，按实施例1-2的方法制备PH-008，产率57.8％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.84(s,1H),8.09(s,1H),7.57–7.47(m,2H), 7.31(d,J＝7.4Hz,1H),7.07–7.02(m,1H),6.81(d,J＝7.1Hz,1H),6.50(d,J＝ 7.9Hz,1H),4.14–3.97(m,1H),3.67(t,J＝4.6Hz,4H),3.44(t,J＝4.7Hz 2H), 3.11(t,J＝4.7Hz,2H),2.91–2.78(m,3H),2.49(dd,J＝16.0,7.3Hz,1H),2.08– 1.99(m,1H),1.92–1.79(m,1H).
实施例1-9、3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(4-羟丁基)-2,3,4,9-四氢-1H- 咔唑-7-甲酰胺(PH-009)的合成
将乙醇胺换成4-氨基-1-丁醇，按实施例1-1的方法制备PH-009，产率35.9％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.87(s,1H),8.29(t,J＝5.7Hz,1H), 8.09(d,J＝2.5Hz,1H),7.82(s,1H),7.57–7.46(m,3H),7.37(d,J＝8.2Hz,1H), 6.51(d,J＝7.9Hz,1H),4.15–4.06(m,1H),3.42(q,J＝6.4Hz,2H),3.26(q,J＝ 6.7Hz,2H),2.99(dd,J＝15.2,5.1Hz,1H),2.88–2.81(m,2H),2.59(dd,J＝15.2, 6.8Hz,1H),2.06–2.00(m,1H),1.97–1.88(m,1H),1.59–1.52(m,2H),1.50– 1.41(m,2H).
实施例1-10、3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(4-羟丁基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-甲酰胺(PH-010)的合成
将乙醇胺换成4-氨基-1-丁醇，按实施例1-2的方法制备PH-010，产率40.7％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.81(s,1H),8.14(t,J＝5.7Hz,1H), 8.07(d,J＝2.5Hz,1H),7.57–7.47(m,2H),7.33(dd,J＝5.9,3.1Hz,1H),7.00(d,J ＝2.8Hz,1H),6.99(s,1H),6.46(d,J＝7.9Hz,1H),4.37(t,J＝5.1Hz,1H),4.01– 3.94(m,1H),3.41(d,J＝5.1Hz,2H),3.23(q,J＝7.5Hz,2H),2.94(dd,J＝15.8, 5.1Hz,1H),2.85–2.76(m,2H),2.57(dd,J＝15.9,7.3Hz,1H),2.05–1.99(m,1H), 1.91–1.80(m,1H),1.60–1.50(m,2H),1.51–1.43(m,2H).
实施例1-11、3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(1,3-二羟丙烷-2- 基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-7-甲酰胺(PH-011)的合成
将乙醇胺换成2-氨基-1,3-丙二醇，按实施例1-1的方法制备PH-011，产率50.6％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.85(s,1H),8.07(d,J＝2.5 Hz,1H),7.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.57–7.48(m,2H),7.34(d,J＝7.8Hz,1H),7.11 –6.97(m,2H),6.45(d,J＝7.9Hz,1H),4.01(p,J＝6.9Hz,2H),3.93(dt,J＝7.9, 5.7Hz,1H),3.53(qd,J＝10.8,5.8Hz,5H),2.97(dd,J＝15.8,5.2Hz,1H),2.81(t,J ＝6.6Hz,2H),2.59(dd,J＝15.9,7.4Hz,1H),2.05–1.96(m,1H),1.84(t,J＝7.8Hz, 1H).
实施例1-12、3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(呋喃-2-亚甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-7-甲酰胺(PH-012)的合成
将乙醇胺换成2-呋喃甲胺，按实施例1-1的方法制备PH-012，产率35.7％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.82(s,1H),8.65(t,J＝5.9Hz,1H), 8.10(d,J＝2.4Hz,1H),7.57–7.48(m,3H),7.35(d,J＝7.5Hz,1H),7.06–6.98(m, 2H),6.43(d,J＝7.9Hz,1H),6.34(t,J＝3.0Hz,1H),6.27(d,J＝3.2Hz,1H),4.44 (qd,J＝15.6,5.8Hz,2H),4.01–3.95(m,1H),2.90(dd,J＝16.0,5.2Hz,1H),2.85– 2.77(m,2H),2.55(dd,1H),2.04–1.95(m,1H),1.91–1.79(m,1H).
实施例1-13、1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(7-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,3,4,9-四氢 -1H-咔唑-3-基)脲(PH-013)的合成
将乙醇胺换成4-甲基哌嗪，按实施例1-1的方法制备PH-013，产率40.6％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.88(s,1H),8.09(d,J＝2.5Hz,1H), 7.57–7.49(m,2H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(s,1H),6.97(dd,J＝8.1,1.4Hz, 1H),6.51(d,J＝7.9Hz,1H),4.16–4.05(m,0H),3.56–3.46(m,4H),2.99(dd,J＝ 15.3,5.1Hz,1H),2.87–2.80(m,2H),2.59(dd,J＝15.3,6.8Hz,1H),2.33–2.31(m, 4H),2.20(s,3H),2.08–2.00(m,1H),1.95–1.88(m,1H).
实施例1-14、3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N,N-双(2-羟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-7-甲酰胺(PH-014)的合成
将乙醇胺换成二乙醇胺，按实施例1-1的方法制备PH-014，产率43.5％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),8.85(s,1H),8.09(d,J＝2.4Hz,1H), 7.57–7.49(m,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(s,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H), 6.50(d,J＝7.8Hz,1H),4.76(s,2H),4.11(s,1H),3.67–3.39(m,8H),2.99(dd,J＝ 15.3,5.0Hz,1H),2.83(q,J＝5.9Hz,2H),2.59(dd,J＝15.3,6.7Hz,1H),2.06– 2.00(m,1H),1.92(dq,J＝13.4,7.0Hz,1H).
实施例1-15、3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N,N-双(2-羟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-甲酰胺(PH-015)的合成
将乙醇胺换成二乙醇胺，按实施例1-2的方法制备PH-015，产率38.9％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.86(s,1H),8.07(s,1H),7.61–7.45 (m,2H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),7.07–6.97(m,1H),6.80(d,J＝7.2Hz,1H),6.43 (d,J＝7.6Hz,1H),4.78(t,J＝5.3Hz,1H),4.63(t,J＝5.5Hz,1H),4.03(s,1H), 3.78–3.46(m,8H),3.20(d,1H),2.85–2.78(m,2H),2.64(dd,1H),2.04–1.95(m, 1H),1.90–1.76(m,1H).
实施例1-16、3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(2-(2-羟乙氧基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-7-甲酰胺(PH-016)的合成
将乙醇胺换成二甘醇胺，按实施例1-1的方法制备PH-016，产率38.5％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),8.85(s,1H),8.32(t,J＝5.6Hz,1H), 8.09(d,J＝2.5Hz,1H),7.83(s,1H),7.57–7.48(m,3H),7.38(d,J＝8.3Hz,1H), 6.51(d,J＝7.8Hz,1H),4.60(t,J＝5.4Hz,1H),4.15–4.06(m,1H),3.53(dt,J＝ 20.0,5.8Hz,4H),3.44(dt,J＝17.9,5.6Hz,4H),3.00(dd,J＝15.1,5.1Hz,1H), 2.89–2.81(m,2H),2.59(dd,J＝15.3,6.6Hz,1H),2.06–1.98(m,1H),1.95–1.88 (m,1H).
实施例1-17、3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(2-(2-羟乙氧基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-甲酰胺(PH-017)的合成
将乙醇胺换成二甘醇胺，按实施例1-2的方法制备PH-017，产率39.6％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.81(s,1H),8.14(t,J＝5.7Hz,1H), 8.07(s,1H),7.57–7.47(m,2H),7.37–7.31(m,1H),7.00(d,J＝4.6Hz,2H),6.45 (d,J＝7.9Hz,1H),4.56(t,J＝5.4Hz,1H),4.06–3.93(m,1H),3.53(t,J＝6.2Hz, 2H),3.47(q,J＝5.3Hz,2H),3.45–3.33(m,4H),2.95(dd,J＝15.9,5.1Hz,1H), 2.86–2.74(m,2H),2.57(dd,J＝15.9,7.4Hz,1H),2.05–1.96(m,1H),1.88–1.78 (m,1H).
实施例1-18、3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(4-羟基苯乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-7-甲酰胺(PH-018)的合成
将乙醇胺换成4-羟基苯乙胺，按实施例1-1的方法制备PH-018，产率43.7％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),9.14(s,1H),8.81(s,1H),8.19(t,J＝ 5.7Hz,1H),8.07(d,J＝2.4Hz,1H),7.55–7.46(m,2H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H), 7.07–6.94(m,4H),6.66(d,J＝8.4Hz,2H),6.46(d,J＝7.8Hz,1H),4.03–3.94(m, 1H),3.40(dq,J＝10.9,3.6,3.0Hz,2H),2.94(dd,J＝15.9,5.2Hz,1H),2.84–2.77 (m,2H),2.73(t,J＝7.6Hz,2H),2.58(dd,J＝15.9,7.4Hz,1H),2.03–1.98(m,1H), 1.87–1.80(m,1H).
实施例1-19、3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-环丙基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-7-甲酰胺(PH-019)的合成
将乙醇胺换成环丙胺，按实施例1-1的方法制备PH-019，产率45.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.85(s,1H),8.27(d,J＝4.2Hz,1H),8.09(s, 1H),7.80(s,1H),7.57–7.44(m,3H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H),6.50(d,J＝7.8Hz, 1H),4.17–4.04(m,1H),2.99(dd,J＝15.0,5.0Hz,1H),2.89–2.80(m,3H),2.59 (dd,J＝15.3,6.8Hz,1H),2.06–1.99(m,1H),1.97–1.87(m,1H),0.67(q,J＝6.5 Hz,2H),0.58(q,J＝6.7Hz,2H).
实施例1-20、3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-环丙基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-甲酰胺(PH-020)的合成
将乙醇胺换成环丙胺，按实施例1-2的方法制备PH-020，产率48.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.83(s,1H),8.20(d,J＝4.4Hz,1H),8.09(d, J＝2.3Hz,1H),7.57–7.47(m,2H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.02–6.93(m,2H), 6.47(d,J＝7.8Hz,1H),4.04–3.93(m,1H),2.94(dd,J＝15.8,5.1Hz,1H),2.87– 2.78(m,3H),2.56(dd,J＝16.3,8.0Hz,1H),2.06–1.96(m,1H),1.89–1.77(m, 1H),0.65(q,J＝3.2Hz,2H),0.55(q,J＝3.8Hz,2H).
实施例1-21、1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(5-(3-羟基哌啶-1-羰基)-2,3,4,9-四氢 -1H-咔唑-3-基)脲(PH-021)的合成
将乙醇胺换成3-羟基哌啶，按实施例1-2的方法制备PH-021，产率45.6％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.82(s,1H),8.08(s,1H),7.60– 7.44(m,2H),7.29(d,J＝7.9Hz,1H),7.03–6.99(m,1H),6.77(s,1H),6.47(d,J＝ 19.1Hz,1H),4.96(d,J＝32.6Hz,1H),4.09–3.94(m,1H),3.59–3.43(m,1H), 3.23(s,4H),2.93–2.72(m,3H),2.69–2.62(m,1H),2.06–1.97(m,1H),1.93– 1.80(m,2H),1.78–1.69(m,1H),1.39–1.24(m,2H).
实施例1-22、3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(2-羟丙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-甲酰胺(PH-022)的合成
将乙醇胺换成异丙醇胺，按实施例1-2的方法制备PH-022，产率50.8％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.84(s,1H),8.08(d,J＝2.5Hz,1H), 8.04(t,J＝5.8Hz,1H),7.56–7.47(m,2H),7.34(d,J＝7.0Hz,1H),7.06–6.98(m, 2H),6.46(d,J＝7.9Hz,1H),4.69(t,J＝4.9Hz,1H),4.00(d,J＝16.7Hz,1H),3.78 (ddt,J＝8.6,6.5,3.3Hz,1H),3.24–3.15(m,2H),2.95(dd,J＝15.8,5.6Hz,1H), 2.88–2.76(m,2H),2.57(dd,J＝16.3,7.3Hz,1H),2.06–1.98(m,1H),1.91–1.77 (m,1H),1.08(dd,J＝6.2,1.8Hz,3H).
实施例1-23、3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(1-羟基丙烷-2-基)-2,3,4,9- 四氢-1H-咔唑-5-甲酰胺(PH-023)的合成
将乙醇胺换成DL-氨基丙醇，按实施例1-2的方法制备PH-023，产率38.4％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.83(s,1H),8.07(s,1H),7.84(dd,J ＝8.1,3.7Hz,1H),7.56–7.47(m,2H),7.32(dd,J＝6.2,2.9Hz,1H),7.02–6.97(m, 2H),6.46(d,J＝7.9Hz,1H),4.72–4.64(m,1H),3.98(d,J＝7.5Hz,2H),3.48(dt, J＝10.7,5.5Hz,1H),3.29(d,J＝10.6Hz,1H),2.95(dd,J＝12.9,8.0Hz,1H),2.85 –2.75(m,2H),2.58(dd,J＝15.5,7.5Hz,1H),2.01(d,J＝11.4Hz,1H),1.84(d,J＝ 10.5Hz,1H),1.13(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例1-24、1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(5-(2,6-二甲基吗啉-4-羰基)-2,3,4,9- 四氢-1H-咔唑-3-基)脲(PH-024)的合成
将乙醇胺换成2,6-二甲基吗啉，按实施例1-2的方法制备PH-024，产率41.2％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.83(s,1H),8.09(s,1H),7.58– 7.42(m,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),7.06–6.98(m,1H),6.78(d,J＝31.0Hz,2H), 6.47(d,J＝6.1Hz,1H),4.54–4.41(m,1H),4.08–3.95(m,2H),3.62–3.51(m, 2H),3.26–3.18(m,2H),3.11(dd,J＝15.6,5.0Hz,1H),2.86–2.78(m,2H),2.63 (dd,J＝15.2,6.8Hz,1H),2.05–1.98(m,1H),1.92–1.79(m,1H),1.14(d,J＝6.5 Hz,6H).
实施例1-25、1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(5-(3-羟基吡咯-1-羰基)-2,3,4,9-四氢 -1H-咔唑-3-基)脲(PH-025)的合成
将乙醇胺换成3-吡咯烷醇，按实施例1-2的方法制备PH-025，产率53.2％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.82(s,1H),8.08(s,1H),7.56–7.52(m,2H),7.30(d,J＝8.2Hz,1H),7.04–7.01(m,1H),6.82(d,J＝2.8Hz,1H), 6.47(d,J＝6.5Hz,1H),4.43(t,J＝5.5Hz,1H),4.07–3.99(m,2H),3.60–3.51(m, 4H),2.92–2.76(m,3H),2.56(dd,J＝15.2,6.8Hz,1H),2.38–2.34(m,2H),2.04– 1.96(m,1H),1.89–1.78(m,1H).
实施例1-26、3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(四氢呋喃-3-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-甲酰胺(PH-026)的合成
将乙醇胺换成3-氨基四氢呋喃，按实施例1-2的方法制备PH-026，产率49.8％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.84(s,1H),8.38(d,J＝4.5Hz,1H), 8.08(d,J＝2.4Hz,1H),7.56–7.48(m,2H),7.35–7.32(m,1H),7.00(d,J＝5.2Hz, 1H),6.46(d,J＝7.9Hz,1H),4.48–4.37(m,2H),4.01–3.96(m,1H),3.89–3.84 (m,1H),3.80(q,J＝7.6Hz,1H),3.72–3.65(m,1H),3.59(ddd,J＝8.8,6.0,4.4Hz, 1H),2.95(dd,J＝27.5,5.0Hz,1H),2.85–2.79(m,2H),2.58(dd,J＝14.8,7.8Hz, 1H),2.17–2.07(m,1H),2.05–1.98(m,1H),1.95–1.87(m,1H),1.87–1.79(m, 1H).
实施例1-27、3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-甲酰胺(PH-027)的合成
将乙醇胺换成(±)-四氢糠胺，按实施例1-2的方法制备PH-027，产率45.3％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.83(s,1H),8.17(t,J＝6.0Hz,1H), 8.09(d,J＝2.5Hz,1H),7.56–7.47(m,2H),7.35–7.33(m,1H),7.00(d,J＝4.7Hz, 2H),6.46(d,J＝7.9Hz,1H),4.02–3.92(m,2H),3.75(q,J＝7.5Hz,1H),3.58(p,J ＝6.8Hz,1H),3.38–3.32(m,1H),3.27–3.18(m,1H),2.95(dd,J＝15.9,5.1Hz, 1H),2.85–2.77(m,2H),2.56(dd,J＝15.9,7.7Hz,1H),2.04–1.98(m,1H),1.95– 1.87(m,1H),1.86–1.70(m,3H),1.66–1.58(m,1H).
实施例1-28、1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,3,4,9-四氢 -1H-咔唑-3-基)脲(PH-028)的合成
将乙醇胺换成4-甲基哌嗪，按实施例1-2的方法制备PH-028，产率43.3％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.87(s,1H),8.10(d,J＝15.2Hz, 1H),7.57–7.46(m,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),7.06–7.00(m,1H),6.76(d,J＝ 7.1Hz,1H),6.50(d,J＝7.9Hz,1H),4.09–3.99(m,1H),3.77–3.56(m,2H),3.17– 3.03(m,2H),2.90–2.76(m,3H),2.60(dd,J＝16.0,7.4Hz,1H),2.36(s,3H),2.23 –2.10(m,2H),2.03–1.98(m,1H),1.92–1.78(m,1H).
实施例1-29、3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3- 基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-甲酰胺(PH-029)的合成
将乙醇胺换成3-氨基-5-甲基吡唑，按实施例1-2的方法制备PH-029，产率45.8％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),8.80(s,1H),8.05(d,J＝2.6 Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.49–7.39(m,2H),7.11–7.03(m,2H),6.62(s, 2H),6.40(d,J＝8.0Hz,1H),5.24(s,1H),4.01–3.93(m,1H),2.85–2.80(m,2H), 2.57(dd,J＝15.5,5.2Hz,1H),2.23(dd,J＝15.5,6.7Hz,1H),1.98–1.91(m,1H), 1.91(s,3H),1.84(dd,J＝13.6,6.9Hz,1H).
实施例1-30、3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-异丙基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-7-甲酰胺
将乙醇胺换成丙-2-胺，按实施例1-1的方法制备PH-030，产率40.6％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.86(s,1H),8.09(d,J＝2.4Hz,1H), 8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.56–7.48(m,3H),7.37(d,J＝8.2Hz,1H), 6.51(d,J＝8.0Hz,1H),4.20–4.03(m,2H),2.99(dd,J＝15.2,5.1Hz,1H),2.88– 2.81(m,2H),2.59(dd,J＝15.2,6.8Hz,1H),2.09–1.99(m,1H),1.96–1.87(m, 1H),1.17(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例1-31、3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-异丙基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-甲酰胺
将乙醇胺换成丙-2-胺，按实施例1-1的方法制备PH-031，产率38.3％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),8.83(s,1H),8.08(d,J＝2.5Hz,1H), 8.00(d,J＝7.9Hz,1H),7.59–7.45(m,2H),7.32(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.04– 6.91(m,2H),6.46(d,J＝7.9Hz,1H),4.13–4.03(m,1H),4.01–3.92(m,1H),2.97 (dd,J＝15.8,5.2Hz,1H),2.86–2.79(m,2H),2.58(dd,J＝15.8,7.6Hz,1H),2.07– 1.99(m,1H),1.88–1.77(m,1H),1.15(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例1-32、3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(2-羟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-甲酰胺(PH-032)的合成
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氧环己基)脲的制备方法如实施例1-1所示。将1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氧环己基)脲(1.5g，4.47mmoL)与4-肼基苯甲酸甲酯盐酸盐(1.8g，8.97mmoL)溶于乙醇(35mL)中，加入三聚氯氰(413 mg，2.24mmoL)，回流反应2h。反应液用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，柱层析分离纯化，得3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-羧酸甲酯(2.50g，87.4％)。取3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑 -6-羧酸甲酯(700mg，1.50mmoL)溶于甲醇(20mL)中，加入氢氧化锂(630 mg，15mmoL)与水(5mL)，回流反应1h。反应液用减压蒸馏除去甲醇，用稀盐酸调pH至酸性，待固体完全析出，抽滤，干燥，得3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基) 苯基)脲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑--羧酸(672mg，99％)。
取3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-羧酸(200mg， 0.44mmoL)溶于二甲基甲酰胺(2mL)中，加入EDCI(110mg，0.58mmoL)， HOBt(66mg，0.49mmoL)，乙醇胺(30mg，0.49mmoL)，室温下搅拌过夜，反应液用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，柱层析分离纯化得化合物3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(2-羟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-甲酰胺(PH-032,136mg， 62％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.92(s,1H),8.21(t,J＝5.6 Hz,1H),8.09(d,J＝2.3Hz,1H),7.97(d,J＝1.7Hz,1H),7.63–7.46(m,3H),7.27 (d,J＝8.5Hz,1H),6.53(d,J＝7.8Hz,1H),4.70(t,J＝5.6Hz,1H),4.16–4.07(m, 1H),3.52(q,J＝6.3Hz,2H),3.35(q,J＝6.4Hz,2H),3.03(dd,J＝15.2,5.0Hz,1H), 2.87–2.77(m,2H),2.62(dd,J＝15.3,6.7Hz,1H),2.12–2.00(m,1H),1.97–1.86 (m,1H).
表2实施例1-32到1-75(PH-032到PH-075)所示化合物制备
Figure BDA0002097837910000331
Figure BDA0002097837910000341
Figure BDA0002097837910000351
Figure BDA0002097837910000361
Figure BDA0002097837910000371
Figure BDA0002097837910000381
Figure BDA0002097837910000391
实施例1-33、3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(2-羟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺(PH-033)的合成
将4-肼基苯甲酸甲酯盐酸盐替换为2-肼基苯甲酸甲酯盐酸盐，按照实施例 1-32的方法制备PH-033，产率53.6％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.81(s, 1H),8.87(s,1H),8.41(t,J＝5.6Hz,1H),8.08(d,J＝2.5Hz,1H),7.64–7.42(m, 4H),7.06–6.95(m,1H),6.48(d,J＝7.8Hz,1H),4.74(t,J＝5.5Hz,1H),4.17– 4.04(m,1H),3.56(q,J＝6.1Hz,2H),3.39(q,J＝7.9,7.1Hz,2H),2.99(dd,J＝ 15.3,5.0Hz,1H),2.90–2.82(m,2H),2.58(dd,J＝15.3,6.8Hz,1H),2.05–1.97(m, 1H),1.93–1.83(m,1H).
实施例1-34、3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(3-羟丙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-甲酰胺(PH-034)的合成
将乙醇胺替换为3-氨基-1-丙醇，按照实施例1-32的方法制备PH-034，产率46.5％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.86(s,1H),8.22(t,J＝5.7 Hz,1H),8.09(s,1H),7.94(s,1H),7.61–7.46(m,3H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),6.50 (d,J＝7.8Hz,1H),4.47(s,1H),4.16–4.05(m,1H),3.46(q,J＝6.3Hz,2H),3.38– 3.35(m,2H),3.02(dd,J＝15.2,5.0Hz,1H),2.86–2.76(m,2H),2.62(dd,J＝15.3, 6.7Hz,1H),2.11–1.99(m,1H),1.97–1.83(m,1H),1.68(p,J＝6.6Hz,2H).
实施例1-35、3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(3-羟丙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺(PH-035)的合成
将乙醇胺替换为3-氨基-1-丙醇，按照实施例1-33的方法制备PH-034，产率49.6％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),8.89(s,1H),8.43(t,J＝5.5 Hz,1H),8.08(d,J＝2.4Hz,1H),7.60–7.45(m,4H),7.07–6.94(m,1H),6.49(d,J ＝7.9Hz,1H),4.50(s,1H),4.16–4.04(m,1H),3.49(t,J＝6.3Hz,2H),3.38(q,J＝ 6.6Hz,2H),2.99(dd,J＝15.2,5.0Hz,1H),2.90–2.81(m,2H),2.58(dd,J＝15.3, 6.8Hz,1H),2.05–1.97(m,1H),1.93–1.85(m,1H),1.76–1.68(m,2H).
实施例1-36、3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(2-(2-羟乙氧基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-甲酰胺(PH-036)的合成
将乙醇胺替换为二甘醇胺，按实施例1-32的方法制备PH-036，产率38.7％。 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.86(s,1H),8.26(t,J＝5.6Hz,1H), 8.09(d,J＝2.3Hz,1H),7.96(s,1H),7.62–7.45(m,3H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H), 6.51(d,J＝7.7Hz,1H),4.59(t,J＝5.3Hz,1H),4.10(s,1H),3.56–3.48(m,4H), 3.49–3.37(m,4H),3.02(dd,J＝15.3,5.0Hz,1H),2.87–2.78(m,2H),2.62(dd,J ＝15.2,6.6Hz,1H),2.08–1.99(m,2H),1.96–1.86(m,1H).
实施例1-37、3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(2-(2-羟乙氧基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺(PH-037)的合成
将乙醇胺替换为二甘醇胺，按实施例1-33的方法制备PH-037，产率40.8％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),8.86(s,1H),8.47(t,J＝5.6Hz,1H), 8.08(d,J＝2.5Hz,1H),7.60–7.45(m,4H),7.05–6.94(m,1H),6.47(d,J＝7.9Hz, 1H),4.60(t,J＝5.3Hz,1H),4.14–4.06(m,1H),3.59(t,J＝6.1Hz,2H),3.55– 3.49(m,2H),3.49–3.44(m,2H),2.99(dd,J＝15.3,5.0Hz,1H),2.90–2.82(m, 2H),2.58(dd,J＝15.2,6.8Hz,1H),2.04–1.98(m,1H),1.93–1.85(m,1H).
实施例1-38、3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-环丙基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-甲酰胺(PH-038)的合成
将乙醇胺替换为环丙胺，按照实施例1-32的方法制备PH-038，产率48.4％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.89(s,1H),8.20(d,J＝4.2Hz,1H), 8.09(d,J＝2.5Hz,1H),7.92(d,J＝1.6Hz,1H),7.57–7.52(m,2H),7.50(dd,J＝ 8.9,2.5Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),6.51(d,J＝7.8Hz,1H),4.19–4.04(m, 1H),3.02(dd,J＝15.3,5.1Hz,1H),2.87–2.81(m,2H),2.61(dd,J＝17.1,8.4Hz, 1H),2.09–2.00(m,1H),1.96–1.86(m,1H),0.69–0.65(m,2H),0.59–0.54(m, 2H).
实施例1-39、3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-异丙基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-甲酰胺(PH-039)的合成
将乙醇胺替换为异丙胺，按照实施例1-32的方法制备PH-039，产率42.3％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.93(s,1H),8.09(d,J＝2.3Hz,1H), 7.98(s,1H),7.96(s,1H),7.61–7.48(m,3H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),6.54(d,J＝ 7.8Hz,1H),4.18–4.06(m,2H),3.04(dd,J＝15.4,4.9Hz,1H),2.88–2.79(m,2H), 2.62(dd,J＝15.3,6.6Hz,1H),2.10–2.01(m,1H),1.97–1.87(m,1H),1.17(d,J＝ 6.5Hz,6H).
实施例1-40、1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(8-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,3,4,9-四氢 -1H-咔唑-3-基)脲(PH-040)的合成
将乙醇胺替换为4-甲基哌嗪，按照实施例1-33的方法制备PH-040，产率 47.2％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),8.86(s,1H),8.08(d,J＝2.4 Hz,1H),7.58–7.48(m,2H),7.43(dd,J＝6.0,3.0Hz,1H),7.03–6.92(m,2H), 6.49(d,J＝7.9Hz,1H),4.16–4.06(m,1H),3.84–3.36(m,4H),2.98(dd,J＝15.2, 5.0Hz,1H),2.87–2.77(m,2H),2.58(dd,J＝15.2,6.7Hz,1H),2.44–2.26(m,4H), 2.20(s,3H),2.06–1.97(m,1H),1.95–1.85(m,1H).
实施例1-41、1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(8-(吗啉-4-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H- 咔唑-3-基)脲(PH-041)的合成
将乙醇胺替换为吗啉，按照实施例1-33的方法制备PH-041，产率50.1％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),8.86(s,1H),8.08(d,J＝2.5Hz,1H), 7.60–7.47(m,2H),7.44(dd,J＝6.3,2.6Hz,1H),7.05–6.94(m,2H),6.50(d,J＝ 8.0Hz,1H),4.16–4.06(m,1H),3.78–3.40(m,8H),2.98(dd,J＝15.4,5.2Hz,1H), 2.91–2.74(m,2H),2.58(dd,J＝15.3,6.8Hz,1H),2.06–1.97(m,1H),1.96–1.86 (m,1H).
实施例1-42、8-溴-3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(2-羟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-甲酰胺(PH-042)的合成
将4-肼基苯甲酸甲酯盐酸盐替换为4-溴-3-肼基苯甲酸甲酯盐酸盐，按照实施例1-32的方法制备PH-042，产率53.2％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.32 (s,1H),8.80(s,1H),8.07(s,1H),7.61–7.47(m,3H),7.39(d,J＝7.9Hz,1H),7.28 (d,J＝8.0Hz,1H),6.47(d,J＝7.9Hz,1H),4.59(t,J＝6.5Hz,1H),4.49–4.40(m, 1H),4.03(q,J＝7.1Hz,2H),3.46–3.35(m,2H),3.14(dd,J＝16.3,5.2Hz,1H), 2.93–2.85(m,2H),2.76(dd,J＝16.4,6.8Hz,1H),2.02–1.98(m,1H),1.91–1.83 (m,1H).
实施例1-43、1-(8-溴-(5-(吗啉-4-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)-3-(4-氯-3- 三氟甲基苯基)脲(PH-043)的合成
将乙醇胺替换为吗啉，按照实施例1-22的方法制备PH-043，产率45.5％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,1H),8.83(s,1H),8.08(s,1H),7.63– 7.46(m,2H),7.25(d,J＝7.7Hz,1H),6.78(d,J＝7.7Hz,1H),6.51(d,J＝7.9Hz, 1H),4.09–4.01(m,1H),3.75–3.60(m,4H),3.52–3.40(m,2H),3.21–3.05(m, 2H),2.90–2.79(m,3H),2.47(dd,J＝15.9,7.5Hz,1H),2.07–1.99(m,1H),1.92– 1.81(m,1H).
实施例1-44、3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(2-羟乙基)-8-甲基-2,3,4,9- 四氢-1H-咔唑-5-甲酰胺(PH-044)的合成
将4-肼基苯甲酸甲酯盐酸盐替换为3-肼基-4-甲基苯甲酸甲酯盐酸盐，按照实施例1-32的方法制备PH-044，产率47.2％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.86(s,1H),8.83(s,1H),8.07(d,J＝2.5Hz,1H),7.97(t,J＝5.7Hz,1H),7.56– 7.47(m,2H),6.97(d,J＝7.3Hz,1H),6.80(d,J＝7.5Hz,1H),6.45(d,J＝7.8Hz, 1H),4.67(t,J＝5.6Hz,1H),4.04–3.92(m,1H),3.51(q,J＝6.1Hz,2H),3.32– 3.25(m,2H),2.94(dd,J＝15.9,5.2Hz,1H),2.87–2.80(m,2H),2.57(dd,J＝16.1, 7.4Hz,1H),2.44(s,3H),2.06–1.97(m,1H),1.88–1.79(m,1H).
实施例1-45、1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(8-甲基-5-(吗啉-4-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)脲(PH-045)的合成
将乙醇胺替换为吗啉，按照实施例1-44的方法制备PH-045，产率47.2％。 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),8.84(s,1H),8.08(d,J＝2.3Hz, 1H),7.57–7.47(m,2H),6.83(dd,J＝7.2,0.9Hz,1H),6.72(d,J＝7.2Hz,1H),6.49 (d,J＝7.9Hz,1H),4.07–3.99(m,1H),3.65(s,4H),3.42(s,2H),3.10(s,2H),2.88 –2.79(m,3H),2.47(dd,J＝16.0,7.5Hz,1H),2.43(s,3H),2.07–1.99(m,1H), 1.90–1.81(m,1H).
实施例1-46、8-氯-3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(2-羟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-甲酰胺(PH-046)的合成
将4-肼基苯甲酸甲酯盐酸盐替换为4-氯-3-肼基苯甲酸甲酯盐酸盐，按照实施例1-32的方法制备PH-046，产率48.2％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.30 (s,1H),8.83(s,1H),8.17(t,J＝5.7Hz,1H),8.07(d,J＝2.4Hz,1H),7.55–7.48(m, 2H),7.09(d,J＝7.8Hz,1H),7.03(d,J＝7.8Hz,1H),6.48(d,J＝7.8Hz,1H),4.68 (t,J＝5.6Hz,1H),4.05–3.93(m,1H),3.51(q,J＝6.2Hz,2H),3.33–3.24(m,2H), 2.93(dd,J＝16.0,5.2Hz,1H),2.88–2.79(m,2H),2.57(dd,J＝16.0,7.4Hz,1H), 2.05–1.96(m,1H),1.90–1.78(m,1H).
实施例1-47、1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(8-氯-5-(吗啉-4-羰基)-2,3,4,9-四氢 -1H-咔唑-3-基)脲(PH-047)的合成
将乙醇胺替换为吗啉，按照实施例1-46的方法制备PH-047，产率42.1％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),8.83(s,1H),8.08(s,1H),7.58– 7.47(m,2H),7.12(d,J＝7.7Hz,1H),6.83(d,J＝7.7Hz,1H),6.51(d,J＝7.2Hz, 1H),4.09–3.99(m,1H),3.72–3.61(m,4H),3.48–3.40(m,2H),3.17–3.07(m, 2H),2.91–2.79(m,3H),2.48(dd,J＝15.2,6.8Hz,1H),2.07–2.00(m,1H),1.91– 1.80(m,1H).
实施例1-48、3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-8-氟-N-(2-羟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-甲酰胺(PH-048)的合成
将4-肼基苯甲酸甲酯盐酸盐替换为4-氟-3-肼基苯甲酸甲酯盐酸盐，按照实施例1-32的方法制备PH-048，产率47.1％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.44 (s,1H),8.82(s,1H),8.11(t,J＝5.7Hz,1H),8.07(d,J＝2.4Hz,1H),7.57–7.47(m, 2H),7.03(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H),6.85(dd,J＝11.0,8.0Hz,1H),6.48(d,J＝7.8 Hz,1H),4.67(t,J＝5.6Hz,1H),4.03–3.95(m,1H),3.51(q,J＝6.2Hz,2H),3.31– 3.25(m,2H),2.94(dd,J＝16.0,5.1Hz,1H),2.87–2.79(m,2H),2.58(dd,J＝16.1, 7.4Hz,1H),2.07–1.96(m,1H),1.90–1.78(m,1H).
实施例1-49、1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(8-氟-5-(吗啉-4-羰基)-2,3,4,9-四氢 -1H-咔唑-3-基)脲(PH-049)的合成
将乙醇胺替换为吗啉，按照实施例1-48的方法制备PH-049，产率40.7％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),8.84(s,1H),8.08(s,1H),7.56–7.47 (m,3H),6.88(d,J＝3.4Hz,1H),6.80(d,J＝3.9Hz,1H),6.52(d,J＝7.4Hz,1H), 4.06–3.99(m,1H),3.74–3.60(m,4H),3.52–3.40(m,2H),3.19–3.06(m,2H), 2.91–2.80(m,3H),2.63(dd,J＝16.1,7.5Hz,1H),2.07–1.99(m,1H),1.93–1.80 (m,1H).
实施例1-50、1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(6-(吗啉-4-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H- 咔唑-3-基)脲(PH-050)的合成
将乙醇胺替换为吗啉，按照实施例1-32的方法制备PH-050，产率41.1％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.86(s,1H),8.08(d,J＝2.5Hz,1H), 7.56–7.48(m,2H),7.45(s,1H),7.29(d,J＝8.2Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H), 6.50(d,J＝7.8Hz,1H),4.16–4.06(m,1H),3.65–3.56(m,4H),3.56–3.46(m, 4H),2.99(dd,J＝15.3,5.1Hz,1H),2.90–2.77(m,2H),2.58(dd,J＝15.4,6.9Hz, 1H),2.06–2.00(m,1H),1.96–1.85(m,1H).
实施例1-51、1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,3,4,9-四氢 -1H-咔唑-3-基)脲(PH-051)的合成
将乙醇胺替换为4-甲基哌嗪，按照实施例1-32的方法制备PH-051，产率 48.1％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),9.08(s,1H),8.09(d,J＝2.4 Hz,1H),7.58–7.48(m,2H),7.41(d,J＝1.6Hz,1H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H),7.05 (d,J＝8.3Hz,1H),6.61(d,J＝7.8Hz,1H),4.16–4.06(m,1H),3.60–3.43(m,4H), 2.98(dd,J＝15.2,5.1Hz,1H),2.85–2.79(m,2H),2.58(dd,J＝15.5,7.0Hz,1H), 2.30(s,4H),2.19(s,3H),2.08–1.99(m,1H),1.94–1.84(m,1H).
实施例1-52、3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-环丙基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺(PH-052)的合成
将乙醇胺替换为异丙胺，按照实施1-33的方法制备PH-052，产率47.3％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),8.86(s,1H),8.42(d,J＝4.2Hz,1H), 8.08(d,J＝2.5Hz,1H),7.57–7.47(m,4H),7.02–6.94(m,1H),6.48(d,J＝7.9Hz, 1H),4.08(d,J＝9.4Hz,1H),2.98(dd,J＝15.2,5.1Hz,1H),2.94–2.89(m,1H), 2.88–2.83(m,2H),2.58(dd,J＝15.2,6.8Hz,1H),2.05–1.97(m,1H),1.93–1.84 (m,1H),0.71(dt,J＝6.8,3.2Hz,2H),0.61(p,J＝4.4Hz,2H).
实施例1-53、3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-(2-羟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-甲酰胺(PH-053)的合成
将2-氯-5-氨基三氟甲苯替换为3-氨基-5-叔丁基异噁唑，按照实施例1-32的方法制备PH-053，产率41.1％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),9.17 (s,1H),8.20(t,J＝5.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.57(d,J＝9.4Hz,1H),7.27(d,J＝8.5 Hz,1H),6.73(d,J＝7.7Hz,1H),6.36(s,1H),4.70(t,J＝5.6Hz,1H),4.17–4.04 (m,1H),3.51(q,J＝6.1Hz,2H),3.34(q,J＝6.0Hz,2H),3.02(dd,J＝15.6,4.3Hz, 1H),2.87–2.76(m,2H),2.60(dd,J＝15.6,7.0Hz,1H),2.07–1.99(m,1H),1.96– 1.85(m,1H),1.26(s,9H).
实施例1-54、3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-乙基-8-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-7-甲酰胺(PH-054)的合成
将4-肼基苯甲酸甲酯盐酸盐替换为3-肼基-2-甲基苯甲酸甲酯盐酸盐，按照实施例1-53的方法制备PH-054，产率50.1％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.80(s,1H),9.18(s,1H),7.97(t,J＝5.7Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(d, J＝8.1Hz,1H),6.73(d,J＝7.8Hz,1H),6.35(s,1H),4.15–4.06(m,1H),3.25(p,J ＝7.0Hz,2H),2.97(dd,J＝15.3,5.0Hz,1H),2.88–2.79(m,2H),2.59–2.53(dd,J ＝15.3,6.8Hz,1H),2.48(s,3H),2.08–1.98(m,1H),1.96–1.84(m,1H),1.26(s, 9H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例1-55、3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-(3-羟丙基)-8-甲基-2,3,4,9- 四氢-1H-咔唑-7-甲酰胺(PH-055)的合成
将乙醇胺替换为3-氨基-1-丙醇，按照实施例1-54的方法制备PH-055，产率47.4％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),9.18(s,1H),7.96(t,J＝5.9 Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),6.72(d,J＝7.7Hz,1H), 6.35(d,J＝1.8Hz,1H),4.47(t,J＝4.9Hz,1H),4.14–4.03(m,1H),3.48(q,J＝5.8, 5.2Hz,2H),3.28(q,J＝13.1,6.7Hz,2H),2.97(dd,J＝15.5,4.4Hz,2H),2.89– 2.79(m,2H),2.56(dd,J＝15.3,6.8Hz,1H),2.48(s,3H),2.07–1.97(m,2H),1.95 –1.85(m,1H),1.26(s,9H).
实施例1-56、1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(8-甲基-7-(吗啉-4-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)脲(PH-056)的合成
将乙醇胺替换为吗啉，按照实施例1-54的方法制备PH-056，产率42.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),9.14(s,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H), 6.73(d,J＝8.1Hz,1H),6.70(d,J＝7.4Hz,1H),6.33(s,1H),4.13–4.02(m,1H), 3.69–3.54(m,4H),3.49–3.34(m,2H),3.16–3.03(m,2H),2.94(dd,J＝15.2,4.9 Hz,1H),2.84–2.75(m,2H),2.53(dd,1H),2.31(s,3H),2.04–1.96(m,1H),1.92– 1.79(m,1H),1.23(s,9H).
实施例1-57、3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-(3-羟丙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-甲酰胺(PH-057)的合成
将乙醇胺替换为3-氨基-1-丙醇，按照实施例1-53的方法制备PH-057，产率47.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.48(s,1H),11.05(s,1H),9.18(s,1H), 8.60(t,J＝6.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz, 1H),6.76(d,J＝7.6Hz,1H),6.37(s,1H),4.10(s,1H),3.91(d,J＝5.8Hz,2H),3.03 (dd,J＝15.1,4.6Hz,1H),2.86–2.78(m,2H),2.61(dd,J＝15.4,6.5Hz,1H),2.08– 1.99(m,1H),1.97–1.85(m,1H),1.26(s,9H).
实施例1-58、1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(6-(吗啉-4-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H- 咔唑-3-基)脲(PH-058)的合成
将乙醇胺替换为吗啉，按照实施例1-53的方法制备PH-058，产率48.2％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),9.16(s,1H),7.44(s,1H),7.29(d,J ＝8.3Hz,1H),7.07(d,J＝9.7Hz,1H),6.73(d,J＝7.8Hz,1H),6.35(s,1H),4.15– 4.05(m,1H),3.58(t,J＝5.0Hz,4H),3.51(t,J＝5.1Hz,4H),2.99(dd,J＝15.3,5.1 Hz,1H),2.85–2.76(m,2H),2.57(dd,J＝15.3,6.8Hz,1H),2.05–1.99(m,1H), 1.93–1.84(m,1H),1.26(s,9H).
实施例1-59、3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-(2-羟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺(PH-059)的合成
将4-肼基苯甲酸甲酯盐酸盐替换为2-肼基苯甲酸甲酯盐酸盐，按照实施例 1-53的方法制备PH-059，产率50.7％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.81(s, 1H),9.18(s,1H),8.41(t,J＝5.6Hz,1H),7.56(d,J＝7.3Hz,1H),7.53(d,J＝7.7 Hz,1H),7.07–6.96(m,1H),6.73(d,J＝7.7Hz,1H),6.36(s,1H),4.75(t,J＝5.6 Hz,1H),4.13–4.04(m,1H),3.56(q,J＝6.2Hz,2H),3.40(q,J＝6.1Hz,2H),2.99 (dd,J＝15.2,5.0Hz,1H),2.88–2.81(m,2H),2.57(dd,J＝15.3,6.8Hz,1H),2.02– 1.98(m,1H),1.91–1.82(m,1H),1.26(s,9H).
实施例1-60、3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-(3-羟丙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺(PH-060)的合成
将乙醇胺替换为3-氨基-1-丙醇，按照实施例1-59的方法制备PH-060，产率38.4％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),9.17(s,1H),8.43(t,J＝5.7 Hz,1H),7.64–7.45(m,2H),7.05–6.96(m,1H),6.72(d,J＝7.8Hz,1H),6.35(s, 1H),4.49(t,J＝5.2Hz,1H),4.16–4.03(m,0H),3.49(q,J＝6.0Hz,2H),3.37(q,J ＝6.6Hz,2H),2.98(dd,J＝15.2,5.0Hz,1H),2.89–2.79(m,2H),2.56(dd,J＝15.4, 6.9Hz,1H),2.04–1.94(m,1H),1.86(d,J＝754.1Hz,1H),1.72(p,J＝6.7Hz,2H), 1.26(s,9H).
实施例1-61、3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-(2-(2-羟乙氧基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺(PH-061)的合成
将乙醇胺替换为二甘醇胺，按照实施例1-59的方法制备PH-061，产率47.8％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),9.18(s,1H),8.48(t,J＝5.5Hz,1H), 7.55(d,J＝7.7Hz,1H),7.53(d,J＝7.7Hz,1H),7.12–6.94(m,1H),6.73(d,J＝ 7.8Hz,1H),6.36(s,1H),4.61(t,J＝5.4Hz,1H),4.13–4.04(m,1H),3.59(t,J＝ 6.1Hz,2H),3.53–3.44(m,6H),2.99(dd,J＝15.2,5.0Hz,1H),2.87–2.82(m,2H), 2.57(dd,J＝15.3,6.8Hz,1H).,2.05–1.96(m,1H),1.92–1.81(m,1H),1.26(s, 9H).
实施例1-62、1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(8-(吗啉-4-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H- 咔唑-3-基)脲(PH-062)的合成
将乙醇胺替换为吗啉，按照实施例1-59的方法制备PH-062，产率45.2％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.17(s,1H),7.43(dd,J＝6.2,2.7 Hz,1H),7.07–6.94(m,2H),6.74(d,J＝7.7Hz,1H),6.36(s,1H),4.17–4.03(m, 1H),3.75–3.37(m,8H),2.97(s,0H),2.85–2.77(m,2H),2.56(dd,J＝15.3,6.7Hz, 1H),2.00(s,1H),1.90(p,J＝6.7Hz,1H),1.26(s,9H).
实施例1-63、3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-乙基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑 -6-甲酰胺(PH-063)的合成
将乙醇胺替换为乙胺，按照实施例1-53的方法制备PH-063，产率48.2％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),9.19(s,1H),8.23(t,J＝5.6Hz,1H), 7.93(s,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),6.78(d,J＝7.6Hz, 1H),6.36(s,1H),4.13–4.04(m,1H),3.28(p,J＝3.6Hz,2H),3.02(dd,J＝15.1, 5.0Hz,1H),2.87–2.76(m,2H),2.60(dd,J＝15.3,6.7Hz,1H),2.06–1.98(m,1H), 1.94–1.83(m,1H),1.26(s,9H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例1-64、3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-异丙基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-甲酰胺(PH-064)的合成
将乙醇胺替换为异丙胺，按照实施例1-53的方法制备PH-064，产率39.8％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.18(s,1H),8.03–7.88(m,2H), 7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.26(d,J＝8.6Hz,1H),6.73(d,J＝7.7Hz,1H),6.36(s, 1H),4.17–4.05(m,2H),3.03(dd,J＝15.1Hz,1H),2.87–2.75(m,2H),2.61(dd,J ＝18.9Hz,1H),2.08–1.98(m,1H),1.97–1.83(m,1H),1.26(s,9H),1.17(d,J＝ 6.9Hz,6H).
实施例1-65、3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-(2-(2-羟乙氧基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-甲酰胺(PH-065)的合成
将乙醇胺替换为二甘醇胺，按照实施例1-53的方法制备PH-065，产率43.9％。 1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),9.17(s,1H),8.26(t,J＝5.6Hz,1H), 7.96(d,J＝1.7Hz,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.28(d,J＝8.5Hz,1H),6.74(d,J＝ 7.7Hz,1H),6.37(s,1H),4.60(t,J＝5.5Hz,1H),4.16–4.04(m,1H),3.57–3.49(m, 4H),3.47–3.39(m,4H),3.03(dd,J＝15.2,5.0Hz,1H),2.86–2.76(m,2H),2.61 (dd,J＝15.3,6.6Hz,1H),2.08–1.99(m,1H),1.96–1.85(m,1H),1.26(s,9H).
实施例1-66、3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-(2,3-羟丙基)-2,3,4,9-四氢 -1H-咔唑-6-甲酰胺(PH-066)的合成
将乙醇胺替换为3-氨基-1,2-丙二醇，按照实施例1-53的方法制备PH-066，产率38.5％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.16(s,1H),8.18(t,J＝ 5.8Hz,1H),7.94(d,J＝1.6Hz,1H),7.55(d,J＝9.6Hz,1H),7.25(d,J＝8.5Hz, 1H),6.73(d,J＝7.7Hz,1H),6.34(s,1H),4.80(d,J＝4.9Hz,1H),4.55(t,J＝5.9 Hz,1H),4.11–4.03(m,1H),3.66–3.57(m,1H),3.41–3.30(m,3H),3.19(dt,J＝12.9,6.0Hz,1H),3.00(dd,J＝15.3,4.9Hz,1H),2.85–2.75(m,2H),2.58(dd,J＝ 15.3,6.6Hz,1H),2.07–1.97(m,1H),1.93–1.81(m,1H),1.23(s,9H).
实施例1-67、3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-(2-羟乙基)-8-甲基-2,3,4,9- 四氢-1H-咔唑-5-甲酰胺(PH-067)的合成
将4-肼基苯甲酸甲酯盐酸盐替换为3-肼基-4-甲基苯甲酸甲酯盐酸盐，按照实施例1-53的方法制备PH-067，产率48.5％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.85(s,1H),9.12(s,1H),7.97(t,J＝5.7Hz,1H),6.96(d,J＝7.3Hz,1H),6.80(d, J＝7.2Hz,1H),6.67(d,J＝7.8Hz,1H),6.36(d,J＝1.4Hz,1H),4.67(t,J＝5.6Hz, 1H),4.03–3.95(m,1H),3.50(q,J＝6.6,6.1Hz,2H),3.28(q,J＝13.0,6.2Hz,2H), 2.95(dd,J＝15.8,4.9Hz,1H),2.85–2.79(m,2H),2.59–2.51(dd,J＝15.3,6.5Hz, 1H),2.44(s,3H),2.04–1.96(m,1H),1.88–1.78(m,1H),1.26(d,J＝1.4Hz,9H).
实施例1-68、3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-(3-羟丙基)-8-甲基-2,3,4,9- 四氢-1H-咔唑-5-甲酰胺(PH-068)的合成
将乙醇胺替换为3-氨基-1-丙醇，按照实施例1-67的方法制备PH-068，产率46.8％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),9.12(s,1H),8.04(t,J＝5.7 Hz,1H),6.94(d,J＝7.2Hz,1H),6.80(d,J＝7.4Hz,1H),6.68(d,J＝7.8Hz,1H), 6.36(s,1H),4.45(t,J＝5.3Hz,1H),4.06–3.94(m,1H),3.47(q,J＝5.7Hz,2H), 3.28(q,J＝6.7Hz,2H),2.95(dd,J＝15.9,5.2Hz,1H),2.87–2.79(m,2H),2.55 (dd,J＝15.3,6.5Hz,1H),2.44(s,3H),2.03–1.97(m,1H),1.88–1.79(m,1H), 1.67(p,J＝6.6Hz,2H),1.26(s,9H).
实施例1-69、3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-环丙基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-甲酰胺(PH-069)的合成
将乙醇胺替换为环丙胺，按照实施例1-53的方法制备PH-069，产率48.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.17(s,1H),8.20(d,J＝4.2Hz,1H), 7.91(s,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),6.73(d,J＝7.7Hz, 1H),6.36(s,1H),4.18–4.02(m,1H),3.02(dd,J＝14.9,4.7Hz,1H),2.88–2.77(m, 3H),2.60(dd,J＝15.4,6.5Hz,1H),2.08–1.99(m,1H),1.97–1.85(m,1H),1.26(s, 9H),0.67(d,J＝4.0Hz,2H),0.57(q,J＝3.8Hz,2H).
实施例1-70、3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-环丙基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺(PH-070)的合成
将乙醇胺替换为环丙胺，按照实施例1-59的方法制备PH-070，产率50.1％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),9.17(s,1H),8.42(d,J＝4.2Hz,1H), 7.58–7.46(m,2H),7.06–6.92(m,1H),6.72(d,J＝7.7Hz,1H),6.35(s,1H),4.16 –4.02(m,1H),2.99(dd,J＝15.2,5.0Hz,1H),2.91(dq,J＝7.2,3.7Hz,1H),2.87– 2.81(m,2H),2.57(dd,J＝15.4,6.8Hz,1H),2.06–1.97(m,1H),1.91–1.82(m, 1H),1.26(s,9H),0.77–0.68(m,2H),0.65–0.57(m,2H).
实施例1-71、3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-异丙基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺(PH-071)的合成
将乙醇胺替换为异丙胺，按照实施例1-59的方法制备PH-071，产率47.5％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),9.18(s,1H),8.20(d,J＝7.9Hz,1H), 7.57(d,J＝7.5Hz,1H),7.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.05–6.92(m,1H),6.72(d,J＝ 7.8Hz,1H),6.35(s,1H),4.25–4.15(m,1H),4.12–4.02(m,1H),2.99(dd,J＝15.4, 4.9Hz,1H),2.90–2.80(m,2H),2.61–2.55(m,1H),2.08–1.96(m,1H),1.93– 1.83(m,1H),1.26(s,9H),1.21(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例1-72、N-(2-羟乙基)-3-(3-(3-三氟甲基苯基)脲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑 -5-甲酰胺(PH-072)的合成
将2-氯-5-氨基三氟甲苯替换为3-(三氟甲基)苯胺，按照实施例1-2的方法制备PH-072，产率42.8％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.72(s,1H), 8.06(t,J＝5.7Hz,1H),7.98(s,1H),7.45–7.41(m,2H),7.34(dd,J＝7.6,1.5Hz, 1H),7.21(d,J＝3.8Hz,1H),7.05–6.98(m,2H),6.41(d,J＝7.8Hz,1H),4.67(t,J ＝5.7Hz,1H),4.05–3.95(m,1H),3.52(q,J＝6.3Hz,2H),3.34–3.30(m,2H), 2.95(dd,J＝15.9,5.2Hz,1H),2.85–2.78(m,2H),2.57(dd,J＝15.9,7.4Hz,1H), 2.07–1.99(m,1H),1.91–1.77(m,1H).
实施例1-73、1-(5-(吗啉-4-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)-3-(3-三氟甲基苯基)脲(PH-073)的合成
将乙醇胺替换为吗啉，按照实施例1-72的方法制备PH-073，产率47.2％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.73(s,1H),7.99(s,1H),7.46– 7.41(m,2H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),7.21(d,J＝3.6Hz,1H),7.07–7.01(m,1H), 6.80(d,J＝7.1Hz,1H),6.45(d,J＝7.8Hz,1H),4.07–3.98(m,1H),3.73–3.64(m, 4H),3.51–3.39(m,2H),3.20–2.99(m,2H),2.90–2.79(m,3H),2.48(dd,J＝15.2, 6.8Hz,1H),2.07–1.99(m,1H),1.92–1.81(m,1H).
实施例1-74、N-(3-羟丙基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺(PH-074)的合成
将2-氯-5-氨基三氟甲苯替换为3-(三氟甲基)苯胺，按照实施例1-34的方法制备PH-074，产率45.6％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),8.74(s, 1H),8.43(t,J＝5.6Hz,1H),7.99(d,J＝2.1Hz,1H),7.53(dd,J＝7.6,2.4Hz,2H), 7.46–7.39(m,2H),7.26–7.16(m,1H),7.04–6.91(m,1H),6.43(d,J＝7.9Hz, 1H),4.49(t,J＝5.2Hz,1H),4.14–4.05(m,1H),3.49(q,J＝6.3Hz,2H),3.38(q,J ＝6.6Hz,2H),2.99(dd,J＝15.2,5.1Hz,1H),2.90–2.83(m,2H),2.58(dd,J＝15.2, 6.7Hz,1H),2.05–1.97(m,1H),1.93–1.84(m,1H),1.72(p,J＝6.6Hz,2H).
实施例1-75、N-环丙基-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺(PH-075)的合成
将3-氨基-1-丙醇替换为环丙胺，按照实施例1-74的方法制备PH-075，产率41.2％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),8.78(s,1H),8.43(d,J＝4.2 Hz,1H),8.00(s,1H),7.56–7.48(m,2H),7.46–7.40(m,2H),7.28–7.18(m,1H), 7.07–6.87(m,1H),6.45(d,J＝7.9Hz,1H),4.17–4.05(m,1H),2.99(dd,J＝15.2, 5.1Hz,1H),2.92(tt,J＝7.4,4.0Hz,1H),2.89–2.83(m,2H),2.58(dd,J＝15.3,6.8 Hz,1H),2.01(ddd,J＝12.7,6.5,3.3Hz,1H),1.93–1.83(m,1H),0.71(dt,J＝6.8, 3.2Hz,2H),0.62(p,J＝4.4Hz,2H).
实施例1-76、1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,9- 四氢-1H-咔唑-3-基)脲(PH-076)的合成
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氧环己基)脲的制备方法如实施例1-1所示。将1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氧环己基)脲(500mg,1.49mmoL)与4-溴苯肼盐酸盐(670mg,3mmoL)溶于乙醇(20mL)中，加入三聚氯氰(140mg,0.75 mmoL)，回流反应2h。反应液用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，柱层析分离纯化，得产物1-(6-溴-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(645mg, 88.7％)。将1-(6-溴-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(200mg,0.41mmoL)，1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(94mg,0.45mmoL)，碳酸钾(87mg,0.82mmoL)，1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(30 mg,0.04mmoL)溶于乙二醇二甲醚/水(6mL/1.5mL)中，氮气保护下，90℃反应过夜。反应液用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，柱层析分离纯化，得产物1-(4- 氯-3-三氟甲基苯基)-3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)脲 (PH-076,50mg,产率24.9％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H), 8.88(s,1H),8.09(d,J＝2.5Hz,1H),8.00(s,1H),7.77(d,J＝0.8Hz,1H),7.55– 7.49(m,3H),7.23–7.21(m,2H),6.50(d,J＝7.9Hz,1H),4.17–4.07(m,1H),3.84 (s,3H),3.00(dd,J＝15.2,5.1Hz,1H),2.84–2.78(m,2H),2.59(dd,J＝15.2,6.7 Hz,1H),2.08–1.99(m,1H),1.95–1.88(m,1H).
实施例1-77、1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,9- 四氢-1H-咔唑-3-基)脲(PH-077)的合成
将1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氧环己基)脲(500mg,1.49mmoL)与3- 溴苯肼盐酸盐(670mg,3mmoL)溶于乙醇(20mL)中，加入三聚氯氰(140mg, 0.75mmoL)，回流反应2h。反应液用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，柱层析分离纯化，得产物1-(5-溴-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲 (325mg,44.7％)与1-(7-溴-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(330mg,45.4％)。将1-(5-溴-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(200mg,0.41mmoL)，1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(94mg,0.45 mmoL)，碳酸钾(87mg,0.82mmoL)，1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(30mg,0.04mmoL)溶于乙二醇二甲醚/水(6mL/1.5mL)中，氮气保护下，90℃反应过夜。反应液用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，柱层析分离纯化，得产物1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,9-四氢 -1H-咔唑-3-基)脲(PH-077,65mg,产率32.3％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.88(s,1H),8.79(s,1H),8.03(d,J＝2.6Hz,1H),7.77(d,J＝0.8Hz,1H),7.55– 7.42(m,3H),7.21(d,J＝8.1Hz,1H),7.01–6.97(m,1H),6.77(dd,J＝7.2,1.0Hz, 1H),6.37(d,J＝7.9Hz,1H),3.96(q,J＝7.6,7.1Hz,1H),3.88(s,3H),2.80(dt,J＝ 6.7,4.0Hz,2H),2.73(dd,J＝15.5,5.0Hz,1H),2.35(dd,J＝15.3,6.8Hz,1H),2.02 –1.94(m,1H),1.89–1.81(m,1H).
实施例1-78、1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,9- 四氢-1H-咔唑-3-基)脲(PH-078)的合成
将1-(7-溴-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(200mg, 0.41mmoL)，1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(94mg,0.45mmoL)，碳酸钾(87mg,0.82mmoL)，1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(30mg,0.04 mmoL)溶于乙二醇二甲醚/水(6mL/1.5mL)中，氮气保护下，90℃反应过夜。反应液用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，柱层析分离纯化，得产物1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)脲(PH-078,62 mg,产率30.8％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),8.88(s,1H),8.09 (d,J＝2.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.79(d,J＝0.8Hz,1H),7.56–7.49(m,2H),7.39 (d,J＝0.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.18–7.14(m,1H),6.50(d,J＝7.9Hz, 1H),4.09(s,1H),3.85(s,3H),2.97(dd,J＝15.2,5.1Hz,1H),2.83–2.78(m,2H), 2.56(dd,J＝15.3,6.9Hz,1H),2.07–1.99(m,1H),1.90(dq,J＝13.6,6.8Hz,1H).
表3实施例1-76到1-82(PH-076到PH-082)所示化合物制备
Figure BDA0002097837910000531
Figure BDA0002097837910000541
实施例1-79、1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(6-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4- 基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)脲(PH-079)的合成
将1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯替换为4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-乙醇，按照实施例1-76的方法合成PH-079，产率28.3％。1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),8.89(s,1H),8.09(d,J＝2.5Hz,1H),8.02(s, 1H),7.79(s,1H),7.56–7.48(m,3H),7.23–7.21(m,2H),6.51(d,J＝8.0Hz,1H), 4.91(t,J＝5.4Hz,1H),4.13(t,J＝5.8Hz,2H),4.12–4.05(m,1H),3.76(q,J＝5.6 Hz,2H),3.00(dd,J＝15.2,5.0Hz,1H),2.83–2.74(m,2H),2.59(dd,J＝15.2,6.7 Hz,1H),2.07–1.97(m,1H),1.96–1.86(m,1H).
实施例1-80、1-(6-(1H-吡唑-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(PH-080)的合成
将1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯替换为4-吡唑硼酸频哪醇酯，按照实施例1-76 的方法合成PH-80，产率31.2％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,1H), 10.69(s,1H),8.89(s,1H),8.10(d,J＝2.5Hz,1H),7.58–7.49(m,3H),7.40(d,J＝ 8.7Hz,1H),7.37(s,1H),7.28–7.21(m,2H),6.51(d,J＝7.9Hz,1H),4.14–4.09 (m,1H),3.01(dd,J＝15.1,5.0Hz,1H),2.84–2.76(m,2H),2.60(dd,J＝15.2,6.7 Hz,1H),2.06–1.98(m,1H),1.97–1.88(m,1H).
实施例1-81、1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(7-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4- 基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)脲(PH-081)的合成
将1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯替换为4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-乙醇，按照实施例1-78的方法合成PH-081，产率32.7％。1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),8.87(s,1H),8.11–8.03(m,2H),7.81(s,1H), 7.57–7.49(m,2H),7.40(d,J＝1.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.17(d,J＝ 8.1Hz,1H),6.49(d,J＝7.9Hz,1H),4.91(t,J＝5.3Hz,1H),4.15(t,J＝5.7Hz,2H), 4.12–4.07(m,1H),3.77(q,J＝5.6Hz,2H),2.96(dd,J＝15.3,5.0Hz,1H),2.84– 2.77(m,2H),2.56(dd,J＝15.5,6.5Hz,1H),2.04–1.98(m,1H),1.94–1.88(m, 1H).
实施例1-82、1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4- 基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)脲(PH-082)的合成
将1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯替换为4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-乙醇，按照实施例1-77的方法制备PH-082产率35.2％。1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.79(s,1H),8.02(d,J＝2.6Hz,1H),7.79(s, 1H),7.56–7.41(m,3H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.01–6.95(m,1H),6.78(d,J＝ 7.2Hz,1H),6.34(d,J＝7.9Hz,1H),4.89(t,J＝5.3Hz,1H),4.18(t,J＝5.8Hz,2H), 4.00–3.92(m,1H),3.77(q,J＝5.7Hz,2H),2.85–2.73(m,3H),2.36(dd,J＝15.2, 7.2Hz,1H),1.99–1.92(m,1H),1.91–1.81(m,1H).
实施例1-83、(3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-7-羰基) 甘氨酸(PH-083)的合成
Figure BDA0002097837910000561
化合物3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-7-羧酸制备方法如实施例1-1所示。
取3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-7-羧酸(200mg, 0.44mmoL)溶于二甲基甲酰胺(2mL)中，加入EDCI(110mg，0.58mmoL)， HOBt(66mg，0.49mmoL)，甘氨酸甲酯盐酸盐(62mg，0.49mmoL)，室温下搅拌过夜，反应液用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，柱层析分离纯化得化合物(3-(3-(4- 氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-7-羰基)甘氨酸甲酯(PH-083,165 mg，71.5％)。
将(3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-7-羰基)甘氨酸甲酯 (165mg,0.32mmoL)溶于四氢呋喃(4mL)中，加入氢氧化锂(640mg，15.2 mmoL)与水(1mL)，室温反应2h。反应液用减压蒸馏除去甲醇，用稀盐酸调 pH至酸性，待固体完全析出，抽滤，干燥，得(3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-7-羰基)甘氨酸(PH-083,153mg,95.3％)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H),11.11(s,1H),8.95(s,1H),8.64(t,J＝5.9Hz,1H), 8.09(d,J＝2.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.58–7.47(m,3H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H), 6.57(d,J＝7.7Hz,1H),4.15–4.07(m,1H),3.91(d,J＝5.8Hz,2H),3.00(dd,J＝ 15.2,5.1Hz,1H),2.89–2.83(m,2H),2.60(dd,J＝15.3,6.9Hz,1H),2.07–2.00(m, 1H),1.96–1.87(m,1H).
实施例1-84、(3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-7-羰基) 丙氨酸(PH-084)的合成
将甘氨酸甲酯盐酸盐替换为丙氨酸甲酯盐酸盐，按实施例1-83的方法制备 PH-084，产率92.7％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),11.09(s,1H), 8.94(s,1H),8.49(d,J＝7.2Hz,1H),8.09(d,J＝2.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.60– 7.47(m,3H),7.40(d,J＝8.3Hz,1H),6.56(d,J＝7.9Hz,1H),4.44(p,J＝7.3Hz, 1H),4.17–4.06(m,1H),3.00(dd,J＝15.2,5.0Hz,1H),2.92–2.82(m,2H),2.60 (dd,J＝15.3,6.7Hz,1H),2.07–1.99(m,1H),1.97–1.86(m,1H),1.41(d,J＝7.3 Hz,3H).
实施例1-85、(3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-羰基) 甘氨酸(PH-085)的合成。
化合物3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-羧酸的制备如实施例1-1所示。取3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-羧酸(200mg,0.44mmoL)溶于二甲基甲酰胺(2mL)中，加入EDCI(110mg， 0.58mmoL)，HOBt(66mg，0.49mmoL)，甘氨酸甲酯盐酸盐(62mg，0.49mmoL)，室温下搅拌过夜，反应液用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，柱层析分离纯化得化合物(3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-羰基)甘氨酸甲酯 (PH-083,170mg，73.7％)。将(3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-2,3,4,9-四氢-1H- 咔唑-5-羰基)甘氨酸甲酯(170mg,0.33mmoL)溶于四氢呋喃(4mL)中，加入氢氧化锂(660mg，15.7mmoL)与水(1mL)，室温反应2h。反应液用减压蒸馏除去甲醇，用稀盐酸调pH至酸性，待固体完全析出，抽滤，干燥，得(3-(3-(4- 氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-羰基)甘氨酸(PH-083,148mg, 89.5％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H),11.01(s,1H),8.85(s,1H), 8.43(t,J＝6.1Hz,1H),8.08(d,J＝2.5Hz,1H),7.59–7.45(m,2H),7.37(d,J＝8.0 Hz,1H),7.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.06–7.00(m,1H),6.46(d,J＝7.9Hz,1H),4.01 –3.96(m,1H),3.90(dd,J＝10.0,5.9Hz,2H),2.94(dd,J＝16.0,5.1Hz,1H),2.86– 2.77(m,2H),2.59(dd,J＝16.1,7.4Hz,1H),2.04–1.96(m,1H),1.87–1.76(m, 1H).
实施例1-86、1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(5,7-二(吗啉-4-羰基)-2,3,4,9-四氢 -1H-咔唑-3-基)脲(PH-086)的合成
将1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氧环己基)脲(1.5g，4.47mmoL)与5- 肼基间苯二甲酸二甲酯盐酸盐(2.3g，8.97mmoL)溶于乙醇(35mL)中，加入三聚氯氰(413mg，2.24mmoL)，回流反应2h。反应液用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，柱层析分离纯化，得3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2,3,4,9-四氢 -1H-咔唑-5,7-二羧酸二甲酯(1.90g，80.9％)。取3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基) 脲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5,7-二羧酸二甲酯(1g，1.90mmoL)溶于甲醇(20mL) 中，加入氢氧化锂(798mg，19mmoL)与水(5mL)，回流反应1h。反应液用减压蒸馏除去甲醇，用稀盐酸调pH至酸性，待固体完全析出，抽滤，干燥，得 3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5,7-二羧酸(850mg，89.8％)。取3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5,7-二羧酸(218mg，0.44mmoL)溶于二甲基甲酰胺(2mL)中，加入EDCI(220mg， 1.16mmoL)，HOBt(132mg，0.98mmoL)，吗啉(85mg，0..98mmoL)，室温下搅拌过夜，反应液用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，柱层析分离纯化得化合物 1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(5,7-二(吗啉-4-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)脲 (PH-086,136mg，48.8％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.29(s,1H),8.86(s, 1H),8.08(s,1H),7.56–7.52(m,2H),7.38(s,1H),6.86(s,1H),6.53(d,J＝3.1Hz, 0H),4.08–3.96(m,1H),3.79–3.64(m,8H),3.63–3.55(m,4H),3.55–3.40(m, 4H),3.13(dd,J＝15.6,5.0Hz,1H),2.88–2.81(m,2H),2.53(dd,J＝16.0,7.5Hz, 1H),2.08–1.97(m,1H),1.91–1.81(m,1H).
实施例1-87、1-(5,7-双(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)-3-(4- 氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(PH-087)的合成
将吗啉替换为4-甲基哌嗪，按照实施例1-87的方法制备PH-087，产率42.8％。1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ11.27(s,1H),9.44(s,1H),9.27(s,1H),8.13(d, J＝12.9Hz,1H),7.54–7.49(m,2H),7.34(d,J＝1.4Hz,1H),6.78(d,J＝1.4Hz, 1H),4.06–3.98(m,1H),3.81–3.40(m,8H),3.12(dd,J＝15.9,5.1Hz,1H),2.89– 2.81(m,2H),2.44(dd,J＝16.1,7.6Hz,1H),2.43–2.25(m,8H),2.19(s,6H),1.99 (s,1H),1.88–1.80(m,1H).
实施例1-88、3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-异丙基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺(PH-088)的合成
将乙醇胺替换为异丙胺，按照实施例1-33的方法制备PH-088，产率47.0％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),8.86(s,1H),8.20(d,J＝7.8Hz,1H), 8.08(d,J＝2.4Hz,1H),7.59–7.54(m,1H),7.55–7.47(m,2H),7.03–6.95(m, 1H),6.48(d,J＝7.9Hz,1H),4.19(dq,J＝13.6,6.8Hz,1H),4.07(q,J＝8.2Hz,1H), 2.99(dd,J＝15.2,5.1Hz,1H),2.91–2.82(m,2H),2.58(dd,J＝15.3,6.9Hz,1H), 2.05–1.97(m,1H),1.93–1.83(m,1H),1.21(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例2、本发明化合物激活巨噬细胞分泌TNF-α的效果
为了检测本发明化合物对TNF-α的激动效果，本发明采用酶联免疫吸附测定方法(Enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)对化合物刺激巨噬细胞之后分泌的TNF-α进行了检测。将巨噬细胞RAW264.7以5x104种于96孔板，过夜培养之后分别加入0.01％的DMSO(作为对照)、100ng/ml阳性刺激物脂多糖 LPS(作为阳性对照)以及50μM的本发明合成的化合物(PH-018、PH-007、 PH-001、PH-002、PH-003、PH-004、PH-014、PH-011、PH-012、PH-015、PH-006、 PH-010、PH-017、PH-084、PH-057、PH-033、PH-062、PH-063、PH-068、PH-053、PH-067、PH-069、PH-061、PH-056、PH-055、PH-060、PH-064、PH-019、PH-054、 PH-036、PH-032、PH-066、PH-058、PH-037、PH-059、PH-034、PH-081、PH-047、 PH-028、PH-080、PH-076、PH-082、PH-079、PH-072、PH-005、PH-026、PH-085、 PH-023、PH-024、PH-021、PH-048、PH-029、PH-049、PH-027、PH-046、PH-044、 PH-042、PH-022、PH-050、PH-052、PH-087、PH-071、PH-020、PH-075、PH-031、 PH-038、PH-074、PH-041、PH-086、PH-088、PH-039、PH-040、PH-030、PH-070、 PH-051、PH-008、PH-043、PH-065、PH-078、PH-057、PH-035、PH-016、PH-013、PH-077、PH-083、PH-025、PH-073)，24h后收集上清进行ELISA检测。将预先包被的TNF-αELISA酶标板每孔加入300μL的PBST进行洗涤，重复洗涤4 遍，然后每孔加入200μL常用的10％胎牛血清进行室温封闭1h。封闭之后使用 PBST洗涤4遍，并按照ELISA试剂盒说明书配制不同浓度的标准品工作液，将 100μL不同浓度的标准品工作液和收集的各种上清样品分别加入预先包被的 ELISA酶标板中(若样本浓度高于检测范围，需用样本稀释液对上清进行稀释后再取样)，室温300rpm孵育2h。然后使用PBST对每个孔洗涤4遍，分别加入 100μl检测抗体，室温300rpm孵育1h。PBST重复洗涤4遍，然后每孔加入100 μL HRP标记的二抗，室温300rpm孵育40min。PBST重复洗涤4遍，每孔加入100μLTMB底物进行避光显色15-30min，然后每孔加入100μL 2M的硫酸进行终止，立即用酶标仪在450nm波长和570nm波长测量各孔的光密度(OD值)。用450nm波长测出的值减去570nm测出的背景值，然后根据标准品制作标准曲线，依据标准曲线计算各个样本中的TNF-α浓度。
结果如图1所示，绝大部分化合物都显著激活巨噬细胞，促进其分泌TNF-α。多个化合物如PH-052，PH-077，PH-082在50μM浓度下活性优于阳性化合物 LPS，这些结果说明本发明化合物可促进巨噬细胞激活和分泌TNF-α。
实施例3、本发明化合物能够改变巨噬细胞极化状态。
为考察本发明化合物对巨噬细胞极化影响，分别用LPS、IL-4刺激巨噬细胞 RAW264.7细胞1h，加入或不加入不同的化合物。采用RNAiso plus试剂(TaKaRa) 分离总RNA，采用Prime Script RT Master Mix Perfect Real Time kit(TaKaRa)合成 500ng的cDNA。采用实时荧光定量PCR(Quantitative real-time PCR，Q-PCR) 检测M1型巨噬细胞标志性基因IL-1β、TNF-α、iNOS、IL-12α的表达水平和M2 型巨噬细胞标志性基因CD206、Arg-1、Fizz-1、Ym-1R的表达水平，采用 ECOTMReal Time PCR系统(Illumina)分析数据。
同时，本发明采用流式细胞术在蛋白水平对不同刺激状态的巨噬细胞进行了 M1型和M2型检测。首先，本发明将1x106RAW 264.7种植于6孔板，分别使用100ng/ml LPS和20ng/ml IFN-γ、50μM PH-077、50ng/ml IL-4以及50ng/ml IL-4和50μM PH-077刺激细胞24h，然后收集细胞使用含有2％胎牛血清的PBS (Staining buffer)洗涤三遍，分别加入Fc受体封闭抗体进行封闭，然后分别加入流式抗体F4/80-APC、MHC-II-PE、CD206-PE进行4度避光染色40min。染色之后，使用Staining buffer洗涤细胞三遍，并用300μL Stainingbuffer重悬细胞，最后使用流式细胞仪进行检测和分析。
结果如图2、3所示，图中可以发现本发明化合物PH-077能够显出促进M1 型巨噬细胞相关标志基因的表达，抑制M2型巨噬细胞相关标志基因的表达，从而逆转肿瘤内巨噬细胞的极化状态。
实施例4、本发明化合物显著抑制Lewis肺癌的生长
为考察本发明化合物对肿瘤生长的抑制效果，本发明将1×106Lewis肺癌细胞(LLC)接种到6-8周的C57BL/6小鼠背部右侧皮下。等肿瘤生长7天后，小鼠随机分为四组，分别为DMSO对照组，PH-077(5mg/kg/day)，PD-1单抗(1mg/kg) 给药组和共同给药组(PH-077，5mg/kg+PD-1单抗，1mg/kg)。给药组和对照组分别持续腹腔注射药物或等量溶剂(DMSO)，每隔一天注射化合物前称量小鼠体重，持续给药30天，然后剥离获得肿瘤，称重并计算体积。
结果如图4所示，从中可以发现本发明化合物PH-077在给药5mg/kg/day 剂量下显著抑制了肺癌肿瘤的生长，并有明显的统计学意义。不管是肿瘤体积还是肿瘤大小都较对照组有明显的缩小和降低，说明本发明化合物在动物水平同样具有抑制肿瘤生长的能力。同时，本发明制备的化合物在与PD-1单抗联用时，具有协同作用。
同时，对于卵巢癌、表皮癌、结肠癌、肝癌、胃癌、前列腺癌、胰腺癌、白血病、膀胱癌、肾癌和口腔癌，本发明制备的化合物在较低的剂量下同样具有明显抑制了上述肿瘤生长的能力。
实施例5，本发明化合物在体内肿瘤中能够显著逆转M2型巨噬细胞向M1 型极化
为验证此类化合物抑制肿瘤相关巨噬细胞向M2型极化，本发明采用免疫荧光检测方法对DMSO、化合物治疗小鼠、PD-1治疗小鼠体内的肿瘤组织进行了检测。首先将新鲜的各种肿瘤组织进行4％多聚甲醛固定，然后浸蜡制成6μm 的石蜡切片，使用不同的抗体(F4/80标记巨噬细胞)和DAPI(染细胞核)对切片进行染色。首先使用二甲苯和梯度酒精对组织切片进行脱蜡复水，然后使用柠檬酸钠抗原修复液对抗原进行修复，再使用含有3％H2O2的甲醇溶液去除组织中过氧化物酶活性10min和使用Triton-x100对组织通透10min，随后加入山羊血清对组织进行封闭。吸去封闭的血清直接加入一抗，放于湿盒中于4度冰箱过夜孵育。第二天吸去一抗并用PBS洗涤组织切片2遍，每次5min，然后加入带有荧光基团的荧光二抗，37℃孵育1h。PBS洗涤2遍后，使用含有DAPI的抗荧光淬灭封片剂进行封片，最后使用显微镜观察和拍照。
实验结果如图5所示，F4/80和iNOS双荧光的细胞为M1型巨噬细胞，F4/80 和CD206双荧光的细胞为M2型巨噬细胞。在无药物作用下，CD206表达较高，表明M2型巨噬细胞明显增多；而当加入药物PH-077，对CD206表达具有明显的抑制作用同时促进了iNOS的表达，说明本发明制备的化合物具有促进M1型巨噬细胞极化和抑制M2型巨噬细胞极化的功能。此外，本发明制备的化合物与PD-1单抗联用时具有协同效应，显著抑制肿瘤生长。
参考文献
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Claims (15)

1.一类脲基四氢咔唑类小分子有机化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其由下述结构式(I)所示：
Figure FDA0002097837900000011
其中，
R1独立地选择下列基团中的一个或多个：H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，卤素，C1-6卤代烷基，C1-6烷基氰基，C1-6烷基羟基，-OR2a，-NR2bR2d，C1-6烷基—NR2bR2d，-C(O)R1a，-C(O)R2d，-C(O)OR2a，C1-6烷基-C(O)OR2b，-OC(O)R2b，-OC(O)OR2b，-C(O)NR2aR2b，-C(O)N(OH)R2b，-NR2bC(O)OR2c，C1-6烷基-NR2bC(O)R2c，-OC(O)NR2bR2c，-NR2bC(O)NR2bR2c，-NR2bC(NR2b)NR2bR2c，-C(O)NR2bC(O)R2b,C1-6烷基-NR2bC(O)OR2c，-SR2a，-SO2R2b，-SO2OR2b，-SO2NR2bR2c，-NR2bSO2R2b，-P(O)(OR2b)2，-B(OR2b)，-CN，-NH2，-NO2，-N3，环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基，C1-6烷基-环烷基，C1-6烷基-杂环烷基，C1-6烷基-芳基，C1-6烷基-O-芳基，C1-6烷基-杂环芳基，杂环芳基-芳基，其中，所述环烷基指C3-C7环烷基，C7-C10桥环；所述杂环烷基包括含有1-5个氮、氧、硫原子的C3-C7环烷基；所述芳基包括苯基，蒽基，萘基，菲基；所述杂环芳基包括吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩基嗪，吩噻嗪基，喋啶基；
其中，所述环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基的环上的基团被1-2个R2a基团取代；
其中，R1a选自下列基团中的任意一个：-OR1b或-NR1bR1c；
R1b和R1c分别选自下列基团中的任意一个：H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基，C1-6烷基-环烷基，C1-6烷基-芳基，其中，所述环烷基指C3-C7环烷基，C7-C10桥环；所述杂环烷基包括含有1-5个氮、氧、硫原子的C3-C7环烷基；所述芳基包括苯基，蒽基，萘基，菲基；所述杂环芳基包括吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩基嗪，吩噻嗪基，喋啶基；
其中，所述环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基的环上的基团被1-4个R1d基团取代；
R1d选自下列基团中的任意一个：H，C1-6烷基，C1-6烷氧基，-NO2；
R2a选自下列基团中的任意一个：H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基，C1-6烷基-环烷基，C1-6烷基-杂环烷基，C1-6烷基-芳基，C1-6烷基-杂环芳基，其中，所述环烷基指C3-C7环烷基，C7-C10桥环；所述杂环烷基包括含有1-5个氮、氧、硫原子的C3-C7环烷基；所述芳基包括苯基，蒽基，萘基，菲基；所述杂环芳基包括吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩基嗪，吩噻嗪基，喋啶基；
其中，所述环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基的环上的基团被1-2个R2b基团取代；
R2b和R2c分别选自下列基团中的任意一个：H，C1-6烷基；
R2d选自下列基团中的任意一个：H，C1-6烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基，C1-6烷基-环烷基，C1-6烷基-芳基，C1-6烷基-杂环芳基，其中，所述环烷基指C3-C7环烷基，C7-C10桥环；所述杂环烷基包括含有1-5个氮、氧、硫原子的C3-C7环烷基；所述芳基包括苯基，蒽基，萘基，菲基；所述杂环芳基包括吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩基嗪，吩噻嗪基，喋啶基；
其中，所述环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基的环上的基团被1-4个R2b基团取代；
R2选自下列基团中的任意一个：氢、C1-8烷基、羟甲基、C1-8烷氧基、C1-8烷基羰基、苯基羰基、C1-8烷氧羰基、C1-8烷胺基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苄基、苯乙基、苯丙基；
A环选自下列基团中的任意一个：环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基，C1-6烷基-环烷基，C1-6烷基-杂环烷基，C1-6烷基-芳基，C1-6烷基-O-芳基，C1-6烷基-杂环芳基，杂环芳基-芳基，其中，所述环烷基指C3-C7环烷基，C7-C10桥环；所述杂环烷基包括含有1-5个氮、氧、硫原子的C3-C7环烷基；所述芳基包括苯基，蒽基，萘基，菲基；所述杂环芳基包括吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩基嗪，吩噻嗪基，喋啶基；
其中，所述环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基的环上的基团被1-2个R1基团取代。
2.根据权利要求1所述的脲基四氢咔唑类小分子有机化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R2＝氢时，所述脲基四氢咔唑类小分子有机化合物如下式(II)所示：
Figure FDA0002097837900000031
其中：
R1的定义同权利要求1中R1；
A环选自下列基团中的任意一个：环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基，C1-6烷基-环烷基，C1-6烷基-杂环烷基，C1-6烷基-芳基，C1-6烷基-O-芳基，C1-6烷基-杂环芳基，杂环芳基-芳基，其中，所述环烷基指C3-C7环烷基，C7-C10桥环；所述杂环烷基包括含有1-5个氮、氧、硫原子的C3-C7环烷基；所述芳基包括苯基，蒽基，萘基，菲基；所述杂环芳基包括吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩基嗪，吩噻嗪基，喋啶基；
其中，所述环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基的环上的基团被1-2个R1基团取代。
3.根据权利要求2所述的脲基四氢咔唑类小分子有机化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当脲基处于四氢咔唑环的3号位时，所述脲基四氢咔唑类小分子有机化合物如下式(III)所示：
Figure FDA0002097837900000041
其中：
R1的定义同权利要求1中R1；
A环选自下列基团中的任意一个：环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基，C1-6烷基-环烷基，C1-6烷基-杂环烷基，C1-6烷基-芳基，C1-6烷基-O-芳基，C1-6烷基-杂环芳基，杂环芳基-芳基，其中，所述环烷基指C3-C7环烷基，C7-C10桥环；所述杂环烷基包括含有1-5个氮、氧、硫原子的C3-C7环烷基；所述芳基包括苯基，蒽基，萘基，菲基；所述杂环芳基包括吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩基嗪，吩噻嗪基，喋啶基；
其中，所述环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基的环上的基团被1-2个R1基团取代。
4.根据权利要求3所述的脲基四氢咔唑类小分子有机化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当A环为单取代苯环时，所述脲基四氢咔唑类小分子有机化合物如下式(IV)所示：
Figure FDA0002097837900000042
其中：
R1的定义同权利要求1中R1；
R3独立的选择下列基团中的一个或多个：H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，卤素，C1-6卤代烷基，C1-6烷基氰基，C1-6烷基羟基，-OR2a，-NR2bR2d，C1-6烷基—NR2bR2d，-C(O)R1a，-C(O)R2d，-C(O)OR2a，C1-6烷基-C(O)OR2b，-OC(O)R2b，-OC(O)OR2b，-C(O)NR2aR2b，-C(O)N(OH)R2b，-NR2bC(O)OR2c，C1-6烷基-NR2bC(O)R2c，-OC(O)NR2bR2c，-NR2bC(O)NR2bR2c，-NR2bC(NR2b)NR2bR2c，-C(O)NR2bC(O)R2b,C1-6烷基-NR2bC(O)OR2c，-SR2a，-SO2R2b，-SO2OR2b，-SO2NR2bR2c，-NR2bSO2R2b，-P(O)(OR2b)2，-B(OR2b)，-CN，-NH2，-NO2，-N3，环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基，C1-6烷基-环烷基，C1-6烷基-杂环烷基，C1-6烷基-芳基，C1-6烷基-O-芳基，C1-6烷基-杂环芳基，杂环芳基-芳基，其中，所述环烷基指C3-C7环烷基，C7-C10桥环；所述杂环烷基包括含有1-5个氮、氧、硫原子的C3-C7环烷基；所述芳基包括苯基，蒽基，萘基，菲基；所述杂环芳基包括吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩基嗪，吩噻嗪基，喋啶基；
其中，所述环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基的环上的基团被1-2个R2a基团取代；
其中，R1a选自下列基团中的任意一个：-OR1b或-NR1bR1c；
R1b和R1c分别选自下列基团中的任意一个：H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基，C1-6烷基-环烷基，C1-6烷基-芳基，其中，其中，所述环烷基指C3-C7环烷基，C7-C10桥环；所述杂环烷基包括含有1-5个氮、氧、硫原子的C3-C7环烷基；所述芳基包括苯基，蒽基，萘基，菲基；所述杂环芳基包括吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩基嗪，吩噻嗪基，喋啶基；
所述环烷基，杂环烷基，芳香环，杂环芳基的环上的基团被1-4个R1d基团取代；
R1d选自下列基团中的任意一个：H，C1-6烷基，C1-6烷氧基，-NO2；
R2a选自下列基团中的任意一个：H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基，C1-6烷基-环烷基，C1-6烷基-杂环烷基，C1-6烷基-芳基，C1-6烷基-杂环芳基，其中，所述环烷基指C3-C7环烷基，C7-C10桥环；所述杂环烷基包括含有1-5个氮、氧、硫原子的C3-C7环烷基；所述芳基包括苯基，蒽基，萘基，菲基；所述杂环芳基包括吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩基嗪，吩噻嗪基，喋啶基；
其中，所述环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基的环上的基团被1-2个R2b基团取代；
R2b和R2c分别选自下列基团中的任意一个：H，C1-6烷基；
R2d选自下列基团中的任意一个：H，C1-6烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基，C1-6烷基-环烷基，C1-6烷基-芳基，C1-6烷基-杂环芳基，其中，所述环烷基指C3-C7环烷基，C7-C10桥环；所述杂环烷基包括含有1-5个氮、氧、硫原子的C3-C7环烷基；所述芳基包括苯基，蒽基，萘基，菲基；所述杂环芳基包括吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩基嗪，吩噻嗪基，喋啶基；
其中，所述环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基的环上的基团被1-4个R2b基团取代。
5.根据权利要求3所述的脲基四氢咔唑类小分子有机化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当A环为多取代苯环时，所述脲基四氢咔唑类小分子如下式(V)所示：
Figure FDA0002097837900000061
其中：
R1的定义同权利要求1中R1；
X为独立地选择下列基团中的一个或多个：氢、羟基、氨基、卤素、硝基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、酯基、亚砜基、砜基、亚磺酰胺基、磺酰胺基、吗啉基、哌嗪基。
6.根据权利要求3所述的脲基四氢咔唑类小分子有机化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当A环为异噁唑时，所述脲基四氢咔唑类小分子如下式(VI)所示：
Figure FDA0002097837900000071
其中：
R1的定义同权利要求1中R1；
R4的定义同权利要求3中R3。
7.根据权利要求1-6之任一项所述的脲基四氢咔唑类小分子有机化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，包括：
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(2-羟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-7-甲酰胺；
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(2-羟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-甲酰胺；
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(3-羟丙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-7-甲酰胺；
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(3-羟丙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-甲酰胺；
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(2-羟丙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-7-甲酰胺；
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(1,2-二羟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-甲酰胺；
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(7-(吗啉-4-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)脲；
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(5-(吗啉-4-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)脲；
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(4-羟丁基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-7-甲酰胺；
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(4-羟丁基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-甲酰胺；
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(1,3-二羟丙烷-2-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-7-甲酰胺；
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(呋喃-2-亚甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-7-甲酰胺；
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(7-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)脲；
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N,N-双(2-羟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-7-甲酰胺；
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N,N-双(2-羟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-甲酰胺；
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(2-(2-羟乙氧基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-7-甲酰胺；
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(2-(2-羟乙氧基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-甲酰胺；
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(4-羟基苯乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-7-甲酰胺；
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-环丙基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-7-甲酰胺；
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-环丙基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-甲酰胺；
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(5-(3-羟基哌啶-1-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)脲；
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(2-羟丙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-甲酰胺；
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(1-羟基丙烷-2-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-甲酰胺；
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(5-(2,6-二甲基吗啉-4-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)脲；
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(5-(3-羟基吡咯-1-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)脲；
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(四氢呋喃-3-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-甲酰胺；
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-甲酰胺；
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)脲；
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-甲酰胺；
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-异丙基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-7-甲酰胺；
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-异丙基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-甲酰胺；
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(2-羟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-甲酰胺；
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(2-羟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺；
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(3-羟丙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-甲酰胺；
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(3-羟丙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺；
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(2-(2-羟乙氧基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-甲酰胺；
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(2-(2-羟乙氧基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺；
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-环丙基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-甲酰胺；
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-异丙基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-甲酰胺；
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(8-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)脲；
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(8-(吗啉-4-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)脲；
8-溴-3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(2-羟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-甲酰胺；
1-(8-溴-(5-(吗啉-4-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲；
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(2-羟乙基)-8-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-甲酰胺；
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(8-甲基-5-(吗啉-4-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)脲；
8-氯-3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-(2-羟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-甲酰胺；
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(8-氯-5-(吗啉-4-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)脲；
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-8-氟-N-(2-羟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-甲酰胺；
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(8-氟-5-(吗啉-4-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)脲；
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(6-(吗啉-4-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)脲；
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)脲；
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-环丙基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺；
3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-(2-羟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-甲酰胺；
3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-乙基-8-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-7-甲酰胺；
3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-(3-羟丙基)-8-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-7-甲酰胺；
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(8-甲基-7-(吗啉-4-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)脲；
3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-(3-羟丙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-甲酰胺；
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(6-(吗啉-4-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)脲；
3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-(2-羟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺；
3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-(3-羟丙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺；
3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-(2-(2-羟乙氧基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺；
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(8-(吗啉-4-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)脲；
3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-乙基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-甲酰胺；
3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-异丙基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-甲酰胺；
3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-(2-(2-羟乙氧基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-甲酰胺；
3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-(2,3-羟丙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-甲酰胺；
3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-(2-羟乙基)-8-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-甲酰胺；
3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-(3-羟丙基)-8-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-甲酰胺；
3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-环丙基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-甲酰胺；
3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-环丙基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺；
3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-N-异丙基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺；
N-(2-羟乙基)-3-(3-(3-三氟甲基苯基)脲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-甲酰胺；
1-(5-(吗啉-4-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)-3-(3-三氟甲基苯基)脲；
N-(3-羟丙基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺；
N-环丙基-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺；
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)脲；
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)脲；
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)脲；
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(6-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)脲；
1-(6-(1H-吡唑-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲；
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(7-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)脲；
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)脲；
(3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-7-羰基)甘氨酸；
(3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-7-羰基)丙氨酸；
(3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-羰基)甘氨酸；
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(5,7-二(吗啉-4-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)脲；
1-(5,7-双(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲；
3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-N-异丙基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺。
8.如权利要求1-7之任一项所述的脲基四氢咔唑类小分子有机化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述脲基四氢咔唑类小分子有机化合物与酸形成的酸加成盐；其中，所述酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、丙酮酸、马来酸或琥珀酸。
9.一种药物组合物，其含有如权利要求1-7之任一项所述的脲基四氢咔唑类小分子有机化合物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体；其中，所述药物组合物被配制成可注射流体、气雾剂、乳膏、凝胶剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、透皮贴剂或赋形剂。
10.一种如权利要求1-7之任一项所述的脲基四氢咔唑类小分子有机化合物或药学上可接受的盐、或根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，其以放射性、荧光基团或者生物素标记。
11.如权利要求1-7之任一项所述的脲基四氢咔唑类小分子有机化合物及相关衍生物或药学上可接受的盐，或药物组合物在制备促进M1型巨噬细胞相关基因的表达或抑制M2型巨噬细胞相关基因的表达药物中的应用。
12.如权利要求1-7之任一项所述的脲基四氢咔唑类小分子有机化合物或药学上可接受的盐、或根据权利要求9所述的药物组合物在制备预防和/或治疗巨噬细胞调控的疾病药物中的应用。
13.如权利要求1-7之任一项所述的脲基四氢咔唑类小分子有机化合物或药学上可接受的盐、或根据权利要求9所述的药物组合物在制备预防和/或治疗抗肿瘤药物中的应用。
14.如权利要求13所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括恶性肿瘤，所述恶性肿瘤包括头颈癌、甲状腺癌、食管癌、鼻咽癌、肝癌、肺癌、前列腺癌、皮肤癌、骨癌、宫颈癌、肠癌、胰腺癌、乳腺癌、白血病、卵巢癌、胃癌、膀胱癌、肾癌、口腔癌、恶性淋巴瘤。
15.如权利要求13所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤是指抑制肿瘤增殖、生长、迁移、浸润，促进肿瘤的凋亡。
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