CN1802354A - 四氢咔唑衍生物和其药物用途 - Google Patents

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CN1802354A
CN1802354A CN 200480016013 CN200480016013A CN1802354A CN 1802354 A CN1802354 A CN 1802354A CN 200480016013 CN200480016013 CN 200480016013 CN 200480016013 A CN200480016013 A CN 200480016013A CN 1802354 A CN1802354 A CN 1802354A
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bromo
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chloro
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S·D·博格斯
K·古德蒙森
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SmithKline Beecham Corp
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Abstract

本发明涉及新型的可用于治疗人乳头瘤病毒的式(I)化合物，以及用于制备和使用这种化合物的方法。

Description

四氢咔唑衍生物和其药物用途
技术领域
本发明涉及新型的可用于治疗人乳头瘤病毒的式(I)化合物，以及用于制备和使用这种化合物的方法。
背景技术
人乳头瘤病毒(HPV)是涉及到许多状况和疾病的小的未包封的DNA病毒。例如，HPV会引起各式各样的良性和预恶性肿瘤。
HPV通过直接接触蔓延。HPV可以分成两种类型：皮肤和粘膜上的。皮肤HPV会引起手足疣，如普通疣、足底疣、丝状疣、或扁平疣。粘膜HPV类型会感染肛门与生殖器区域以及口腔。到目前为止已经表征大约100种不同类型的HPV。具体地说，大约40种HPV会感染生殖和口腔粘膜。
粘膜HPV最经常的是通过性传染，发病率大致是单纯疱疹病毒感染的两倍，HPV被认为是全世界范围内最常见的性传染疾病(STD)之一。
感染人乳头瘤病毒(HPV)可能不会产生任何症状，并且不一定会产生可见的生殖器疣。当症状确实在发展时，它们通常在感染病毒后2-3月发病。但是，已经知晓，从发生感染后3周到许多年，症状都会发展。因而，HPV可能会不知不觉地蔓延。
有25种以上牵涉到肛门与生殖器疾病的HPV大致地被分类为或者是低风险的或者是高风险的。低风险HPV，如HPV-6和HPV-11，是生殖器疣的病因学成因(湿疣acuminata)。高风险HPV，如HPV-16，18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、和68，通常不产生可见的生殖器疣。相反，高风险病毒类型可能要通过DNA试验鉴别出来。高风险HPV，如HPV-16和HPV-18可以在乳头状物筛选试验中发现，并且与癌症前期的子宫颈细胞变化、子宫颈非典型增生、和子宫颈癌有关。事实上，高风险HPV类型，如16、18、31、33、和35，与子宫颈癌症前期及癌症的变化有很大的关系。大部分子宫颈癌(约90％)包含这些高风险类型中的一种。对于未经治疗的感染，高风险HPV感染产生侵入性癌症的生命危险的几率有5-10％。
除了子宫颈癌之外，高风险HPV还与许多肛门和肛周癌有关。
当前对于生殖器疣和子宫颈非典型增生的治疗包括物理切除如冷冻疗法，电外科，和外科切除。目前，还没有有效的用于治疗HPV感染的抗病毒剂。
发明概述
本发明包括式(I)的化合物：
其中，
n是0、1、或2；
t是0或1；
X是-NH-，-O-，-R10-，-OR10-，-R10O-，-R10OR10-，-NR10-，-R10N-，-R10NR10-，-R10S(O)m-，或-R10S(O)mR10-；
Y是-C(O)-或S(O)m-；
每一个R相同或不同，并且独立地选自以下基团：卤素，卤代烷基，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，-R10环烷基，Ay，-NR10Ay，Het，-NHHet，-NHR10Het，-OR2，-OAy，-OHet，-R10OR2，-NR2R3，-NR2Ay，-R10NR2R3，-R10NR2Ay，-R10C(O)R2，-C(O)R2，-CO2R2，-R10CO2R2，-C(O)NR2R3，-C(O)Ay，-C(O)NR2Ay，-C(O)Het，-C(O)NHR10Het，-R10C(O)NR2R3，-C(S)NR2R3，-R10C(S)NR2R3，-R10NHC(NH)NR2R3，-C(NH)NR2R3，-R10C(NH)NR2R3，-S(O)2NR2R3，-S(O)2NR2Ay，-R10SO2NHCOR2，-R10SO2NR2R3，-R10SO2R2，-S(O)mR2，-S(O)mAy，氰基，硝基，或叠氮基；
每一个R1相同或不同，并且独立地选自以下基团：
卤素，卤代烷基，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，-R10环烷基，Ay，-NR10Ay，Het，-NHHet，-NHR10Het，-OR2，-OAy，-OHet，-R10OR2，-NR2R3，-NR2Ay，-R10NR2R3，-R10NR2Ay，-R10C(O)R2，-C(O)R2，-CO2R2，-R10CO2R2，-C(O)NR2R3，-C(O)Ay，-C(O)NR2Ay，-C(O)Het，-C(O)NHR10Het，-R10C(O)NR2R3，-C(S)NR2R3，-R10C(S)NR2R3，-R10NHC(NH)NR2R3，-C(NH)NR2R3，-R10C(NH)NR2R3，-S(O)2NR2R3，-S(O)2NR2Ay，-R10SO2NHCOR2，-R10SO2NR2R3，-R10SO2R2，-S(O)mR2，-S(O)mAy，氰基，硝基，或叠氮基；
每一个m独立地为0、1或2；
每一个R10相同或不同，并且独立地选自亚烷基，环亚烷基，亚烯基，环亚烯基，和亚炔基；
p和q彼此独立地选自0，1，2，3，4，或5；
R2和R3中的每一个相同或不同，并且独立地选自以下基团：H，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，-R10环烷基，-R10OH，-R10(OR10)w，和-R10NR4R5；
W是1-10；
R4和R5中的每一个相同或不同并且独立地选自以下基团：烷基，环烷基，烯基，环烯基，和炔基；
Ay表示芳基；
Het表示5-或6-元杂环基或杂芳基；
环A是芳基或杂芳基；
条件是，当A环是芳基，t是0，和Y是SO2时，则p不是0；
和其盐、溶剂化物和药学上的功能性衍生物。
优选，在更详细地描述本发明时，烷基是C1-C6烷基，烷氧基是C1-C6烷氧基，卤代烷基是C1-C6卤代烷基，亚烷基是C1-C6亚烷基，亚烯基是C1-C6亚烯基。
在一个实施方案中，t是0，Y是-C(O)-。
在另一个实施方案中，t是0，Y是-S(O)m-。
在一个实施方案中，t是1，Y是-C(O)-，X是-NH-、-O-、-R10-、或-OR10-。
在另一个实施方案中，t是1，Y是-S(O)m-，X是-NH-、-O-、-R10-、或-OR10-。
在一个实施方案中，优选n是1。
优选p是1或以上，并且当p是1或以上时，R选自卤素，烷基，
卤代烷基，-OR2，-NR2R3，-C(O)R2，-CO2R2，氰基，硝基，或叠氮基。更优选，R是卤素，烷基，卤代烷基。更优选，R取代在所述N原子的对位。更优选R是卤素。更优选R是Br或Cl。
优选q是1或以上，并且当q是1或以上时，R1选自卤素，烷基，卤代烷基，-OR2，-NR2R3，-C(O)R2，-CO2R2，Ay，Het，氰基，硝基，或叠氮基。更优选R1选自卤素，烷基，卤代烷基，-OR2，-NR2R3，C(O)R2，-CO2R2，或氰基。优选R2和R3均为C1-C6烷基。更优选R1选自卤素，烷基，或-OR2。更优选所述卤素是氟或氯，所述烷基是甲基，和所述-OR2是烷氧基。
在一个实施方案中，优选A环是芳基。优选A环是苯基。进一步优选q是1或以上，和R1选自卤素，烷基，卤代烷基，-OR2，-NR2R3，-C(O)R2，-CO2R2，Ay，Het，氰基，硝基，或叠氮基。更优选R1选自卤素，烷基，卤代烷基，-OR2，-NR2R3，-C(O)R2，-CO2R2，或氰基。
在另一个实施方案中，A环是杂芳基。优选杂芳基是吡啶基。优选q是0或1。优选当q是1时，R1选自卤素，烷基，卤代烷基，-OR2，-NR2R3，-C(O)R2，-CO2R2，Ay，Het，氰基，硝基，或叠氮基。更优选当q是1时，R1是选自卤素，烷基，卤代烷基，-OR2，-NR2R3，-C(O)R2，-CO2R2，或氰基。
在另一个实施方案中，p是1，R是卤素，n是1，Y是-C(O)-，t是0，环A是杂芳基，和q是0。优选R是氯或溴，环A是吡啶基。
一个实施方案包括选自以下的化合物：
Figure A20048001601300151
或
Figure A20048001601300152
本发明的一个方面，包括一种或多种以下的化合物：
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-N′-苯基脲；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-N′-(4-甲氧基苯基)脲；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-M-(4-甲氧基-2-甲基苯基)脲；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-M-(3-氯-4-甲氧基苯基)脲；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-N′-[4-(二甲基氨基)苯基]脲；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)苯甲酰胺；
N-[(1R)-6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]苯甲酰胺；
N-[(1S)-6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-苯基乙酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-3-苯基丙酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-3-苯基丙-2-烯酰胺；
6-溴-2，3，4，9-四氢-lH-咔唑-1-基氨基甲酸苄基酯；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2，6-二氯苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-氟苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-硝基苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-氯苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-3-氟苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-3-甲基苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-硝基苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-氯苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-甲基苯甲酰胺；
N-(2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)苯甲酰胺；
N-(6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)苯甲酰胺；
N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)苯甲酰胺；
N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]苯甲酰胺；
N-[(1S)-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-甲基苯磺酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)吡啶-2-羧酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)烟酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-6-氯烟酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)异烟酰胺；
N-苯基-N’-(2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)脲；
N-(6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-N′-苯基脲；
N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-N′-苯基脲；
N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-吡啶羧酰胺；
N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]吡啶-2-羧酰胺；
N-[(1S)-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]吡啶-2-羧酰胺；
N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯甲酰胺；
N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]-2-氟苯甲酰胺；
N-[(1S)-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]-2-氟苯甲酰胺；
N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酰胺；
N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺；
N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-1H-咪唑-4-羧酰胺；
N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2，6-二氟苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯磺酰胺；和
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2，6-二氟苯磺酰胺。
优选，另一方面包括一种或多种以下化合物：
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-N′-[4-(二甲基氨基)苯基]脲；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)苯甲酰胺；
N-[(1R)-6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-3-苯基丙-2-烯酰胺；
6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基氨基甲酸苄基酯；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-氟苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-硝基苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-氯苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-3-氟苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-3-甲基苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-甲基苯甲酰胺；
N-(6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)苯甲酰胺；
N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)苯甲酰胺；
N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-甲基苯磺酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)吡啶-2-羧酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)烟酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-6-氯烟酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)异烟酰胺；
N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-吡啶羧酰胺；
N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]吡啶-2-羧酰胺；
N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯甲酰胺；
N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]-2-氟苯甲酰胺；
N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]-2-氟苯甲酰胺；
N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-1H-咪唑-4-羧酰胺；
N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2，6-二氟苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯磺酰胺；和
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-H-咔唑-1-基)-2，6-二氟苯磺酰胺。
更优选，一个方面包括一种或多种以下化合物：
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)苯甲酰胺；
N-[(1R)-6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]苯甲酰胺；
6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基氨基甲酸苄基酯；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-氟苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-IH-咔唑-I-基)-4-硝基苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-氯苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-3-氟苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-3-甲基苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯甲酰胺；
N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-苯甲酰胺；
N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]-苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-甲基苯磺酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-吡啶-2-羧酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-6-氯烟酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-吡啶羧酰胺；
N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]-吡啶-2-羧酰胺；
N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯甲酰胺；
N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]-2-氟苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2，6-二氟苯甲酰胺；和
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯磺酰胺。
本发明的另一个实施方案包括：
包括其盐、溶剂化物和药学上的功能性衍生物，其中，R6是H，烷基，-OR2，-NR2R3，Ay，Het，-C(O)R2，-CO2R2，-CONR2R3，-S(O)mR2，或氧代，其中，变量定义如上；R7是H或烷基；条件是R6和R7不同时为H。
本发明的一个方面，包括一种药物组合物，其包括本发明的化合物和药学上可接受的载体。
本发明的一个方面，包括用作活性治疗物质的本发明的化合物。
本发明的一个方面，包括用于治疗或预防由致癌病毒，包括腺病毒、逆转录酶病毒、和乳多空病毒族，包括多形瘤病毒和乳头状瘤病毒所引起的疾病和状况的本发明的化合物。
本发明的一个方面，包括用于治疗或预防由于HPV感染引起的状况或病症的本发明的化合物。特别是，所述状况或疾病是疣，生殖器疣，子宫颈非典型增生，周期性的呼吸性乳头状瘤病，或与乳头状瘤病毒感染有关的癌症。更具体地讲，所述癌症是肛门与生殖器癌，头和颈癌，以及皮肤癌。更具体地讲，所述肛门与生殖器癌是子宫颈癌，肛门和肛周癌，外阴癌，阴道癌，和阴茎癌；头和颈癌是口腔咽喉区域以及食道癌；皮肤癌是皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌。
本发明的另一方面，还包括本发明的化合物在制备用于治疗或预防致癌病毒，包括腺病毒、逆转录酶病毒、和乳多空病毒族，包括多形瘤病毒和乳头状瘤病毒的药物中的用途。
本发明的一个方面，包括本发明的化合物在制备用于治疗或预防由于HPV感染引起的状况或病症的药物中的用途。特别是本发明可用于疣，生殖器疣，子宫颈非典型增生，周期性的呼吸性乳头状瘤病，或与乳头状瘤病毒感染有关的癌症。
本发明的一个方面，包括用于治疗或预防致癌病毒，包括腺病毒、逆转录酶病毒、和乳多空病毒族，包括多形瘤病毒和乳头状瘤病毒的方法，该方法包括给以本发明的化合物。
本发明的一个方面，包括用于治疗或预防由于HPV感染引起的状况或病症的方法，其包括给以本发明的化合物。特别是，所述状况或病症是疣，生殖器疣，子宫颈非典型增生，周期性的呼吸性乳头状瘤病，或与乳头状瘤病毒感染有关的癌症。
如本发明中所提到，p和q彼此独立地定义为0、1、2、3、4、或5。
值得注意的是，本领域技术人员将会理解，p和/或q的值不应该超过所述环上可取代的位置数。
优选实施方案的详细说明
各个术语在其被接受的意义内使用。以下定义只用于澄清而非限定所定义的术语。
这里使用的术语″烷基″是指直链或支链烃，优选具有1-12个碳原子，可以任选被包括在本发明内的多重取代度取代。这里使用的″烷基″的实例包括，但是不局限于，甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，正丁基，叔丁基，异戊基，正戊基，和其取代的形式。
在整个说明书中，使用的原子，如碳原子的优选数，将由，例如，措辞″Cx-Cy烷基″表示，它是指包含指定碳原子数的如本发明中定义的烷基。类似的术语将适用于其他的优先项以及范围。
这里使用的术语″烯基″是指包含一个或多个碳碳双键的直链或支链的脂肪族烃，它们可以任选被包括在本发明内的多重取代度取代。实例包括，但是不局限于，乙烯基，烯丙基，等以及其取代的形式。
这里使用的术语″炔基″是指包含一个或多个碳碳三键的直链或支链的脂肪族烃，它们可以任选被包括在本发明内的多重取代度取代。实例包括，但是不局限于，乙炔基等以及其取代的形式。
这里使用的术语″亚烷基″是指直链或支链的二价烃基，优选具有1-10个碳原子。本发明中定义的亚烷基基团可以任选被包括在本发明内的多重取代度取代。这里使用的″亚烷基″的实例包括，但是不局限于，亚甲基，亚乙基，正亚丙基，正亚丁基，以及其取代的形式。
这里使用的术语″亚烯基″是指包含一个或多个碳碳双键的直链或支链二价烃基，优选具有1-10个碳原子，它们可以任选被包括在本发明内的多重取代度取代。实例包括，但是不局限于，亚乙烯基，亚烯丙基，或2-亚丙烯基，等以及其取代的形式。
这里使用的术语″亚炔基″是指包含一个或多个碳碳三键的直链或支链二价烃基，优选具有1-10个碳原子，它们可以任选被包括在本发明内的多重取代度取代。实例包括，但是不局限于，亚乙炔基等以及其取代的形式。
这里使用的术语″环烷基″是指任选取代的非芳族环烃环，其任选包括亚烷基连接基，通过该亚烷基连接基，环烷基可以与包括在本发明内的多重取代度连接。示例的″环烷基″基团包括，但是不局限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，以及其取代的形式。这里使用的术语″环烷基″包括任选取代的稠合的多环烃饱和环和芳环系统，即带有低于最大非累积双键数的多环烃，例如，其中饱和烃环(如环戊基环)与芳环(本发明中称为″芳基″，如苯环)稠合形成，例如茚满的基团。
这里使用的术语″环烯基″是指包含一个或多个碳碳双键的任选取代的非芳族环烃环，其任选包括亚烷基连接基，环烯基可以通过该亚烷基连接基与包括在本发明内的多重取代度连接。示例的″环烯基″基团包括，但是不局限于，环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，以及其取代的形式。
这里使用的术语″环亚烷基″是指任选被包括在本发明内的多重取代度取代的二价非芳族环烃环。示例的″环亚烷基″基团包括，但是不局限于，环亚丙基，环亚丁基，环亚戊基，环亚己基，环亚庚基，以及其取代的形式。
里使用的术语″环亚烯基″是指包含一个或多个碳碳双键的任选被包括在本发明内的多重取代度取代的非芳族环烃环。示例的″环亚烯基″基团包括，但是不局限于，环亚丙烯基，环亚丁烯基，环亚戊烯基，环亚己烯基，环亚庚烯基，以及其取代的形式。
这里使用的术语″杂环″或″杂环基″是指包含一个或多个不饱和度同时还包含一个或多个杂原子的任选取代的单或多核环系统。优选的杂原子包括N、O、和/或S，包括N-氧化物，硫氧化物，和二氧化物。优选，所述环是3-12元环，并且或者完全饱和或者具有一个或多个不饱和度。多重取代度包括在本定义内。这种环可以任选与一个或多个另外的″杂环″环或环烷基环稠合。″杂环″基团的实例包括，但是不局限于，四氢呋喃，吡喃，1，4-二氧六环，1，3-二氧六环，哌啶，吡咯烷，吗啉，四氢噻喃，和四氢噻吩。
这里使用的术语″芳基″是指任选取代的苯环或任选取代的稠合苯环系统，例如蒽，菲，或萘环系统。多重取代度包括在本定义内。″芳基″基团的实例包括，但是不局限于，苯基，2-萘基，1-萘基，以及其取代的衍生物。
这里使用的术语″杂芳基″是指任选取代的单环5-7元芳环，或包括两个这种芳环的任选取代的稠合双环芳环系统。这些杂芳基环包含一个或多个氮、硫和/或氧原子，其中N-氧化物、硫氧化物、和二氧化物是可允许的杂原子取代。多重取代度包括在本定义内。本发明中使用的″杂芳基″基团的实例包括，但是不应该限于，呋喃，噻吩，吡咯，咪唑，吡唑，三唑，四唑，噻唑，噁唑，异噁唑，噁二唑，噻二唑，异噻唑，吡啶，哒嗪，吡嗪，嘧啶，喹啉，异喹啉，苯并呋喃，苯并噻吩，吲哚，吲唑，苯并咪唑，咪唑并吡啶，吡唑并吡啶，吡唑并嘧啶，和其取代的形式。
这里使用的术语″卤素″是指氟，氯，溴，或碘。
这里使用的术语″卤代烷基″是指被至少一个卤素取代的本发明中定义的烷基。用于本发明的支链或直链的″卤代烷基″基团的实例包括，但是不局限于，独立地被一个或多个卤素，例如，氟、氯、溴、和碘取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、和叔丁基。术语″卤代烷基″应该解释为包括如全氟化烷基团等的取代基。
这里使用的术语″烷氧基″是指基团-ORa，其中Ra是如上定义的烷基。
这里使用的术语″烷氧羰基″是指如以下所示的基团：
Figure A20048001601300221
其中Ra表示本发明中定义的烷基。
这里使用的术语″芳氧基羰基″是指如以下所示的基团：
Figure A20048001601300222
其中Ay表示本发明中定义的芳基。
这里使用的术语″杂芳氧基羰基″是指如以下所示的基团：
其中Het表示本发明中定义的杂芳基。
这里使用的术语″硝基″是指基团-NO2。
这里使用的术语″氰基″是指基团-CN。
这里使用的术语″叠氮基″是指基团-N3。
这里使用的术语″酰基″是指基团RbC(O)-，其中Rb是烷基、芳基、杂芳基、或杂环基，每一个均如本发明中定义。
这里使用的术语″氧代″是指基团＝O。
此外，在整个说明书使用的措词″任选取代的″或其变形表示任选被一个或多个取代基取代，包括多重取代度。该措词不应当解释为本发明中描述和叙述的取代的加倍。示例的任选的取代基包括酰基；烷基；烯基；炔基；烷基磺酰基；烷氧基；烷氧羰基；氰基；卤素；卤代烷基；羟基；硝基；芳基，其可以进一步被酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、或硝基取代；杂芳基，其可以进一步被酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、或硝基取代；芳基磺酰基，其可以进一步被酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、或硝基取代；杂芳磺酰基，其可以进一步被酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、或硝基取代；芳氧基，其可以进一步被酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、或硝基取代；杂芳氧基，其可以进一步被酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、或硝基取代；芳氧基羰基，其可以进一步被酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、或硝基取代；杂芳氧基羰基，其可以进一步被酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、或硝基取代；或-N(R*)2；其中，每种情况下，R*均独立地选自H，烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳基磺酰基，其中这种芳基或杂芳基在每一种情况下都可以被一个或多个酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、或硝基取代，或者两个R*可以结合形成环，其任选具有另外的杂原子，任选具有一个或多个不饱和度，和任选进一步被一个或多个酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、或硝基取代。
式(I)化合物可以结晶成一种以上的形式，即通称的多晶型特性，这种多晶型形式(″多晶型物″)在式(I)的范围之内。当对温度、压力、或这两者的变化产生响应时，通常可能出现多晶型现象。多晶型现象也可以由结晶过程的变化引起。多晶型物可以通过本领域已知的各种不同的物理性能，如X射线衍射图、溶解度、和熔点进行区别。
本发明中描述的某些化合物包含一个或多个手性中心，或者可以换句话说，能够以多种立体异构体的形态存在。本发明的范围包括立体异构体的混合物以及纯的对映异构体或者对映异构/非对映异构富集的混合物。包括在本发明范围内的还有由式(I)表示的化合物的单一异构体，以及其任何全部或部分平衡的混合物。本发明还包括由上式表示的化合物的单一异构体，其为与其中一个或多个手性中心反转的异构体形成的混合物。
通常但不绝对，本发明的盐是药学上可接受的盐。包括在术语″药学上可接受的盐″内的盐指本发明化合物的无毒盐。本发明化合物的盐可以包括酸加成盐。代表性的盐包括乙酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重碳酸盐，硫酸氢盐，洒石酸氢盐，硼酸盐，乙二胺四乙酸钙盐，右旋樟脑磺酸盐，碳酸盐，克拉维酸盐，柠檬酸盐，二盐酸化物，edisylate，estolate，esylate，富马酸盐，葡庚糖酸盐，葡糖酸盐，谷氨酸盐，乙醇基对氨苯基砷酸盐，己基间苯二酚盐，hydrabamine，氢溴酸盐，盐酸盐，羟基萘甲酸盐，碘化物，羟乙基磺酸盐，乳酸盐，乳糖酸盐，月桂酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，苦杏仁酸盐，甲磺酸盐，甲基硫酸盐，马来酸单钾盐，粘酸盐，萘磺酸盐，硝酸盐，N-甲基葡糖胺，草酸盐，双羟萘酸盐(双羟萘酸盐)，棕榈酸盐，泛酸盐，磷酸盐/二磷酸盐，多聚半乳糖醛酸盐，钾盐，水杨酸盐，钠盐，硬脂酸盐，碱式醋酸盐，丁二酸盐，硫酸盐，丹宁酸盐，酒石酸盐，teoclate，甲苯磺酸盐，三乙基碘化物，三甲基铵盐，和戊酸盐。非药学上可接受的其他的盐，可以用于制备本发明的化合物，并且它们应该被认为形成本发明的另一方面。
这里使用的术语″溶剂化物″是指由溶质(在本发明中指式I化合物，或其盐或者生理学功能性衍生物)和溶剂形成的可变化学计量的配合物。这种溶剂，对于本发明来说，不应该妨碍溶质的生物活性。
适当的溶剂的非限定性实例包括，但是不局限于水，甲醇，乙醇，和乙酸。优选，使用的溶剂是药物可接受的溶剂。适当的药物可接受的溶剂的非限定性实例包括水，乙醇，和乙酸。最优选使用的溶剂是水。
这里使用的术语″生理学功能性衍生物″是指在对哺乳动物给药时，能够提供(直接或者间接地)本发明化合物或者其活性代谢产物的本发明化合物的任何药学上可接受的衍生物。这种衍生物，例如酯和酰胺，对本领域技术人员来说不经过过度的实验就很清楚。可以参考以下文献的教导，Burger的Medicinal Chemistry And Drug Discovery，第5版，第1卷，Principles and Practice，其在此引入作为参考，直到它教导出生理学功能性衍生物的程度。
这里使用的术语″有效量″意思指将引起，例如被研究人员或者临床医师调查的组织、系统、动物、或者人的生物或者医学应答的药物或者药物试剂的量。术语″治疗有效量″意思是指同相应的没有接收这种用量的患者相比，导致疾病、病症、或者副作用有提高的治疗、痊愈、预防、或者改善效果或者能降低疾病或者病症的发展速率的作何量。该术语还包括能有效提高标准的生理机能的量的范围。为了用于治疗，治疗有效量的式(I)化合物，以及其盐、溶剂化物、和生理学功能性衍生物可以以其未加工的化学品形式给药。另外，活性成分可以以药物组合物的形式存在。
因此，本发明进一步提供药物组合物，其包括有效量式(I)化合物及其盐、溶剂化物、和生理学功能性衍生物，和一种或多种药物可接受的载体、稀释剂、或赋形剂。式(I)化合物及其盐、溶剂化物、和生理学功能性衍生物如本发明中所述。载体、稀释剂或赋形剂必须是，在与其他制剂成分相容的意义上可接受的，并且对于药物组合物的接受者来说无害。
根据本发明的另一方面，还提供一种制备药物制剂的方法，其包括将式(I)化合物及其盐、溶剂化物、和生理学功能性衍生物与一种或多种药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
本发明化合物的治疗有效量将取决于许多因素。例如，接受者的类型、年龄、和重量，需要治疗的确切状况及其严重程度，制剂的性质，和给药途径都被认为是影响因素。治疗有效量最终将听凭值班医生或兽医的意思。无论如何，对用于治疗遭受苦痛的人来说，式(I)化合物的有效量应该在每天0.1-100mg/kg接受者体重(哺乳动物)范围内。更通常是，有效量应该在每天1-10毫克/公斤体重范围内。
因此，对于70公斤成年哺乳动物来说，每天的实际用药量将通常为70-700毫克。该用量可以以每天单一剂量的形式给药，或以每天几个子剂量的形式给药，总之要使得总日剂量相同。其盐、溶剂化物、或生理学功能性衍生物的有效量可以根据式(I)化合物本身的有效量按比例确定。类似的剂量应该适合于治疗本发明中提到的其他状况。
药物制剂可以以每一单元剂量包含预定量活性成分的单元剂量的形式存在。作为非限定性的实例，根据要治疗的状况、给药途径、患者的年龄，重量和状况，这种单元可以包含0.5mg-1g式(I)化合物。优选的单元剂量制剂是包含如以上所列举的日剂量或子剂量，或其适当部分的活性成分的那些制剂。这种药物制剂可以通过制药领域众所周知的任何方法制备。
药物制剂可以适合于通过任何适当的途径给药，例如口服(包括口腔或舌下)，直肠，经鼻，局部(包括口腔、舌下或透过皮肤)，阴道，或不经肠(包括皮下、肌内、，静脉内或皮内)给药途径。这种制剂可以通过制药领域已知的任何方法制备，例如使活性成分与载体或赋形剂结合。例如，并且并不意味着对本发明构成限定，对于本发明化合物被认为有用的某些状况和病症来说，某些途径将优于其它途径。基于往往与HPV感染有关的物理表现，可能优选直肠、局部、或阴道给药途径。作为一个实例，用于治疗或预防子宫颈非典型增生时，优选的途径可能是阴道途径。
适合于口服的药物制剂可以以离散单元的形式存在，如胶囊或片剂；粉末或微粒；溶液或悬浮液，其中每一种都可带有水或非水液体；可食用的泡沫体或鞭；或水包油乳液或油包水乳液。例如，以片剂或胶囊的形式用于口服时，活性药物组分可以与口服的、无毒的药学上可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等结合。通常，粉末是通过把化合物粉碎到适当细小的大小，并与适当的药物载体如可食用的碳水化合物，比如淀粉或甘露糖醇混合来制备的。也可以存在调味剂、防腐剂、分散剂、和着色剂。
胶囊是通过制备粉末、液体或悬浮液混合物并将其用明胶或其它适当的壳体材料包胶来制备的。助流剂和润滑剂，如胶态氧化硅，硬脂酸镁，硬脂酸钙，或固体聚乙二醇可以在包胶之前加入到混合物中。也可以加入崩解或增溶剂如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以提高在摄取胶囊时药物的可利用性。此外，当希望或需要时，也可以把适当的粘合剂、润滑剂、崩解剂、和着色剂引入到混合物中。适当的粘合剂的实例包括淀粉，明胶，天然糖如葡萄糖或β-乳糖，玉米甜味剂，天然和合成树胶如阿拉伯胶、黄著胶、或海藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙二醇，蜡，等。用于这些剂型中的润滑剂包括，例如，单油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠，等。崩解剂包括，但不限于，淀粉，甲基纤维素，琼脂，膨润土，黄原胶，等。
片剂是通过，例如，粉末混合物，将其粒化或重击，加入润滑剂和崩解剂，并压成片剂来制备的。粉末混合物可以通过将化合物与如上所述的稀释剂或基质混合，适当粉碎来制备。任选的成分包括粘合剂如羧甲基纤维素，aliginates，明胶，或聚乙烯基吡咯烷酮，溶液抑制剂如石蜡烃，再吸收促进剂如季盐，和/或吸收剂如膨润土、高岭土、或磷酸二钙。对于粉末混合物，可以用粘合剂如浆、淀粉糊、acadia胶浆或纤维素或聚合物溶液湿粒化，并通过网筛冲压。作为粒化的选择性方案，可以使粉末混合物流过压片机，结果是不完全成形的破碎成微粒的小块。对所述微粒可以通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油进行润滑以防止粘在片剂成型模上。然后，将润滑后的混合物压缩成片剂。本发明的化合物也可以与易流动的惰性载体结合并在不进行粒化或重压步骤的情况下直接被压缩成片剂。可以形成一层由虫胶封闭涂层、糖或聚合物涂层、和磨光的蜡涂层组成的清澈或不透明的防护涂层。染料可以加入到这些涂层中以区分不同的单元剂量。
口服液体如溶液、浆、和酏剂可以制成剂量单元形式，以便使给定的量包含预定量的化合物。浆可以，例如，通过把化合物溶解在适当加香的水溶液中来制备，而酏剂则是通过使用无毒的醇介质制备的。通常，悬浮液可以通过把化合物分散在无毒的介质中进行配制。也可以加入增溶剂和乳化剂，如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧亚乙基山梨糖醇醚；防腐剂；香料添加剂如薄荷油，或天然甜味料，糖精，或其他的人工甜味料；等。
适当的时候，用于口服的剂量单元制剂可以进行微囊密封。制剂也可以准备得能延长或持续释放，如通过涂覆颗粒物质或将其埋封在聚合物、蜡等中。
式(I)化合物及其盐、溶剂化物、和生理学功能性衍生物也可以以脂质体递送系统的形式给药，如小单层脂质体、大单层脂质体、和多层气泡形式。脂质体可以由各种各样的磷脂，如胆甾醇，硬脂胺，或卵磷脂形成。
式(I)化合物及其盐、溶剂化物、和生理学功能性衍生物也可以通过利用单克隆抗体作为用于偶合复合分子的单一载体进行递送。
化合物也可以与作为可定耙的药物载体的可溶性聚合物偶合。这种聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，吡喃共聚物，聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚，聚羟乙基门冬酰胺-苯酚，或被棕榈酰基残基取代的聚氧乙烯聚赖氨酸。此外，化合物可以与一类用于实现药物受控释放的可生物降解的聚合物偶合；例如，聚乳酸，聚ε-己内酯，聚羟基丁酸，聚邻酸酯，聚缩醛，聚二氢吡喃，聚氰基丙烯酸酯，和交联或两亲的水凝胶的嵌段共聚物。
适合于透过皮肤给药的药物制剂可以以打算与接受者的表皮保持在密切接触一段持续期的独立的补片形式存在。例如，活性成分可以通过离子电渗疗法从补片中释放出来，对于与这种递送系统有关的离子电渗疗法的一般性描述参见“药物研究”，3(6)，318(1986)，其在此引入作为参考。
适合于局部给药的药物制剂可以配制成软膏，膏，悬浮液，药水，粉末，溶液，糊状物，凝胶剂，喷雾剂，或油剂形式。
在用于治疗眼睛或其他的外部组织，例如口和皮肤时，制剂可以以局部用软膏或膏的形式施用。当配制成软膏形式时，活性成分可以与可与链烷或与水混溶的软膏基质一起使用。或者，活性成分可以用水包油膏用底物或油包水底物配制成膏剂。
适合于对眼睛局部给药的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在适当的载体，特别是水溶剂中。
适合于对口局部给药的药物制剂包括糖淀，锭剂，和嗽口水。
其中载体是固体的、适合于经鼻给药的药物制剂包括粒径例如在20-500微米范围内的粗粉。该粉末通过嗅的方式给药，即通过经鼻部通道从靠近鼻子的盛放粉末的容器中快速吸入来给药。其中载体是液体、用于以鼻喷入法或滴鼻剂的形式给药的适当的制剂包括活性成分的水或油溶液。
适合于通过吸入给药的药物制剂包括微粒粉尘或油雾，其可以由各种类型的计量剂量加压气雾器、喷雾器、或绝热器(insulators)生成。
适合于直肠给药的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式存在。
适合于阴道给药的药物制剂可以以阴道栓剂、棉塞、膏、凝胶剂、糊状物、泡沫体、或喷雾制剂的形式存在。
适合于肠胃外给药的制剂包括水性和非水无菌注射液，其可以包含抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂和使制剂与目标接受者的血液等渗的溶质；水和非水的无菌悬浮液，其可以包括助悬剂和增稠剂。制剂可以以单元剂量或多剂量容器，例如密封的安瓿和管瓶的形式存在，并且可以保存在冻结干燥的(冷冻干燥)条件下，它只需要在使用之前立即加入无菌液体载体，例如注射用水即可。临时的注射溶液和悬浮液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
除了上述特别提到的成分之外，制剂可以包括本领域通用的的与所述制剂类型有关的其他试剂。例如，适用于口服的制剂可以包括调味剂或着色剂。
本发明的化合物及其盐、溶剂化物、和生理学功能性衍生物可以单独或与其他的治疗剂结合使用。式(I)化合物和其他的药物活性剂可以一起给药或独立地给药，并且当独立给药时，给药可以同时或相继，以任何顺序进行。为了获得希望的组合治疗效果，要选择式(I)化合物和其他药学活性剂的量以及给药的相对时机。式(I)化合物及其盐、溶剂化物、或生理学功能性衍生物与其他治疗剂在组合给药时，可以通过以如下方式附随给药来组合：(1)同时包括这两种化合物的一元药物组合物；或(2)各自包括一个化合物的分离的药物组合物。或者，所述组合可以独立地以相继方式给药，其中首先给一种治疗剂，然后再给其他治疗剂，或反之亦然。这种顺序给药可以是时间上接近的(closein-time)或者时间上隔得较远(remote in-time)。
本发明的化合物可以用于治疗各种各样的病症和状况，因此，本发明的化合物可以与各种各样的其他适当的用于治疗或预防那些病症或状况的治疗剂组合使用。治疗将取决于HPV感染的性质和类型。如以上简短讨论的，对于疣的治疗可以被分成烧蚀和医学手段。本发明的化合物可以与其一种或两种手段相结合。
烧蚀法包括典型的外科切除和通过电干燥法、激光、或液氮消除。因此，本发明的化合物可以与这种方法结合使用或者在这种方法后再发病时施用。本发明的化合物可以用于与烧蚀法结合使用以减少再发病的频率。
或者，本发明可以与其他的医学治疗，包括各种各样的细胞毒素或抗病毒药结合。例如，并且并不意味着对本发明构成限定，本发明的化合物可以与其他的治疗剂结合，如5-氟尿嘧啶，维生素A酸，鬼臼脂，podofilox，角质层分离剂如水杨酸和/或乳酸，半抗原如diphencyprone(DPC)，方形酸二丁酯(SADBE)或二硝基氯苯(DNCB)，福尔马林，局部用三氯乙酸，局部用维甲酸，cidofovir，resiquimod和/或细胞活素如干扰素alfa-2b。
本发明的一个方面，是本发明的化合物用于治疗或预防各种各样的病症中的用途，其包括但不限于，由致癌病毒，包括腺病毒、逆转录酶病毒、和乳多空病毒族，包括多形瘤病毒和乳头状瘤病毒，特别是乳头状瘤病毒感染引起的疾病和状况。本发明包括给以需要治疗的患者治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物。
具体地说，本发明包括治疗或预防与乳头状瘤病毒感染有关的状况或疾病。这些状况和疾病包括疣(例如足底疣)，生殖器疣，周期性的呼吸性乳头状瘤病(例如，喉部乳头状瘤)，和与乳头状瘤病毒感染有关的癌症。已经与乳头状瘤病毒感染有关的癌症包括肛门与生殖器癌(例如，子宫颈、肛门和肛周、外阴、阴道、阴茎癌)，头和颈癌(例如，口腔咽喉区域，食管)，和皮肤癌(例如，皮肤基底细胞癌，鳞状细胞癌)。本发明包括给予需要治疗的患者治疗有效量的本发明的化合物或其盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物。
本发明的化合物可以通过各种各样的方法制备，包括公知的标准合成方法。在下面列出例证性的一般合成方法，然后，在工作实施例中制备本发明具体的化合物。
在如下所述的所有实施例中，根据合成化学的一般原则，在必要的时候，使用用于敏感或反应基团的保护基。根据有机合成的标准方法处理保护基(T.W.Green和P.G.M.Wuts(1991)有机合成中的保护基，John Wiley & Sons，其引入作为有关保护基的参考)。这些基团在化合物合成的适当阶段，通过使用本领域技术人员极其显而易见的方法脱除。方法的选择以及反应条件还有它们的实施应该和式(I)化合物的制备一致。
本领域技术人员将知晓，如果式(I)化合物中存在立构中心，本发明将包括所有可能的立体异构体，并且不仅包括外消旋化合物还包括其单一的对映异构体。
当希望化合物是单一对映异构体时，这种对映异构体可以通过立体有择合成、最终产物的拆分或任何适当的中间体、或通过本领域已知的手性层析法得到。
最终产物拆分、中间体、或原料可能会受到本领域已知的的任何适当方法的影响。参见，例如，E.L.Eliel，S.H.Wilen，和L.N.Mander，有机化合物的立体化学一书(Wiley-Interscience，1994)，其引入作为关于立体化学的参考。
试验部分
缩写：
这里使用的用于这些方法、流程图和实施例中的符号和惯例与用于当代科学文献中的一致，例如美国化学学会杂志或生物化学杂志。具体地说，以下缩写可以用于实施例和整个说明书中：
g(克)；                         mg(毫克)；
L(升)；                         mL(毫升)；
μL(微升)；                     psi(磅/平方英寸)；
M(摩)；                         mM(毫摩)；
Hz(赫兹)；                      MHz(兆赫)；
mol(摩尔)；                     mmol(毫摩尔)；
RT(室温)；                   h(小时)；
min(分钟)；                  TLC(薄层色谱)；
mp(熔点)；                   RP(反相)；
Tr(保留时间)；               TFA(三氟乙酸)；
TEA(三乙胺)；                THF(四氢呋喃)；
TFAA(三氟乙酸酐)；           CD3OD(氘代甲醇)；
CDCl3(氘代氯仿)；           DMSO(二甲亚砜)；
SiO2(二氧化硅)；            atm(大气压)；
EtOAc(乙酸乙酯)；            CHCI3(氯仿)；
HCI(盐酸)；                  Ac(乙酰基)；
DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；     Me(甲基)；
Cs2CO3(碳酸铯)；           EtOH(乙醇)；
Et(乙基)；                   tBu(叔丁基)；
MeOH(甲醇)。
除非另有陈述，所有的温度都用℃(摄氏度)表示。除非另有说明，所有的反应都在室温下进行。
1H-NMR谱是在Varian VXR-300，Varian Unity-300，VarianUnity-400仪器上，或者在General Electric QE-300上记录的。化学位移用百万分之几(ppm，6单位)表示。偶合常数的单位是赫兹(Hz)。分裂图形描述了显而易见的多重性，并命名为s(单峰)，d(双重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，或br(宽峰)。
质谱是在Micromass Ltd.，Altricham，UK公司的MicromassPlatform或ZMD质谱仪上得到的，使用常压化学电离(APCI)或电喷射电离(ESI)。
使用分析薄层色谱来确定不能分离或者对于完全表征以及进行后续反应来说太不稳定的中间体的纯度。
化合物的绝对构型通过Ab Initio Vibrational CircularDichroism(VCD)光谱来指定。试验VCD谱是用在2000-800cm-1之间操作的Bomem ChirallRTM VCD色谱仪，在CDCl3中获得的。计算程序Gaussian 98 Suite用来计算模型VCD谱。立体化学是通过比较该试验谱与对具有(R)-或(S)-结构的模型结构计算的VCD谱来确定的。对于这种光谱学，引入以下文献作为参考：J.R.Chesseman，M.J.Frisch，F.J.Devlin和P.J.Stephens，Chem.Phys.Lett.252(1996)211；P.J.Stephens和F.J.Deviin，Chirality，12，(2000)，172；和Gaussian 98，Revision A。11.4；M.J.Frisch等人，Gaussian，Inc.，Pittsburgh PA，2002。
其中可变量如上定义，LV是离去基团，即卤素(F、Cl、Br、I)的式(I)化合物可以很方便地通过以下流程图1中列出的方法制备：
流程图I
通常，用于制备其中LV是如上定义的离去基团的式(I)化合物的方法(所有的式和可变量均如上定义)包括以下步骤：
a)使式(II)化合物与甲酸乙酯反应；
b)使式(III)化合物与式(IV)的重氮化合物反应；
c)将式(V化合物二氢吲哚化形成式(VI)化合物；
d)使式(VI)化合物还原胺化形成式(VII)化合物；和
e)通过与式(VIII)化合物反应而由化合物(VII)形成式(I)化合物；或者
f)通过使式(VII)化合物与式(IX)化合物反应而形成其中Y是CO、和X是NH的式(I)化合物。
更具体地说，其中所有可变量如上定义的式(I)化合物可以通过使式(VII)化合物与式(VIII)化合物反应来制备：
该反应可以通过在适当的溶剂中，任选在碱的存在下，任选在加热条件下，把式(VIII)化合物加入到式(VII)化合物中来进行。适当的溶剂包括四氢呋喃，二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺，吡啶，二氧六环，乙醚，乙腈，甲苯，等。适当的碱包括三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，二甲基氨基吡啶，等。如本领域技术人员将理解的，式(VIII)化合物是市售的或者可以根据文献方法制备。
Figure A20048001601300342
另外，如本领域技术人员将理解的，其中Y是-C(O)-的式(I)化合物也可以通过使式(VII)的胺与式(Xa)的酸偶合形成。为本领域技术人员所公知的任何标准偶合条件的组合都可以用于该偶合。
或者，其中Y是-CO-、X是-NH-的式(I)化合物可以通过在适当的溶剂中，任选在加热条件下，用式(IX)的异氰酸酯化合物处理式(VII)的化合物形成。适当的溶剂包括四氢呋喃等。式(IX)的异氰酸酯是市售的或者可以通过本领域技术人员理解的文献方法制备。
式(VII)的胺化合物可以由式(VI)化合物形成。在惰性溶剂中，任选在加热条件下，用铵盐和还原剂处理式(VI)化合物形成式(VII)的胺。适当的溶剂包括不局限于，甲醇，乙醇，二氯甲烷，二氯乙烷，等。适当的还原剂包括但是不局限于氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，硼氢化钠，等。适当的铵盐包括但是不局限于乙酸铵，甲酸铵等。
式(VII)的胺也可以通过用羟胺处理式(VI)化合物，随后用适当的还原剂还原形成，所述还原剂包括，但是不局限于，氢化铝锂等。
式(VI)化合物通过与文献所述类似的方式制备(J.Med.Chem.，1973，16，425和J.Org.Chem.，1968，32，1265)，其在此引入作为参考一直到给出这种教导的程度。
式(I)化合物可以通过本领域技术人员理解的方法转化为另一个式(I)化合物。
实施例
实施例1：6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮
Figure A20048001601300352
a)环己烷-1，2-二酮(4-氯苯基)腙
在20分钟内，向4-氯苯胺(5.6克，44毫摩尔)在浓盐酸(5毫升)中的冷溶液(0℃)中分步加入溶于水(10毫升)中的亚硝酸钠(3.0克，44毫摩尔)。混合物在0℃下搅拌30分钟。在分离的烧瓶中，用乙酸钠(8.3克，101毫摩尔)水(25毫升)溶液处理冷的2-(羟基亚甲基环己酮(Organic Syntheses，Collective，第4卷，1963，536页)(5.0克，40毫摩尔)的甲醇(30毫升)溶液。
混合物在0℃搅拌20分钟，并加入重氮盐浆液。合并的混合物搅拌10-15分钟，通过过滤收集，并与乙醇一同研磨，通过过滤收集得到环己烷-1，2-二酮(4-氯苯基)腙(4.6克，收率49％)，黄色固体。
                             1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.93(s，1H)，7.29(m，4H)，2.55(m，2H)，2.40(m，2H)，1.84-1.75(m，4H).
b)6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮
将处于盐酸(2毫升)和乙酸(8毫升)中的环己烷-1，2-二酮(4-氯苯基)腙(2.3克，9.7毫摩尔)溶液在120℃加热20分钟。将混合物稍微冷却，用冰水处理。通过过滤收集所得沉淀物，得到6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮(1.9克，收率88％)，棕色固体。
               1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.78(s，1H)，7.75(m，1H)，7.38(d，1H)，7.28(dd，1H)，2.92(t，2H)，2.55(t，2H)，2.13(q，2H)；MS m/z 220(M+1).
实施例2：6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺
向6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮(500毫克，2.3毫摩尔)和乙酸铵(1.8克，23毫摩尔)的氰基硼氢钠(720毫克，11.5毫摩尔)。在60℃加热15小时后，将混合物冷却并用浓盐酸处理，直到pH值＝1。减压脱除有机物，所得沉淀物通过过滤收集，溶于乙酸乙酯和甲醇中，并用饱和碳酸钠水溶液洗涤。分离各相，有机相经浓缩得到6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺(260毫克，收率52％)，浅棕色固体。
                       1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.90(s，1H)，7.34(m，1H)，7.27(d，1H)，6.97(dd，1H)，3.90(t，1H)，2.54(m，2H)，2.04-1.89(m，2H)，1.66(m，1H)，1.50(m，1H)；MS m/z 221(M+1).
实施例3：6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮
按类似于实施例1所述的方式，由溴苯胺和2-(羟基亚甲基)环己酮制备6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮，棕色固体。
            1H-NMR(CDCl3)：δ8.79(s，1H)，7.80(s，1H)，7.44(d，1H)，7.30，(d，1H)，2.97(t，2H)，2.66(t，2H)，2.27(quint，2H)；MS m/z 265(M+1).
实施例4：6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺
Figure A20048001601300371
按类似于实施例2所述的方式制备6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺，固体。
                          1H-NMR(CDCl3)：δ8.58(s，1H)，7.55(s，1H)，7.20(m，2H)，4.12(t，1H)，2.70(t，2H)，2.24(m，1H)，2.05(m，1H)，1.92(m，3H)，1.66(m，1H)；MS m/z 266(M+1).
实施例5：6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮
Figure A20048001601300372
按类似于实施例1所述的方式，由对甲苯胺和2-(羟基亚甲基)环己酮制备6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮，棕色固体。
          1H-NMR(CDCl3)：δ8.65(s，1H)，7.43(s，1H)，7.30(d，1H)，7.20(d，1H)，2.98(t，2H)，2.65(t，2H)，2.45(s，3H)，2.26(quint，2H)；MS m/z 220(M+1).
实施例6：6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺
按类似于这里所述的方式，制备6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮，固体。
                  1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.5(s，1H)，7.15(d，1H)，7.11(s，1H)，6.81(d，1H)，3.98(t，1H)，3.30(s，2H)，2.53(t，2H)，2.32(s，3H)，2.02(m，1H)，1.90(m，1H)，1.68(m，1H)，1.65(m，1H)；MS m/z 201(M+1).
实施例7：2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮
Figure A20048001601300381
按类似于实施例1所述的方式，由苯胺和2-(羟基亚甲基)环己酮制备2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮，棕色固体。
           1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.6(s，1H)，7.66(d，1H)，7.38(d，1H)，7.30(t，1H)，7.07(t，1H)，2.90(t，2H)，2.56(t，2H)，2.15(quint，2H)：MS m/z 186(M+1).
实施例8：2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺盐酸盐
Figure A20048001601300382
向2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮(1.5克，8.10毫摩尔)的乙醇(20毫升)溶液中加入羟基胺盐酸盐(1.13克，16.2毫摩尔)的水(10毫升)溶液以及乙酸钠(2.19克，26.7毫摩尔)的水(10毫升)溶液。反应混合物回流加热2小时，冷却并浓缩。残余物用水稀释并用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到棕色固体。将肟溶于THF(80毫升)中，并滴加氢化锂铝(1.0M的THF溶液，24.3毫升)。反应回流加热7小时，并在冰浴中冷却。滴加甲醇直到不再鼓泡。混合物用酒石酸钠/钾稀释，剧烈搅拌15分钟，并用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。合并萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗胺通过硅胶急骤色谱纯化(2％-5％的甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)，得到2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺，棕色油。该油稀释在乙醚中，加入HCl(1.0M的乙醚溶液)。通过过滤收集所得沉淀，得到2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺盐酸盐(760毫克，42％)，浅棕色固体。
                                     1H-NMR(CD3OD)：δ7.54(d，1H)，7.42(d，1H)，7.22(t，1H)，7.09(t，1H)，4.66(t，1H)，2.95-2.73(m，2H)，2.39-2.28(m，1H)，2.18-2.03(m，3H)；MS m/z(M+1)170.
实施例9：N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-N′-苯基脲
Figure A20048001601300391
向6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺(50毫克，0.19毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液中加入苯基异氰酸酯(23微升，0.21毫摩尔)。混合物在室温下搅拌15小时，通过过滤收集所得沉淀，得到灰色固体(收率：62％)。
                              1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.01(s，1H)，7.60(d，1H)，7.45(m，2H)，7.33-7.23(m，4H)，7.17(dd，1H)，6.94(m，1H)，6.63(d，1H)，5.02(m，1H).2.68(m，2H)，2.06(m，1H)，1.95-1.70(m，3H)；MS m/z 384(M-1).
实施例10：N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-N′-(4-甲氧基苯基)脲
Figure A20048001601300392
按照类似于以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺和4-甲氧基苯基异氰酸酯制备N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-N′-(4-甲氧基苯基)脲，得到灰色固体(收率：61％)。
           1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.99(s，1H)，8.16(s，1H)，7.60(d，1H)，7.36-7.27(m，3H)，7.17(dd，1H)，6.87(d，2H)，6.52(d，1H)，5.01(m，1H)，3.73(s，3H)，2.67(m，2H)，2.04(m，1H)，1.94-1.76(m，3H)：MS m/z 414(M-1).
实施例11：N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-M-(4-甲氧基-2-甲基苯基)脲
Figure A20048001601300401
按照类似于以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺和4-甲氧基-2-甲基苯基异氰酸酯制备N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-M-(4-甲氧基-2-甲基苯基)脲，得到深棕色固体(收率：59％)。
             1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.00(s，1H)，7.71(d，1H)，7.60(d，1H)，7.47(s，1H)，7.32(d，1H)，7.17(dd，1H)，6.68(d，1H)，6.75(m，2H)，5.00(m，1H)，3.73(s，3H)，2.69(m，2H)，2.18(s，3H)，2.04(m，1H)，1.94-1.77(m，3H)；MS m/z 430(M+1).
实施例12：N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-M-(3-氯-4-甲氧基苯基)脲
Figure A20048001601300402
按照类似于以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺和3-氯-4-甲氧基苯基异氰酸酯制备N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-M-(3-氯-4-甲氧基苯基)脲，得到褐色固体(收率：42％)。
           1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.98(s，1H)，8.33(s，1H)，7.73(d，1H)，7.60(d，1H)，7.30(d，1H)，7.25-7.14(m，2H)，7.08(d，1H)，6.63(d，1H)，5.01(m，1H)，3.82(s，3H)，2.65(m，2H)，2.04(m，1H)，1.94-1.76(m，3H)；MS m/z 448(M-1).
实施例13：N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-N′-[4-(二甲基氨基)苯基]脲
按照类似于以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺和4-二甲氨基苯基异氰酸酯制备N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-N′-[4-(二甲基氨基)苯基]脲，得到褐色固体(收率：40％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.99(s，1H)，7.98(s，1H)，7.60(d，1H)，7.33-7.23(m，3H)，7.17(dd，1H)，6.71(d，2H)，6.44(d，1H)，5.00(m，1H)，2.84(s，6H)，2.67(m，2H)，2.04(m，1H)，1.94-1.74(m，3H)：MS m/z 427(M-1).
实施例14A：N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)苯甲酰胺
Figure A20048001601300411
在0℃下，向6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺(50毫克，0.19毫摩尔)和苯甲酰氯(24微升，0.21毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液中加入二异丙基乙基胺(66微升，0.38毫摩尔)。混合物在室温下搅拌15小时，除去溶剂，残余物经急骤色谱纯化(0-30％的乙酸乙酯-己烷)，得到18毫克(收率26％)黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.97(s，1H)，7.78(d，2H)，7.61(m，1H)，7.52(m，1H)，7.44(t，2H)，7.23(m，1H)，7.17(d，1H)，6.42(d，1H)，5.34(m，1H)，2.72(m，2H)，2.32(m，1H)，2.02-1.93(m，3H)：MS m/z 369(M-1).
实施例14B：N-[(1R)-6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]苯甲酰胺
实施例14C：N-[(1S)-6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]苯甲酰胺
在带有HP1100二极管阵列检测器的Berger分析SFC上分离N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-苯甲酰胺。在以下条件下在230nm处监测样品：30％的MeOH/CO2，总流量为2毫升/分钟，2250psi，50℃，Diacel AD-H柱(Chiral Technologies)，4.6×250mm，5微米，得到N-[(1R)-6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]苯甲酰胺(实施例14B，保留时间＝12.37分钟，和N-[(1S)-6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]苯甲酰胺(实施例1C，保留时间＝16.11分钟)。通过VCD色谱表征手性。
实施例15：N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-苯基乙酰胺
Figure A20048001601300421
按照类似于以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺和苯乙酰氯制备N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-苯基乙酰胺，得到白色固体(收率：86％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.88(s，1H)，7.57(m，1H)，7.37-7.27(m，3H)，7.27-7.20(m，3H)，7.15(d，1H)，5.74(d，1H)，5.08(m，1H)，3.61(s，2H)，2.62(m，2H)，2.13(m，1H)，1.81(m，2H)，1.67(m，1H)；MS m/z 383(M-1).
实施例16：N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-3-苯基丙酰胺
按照类似于以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺和苯丙酰氯制备N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-3-苯基丙酰胺，得到白色固体(收率：53％)。1H-NMR(CDCl3)：δ8.43(s，1H)，7.58(m，1H)，7.28-7.21(m，5H)，7.20-7.15(m，2H)，5.51(d，1H)，5.05(m，1H)，3.00(t，2H)，2.62(m，2H)，2.58-2.43(m，2H)，2.12(m，1H)，1.的(m，2H)，1.67(m，1H)；MS m/z 397(M-1).
实施例17：N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-3-苯基丙-2-烯酰胺
Figure A20048001601300431
按照类似于以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺和内桂酰氯制备N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-3-苯基丙-2-烯酰胺，得到米白色固体(收率：35％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.98(s，1H)，7.的(d，1H)，7.60(m，1H)，7.48(m，2H)，7.36(m，3H)，7.22(dd，1H)，7.17(d，1H)，6.41(d，1H)，5.98(d，1H)，5.25(m，1H)，2.68(m，2H)，2.26(m，1H)，1.99-1.84(m，3H)：MS m/z 395(M-1).
实施例18：6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基氨基甲酸苄基酯
Figure A20048001601300432
按照类似于以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺和氯代甲酸苄酯制备6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基氨基甲酸苄基酯，得到白色固体(收率：16％)。
                                                            1H-NMR(CDCl3)：δ8.69(s，1H)，7.60(s，1H)，7.43-7.31(m，5H)，7.27-7.21(m，1H)，7.17(d，1H)，5.16(q，2H)，5.08(m，1H)，4.92(m，1H)，2.66(m，2H)，2.20(m，1H)，1.89(m，2H)，1.80(m，1H)；MS m/z 400(M+1).
实施例19：N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2，6-二氯苯甲酰胺
按照类似于以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺和2，6-二氯苯甲酰氯制备N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2，6-二氯苯甲酰胺，得到白色固体(收率：25％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.80(s，1H)，9.18(d，1H)，7.61(d，1H)，7.52(d，1H)，7.49(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.19(dd，1H)，5.27(m，1H)，2.69(m，2H)，2.08-1.82(m，4H)；MS m/z 437(M-1).
实施例20：N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-氟苯甲酰胺
按照类似于以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺和4-氟苯甲酰氯制备N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-氟苯甲酰胺，得到白色固体(收率：15％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.03(s，1H)，8.90(d，1H)，8.05(m，2H)，7.61(d，1H)，7.34(d，2H)，7.30(s，1H)，7.17(dd，1H)，5.38(m，1H)，2.68(m，2H)，2.09(m，2H)，1.86(m，2H)；MS m/z 387(M-1).
实施例21：N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-甲氧基苯甲酰胺
按照类似于以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺和对甲氧基苯甲酰氯制备N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-甲氧基苯甲酰胺，得到白色固体(收率：11％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.99(s，1H)，8.70(d，1H)，7.96(d，2H)，7.60(d，1H)，7.29(d，1H)，7.16(dd，1H)，7，02(d，2H)，5.38(m，1H)，2.67(m，2H)，2.08(m，2H)，1.87(m，2H)；MS m/z 399(M-1).
实施例22：N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-硝基苯甲酰胺
按照类似于以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺和4-硝基苯甲酰氯制备N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-硝基苯甲酰胺，得到橙色固体(收率：32％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.11(s，1H)，9.24(d，1H)，8.36(d，2H)，8.19(d，2H)，7.62(m，1H)，7.29(d，1H)，7.18(dd，1H)，5.41(m，1H)，2.69(m，2H)，2.10(m，2H)，1.89(m，2H)；MS m/z 414(M-1).
实施例23：N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-氯苯甲酰胺
按照类似于以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺和4-氯苯甲酰氯制备N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-氯苯甲酰胺，得到褐色固体(收率：69％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.89(s，1H)，7.71(d，2H)，7.60(m，1H)，7.40(d，2H)，7.23(dd，1H)，7.17(dd，1H)，6.36(d，1H)，5.30(m，1H)，269(m，2H)，2.29(m，1H)，1.96(m，3H)；MSm/z 403(M-1).
实施例24：N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-甲基苯甲酰胺
按照类似于以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺和对甲苯甲酰氯制备N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-甲基苯甲酰胺，得到黄色固体(收率：62％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.97(s，1H)，7.67(d，2H)，7.61(m，1H)，7.25-7.20(m，3H)，7.17(d，1H)，6.36(d，1H)，5.30(m，1H)，2.71(m，2H)，2.39(s，3H)，2.30(m，1H)，1.97(m，3H)；MSm/z 383(M-1).
实施例25：N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure A20048001601300462
按照类似于以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺和4-三氟甲基苯甲酰氯制备N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，得到褐色固体(收率：63％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.83(s，1H)，7.89(d，2H)，7.70(d，2H)，7.61(m，1H)，7.23(d，1H)，7.18(d，1H)，6.42(d，1H)，5.33(m，1H)，2.72(m，2H)，2.31(m，1H)，1.97(m，3H)；MS m/z 437(M-1).
实施例26：N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-3-氟苯甲酰胺
Figure A20048001601300463
按照类似于以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺和3-氟苯甲酰氯制备N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-3-氟苯甲酰胺，得到白色固体(收率：24％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.04(s，1H)，8.97(d，1H)，7.85-7.81(m，1H)，7.81-7.74(m，1H)，7.62(d，1H)，7.59-7.50(m，1H)，7.46-7.37(m，1H)，7.29(d，1H)，7.17(dd，1H)，5.38(m，1H)，2.68(m，2H)，2.08(m，2H)，1.87(m，2H)；MS m/z 387(M-1).
实施例27：N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺
Figure A20048001601300471
按照类似于以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺和间甲氧基苯甲酰氯制备N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺，得到橙色固体(收率：49％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.92(s，1H)，7.61(m，1H)，7.38-7.30(m，2H)，7.30-7.25(m，1H)，7.23(m，1H)，7.17(d，1H)，7.08-7.02(m，1H)，6.39(d，1H)，5.32(m，1H)，3.85(s，3H)，2.72(m，2H)，2.31(m，1H)，1.97(m，3H)；MS m/z 399(M-1).
实施例28：N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-3-甲基苯甲酰胺
Figure A20048001601300472
按照类似于以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺和间甲基苯甲酰氯制备N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-3-甲基苯甲酰胺，得到褐色固体(收率：51％)。
                                                             1H-NMR(CDCl3)：δ8.95(s，1H)，7.63-7.59(m，2H)，7.55(m，1H)，7.33(m，2H)，7.23(m，1H)，7.17(d，1H)，6.38(d，1H)，5.32(m，1H)，2.72(m，2H)，2.40(s，3H)，2.31(m，1H)，1.98(m，3H)；MS m/z 383(M-1).
实施例29：N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯甲酰胺
Figure A20048001601300481
按照类似于以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺和2-氟苯甲酰氯制备N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯甲酰胺，得到黄色固体(收率：57％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.91(s，1H)，8.15(m，1H)，7.62(m，1H)，7.50(m，1H)，7.30(m，1H)，7.23(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.12(m，2H)，5.35(m，1H)，2.72(m，2H)，2.31(m，1H)，1.98(m，3H)；MS m/z 387(M-1).
实施例30：N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酰胺
按照类似于以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺和邻甲氧基苯甲酰氯制备N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酰胺，得到浅橙色固体(收率：67％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ9.06(s，1H)，8.31(d，1H)，8.25(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.46(m，1H)，7.20(dd，1H)，7.17(dd，1H)，7.10(m，1H)，6.96(d，1H)，5.31(m，1H)，3.91(s，3H)，2.72(m，2H)，2.31(m，1H)，1.98(m，3H)；MS m/z 399(M-1).
实施例31：N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-硝基苯甲酰胺
按照类似于以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺和2-硝基苯甲酰氯制备N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-硝基苯甲酰胺，得到橙色固体(收率：39％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.73(s，1H)，8.08(m，1H)，7.68(m，1H)，7.60(m，2H)，7.54(m，1H)，7.29-7.21(m，2H)，6.15(d，1H)，5.42(m，1H)，2.69(m，2H)，2.33(m，1H)，1.96(m，3H)；MS m/z 414(M-1).
实施例32：N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-氯苯甲酰胺
Figure A20048001601300491
按照类似于以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺和2-氯苯甲酰氯制备N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-氯苯甲酰胺，得到白色固体(收率：30％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.98(s，1H)，8.89(d，1H)，7.54(dd，2H)，7.48-7.44(m，1H)，7.42(dd，1H)，7.40-7.34(m，1H)，7.28(d，1H)，7.13(dd，1H)，5.26(m，1H)，2.60(m，2H)，2.08-1.91(m，2H)，1.90-1.73(m，2H)；MS m/z 403(M-1).
实施例33：N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-甲基苯甲酰胺
按照类似于以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺和邻甲基苯甲酰氯制备N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-甲基苯甲酰胺，得到灰色固体(收率：19％)。
                                                             1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.01(s，1H)，8.70(d，1H)，7.59(m，1H)，7.47(d，1H)，7.33(m，2H)，7.26(m，2H)，7.17(dd，1H)，5.34(m，1H)，2.65(m，2H)，2.42(s，3H)，2.07(m，2H)，1.87(m，2H)；MS m/z 383(M-1).
实施例34：N-(2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)苯甲酰胺
Figure A20048001601300501
按照类似于以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺和苯甲酰氯制备N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)苯甲酰胺，得到浅黄色固体(收率：73％)。
                                                             1H-NMR(CDCl3)：δ8.79(s，1H)，7.81-7.75(m，2H)，7.54-7.48(m，2H)，7.47-7.40(m，2H)，7.32(d，1H)，7.17(m，1H)，7.09(d，1H)，6.42(d，1H)，5.37(m，1H)，2.78(m，2H)，2.32(m，1H)，2.03-1.91(m，3H)；MS m/z 289(M-1).
实施例35：N-(6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)苯甲酰胺
Figure A20048001601300502
按照类似于以上所述的方式，由6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺和苯甲酰氯制备N-(6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)苯甲酰胺，得到浅黄色固体(收率：81％)。
                                                           1H-NMR(CDCl3)：δ8.63(s，1H)，7.81-7.75(m，2H)，7.54-7.48(m，1H)，7.47-7.40(m，2H)，7.28(m，1H)，7.20(d，1H)，6.99(dd，1H)，6.40(d，1H)，5.36(m，1H)，2.75(m，2H)，2.44(s，3H)，2.31(m，1H)，2.02-1.91(m，3H)；MS m/z 303(M-1).
实施例36A：N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)苯甲酰胺
按照类似于以上所述的方式，由6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺和苯甲酰氯制备N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)苯甲酰胺，得到浅黄色固体(收率：81％)。
                                                              1H-NMR(CDCl3)：δ9.02(s，1H)，7.79-7.73(m，2H)，7.54-7.48(m，1H)，7.46-7.39(m，3H)，7.21(d，1H)，7.10(dd，1H)，6.45(d，1H)，5.32(m，1H)，2.72(m，2H)，2.30(m，1H)，2.01-1.90(m，3H)；MS m/z 323(M-1).
实施例36B：N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]苯甲酰胺
Figure A20048001601300511
实施例36C：N-[(1S)-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]苯甲酰胺
在带有HP1100二极管阵列检测器的Berger分析SFC上分离N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-苯甲酰胺。在以下条件下在230nm处监测样品：30％的MeOH/CO2，总流量为2毫升/分钟，1500psi，40℃，Diacel AD-H柱(Chiral Technologies)，4.6×250mm，5微米，得到R-N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)苯甲酰胺(保留时间＝5.08分钟，和S-N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)苯甲酰胺(保留时间＝7.45分钟)。通过VCD色谱表征手性。
实施例37：N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-甲基苯磺酰胺
Figure A20048001601300513
按照类似于以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺和对甲苯磺酰氯制备N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-甲基苯磺酰胺，得到褐色固体(收率：60％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.63(s，1H)，7.85(d，2H)，7.57(m，1H)，7.37(d，2H)，7.25(m，1H)，7.18(d，1H)，4.74(d，1H)，4.46(m，1H)，2.61(m，2H)，2.48(s，3H)，2.00-1.82(m，2H)，1.80-1.60(m，2H)；MS m/z 419(M-1).
实施例38：N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)吡啶-2-羧酰胺
Figure A20048001601300521
按照类似于以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺和甲代吡啶酰氯制备N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)吡啶-2-羧酰胺，得到米白色固体(收率：64％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.96(s，1H)，8.52(m，1H)，8.37(d，1H)，8.21(m，1H)，7.86(m，1H)，7.61(m，1H)，7.43(m，1H)，7.22(dd，1H)，7.17(d，1H)，5.31(m，1H)，2.72(m，2H)，2.31(m，1H)，1.98(m，3H)；MS m/z 370(M-1).
实施例39：N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)烟酰胺
按照类似于以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺和烟酰氯制备N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)烟酰胺，得到白色固体(收率：54％)。
                                                       1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.02(s，1H)，9.08-9.00(m，2H)，8.69(dd，1H)，8.25(m，1H)，7.57(d，1H)，7.53-7.43(m，1H)，7.24(d，1H)，7.13(dd，1H)，5.35(m，1H)，2.64(m，2H)，2.04(m，2H)，1.84(m，2H)；MS m/z 370(M-1).
实施例40：N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-6-氯烟酰胺
按照类似于以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺和6-氯烟酰氯制备N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-6-氯烟酰胺，得到白色固体(收率：48％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.04(s，1H)，9.12(d，1H)，8.88(dd，1H)，8.30(dd，1H)，7.64(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.24(m，1H)，7.13(dd，1H)，5.34(m，1H)，2.63(m，2H)，2.04(m，2H)，1.82(m，2H)；MS m/z 404(M-1).
实施例41：N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)异烟酰胺
Figure A20048001601300532
按照类似于以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺和异烟酰氯制备N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)异烟酰胺，得到白色固体(收率：30％)。
                                                      1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.04(s，1H)，9.13(d，1H)，8.71(m，2H)，7.82(m，2H)，7.57(d，1H)，7.24(d，1H)，7，13(dd，1H)，5.35(m，1H)，2.64(m，2H)，2.04(m，2H)，1.84(m，2H)；MS m/z 370(M-1).
实施例42：N-苯基-N’-(2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)脲
Figure A20048001601300533
按照类似于以上所述的方式，由2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺和苯基异氰酸酯制备N-苯基-N’-(2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)脲，得到白色固体(收率：60％)。
                                                         1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.72(s，1H)，8.28(s，1H)，7.43-7.33(m，3H)，7.29-7.17(m，3H)，7.00(m，1H)，6.94-6.83(m，2H)，6.52(d，1H)，4.95(m，1H)，2.62(m，2H)，1.99(m，1H)，1.88-1.70(m，3H)；MS m/z 304(M-1).
实施例43：N-(6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-N′-苯基脲
Figure A20048001601300541
按照类似于以上所述的方式，由6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺和苯基异氰酸酯制备N-(6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-N′-苯基脲，得到白色固体(收率：82％)。
                                                        1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.57(s，1H)，8.27(s，1H)，7.42-7.34(m，2H)，7.20(m，2H)，7.17-7.11(m，2H)，6.87(m，1H)，6.82(m，1H)，6.51(d，1H)，4.92(m，1H)，2.58(m，2H)，2.32(s，3H)，1.97(m，1H)，1.87-1.70(m，3H)；MS m/z 318(M-1).
实施例44：N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-N′-苯基脲
按照类似于以上所述的方式，由6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺和苯基异氰酸酯制备N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-N′-苯基脲，得到白色固体(收率：74％)。
                                                     1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.93(s，1H)，8.30(s，1H)，7.41-7.36(m，3H)，7.28(d，1H)，7.21(m，2H)，7.00(dd，1H)，6.88(m，1H)，6.57(d，1H)，4.95(m，1H)，2.59(m，2H)，1.98(m，1H)，1.88-1.70(m，3H)；MS m/z 338(M-1).
实施例45A：N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-吡啶羧酰胺
Figure A20048001601300551
按照类似于实施例14所述的方式，由6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺和甲代吡啶酰氯制备N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-吡啶羧酰胺，得到米白色固体(收率：62％)。
         1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.93(s，1H)，8.78(d，1H)，8.61(m，1H)，8.12(m，1H)，8.02(m，1H)，7.61(m，1H)，7.43(m，1H)，7.26(d，1H)，7.01(dd，1H)，5.34(m，1H)，2.64(m，2H)，2.00(m，3H)，1.82(m，1H)；MS m/z 348(M+Na).
实施例45B：N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]吡啶-2-羧酰胺
Figure A20048001601300552
在带有HP1100二极管阵列检测器的Berger分析SFC上分离N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-吡啶羧酰胺。在以下条件下在230nm处监测样品：30％的MeOH/CO2，总流量为2毫升/分钟，1500psi，40℃，Diacel AS-H柱(Chiral Technologies)，4.6×250mm，5微米，得到N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]吡啶-2-羧酰胺(保留时间＝4.55分钟)；[α]D＝+86；通过X-射线晶体法确定R构型。1H-NMR和MS与外消旋化合物相同。
                                    13C-NMR(DMSO-d6)：δ164.1，150.6，149.1.138.4，136.4，135.3，128.5，127.2，123.7，122.7，121.5，117.8，113.4，111.2，44.0，30.8，21.5，21.0；HR MS m/z 348.0876(M+Na)；
对于C18H16ClN3O.1/4H2O的分析计算值：C，65.45；H，5.04，N，12.72。测量值：C，65.67；H，4.91，N，12.66。
LC-UV纯度检测：由Waters 626泵系统，Waters 996二极管阵列检测器，和Gilson 233XL自动进样器组成的Waters分析LC-UV；Waters Symmetry Shield RP18，3.9×150mm，5m；50-90％乙腈-水(0.1％的甲酸)；总的运行时间为15分钟；流速保持恒定在1.5mL/分钟；保留时间＝7.41分钟。
实施例45C：N-[(1S)-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]吡啶-2-羧酰胺
Figure A20048001601300561
在带有HP1100二极管阵列检测器的Berger分析SFC上分离N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-吡啶羧酰胺。在以下条件下在230nm处监测样品：30％的MeOH/CO2，总流量为2毫升/分钟，1500psi，40℃，Diacel AS-H柱(Chiral Technologies)，4.6×250mm，5微米，得到N-[(1S)-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]吡啶-2-羧酰胺(保留时间＝6.77分钟)；[α]D＝-86；1H-NMR和MS与外消旋化合物相同。通过VCD表征其立体化学。
实施例46A：N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯甲酰胺
按照类似于实施例14所述的方式，由6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺和2-氟苯甲酰氯制备N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯甲酰胺，得到白色固体(收率：63％)。1H-NMR(CDCl3)：δ8.93(s，1H)，8.14(m，1H)，7.49(m，1H)，7.45(m，1H)，7.28(m，1H)，7.22(d，1H)，7.10(m，3H)，5.35(m，1H)，2.72(m，2H)，2.31(m，1H)，1.98(m，3H)；MS m/z 343(M+1).
实施例46B：N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]-2-氟苯甲酰胺
Figure A20048001601300571
实施例46C：N-[(1S)-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]-2-氟苯甲酰胺
在带有HP1100二极管阵列检测器的Berger分析SFC上分离N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-吡啶羧酰胺。在以下条件下在254nm处监测样品：30％的MeOH/CO2，总流量为2毫升/分钟，2250psi，40℃，Diacel OJ-H柱(Chiral Technologies)，4.6×250mm，5微米，得到N-[(1S)-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]-2-氟苯甲酰胺(保留时间＝6.29分钟)和N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]-2-氟苯甲酰胺(保留时间＝9.32分钟)。
实施例47：N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酰胺
向1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(45毫克，0.36毫摩尔)的二氯甲烷(3.6毫升)溶液中加入6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺(95毫克，0.43毫摩尔)，1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二酰胺(83毫克，0.43毫摩尔)以及1-羟基苯并三唑(54毫克，0.40毫摩尔)。5分钟后，加入三乙胺(100微升，0.72毫摩尔)，反应在室温下搅拌15小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水、1N盐酸、1N氢氧化钠、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物经制备色谱(10-90％的乙腈-水(0.1％三氟乙酸))纯化，然后用乙酸乙酯稀释，用饱和重碳酸钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，得到43毫克(收率36％)白色固体。
1H-NMR(CDCl3)：δ9.21(s，1H)，7.43(m，1H)，7.32(s，1H)，7.30(s，1H)，7.20(d，1H)，7.07(dd，1H)，6.60(d，1H)，5.25(m，1H)，3.61(s，3H)，2.67(m，2H)，2.21(m，1H)，1.90(m，3H)；MS m/z 327(M-1).
实施例48：N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺
Figure A20048001601300581
按照类似于以上所述的方式，由2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸和6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺制备N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺，得到白色固体(收率：30％)。
                                     1H-NMR(CDCl3)：δ8.69(s，1H)，7.45(m，2H)，7.22(d，1H)，7.10(dd，1H)，6.48(d，1H)，6.26(d，1H)，5.28(m，1H)，4.22(s，3H)，2.71(m，2H)，2.28(m，1H)，1.95(m，3H)；MS m/z 327(M-1).
实施例49：N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
Figure A20048001601300582
按照类似于以上所述的方式，由1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸和6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺制备N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺，得到米白色固体(收率：20％)。
                                   1H-NMR(CDCl3)：δ8.95(s，1H)，7.43(m，1H)，7.37(m，1H)，7.22(d，1H)，7.07(dd，1H)，6.80(m，1H)，5.30(m，1H)，3.88(s，3H)，2.71(m，2H)，2.27(m，1H)，1.97(m，3H)；MS m/z 327(M-1).
实施例50：N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-1H-咪唑-4-羧酰胺
Figure A20048001601300591
按照类似于以上所述的方式，由4-咪唑羧酸和6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺制备N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-1H-咪唑-4-羧酰胺，得到白色固体(收率：4％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ9.19(s，1H)，7.62(s，1H)，7.57(s，1H)，7.41(s，1H)，7.37(d，1H)，7.17(d，1H)，7.05(dd，1H)，8.60(d，1H)，5.25(m，1H)，2.62(m，2H)，2.21(m，1H)，1.91(m，3H)；MS m/z 313(M-1).
实施例51：N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
按照类似于以上所述的方式，由1H-吡唑-3-羧酸和6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺制备N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺，得到白色固体(收率：16％)。
1H-NMR(CD3OD-d4)：δ7.70(d，1H)，7.37(d，1H)，7.22(d，1H)，6.99(dd，1H)，6.81(d，1H)，5.37(m，1H)，2.70(m，2H)， 2.19(m，1H)，2.00(m，3H)；MS m/z 313(M-1).
实施例52：N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2，6-二氟苯甲酰胺
按照类似于以上所述的方式，由2，6-二氟苯甲酰氯和6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺制备N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2，6-二氟苯甲酰胺，得到白色固体。1H-
NMR(CDCl3)：δ8.80(s，1H)，7.60(m，1H)，7.35(m，1H)，7.23(overlapped dd and d，2H)，6.94(t，2H)，6.37(d，1H)，5.35(m，1H)，2.7(m，2H)，2.26(m，1H)，1.95(m，3H)；MS m/z 404(M-1).
实施例53：N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯磺酰胺
Figure A20048001601300601
按照类似于以上所述的方式，由2-氟苯磺酰氯和6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺制备N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯磺酰胺，得到白色固体。1H-
NMR(CDCl3)：δ8.56(s，1H)，8.00(m，1H)，7.65(m，1H)，7.58(m，1H)，7.2-7.4(m，3H)，5.04(d，1H)，4.60(m，1H)，2.65(m，2H)，1.6-2.1(m，4H)；MS m/z 421(M-1).
实施例54：N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2，6-二氟苯磺酰胺
Figure A20048001601300602
按照类似于以上所述的方式，由2，6-二氟苯磺酰氯和6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺制备N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2，6-二-氟苯磺酰胺，得到白色固体。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.60(s，1H)，7.48-7.58(m，2H)，7.24(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.04(t，1H)，5.31(m，1H)，4.73(m，1H)，2.62(m，2H)，1.7-2.1(m，4H).
生物试验和数据
本发明的化合物被认为可用于治疗和/或预防与HPV感染有关的状况和疾病。通过HPV介导的活性用以下W-12细胞试验来确定。
细胞培养物和介质
使用的W12细胞系包含HPV16DNA，是由Margaret Stanley从劣等的子宫颈非典型增生组织衍生得到的，随后由Paul Lambert(Universityof Wisconsin)进行无性选择。这些细胞株中的一种，W12-20850，包含1000个游离HPV16 DNA考贝，并用于细胞基试验。W12-20850细胞通常用γ-辐照(6000rads)的3T3细胞组织培养层培养。但是，试验在没有3T3组织培养层的情况下运行。当它们亚合生时，W12-20850和3T3细胞通常会发生分裂。W12-20850在W12介质中生长，这种W12介质由25％的DMEM(Gibco BRL，Cat#12430-047)、75％的F12介质(GibcoBRL，Cat#11765-021)以及2.5％的FBS构成。添加剂包括24.0mg/ml的腺嘌呤(Sigma，Cat#A-9795)，0.4mg/ml的氢化可的松(Calbiochem，Cat#386698)和10ng/ml的牛胰岛素(Sigma，Cat#I-1880)，8.4ng/ml的霍乱毒素(Fluka，Cat#26694)和10ng/ml的EGF(Invitrogen，Cat#13247-051)。3T3细胞在含10％FBS的DMEM中生长。将细胞系在37℃下，在5％CO2的存在下培养。
细胞基试验
对于该试验，将W12-20850细胞种到包含化合物的96孔盘中。将盘在5％CO2的存在下在37℃培养4天。在第四天，把细胞溶胞，并且用非放射性的杂交俘获法，使用HPV-16特异性浮获和检测探针量化游离的HPV-16DNA的量。然后确定相对于未经处理的对照细胞的％抑制。
杂交浮获
该杂交捕捉试验在96孔盘格式中进行。将杂交盘(Nunc MaxisorbCat#450320)用浮获探针和ReactiBind溶液包覆至少4小时，然后用0.2XSSC，0.05％Tween 20(SSCT)洗涤，之后用150微升/孔的0.2NNaOH，1％Igepal，10mg/ml hsDNA阻断6-8小时。通过把27微升溶胞的细胞与45微升变性的检测探针在6M异硫氰酸胍中混合而进行杂交。为防止蒸发，向各孔中加入50微升矿物油。然后将各盘加热到90℃，加热6.5分钟，继续在42℃下杂交过夜。试验盘用SSC/T洗涤6次。在室温下，将抗异羟洋地黄毒苷配基HRP-共轭的Ab(BoehringerMannheim 1207733，1∶5000)在孔中培养30分钟，并用PBS/0.05％Tween-20洗涤。加入SuperSignal LBA基材(Pierce Cat#37070)，用Wallac 1420 Victor读盘器测定化学发光。
实施例 W-12(nM) 实施例 W-12(nM) 实施例 W-12(nM)
  91011121314A14B14C151617181920   54824000＞1000＞1000023732105000580120031844580020   21222324252627282930313233343536A36B36C3738  2245178581428239＞10000＞73001400497＞100001846020＞1000024＜10   39404142434445A45B45C46A46B46C4748495051525354   13024180＞10000＞1000017001056000127＞30008102240165044073455194
试验化合物以游离形式或盐的形式使用。
所有的研究均按照实验动物护理的原则(NIH publication No.85-23，1985修订版)及动物利用glaxosmithkline政策进行
尽管在此举例说明并详细描述了本发明的具体实施方案，但是本发明并不局限于此。提供的上述详细说明仅仅是本发明的示例，不应该被视为对本发明构成任何限定。许多改性对本领域技术人员来说将是显而易见的，并且所有不背离本发明精神的改性都计划包括在附加权利要求的范围之内。

Claims (47)

1.式(I)的化合物：
其中，
n是0、1、或2；
t是0或1；
X是-NH-，-O-，-R10-，-OR10-，-R10O-，-R10OR10-，-NR10-，-R10N-，-R10NR10-，-R10S(O)m-，或-R10S(O)mR10-；
Y是-C(O)-或S(O)m-；
每一个R相同或不同，并且独立地选自以下基团：卤素，卤代烷基，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，-R10环烷基，Ay，-NR10Ay，Het，-NHHet，-NHR10Het，-OR2，-OAy，-OHet，-R10OR2，-NR2R3，-NR2Ay，-R10NR2R3，-R10NR2Ay，-R10C(O)R2，-C(O)R2，-CO2R2，-R10CO2R2，-C(O)NR2R3，-C(O)Ay，-C(O)NR2Ay，-C(O)Het，-C(O)NHR10Het，-R10C(O)NR2R3，-C(S)NR2R3，-R10C(S)NR2R3，-R10NHC(NH)NR2R3，-C(NH)NR2R3，-R10C(NH)NR2R3，-S(O)2NR2R3，-S(O)2NR2Ay，-R10SO2NHCOR2，-R10SO2NR2R3，-R10SO2R2，-S(O)mR2，-S(O)mAy，氰基，硝基，或叠氮基；
每一个R1相同或不同，并且独立地选自以下基团：
卤素，卤代烷基，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，-R10环烷基，Ay，-NR10Ay，Het，-NHHet，-NHR10Het，-OR2，-OAy，-OHet，-R10OR2，-NR2R3，-NR2Ay，-R10NR2R3，-R10NR2Ay，-R10C(O)R2，-C(O)R2，-CO2R2，-R10CO2R2，-C(O)NR2R3，-C(O)Ay，-C(O)NR2Ay，-C(O)Het，-C(O)NHR10Het，-R10C(O)NR2R3，-C(S)NR2R3，-R10C(S)NR2R3，-R10NHC(NH)NR2R3，-C(NH)NR2R3，-R10C(NH)NR2R3，-S(O)2NR2R3，-S(O)2NR2Ay，-R10SO2NHCOR2，-R10SO2NR2R3，-R10SO2R2，-S(O)mR2，-S(O)mAy，氰基，硝基，或叠氮基；
每一个m独立地为0、1或2；
每一个R10相同或不同，并且独立地选自亚烷基，环亚烷基，亚烯基，环亚烯基，和亚炔基；
p和q彼此独立地选自0，1，2，3，4，或5；
R2和R3中的每一个相同或不同，并且独立地选自以下基团：H，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，-R10环烷基，-R10OH，-R10(OR10)w，和-R10NR4R5；
W是1-10；
R4和R5中的每一个相同或不同并且独立地选自以下基团：烷基，环烷基，烯基，环烯基，和炔基；
Ay表示芳基；
Het表示5-或6-元杂环基或杂芳基；
环A是芳基或杂芳基；
条件是，当A环是芳基，t是0，和Y是SO2时，则p不是0；
和其盐、溶剂化物和药学上的功能性衍生物。
2.权利要求1的化合物，其中烷基是C1-C6烷基，烷氧基是C1-C6烷氧基，卤代烷基是C1-C6卤代烷基，亚烷基是C1-C6亚烷基，亚烯基是C1-C6亚烯基。
3.所述化合物，其中t是0，Y是-C(O)-。
4.所述化合物，其中t是0，Y是-S(O)m-。
5.权利要求1的化合物，其中t是1，Y是-C(O)-，X是-NH-、-O-、-R10-、或-OR10-。
6.权利要求1的化合物，其中t是1，Y是-S(O)m-，X是-NH-、-O-、-R10-、或-OR10-。
7.权利要求1的化合物，其中n是1。
8.权利要求1的化合物，其中p是1或以上，R选自卤素，烷基，卤代烷基，-OR2，-NR2R3，-C(O)R2，-CO2R2，氰基，硝基，或叠氮基。
9.权利要求8的化合物，其中R是卤素，烷基，卤代烷基。
10.权利要求9的化合物，其中R取代在所述N原子的对位。
11.权利要求10的化合物，其中R是卤素。
12.权利要求11的化合物，其中R是Br或Cl。
13.权利要求1的化合物，其中q是1或以上，R1选自卤素，烷基，卤代烷基，-OR2，-NR2R3，-C(O)R2，-CO2R2，Ay，Het，氰基，硝基，或叠氮基。
14.权利要求13的化合物，其中R1选自卤素，烷基，卤代烷基，-OR2，-NR2R3，C(O)R2，-CO2R2，或氰基。
15.权利要求14的化合物，其中R2和R3均为C1-C6烷基。
16.权利要求14的化合物，其中R1选自卤素，烷基，或-OR2。
17.权利要求16的化合物，其中所述卤素是氟或氯，所述烷基是甲基，和所述-OR2是烷氧基。
18.权利要求1的化合物，其中A环是芳基。
19.权利要求18的化合物，其中A环是苯基。
20.权利要求19的化合物，其中q是1或以上，R1选自卤素，烷基，卤代烷基，-OR2，-NR2R3，-C(O)R2，-CO2R2，Ay，Het，氰基，硝基，或叠氮基。
21.权利要求20的化合物，其中q是1或以上，R1选自卤素，烷基，卤代烷基，-OR2，-NR2R3，-C(O)R2，-CO2R2，或氰基。
22.权利要求1的化合物，其中A环是杂芳基。
23.权利要求22的化合物，其中杂芳基是吡啶基。
24.权利要求23的化合物，其中q是0或1。
25.权利要求24的化合物，其中当q是1时，R1选自卤素，烷基，卤代烷基，-OR2，-NR2R3，-C(O)R2，-CO2R2，Ay，Het，氰基，硝基，或叠氮基。
26.权利要求25的化合物，其中当q是1时，R1是选自卤素，烷基，卤代烷基，-OR2，-NR2R3，-C(O)R2，-CO2R2，或氰基。
27.权利要求1的化合物，其中p是1，R是卤素，n是1，Y是-C(O)-，t是0，环A是杂芳基，和q是0。
28.权利要求27的化合物，其中R是氯，环A是吡啶基。
29.选自如下所列的化合物：
Figure A2004800160130005C1
或
Figure A2004800160130005C2
30.权利要求1的化合物，选自：
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-N′-苯基脲；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-N′-(4-甲氧基苯基)脲；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-M-(4-甲氧基-2-甲基苯基)脲；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-M-(3-氮-4-甲氧基苯基)脲；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-N′-[4-(二甲基氨基)苯基]脲；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)苯甲酰胺；
N-[(1R)-6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]苯甲酰胺；
N-[(1S)-6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-苯基乙酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-3-苯基丙酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-3-苯基丙-2-烯酰胺；
6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基氨基甲酸苄基酯；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2，6-二氯苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-氟苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-硝基苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-氯苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-3-氟苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-3-甲基苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-硝基苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-氯苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-甲基苯甲酰胺；
N-(2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)苯甲酰胺；
N-(6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)苯甲酰胺；
N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)苯甲酰胺；
N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]苯甲酰胺；
N-[(1S)-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-甲基苯磺酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)吡啶-2-羧酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)烟酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-6-氯烟酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)异烟酰胺；
N-苯基-N’-(2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)脲；
N-(6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-N′-苯基脲；
N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-N′-苯基脲；
N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-吡啶羧酰胺；
N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]吡啶-2-羧酰胺；
N-[(1S)-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]吡啶-2-羧酰胺；
N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯甲酰胺；
N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]-2-氟苯甲酰胺；
N-[(1S)-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]-2-氟苯甲酰胺；
N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酰胺；
N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺；
N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-1H-咪唑-4-羧酰胺；
N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2，6-二氟苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯磺酰胺；和
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2，6-二氟苯磺酰胺。
31.权利要求1的化合物，选自：
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-N′-[4-(二甲基氨基)苯基]脲；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)苯甲酰胺；
N-[(1R)-6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)3-苯基丙-2-烯酰胺；
6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基氨基甲酸苄基酯；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-氟苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-硝基苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-氯苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-3-氟苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-3-甲基苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-甲基苯甲酰胺；
N-(6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)苯甲酰胺；
N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)苯甲酰胺；
N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-甲基苯磺酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)吡啶-2-羧酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)烟酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-6-氯烟酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)异烟酰胺；
N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-吡啶羧酰胺；
N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]吡啶-2-羧酰胺；
N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯甲酰胺；
N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]-2-氟苯甲酰胺；
N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]-2-氟苯甲酰胺；
N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-1H-咪唑-4-羧酰胺；
N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2，6-二氟苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯磺酰胺；和
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-H-咔唑-1-基)-2，6-二氟苯磺酰胺。
32.权利要求1的化合物，选自：
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)苯甲酰胺；
N-[(1R)-6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]苯甲酰胺；
6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基氨基甲酸苄基酯；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-氟苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-IH-咔唑-I-基)-4-硝基苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-氯苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-3-氟苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-3-甲基苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯甲酰胺；
N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-苯甲酰胺；
N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]-苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-甲基苯磺酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-吡啶-2-羧酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-6-氯烟酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-吡啶羧酰胺；
N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]-吡啶-2-羧酰胺；
N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯甲酰胺；
N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]-2-氟苯甲酰胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2，6-二氟苯甲酰胺；和
N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯磺酰胺。
33.权利要求1的化合物，进一步包括：
Figure A2004800160130009C1
包括其盐、溶剂化物和药学上的功能性衍生物，其中，R6是H，烷基，-OR2，-NR2R3，Ay，Het，-C(O)R2，-CO2R2，-CONR2R3，-S(O)mR2，或氧代，其中，R2、R3、m、Ay和Het定义如上；R7是H或烷基；条件是R6和R7不同时为H。
34.权利要求1-33的化合物，基本上如前述参考任何一个实施例所定义。
35.一种药物组合物，其包括根据权利要求1-33的化合物和药学上可接受的载体。
36.用作活性治疗物质的根据权利要求1-33的化合物。
37.根据权利要求1-33的化合物，用于治疗或预防由致癌病毒，包括腺病毒、逆转录酶病毒、和乳多空病毒族，包括多形瘤病毒和乳头状瘤病毒所引起的疾病和状况。
38.根据权利要求1-33的化合物，用于治疗或预防由于HPV感染引起的状况或病症。
39.权利要求38的化合物，其中所述状况或疾病是疣，生殖器疣，子宫颈非典型增生，周期性的呼吸性乳头状瘤病，或与乳头状瘤病毒感染有关的癌症。
40.权利要求39的化合物，其中所述癌症是肛门与生殖器癌，头和颈癌，以及皮肤癌。
41.权利要求40的化合物，其中所述肛门与生殖器癌是子宫颈癌，肛门和肛周癌，外阴癌，阴道癌，和阴茎癌；头和颈癌是口腔咽喉区域以及食道癌；皮肤癌是皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌。
42.根据权利要求1-33的化合物在制备用于治疗或预防致癌病毒，包括腺病毒、逆转录酶病毒、和乳多空病毒族，包括多形瘤病毒和乳头状瘤病毒的药物中的用途。
43.根据权利要求1-33的化合物在制备用于治疗或预防由于HPV感染引起的状况或病症的药物中的用途。
44.如权利要求43的化合物的用途，其中所述状况或疾病是疣，生殖器疣，子宫颈非典型增生，周期性的呼吸性乳头状瘤病，或与乳头状瘤病毒感染有关的癌症。
45.一种用于治疗或预防致癌病毒，包括腺病毒、逆转录酶病毒、和乳多空病毒族，包括多形瘤病毒和乳头状瘤病毒的方法，该方法包括给以根据权利要求1-33任一项的化合物。
46.一种用于治疗或预防由于HPV感染引起的状况或病症的方法，其包括给以根据权利要求1-33任一项的化合物。
47.权利要求46的方法，其中所述状况或疾病是疣，生殖器疣，子宫颈非典型增生，周期性的呼吸性乳头状瘤病，或与乳头状瘤病毒感染有关的癌症。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110996942A (zh) * 2017-06-19 2020-04-10 小利兰.斯坦福大学托管委员会 用于降低含有延伸核苷酸重复序列的基因的有害活性的化合物
CN112094223A (zh) * 2019-06-18 2020-12-18 华东师范大学 一类脲基四氢咔唑类小分子有机化合物及用途
CN115677672A (zh) * 2021-07-22 2023-02-03 厦门大学 一种四氢咔唑-1-甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用
CN117486782A (zh) * 2023-12-29 2024-02-02 中国医学科学院药用植物研究所 一种n-取代咔唑衍生物及其制备方法和应用

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110996942A (zh) * 2017-06-19 2020-04-10 小利兰.斯坦福大学托管委员会 用于降低含有延伸核苷酸重复序列的基因的有害活性的化合物
CN112094223A (zh) * 2019-06-18 2020-12-18 华东师范大学 一类脲基四氢咔唑类小分子有机化合物及用途
CN112094223B (zh) * 2019-06-18 2023-09-15 华东师范大学 一类脲基四氢咔唑类小分子有机化合物及用途
CN115677672A (zh) * 2021-07-22 2023-02-03 厦门大学 一种四氢咔唑-1-甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用
CN115677672B (zh) * 2021-07-22 2024-01-02 厦门大学 一种四氢咔唑-1-甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用
CN117486782A (zh) * 2023-12-29 2024-02-02 中国医学科学院药用植物研究所 一种n-取代咔唑衍生物及其制备方法和应用

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