CS212736B2 - Method of preparing 3h-pyrido-/3,2-e/-1,4-diazepines - Google Patents

Method of preparing 3h-pyrido-/3,2-e/-1,4-diazepines Download PDF

Info

Publication number
CS212736B2
CS212736B2 CS728424A CS842472A CS212736B2 CS 212736 B2 CS212736 B2 CS 212736B2 CS 728424 A CS728424 A CS 728424A CS 842472 A CS842472 A CS 842472A CS 212736 B2 CS212736 B2 CS 212736B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
formula
grams
compounds
compound
Prior art date
Application number
CS728424A
Other languages
English (en)
Inventor
Bebenburg Walter Von
Heribert Offermanns
Original Assignee
Bebenburg Walter Von
Heribert Offermanns
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bebenburg Walter Von, Heribert Offermanns filed Critical Bebenburg Walter Von
Publication of CS212736B2 publication Critical patent/CS212736B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

VON BEBENBURG WALTER dr., BUCHSCHLAG, OFFERMANNS HERIBERT dr., GROSSAUHEIM (NSR) (54) Způsob výroby 3H-pyrido-[3,2-e]-l,4-díazepinů
Vynález se týká způsobu výroby 3H-pyrido· [352-e]-l,4-diazepinů obecného vzorce I
Ri znamená atom halogenu,
R? a R3, které jsou totožné nebo odlišné, znamenají vodík nebo atom halogenu,
Ri znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu acylovanou nasycenými alifatickými mono- nebo dikarbonovými kyselinami s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 4, methoxylovou skupinu, alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 3 a benzylovou skupinu,
Z znamená atom dusíku nebo skupinu —NO,
R> znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, popřípadě substituovanou cykloalkylovým zbytkem s celkovým počtem uhlíkových atomů 3, allylovou skupinu, acetylovo-u skupinu, piperidinoethylovou skupinu, morfolinoethylovou skupinu nebo diethylaminoethylovou skupenu a
A znamená atom kyslíku nebo atom síry, methylaminovou skupinu, skupinu =N—NH2, skupinu =N—NHCO—Alkyl, kde Alkyl znamená alkylový zbytek s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 2, nebo dva atomy vodíku, přičemž seskupení —N(Rs)—C( = A) — může rovněž existovat v tautomerní formě —N = C(AR5)~, a jejich solí s kyselinami.
Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu mají významné farmakodynamické vlastnosti. Uvedené sloučeniny mají například psychosedativní a zejména anxiolytické vlastnosti. Navíc mají tyto sloučeniny protizánětlivý účinek.
Podstata způsobu přípravy výše vymezených sloučenin podle vynálezu spočívá v tom, že se
a) sloučenina obecného vzorce
ve kterém symboly Ri až Rs - mají výše uvedený význam a
W znamená bud - atom kyslíku nebo- skupinu = NH, popřípadě - — NOH, kondenzuje případně za přídavku ' činidla k vázání kyseliny se sloučeninou obecného vzorce
A
II
Rt—C—CHIRí—X (III) ve kterém
-Ri má výše uvedený význam,
A znamená atom kyslíku nebo síry, dva atomy vodíku nebo ' skupinu — NR5, a
R7 znamená hydroxylovou skupinu, atom halogenu, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 6, merkaptoskupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 6, aminoskupinu nebo alkylaminoskupinu s - celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 6, přičemž seskupení —C( = A)Rz může být také nitrilová skupina a X znamená aminoskupinu nebo atom halogenu, přičemž znamená-li
W kyslík a X halogen, pracuje se v přítomnosti amoniaku nebo amoniakového derivátu, načež se produkty uvedeného způsobu případně zpracují - - v alkalickém - prostředí, nebo
b) se ve sloučenině obecného vzorce I přemění jeden nebo více symbolů Rs, R4, A a . ' Z na jiné významy odpovídající obecnému -vzorci I, a získané produkty způsobů a) -nebo- b) se případně acylují v poloze 1, 2 a/nebo 3 - alifatickými kyselinami, popřípadě deriváty kyselin -s 2 až 6 atomy uhlíku.
Způsob - a) se provádí v obvyklých rozpouštědlech, popřípadě - v suspenzních médiích při teplotě v rozmezí 0 až 200 °C, výhodně při teplotě v rozmezí 20 až 150- °C. V úvahu přichází zejména polární rozpouštědla jako· alkoholy, dioxan, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, dimethylformamid a podobně. V případě, že W značí - kyslík, přichází v úvahu také prostředky jako- pyridin a chinolin. Užitečným bývá - -také případné přidání kyselých nebo bazických látek, jako například piperidin nebo- alifatické karbonové kyseliny. V případě, že X -znamená atom halogenu, je výhodné přidat bazické látky, které způ sobují štěpení kyselin. V případě, že R7 znamená hydroxylovou skupinu [ v tomto případě může představovat seskupení —(=A]Rz například karboxylovou skupinu], je výhodný, popřípadě nezbytný přídavek obvyklých vodu-odštěpujících činidel, jako například dicyklohexylkarbodiimidu.
V případě, že Se použije sloučenin - obecného vzorce III, ve kterém - A znamená dva atomy vodíku, Rz znamená chlór nebo - - bróm a zbývající symboly mají výše uvedený význam (v případě, že X znamená aminoskupinu, blokuje se tato skupina -s- výhodou 0chrannými skupinami), může být způsob prováděn například následujícím způsobem: sloučenina obecného vzorce II, ve kterém Rs znamená vodík a W znamená kyslík a - R2, a R3 a Ri mají výše uvedený význam, -se v inertních rozpouštědlech, jako například dioxan, benzen, tetrahydrofuran nebo dimetylformamid, acyluje při teplotě 0- až 150 °C halogenidem, esterem, anhydridem nebo ketenem alifatické kyseliny nebo benzoylchlo- ridem. Získaná sloučenina se po převedení na sůl - - alkalického kovu (natriumhydridem nebo natríumamidem) uvede v reakci -s výše uvedenou sloučeninou obecného vzorce III (například v nebazickém rozpouštědle jako dioxan, dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid při teplotě mezi 0 a 200 °C). Potom může být acylová skupina, která se nachází - na atomu dusíku v poloze 3 pyridinového kruhu, odštěpena v kyselém nebo bazickém pro-, středí, přičemž dochází případně k cyklizaci na sloučeniny obecného vzorce I.
Často může být způsob a) rovněž prováděn tak, že aminoskupina v poloze 3 obecného vzorce II a/nebo aminoskupina vzorce III (X = NHž] nese o sobě známou ochrannou skupinu, často jsou takové ochranné skupiny žádoucí již při výrobě výchozích sloučenin.
V mnoha případech se děje odštěpení takové·· ochranné skupiny již současně s cyklizací.
Tyto ochranné skupiny jsou snadno odštěpitelné. Jedná se bud1 -o snadno solvolyticky odštěpitelné acylové skupiny nebo o hydrogenačně odštěpitelné skupiny, jako například benzylový zbytek. Solvolyticky odštěpitelné ochranné skupiny se odštěpují například zmýdelněním zředěnými kyselinami nebo- pomocí bazických látek (potaš, soda, vodné roztoky alkálií, alkoholické -roztoky alkálií, NHs) při pokojové teplotě nebo krátkým· varem. Hydrogenačně odštěpitelné skupiny, jako například benzylová skupina nebo karbobenzoxylový zbytek, se s výhodou odštěpují katalytickou hydrogenací v přítomnosti obvyklých hydrogenačních katalyzátorů, zejména paládiové katalyzátory, v rozpouštědlech nebo suspenzních médiích za zvýšeného tlaku. Jakožto rozpouštědla, popřípadě suspenzní média přichází v úvahu například: voda nižší alifatické alkoholy, cyklické étery, jako například dioxan nebo tetrahydrofuran, alifatické étery, dimethylformamid a podobně, jakožto i směsi uvedených činidel.
Jakožto ochranné skupiny pro aminovou skupinu přichází v úvahu například: benzylová skupina, alfa-fenyletylová skupina, na benzenovém jádře substituované benzylové skupiny, jako například p-bróm- nebo p-nitrobenzylová skupina, karbobenzoxylová skupina, karbobenzthioskupina, trifluóracetylová skupina, ftalylový zbytek, tritylový zbytek, p-toluensulfonylový zbytek a podobně, jakož i jednoduché acylové skupiny jako acetylová skupina, formylová skupina, terc.butylkarboxylová skupina. Zejména přichází v úvahu ochranné skupiny a štěpící postupy, které jsou obvyklé při syntéze peptidů. Navíc je možné konzultovat publikaci: Jesse P. Greenstein a Milton Winitz „Chemistry of Amino Acids“, N. Y. 1961, John Wiley a synové, svazek 2, například strana 883. Rovněž přichází v úvahu karbalkoxylová skupina (například nižší).
Způsob a) může být případně rovněž prováděn tak, že se před vlastní cyklizací izoluje mezistupeň obecného vzorce /?, A \ t
Tento mezistupeň může být potom jako takový nebo po vyčištění cyklizován. Přitom přichází v úvahu teploty mezi —70 a 150°C, výhodně teploty v rozmezí 0 až 150 °C. Jakožto, rozpouštědla nebo suspenzní média přichází kromě výše uvedených zejména v úvahu: kyselina octová, nižší alifatické alkoholy jako metanol a etanol, anhydrid kyseliny octové, kyselina polyfosforečná, alifatické étery, chloroform a podobně. Uvedená cyklizace se může rovněž provádět za použití kyselých kondenzačních činidel, jako například kyselina sírová, kyselina solná, kyselina bromovodíková, kyselina toluensulfonová nebo- kyselina fosforečná, nebo také za použití bazických kondenzačních činidel, jako například pyridin, nebo terciární aminy.
V případě, že X znamená atom halogenu, provádí se cyklizace v přítomnosti amoniaku (například také kapalného amoniaku), přičemž mohou být přidány také terciární, nekvarternizující aminy, například stericky zabráněné aminy, jako například diisopropyletylamin nebo l,8-bis(dimetylamino)-naftalen. Jakožto atomy halogenu zde přichází v úvahu chlór, bróm nebo jód. Namísto amoniaku, popřípadě vedle NHs je rovněž možné použít také dalších derivátů amoniaku, jako například urotropinu amidů alkalic kých kovů, aminů kyselin, u kterých kyselinový zbytek představuje obvyklou a výše uvedenou ochrannou skupinu, která je snadno odštěpitelná.
V případě, že se použije urotropinu, může se způsob provádět například následovně: vaření v chloroformu (1/2 hodiny až 8 hodin) a štěpení oddělené urotropinové sloučeniny vodno-u nebo vodně-alkoholickou anorganicku kyselinou (HC1, H2SO1) při teplotách například v rozmezí 20 a 150 °C.
V případě, že se použijí amidy kyselin, doporučuje se použití kondenzačních prostředků, jako například sodíku, hydridů alkalických kovů, amidů alkalických kovů (zejména natriumamidu), Grignardových sloučenin, alkyllithia (butyl-J, nebo v některých případech, jako například v případě tosylamidů, rovněž použití K2CO3, práškový NaOH nebo ΚΌΗ. Jako rozpouštědla se zde především hodí dimethylsulfoxid a dimethylformamid ale rovněž i dio-xan, tetrahydrofuran, alkoholy a éter. Při použití amidů kyselin se 0becně ze sloučeniny IV nejdříve získají sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterých X znamená aminoskupinu, chráněnou odpovídajícím kyselinovým zbytkem. Cyklizace se potom provádí současně s odštěpením 0chranné skupiny nebo až po odštěpení ochranné skupiny. Při kyselém odštěpení ochranné skupiny je obecně možné izolovat sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterých X znamená aminoskupinu jako sůl nebo jako bázi.
V případě, že se při způsobu a) použije výchozí látka obecného vzorce II, ve kterém R5 znamená acylovou skupinu, může být tato případně po ukončení reakce solvolyticky odštěpena; je však rovněž možné, v případě, že se jedná o čistě alifatickou acylovou skupinu, redukovat tuto skupinu na alkylovou skupinu (například pomocí komplexních hydridů alkalických kovů jako LIAIH4).
Může však dojít к tomu, že při cyklizací podle způsobu a) nevznikne sedmičlenný kruh, nýbrž částečně nebo výlučně pouze šestičlenný kruh, takže produkt má následující obecný vzorec
V tomto· případě je potom zapotřebí ještě následného· zpracování v alkalickém prostředí. Toto zpracování se obecně provádí v polárních rozpouštědlech, jako například v nižších alkoholech (metanol, etanol), chloroformu, dioxanu a podobně při teplotách v rozmezí 0 až 150 °C. Jakožto alkalické pro středí přichází například v úvahu: vodný nebo alkoholický, zejména metanolický nebo etanolický NaO-I a KOH, případně ve směsi s výše uvedenými rozpouštědly, NaOH a KOH v pevném, práškovém stavu, potaš, jakož i vodné roztoky terciárních aminů a to· především takovch, které nekvartenizují, jako· například diisoproipylimetylamin. V úvahu rovněž přichází alkalické iontoměniče, . aplikované jako sloupec nebo· v suspenzi.
Při tomto· rozšíření kruhu vznikají sloučeniny, u kterch seskupení —N[R5]C[=Aj — ve vzorci I má následující struktury:
—N = C(OH) —, —N = C(NHR5j—, —N=C(OR5) —, —N = C(NHR5—NHRs) — nebo —N = C(NR5R5j—.
Při rozšiřování kruhu sloučenin obecného vzorce V může mnohdy vedle žádoucího diazepinu vzniknout rovněž sloučenina, která se vytvoří ze sloučeniny obecného vzorce V bez rozšíření kruhu substitucí atomu halogenu příslušným reakčním partnerem. Pažadovaný produkt se může potom od · uvedeného produktu, případně od dalších vedlejších produktů oddělit o· sobě známým způsobem pomocí trakční krystalizace nebo· chromatografie. .
Podle způsobu b) mohou být ozabenzodiozepiny obecného vzorce I vhodným· způsobem substituovány nebo mohou ještě dále reagovat. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rs znamená atom vodíku, mohou být například o sobě známým způsobem alkylovány na· dusíku. Jakožto alkylační činidla· přichází · například ’ v úvahu: estery vzorce RsHal, ArSOzORs a SOžfORsjO, kde Hal může znamenat atom halogenu (zejména chlor, brom nebo’ jod) a Ar může ·znamenat aromatický zbytek,· jako například fenylový nebo naftylový zbytek, případně substituovaný jedním nebo více nižšími alkylovými zbytky, a Rs může mít s výjimkou vodíku výše uvedené významy. Jakožto příklady lze uvést alkylestery kyseliny pitoluensulfonové a nižší dialkylsulfáty. Alkylační reakce se provádí případně za přísady obvyklých činidel k vázání kyseliny, jako· například uhličitanů alkalických kovů, pyridinu a· obvyklých terciárních aminů, · při teplotě ’ v rozmezí 0 až 150 °C v inertních rozpouštědlech, jako například v alkoholech, dioxanu, dimethylformamidu, dime.tylsulfoxidu, aromatických uhlovodících, jako například benzen a toluen, nebo v acetonu.
Skupina A ve sloučenině obecného vzorce I může být vyměněna rozličným způsobem. Tak například v případě, že A znamená kyslík, je možné tento atom nahradit atomem síry pomocí sirníku fosforečného. Tato reakce se provádí v inertních rozpouštědlech, jako je například benzen, toluen, dioxan, pyridin, nebo v chlorovaných uhlovodících při teplotě v rozmezí 0 až 150 °C. Takto vzniklá sirná sloučenina (cyklický thioaniid) může zase reagovat v polárních médiích s alkylaminy obecného vzorce NH2R5 (Rs má výše uvedený význam), přičem vzniknou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých A znamená skupiny — NH nebo =NRs. Tyto reakce se ’ provádí v polárních rozpouštědlech jako v metanolu, etanolu nebo· v přebytku při teplotě v rozmezí 0 až 150 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých má Ri jiný význam než vodík, mohou· být například připraveny následujícím způsobem ze sloučenin o-becného vzorce I, ve kterém Ri znamená vodík a zbývající symboly mají výše uvedený význam: alkylací, acylací a oxidací. Při alkylaci se reakce provádí estery vzorce HalR“, SOzfOR“) nebo ArSOzOR“, kde Hal znamená atom halogenu, zejména chloru, bromu nebo jodu, Ar znamená aromatický zbytek (zejména· fenylový nebo· naftylový zbytek, případně substituovaný jedním nebo· více nižšími alkylovými zbytky) a R“ znamená alkylovou skupinu s· 1 až 6 uhlíkovými atomy. Reakční podmínky jsou stejné jako při zavádění zbytku Rs.
Acylace se může provádět v inertních rozpouštědlech, popřípadě suspenzních médiích, jakými jsou například dioxan, dimsthylformamid, benzen, toluen, při teplotě v rozmezí 0 až 200 °C. Jakožto acylační prostředky přichází v úvahu: keteny, jakož i halogenidy kyselin, anhydridy kyselin nebo estery kyselin a ’to karbonových kyselin s 2 ’ až· 6 uhlíkovými atomy, popřípadě halogenidy polovičních esterů kyseliny uhličité s 1 až 6 · uhlíkovými atomy, případně za přídavku činidla k vázání kyseliny, jakým je například uhličitan draselný nebo etylát sodný, nebo terciárního · aminu, jako například trietylaminu.
U · esteru se jedná zejména o estery odvozené od nižších alifatických alkoholů. Při alkylaci a · acylací se může · rovněž postupovat tak, · že se nejdříve ze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená vodík, připraví alkalická sůl tím, že se uvedená sloučenina uvede v reakci v inertních rozpouštědlech, jakými jsou například dioxan, dimethylformamid, benzen nebo toluen, s alkalickým kovem, hydridy alkalických kovů (zejména se sodíkem nebo · sodíkovými sloučeninami) při teplotě 0 až 150 °C, a teprve potom se přidá alkylační nebo· acylační činidlo. Jakožto acylační činidlo může být v tomto případě také použito kysličníku uhličitého, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená COOH.
Kromě již uvedených alkylačních a acylačních činidel lze použít i jiných v chemii obvyklých, chemicky ekvivalentních činidel (viz například: L. F. a Mary Fieser „Reagents for Organic Synthesis“, John Wlley a synové, New York, 1967, sv. 1, strany 1303-4 a sv. 2, strana 471). Samozřejmě je možné odštěpit o sobě známým způsobem také acylové skupiny ve sloučeninách obecného vzorce· I.
Oxidací mohou být například získány sloučeniny, ve kterých R4 znamená hydroxylovou skupinu. Za tím. účelem se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R4 znamená atom vodíku, uvedenou v reakci v inertních rozpouštědlech, jakými jsou například zředěná kyselina octová, etylester kyseliny octové, aceton, s peroxidem vodíku, kyselinou . peroctovou .nebo s jinou obvyklou organickou perkyselinou. Přitom se používá s výhodou teplot v rozmezí —10 až 70 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená hydroxylovou skupinu, mohou být rovněž získány tak, že se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rt znamená vodík a Z znamená N -* O, zpracují buď v .polárních rozpouštědlech, jakými jsou například etanol, metanol, směs metanol-voda, směs dioxan-metanol a podobně, alkálií (jako například hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným) nebo v .anhydridech nižších alifatických kyselin (například v acetanhydridu) případně ve směsi s dalšími inertními rozpouštědly; přitom dochází k přesmyku, při kterém kyslík, nacházející se na dusíku, vytvoří na sousedním uhlíkovém atomu hydroxylovou skupinu. K tomuto přesmyku dochází při teplotě v rozmezí 0 až 150 stupňů Celsia, zejména při teplotě v rozmezí . 0. až 1010 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom dusíku, mohou být převedeny na odpovídající N-oxidy. Reakční činidla a podmínky jsou přitom analogické činidlům a podmínkám při hydroxylaci Rí. Používá se teplot, které jsou obecně nižší; výhodně lze použít teploty v rozmezí 0' až 50 °C (při vyšších teplotách dochází k výše uvedenému přesmyku).
Ve sloučeninách obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu = NO, může být atom kyslíku odstraněn katalytickou hydrogenací nebo chemickou deoxidací. Jakožto. katalyzátory pro katalytickou hydrogenaci jsou například vhodné obvyklé kovové hydrogenační katalyzátory, zejména katalyzátory na bázi ušlechtilých kovů (Paládium/aktivní uhlí, platina), nebo Raneyův nikl; jako rozpouštědel se používá především nižší alkoholů; teploty leží v rozmezí 0 až 200 °C (výhodně v rozmezí 0· až 100 °C). Hydrogenace se může případně provádět za zvýšeného tlaku až do. 50 atp. K chemické deoxidací se s výhodou používá chloridu fosforitého nebo dimethylsulfoxidu v inertních rozpouštědlech, jakými jsou například dioxan, benzen nebo. toluen, při teplotách v rozmezí 0' až 150 °C, výhodně při teplotách v rozmezí 0 až 100' °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená atom kyslíku nebo atom síry, mohou být rovněž redukcí převedeny na takové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená dva atomy vodíku. Tato redukce může být například prováděna v .rozpouštědlech nebo suspenzních médiích pří teplotách v rozmezí O· až 10O°C. Jakožto rozpouštědla, popřípadě suspenzní prostředky přichází například v úvahu: voda, nižší alifatické alko holy, cyklické étery jako dioxan nebo tetrahydrofuran, alifatické étery, dimethylformamid,. tetrametylmočovina a podobně, jakož i směsi uvedených činidel. S výhodou se tato redukce provádí jako katalytická hydrogenace. Jakožto katalyzátory ' přitom přichází v úvahu jemně rozdružené kovové katalyzátory, jako^ například nikl (Raney-nikl) nebo kobalt (Raney-kobalt). Katalyzátory mohou být použity bez nosiče nebo s nosičem. Hydrogenuje se při normálním nebo zvýšeném tlaku..
Uvedená redukce keto- popřípadě thioskupiny může být však rovněž provedena hydridy kovů, popřípadě komplexními hydridy kovů, jakými jsou například
LiH, lithiumaluminiumhydrid, alkylborohydridy, natnumtrietoxyaluminiumhydrid, natriumdihydro-bis. (2-metoxyetoxy) aluminát.
Bazické sloučeniny obecného vzorce I mohou být o sobě známými metodami převedeny na . soli. Jakožto anionty pro tyto soli přichází v . úvahu známé a terapeuticky použitelné zbytky kyselin.
Obsahují-li sloučeniny obecného. vzorce I kyselé skupiny, pak mohou být tyto sloučeniny převedeny . obvyklým způsobem na . soli alkalických . kovů, na. amonné soli nebo· na substituované amoniové soli. . Jakožto· substituované amoniové soli přichází zejména v úvahu: soli terciárních alkylaminů, nižší aminoalkoholy, jakož i . bis- a tris-(hydroxyalkyl)-aminy (alkylové zbytky vždy s 1 až 6 uhlíkovými . . atomy), . jako. .· například trietylamin, aminoetanol a . dijhydroxyetyljamin.
Z uvedených solí sloučenin mohou být opět obvyklým způsobem připraveny příslušné báze, například zpracováním roztoku v organickém činidle, ·. jako například . v alkoholech [metanol) sodou nebo louhem sodným.
Sloučeniny obecného. vzorce I, které obsahují asymetrické atomy . uhlíku a které zpravidla vznikají jako racemáty, mohou být o sobě známým způsobem, například pomocí opticky aktivní kyseliny, rozděleny na opticky . aktivní isomery. Je však rovněž . možné použít opticky aktivní výchozí látku, přičemž se potom jakožto· finální produkt získá odpoví dají jcí opticky aktivní, popřípadě diastereomerní forma.
Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu jsou vhodné pro přípravu farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky, popřípadě léky mohou obsahovat jednu nebo· více uvedených sloučenin, popřípadě směsi těchto sloučenin s dalšími farmaceuticky účinnými látkami. K přípravě farmaceutických přípravků může být použito. obvyklých farmaceutických nosičů a pomocných látek. Léčiva mohou být podávána enterálně, parenterálně, orálně nebo perlinguálně. Léčiva mohou být ve formě tablet, kapslí, pilu212736 lek, dražé, čípků, mastí, želé, krémů, pudrů, kapalných přípravků, zásypů nebo aerosolů. Jakožto· kapalné přípravky přichází například v úvahu: olejové nebo· vodné roztoky nebo suspenze, emulze, popřípadě injektovatelné vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze.
V úvahu přichází například ty sloučeniny obecného· vzorce I, kde symboly Ri až Rs, jakož i A a Z mají následující významy:
Ri chlór,
Rž fluór, chlór nebo· vodík, výhodně v o-poloze,
R3 vodík, fluór nebo chlór, výhodně v o-poloze,
Ri vodík nebo 3 hydroxylová skupina nebo hydroxylová skupina acylovaná nasycenými alifatickými mono- nebo dikarbonovými kyselinami s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 4,
Rs alkylová · skupina s 1 až ·4 uhlíkovými atomy, allylová skupina, hydroxyetylová skupina, díethylaminoetylová, morfolinoethylová, pipeřidinoethylová skupina nebo cyklopropylmetylová,
A kyslík, síra, dva atomy vodíku nebo methylaminová skupina, skupina = N—NHz, skupina · =-N—NHCO-Alkyl, kde alkyl znamená · alkylový zbytek s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 nebo 2, přičemž seskupení —N(R5j—C( — A) — může rovněž · existovat · v tautomerní formě —N = C(ARs—,
Z dusík nebo· NO.
Zvláště příznivý účinek · mají sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená chlór, Rž a R3, které jsou totožné nebo odlišné, znamenají vodík, fluór nebo chlór, s výhodou v o'-poloze, A znamená kyslíkový atom, Z znamená dusíkový atom, R4 znamená vodík nebo hydroxylovou skupinu a Rs znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, zejména metylovou skupinu.
Výchozí sloučeniny, které se používají při způsobech a), b] a. c] se, pokud nejsou známé, připraví následujícím způsobem:
Způsob a):
Sloučenina obecného vzorce
V/ns.ba
Vil ninou alkalického kovu, jakou je například natriumamid, amid draselný, natriumhydrid nebo jemně rozdružený sodík, v inertním rozpouštědle, jakým je například dioxan, dimetylformamid nebo benzen, načež se přikapává vypočtené množství 2,6-dichlór-3-nitropyridinu, rozpuštěného ve stejném rozpouštědle, · přičemž se přikapávání provádí za míchání a pod dusíkovou ·atmosféгou. V mnoha případech se ukazuje účelným změnit pořadí přidání, tj. například přidat k roztoku derivátu kyseliny fenyloctové, popřípadě benzylkyanidového derivátu a 2,6-dichlór-3-nitropyridinu sloučeninu alkalického· kovu. Obecně exotermní reakce vede k alkalické soli sloučeniny obecného vzorce VIII
(Vlll)
Cy = CN nebo CO2Ra [Ra — H nebo· nižší alkylová skupina], která je tmavě modře až · fialově zbarvena.
Po ukončení reakce se produkt odsaje, promyje, rozpustí ve vodě, načež se k tomuto roztoku přidá zředěná kyselina octová až do vymizení zabarvení. Sloučenina obecného vzorce VIII zpravidla krystalizuje v .dostatečné čistotě.
2-[ (a-kyano)-o-chlorbenzyl]]-3-nitro-6-chlorpyridin se získá následujícím způsobem:
K roztoku 120 g o-chlorbenzylkyanidu v 1,5 1 dioxanu se při teplotě 45 °C za míchání a pod dusíkovou atmosférou přidá 42 g natriumhydridu (80°/oní v bílém oleji]. Reakční směs se potom při této teplotě míchá 45 minut. Roztok se potom ochladí, načež se ' k němu přikapává při teplotě 20 až 22 · °C během 30 minut 140· g 2,6-dichlor-3-nitropy- »· ridinu v 500 ml dioxanu. Reakční směs se při této teplotě odstaví na dobu 3 hodin. Sytě zbarvená sodná sůl se odsaje, promyje dioxanem, rozpustí ve směsi voda-metanol 1: 1, · « načež se přidává zředěná kyselina Octová až do změny barvy. Požadovaný produkt vykrystaluje, odsaje ' se a důkladně promyje methanolem. T. t. 174—175 °C; výtěžek 91 g.
Ze sloučenin obecného vzorce VIII mohou být připraveny odpovídající 2-benzoyl-3-nitro-6-chlorpyridinové deriváty · (vzorec IX] · oxidací.
*5 (Ra znamená vodík · nebo nižší alkylovou skupinu]
se nejdříve uvede v reakci s aktivní slouče212736
Tato oxidace může být například provedena kysličníkem seleničitým v dioxanu nebo v tetrahydrofuranu při teplotě v rozmezí 50 až 150i °C nebo muže být rovněž provedena tak, že se působí 30% ním roztokem peroxidu vodíku při teplotě pod 100 °C, s výhodou při teplotě v rozmezí 20 až 50 °C, ve směsi aceton-voda, načež se přikapává stechiometrické množství vodného koncentrovaného roztoku hydroxidu draselného a to tak rychle, aby nedošlo к barevné změně. Při posledně uvedeném pracovním postupu se podstatnou měrou současně hydrolyticky odštěpí atom chloru v poloze 6. Proto se vedle požadované sloučeniny izoluje také sloučenina obecného vzorce IX, ve kterém Ri znamená hydroxylovou skupinu. Tato se potom znovu chloruje o sobě známým způsobem směsí PCI3/PCI5, přičemž PCI3 současně opět deoxiduje N-oxidy, vzniklé jako vedlejší produkt. Ve sloučeninách obecného vzorce IX se potom nitroskupina redukuje katalyticky (za použití Pd, Pt, Raney-niklu v alkoholech, dioxanu nebo tetrahydrofuranu při teplotách v rozmezí O až 60 a tlacích v rozmezí 9,8 — 490,3 MPa chemicky (za použití LÍAIH4 nebo Al/Hg/H'2'0 v éteru, dioxanu nebo tetrahydrofuranu při teplotách v rozmezí O až 60 °C) na aminoskupinu. Tato aminoskupina může být potom substituována zbytkem Rs.
Za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce XIII vzorce XIII, ve kterém Ri znamená hydroxylovou skupinu, pomocí bromačních činidel, jako například pomocí РОВгз, PBrs nebo SOBr;, případně v inertním prostředí při teplotě v rozmezí 20' až 200°C. Příprava sloučenin obecného vzorce XIII, ve kterém Ri znamená fluor, může být rovněž provedena tak, že se к roztoku sloučenin obecného vzorce XIII, ve kterém Ri znamená aminoskupinu, v koncentrované vodné kyselině fluorovodíkové přidá pozvolna při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C NaNCh nebo že se do uvedeného roztoku zavádí pomalý proud nitrózních plynů.
Redukco nitroskupiny, jakož i následné zavedení Rs se dě’e již uvedeným způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém W znamená skupinu —NH nebo =N0H, se například získají ze sloučenin obecného1 vzorce II, ve kterém W znamená kyslík a zbývající symboly Ri, Ra a Rs mají již výše uvedený význam, tak, že se uvedené sloučeniny uvedou v reakci s amoniakem, popřípadě s hydroxylaminem. Tato reakce se s výhodou provádí v polárních rozpouštědlech (alifatické alkoholy, dioxan, tetrahydrofuran, pyridin, kapalný amoniak], výhodně při teplotě v rozmezí 0 až 150 °C a případně za tlaku v rozmezí 9,8—980,6 MPa.
Příklad 1
5-fenyl-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin~2-on
ve kterém
Ri znamená fluor, nebo brom, se například sloučenina obecného vzorce IX zahřívá v autoklávu při teplotě 100 až 120 °C po dobu několika hodin (2 až 4) s nasyceným, vodně-alkoholickým roztokem amoniaku, načež se takto vzniklý 6-aminopyridinový derivát potom diazotuje o sobě známým způsobem a dále nechá reagovat za podmínek Sandmeyerovy reakce, popřípadě modifikované Sandmeyerovy reakce v přítomnosti fluoridových nebo bromidových iontů a/nebo odpovídajících mědných solí (CuBr, CuCl) nebo také fluoroborátových iontů za zahřívání. Jakožto rozpouštědla zde přichází v úvahu směsi voda-alkohol nebo směsi vody, dimetylformamidu a dimetylsulfoxidu. К získání fluorových derivátů lze rovněž termicky rozkládat suché diazoniumfluoroboráty.
Sloučeniny obecného vzorce XIII, ve kterém Ri znamená atom bromu, mohou být rovněž získány bromací sloučenin obecného gramů N-benzyloxykarbonylglycinu se rozmíchá ve 400 ml suchého éteru a za míchání se přidá 21 gramů chloridu fosforečného. Potom, co se vše rozpustilo, se za míchání přidá 23 gramů 2-benzoyl-3-amino-6-chlor-pyridinu v 90 ml chloroformu, načež se reakční směs míchá po dobu dvou hodin při pokojové teplotě, během čehož se vyloučí 2-benzoyl-3- [ N- (benzyloxykarbonylaminoacetyl)amino]-6-chlorpyridin. Tento se odsaje a promyje éterem (výtěžek 30 gramů; t. t. 130 °C). 105 gramů toboto meziproduktu se potom po částech přidává к roztoku 100 gramů bromovodíku ve 360 ml kyseliny octové. Okamžitě dochází к vývoji kysličníku uhličitého, což je provázeno pěněním. Potom se reakční směs míchá ještě hodinu а к dokončení srážení se přidá éter. Sraženina se odsaje, rozmíchá s methanolem, načež se přidá koncentrovaný vodný roztok amoniaku, přičemž látka přejde do roztoku. Analýza
II chromatografií v tenké vrstvě ukáže, že nejdříve vytvořený otevřený glycilový derivát při uvolnění báze cyklizuje. Po krátkém odstavení se přidá voda až do zakalení, načež látka vykrystaluje. Tato se potom překrystaluje z isopropa-nolu. Výtěžek 60 gramů; t. t. 198 °C.
Příprava výchozích látek
Ke chlazenému a míchanému roztoku 190 gramů 2,6-dichlor-3-nitropyridinu a 117 gramů benzylkyanidu ve dvou litrech dioxanu se pozvolna pod dusíkovou atmosférou přidá 64 gramů natriumhydridu (80 % v bílém oleji). · Reakční směs se okamžitě zabarví temně tmavomodře, pozvolna se začíná vylučovat jemně zrněná sraženina a teplota vystoupí (při chlazení ledovou vodou) na 30 °C. Po třech hodinách se přidá asi 20 ml alkoholu, dále se ještě 20 minut reakční směs míchá a potom odsaje. Tmavomodrá sodná sůl se rozpustí v jednom litru vody a k tomuto roztoku se přidává zředěná kyselina octová až do barevného přechodu. Vzniklý 2-(alfa-kyanobenzyl) -3-mtro-6-chlorpyridin vy krystaluje čistý. T. t. 165 ' °C; výtěžek 146 gramů.
Ke směsi 200 gramů 2-(alfa-kyanobenzyl)-3-nitro-6-chlorpyridinu, 500· ml acetonu a 160 ml 30% roztoku peroxidu vodíku · se za míchání a při teplotě 35 až 40 °C po kapkách přidává koncentrovaný roztok hydroxidu draselného (ze 75 gramů KOH a 50· ml vody). Přikapávání se děje právě tak rychle, že· ještě nedojde k barevnému přechodu. Okamžitě po dosažení trvalého barevného přechodu, který je ukazatelem ukončení reakce, se reakční směs ochladí a vyloučená krystalická látka se odsaje. Tato látka, jejíž množství se pohybuje· mezi 30· a 40 g, je 2-benzoyl-3-nitro'-6-chlorpyridl'n, který se· přečistí překrystalováním z metanolu. B. t. 106 °C. Filtrát se okyselí zředěnou kyselinou solnou, přičemž se vyloučí 2-benzoyl-3-nitro-6-hydroxypyridin v množství mezi 1201 a 140 gramy. B. t. 211 °C.
Tuto· hydroxyslouče-ninu lze chlorací rovněž převést na požadovaný 2-benzoyl-3-nitro-6-chlorpyridin. Za tím účelem se míchá 190· gramů 2-benzoyl-3-nitro-6-hydroxypyridinu se směsí 200 ml chloridu fosforitého, 500· ml oxychloridu fosforečného a 190 gramů chloridu fosforečného po dobu 4 hodin při teplotě 72 °C. Potom se halogenidy fosforu odpaří za vakua v rotační odparce, načež se zbytek extrahuje jedním litrem chloroformu a promyje ledovou . vodou, dvakrát zředěným louhem sodným a dvakrát vodou. Chloroformový roztok se vysuší, odpaří za vakua k suchu a získaný zbytek se překrystaluje z metanolu. Výtěžek 145 gramů; b. t. 106 stupňů Celsia.
,:110 gramů čistého 2-benzoyl-3-nitro-6-chlorpyridinu se katalyticky hydrogenuje· v 500· ml dioxanu při tlaku 588,3 MPa a teplotě 20 °C a za použití 30 gramů Raneyova niklu. Zfiltrovaný roztok se za vakua zahustí asi na jednu třetinu svého objemu a ochladí na teplotu 5 °C, načež se vykrystalovaný 2-benzoyl-3-amino-6-chlorpyridin po jedné hodině odsaje a překrystaluje z etanolu. Výtěžek 78 gramů; b. t. 159 °C.
Příklad 2
5-fenyl-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4benzodiazepin-2-on (vzorec: viz příklad provedení 1) ml bromacetylchloridu se míchá po dobu dvou hodin při pokojové teplotě s 33 g 2-benzoyi-3-ammo-6-chlorpyridinu ve 200 ml dioxanu za přídavku 11,5 gramů pyridinu. Produkt se odsaje a promyje éterem. 25 g tohoto meziproduktu (2-benzoyl-3-bromacetylamino-6-chlorpyridin, b. t. 130 °C, výtěžek 38 g) se odstaví přes noc v 900 ml 12% metanolického roztoku amoniaku. Roztok se potom odpaří ve· vakuu k suchu a zbytek se rozpustí ve 200 ml chloroformu. Tento roztok se promyje vodou. Suchý roztok se okyselý 6 N isopropanolickou kyselinou solnou, načež se k roztoku přidá benzín až do· zakalení. Vykrystalovaná HCl-sůl se po dvou hodinách odsaje, rozpustí v metanolu, načež se přídavkem amoniaku připraví báze, která po přídavku vody vykrystaluje. Výtěžek 10 gramů; b. t. 198 až 200 °C.
Příklad 3
5-fenyl-6-aza-7-chl or-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid
2-oximinobenzoyl-3-amino-6-chlorpyridin (surový produkt), získaný ze 46 g 2-benzoyl-3-amino-6rChlorpyridinu a 70 gramů hydroxylaminhydrochloridu, se rozpustí ve· 400 ml kyseliny octové a k roztoku se přidá 32 ml chloracetylchloridu. Reakční směs · se odstaví na· dobu dvou dní, načež se do této směsi zavede chlorovodík až do nasycení a směs se nechá stát další tři dny. Roztok · se potom odpaří za vakua, zbytek se extrahuje metylénchloridem a vzniklý roztok se důkladně promyje vodou a potom ledovým roztokem sody. Roztok se potom vysuší nad síranem sodným a k tomuto roztoku se přidá po zahuštění na objem 150 ml petroléter (40 až 70 °C) až do· zakalení. Po . dvou hodinách se vyloučené krystaly 5-aza-6-chlor-2-chlormetyl-4-fenyl-chinazolin-3-oxidu odsají (vý212736 těžek 23 gramů; b. t. 146 °C). 6,5 gramů těchto krystalů se přidá ke směsi 8 gramů hydroxidu sodného', 20 ml vody a 100· ml etanolu při pokojové teplotě. · Po jednohodinovém míchání se roztok zředí vodou · a okyselí slabě kyselinou solnou. Vykrystalovaná sloučenina se odsaje a překrystaluje z etanolu. Výtěžek 4,5 gramů; b. t. 215 °C.
Příprava výchozího produktu
Směs 46 gramů 2-benzoyl-3-amlno-6-chlorpyridinu, 100· ml pyridinu a 400· ml etanolu se za míchání zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Směs se potom za vakua zbaví rozpouštědel, přičemž se reakční produkt vyloučí jako sirup. Tento produkt se přímo dále zpracuje.
Příklad 4
3-methyl-5-fenyl-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepln-2-on
Směs 26 gramů 2-benzoyl-3-amino-6-chlorpyridinu, 28 gramů benzyloxykarbonyl-d,l-alaninu, 28 gramů chloridu fosforečného a 500 ml éteru se míchá při pokojové teplotě po dobu jedné · hodiny. Tato směs se · potom odpaří k suchu a na sirupovitý zbytek (50 gramů) se působí roztokem 70 gramů HBr ve ·200 ml kyseliny octové, jak je · to popsáno v příkladu · provedení 1. Produkt vyloučený z amoniakálního roztoku je částečně cyklizován a dokončení cyklizace se · pro* vede tříhodinovým mícháním s 200 ml vroucího toluenu za přídavku 3 ml pyridinu a to za odštěpení vody. Požadovaná sloučenina vykrystaluje z roztoku toluenu, načež se pře> krystaluje ze směsi benzen-benzín. Výtěžek gramu; b. t. 182 °C.
Příklad 5
3-isopropyl-5-fenyl-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on
Směs 26 gramů 2-benzoyl-3-amino-6-chlorpyridinu, 30 gramů benzyloxykarbonyl-d,l-valinu, 25 gramů chloridu fosforečného a 400 ml éteru se míchá při pokojové teplotě po dobu jedné hodiny. Potom se směs odpaří k suchu a sirupovitý zbytek (40 gramů) se zpracuje roztokem 50 gramů HBr ve 160· mililitrech kyseliny octové, jak je to popsáno v · příkladě provedení 1.
Z amoniakálního· roztoku se vyloučí sirupovitá báze, která ještě z části sestává z necyklizováného · předproduktu, jak to· ukazuje analýze chromatografií v tenké vrstvě. Cyklizace uvedené báze za odštěpení vody se dokončí tříhodinovým mícháním s 200· ml vroucího toluenu za přídavku 3 ml pyridinu. Požadovaná sloučenina vykrystaluje z toluenového· roztoku, načež se překrystaluje ze směsi benzen/benzín. Výtěžek · 14 gramů; · tt. 225 až 226 °C.
Příklade .
5- (o-chlorf enyl) -6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on
Ke směsi 34 gramů 2-o-chlorbenzoyl-3-amino-6-chlorpyridinu, 27 gramů benzyloxykarbonylglycinu a 300 ml dioxanu se za mícháíií a po částech se přidá 27 g chloridu fosforečného.
Teplota se zvýší z 27 na 37 · °C. Směs se míchá ještě hodinu, načež se ke směsi · pozvolna přidá 800 ml petroletheru, Po naočkování vykrystaluje 50 gramů 3-N-benzyloxykarbonylového meziproduktu. 20 gramů tohoto meziproduktu ee potom zpracuje 70· ml nasyceného roztoku HBr v kyselině octové (ledové), jak je to uvedeno v příkladě provedení 1. Produkt vyloučený z amoniakálního roztoku obsahuje ještě větší množství otevřeného· předproduktu, který se proto· cyklizuje · do konečného stupně za odštěpení vody tříhodinovým mícháním s 200· ml vroucího toluenu za přídavku 3 ml pyridinu. C^ístá sloučenina vykrystaluje v čisté formě z toluenového roztoku. Výtěžek 10 gramů; t. t. 201 °C.
Příklad· 7
5- (o-chlorfeny 1) -6’^-^^za-’^ <^1^^í1o]^’-1., 2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepi.n-2-on-4-oxid
Asi 70 gramu 2-(o-chlorbenzoyloximino)-3-amino-6-chlorpyridinu (surový produkt) se rozpustí ve 400 ml 99%ní ledové kyseliny octové а к tomuto roztoku se přidá 45 ml chloracetylchloridu. Potom se do reakční směsi zavádí plynný chlorovodík, přičemž z roztoku pozvolna krystaluje 2-(o-chlorbenzoyloximino) -3-chloracetylamino-6-chlorpyridin (výtěžek 53 gramů; t. t. 138 °C). 36 gramů této sloučeniny se za míchání rozpustí ve 150 ml 70°/oního etanolu, načež se к tomuto roztoku za míchání a při chlazení ledové lázni přidá 40 gramů 50°/oního KOH. Reakční směs se nechá reagovat po dobu 30 minut při teplotě 20 °C. Čirý roztok se okyselí kyselinou octovou а к roztoku se přidá 100 ml vody. Bílá krystalická sraženina se odsaje, promyje v isopropanolu a překrystaluje ze směsi dioxan/benzin. Výtěžek: 14 gramů; t. t. 241 °C.
Oximinová sloučenina se získá následujícím způsobem:
Směs 70 g 2-(O-chlorbenzoyl)-3-amino-6-chlorpyridinu (příprava je obdobná předpisu, který je uveden v příkladě provedení 1), 30 gramů hydroxylaminhydrochloridu a 200 mililitrů pyridinu se míchá při pokojové teplotě po dobu 20 hodin. Ke směsi se přidá dalších 30 gramů hydroxylaminhydrochloridu a v míchání se pokračuje dalších 20 hodin. Pyridin se potom odpaří v rotační odparce a zbytek se extrahuje 200 ml chloroformu, přičemž se vzniklý roztok několikrát promyje vodou. Chloroformový roztok se krátce vysuší a promyje vodou. Chloroformový roztok se potom krátce vysuší a požadovaná látka z tohoto suchého roztoku částečně vykrystaluje. Roztok se zahustí odpařením a zbytek se bezprostředně dále zpracuje.
Příklad 8
Směs 10 gramů 2-(2,5-dlchlorbenzoyl)-3-amino-6-chlorpyridinu (příprava je obdobná přípravě, popsané v příkladu provedení 1), 70 ml suchého dioxanu, 10 gramů benzyloxykarbonylglycinu a 10 gramů chloridu fosforečného se míchá při pokojové teplotě po dobu dvou hodin. Potom se rozpuštědlo odežene za vakua a zbytek se zpracuje dále (14 gramů), jak je to popsáno v příkladu provedení 6. Výtěžek: 8 gramů; t. t. 240 °C.
P ř í к 1 a d 9 l-metyl-5-(o-fluorfenyl )-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on
Směs 25 gramů 2-o-fluorbenzoyl-3-N-methylamino-6-chlorpyridinu (příprava je obdobná přípravě, popsané v příkladu provedení 1), 30 gramů benzyloxykarbonylglycinu, 100 ml dioxanu a 30 gramů chloridu fosforečného se míchá při pokojové teplotě po dobu dvou hodin. Potom se rozpuštědlo odtáhne za vakua a zbytek (61 gramů) se po částech přidá к 500 ml roztoku (40%ní) HBr v ledové kyselině octové a směs se ještě míchá po dobu jedné hodiny. Potom se к reakční směsi. přidá 1,5 litru éteru, amorfní sraženina se odfiltruje a zahřívá pod zpětným chladičem v 500 ml toluenu a 100 mililitrů pyridinu po dobu 4 hodin a to za intenzivního míchání. Nerozpuštěný podíl se potom odfiltruje. Roztok se odpaří к suchu v rotační odparce. Zbytek se překrystaluje z etanolu. Výtěžek: 22 gramů; t. t. 139 °C.
Příklad 10
5- (o-fluorfenyl) -6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on
5- (2,5-dichlorfenyl) -6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on
Ci
4 N-C'
Směs 35 gramů 2-o-fluorbenzoyl-3-amino-6-chlorpyridinu (příprava je obdobná přípravě, popsané v příkladu provedení 1), 33 gramů benzyloxykarbonylglycinu, 500 ml éteru a 33 gramů chloridu fosforečného se míchá po dobu dvou hodin při pokojové teplotě. Potom se za vakua odežene rozpouštědla a zbytek se zpracuje obdobně, jak je to popsáno v příkladu provedení 6. Získaný produkt se překrystaluje z n-propanolu. Výtěžek: 28 gramů, t. t. 195 až 196 °C.
Příklad 11 akční ' směs ochladí a ke směsi se přidají 3 mililitry vody. Požadovaná sloučenina, vykrystaluje při tření tyčinky o stěnu baňky. Výtěžek 0,4 gramu; t. t. 170· — 171 “C.
Z matečného louhu může být získáno' dalčích . 0,4 gramu látky, která se překrystaluje ze směsi etanol-voda.
Příklad 13
3-benzyl-5-fenyl-6-aza-7-ch.lor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzdiazepin-2-on
3-hydroxy-5- (o-chlorfenyl) -6-aza-7-chlrr-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on
.Směs 35 gramů d,l-karbobenzoxyfenylalaninu, 400 ml éteru a 26 gramů chloridu fosforečného se míchá po· dobu 20' minut. K tomuto roztoku se potom přidá . 26 gramů 2-benzoyl-3'aim.no-6-chlorpyridinu a reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu jedné hodiny. Vyloučený produkt, tj. 2-benzoyl-3-[N-(benzyloxykarbonylamino-beta-fenylpropí onyl) -amino ] -6-chlorpyridin (t.
t. 182°C) se odsaje a po vysušení [45 gramů) se zpracuje analogicky jako' v příkladě provedení 62801' ml 40°/oinho roztoku HBr v ledové kyselině . octové a to mícháním z uvedeným ' . roztokem, načež se reakční směs dále ·. zpracuje opět . analogicky.
Výtěžek: 28,4 gramů; t. t. 234 °C.
P ř í k 1 a d 1 2
3- (3-karbox-propionyloxy-5- (o» -chlorfenyl)-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinPon
gram sodné soli 3-hydroxy-5-(o-chlorfenyl)-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-onu (připravené z etanolického roztoku 3-hydroxy-sloučeniny s ekvivalentním množstvím natriumetylátového roztoku a vyloučením sodné soli éterem), 0,7 gramu anhydridu kyseliny jantarové a 2 mililitrů dimethylsulfoxidu 'se zahřívá na vodní lázni po dobu 20 minut, načež se re300' gramů 30%ního roztoku KOH se přidá za míchání a při teplotě 15 °C k roztoku 110 gramů l.-acety--3-acctoxy-5-( o-chlorfenyl )-6-aza-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin-2-onu ve 400 ml etanolu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 30 minut. pH čirého roztoku se potom nastaví kyselilinou octovou na hodnotu Sak roztoku se potom přidá 250< ml vody. Vyloučená amorfní sraženina se po přídavku aktivního uhlí odfiltruje. Filtrát se zředí 1 1/2 litrem vody a vytřepá se do chloroformu. Organická fáze .se vysuší a zahustí. Zbytek se dvakrát překrystaluje z · etanolu.
Výtěžek: 23 gramů; . t. t. 200 až 202 °C.
Př í k 1 a d . ' 1 4 .
5-fenyl-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on
Vzo.rec: viz příklad provedení 1. (Redukce N-oxidu) gramy 5-Cenyll6-aza-7-chlor-l72-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxidu se hydrogenují ve 150 ml metanolu při normálním tlaku a pokojové teplo-tě a za použití 5 gramů Raneyova niklu. Teoretický objem vodíku se spotřebuje po. 90 minutách. Zfiltrovaný roztok se za vakua odpaří do' sucha a zbytek se překrystaluje z etanolu. Výtěžek: 2 gramy; 11. 198 °C.
Příklad 15 l-acylcl-3-acoto.x5-5- (o-chlorfenyl ) -6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-o-n
COCLL I -о CtÁNXc=N^C‘0C0CHb &
Směs 23 gramů 5-(o-chlorfenyl)-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxidu a 120 ml acetanhydrldu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 30' minut. Potom se reakční směs vlije do 700 ml ledové vody. Vyloučená látka se překrystaluje z metanolu.
Výtěžek: 15 gramů; t. t. 203 — 207 °C.
Příklad 16
3-hydroxy-5-fenyl-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on
Zahřáťím 24 gramů .5-fenyl-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxidu se 160 ml acetanhydridu (30 minut na vodní lázni) se získá po nalití reakční směsi do 500 ml vody směs l-acetyl-3-acetoxy-5-fenyl-6-aza-7-clilor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-onu a 3-acetoxy-5-fenyl-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-onu. Tato směs se odacetyluje 3 díly 30%ního roztoku KOH a 4 díly etanolu při teplotě 15 °C1. Po okyselení a zředění vodou se reakční směs vytrepe do chloroformu a chloroformový zbytek se dvakrát překrystaluje · z etanolu.
Výtěžek: 11 gramů; 11. 177 °C.
Příklad 17 l-metyl-5-fenyl-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on
Ke 20 gramům 5-fenyl-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-onu ve 120 ml bezvodého dimethylformamidu se za míchání a pod dusíkovou atmosférou po částech přidá 2,5 gramů natriumhydridu (80 % v bílém oleji). Teplota se přitom udržuje na 25 °C.
Po jedné hodině se k reakční směsi přidá 15 gramů metyljodidu a směs se ještě míchá jednu hodinu při teplotě 30 °C a jednu hodinu při teplotě 40· °C. Po odstavení přes noc se rozpouštědlo odpaří za vakua, zbytek se extrahuje metylénchloridem, extrakt se promyje vícekrát vodou a jednou zředěnou kyselinou solnou, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se překrystaluje ze směsi benzen/benzín.
Výtěžek 11 gramů; 11. 154 °C.
Příklad 18 l-allyl-5-fenyl-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on
Uvedená sloučenina se připraví analogicky jako v příkladě provedení 17 za použití 20 gramů 5-fenyl-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on a 11 gramů allylbromidu.
Výtěžek 7 gramů; t. t. 94 °C.
Příklad 19 l-cyklopropylinetyl-5-fi;nyl-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on
Uvedená sloučenina se připraví analogicky jako v příkladě provedení 17 za použití 23 gramů 5-fenyl-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro^H-l^-benzodiazepin^-onu a 12 gramů cy212736 klopropylmetylchloridu. Reakční produkt se přečistí chromatograficky na sloupci kysličníku hlinitého (délka 60 cm, průměr 5 cm, soustava: chloroform), načež se sirupovitá čistá sloučenina rozpustí ve 1СЮ ml éteru a к roztoku se přidá isopropanolická HC1 (6N), načež vykrystaluje hydrochlorid.
Výtěžek 5 gramů; t. t. 180 — 188 °C.
Příklad 20
1- (beta-dietylaminoetyl) -5-fenyl-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on tva se dvakrát promyje vodou a vysuší. Při přidání 6 N-isopropanolické kyseliny solné vykrystaluje hydrochlorid. Tento se jednou překrystaluje ze směsi metanol/éter a jednou z etanolu.
Výtěžek 4 gramy; t t. 204 — 206 °C (rozklad).
Příklad 22
5-fenyl-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin
К roztoku 20 gramů 5-fenyl-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-onu v 50 mililitrech dimetylformamidu se za míchá ní a pod dusíkovou atmosférou při pokojové teplotě přidá 2,5 gramů natriumhydridu (80 procent v bílém oleji). Teplota se během 30 minut zvýší na 50 °C, načež se к reakční směsi přikapává roztok 9 gramů čerstvě připraveného dietylaminoetylchloridu ve 20 ml dimetylformamidu a potom se ještě přidá 0,5 gramu jodidu draselného. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 70 stupňů Celsia, načež se za vakua zahustí na objem 20 ml а к takto zahuštěné směsi se přidá 50 ml etanolu a 60 ml vody. Při tření tyčinky o stěnu baňky produkt vykrystaluje. Tento produkt se potom překrystaluje ze směsi benzen/benzín.
Výtěžek 15 gramů; t. t. 154 °C.
P ř í к lad 2 1
1-methy 1-5- (o-chlorfenyl) -6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on
CH 1
Órct gramů 5-(o-chlorfenyl)-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-onu se metyluje analogicky jako v příkladě provedení 17. Reakční roztok se odpaří za vakua, ke zbytku se přidá benzen, benzenová vrsKe směsi 11,5 gramů lithiumaluminiumhydridu ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu se za míchání během 45 minut přikapává 41 gramů 5-fenyl-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,3-benzodiazepin-2-onu, rozpuštěného v 600 ml tetrahydrofuranu. Přitom stoupne teplota z počátečních 30 °C na 40 °C. Reakční směs se potom zahřeje na teplotu 60 °C a při této teplotě se udržuje po dobu asi 6 minut; dále se rychle ochladí na teplotu 0 až 10 °C a ke směsi se přikapává směs 28 gramů vody, 15 gramů metanolu a 100' ml tetrahydrofuranu. Všechny operace se provádí pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs se zfiltruje, filtrát se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří za vakua. Zbytek se extrahuje benzenem. Po odstavení přes noc při teplotě 5 °C vykrystaluje z benzenového roztoku požadovaný produkt jako báze. T. t. 161. К matečnému louhu se přidá roztok 10 gramů kyseliny maleinové v 50 ml acetonu, načež vykrystaluje maleát. Maleát se překrystaluje z etanolu. T. t. 186 až 187 °C (rozklad); výtěžek maleátu 15 gramu.
Příklad 23 l-metyl-5-fenyl-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-thion
21273 '6
Směs 26 gramů 5-fenyl’6-aza’7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-onu, 32 gramů ’ sirníku fosforečného a 150 ml toluenu se zahřívá za míchání k varu po dobu dvou hodin. Směs se potom, zfiltruje, roztok se odpaří za vakua, zbytek se smísí s filtračním zbytkem a celek se zpracuje větším množstvím vodného koncentrovaného· amoniaku a ledu. Po 30 minutách míchání se produkt odsaje. Tento produkt se rozpustí v chloroformu, roztok se · chromatografuje přes sloupec kysličníku hlinitého (délka 60 cm, průměr 5 cm, soustava: chloroform) a . vyčištěný odpařením chloroformu získaný produkt se překrystaluje z benzenu.
Výtěžek 10· gramů; 1,1. 158 °C.
Příklad 24 l-metyl-5- (o-chlorfenyl) -6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-thion
Směs 40 gramů l-metyl-5-(o-chlorfenyl)-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-onu a 29 gramů sirníku fosforečného se zpracuje ve 200 ml toluenu analogicky jako v příkladě provedení 23.
Výtěžek 12 gramů; t. t. 188 až 189 “C.
Příklad 25
5-fenyl-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-thion
Směs 54 gramů 5-fenyl-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-onu, 44 gramů sirníku fosforečného a 600 ml toluenu se pod atmosférou dusíku zahřívá k varu pod zpětným · chladičem po dobu 2,5 hodiny. Zrnitá sraženina se odsaje, několikrát rozmíchá s chloroformem, dále se zpracuje vodným amoniakem a extrahuje chloroformem. Po vysušení vykrystaluje · z extraktů thion v čisté formě.
Výtěžek 30 gramů; t. · t. 202°C.
Příklad 26
2-achthydrazino-5-fen61-6-aza-7-chlor-3H’l,4-benzodiazepin
Η H
NN-COCH, CÍ-Q^C--N'Hl
Směs 6 gramů 2cetylhedrarinu, 10 gramů 5-fenel-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-thionu a 50· ml dioxanu se zahřívá na teplotu 50 až 60 °C po dobu 20 minut. Požadovaný produkt přitom vykrystaluje. Po ochlazení reakční směsi se tento produkt odsaje a překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 10 gramů; t. t. · 176 °C.
Příklad 2 7
2-mytdlamm5-5-fenyl-ardZ7-7-chior-3H-l,4-benrodiazepin
gramů 5-fenyl-6-aza-7-chlor-l,2’dihyd^ro-3H-l,4-benrodi2zepin-2-thionu se zahřívá na vodní lázni po dobu 10· minut ve 200 ml 10%ního· metyl2minového· roztoku. Přitom vykrystaluje požadovaný produkt. Tento· produkt se odsaje a překrystaluje za použití aktivního uhlí z benzenu.
Výtěžek 5 gramů; t. t. 214 °C.
Plíklad 28 l-metyl-3-mefoxy-5- (o-chlorfenyl) -6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-l,4-benrodiazepin-2-on
gramů (0,0-65 uiolu) 3-hydroxy-5-(o-chlorfenyl)-6 aza-7-chlor-l,2-dihydro-3Hbenzodiazepin-2-onu se rozpustí ve 300 ml dioxanu а к takto získanému roztoku se přidají 3 ml dimethylformamidu. Potom se přidá 4,1 gramu 80'%ního roztoku hydroxidu sodného v bílém oleji, načež se tato směs míchá při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Potom se reakční směs zahřeje na teplotu 65 °C, načež se к takto zahřáté směsi přikape během 15 minut 28,4 gramu (0,2 molu) metyljodidu a rezultující směs se míchá při uvedené teplotě po dobu jedné hodiny. К reakční směsi se potom přidává 5°/oní kyselina octová až к vyloučení reakčního produktu, který se odsaje a nechá překrystalizovat z etanolu. Výtěžek činí 10,2 gramu; t. t. 247 až 248 °C.
Příklad 29
l-J^-morfolinoetylj-S-fenyl-e-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on
К roztoku 27 gramů (0,1 molu) 5-fenyl-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-onu ve 250 ml dimethylformamidu se při pokojové teplotě a pod dusíkovou atmosférou přidá za míchání 3,5 gramu hydridu sodného (8Oi°/oní roztok v bílém oleji). Reakční směs se míchá po dobu 30 minut, načež se к ní přidá 20 gramů N-2-chloretylmorfolinu a získaná směs se zahřívá na teplotu 80 až 90°C po dobu 2 hodin. Dimetylformamid se odtáhne ve vakuu a zbytek se rozmíchá ve vodě. Potom se voda oddělí od sirupovitého produktu dekantací a produkt se rozpustí v teplém etanolu. Přidá se aktivní uhlí, suspenze se zfiltruje a filtrát se ochladí, přičemž vykrystalizuje reakční produkt.
Výtěžek: 14 gramů; t. t. 162 až 164 °C.
Příklad 30
gramů 5-fenyl-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-onu se za míchání zahřívá společně s 50 ml anhydridu kyseliny octové po dobu dvou hodin na teplotu 120 °C. Z modrého roztoku se pozvolna vyloučí bílá látka. Tato látka se odsaje a dvakrát se překrystalizuje z dimetylsulfoxidu. Výtěžek: 5 gramů, t. t. 256 až 260 °C.
Př í к 1 a d 3 1
Ι-β-hy droxyetyl-5- (2-f luorfenyl ] -6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzo-diazepin-2-on
CL
К roztoku 27 gramů 5-fenyl-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-onu ve 250 ml dimethylformamidu se za míchání přidá při teplotě 25 °C 3 gramy hydridu sodného (80% ní roztok v bílém oleji) a to po částech. Reakční směs se potom míchá ještě 30 minut. К rezultující reakční směsi se potom přikape 9 ml brometanolu, načež se směs míchá při teplotě 80 až 90 °C po dobu 7 hodin. Rozpouštědlo se potom odpaří za vakua. К získanému zbytku se přidá 300 ml éteru a 200 ml 5%ního roztoku hydroxidu sodného a rezultující směs se protřepe. Éterová vrstva se promyje několikrát zředěným roztokem hydroxidu sodného a potom vodou. Éterový roztok se vysuší a potom odpaří к suchu. Krystalický zbytek se dvakrát překrystalizuje z etanolu. T. t. 154 — 156 °C.
Příklad 32 l-metyl-5- (2-chl orf enyl) -6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-o-xid l-acetyl-5-fenyl-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on
gramů 5-(2-chlorfenyl )-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxidu se rozpustí ve směsi 450 ml dioxanu a 45 ml dimetylformamidu, načež se к takto získanému roztoku přidá za míchání a při teplotě 20 °C 3,3 gramu hydridu sodného (80°/oní roztok v bílém oleji). Teplota vystoupí na 34 °C. Potom se za míchání přikape 28,4 gramu metyljodidu, načež se reakční směs míchá ještě 30 minut při teplotě 40 °C. Směs se potom odsaje, okyselí kyselinou octovou a odpaří za vakua. Zbytek se nechá vykrystalizovat z 300 ml etanolu s přísadou 50 ml benzinu. Čistý produkt se potom odsaje a promyje etanolem. T. t. 213 stupňů Celsia.
Příklad 33 l-metyl-3-acetoxy-5- (2-chlorfenyl) -6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzo-diazepin-2-on
gramů l-metyl-5-(2-chlorfenyl)-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxidu se po dobu 15 minut zahřívá к varu za míchání ve směsi 33 ml anhydridu kyseliny octové a 29 ml kyseliny octové. Po ochlazení a naočkování reakční směsi vykrystalizuje požadovaný produkt. Tento produkt se promyje kyselinou octovou a potom vodou. T. t. 178 až 179 °C.
Příklad 34
3-acetoxy-5- (2-chlorfenyl )-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on
Cl
Do směsi 1150 ml anhydridu kyseliny octové a 1020 ml kyseliny octové se za míchání a při teplotě 100 °C vnese 724 gramů 5- (2-chlorfenyl )-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxidu. Vzniklý roztok se potom zahřeje na teplotu 120 stupňů Celsia. Proběhne exotermní reakce, důsledku čehož se reakční směs zahřeje na teplotu varu. Tato reakce je ukončena po 15 minutách, načež se reakční směs nechá bez chlazení vychladnout. Produkt přitom vykrystalizuje. Tento produkt se potom promyje vodou a metanolem. T. t. 243 °C (za rozkladu).
Příklad 35
5- (2-f luorfenyl )-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid
Oxim 2- (o-f luorbenzoyl) -3-amino-6-chlor-pyridinu (surový produkt), který byl připraven čtyřhodinovým varem 100 gramů 2- (o-f luorbenzoyl) -3-amino-6-chlopyridinu (viz příklad 10) a 170> gramů hydrochloridu hydroxylaminu ve 450 ml pyridinu za míchání pod zpětným chladičem a obvyklou izolací (odpaření reakční směsi za vakua, vytoužením 500 ml chloroformu, trojnásobné vytřepání do vody a oddestilování chloroformu ) ve formě oleje, se rozpustí ve 400 ml teplé kyseliny octové, načež se к takto vzniklému roztoku za míchání přidá 90 gramů chloracetylchloridu. Proběhne exotermní reakce, která je ukončena během jedné hodiny. Potom se reakční směs odstaví přes noc a odpaří na rotační odparce za vakua к suchu. Pevný zbytek se potom (hmota pevného zbytku činí 166 gramů) suspenduje v 600 ml etanolu, načež se ke vzniklé suspenzi za míchání přidá 300 gramů ledu a 92,5 gramu hydroxidu draselného ve 100 ml vody. Teplota se potom udržuje pod 5°C dalším přidáním ledu. Po 30 minutách se tento roztok zfiltruje, načež se к filtrátu přidá za míchání 110 ml kyseliny octové a potom voda až do okamžiku, kdy se začne tvořit zákal. Tímto způsobem se získá 95 gramů surového produktu. Překrystalizováním z 10 gramů metanol/aceton se získají 4 gramy čistého produktu. T. t. 239 °C.
Příklad 36
3-hydroxy-5- (2-f luorfenyl) -6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on cv
gramu 5-(2-fluorfenyl)-6-aza-7-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin^-2-on-4-oxidu (surový produkt) se za míchání zahřívá na teplotu 130 °C ve 130· ml anhydridu kyseliny octové. Proběhne exotermní reakce, která je ukončena po 10 minutách. Potom se reakční směs ochladí a nalije na led. Vyloučený produkt se odsaje· a promyje vodou. Tento produkt sestává ze směsi mono- a diacetylderivátu· požadované sloučeniny. 30· gramů tohoto produktu se suspenduje ve 100 ml n-propanolu. K takto získané suspenzi se · za chladu [0—5°C) a za míchání přidá roztok 3 gramů · sodíku ve 40 ml n-propanolu; k této směsi se po 15 minutách přidá 700 ml vody, načež se směs okyselí kyselinou octovou. Při ochlazení se vyloučí požadovaný produkt. Po odstavení přes noc se tento produkt odsaje a potom nechá vykrystalizovat z n-propanolu.
T. t. 177 až 179 °C.
Příklad 37
1- (β-piperidinoe tyl) -5-fenyl-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on
.· · · K roztoku 27 gramů 5-fenyl-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-onu ve 250 ml dimetylformamidu se při pokojové teplotě přidá 3,6 gramu hydridu sodného (80%ní roztok v bílém oleji) a potom^ při teplotě 40 °C 32 gramů piperidinoetylchloridu· (čerstvě připraveného z 36,6 gramu N-chloretylpiperidinhydrochloridu) · v malém množství dimethylformamidu, načež se · získaná směs zahřívá po dobu 15 minut na teplotu 85 až 90 °C. Směs se potom neutralizuje a· odpaří za vakua. Olejovitý zbytek pozvolna vykrystalizuje při rozetření s etanolem. · Tento produkt se potom nechá ještě jednou vykrystalizovat z etanolu za přídavku aktivního · uhlí.
T. t. 136 až 137 °C.
-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on
Ke 27,2 gramu · (0,1 molu) 5-fenyl-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzo-diazepin-2-onu ve · 200 ml bezvodého' ' dioxanu a 5 ml dimethylfformamidu se za míchání · a pod · atmosférou dusíku přidá · při teplotě · 20 °C 4,5 gramu hydridu sodného (57% roztok ve vodném · oleji). Teplota reakční směsi se zvýší na · 30 °C, přičemž se z · reakční směsi stane čirý roztok. Tento· roztok· se potom zahřeje na teplotu 80· až · 85 QC načež se k němu během dvou hodin přikape 25 gramů n-propylbromidu; · reakční směs se potom míchá · při teplotě 85 °C po dobu 10 hodin. Reakční směs se nalije do 700: ml vody, načež vykrystalizuje produkt. Tento produkt se odsaje a dvakrát překrystalizuje z metanolu.
Výtěžek: 17 gramů; t. t. · 139 až 142 · cc
Příklad 39 l-n-butyl-5-fenyl-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on
Tato sloučenina se připraví z · 27,2 gramu 5-fenyl-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzo-diazepin-2-onu a 20 gramů . · n-brombutanu .· analogicky · jako v příkladě provedení 38.
Výtěžek: 16,5 gramu; t. t. 108 až 110 °C
P ř í k 1 · a d 4 0
5~fenyl-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid
Příklad 38 l-n-propyl-5-fenyl-6-aza-7-chlor212736
gramů 5-fenyl-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-onu se rozpustí ve 250 ml chloroformu, načež se к takto vzniklému roztoku přikape za míchání a při teplotě 0' až 5°C roztok 11 gramů kyseliny m-chlorperbenzoové ve 150 ml chloroformu. Získaná směs se potom míchá po dobu jedné hodiny, načež se odstaví pres noc při pokojové teplotě. Potom se reakční směs protřepe s 5% roztokem hydroxidu sodného. Tento extrakt se okyselí kyselinou octovou, načež vykrystalizuje reakční produkt. Tento produkt se překrystalizuje z etanolu. T. t. 156 až 158 °C (jako monohydrát po dehydrataci při teplotě 215 °C). Výtěžek 11 gramů. Tato sloučenina je identická se sloučeninou, získanou v příkladě provedení 3.
Příklad 41
5- (o-chlorfenyl ] -6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on, (redukce N-oxidu)
gramů 5-(o-chlorfenyl)-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benz6diazepin-2-on-4-oxidu se hydrogenuje ve 250 ml dioxanu za použití 5 gramů Raneyova niklu při tlaku 490,3 MPa a teplotě 50 °C. Reakční produkt se potom vyloučí ze zfiltrovaného hydrogenačního roztoku vodou, načež se tento produkt dvakrát překrystalizuje z n-propanolu.
Výtěžek: 9 gramů; t. t. 200 °C
Příklad 42 l-metyl-5-fenyl-6-aza7-brom-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on
К roztoku 32 gramů 5-fenyl-6-aza-7-brom-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-onu ve 300 ml dimetylformamidu se za míchání a při pokojové teplotě přidá 3,5 gramu hydridu sodného (80% roztok v bílém oleji). Po 15 minutách se přidá 16 gramů metyljodidu a reakční směs se potom ještě míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 40 °C. Rezultující roztok se potom zahustí za vakua na konečný objem 50 ml, zbytek se rozmíchá s vodou a krystalický produkt se překrystalizuje z etanolu.
Výtěžek: 19 gramů; t. t. 148 až 150 °C
Příklad 43 l-allyl-5-(o-chlorfenyl)-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on ch-ch=ch2_
К roztoku 31 gramů 5-(o-chlorfenyl)-6-aza-7-chlor-l,2-dlhydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-onu. ve 120 ml bezvodého dimtylformamidu se za míchání a pod dusíkovou atmosférou přidá 2,5 gramu hydridu sodného (80% roztok v bílém oleji) a to po částech a při teplotě 25 °C. Po uplynutí jedné hodiny se к reakční směsi přidá 10 ml allylbromidu, načež <
se tato směs míchá při teplotě 30 °C po dobu jedné hodiny a potom ještě jednu hodinu při teplotě 40 °C. Po odstavení přes noc se odežene katalyzátor za vakua, zbytek se rozmíchá s vodou, načež se několikrát promyje vodou a potom zředěnou kyselinou solnou a vysuší se nad síranem sodným, načež se roztok odpaří. Takto získaný reakční produkt se převede na hydrochlorid rozpuštěním v acetonu a přidáním isopropanolického roztoku kyseliny solné; tento hydrochlorid taje při teplotě 200 až 202°C (za rozkladu). Výtěžek: 20 gramů.
Analogickým způsobem se připraví následující sloučeniny:
a) l,3-dimethyl-5-fenyl-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro 3H-l,4-benzo-diazepin-2-on
Tato sloučenina se získá z 13 gramů 3-metyl-5-fenyl-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-onu a 8 gramů metyljodidu. Získaný reakční produkt se překrystalizuje ze směsi benzen/benzin.
Výtěžek: 9 gramů; t. t. 132 až 134 °C
b) l-l,3-dimetyl-5-fenyl-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on.
gramů l-metyl-3-acetoxy-5-(o-chlorfenyl)-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-onu se vnese do roztoku 1,5 gramu kovového sodíku ve 150 ml n-propanolu a takto získaná reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 minut. Přitom vznikne čirý roztok, ze kterého se vyloučí část produktu jako sodná sůl. Roztok se okyselí kyselinou octovou a produkt se vyloučí přidáním 200 ml vody. Odsátý produkt se překrystalizuje z metanolu.
Výtěžek: 11 gramů; t. t. 247 až 250 °C.
Příklad.45
l-aIlyl-3-acetoxy~5-(ochlorfenyl)-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-1.4-benzodiazepin-2-on
CHfCH-CHl
Cl
CH- O - COChL N' 3
Tato sloučenina se získá z 11 gramů 1-3-mětyl-5-fenyl-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-onu a 8 gramů metyljodidu. Tento produkt se překrystalizuje ze směsi benzin/benzen.
Výtěžok: 7 gramů; t. t’ 143 až 144 °C.
c] l-allyl-5-(o-chlorfenyl)-6-aza-7-chlor-l,2-dihýdro-3Hl,4-benzodiazepin-2-on-4’· -oxid
Tato sloučenina se získá z 16 gramů 5-(o-chlorfenyl)-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on-(4)-oxidu a 6,7 gramu allylbromidu. Tento reakční produkt se překrystalizuje ze směsi dimetylformamid/ /etanol 30 : 70.
Výtěžek: 9 gramů; t. t. 220 °C.
Příklad 44 l-metyl-3-hydroxy-5- (o-chlorf enyl) -6-aza-7 -chlor-l,2-dihydro-l,4-benzodiazepin-2-on
gramů l-allyl-5-( o-chlorfenyl)-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-13-benzodiazepin-2~on. -(4)-oxidu se. zahřívá к varu ve směsi 29 ml kyseliny octové a 33 ml anhydridu kyseliny octové za míchání a po dobu 15 minut. Po ochlazení a naočkování vykrystalizuje požadovaný produkt. Tento produkt se potom promyje kyselinou octovou a pak vodou.
Výtěžek: 20 gramů; t. t. 176 až 177 °C.
Příklad 46
5-fenyl-6-aza-7-brom-l,2-dihyd'co~3H-l,4-benzodiazep:n-2-on
Do 200 ml roztoku bromovodíku v kyselině octové (40%) se vnese 43 gramů 2-benzoyl-3- [ N- (benzyloxykarbonylaminoacetyl )-amino]-6-brompyridinu a to za míchání a při pokojové teplotě, přičemž se živě vyvíjí kysličník uhličitý. Po uplynutí jedné hodiny se přidá větší množství éteru, přičemž . se vyloučí sraženina, která se odsaje. Tato sraženina se potom rozmíchá s 200 ml metanolu a vzniklá směs se zahřeje k varu na vodní lázni. Potom se přidá vodný amoniak až k dosažení alkalické reakce, přičemž vznikne čirý roztok. Po krátkém míchání začnou z roztoku vypadávat krystalky reakčního produktu a k tomuto roztoku se přidá ještě jeden litr vody. Po uplynutí jedné hodiny se uvedené krystalky odsají, promyjí vodou a nechají vykrystalizovat z metanolu.
Výtěžek: 11 gramů; t. t. 202 až .204 °C.
Jestliže se namísto 2-benzoyl-3-[N-(benzyloxykarbonylamino-acetyl J amino ] -6-brompyridinu použije odpovídajícího 6-fluor-derivátu, potom se získá 5-fenyl-6-aza-7-fluor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on s teplotou tání 218 až 220' °C (z etanolu). Výchozí látky se získají následujícím způsobem: 180 gramů 2-benzoyl-3-niiro-6-chlorpyridinu se zahřívá na teplotu · 100 až 120' °C po dobu 5 hodin v autoklávu v roztoku · 80 gramů amoniaku v 1 litru etanolu. Reakční roztok se potom odpaří k suchu, zbytek se vyvaří s acetonem, načež se produkt vyloučí z acetonového extraktu přidáním . vody. Výtěžek je 161 gramů. 50 gramů takto získaného 2-benzoyl-3-nitro-6-aminoρyridinu sé rozpustí ve 300 · ml dimetylformamidu načež . se k tomuto roztoku přidá za míchání a při teplotě 0°C 125 ml 47% vodného roztoku kyseliny bromovodíkové a potom stále .za míchání a při . teplotě . 0 °C roztok ' 20 gramů dusitanu sodného v · 50 . ml vody a to· po kapkách. · Reakční· · směs, se potom jednu hodinu míchá při pokojové teplotě a potom · ještě jednu hodinu při teplotě 60 · až 70 °C. Reakční směs· se potom nalije do 2,5 litru vody, extrahuje chloroformem a chloroformová frakce se promyje roztokem hydroxidu sodného a potom vodou, načež se vysuší a odpaří. Zbytek se překrystalizuje ze směsi alkohol/benzin (t. t. 98 až 100 °C). 45 gramů takto získaného 2-benzoyl-3-nitro-6-brompyridmu se rozpustí ve 450 ml dioxanu, načež se získaný roztok hydrogenuje za použití Raneyova niklu při tlaku 490,3 MPa a teplotě 60· až 70 °C. Hydrogenační směs se zfiltruje, filtrát se zahustí na objem 150 ml a produkt se vyloučí přidáním vody.
Výtěžek: 35 gramů; t. t. 146 až 148 °C.
Ve směsi 300 ml chloroformu a 400 ml esteru se rozpustí 30 gramů N-(benzyloxykarbonyl)-glycinu, načež se ke vzniklému roztoku přidá za míchání 30 gramů chloridu fosforečného. Po 30 minutovém míchání se přidá 35 gramů 2-benzoyl-3-amino-6-brompyrldinu, jehož příprava je popsána v předcházející části popisu. Po uplynutí jedné hodiny se odfiltruje vločkovitý precipitát, k filtrátu se přidá 1 litr benzinu, načež se 2-benzoyl-3- [ N- (benzyloxykarbonylamlno-acetyl)amino]-6-brompyridin vyloučí v podobě krystalků.
Výtěžek: 43 gramů; t. t. 124 až 126 °C.
Výchozí látky pro přípravu fluor-sloučeniny se připraví analogickým způsobem.
Příklad 4 7
3-metyl-5-fenyl-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on
CW-CH3
Směs 11,6 gramu 2-benzoyl-3-amino-6-chlor-pyrídinu, 11,15 gramu N-benzyl-oxykarbonyl-l-alaninu, 12 gramu chloridu fosforečného a ·500 ml éteru se míchá jednu hodinu při pokojové teplotě. Reakční směs se odpaří k suchu a k „ sirupovitému zbytku (50 gramů) se přidá roztok 70 gramů bromovodíků ve 200 ml kyseliny octové, jak uvedeno v příkladě provedení 1. Produkt, vyloučený z amoniálního roztoku, je částečně cyklizovaný, přičemž se cyklizace ukončí tříhodinovým mícháním ve 200 ml vroucího· . toluenu za přísady 3 ml pyridinu a to odštěpením vody. Požadovaný produkt vykrystalizuje z toluenového roztoku, · načež se . překrystalizuje· ze směsi benzen/benzin.
Výtěžek:: 4,5 gramu; t. · t. 113 až 116 °C.
Příklad 48
2-Propionylhydrazino-5-fenyl-6-aza-7-chlor- t
-3H-l,4-benzodíazepin
H N-COCH
I Л »
NH
Směs 6,5 gramu propionylhydrazinu, 10- g 5-fenyl-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-thionu a 50 ml dioxanu se zahřívá po dobu 20 minut na teplotu 50 až 60 stupňů Celsia. Požadovaná sloučenina přitom vykrystalizuje. Po ochlazení se vyloučený produkt odsaje a překrystalizuje z ethanolu.
Výtěžek: 7 gramů; t. t. 196 až 198 °C.
Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu mají velmi výrazný anxiolytický účinek. Pod pojmem anxiolytický účinek se rozumí takový účinek, při kterém dochází к tlumení pocitu strachu. Takový typ účinku není možné přirozeně při pokusech se zvířaty měřit přímo. Anxiolytický účinné látky vykazují na druhé straně také antikonvulsivní vlastnosti. Proto, jestliže určité sloučeniny vykazují při pokusech se zvířaty antikonvulsivní vlastnosti, potom tytéž sloučeniny působí zpravidla při použití u lidí anxiolyticky. Jednou z metod, pomocí které lze prokázat, zda má sloučenina antikonvulsivní vlastnosti a tedy zda působí anxiolytický, je metoda kardiazolového šoku.
Metoda kardiazolového šoku:
Pokusy s kardiazolovým šokem se provádí za použití metody, popsané Berger-em, F. M. et al. v J. Pharmacol. Exper. Therap. 116, 337 — 342 (1956).
U myší vede subkutánní injekce 150 mg/ /kg kardiazolu nejdříve ke krátce trvajícím a potom к trvalým a silným křečím, které končí smrtí všech pokusných zvířat během 10 až 15 minut. Včasným (jedna hodina před podáním kardiazolu) orálním podáním antikonvulsivně působící látky v rozličných dávkách je možné v závislosti na dávkování potlačit 100% letální účinek podaného kardiazolu. Z procentického počtu pokusných zvířat, které v jednotlivých pokusných skupinách aplikaci kardiazolu přežijí, se grafickým vynesením přímek dávka-účinek stanoví dávka ED50 . EDso znamená dávku, při které je 50 % pokusných zvířat prokázán antikonvulsivní účinek.
Za účelem srovnání jsou dále uvedeny účinky jak sloučeniny z příkladu 2 (s ohledem na chemickou strukturu je tato sloučenina sloučeninám podle vynálezu nejbližší) rakouského patentového spisu č. 272 351, tak . i sloučeniny z příkladu 17 US-patentového spisu č. 3 314 941. Příklad 17 byl zvolen proto, že se zde jedná o 6-aza-sloučeninu, to znamená o sloučeninu, ve které se dusíkový atom benzenové části systému diazepinového kruhu rovněž přesně, jako v případě sloučenin podle vynálezu, nachází v poloze 6, pročež je tato sloučenina z uvedeného příkladu 17, pokud jde o chemickou strukturu, velmi podobná sloučeninám podle vynálezu.
Obě uvedené sloučeniny nevykazují při metodě kardiazolového šoku až do dávek 100 mg/kg u myší (per os) žádný účinek. Proto je účinek sloučenin podle vynálezu neočekávatelný.
Tabulka I
Číslo· příkladu
1,2
12
17 19 21 24 26
38 a 43b 43c 46a 46b 47
Antikonvulsivní účinek při metodě kardiazolového šoku — ED 50 (mg/kg — — per os)
6,6
2.7
1,58
1,63
7.4
2.4
6,3
4.2
9,75
0,98
3.3
4.8
3,2
4.1
2,0
1.5
2.7
4.8
2.2
8.4
5.8
5.9
8.9

Claims (4)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    1. Způsob výroby 3H-pyrido-[3,2-e]-l,4-diazepinů obecného vzorce I ve kterém
    Ri znamená atom halogenu,
    Rz a Rs, které jsou totožné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo atom halogenu,
    Ri znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu acylovanou nasycenými alifatickými mono- nebo dikarbonovými kyselinami s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 4, methoxylovou skupinu, alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkovým atomů 1 až 3 a benzylovou skupinu,
    Z znamená atom dusíku nebo skupinu ^N0,
    Rs znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, popřípadě substituovanou cykloalkylovým zbytkem s celkovým počtem uhlíkových atomů 3, allylovou skupinu, hydroxyethylovou skupinu, acetylovou skupinu, piperidinoethylovou skupinu, morfolinoethylovou skupinu nebo dlethylaminoethylovou skupinu a
    A znamená atom kyslíku nebo atom síry, methylaminovou skupinu, skupinu =N—NHz, skupinu =N—NHCO-Alkyl, kde Alkyl znamená alkylový zbytek s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 2, nebo dva atomy vodíku, přičemž seskupení —N(Rsj — C(=A)—může rovněž existovat v tautomerní formě — N=C(ARs) —, a jejich solí s kyselinami, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém symboly Ri až Rs mají výše uvedený význam a W znamená buď atom kyslíku, nebo skupinu =NH, popřípadě skupinu = N0H, kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce III
    A
    II R7—C—CHRd---X ve kterém
    Rd má výše uvedený význam,
    A znamená atom kyslíku nebo síry, nebo dva atomy vodíku nebo skupinu = NRs,
    R7 znamená hydroxylovou skupinu, atom halogenu, alkoxylovou skupinu s celRovým počtem uhlíkových atomů 1 až 6, merkaptoskupinu, alkylmerkaptoskupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 6, aminoskupinu nebo alkylaminovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 6, aminoskuseskupení —C(=A)R7 může také znamenat nitrilovou skupinu a
    X znamená aminovou skupinu nebo atom halogenu, přičemž znamená-li W kyslík а X halogen, pracuje se v přítomnosti amoniaku nebo amoniakového derivátu, přičemž při této kondenzaci buď vznikne přímo sloučenina obecného vzorce I, nebo nejdříve meziprodukt obecného vzorce IV ve kterém Ri až Rs, A, W а X mají výše uvedený význam, který buď spontánně cyklízuje na sloučeninu obecného vzorce I nebo je na tuto sloučeninu cyklizován po izolaci, a produkty uvedeného způsobu se případně ještě zpacují v alkalickém prostředí nebo se do vzniklé sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rs znamená vodík a ostatní symboly mají výše uvedený význam, zavede alkylací nebo acylací zbytek Rs nebo se do sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rd znamená vodík a ostatní symboly mají výše uvedený význam, zavede alkylací do polohy 3 a/nebo 1 alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo acylací do polohy 3 alifatická acylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku, karboxylová skupina nebo karbalkoxylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo oxidací nebo, v případě, že Z znamená skupinu =N0, také přesmykem hydroxylová skupina do polohy 3 nebo se na sloučeniny obecného vzorce i, ve kterém A znamená kyslík a ostatní symboly mají výše uvedený význam, působí sirníkem fosforečným nebo amoniakem, hydroxylaminem vzorce H2NOR5, hydrazinem vzorce H2N—NHRs nebo aminem vzorce NH2R5 nebo se ve sloučenině obecného vzorce I, ve kterém A znamená kyslík nebo síru, redukuje oxo- nebo thioskupina na =CH2 skupinu nebo se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom dusíku a ostatní symboly mají výše uvedený význam, převedou oxidací na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu =NO, nebo se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu =N0, přičemž ostatní symboly mají výše uvedený význam, převedou chemickou deoxidací nebo katalytickou redukcí na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom dusíku, nebo se ve sloučenině obecného vzorce I odštěpí případně acylové skupiny nebo se vzniklé sloučeniny obecného vzorce I případně acylují v poloze 1, 2 a/nebo 3 alifatickými kyselinami, popřípadě deriváty kyselin s 2 až 6 uhlíkog vými atomy, načež se sloučeniny obecného vzorce I popřípadě převedou na jejich soli reakcí s kyselinami.
  2. 2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu 3H-pyrido-[3,2-e]-l,4-diazepinů obecného vzorce ’ I, ve kterém
    Ri znamená atom halogenu,
    R? a R3, které jsou totožné nebo odlišné, znamenají vodík nebo atom halogenu,
    Ri znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu acylovanou nasycenými mono- nebo dikarboxylovými kyselinami s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 4, methoxylovou skupinu, alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 3,
    Z znamená atom dusíku nebo skupinu =N0,
    Rs znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, která obsahuje cykloalkylový zbytek s celkovým počtem uhlíkových atomů 3, allylovou skupinu, hydroxyethylovou skupinu, piperidinoethylovou skupinu, morfolinoethylovou skupinu nebo diethylaminoethylovou skupinu a
    A znamená atom kyslíku nebo atom síry, methylaminovou skupinu nebo dva atomy vodíku, přičemž seskupení — NfRsJ— C[=A) může rovněž existovat v tautomerní formě 4 —N = C(AR5j—, a jejich solí s kyselinami, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II, ve kterém symboly Ri až Rs mají význam uvedený v tomto bodě a W znamená • bud1 atom kyslíku, nebo skupinu =NH, popřípadě skupinu -NOH, kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce III, ve kterém symboly Ri a A mají význam uvedený v tomto bodě, R7 znamená hydroxylovou skupinu, atom halogenu, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 6, merkaptoskupinu, alkylmerkaptoskupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 6, aminoskupinu nebo alkylaminoskupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 6, přičemž seskupení —C(=A)R7 může také být nitrilovou skupinou а X znamená aminoskupinu nebo atom halogenu, přičemž se pracuje v přítomnosti amoniaku nebo amoniakového derivátu, v případě, že W značí kyslík а X = halogen, a přičemž při této kondenzaci buď vznikne přímo sloučenina obecného vzorce I, nebo nejdříve meziprodukt obecného vzorce IV, ve kterém Ri až Rs, A, W a X mají výše uvedený význam, který buď spontánně cyklizuje na sloučeninu obecného vzorce I, nebo je na tuto sloučeninu cyklizován po izolaci, a produkty uvedeného způsobu se případně ještě zpracují v alkalickém prostředí nebo se ve vzniklých sloučeninách obecného vzorce I, ve kterém Rs znamená vodík a ostatní symboly, mají v tomto bodě uvedený význam, zavede alkylací zbytek Rs nebo se ve sloučeninách obecného vzorce I, ve kterém Rd znamená vodík a ostatní symboly mají v tomto bodě uvedený význam, zavede alkylací do polohy 3 a/nebo 1 alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo se zavede acylací do polohy 3 alifatická acylová skupina s 2 až 6 uhlíkovými atomy, karboxylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo se zavede oxidací nebo, v případě, že Z = NO, také přesmykem hydroxylová skupina do polohy 3 nebo se na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená kyslík a ostatní symboly mají v tomto bodě uvedený význam, působí buď sirníkem fosforečným, nebo amoniakem nebo aminem vzorce NH2R5 nebo se ve sloučeninách obecného vzorce I, ve kterém A znamená kyslík nebo síru, redukuje oxo- popřípadě thioskupina na skupinu =CH2 nebo se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom dusíku a ostatní symboly mají v tomto bodě uvedený význam, převedou oxidací na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu = NO, a/nebo se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu =N0 a ostatní symboly mají v tomto bodě uvedený význam, převedou chemickou deoxidací nebo katalytickou hydrogenací na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom dusíku, načež se sloučeniny obecného vzorce I případně převedou na jejich soli s kyselinami.
  3. 3. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že se bazické aminoskupiny ve výchozích látkách chrání solvolyticky odštěpitelnými acylovými skupinami nebo skupinami odvozenými od sulfonových kyselin nebo hydrogenaČně odštěpitelnými alfa-fenylethyl-skupinami, které mohou být na fenylovém zbytku substituovány také halogenem nebo nitro-skupinami, anebo karbobenzoxyskupinou, popřípadě karbobenzithioskupinou.
  4. 4. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se bazické aminoskupiny ve výchozích látkách chrání solvolyticky odštěpitelnými acylovými skupinami nebo skupinami odvozenými od sulfonových kyselin nebo hydrogenačně odštěpitelnými alfa-fenylethyl-skupinami, které mohou být na fenylovém zbytku substituovány také halogenem nebo nitro-skupinami, anebo karbobenzoxyskupinou, popřípadě karbobenzthioskupinou.
CS728424A 1971-12-09 1972-12-08 Method of preparing 3h-pyrido-/3,2-e/-1,4-diazepines CS212736B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT1060471A AT333284B (de) 1971-12-09 1971-12-09 Verfahren zur herstellung von neuen 6-aza-3h-1,4-benzodiazepinen, deren optischen isomeren und deren salzen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS212736B2 true CS212736B2 (en) 1982-03-26

Family

ID=3623479

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS728424A CS212736B2 (en) 1971-12-09 1972-12-08 Method of preparing 3h-pyrido-/3,2-e/-1,4-diazepines

Country Status (26)

Country Link
JP (4) JPS569509B2 (cs)
AR (3) AR201201A1 (cs)
AT (4) AT332877B (cs)
AU (1) AU473253B2 (cs)
BE (1) BE792541A (cs)
CH (4) CH594665A5 (cs)
CS (1) CS212736B2 (cs)
DD (1) DD105448A5 (cs)
DE (1) DE2259471C2 (cs)
DK (1) DK138425B (cs)
EG (1) EG10918A (cs)
ES (2) ES409090A1 (cs)
FI (1) FI54710C (cs)
FR (1) FR2162482B1 (cs)
GB (1) GB1400755A (cs)
HU (1) HU169468B (cs)
IL (1) IL41034A (cs)
IT (1) IT1035053B (cs)
NL (1) NL171986C (cs)
NO (1) NO137094C (cs)
PL (3) PL89682B1 (cs)
RO (4) RO67345A (cs)
SE (1) SE404803B (cs)
SU (4) SU468423A3 (cs)
YU (2) YU305972A (cs)
ZA (1) ZA728497B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2364636C2 (de) * 1973-12-24 1982-11-04 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von 2-Benzoyl-6-chlor-3-nitro-pyridinen
EP0032516B1 (en) * 1980-01-16 1984-05-02 Lacer, S.A. New 2-halo-pyridines, their production and pharmaceutical compositions
JPS60132610A (ja) * 1983-12-20 1985-07-15 Japan Organo Co Ltd 汚泥脱水装置
JPS6219221A (ja) * 1985-07-16 1987-01-28 Chiyoda Chem Eng & Constr Co Ltd 原液中の微細粒子を除去する濾過方法と濾過装置

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3314941A (en) * 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
US3523939A (en) * 1967-07-03 1970-08-11 Hoffmann La Roche 5-(2,6-disubstituted phenyl)-1,4-benzodiazepines and methods for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
NO137094B (no) 1977-09-19
AT332877B (de) 1976-10-25
AT333284B (de) 1976-11-10
YU305972A (en) 1982-02-28
ATA1060471A (de) 1976-03-15
RO62312A (fr) 1977-12-15
RO67345A (ro) 1980-07-15
ATA902174A (de) 1976-02-15
FI54710C (fi) 1979-02-12
FI54710B (fi) 1978-10-31
DK138425B (da) 1978-09-04
DD105448A5 (cs) 1974-04-20
JPS5744678B2 (cs) 1982-09-22
IL41034A (en) 1976-10-31
IL41034A0 (en) 1973-02-28
CH603645A5 (cs) 1978-08-31
SE404803B (sv) 1978-10-30
RO65264A (fr) 1979-08-15
NO137094C (no) 1977-12-28
AR201201A1 (es) 1975-02-21
SU574156A3 (ru) 1977-09-25
HU169468B (cs) 1976-11-28
JPS5742639B2 (cs) 1982-09-09
EG10918A (en) 1981-12-31
PL91876B1 (en) 1977-03-31
AT338798B (de) 1977-09-12
SU564809A3 (ru) 1977-07-05
NL171986C (nl) 1983-06-16
PL91828B1 (en) 1977-03-31
GB1400755A (en) 1975-07-23
DK138425C (cs) 1979-02-12
JPS569509B2 (cs) 1981-03-02
DE2259471C2 (de) 1982-08-19
AT332878B (de) 1976-10-25
AR203311A1 (es) 1975-08-29
ATA902274A (de) 1976-02-15
ES409089A1 (es) 1975-10-16
JPS55147282A (en) 1980-11-17
NL171986B (nl) 1983-01-17
AU473253B2 (en) 1976-06-17
RO65263A (ro) 1983-07-07
SU468423A3 (ru) 1975-04-25
BE792541A (fr) 1973-06-08
AR200309A1 (es) 1974-10-31
JPS4864096A (cs) 1973-09-05
ATA902074A (de) 1977-01-15
JPS5742638B2 (cs) 1982-09-09
CH603644A5 (cs) 1978-08-31
JPS5625180A (en) 1981-03-10
FR2162482A1 (cs) 1973-07-20
DE2259471A1 (de) 1973-06-14
ES409090A1 (es) 1975-10-16
NL7216621A (cs) 1973-06-13
JPS5625181A (en) 1981-03-10
SU674675A3 (ru) 1979-07-15
AU4993172A (en) 1974-06-13
YU116881A (en) 1984-02-29
PL89682B1 (en) 1976-12-31
FR2162482B1 (cs) 1976-03-05
CH605946A5 (cs) 1978-10-13
IT1035053B (it) 1979-10-20
ZA728497B (en) 1973-09-26
RO65263B (ro) 1983-06-30
CH594665A5 (cs) 1978-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IL100449A (en) N-acylated-1-(4-aminophenyl)-7,8-methylenedioxy-5H-2,3-benzodiazepine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SK279058B6 (sk) Substituovaný n-[(2-morfolynyl)alkyl]banzamidový d
NO314936B1 (no) 4,4-disubstituerte-3,4-dihydro-2(1H)-kinazolinoner, farmasöytiske sammensetninger, preparater og farmasöytiske sett til behandling av HIV-infeksjon, samt anvendelse av bestemte kinazolinoner for fremstilling av etfarmasöytisk preparat
CA2282593A1 (en) Indazoles of cyclic ureas useful as hiv protease inhibitors
JP2007502307A (ja) グルタミン酸ラセマーゼ（ｍｕｒｉ）の阻害剤としての縮合複素環
CN100528872C (zh) 一类四氢原小檗碱类化合物、其制备方法及其组合物和用途
WO2001029037A2 (en) Condensed naphthyridines as hiv reverse transcriptase inhibitors
US6844340B2 (en) Tricyclic 2-pyrimidone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
IL107330A (en) SUBSTITUTED (PYRIDINYLAMINO)- BENZISOXAZOLES AND-BENZO £b| THIOPHENES, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
CS212736B2 (en) Method of preparing 3h-pyrido-/3,2-e/-1,4-diazepines
ES2257168B1 (es) Ligandos del receptor 5-ht7.
HU177422B (en) Process for preparing new 6-phenyl-s-triazolo/4,3-a/pyrido/2,3-f/ /1,4/-diazepines
US6204262B1 (en) 1,3-Benzodiazepin-2-ones and 1,3-Benzoxazepin-2-ones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
US6090821A (en) Substituted quinolin-2 (1H)-ones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
US6462037B1 (en) 1,4-benzodiazepin-2-ones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
Tomer IV et al. Synthesis of the novel thieno [4, 3, 2‐ef][1, 4] benzoxazepine ring system: 4, 5‐Dihydro‐3‐(4‐pyridinyl) thieno [4, 3, 2‐ef][1, 4] benzox‐azepine maleate
NO154427B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-substituerte hexahydro-pyrimido (1,2-a) azepiner.
US7015214B2 (en) Cyanamide, alkoxyamino, and urea derivatives of 1,3-benzodiazepine as HIV reverse transcriptase inhibitors
CS195707B2 (en) Method of producing novel n up 4-substituted derivatives of 1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,4-benzodiazepine-2-one
EP0572235A2 (en) Beta-carboline derivatives with anticholecystoquinine activity
EP0937066A1 (en) (4r,5s,6s,7r)-hexahydro-1- 5-(3-aminoinazole)methyl] -3-butyl-5,6-dihydroxy-4,7-bis phenylmethyl] -2h-1,3-diazepin-2-one, its preparation and its use as hiv protease inhibitor
CA2330110A1 (en) 1,3-benzodiazepin-2-ones and 1,3-benzoxazepin-2-ones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors
AU2003203047A1 (en) Tricyclic 2-pyrimidone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
HU184957B (en) Process for preparing 3h-2-benzazepine derivatives
AU7371301A (en) 4,4-disubstituted-3,4-dihydro-2-)1H)- quinazolinones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors