Opis patentowy opublikowano: 30. 09. 1977 89682 MKP C07d 57/04 C07d 53/06 Int. Cl.2 C07D 471/02 C07D 243/18 Twórca wynalazku: CZYTELNIA Urzedu Potewfwago Uprawniony z patentu: Deutsche Gold — und Silber — Scheideanstalt vormals Roessler, Frankfurt n/Menem (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych 6-aza-3H-l,4-benzodwuazepin i Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych 6-aza-3H-l, 4-benzodwuazepin, a zwlaszcza 6-aza-l,2-dwuwodoro - 3H - 1,4 - benzodwuazepin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom chlorowca, R2 i R3 sa jednakowe lub rózne i ozna- 5 czaja atom wodoru, atomy chlorowca, grupe trój- fluorometylowa, grupe nitrowa, grupe nitrylowa, grupe hydroksylowa, niskoczasteczkowe grupy al¬ kilowe lub niskoczasteczkowe grupy alkoksylowe, R4 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, 10 grupe hydroksylowa acylowana mono — lub dwu- karboksylowymi kwasami alifatycznymi o 2—6 atomach wegla, niskoczasteczkowa grupe alkbksy- lowa, niskoczasteczkowa grupe alkilowa, grupe benzylowa, niskoczasteczkowa alifatyczna grupe 15 acylowa, grupe karboksylowa lub niskoczasteczko¬ wa grupe karboksylowa, Z oznacza atom azotu lub grupe NO, R5 oznacza atom wodoru, niskoczastecz¬ kowa grupe alkilowa ewentualnie podstawiona re¬ szta cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla, nisko- 20 czasteczkowa grupe alkenylowa, grupe cykloalkilo¬ wa o 3—6 atomach wegla, niskoczasteczkowa grupe hydroksyalkilowa, grupe benzylowa, alifatyczna grupe acylowa o 2—6 atomach wegla lub grupe aminoalkilowa o 2—7 atomach wegla ewentualnie 25 jedno- lub dwupodstawiona przy azocie przez niskoczasteczkowe grupy alkilowe, przy czym dwie reszty alkilowe lacznie z atomem azotu moga rów¬ niez tworzyc 5—7 czlonowy pierscien heterocyk¬ liczny, który moze równiez zawierac dalszy atom 30 azotu lub tlenu, a A oznacza atom tlenu lub siarki lub grupe =NR5, grupe =NOR5, grupe =NH—NHR5 lub dwa atomy wodoru, przy czym ugrupowanie —N(R5)—C—(=A)— moze wystepo¬ wac równiez w tautomerycznej postaci —N= = C(AR5)—, oraz ich soli.W przypadku atomów chlorowca chodzi o chlor, fluor, brom, w szczególnosci o chlor i fluor. W przypadku wymienionych powyzej niskoczastecz- kowych grup alkilowych, alkenyIowyeh, alSoksy- lowych, hydroksyalkilowych i karbalkoksylowych chodzi o grupy o 1—6 atomach wegla, w szcze¬ gólnosci 1—4 atomach wegla. Grupa aminoalkilo¬ wa moze skladac sie z 2—7 atomów wegla i moze byc prosta lub rozgaleziona. W szczególnosci skla¬ da sie ona z 2—5 atomów wegla. W przypadku alifatycznych grup acylowych chodzi o grupy o 2—6 atomach wegla, w szczególnosci wchodza w rachube nasycone grupy acylowe. W przypadku kwasów dwukarboksylowych chodzi w szczegól¬ nosci o kwasy o 3—6, korzystnie 3—5 atoniach wegla. Przykladami takich kwasów sa kwas ma- lonowy, kwas bursztynowy, kwas glutarowy, kwas adypinowy. Grupy alkilowe jako takie lub jako skladniki innych grup moga równiez byc proste lub rozgalezione. Przykladami ostatnio wymienio¬ nych znaczen sa: metyl, etyl, izopropyl, butyl, tert- butyl, heksyl, izobutyl, cyklopropyl, cykloheksyl, cykloheksylopropyl, cyklopropylometyl, cyklohe- ksylopentyl, metoksy, etoksy, izopropoksy, buto- 89 6823 ksy, izobutoksy, ter-butoksy, amyloksy, heksylo- ksy, oksyetyl, oksypentyl, dwumetyloamino, dwu- etyloamino, dwubutyloamino, karbometoksy, kar- betoksy, karbpropoksy, karbpentoksy, acetyl, pro- pionyl, butyryl, pentanoil, izowaleroil, izobutyryl, 5 cyklobutylometyl, allil, butenyl-(2), piperydynoetyl, morfolinoetyl.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja cenne wlasciwosci farmakodynamiczne.Np. posiadaja one wlasciwosci psychosedatywne, 10 a w szczególnosci anksjolityczne. Ponadto wyka¬ zuja one równiez dzialanie przeciwzapalne.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie wytwarza sie przez kondensacje zwiazku o wzorze 2, w którym symbole Ri—R5 maja podane wyzej znaczenie, a W oznacza atom tlenku lub grupe =NH wzglednie =NOH, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R4 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, gru¬ pe hydroksylowa acylowana monokarboksylowymi kwasami alifatycznymi o 1—6 atomach wegla, niskoczasteczkowa grupe alkoksylowa, niskocza- steczkowa grupe alkilowa, niskoczasteczkowa ali¬ fatyczna grupe acylowa, grupe karboksylowa lub niskoczasteczkowa grupe karboalkoksylowa, A oznacza atom tlenu lub siarki, lub dwa atomy wodoru lub grupe =NR5, R7 oznacza grupe hydro¬ ksylowa, atom chlorowca, niskoczasteczkowa gru¬ pe alkoksylowa, grupe merkapto, niskoczasteczko¬ wa grupe alkilomerkapto, grupe aminowa lub nis¬ koczasteczkowa grupe alkiloaminowa, przy czym element struktury —C(=A)R7 lacznie moze sta¬ nowic równiez grupe nitrylowa, a X oznacza gru¬ pe aminowa w przypadku gdy W oznacza atom tlenu, a gdy W oznacza grupe —NH lub =NOH wtedy X oznacza atom chlorowca, przy czym reakcje prowadzi sie przy dodaniu srodka wia¬ zacego kwas, a otrzymane produkty ewentualnie poddaje sie dzialaniu srodowiska alkalicznego, oraz ewentualnie otrzymane zwiazki alkiluje sie w pozycji 1 i/lub 3 lub acyluje sie alifatycznymi kwasami o 2—6 atomach wegla wzglednie pochod¬ nymi tych kwasów w pozycji 3. 45 Kondensacje zwiazków o wzorze 2 ze zwiazkami o wzorze 3 prowadzi sie w zwyklych rozpuszczal¬ nikach wzglednie srodkach dajacych zawiesine (zawieszajace) w temperaturze 0—200°C, korzystnie w temperaturze 20—150°C, w szczególnosci weno- 50 dza w rachube polarne rozpuszczalniki, takie jak alkohole, dioksan, czterowodorofuran, dwumetylo- sulfotlenek, dwumetyloformamid i temu podobne, W przypadku, gdy W oznacza atom tlenu, w ra¬ chube wchodza np. równiez srodki takie jak pi- 55 rydyna i chinolina. Celowy jest ewentualnie do¬ datek kwasnych lub zasadowych substancji, ta¬ kich jak np. piperydyna lub alifatyczne kwasy karboksylowe. W przypadku, gdy X oznacza atom chlorowca, celowe jest dodanie zasadowych sub- 60 stancji, które wywoluja odszczepianie kwasu. W przypadku, gdy Ry oznacza grupe hydroksylowa (w takim razie element struktury -^(=A)R7 moze stanowic np. grupe karboksylowa), celowy jest wzglednie konieczny dodatek srodków odszczepia- 65 4 jacyeh wode, takich jak dwucykloheksylokarbo- dwuimid.Jezeli stosuje sie zwiazki o wzorze 3, w którym A oznacza dwa atomy wodoru, R7 oznacza chlor lub brom, a pozostale symbole maja podane wy¬ zej znaczenie (gdy X oznacza grupe aminowa, blokuje sie ja korzystnie za pomoca grup ochron¬ nych), sposób moze byc przeprowadzony *ip. jak nastepuje: zwiazek o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym R5 oznacza wodór, W oznacza tlen, a R2, R3 i Rj maja podane znaczenie, acyluje sie alifatycz¬ nym halogenkiem kwasowym, estrem kwasowym,. bezwodnikiem kwasowym lub ketonem kwasowym lub chlorkiem benzoilu w obojetnym rozpuszczal¬ niku, takim jak dioksan, benzen, czterowodoro¬ furan lub dwumetyloformamid w temperaturze 0—150°C. Otrzymany zwiazek, po przeprowadzeniu w sól metalu alkalicznego za pomoca wodorku sodowego, amidku sodowego, poddaje sie reakcji z podanym jak wyzej zwiazkiem o wzorze 3 np. w niezasadowym rozpuszczalniku takim jak dio¬ ksan, dwumetyloformamid lub dwumetylosulfotle- nek, w temperaturze 0—200°C. Nastepnie mozna odszczepic grupe acylowa, która znajduje sie przy atomie azotu w pozycji 3 pierscienia pirydynowe¬ go, w srodowisku kwasnym lub zasadowym, przy czym ewentualnie zachodzi równoczesnie zamknie¬ cie pierscienia do zwiazkow o wzorze 1.Czesto sposób ten prowadzi sie tak, ze w reakcje wprowadza sie reagenty zawierajace grupy 0- chronne zabezpieczajace np. grupe aminowa w pozycji 3 wzoru i/lub grupe aminowa wzoru 3 (X oznacza NR2). Czesto takie grupy ochronne sa juz konieczne dla wytworzenia zwiazków wyj¬ sciowych.W wielu przypadkach odszczepienie takiej gru¬ py ochronnej zachodzi juz równoczesnie z cykli- zacja.Te grupy ochronne daja sie latwo odszczepiac.Chodzi tu albo o grupy acylowe dajace sie latwo odszczepiac solwolitycznie, albo o grupy dajace sie odszczepic przez uwodornienie, takie, jak np. reszta benzylowa. Grupy ochronne dajace sie od¬ szczepic solwolitycznie odszczepia sie np. przez zmydlenie za pomoca rozcienczonych kwasów lub za pomoca zasadowych substancji (potaz, soda, wodne roztwory alkaliów, alkoholowe roztwory alka¬ liów, NH3) w temperaturze pokojowej lub rów¬ niez po krótkim gotowaniu. Grupy dajace sie od¬ szczepic przez uwodornienie, takie jak grupa ben¬ zylowa lub reszta kartoobenzoksy, odszczepia sie celowo za pomoca katalitycznego uwodornienia w obecnosci zwyklych katalizatorów uwodornienia, zwlaszcza katalizatorów palladowych, w rozpusz¬ czalniku lub srodku zawieszajacym, ewentualnie pod zwiekszonym cisnieniem. Jako rozpuszczalniki wzglednie srodki zawieszajace wchodza np. w ra¬ chube: woda, nizsze alkohole alifatyczne, cyklicz¬ ne etery, takie jak dioksan lub czterowodorofuran, alifatyczne etery, dwumetyloformamid itd., jak: równiez mieszaniny tych srodków.Jako grupy ochronne dla grupy aminowej wcho¬ dza np. w rachube grupa benzylowa, grupa feny-89 682 loetylowa, grupy benzylowe podstawione w pier¬ scieniu benzenowym, jak np. grupa p-bromo- lub p-nitrobenzylowa, grupa karbobenzoksy, grupa karbobenzotio, grupa trójfluoroacetylowa, reszta ftalilowa, reszta tritylowa, reszta p-toluenosulfo- nylowa itp., jak równiez proste grupy acylowe, takie jak grupa acetylowa, grupa formylowa, gru¬ pa tert-butylokarboksylowa itd. W szczególnosci w rachube wchodza grupy ochronne zwykle sto¬ sowane w syntezie peptydów oraz stosowane tam zwykle sposoby odszezepiania. Miedzy innymi od¬ syla sie tu do ksiazki Jesse P. Greansteina i Mil¬ tona Winitza „Chemistry of Amino Acids", N.Y. 1931, John Wiley i Synowie, Inc. tom 2, np. str. 883. W rachube wchodzi równiez grupa karbo¬ ksylowa, np. niskoczasteczkowa.Sposób wedlug wynalazku moze byc równiez ewentualnie przeprowadzony tak, ze przed wlasci¬ wa cyklizacja izoluje sie najpierw produkt posred¬ ni o wzorze 4, w którym X ma wyzej podane zna¬ czenie. Moze on byc nastepnie cyklizowany po oczyszczeniu, albo tez w takim stanie, w jakim sie go otrzymuje. W tym przypadku reakcje pro¬ wadzi sie w temperaturze od —70do+150°C, korzy¬ stnie 0—150°C. Jako rozpuszczalniki lub srodki zawieszajace oprócz wyzej podanych wchodza w rachube np. szczególnie kwas lodowaty octowy, nizsze alkohole alifatyczne, takie jak metanol, eta¬ nol, bezwodnik kwasu octowego, kwas polifosfo- rowy, alifatyczne etery, chloroform itd. Ta cykli¬ zacja moze byc ewentualnie przeprowadzona przy uzyciu kwasnych srodków kondensujacych, takich jak kwas siarkowy, kwas solny, kwas brómowo- dorowy, kwas toluenosulfonowy, lub kwas polifos- forowy, jak równiez zasadowych srodków kon¬ densujacych, takich jak pirydyna lub trzeciorze¬ dowe aminy.Jezeli X oznacza atom chlorowca, cyklizacje prowadzi sie w obecnosci amoniaku, np. równiez cieklego amoniaku, przy czym moga byc równiez obecne trzeciorzedowe, ale nie czwartorzedowe aminy, np. sterycznie organiczne aminy, takie jak dwuizopropyloetyloamina lub l,8-bis-(dwumetylo- amino)-naftalen. Wchodzacymi tu w rachube ato¬ mami chlorowca sa chlor, brom lub jod. Zamiast amoniaku wzglednie dodatkowo do amoniaku mo¬ ga byc np. zastosowane równiez inne pochodne amoniaku, które zastepuja atom chlorowca grupa NH2, np. urotropina, amidki metali alkalicznych lub amidy kwasów, u których reszte kwasowa sta¬ nowi zwykla i taka jak podano wyzej grupa ochronna, która latwo daje sie odszczepic.Jezeli stosuje sie urotropine, sposób moze byc przeprowadzony np. jak nastepuje: gotowanie w chloroformie w ciagu xk—8 godzin i rozszczepie¬ nie wydzielonego zwiazku urotropiny za pomoca wodnego lub wodno-alkoholowego roztworu kwasu nieorganicznego, takiego jak kwas solny, kwas siarkowy, w temperaturze np. 20—150°C.Jezeli stosuje sie amidy kwasów, zaleca sie sto¬ sowanie srodków kondensujacych takich jak sód, wodorki metali alkalicznych, amidki metali alka¬ licznych, w szczególnosci amidek sodowy, zwiazki Grignarda, alkilolit, np. butylolit, lub w szczegól¬ nych przypadkach, jak przy tozyloamidach, rów¬ niez slabiej zasadowe srodki, takie jak K2C03, sproszkowane NaOH lub wodorotlenek potasowy.Jako rozpuszczalnik nadaje sie tu przede wszyst- kim dwumetylosulfotlenek lub dwumetyloforma- mid, ale poza tym takze dioksan, czterowodorofu- ran, alkohole i eter. Przy zastosowaniu amidów kwasów otrzymuje sie w ogólnosci ze zwiazku posredniego 4 najpierw zwiazki o wzorze 4, w io których X oznacza grupe aminowa chroniona przez odpowiednia reszte kwasowa. Cyklizacja zachodzi wtedy równoczesnie z odszczepieniem lub po od- szczepieniu grupy ochronnej. Przy kwasnym od- szczepieniu grupy ochronnej mozliwe jest w ogól- nosci wyizolowanie zwiazków o wzorze 4, w któ¬ rym X oznacza grupe aminowa, w postaci soli, lub równiez jako zasady.Jezeli w sposobie tym zastosuje sie substancje wyjsciowa o wzorze 2, w którym R5 oznacza gru- pe acylowa, to mozna ja ewentualnie po zakon¬ czeniu reakcji odszczepic solwolitycznie w poda¬ nych warunkach mozliwe jest jednak równiez, w przypadku gdy chodzi o czysto alifatyczna grupe acylowa, zredukowanie jej do grupy alkilowej, np. za pomoca kompleksowych wodorków metali alka¬ licznych, takich jak LiAlH4.Moze sie zdarzyc, ze przy cyklizacji wedlug te¬ go sposobu nie powstanie zwiazek zawierajacy 7 czlonowy pierscien, lecz czesciowo lub wylacznie zwiazek zawierajacy 6-czlonowy pierscien o wzo¬ rze 5. W tym przypadku konieczna jest wtedy jeszcze nastepna operacja w srodowisku alkalicz¬ nym. Prowadzi sie ja w ogólnosci w polarnych srodowiskach, takich jak nizsze alkohole (meta- nol, etanol, trzeciorzedowy alkohol butylowy), chloroform, dioksan itd. w temperaturze 0—150°C.Jako alkaliczne srodowisko wchodzi np. w rachu¬ be wodny lub alkoholowy, w szczególnosci meta¬ nolowy lub etanolowy roztwór NaOH lub KOH, 40 ewentualnie w mieszaninie z wymienionymi po¬ wyzej rozpuszczalnikami; te same rozpuszczalni¬ ki w stalej, sproszkowanej postaci, równiez potaz, jak i wodne roztwory trzeciorzedowych amin, przede wszystkim takich, które nie czwartorzedu- 45 ja, takie jak dwuizopropylometyloamina. Pod uwa¬ ge wchodza nastepnie alkaliczne wymienniki jo¬ nowe w postaci kolumny lub w zawiesinie.Przy tym poszerzeniu pierscienia powstaja zwiazki, w których ugrupowanie —N(R5)C(=A)— 50 we wzorze 1 ma nastepujace struktury; —N= =C(OHJ—, —N=C(NHR5)—, —N= C(OR5)—, —N = = C Przy poszerzeniu pierscienia zwiazków o wzo¬ rze 5 moze czesto powstac obok pozadanej dwuaze- 55 piny równiez zwiazek, który tworzy sie ze zwiaz¬ ku o wzorze 5 bez poszerzenia pierscienia przez podstawienie atomu chlorowca danym skladnikiem reakcji. Pozadany zwiazek moze byc nastepnie oddzielony w znany sposób od tych i ewentualnie 60 równiez innych produktów ubocznych za pomoca frakcjonowanej krystalizacji lub chromatografii. ' Zwiazki o wzorze 1, w którym R5 oznacza atom wodoru i/lub R4 oznacza grupe hydroksylowa, moga byc w znany sposób alkilowane. Jako srod- 65 ki alkilujace wchodza np. w rachube ester o wzo-896 7 rze RjHal, ArS02OR5 i SC2(OR5)2, przy czym Hal oznacza atom chlorowca, w szczególnosci chlor, brom lub jod, a Ar oznacza reszte aromatyczna, taka jak np. reszta fenylowa lub naftylowa, ewen¬ tualnie podstawiona przez jedna lub wiecej niz- 5 szych reszt alkilowych, a R5 ma podane wyzej znaczenie z tym wyjatkiem, ze nie Oznacza ato¬ mu wodoru. Przykladami sa estry alkilowe kwa¬ su p-toluenosulfonowego, nizsze siarczany dwual- kilowe itp. Reakcje alkilowania, ewentualnie przy 10 dodaniu zwyklych srodków wiazacych kwasy, ta¬ kich jak weglany metali alkalicznych, pirydyna lub inne zwykle trzeciorzedowe aminy, prowadzi sie w temperaturze 0—150°C w obojetnych roz¬ puszczalnikach, takich jak alkohole, dioksan, dwu- 15 metyloformamid, dwumetylosulfotlenek, weglowo¬ dory aromatyczne, takie jak benzen lub toluen, lub aceton.Acylowanie moze zachodzic w obojetnych roz¬ puszczalnikach wzglednie srodkach zawieszaja- 20 cych, takich jak dioksan, dwumetyloformamid, benzen, toluen, w temperaturze 0—200°C. Jako srodki acylujace wchodza w rachube ketony jak równiez chlorki kwasowe, bezwodniki kwasowe lub estry alifatycznych kwasów karboksylowych 25 o 2—6 atomach wegla wzglednie estry kwasu chlorowcoweglowego o 1—6 atomach wegla, ewen¬ tualnie z dodatkiem srodka wiazacego kwasy, takiego jak weglan potasowy lub etanolan sodo¬ wy lub trzeciorzedowa amina, np. trójetyloamina. 30 W przypadku estrów chodzi w szczególnosci o estry z nizszymi alkoholami alifatycznymi. Przy alkilowaniu i acylowaniu mozna równiez poste¬ powac w ten sposób, ze napierw z poddawanego reakcji zwiazku o wzorze 1, w którym R4 ozna- 35 cza wodór, wytwarza sie zwiazek z metalem alka¬ licznym w ten sposób, ze poddaje sie go reakcji w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak dioksan, dwumetyloformamid, benzen lub toluen, z meta¬ lem alkalicznym, wodorkami metali alkalicznych 40 lub amidkami metali alkalicznych, w szczegól¬ nosci z sodem lub zwiazkami sodu, w temperatu* rze 0—150°C, a nastepnie dodaje sie srodek alki¬ lujacy lub acylujacy. Jako srodek acylujacy moze w tym przypadku sluzyc równiez dwutlenek we- 45 gla, w wyniku czego otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym R4 oznacza COOH.Zamiast wymienionych srodków alkilujacych lub acylujacych moga byc równiez stosowane inne uzyteczne w chemii ekwiwalentne srodki che- 50 miczne (patrz np. takze: L. F. und Mary Fieser „Reagens for Organie Synthesis", John Wiley and Sons, Inc. New York, 1967, tom 1, str. 1303-4 oraz tom 2, str. 471). Naturalnie w zwiazkach o wzo¬ rze 1 istniejace grupy acylowe moga byc równiez 55 z powrotem odszczepione w znany sposób.Zasadowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 moga byc przeprowadzone w sole znanymi metodami.Jako aniony dla tych soli wchodza w rachube zna¬ ne i terapeutycznie dajace sie zastosowac reszty 60 kwasowe.Jezeli zwiazki o wzorze 1 zawieraja grupy kwasne, to moga byc one przeprowadzone w zwy¬ kly sposób w ich sole alkaliczne, amonowe lub podstawione amoniowo. Jako sole podstawione 65 8 amoniowe stosuje sie w szczególnosci sole trze¬ ciorzedowych amin alkilowanych, nizszych amino- alkoholi, jak równiez bis- i tris- (hydroksyalkilo) amin, reszty alkilowe o 1—6 atomach wegla, ta¬ kich jak trójetyloamina, aminoetanol i dwu-(hy- droksyetylo)-amina.Z soli zwiazków moga byc wytworzone w zwy¬ kly sposób z powrotem wolne zasady, np. przez, traktowanie roztworu w organicznym rozpuszczal¬ niku, takim jak alkohole (metanol) za pomoca so¬ dy lub lugu sodowego.Te zwiazki o wzorze 1, które zawieraja asyme¬ tryczny atom wegla i z reguly otrzymywane sa jako racematy, moga byc rozszczepione w znany sposób, np. za pomoca optycznie aktywnego kwa¬ su, w optycznie aktywne izomery. Mozliwe jest jednak równiez zastosowanie od samego poczatku optycznie aktywnej substancji wyjsciowej, przy czym wtedy jako produkt koncowy otrzymuje sie odpowiednia optycznie czynna wzglednie diaste- reometryczna postac.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku nadaja sie do wytwarzania farmaceutycznych kombinacji. Farmaceutyczne kombinacje wzgled¬ nie leki moga zawierac jeden lub wiecej zwiaz¬ ków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku lub równiez ich mieszaniny z innymi farmaceutycznie aktywnymi substancjami. Do wytwarzania farma¬ ceutycznych preparatów moga byc uzywane zwyk¬ le farmaceutyczne nosniki i substancje pomocnicze.Srodki lecznicze moga byc uzywane enteralnie, parenteralnie, oralnie lub perlingwalnie. Podawa¬ nie moze byc np. dokonane w postaci tabletek, kapsulek, pigulek, drazetek, czopków, masci, zeli, kremów, pudru, cieczy, zasypek lub aerosoli. Jako ciecze wchodza np. pod uwage olejowe lub wodne roztwory lub zawiesiny, emulsje, nadajace sie do zastrzyków wodne lub olejowe roztwory lub za¬ wiesiny.W rachube wchodza np. takie zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym symbole Ri do R5, jak równiez A i Z maja nastepujace znaczenie: Ri oznacza chlor, R2 oznacza fluor, chlor, CF3, CN lub grupy alki¬ lowe o 1—3 atomach wegla, w szczególnosci gru¬ pa metylowa, w danym razie korzystnie w po¬ zycji orto lub para, wodór, w szczególnosci H, fluor, lub chlor, przy czym pozycja orto jest ko¬ rzystniejsza, R3 oznacza wodór, ponadto równiez fluor lub chlor, przy czym pozycja orto jest korzystniejsza, R4 oznacza wodór lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, w szczególnosci 1—3 atomach we¬ gla, lub grupe hydroksylowa lub grupe karboksy¬ lowa, w szczególnosci H lub grupe hydroksylowa wzglednie grupe hydroksylowa acylowana, R5 oznacza grupe benzylowa lub grupe alkilowa lub alkenylowa o 1—4 atomach wegla, w szczegól¬ nosci grupe metylowa, izopropylowa, allilowa lub butenylowa-(2), lub grupe hydroksyalkilowa o 2—6 atomach wegla, w szczególnosci 2—4 atomach we¬ gla, korzystnie grupe hydróksyetylowa lub grupe dwualkiloaminoetylowa lub dwualkiloaminópropy- lowa lub dwualkiloaminoizopropylowa lub grupe morfolinoalkilowa wzglednie piperydynoalkllowa,89 6S2 9 przy czym reszty alkilowe zawieraja korzystnie 1—4 atomów wegla (np. grupa dwuetyloaminoety- lowa, grupa morfolinoetylowa lub piperydynoetylo- wa), lub grupe cyklopropylometylowa, cyklobuty- lometylowa, cyklopantylometylowa lub cykloheksy- metylowa, w szczególnosci H lub nizsza grupe alki¬ lowa o 1—4 atomach wegla, np. grupa metylowa, A oznacza w szczególnosci tlen, ponadto rów¬ niez siarke lub dwa atomy wodoru lub grupe =NH, =NH5 lub =NH—NRR'5 lub w postaci tau- tomerycznej lacznie z R5, —SR'5, —NHR'5 lub —N(R'5)2, przy czym R'5 oznacza nizsza grupe alki¬ lowa o 1—3 atomach wegla, w szczególnosci gru¬ pe metylowa lub etylowa, Z oznacza azot lub NO.Szczególnie korzystne dzialanie posiadaja takie zwiazki o wzorze 1, w którym Rx oznacza chlor, R2 i R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja wo¬ dór, fluor lub chlor, korzystnie w pozycji orto, A oznacza atom tlenu, a Z oznacza atom azotu, R4 oznacza wodór lub grupe hydroksylowa, a R5 oznacza wodór lub nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, w szczególnosci grupe metylowa.Zwiazki wyjsciowe, o ile nie sa zwane, otrzymu¬ je sie np. na nastepujacej drodze: Zwiazek o wzorze 6 lub 7, w którym Ra ozna¬ cza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie najpierw reakcji z aktywnym zwiazkiem metalu alkalicznego, takim jak amidek sodowy, amidek potasowy, wodorek sodowy, sód dokladnie roz¬ drobniony, w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak dioksan, dwumetyloformamid, benzen a na¬ stepnie wkrapla sie obliczona ilosc 6-dwuchloro- -3-mitropirydyny rozpuszczonej w tym samym rozpuszczalniku przy mieszaniu i w atmosferze azotu. W wielu przypadkach okazuje sie celowa zmiana kolejnosci dodawania, mp. do roztworu po¬ chodnej kwasu fenylooctowego wzglednie cyjanku benzylu i 2,6-dwuchloro-3-nitropirydyny dodaje sie zwiazek metalu alkalicznego. Reakcja przebie¬ gajaca w ogólnosci egzotermicznie prowadzi do so¬ li metalu alkalicznego zwiazku o wzorze 8, w któ¬ rym Cy oznacza CN lub C02Ra, przy czym Ra oznacza R lub nizsza grupe alkilowa, która ma zabarwienie ciemnoniebieskie do fioletowego.Po zakonczeniu reakcji odsacza" sie ja, prze¬ mywa, rozpuszcza w wodzie i zadaje rozcienczo¬ nym kwasem octowym az do znikniecia wlasci¬ wego zabarwienia. Zwiazek o wzorze 8 wykrysta- lizowuje zwykle z wystarczajaca czystoscia. 2-[(a-eyjano)-o-chlorobenzylo]- 3 -nitro- 6 -chloro- pirydyne uzyskuje sie np. jak nastepuje: Do roztworu 120 g cyjanku o-chlorobenzylu w 1,5 1 dioksanu dodaje sie w temperaturze 45°C przy mieszaniu i w atmosferze azotu 42 g wo¬ dorku sodowego (80°/o w bialym oleju). Nastepnie w tej temperaturze miesza sie jeszcze w ciagu 45 minut. Roztwór oziebia sie i nastepnie w tem¬ peraturze 20—22°C wkrapla sie 140 g 2,6-dwu- chloro-3-nitropirydyny w 500 ml dioksanu w cia¬ gu 30 minut. W tej temperaturze pozostawia sie w ciagu trzech godzin do dalszego przereagowa- nia. Ciemno zabarwiona sól. sodowa odsacza sie, przemywa dioksanem, rozpuszcza w mieszaninie woda/metanol 1:1 i dodaje sie rozcienczonego kwasu octowego do zmiany zabarwienia. Poza¬ dany zwiazek wykrystalizowuje* odsacza sie i do¬ kladnie przemywa metanolem. Temperatura top¬ nienia 174—175°C; wydajnosc 91 g.Ze zwiazków o wzorze 8 moga byc wytworzone odpowiednie pochodne 2-benzoilo-3-nitro-6-chloro- pirydyny o wzorze 9 przez utlenianie. Moze to nastapic np. za pomoca dwutlenku selenu w dio¬ ksanie lub czterowodorofuranie w temperaturze 50—150°C lub moze byc równiez przeprowadzone w ten sposób, ze zadaje sie 30°/o roztworem nad¬ tlenku wodoru w temperaturze ponizej 100°C, ko¬ rzystnie w temperaturze 20—50°C w mieszaninie aceton/woda, przy czym wkrapla sie stechiomet- ryczna ilosc wodnego stezonego roztworu wodo¬ rotlenku potasowego z taka szybkoscia, aby nie nastapila jeszcze zmiana zabarwienia. Przy tym ostatnim sposobie postepowania równoczesnie w znacznej czesci odszczepia sie hydrolitycznie atom chloru w pozycji 8. Oprócz pozadanego zwiazku izoluje sie przeto równiez zwiazek o wzorze 9, w którym Rj oznacza OH. Ten ostatni chloruje sie nastepnie z powrotem w znany sposób za po¬ moca mieszaniny PC13/PCL5, przy czym PC13 rów¬ noczesnie z powrotem deoksygenuje N-tlenki po¬ wstale jako produkt uboczny. W zwiazkach o wzorze 9 redukuje sie nastepnie grupe nitrowa do grupy aminowej katalitycznie (za pomoca Pd, Pt, niklu Raney'a, w alkoholach, dioksanie, czte¬ rowodorofuranie w temperaturze 0—60°C i pcd cisnieniem 1—50 atmosfery nadcisnienia (lub che¬ micznie) za pomoca LiAlH lub Al(Hg/H20) w ete¬ rze, dioksanie, czterowodorofuranie w temperatu¬ rze 0—60°C. Te grupe aminowa mozna teraz pod¬ stawic reszta R5 wedlug sposobu opisanego wyzej.W celu wytworzenia zwiazków o wzorze 13, w którym Rj oznacza F lub Br, ogrzewa sie np. zwiazek o wzorze 9 z nasyconym wodnoalkoholo- wym roztworem amoniaku w autoklawie w tem¬ peraturze 100—120°C w ciagu kilku godzin (2—4) i wytworzona przy tym pochodna 6-amindpirydy- nowa nastepnie dwuazuje sie w znany sposób i zaleznie od okolicznosci przy ogrzewaniu pod¬ daje sie reakcji Sandmeyera wzglednie zmodyfi- kowej reakcji Sandmeyera w obecnosci jonów fluorkowych lub bromkowych i/lub odpowiednich soli miedziawych (CuBr, CuCl) lub takze jonów fluoroboranowych. Jako rozpuszczalnik nadaja sie w tym przypadku mieszaniny woda-alkohol lub mieszaniny wody, dwumetyloformamidu i dwu- metylosulfotlenku. W celu wytworzenia pochod¬ nych fluorowych mozna równiez termicznie roz¬ lozyc suche fluoroborany dwuazoniowe.Zwiazki o wzorze 13, w którym Rx oznacza atom bromu, moga byc równiez otrzymane ze zwiazków o wzorze 13, w którym Rx oznacza OH, przez bromowanie za pomoca srodków bromuja¬ cych, takich jak POBr3, PBr5, lub SOBr,, ewen¬ tualnie w obojetnym rozpuszczalniku w tempera¬ turze 20—200°C. Wytwarzanie zwiazków o wzo¬ rze 13, w którym Rj oznacza F, moze równiez za¬ chodzic w zmodyfikowany sposób dzieki temu, ze do roztworu zwiazków o wzorze 13, w którym Rx oznacza grupe aminowa, w stezonym wodnym roz- 40 45 50 55 6011 tworze kwasu fluorowodorowego w temperaturze 6^0°C dodaje sie zwolna NaNOz lub wprowadza sie; wolny strumien gazów nitrózowych.Redukcja grupy nitrowej, jak równiez nastepnie wprowadzenie R5, nastepuje w podany juz sposób.Zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym W ozna¬ cza grupe =NH lub =NOH, mozna otrzymac np. ze zwiazków o wzorze 2, w którym W oznacza tlen, a pozostale symbole Ri, R2, R3 i R5 maja podane wyzej znaczenie, przez reakcje z amonia¬ kiem wzglednie hydroksyloamina. Reakcja ta za¬ chodzi korzystnie w polarnych rozpuszczalnikach, takich jak alifatyczne alkohole, dioksan, czterowo- dorofuran, pirydyna, ciekly amoniak, korzystnie w temperaturze 0—150°C, jak równiez ewentual¬ nie pod cisnieniem 1—100 atmosfery nadcisnienia.Przyklad I. Wytwarzanie 5-fenylo-6-aza-7- -chloro -1,2-dwuwodoro- 3H -1,4-benzodwuazepinonu (2) o wzorze 10. 21 g N-benzyloksykarbonyloglicyny miesza sie z 400 ml suchego eteru i przy mieszaniu dodaje sie 21 g pieciochlorku fosforu. Gdy wszystko przej¬ dzie do roztworu, dodaje sie przy mieszaniu 23 g 2-benzoilo-3- amino- 6-chloro- pirydyny w 90 ml chloroformu i miesza sie w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze pokojowej, przy czym wytraca sie 2-ben- zoilo - 3 - [N - (benzyloksykarbonyloamino-acetylo- -aminol-6-chloro^pirydyna. Odsacza sie ja i prze¬ mywa eterem. Wydajnosc 30 g, temperatura top¬ nienia 130°C. 105 g tego produktu posredniego dodaje sie teraz porcjami do roztworu 100 g bro- mowodoru w 360 ml kwasu octowego lodowatego.Natychmiast wystepuje wydzielanie sie C02 pola¬ czone z pienieniem sie. Nastepnie miesza sie je¬ szcze dalej w ciagu 1 godziny i w celu calkowi¬ tego wytracenia sie osadu dodaje sie eteru. Osad odsacza sie, miesza z metanolem i dodaje stezo¬ nego wodnego roztworu amoniaku, w wyniku czego substancja przechodzi do roztworu. Chro¬ matograficzne badanie cienkowarstwowe wykazu¬ je, ze wytworzona w poczatku liniowa pochodna glicylowa cyklizuje przy uwolnieniu zasady. Po krótkim staniu zadaje sie woda do zmetnienia, po czym substancja wykrystalizowuje. Przekrysta- lizowuje sie ja z izopropanolu. Wydajnosc 60 g, temperatura topnienia 198°C.Wytwarzanie substancji wyjsciowych. Do ozie¬ bionego i mieszanego roztworu 190 g 2,6, dwu- chloro-3-nitropirydyny i 117 g cyjanku benzylu w 2 1 dioksanu dodaje sie zwolna w atmosferze azo¬ tu 64 g wodorku sodowego (80% w bialym oleju).Mieszanina reakcyjna zabarwia sie natychmiast na ciemnoniebiesko, zwolna zaczyna sie wytracac drobnoziarnisty osad, temperatura wzrasta (przy oziebianiu woda z lodem) do 30°C. Po 3 godzi¬ nach zadaje sie okolo 20 ml alkoholu, miesza jeszcze przez 20 minut, nastepnie odsacza. Ciem¬ noniebieska sól sodowa rozpuszcza sie w 1 1 wo¬ dy, zadaje sie rozcienczonym kwasem octowym do zmiany zabarwienia. Pozostala 2-(«-cyjano-ben- zylo)-3-nitro-6-chloro-pirydyna wykrystalizowuje w stanie czystym. Temperatura topnienia 165°C, wydajnosc 146 g.Mieszanine 200 g 2-(a-cyjanobenzylo)-3-nitro-6- -chloropirydyny, 500 ml acetonu i 160 ml 30% 1682 12 roztworu nadtlenku wodoru zadaje sie przy mie¬ szaniu w temperaturze 35—40°C po kropli ste¬ zonym roztworem wodorotlenku potasowego z 75 g KOH i 50 ml wody. Wkraplanie prowadzi sie akurat z taka szybkoscia, aby nie wystapila jeszcze zmiana zabarwienia. Natychmiast po uzy¬ skaniu trwalej zmiany zabarwienia, co wskazuje zakonczenie reakcji, oziebia sie, odsacza od wy¬ traconej substancji krystalicznej. Substancja ta, io której ilosc moze sie wahac w granicach 30—40 g„ jest 2-benzoilo-3-nitro-6-chloro-pirydyna, która oczyszcza sie przez przekrystalizowanie z metano¬ lu. Temperatura topnienia 106°C. Przesacz za¬ kwasza sie rozcienczonym kwasem solnym, przy czym wytraca sie 2-benzoilo-3-nitro-6-hydroksy-. pirydyna w ilosci 120—140 g. Temperatura topnie¬ nia 211°C.Ten zwiazek hydroksylowy przeprowadza sie przez chlorowanie równiez z pozadana 2-benzoilo- -3-nitro-6-chloropirydyna. W tym celu miesza sie 190 g 2-benzoilo-3-nitro-6-hydroksypirydyne w mieszaninie z .200 ml trójchlorku fosforu, 500 ml tlenochlorku fosforu i 190 g pieciochlorku fosforu w ciagu 4 godzin w temperaturze 72°C. Nastepnie odparowuje sie halogenek fosforu w rotacyjnej wyparce pod zmniejszonym cisnieniem, pozosta¬ losc rozpuszcza sie w 1 1 chloroformu, przemywa sie woda z lodem, dwukrotnie rozcienczonym wo¬ dorotlenkiem sodowym i dwukrotnie woda. Roz- twór chloroformowy osusza sie, odparowuje do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc przekrystalizowuje z metanolu. Wydajnosc 145 g temperatura topnienia 106°C. 110 g czystej 2-benzoilo-3-nitro-6-chloro-pirydy- ny uwodarnia sie katalitycznie w 500 ml dioksa¬ nu przy 60 atmosferach nadcisnienia i w tempe¬ raturze 20°C na 30 g niklu Raney^. Przesaczony roztwór zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do okolo Va objetosci, oziebia do temperatury 5°C, 40 wykrystalizowana 2-benzoilo-3-amino-6-chloro-pi- rydyne odsacza sie po 1 godzinie i przekrystalizo¬ wuje z etanolu. Wydajnosc 76 g, temperatura topnienia 159°C.Przyklad II. Wytwarzanie 5-fenylo-6-aza-7- 45 -chloro-l,2-dwuwodoro- 3H -1,4-benzodwuazepinonu (2) o wzorze 10. ml chlorku brornoacetylu miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej z 33 g 2-ben- zoilo-3-amino-6-chloropirydyny w 200 ml dioksanu 50 z dodatkiem 11,5 g pirydyny. Odsacza sie, prze¬ mywa eterem i nastepnie 25 g produktu posred¬ niego 2-benzoilo-3-bromoacetyloamino-6-chloropi- rydyna, temperatura topnienia 130°C, wydajnosc 38 g, rozpuszcza sie w 900 ml 12% metalowego 55 roztworu amoniaku i pozostawia na noc. Rozt¬ wór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha, pozostalosc rozpuszcza sie w 200 ml chloroformu i roztwór przemywa sie woda. Su¬ chy roztwór zakwasza sie 6n roztworem chloro- 60 wodoru z izopropanolu i zadaje benzyna do zmet¬ nienia. Wykrystalizowany chlorowodorek osacza sie po 2 godzinach, rozpuszcza w metanolu i wy¬ twarza zasade za pomoca amoniaku, która przy dodaniu wody wykrystalizowuje. Wydajnosc 10 g,. es temperatura topnienia 198—200°C.89 682 13 Przyklad III. Wytwarzanie 4-tlenku-5-feny- lo-6-aza-7-chloro-l,2-dwuwodoro-3H-l,4-benzo3wu- azepinonu-(2) o wzorze 11. 2-oksiminobenzoilo - 3 - amino - 6 - chloropirydyne (produkt surowy) uzyskana z 46 g 2-benzoilo-3- 5 -amino-6-chloropirydyny i 70 g chlorowodorku hydroksyloaminy, rozpuszcza sie w 400 ml kwasu octowego i dodaje sie 32 ml chlorku acetylu. Po¬ zostawia sie na dwa dni, nastepnie wprowadza sie chlorowodór az do nasycenia i pozostawia na dal- 10 sze 3 dni. Roztwór odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu i roztwór przemywa sie doklad¬ nie woda i lodowato zimnym roztworem sody.Nastepnie osusza sie za pomoca siarczanu sodo- 15 wego i zateza sie do 150 ml i dodaje sie eteru naftowego w temperaturze (40—70°C) az do zmet¬ nienia. Po 2 godzinach odsacza sie wydzielone kry¬ sztaly 3-tlenku-5-aza-6-chloro-2-chlorometylo-4-fe- nylochinazoliny (wydajnosc 23 g, temperatura top- 20 nienia 146°C). 6,5 g z tej ilosci dodaje sie teraz do mieszaniny 8 g wodorotlenku sodowego, 20 ml wody i 100 ml etanolu w temperaturze pokojo¬ wej. Po jednogodzinnym mieszaniu roztwór roz¬ ciencza sie woda i slabo zakwasza kwasem sol- 25 nym. Wykrystalizowany zwiazek odsacza sie i przekrystalizowuje z etanolu. Wydajnosc 4,5 g, temperatura topnienia 215°C.Wytwarzanie produktu wyjsciowego. Mieszanine 46 g 2-benzoilo-3-amino-6-chloropirydyny, 100 ml 30 pirydyny i 400 ml etanolu gotuje sie w ciagu 6 godzin przy mieszaniu pod chlodnica zwrotna.Mieszanine uwalnia sie od rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem, przy czym produkt re¬ akcji otrzymuje sie w postaci syropu. Syrop ten 35 przerabia sie bezposrednio dalej.Przyklad IV. Wytwarzanie 3-metylo-5-feny- lo-6-aza-7-chloro-l,2-dwuwodoro-3H-l,4-benzodwu- azepinonu(2) o wzorze 12.Mieszanine 26 g 2-tenzoilo-3-amino-6-chloropi- rydyny, 28 g benzyloksykarbonylo-d, 1-alaniny, 28 g pieciochlorku fosforu i 500 ml eteru miesza sie w ciagu godziny w temperaturze pokojowej.Nastepnie odparowuje sie do sucha i syropowata pozostalosc w ilosci 50 g traktuje sie roztworem 70 g HBr w 200 ml lodowatego kwasu octowego tak jak podano w przykladzie I. Produkt otrzyma¬ ny z amoniakalnego roztworu jest czesciowo scy- klizowany i cyklizuje sie do konca przez trzygo¬ dzinne mieszanie w 200 ml wrzacego toluenu z do¬ datkiem 3 ml pirydyny przy odszczepieniu wody.Pozadany zwiazek krystalizuje z roztworu tolu¬ enu i przekrystalizowuje sie z mieszaniny ben- zen-benzyna. Wydajnosc 26 g, temperatura topnie¬ nia 182°C.Przyklad V. Wytwarzanie 3-izopropylo-5-fe- nylo-6-aza-7-chloro - 1,2 - dwuwodoro-3H-l,4-benzo- dwuazepinonu-(2) o wzorze 14.Mieszanine 26 g 2-benzoilo-3-amino-6-chloropi- 60 rydyny, 30 g benzyloksykarbonylo-d, 1-waliny, 25 g pieciochlorku fosforu i 400 ml eteru miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej.Nastepnie odparowuje sie do sucha i syropowata pozostalosc w ilosci 40 g traktuje sie roztworem 65 14 40 45 50 55 50 g HBr w 160 ml lodowatego kwasu octowego analogicznie do przykladu I.Z amoniakalnego roztworu wytraca sie syro¬ powata zasada, która wedlug chromatogramu cienkowarstwowego w czesci sklada sie jeszcze z niescyklizowanego produktu posredniego. Te za¬ sade cyklizuje sie nastepnie do konca przez od- szczepienie wody przez trzygodzinne mieszanie w 200 ml wrzacego toluenu z dodatkiem 3 ml piry¬ dyny. Pozadany zwiazek wykrystalizowuje z roz¬ tworu toluenowego i przekrystalizowuje sie z mie¬ szaniny benzen/benzyna. Wydajnosc 14 g, tempera¬ tura topnienia 225—226°C.Przyklad VI. Wytwarzanie 5-(o-chlorofeny- lo)-6-aza-7-chloro-l,2-dwuwodoro - 3H - 1,4 - benzo- dwuazepinonu-(2) o wzorze 15.Do mieszaniny 34 g 2-o-chlorobenzoilo-3-amino-6- -chloropirydyny, 27 g benzyloksykarbonyloglieyny i 300 ml dioksanu dodaje sie porcjami przy mie¬ szaniu 27 g pieciochlorku fosforu. Temperatura wzrasta z 27°C do 37°C. Miesza sie dalej w cia¬ gu 1 godziny i nastepnie zwolna dodaje sie do mieszaniny 800 ml eteru -naftowego. Po zaszcze¬ pieniu wykrystalizowuje 50 g zwiazku posredniego 3-N-benzyloksykarbonyIowego. 20 g tego zwiazku poddaje sie teraz reakcji w 70 ml nasyconego roztworu HBr w lodowatym kwasie octowym tak jak podano w przykladzie I. Produkt otrzymany z amoniakalnego roztworu jeszcze zawiera wieksza ilosc produktu posredniego o otwartym pierscie¬ niu i dlatego cyklituje sie go calkowicie przy od¬ szczepieniu wody przez trzygodzinne mieszanie w 200 ml wrzacego toluenu z dodatkiem 3 ml piry¬ dyny. Czysty zwiazek wykrystalizowuje w czystej postaci z roztworu toluenowego. Wydajnosc 10 g, temperatura topnienia 201°C.Przyklad VII. Wytwarzanie 4-tlenku 5-(o- -chlorofenylo)- 6 -aza- 7 -chloro-l,2-dwuwodoro-3H- -l,4-benzodwuazepinonu-(2) o wzorze 16.Okolo 70 g 2-(o-chlorobenzoilooksimino)-S-ami- no-6-chloropirydyny (surowy produkt) rozpuszcza sie w 400 ml 99°/o lodowatego kwasu octowego i dodaje sie 45 ml chlorku chloroacetylu. Nastep¬ nie wprowadza sie HC1 gazowy, przy czym zwol¬ na wykrystalizowuje 2-(o-chlorobenzoilooksimino)- -3-chloroacetylo-amino- 6 -chloropirydyna (wydaj¬ nosc 53 g, temperatura topnienia 134^138°C). 36 g tego zwiazku rozpuszcza sie teraz w 150 ml 70f/t etanolu i przy mieszaniu i oziebieniu w lazni lo¬ dowej dodaje sie 40 g 50°/# KOH. Pozostawia sie do przereagowania w ciagu 30 minut w tempe¬ raturze 20°C. Klarowny roztwór zakwasza sie kwasem octowym i zadaje 100 ml wody. Bialy krystaliczny osad odsacza sie, przemywa izopro- panolem i przekrystalizowuje z mieszaniny dio¬ ksan/benzyna. Wydajnosc 14 g, temperatura top¬ nienia 241—243°C.Wyjsciowy zwiazek okaimine otrzymuje sie jak nastepuje. Mieszanine 70 g 2-(o-chlorobenzoilo)-3- -amino-6-chloropirydyny (wytwarzanie analogicz¬ nie do przepisu, który podany jest w przykla¬ dzie I), 30 g chlorowodorku hydroksyloaminy i 200 ml pirydyny miesza sie w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 20 godzin. Dodaje sie dalsze 30 g chlorowodorku hydroksyloaminy i miesza sie dal-896 sze 20 godzin. Nastepnie odparowuje sie pirydyne w wyparce obrotowej, pozostalosc rozpuszcza sie w 200 ml chloroformu i roztwór przemywa sie wielokrotnie woda. Roztwór chloroformowy krótko osusza sie, przemywa woda, a pozadana substancja 5 czesciowo wykrystalizowuje sie z osuszonego roz¬ tworu. Roztwór zageszcza sie, a pozostalosc bez¬ posrednio poddaje sie dalszej reakcji.Przyklad VIII. Wytwarzanie 5-(2,5-dwuchlo- rofenylo)- 6 -aza- 7 -chloro- 1,2 -dwuwodoro- 3H -1,4- 10 -benzodwuazepinonu-(2) o wzorze 17.Mieszanine 10 g 2-(2,5-dwuchlorobenzoilo)-3- amino-6-chloropirydyny (wytwarzanie analogicz¬ ne jak opisano w przykladzie I), 70 ml suchego dioksanu, 10 g benzyloksykarbonyloglicyny i 10 g 15 pieciochlorku fosforu miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie rozpuszczal¬ nik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc (14 g) traktuje sie tak jak opisano w przykladzie VI. Wydajnosc 8 g, temperatura 20 topnienia 240°C.Przyklad IX. Wytwarzanie l-metylo-5- fluorofenylo)- 6 -aza- 7 -chloro- 1,2 -dwuwodoro-3H- -l,4-benzodwuazepinonu-(2) o wzorze 18.Mieszanine 25 g 2-o-fluorobenzoilo-3-N-metylo- 25 amino-6-chloropirydyny (wytwarzanie analogicz¬ nie jak opisano w przykladzie I), 30 g benzylo¬ ksykarbonyloglicyny, 100 ml dioksanu i 36 g pie¬ ciochlorku fosforu miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie odparowuje 30 sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc (61 g) porcjami dodaje sie do 500 ml 40% roztworu HBr w lodowatym kwasie octowym i miesza ponownie w ciagu godziny. Nastepnie mieszanine reakcyjna zadaje sie 1,5 1 eteru, amor- 35 ficzny osad odsacza sie i ogrzewa sie pod chlodni¬ ca zwrotna w 500 ml toluenu i 100 ml pirydyny w ciagu 4 godzin przy oddzielaczu wody przy energicznym mieszaniu. Nastepnie odsacza sie czesci nierozpuszczalne. Roztwór odparowuje sie 40 do sucha w wyparce rotacyjnej. Pozostalosc prze¬ krystalizowuje sie z etanolu. Wydajnosc 22 g,tem¬ peratura topnienia 139°C.Przyklad X. Wytwarzanie 5-(o-fluorofenyIo)- -6-aza- 7 -chloro- 1,2 -dwuwodoro-3H-l,4-benzodwu- 45 azepinonu-(2) o wzorze 19.Mieszanine 35 g 2-o-fluorobenzoilo-3-amino-6- -chloropirydyny (wytwarzanie analogicznie jak opisano w przykladzie I), 33 g benzyloksykarbo¬ nyloglicyny, 500 ml eteru i 33 g pieciochlorku 50 fosforu miesza sie w ciagu 2 godzin w tempera¬ turze pokojowej. Nastepnie odparowuje sie roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, a po¬ zostalosc (55 g) przerabia sie dalej analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie vi. Uzyskany 55 produkt przekrystalizowuje sie z n-propanolu.Wydajnosc 28 g, temperatura topnienia 195—196°C.Przyklad XI. Wytwarzanie 5-benzylo-5-fe- nylo-6-aza- 7 -chloro- 1,2 -dwuwodoro-3H-l,4-benzo- dwuazepinonu-(2) o wzorze 20. co Mieszanine 35 g d, 1-karbobenzoksy-fenyloalani- ny, 400 ml eteru i 26 g pieciochlorku fosforu miesza sie w ciagu 20 minut. Do roztworu dodaje sie nastepnie 26 g 2-benzoilo-3-amino-6-chloropi- rydyny i miesza sie w ciagu godziny w tempera- 65 16 turze pokojowej. Wytracajacy sie przy tym pro¬ dukt <2-benzoilo-3-(N-)benzyloksykarbonyloamino- -/?-fenylopropionylo) -amino-6-chloro - pirydyna, (temperatura topnienia 182°C) odsacza sie i po wy¬ suszeniu otrzymane (45 g) osadu miesza sie ana¬ logicznie jak opisano w przykladzie VI z 280 ml 40% roztworu HBr w lodowatym kwasie octowym i analogicznie przerabia sie dalej. Wydajnosc 28,4 g, temperatura topnienia 234°C.Przyklad XII. Wytwarzanie 3-(3-karboksy- -propionyloksy- 6 -)o-chlorofenylo-(- 6 -aza- 7 -chlo¬ ro - 1,2 - dwuwodoro - 3H - 1,4 - benzodwuazepinonu- -2). 1 g soli sodowej 3-hydro-5-(o-chlorofenylo-)-6- -aza- 7 -chloro - 1,2 - dwuwodoro-3H- 1,4 -benzodwu- azepinonu-(2) (otrzymanej z etanolowego roztwo¬ ru 3-hydrdksy-zwiazku i równomolowej ilosci roz¬ tworu metylanu sodu i soli sodowej w eterze), 0,7 g bezwodnika kwasu bursztynowego i 2 ml sulfotlenku dwumetylu ogrzewa sie w ciagu 20 minut na lazni wodnej, nastepnie chlodzi i zadaje 3 ml wody. Zadany produkt wykrystalizowuje przy pocieraniu. Wydajnosc 0,4 g, temperatura topnienia 170—171°C.Produkt przekrystalizowuje sie z mieszaniny etanol/woda.Przyklad XIII. Wytwarzanie 3-hydroksy-5~ -o-chlorofenylo)-6-aza - 7 - ctiloro-l,2-dwuwodoro- -3H-l,4-benzodwuazepinonu-(2) o wzorze ii. 300 g 30% KOH dodaje sie w temperaturze 15°C przy mieszaniu do roztworu 110 g l-acetylo-3-ace- toksy- 5 -(o-chlorofenylo)- 6 -aza- 7 -chloro- 3H - 1,4- -benzodwuazepinonu-(2) w 400 ml etanolu. Miesza sie 30 minut w temperaturze pokojowej. Klarow¬ ny roztwór nastawia sie za pomoca kwasu octo¬ wego na wartosc pH = 5 i zadaje sie 250 ml wo¬ dy. Wytracajacy sie amorficzny osad odsacza sie przy dodaniu wegla aktywnego. Przesacz zadaje sie W2 1 wody i wytraca z chloroformem. Orga¬ niczna faze osusza sie i zateza. Pozostalosc dwu¬ krotnie przekrystalizowuje sie z etanolu. Wydaj¬ nosc 23 g, temperatura topnienia 200—202°C.Przyklad XIV. Wytwarzanie l-metylo-5-feny- lo- 6 -aza- 7 -chloro- 1,2 -dwuwodoro- 3H -1,4-benzo- -dwuazepinonu-(2) o wzorze 22.Do 20 g 5-fenylo-6-aza-7-chloro-l,2-dwuwodo- ro-3H-l,4-benzodwuazepinonu-(2) w 120 ml su¬ chego dwumetyloformamidu dodaje sie w atmo¬ sferze azotu i przy mieszaniu porcjami 2,5 g wo¬ dorku sodowego (80% w bialym oleju). Tempe¬ ratura reakcji wynosi 25°C. Po godzinie wkrapla sie 15 g jodku metylu, nastepnie miesza sie w ciagu godziny w temperaturze 30°C i w ciagu go¬ dziny w temperaturze 40°C. Po calonocnym sta¬ niu rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu, wielokrotnie przemywa woda i raz rozcienczonym kwasem solnym, osusza sie siarczanem sbdowym i zateza. Pozostalosc prze¬ krystalizowuje sie z mieszaniny benzen/benzyna.Wydajnosc 11 g, temperatura topnienia 154°C.Przyklad XV. Wytwarzanie 4-tlenku 5-(2- -fluorofenylo)- 6 -aza- 7 -chloro-1,2-dwuwodoro-3H- -1,4 benzodwuazepinonu-2 o wzorze 23.Oksym 2-(o-fluorobenzoilo)-3-amino- 6 -chloropi-89 682 17 rydyny jako surowy produkt w postaci oleju, któ¬ ry wytworzono uprzednio przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna pod¬ czas mieszania w ciagu 4 godzin 100 g 2-(o-flu- orobenzoilo)-3-amino-6-chloropirydyny (patrz przy¬ klad X) i 170 g chlorowodorku hydroksyloaminy w 450 ml pirydyny i zwykle wyodrebnienie przez zageszczenie mieszaniny reakcyjnej pod zmniej¬ szonym cisnieniem, przeniesienie do 500 ml chlo¬ roformu, trzykrotne wytrzasniecie z woda i odde¬ stylowanie chloroformu, rozpuszcza sie w 400 ml cieplego lodowatego kwasu octowego i do tego roztworu dodaje sie podczas mieszania 90 g chlor¬ ku chloroacetylu. Zachodzaca reakcja egzotermicz¬ na konczy sie po uplywie 1 godziny. Nastepnie mieszanine reakcyjna pozosta'wia sie przez noc, po czym odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem w wyparce obrotowej. Stala pozosta¬ losc (166 g) zawiesza sie w 600 ml etanolu, potem dodaje podczas mieszania 300 g lodu i roztwór 92,5 g wodorotlenku potasowego w 100 ml wody.Nastepnie przez dalsze dodawanie lodu utrzymuje sie temperature ponizej +5°C. Po uplywie 30 mi¬ nut saczy sie roztwór, przesacz zadaje podczas mieszania 110 ml lodowatego kwasu octowego i nastepnie dodaje wode az do pojawienia sie zmetnienia. W ten sposób otrzymuje sie 95 g su¬ rowej substancji. Przez przekrystalizowanie 10 g surowej substancji z ukladu metanol/aceton otrzy¬ muje sie 4 g czystej substancji o temperaturze topnienia 239°C.Przyklad XVI. Wytwarzanie 5-fenylo-6-aza- -7-bromo-l,2-dwuwodoro-3H-l,4-benzodwuazepino- nu-2 o wzorze 24.Do 200 ml roztworu bromowodoru w lodowatym kwasie octowym (40°/o) dodaje sie podczas mie¬ szania w temperaturze pokojowej 43 g 2-benzoilo- - 3 - (N -)benzyloksykarbonyloaminoacetylo(-amino)- -6-bromopirydyny, przy czym wydziela sie ener¬ gicznie C02. Po uplywie 1 godziny dodaje sie du¬ za ilosc eteru celem wytracenia osadu, który na¬ stepnie odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem.Osad ten miesza sie z 200 ml metanolu i ogrzewa do wrzenia na lazni wodnej. Nastepnie dodaje sie wodny roztwór amoniaku az do zasadowego od¬ czynu, przy czym powstaje przezroczysty roztwór.Po mieszaniu przez krótki czas zaczyna wykry- stalizowywac produkt reakcji, nastepnie dodaje sie jeszcze 1 litr wody. Po 1 godzinie odsacza sie osad pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa go woda i ptzekrystalizowuje 1 raz z metanolu. Wy¬ dajnosc 11 g. Temperatura topnienia 202—204°C.Jezeli zamiast 2-benzoilo-3-(N-)benzyloksykarbo- nyloaminoacetylo(amino) - 6 - bromopirydyny uzyje sie odpowiednia 6-fluoropochodna, wówczas otrzy¬ muje sie 5-fenylo- 6 -aza- 7 -fluoro^l,2-«dwuwodoro- -3H-l,2-benzodwuazepinon-2 o temperaturze top¬ nienia 218—220°C po przekrystalizowaniu z eta¬ nolu. Substancje wyjsciowe otrzymuje sie w na¬ stepujacy sposób: 180 g 2-benzoilo-3-nitro-6^chloropirydyny w roztworze 80 g amoniaku w 1 1 etanolu ogrzewa sie w autoklawie przez 5 godzin w temperaturze 100—120°C. Roztwór reakcyjny odparowuje sie do sucha, pozostalosc wygotowuje z acetonem i z 18 ekstratu acetonowego wytraca sie produkt reakcji woda. Wydajnosc 161 g. 50 g tak otrzymanej 2-ben- zoilo-3-nitro-6-aminopirydyny rozpuszcza sie w 300 ml dwumetyloformamidu, do roztworu tego dodaje sie podczas mieszania w temperaturze 0°C, 125 ml 47% wodnego roztworu kwasu bromowo- dorowego, nastepnie równiez podczas mieszania w temperaturze 0°C wkrapla sie roztwór 20 g azo¬ tynu sodowego w 50 ml wody. Calosc miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej i przez 1 godzine w temperaturze 60—70°C. Na¬ stepnie mieszanine reakcyjna wylewa sie na 2,5 1 wody, ekstrahuje chloroformem, roztwór chloro¬ formowy przemywa lugiem sodowym i woda, suszy i zateza. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z ukladu alkohol/benzyna. Temperatura topnienia 98—100°C. 45 g tak otrzymanej 2-benzoilo-3-nitro- -6-bromopirydyny rozpuszcza sie w 450 ml dio¬ ksanu i uwodarnia w temperaturze 60—70°C, pod cisnieniem 50 atn, przy uzyciu 10 g niklu Raneya.Roztwór saczy sie, zateza do objetosci 150 ml i pro¬ dukt wytraca woda. Wydajnosc: 35 g. Tempera¬ tura topnienia: 146—148°C.W mieszaninie 300 ml chloroformu i 400 ml ete- ru rozpuszcza sie 30 g N-(benzyloksykarbonylo)- -glicyny, nastepnie podczas mieszania dodaje sie g pieciochlorku fosforu. Po mieszaniu przez 30 minut dodaje sie 35 g 2-benzoilo-3-amino-6-bro- mopirydyny, otrzymanej w podany wyzej sposób.Po uplywie 1 godziny odsacza sie klaczkowaty osad, przesacz zadaje 1 1 benzyny, po czym wy- krystalizowuje 2-benzoilo-3-(N-benzyloksykarbony- loaminoacetylo)-amino-6-bromopirydyna. Wydaj¬ nosc 43 g. Temperatura topnienia 124—126°C.Substancje wyjsciowe w przypadku zwiazku z flu¬ orem otrzymuje sie w analogiczny sposób.Przyklad XVII. Wytwarzanie 1-3-metylo- -5-fenylo- 6 -aza- 7 -chloro- 1,2 -dwuwodoro-3H-l,4- -benzodwuazepinonu-2 o wzorze 25. 40 Mieszanine 11,6 g 2-benzoilo-3-amino-6-chloro- pirydyny, 11,15 g N-benzyloksykarbonylo-1-alani- ny, 12 g pieciochlorku fosforu i 500 ml eteru miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze po¬ kojowej. Nastepnie odparowuje sie do sucha 45 i oleista pozostalosc (50 g) traktuje roztworem 70 g BHr w 200 ml lodowatego kwasu octowego, jak to jest podane w przykladzie 1. Produkt otrzy¬ many z amoniakalnego roztworu jest czesciowo scyklizowany i cyklizuje sie go calkowicie przy 50 odszczepieniu wody przez mieszanie w ciagu 3 go¬ dzin w 200 ml wrzacego toluenu z dodatkiem 3 ml pirydyny. Pozadany zwiazek wykrystalizowuje z roztworu toluenowego i nastepnie przekrystalizo¬ wuje sie go z ukladu benzen/benzyna. Wydajnosc 55 4,5 g. Temperatura topnienia wynosi 113—116°C. PL PL