PL91828B1 - New 6-aza-3h-1,4-benzodiazepines[au4993172a] - Google Patents

New 6-aza-3h-1,4-benzodiazepines[au4993172a] Download PDF

Info

Publication number
PL91828B1
PL91828B1 PL1972175582A PL17558272A PL91828B1 PL 91828 B1 PL91828 B1 PL 91828B1 PL 1972175582 A PL1972175582 A PL 1972175582A PL 17558272 A PL17558272 A PL 17558272A PL 91828 B1 PL91828 B1 PL 91828B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
low
aza
hydrogen
Prior art date
Application number
PL1972175582A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Deutsche Gold Und Silberscheideanstalt Vormals Roessler
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Deutsche Gold Und Silberscheideanstalt Vormals Roessler filed Critical Deutsche Gold Und Silberscheideanstalt Vormals Roessler
Publication of PL91828B1 publication Critical patent/PL91828B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 6-aza-3H-l,4-benzodwuazepin o wizo- rze ogólnym 1, w którym R± oznacza atom chlo¬ rowca, R2 i R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, atomy chlorowca lub grupe trójflu- orometylowa, a R4 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, grupe hydroksylowa zacylowana niskimi alifatycznymi kwasami mono- lub dwu- karboksylowymi, niska grupe alkoksylowa, niska grupe alkilowa, grupe benzylowa lub niska grupe karbcalkoksylowa, Z oznacza atom azotu lub gru¬ pe NO, zas R5 oznacza atom wodoru, niska grupe alkilowa ewentualnie podstawiona niska grupa cykloalkilowa, niska grupe alkenylowa, niska gru¬ pe hydroksyalkilowa, niska alifatyczna grupe acy- lowa lub niska grupe alkilowa, która zawiera nis¬ ka grupe dwualkiloaminowa lub grupe morfolino- wa, lub nasycony 5—7 czlonowy pierscien hetero¬ cykliczny z atomem azotu, i ich soli.W pnzypadku atomów chlorowca chodzi o atom chloru, fluoru, brcmu, a zwlaszcza atom chloru i fluoru. W przypadku wymienionych wyzej nis¬ kich grup alkilowych, alkenylowych, alkoksylo- wych i hydroksyalkilowyeh chodzi o grupy posia¬ dajace 1—6, zwlaszcza 1—4 atomów wegla. Grupy alkilowe wchodzace w sklad grupy dwualkiloami- nowej posiadaja 1—6, a zwlaszcza 1—4 atomów wegla. W przypadku alifatycznych grup acylo- wych chodzi o grupy zawierajace 2—6 atomów wegla, przy czym wchodza w rachube nasycone grupy acylowe. W przypadku kwasów dwukarbo- ksylowych chodzi glównie o kwasy posiadajace 3—6, a zwlaszcza 3—5 atomów wegla. Przykladami kwasów dwukarboksylowych sa kwasy: malono- wy, bursztynowy, glutarowy i kwas adypinowy.Grupy alkilowe jako takie lub jako skladniki in¬ nych grup posiadaja lancuch prosty lub tez roz¬ galeziony. Jako przyklady wymienionych wyzej znaczen sa grupy: metylowa, etylowa, izopropylo- wa, butylowa, Ill-rzed.-butylowa, heksylowa, izo- butylowa, cykloipropylowa, cykloheksylowa, cyklo- heksylopropylowa, cyklopropylometylowa, cyklo- heksylopentylowa, metoksylowa, etoksylowa, izo- propoksylowa, butoksylowa, izobutoksylowa, III- -rzed.-butoksylowa, amyloksylowa, heksyloksylo- wa, hydroksyetylowa, hydroksypentylowa, dwume- tyloaminowa, dwuetyloaminowa, dwubutyloamino- wa, karbometoksylowa, karboetoksylowa, karbo- propoksylowa, karbopentoksylowa, acetylowa, pro- pionylowa, butyrylowa, pentanoilowa, izowalerylo- wa, izobutyrylowa, cyklobutylometylowa, allilowa, butenylowa-2, piperydynoetylowa i morfolinoety- lowa.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku posiadaja cenne wlasnosci farmakodynamiczne, na przyklad wlasnosci uspakajajace, a zwlaszcza tlumiace niepokój. Poza tym zwiazki te dzialaja jako srodki przeciwzapalne.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze, zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R5 ozna- 91828 \91828 3 cza atom wodoru i/albo R4 oznacza grupe hydro¬ ksylowa, R,,, Ra, Rs i Z oraz R5 i R4, jezeli nie oznaczaja atomu wodoru wzglednie grupy hydro¬ ksylowej, maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji w rozpuszczalniku lub srodku zawiesza- 5 jacym w temperaturze 0—200°C, ewentualnie w obecnosci srodka wiazacego kwasy, ze zwiaz¬ kiem o wzorze ogólnym R'5Z, w którym R'5 ozna¬ cza niska grupe alkilowa ewentualnie podstawio¬ na niska grupe cykloalkilowa, niska grupe alkeny- 10 Iowa, niska grupe hydroksyalkilowa, niska alifa¬ tyczna grupe acylowa, która moze zawierac takze grupe karboksylowa, albo oznacza niska grupe al¬ kilowa, która zawiera grupe morfolinowa lub nis¬ ka grupe dwualkilcaminowa, lub nasycony 5—7 ^ czlonowy pierscien heterocykliczny z atomem azo¬ tu, a Z oznacza albo atom chlorowca albo reszte kwasu sulfonowego, albo reszte siarczanu jedno- .alkilowego, albo grupe -COX, przy czym X ozna¬ cza atom chlorowca, niska alifatyczna grupe alko- 2o ksylowa lub grupe acylowa, po czym otrzymane zwiazki ewentualnie przeprowadza sie w sole.Wedlug wynalazku azabenzodwuazepiny o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym R5 oznacza atcm wodo¬ ru, mozna alkilowac i acylowac przy atomie azotu. 25 Jako srodki alkilujace wchodza w rachube na przyklad estry o wzorze R'5Hal, ArS02OR'5 i SO^OR'^, przy czym Hal oznacza atom chlorow¬ ca, zwlaszcza atom chloru, bromu lub jodu, a Ar oznacza grupe aromatyczna, taka jak na przyklad 3() ewentualnie podstawiona jedna lub kilkoma niski¬ mi grupami alkilowymi grupa fenylowa lub nafty- lowa, zas R'5 ma wyzej podane znaczenie. Przykla¬ dami srodków alkilujacych sa estry alkilowe kwasu p-toluenosulfonowego, niskie siarczany dwualkilowe 35 i podobne. Reakcje alkilowania prowadzi sie w tem¬ peraturze 0^150°C w obojetnych rozpuszczalnikach, takich jak alkohole, dioksan, dwumetyloformamid, dwumetylosulfotlenek, weglowodory aromatyczne, jak benzen lub toluen, albo aceton, ewentualnie 40 przy dodaniu zwyklych srodków wiazacych kwa¬ sy, takich jak weglany metali alkalicznych, piry¬ dyna lub inne zwykle aminy trzeciorzedowe.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R4 ozna¬ cza grupe alkoksylowa lub zacytowana grupe hy- 4S droksylowa, mozna równiez otrzymac przez alki¬ lowanie lub acylowanie zwiazków o wzorze ogól¬ nym 2, w którym R4 oznacza grupe hydroksylowa, a pozostale symbole maja wyzej podane znacze¬ nie. Reakcje alkilowania prowadzi sie przy uzyciu estrów o wzorze Hal-Alk, S02(OAlk) lub ArS02OAlk, przy czym Hal oznacza atom chlo¬ rowca, zwlaszcza atom chloru, bromu lub jodu, Ar oznacza grupe aromatyczna, a zwlaszcza ewentu¬ alnie podstawiona jedna lub kilkoma niskimi gru¬ pami alkilowymi grupe fenylowa lub naftylowa, 55 a Alk oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla. Warunki procesu sa takie same, jak przy odpowiednim wprowadzaniu grupy R5.Acylowanie prowadzi sie w obojetnych rozpusz¬ czalnikach wzglednie srodkach zawieszajacych, ta- 60 kich jak dioksan, dwumetyloformamid, benzen, to¬ luen w temperaturze 0—200°C. Jako srodki acylu- jace wchodza w rachube ketony oraz halogenki kwasowe, bezwodniki kwasowe lub estry alifatycz¬ nych kwasów karboksylowych o 2—6 atomach ^ 50 wegla wzglednie estry kwasu chlorowcoweglowe- go zawierajace 1—6 atomów wegla, ewentualnie z dodatkiem srodka wiazacego kwasy, takiego jak weglan potasowy, etanolan sodowy lub trzeciorze¬ dowa amina, na przyklad trójetyloamina. W przy¬ padku estrów chodzi zwlaszcza o estry z niskimi alkoholami alifatycznymi. Przy alkilowaniu i acy- lowaniu mozna takze tak postepowac, ze najpierw z poddawanego reakcji zwiazku o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R4 oznacza atom wodoru, wy¬ twarza sie zwiazek z metalem alkalicznym w ten sposób, ze poddaje sie go reakcji w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak dioksan, dwumetylo¬ formamid, benzen lub toluen, z metalem alkalicz¬ nym, wodorkami metali alkalicznych lub amidka- mi metali alkalicznych, zwlaszcza z sodem lub zwiazkami sodu, w temperaturze 0—150°C i na¬ stepnie dodaje sie srodek alkilujacy lub acylujacy.Zamiast wymienionych srodków alkilujacych i acylujacych mozna równiez stosowac inne sto¬ sowane w chemii równowazne chemicznie srodki (patrz np. takze: L. F. i Mary Fieser „Reagents for Organie Synthesis", John Wiley i Synowie Inc.New York, 1967, tom 1, strony 1303^ i tom 2, strony 471).Zasadowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna przeprowadzic znanymi metodsmi w sole. Jako aniony do wytwarzania tych soli wchodza w ra¬ chube znane i dajace sie stosowac terapeutyczne reszty kwasowe.Jezeli zwiazki o wzorze ogólnym 1 zawieraja grupy kwasowe, wówczas mozna je przeprowadzic w zwykly sposób w sole alkaliczne, amonowe lub podstawione sole amoniowe. Jako podstawione so¬ le amoniowe wchodza w rachube zwlaszcza sole trzeciorzedowych alkiloamin, niskich aminoalko- holi oraz dwu- i trój-(hydróksyalkilo)amin, w któ¬ rych grupy alkilowe zawieraja w danym przypad¬ ku 1—6 atomów wegla, takich, jak trójetyloamina, aminoetanol i dwu-(hydroksyetylo)amina.Z soli zwiazków o wzorze ogólnym 1 mozna w zwykly sposób wytworzyc z powrotem zasady, na przyklad przez traktowanie roztworu w roz¬ puszczalniku organicznym, takim jak alkohole, na przyklad metanol, soda lub lugiem sodowym.Te zwiazki o wzorze ogólnym 1, które posiadaja asymetryczne atomy wegla i z reguly otrzymywa¬ ne sa jako racematy, mozna w znany sposób roz¬ szczepic na optycznie czynne izomery, na przyklad za pomoca optycznie czynnego kwasu. Mozliwe jest jednak równiez zastosowanie od razu optycz¬ nie czynnej substancji wyjsciowej, przy czym ja¬ ko produkt koncowy otrzymuje sie wówczas od¬ powiednia optycznie czynna wzglednie diastereo- izomeryczna postac.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku nadaja sie do wytwarzania preparatów farma¬ ceutycznych.W rachube wchodza na przyklad zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom chloru, bromu lub fluoru, R2 oznacza atom fluoru, chloru lub grupe trójfluorometylowa, a zwlaszcza atom wodoru, fluoru lub chloru, przy czym korzystnie znajduje sie w pozycji orto, Rs oznacza atom wo¬ doru, poza tym takze atom fluoru lub chloru, przy czym korzystna jest pozycja orto, R4 oznacza atom»1 wodoru lub grupe alkilowa o 1—6, zwlaszcza 1—3 atomach wegla lub grupe hydroksylowa, a zwlasz¬ cza atom wodoru lub grupe hydroksylowa wzgled¬ nie zacylowana grupe hydroksylowa, a R6 oznacza grupe benzylowa lub grupe alkilowa albo alkeny- lowa o 1—4 atomach wegla, zwlaszcza grupe me¬ tylowa, izopropylowa, allilowa lub grupe buteny- lowa-2, albo grupe hydroksyalkilowa o 2—6 ato¬ mach wegla, korzystnie 2—4 atomach wegla, a zwlaszcza grupe hydroksyetylowa, albo grupe dwualkiloaminoetylowa lub dwualkiloaminopropy- lowa, lub dwualkiloaminoizopropylowa, albo grupe morfolinoalkilowa wzglednie piperydynoalkilowa, przy czym grupy alkilowe zawieraja korzystnie 1—4 atomów wegla, takie jak grupa dwuetyloami- noetylowa, morfolinoetylowa lub grupa piperydy- noetylowa, albo grupe cyklopropylometylowa, cyk- lobutylometylowa, cyklopentylornetyIowa lub gru¬ pe cykloheksylometylowa, zwlaszcza atom wodoru albo niska grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, na przyklad grupe metylowa, zas Z oznacza atom azotu lub grupe NO.Szczególnie korzystne dzialanie posiadaja zwiaz¬ ki o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza atom chloru, R2 i R8 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atcm wodoru, fluoru lub chloru, zwlaszcza w po¬ zycji orto, Z oznacza atom azotu, a R4 atom wo¬ doru lub grupe hydroksylowa, zas R5 oznacza nis¬ ka grupe alkilowa o 1—4 atcmach wegla, zwlasz¬ cza grupe metylowa.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku zwiaz¬ ki wyjsciowe mozna otrzymywac, o ile nie sa zna¬ ne, na przyklad wedlug ogloszeniowego opisu pa¬ tentowego RFN 2 259 471.Przyklad I. Wytwarzanie 3-(3-karboksypro- pionyloksy)- 5-(o-chlorofenylo)- 6- aza- 7- chloro- -1,2- dwuwodoro- 3H- 1,4- benzodwuazepinonu-2 0 wzorze 3. 1 g soli sodowej 3-hydroksy-5-(o-chlorofenylo)- -6-aza- 7-chloro- 1,2-dwuwodoro- 3H- 1,4-benzo- dwuazepinonu-2, wytworzonej przez .reakcje eta- nolowego roztworu zwiazku 3-hydroksy z równo¬ wazna iloscia roztworu etanolanu sodu i przez wytracenie soli sodowej eterem, 0,7 g bezwodnika kwasu bursztynowego i 2 ml dwumetylosulfotlen- ku ogrzewa sie na lazni wodnej w ciagu 20 minut, nastepnie oziebia sie i dodaje 3 ml wody. Przy potarciu wykrystalizowuje pozadany zwiazek. Wy¬ dajnosc: 0,4 g. Temperatura topnienia: 170—171°C.Z lugu macierzystego mozna otrzymac jeszcze dal¬ sze 0,4 g substancji, która przekrystalizowuje sie z ukladu etanol/woda.Przyklad II. Wytwarzanie l-metylo-5-fenylo- -6-aza- 7-chloro- 1,2-dwuwodoro- 3H- 1,4-benzo- dwuazepinonu-2 o wzorze 4.Do 20 g 5-fenylo-6-aza-7-chloro-l,2-dwuwodoro- -3H-l,4-benzodwuazepinonu-2 w 120 ml suchego dwumetyloformamidu dodaje sie porcjami w at¬ mosferze azotu, podczas mieszania 2,5 g wodorku sodowego (80% w bialym oleju). Utrzymuje sie temperature 25°C. Po uplywie 1 godziny wkrapla sie 15 g jodku metylu, nastepnie miesza dalej w ciagu 1 godziny w temperaturze 30°C i przez 1 godzine w temperaturze 40°C. Po staniu przez noc odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszo- 828 6 nym cisnieniem, pozostalosc przenosi do chlorku metylenu, przemywa wielokrotnie woda i raz roz¬ cienczonym kwasem solnym, suszy nad siarczanem sodowym i zateza. Pozostalosc po zatezeniu prze- 9 krystalizowuje sie z ukladu benzen/benzyna. Wy¬ dajnosc: 11 g. Temperatura topnienia: 1546C.Przyklad III. Wytwarzanie l-allilo-5-feinylo- -6-aza- 7-chloro- 1,2-dwuwodoro- 3H- 1,4-benzo- . 1D dwuazepinonu-2 o wzorze 5.Zwiazek wytwarza sie analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie II stosujac 20 g 5-fenylo- -6-aza- 7-chloro- 1,2-dwuwodoro- 3H- 1,4-benzo- dwuazepinonu-2 i 11 g bromku allilu. Wydajnosc: 7 g. Temperatura topnienia: 94°C.Przyklad IV. Wytwarzanie 1-cyklopropylo- metylo-5- fenylo-6- aza-7-chloro- 1,2-dwuwodoro- -3H-l,4-benzodwuazepirionu-2 o wzorze 6.Zwiazek wytwarza sie analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie II stosujac 23 g 5-feny- lo-6-aza- 7-chloro- 1,2-dwuwodoro- 3H- 1,4-benzo- dwuazepinonu-2 i 12 g chlorku cyklopropylomety- lu. Produkt reakcji oczyszcza sie przez chromato- grafowanic na kolumnie z tlenkiem glinowym (dlugosc 60 cm, srednica 5 cm, eluent: chloroform), czysty zwiazek w postaci syropu rozpuszcza sie nastepnie w okolo 100 ml eteru i dodaje 6ri izo- propanolowy roztwór chlorowodoru, przy czym wykrystalizowuje chlorowodorek pozadanego zwiazku. Wydajnosc: 5 g. Temperatura topnienia: 180—188°C.Przyklad V. Wytwarzanie l-(/?-dwuetyloami- noetylo)-5-fenylo- 6-aza-7-chloro- 1,2-dwuwodóró- -3H-l,4-benzodwuazepinonu-2 o wzorze 7.Do roztworu 20 g 5-fenylo-6-aza-7-chloro-l,2- dwuwodoro-3H-l,4-benzodwuazepinonU-2 w 50 ml dwumetyloformamidu dodaje sie w atmosferze azotu i podczas mieszania w temperaturze pokojo- 40 wej 2,5 g wodorku sodowego (80% w bialym ole¬ ju). Temperature podwyzsza sie w ciagu 30 minut do 50°C, nastepnie wkrapla roztwór 9 g swiezo wytworzonego chlorku dwuetyloaminoetylu w 20 ml dwumetyloformamidu i potem dodaje sie jeszcze 45 0,5 g jodku potasowego. Miesza sie w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze 70°C, nastepnie zateza pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci 20 ml i do¬ daje 50 ml etanolu oraz 60 ml wody. Substancja wykrystalizowuje przy pocieraniu. Przekrystalizo- 50 wiije sie ja z ukladu benzen/benzyna. Wydajnosc: g. Temperatura topnienia: 154°C.Przyklad VI. Wytwarzanie l-metylo-5-(o- -chlorofenylo)- 6-aza- 7-chloro- l,2-dwuwodoro-3H- -l,4-benzodwuazepinonu-2 o wzorze 8. g 5-(o-chlorofenylo)-6-aza-7-chloro-l,2-dwu- wod.oro-3H-l,4-benzodwuazepinonu-2 metyluje sie.Roztwór reakcyjny zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc zadaje woda i benzenem, warstwe benzenowa przemywa dwa razy woda, 60 potem suszy. Przy dodaniu 6n izopropanolowego roztworu chlorowodoru wykrystalizowuje chloro¬ wodorek pozadanego zwiazku. Przekrystalizowuje sie go raz z ukladu metanol/eter i raz z etanolu.Wydajnosc: 4 g. Temperatura topnienia: 204—206°C 65 (z rozkladem).91 £28 Przyklad VII. Wytwarzanie l-metyló-3-me- toksy- 5-(o-chlorofenylo)- 6-aza- 7-chloro- l,2-dwu- wodoro-3H-l,4-benzodwuazepinonu-2 o wzorze 9. 21 g (0,065 mola) 3-hydroksy-5-(o-chlorofenylo)- -6-aza-7-chloro- 1,2-dwuwodoro- 3H-l,4-benzodwu- 5 azepinonu-2 rozpuszcza sie w 300 ml dioksanu i dodaje 3 ml dwumetyloformamidu. Nastepnie dodaje sie 4,1 g 80% wodorku sodowego w oleju bialym i miesza w temperaturze pokojowej przez minut. Potem ogrzewa sie do 65°C, w ciagu 15 10 minut wkrapla 28,4 g (0,2 mola) jodku metylu i miesza dalej w ciagu 1 godziny w temperaturze takiej samej. Mieszanine reakcyjna zadaje sie 5% kwasem octowym az do wytracenia produktu re¬ akcji, który nastepnie odsacza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i przekrystalizowuje z etanolu.Wydajnosc: 10,2 g. Temperatura topnienia: 247— 249°C.Przyklad VIII. Wytwarzanie l-(/?-morfolino- etylo)- 5-fenylo- 6-aza- 7-chloro- 1,2-dwuwodoro- -3H-l,4-benzcdwuazepinonu-2 o wzorze 10.... Do roztworu 27 g (0,1 mola) 5-fenylo-6-aza-7- .-chloro- 1,2-dwuwodoro- 3H- 1,4-benzodwuazepi- nonu-2 w 250 ml dwumetyloformamidu dodaje sie w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu i podczas mieszania 3,5 g wodorku sodowego (80% w bialym oleju). Miesza sie w ciagu 30 minut, do¬ daje 20 g N-2-chloroetylomorfoliny i ogrzewa w ciagu 2 godzin w temperaturze 80—90°C. Dwu- metyloformamid odciaga sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc miesza sie z woda. De- kantuje sie wode z syropowatego produktu, który rozpuszcza sie w cieplym etanolu. Dodaje sie we¬ giel aktywny, saczy i oziebia, przy czym wykry- stalizowuje produkt reakcji. Wydajnosc: 14 g.Temperatura topnienia: 162—164°C.Przyklad IX. Wytwarzanie l-acetylo-5-feny- lo-6-aza- 7-chloro- 1,2-dwuwodoro- 3H- 1,4-benzo- dwuazepinonu-2 o wzorze 11. g 5-fenylo-6-aza-7-chloro-l,2-dwuwodoro-3H- -l,4-benzodwuazepinoinu-2 w 50 ml bezwodnika kwasu octowego ogrzewa sie w ciagu 2 godzin i podczas mieszania w temperaturze 120°C. Z nie¬ bieskiego roztworu wydziela sie stopniowo biala 45 substancja. Odsacza sie ja pod zmniejszonym cis¬ nieniem i przekrystalizowuje dwa razy z dwume- tylosulfotlenku. Wydajnosc: 5 g. Temperatura top¬ nienia: 256—260°C. 40 50 Przyklad X. Wytwarzanie l-(y#-hydroksyety- lo)- 5-(2-fluorofenylo)- 6-aza- 7-chloro- 1,2-dwuwo- doro-3H-l,4-benzodwuazepinonu-2 o wzoree 12.Do roztworu 27 g 5-fenylo-6-aza-7-chloro-l,2- -dwuwodoro-3H-l,4-benzodwuazepinonu-2 w 250 ml 55 dwumetyloformamidu dodaje sie porcjami podczas mieszania w temperaturze 25°C 3 g wodorku sodo¬ wego (80% w bialym oleju). Miesza sie dalej w ciagu 30 minut, po czym wkrapla 9 ml bromo- etanolu i miesza przez 7 godzin w temperaturze 60 —90°C. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc zadaje 300 ml eteru i 200 ml 5% roztworu wodorotlenku sodowego i wytrzasa. Warstwe eterowa przemy¬ wa sie wielokrotnie rozcienczonym lugiem sodo- 6g wym, a potem woda. Roztwór eterowy suszy sie i odparowuje dó sucha. Krystaliczna pozostalosc przekrystalizowuje sie dwa razy z etanolu. Tem¬ peratura-tc-pnienia:. 154—156°C. ¦ - P r z y k l a d XI. Wytwarzanie 4-tlenku 1-m.ety- lo-5-(2-chlorofenylo)- 6-aza- 7-chloro- 1,2-dwuwo- doro-3H-l,4-benzodwuazepinonu-2 o wzorze 13. 32 g 4-tlenku 5-(2-chlorofenylo)-6-aza-7-chloro- -l,2-dwuwodoro-3H-l,4-benzodwuazepinonu-2 roz¬ puszcza sie w mieszaninie 450 ml dioksanu i 45 ml dwumetyloformamidu, nastepnie dodaje podczas mieszania w temperaturze 20QC 3,3 g wodorku so¬ dowego (80% w bialym oleju). Temperatura wzrasta do 34°C. Nastepnie wkrapla sie podczas mieszania 28,4 g jodku metylu i miesza dalej w ciagu ao minut w temperaturze 40°C. Mieszanine saczy sie pod zmniejszonym cisnieniem, zakwasza lodowatym kwasem octowym, po czym zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje z 300 ml etanolu z dodatkiem 50 ml benzyny. Czy¬ sta substancje odsacza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem i przemywa etanolem. Temperatura top¬ nienia: 213°C.Przyklad XII. Wytwarzanie 1- (/?-piperydyno- etylo)- 5-fenylo- 6-aza- 7-chloro- 1,2-dwuwodoro- -3H-l,4-benzodwuazepinonu-2 o wzorze 14.Do roztworu 27 g 5-fenylo-6-aza-7-chloro-l,2- -dwuwodoro-3H-l,4-benzodwuazepinonu-2 w 250 ml dwumetyloformamidu dodaje sie w temperaturze pokojowej 3,6 g wodorku sodowego (80% w bia¬ lym oleju), nastepnie dodaje w temperaturze 40°C 32 g chlorku piperydynoetylu, swiezo wytworzone¬ go z 36,6 g chlorowodorku N-chloroetylopiperydy- ny, w malej ilosci dwumetyloformamidu, po czym ogrzewa przez 15 minut do temperatury 85—90°C Mieszanine zobojetnia sie lodowatym kwasem oc¬ towym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Oleista pozostalosc krystalizuje wolno z etanolu przy rozcieraniu. Substancje przekrystalizowuje sie jeszcze raz z etanolu z dodatkiem wegla aktywne¬ go. Temperatura topnienia: 136—137°C.Przyklad XIII. Wytwarzanie l-(n-propylo)- -5-fenylo- 6-aza -7-chloro- 1,2-dwuwodoro- 3H-1,4- -benzodwuazepinonu-2 o wzorze 15.Do 27,2 g (0,1 mola) 5-fenylo-6-aza-7-chloro-l,2- -dwuwodoro-3H-l,4-benzodwuazepinonu-2 w 200 ml suchego dioksanu i 5 ml dwumetyloformamidu do¬ daje sie w atmosferze azotu i podczas mieszania w temperaturze 20°C 4,5 g wodorku sodowego (57% w bialym oleju). Temperatura wzrasta do 30°C i powstaje klarowny roztwór. Nastepnie ogrzewa sie w temperaturze 80—85°C i wkrapla w ciagu 2 godzin 25 g bromku n-propylu, po czym miesza sie jeszcze przez 10 godzin w temperaturze 85°C.Mieszanine reakcyjna wylewa sie do 700 ml wody, przy czym wykrystalizowuje produkt reakcji. Od¬ sacza sie go pod zmniejszonym cisnieniem i prze¬ krystalizowuje dwa razy z metanolu. Wydajnosc:' 17 g. Temperatura topnienia: 139—142°C.Przyklad XIV. Wytwarzanie l-(n-butylo)-5- -fenylo- 6-aza- 7-chloro- 1,2-dwuwodoro- 3H-1,4- -benzodwuazepinonu-2 o wzorze 16.918 9 Zwiazek ten wytwarza sie z 27,3 g 5-fenylo-6- -aza- 7-chloro- 1,2-dwuwodoro- 3H-l,4-benzodw-u- azepinonu-2 i 20 g n-bromobutanu. Wydajnosc: 16,5 g. Temperatura topnienia: 108—110°C.Przyklad XV. Wytwarzanie l-metylo-5-feny- lo-6-aza- 7-bromo- 1,2-dwuwodoro- 3H-l,4-benzo- dwuazepinonu-2 o wzorze 17.Do roztworu 32 g 5-fenylo-6-aza-7-bromo-l,2- -dwuwodoro-3H-l,4-benzodwuazepinonu-2 w 300 ml dwumetyloformamidu dodaje sie podczas miesza¬ nia w temperaturze pokojowej 3,5 g wodorku so¬ dowego (80% w bialym oleju). Po 15 minutach do¬ daje sie 16 g jodku metylu i nastepnie miesza da¬ lej przez 1 godzine w temperaturze 40°C. Roztwór zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do obje¬ tosci 50 ml, pozostalosc miesza z woda, a krysta¬ liczny produkt przekrystalizowuje sie z etanolu.Wydajnosc: 19 g. Temperatura topnienia: 148— Przyklad XVI. Wytwarzanie l-allilo-5-(o- -chlorofenylo)- 6-aza- 7-chloro- l,2-dwuwodoro-3H- -l,4-benzodwuazepinonu-2 o wzorze 18.Do roztworu 31 g 5-(o-chlorqfenylo)-6-aza-7-chlo- ro-l,2-dwuwodoro-3H-l,4-benzodwuazepinonu-2 w 25 120 ml suchego dwumetyloformamidu dodaje sie porcjami w atmosferze azotu w temperaturze 25°C i podczas mieszania 2,5 g wodorku sodowego (80% w bialym oleju). Po uplywie 1 godziny wkrapla sie 10 ml bromku allilu i mieszanine reakcyjna 38 miesza sie przez 1 godzine w temperaturze 30°C i potem przez 1 godzine w temperaturze 40°C. Po staniu przez noc usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc przenosi do chlorku metylenu, przemywa powtórnie woda, 35 a potem rozcienczonym kwasem solnym, suszy siarczanem sodowym i oddestylowuje rozpuszczal¬ nik. Otrzymany produkt reakcji przeprowadza sie w chlorowodorek przez rozpuszczenie w acetonie i dodanie izopropanolowego roztworu chlorowodo- *° ru. Wydajnosc: 20 g. Temperatura topnienia: 200—202°C (z rozkladem).W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: 1,3-dwumetylo- 5-fenylo- 6-aza- 7-chloro- 1,2- 45 -dwuwodoro-3H-l,4-benzodwuazepinonu-2 o wzo¬ rze 19.Zwiazek ten otrzymuje sie z 13 g 3-metylo-5-fe- nylo- 6-aza- 7-chloro- 1,2-dwuwodoro- 3H-l,4-ben- zodwuazepinonu-2 i 8 g jodku metylu. Otrzymany 50 produkt reakcji przekrystalizowuje sie z ukladu benzen/benzyna. Wydajnosc: 9 g. Temperatura top¬ nienia: 132—134°C.A-l,3-dwumetylo- 5-fenylo- 6-aza- 7-chloro- 1,2- -dwuwodoro-3H-l,4-benzodwuazepinonu-2 o wzo- 55 rze 20.Zwiazek ten otrzymuje sie z 11 g ^-3-metylo-5- -fenylo- 6-aza- 7-chloro- 1,2-dwuwodoro- 3H-1,4- -benzodwuazepinonu-2 i 8 g jodku metylu. Produkt reakcji przekrystalizowuje sie z ukladu benzen/ /benzyna. Wydajnosc: 7 g. Temperatura topnienia:. 142—144°C. 4-tlenek l-allilo-5-(o-chlorofenylo)-6-aza-7-chlo- ro- 1,2-dwuwodoro- 3H- l,4-benzodwuazepinonu-2 o wzorze 21.Zwiazek ten otrzymuje sie z 16 g 4-tlenku 5-(o- -chlorofenylo)- 6-aza- 7-chloro- l,2-dwuwodoro-3H- -l,4-benzodwuazepinonu-2 i 6,7 g bromku allilu.Produkt reakcji przekrystalizowuje sie z ukladu dwumetyloformamid/etanol 30 : 70. Wydajnosc: 9 g.Temperatura topnienia: 220°C.N Cl CH9-CH=CH7 N —C^ CH9 C =NX 2 ^0 Wzór 21 RSW Zakl. Graf. W-wa, Srebrna 16, z. 605-77,0 — a:0+:0 eg Cenm 10 zl PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 6-aza-3H-l,4-benzo- dwuazepin o wzorze ogólnym 1, w którym Rx ozna¬ cza atom chlorowca, R2 i R3 sa jednakowe lub róz¬ ne i oznaczaja atom wodoru, atomy chlorowca lub grupe trójfluorometylowa, R4 oznacza atom wodo¬ ru, grupe hydroksylowa, grupe hydroksylowa zacy¬ towana niskimi alifatycznymi kwasami mono- lub dwukarboksylowymi, niska grupe alkoksylowa, niska grupe alkilowa, grupe benzylowa lub niska grupe karboalkoksylowa, Z oznacza atom azotu lub grupe NO, a R5 oznacza atom wodoru, niska grupe alkilowa ewentualnie podstawiona niska grupa cykloalkilowa, niska grupe alkenylowa, nis¬ ka grupe hydroksyalkilowa, niska alifatyczna gru¬ pe acylowa lub niska grupe alkilowa, która zawie¬ ra niska grupe dwualkiloaminowa lub grupe mor- folinowa, lub nasycony 5—7 czlonowy pierscien heterocykliczny z atomem azotu, ewentualnie w postaci ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R5 oznacza atom wodoru i/albo R4 oznacza grupe hydroksylowa, R-lf R2, Rs i Z oraz R4 i R5, jezeli nie oznaczaja atomu wodoru wzglednie grupy hydroksylowej, maja wy¬ zej podane znaczenie, poddaje sie reakcji w roz¬ puszczalniku lub srodku zawieszajacym w tempe¬ raturze 0—200°C, ewentualnie w obecnosci srodka wiazacego kwasy, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym R'5Z, w którym R'5 oznacza niska grupe alkilowa ewentualnie podstawiona niska grupa cykloalkilo¬ wa, niska grupe alkenylowa, niska grupe hydro¬ ksyalkilowa, niska alityczna grupe acylowa, która moze zawierac takze grupe karboksylowa, albo niska grupe alkilowa, która zawiera grupe morfo- linowa lub niska grupe dwualkiloaminowa, lub na¬ sycony 5—7 czlonowy pierscien heterocykliczny z atomem azotu, a Z oznacza albo atom chlorowca albo reszte kwasu sulfonowego, albo reszte siar¬ czanu jednoalkilowego, albo grupe -COX, zas X oznacza atom chlorowca, niska alifatyczna grupe alkoksylowa albo grupe acylowa, po czym otrzy¬ mane zwiazki ewentualnie przeprowadza sie w sole.91828 Cl Rc O I5 II Ri-Vtc=z/CH-RA R2 •R3 Wzórl Rs O | 3 li 'N— C\ ri-^nxc =zx 4 R2 R3 n Wzór 2 Hm O N—Cx || HC-0-C-CH2-CH2-COOH Cl-^NAC=N/ Cl Wzór 3 CH2-CH2—N(C2H5)2 „•«*• O CH30 ^yN-C\ r y x~" C^^^N^C=N^ J*X-r^ •N-^C= N Wzór 7 Wzór 4 CHo 0 CH?-CH=CH9 1 3 u r^VN—CfU n_[ f CH2 Cl-^NAC=N/ L ' x -Cl .., Wzór 8 Wzór 5 -CH2 CH9-CH I L CH3 0 I l -Oh I J 11 N-C\° 2 ^vN-c\. r._l U H2 n L II .HC-OCH3 Cl Wzór6 Wzór 991 828 Cl CL N- CH2-CH2-Ns I ^0 N— Cx CH2 -C=N/ Wzór 10 N^C COCH3 n 1 C^ ,CH2 :N / Wzór 11 Cl CH2 -CH20H -N — C\ CH2 Wzór 12 Cl Cl Cl \ CH3 0 I II N—C Wzór 13 ,- ch2-ni CH2 0 N— C\ CH: •Hi Wzór 14 n -C3H7 N-C^ CH2 N^C =N War 159182E n -C^Hg Cl ^ Br N—C N"-\C=N <*- O \ / CH- Wzór 16 CH^ O N —C\ ^C =N/CH2 Wzór 17 CH3 O I II n. I CH-CH-3 Cl ¦N' Wzór 19 CHo 0 i j ii N—C N^C =N \ ^CH-CH^ Wzór 20 CH-CH=CH2 C[^nAc =N/CH2 Cl Wzór 18 Cl-1* PL PL
PL1972175582A 1971-12-09 1972-12-07 New 6-aza-3h-1,4-benzodiazepines[au4993172a] PL91828B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT1060471A AT333284B (de) 1971-12-09 1971-12-09 Verfahren zur herstellung von neuen 6-aza-3h-1,4-benzodiazepinen, deren optischen isomeren und deren salzen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL91828B1 true PL91828B1 (en) 1977-03-31

Family

ID=3623479

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1972175581A PL91876B1 (en) 1971-12-09 1972-12-07 New 6-aza-3h-1,4-benzodiazepines[au4993172a]
PL1972159365A PL89682B1 (en) 1971-12-09 1972-12-07 New 6-aza-3h-1,4-benzodiazepines[au4993172a]
PL1972175582A PL91828B1 (en) 1971-12-09 1972-12-07 New 6-aza-3h-1,4-benzodiazepines[au4993172a]

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1972175581A PL91876B1 (en) 1971-12-09 1972-12-07 New 6-aza-3h-1,4-benzodiazepines[au4993172a]
PL1972159365A PL89682B1 (en) 1971-12-09 1972-12-07 New 6-aza-3h-1,4-benzodiazepines[au4993172a]

Country Status (26)

Country Link
JP (4) JPS569509B2 (pl)
AR (3) AR201201A1 (pl)
AT (4) AT332878B (pl)
AU (1) AU473253B2 (pl)
BE (1) BE792541A (pl)
CH (4) CH594665A5 (pl)
CS (1) CS212736B2 (pl)
DD (1) DD105448A5 (pl)
DE (1) DE2259471C2 (pl)
DK (1) DK138425B (pl)
EG (1) EG10918A (pl)
ES (2) ES409089A1 (pl)
FI (1) FI54710C (pl)
FR (1) FR2162482B1 (pl)
GB (1) GB1400755A (pl)
HU (1) HU169468B (pl)
IL (1) IL41034A (pl)
IT (1) IT1035053B (pl)
NL (1) NL171986C (pl)
NO (1) NO137094C (pl)
PL (3) PL91876B1 (pl)
RO (4) RO67345A (pl)
SE (1) SE404803B (pl)
SU (4) SU468423A3 (pl)
YU (2) YU305972A (pl)
ZA (1) ZA728497B (pl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2364636C2 (de) * 1973-12-24 1982-11-04 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von 2-Benzoyl-6-chlor-3-nitro-pyridinen
DE3067662D1 (en) * 1980-01-16 1984-06-07 Lacer Sa New 2-halo-pyridines, their production and pharmaceutical compositions
JPS60132610A (ja) * 1983-12-20 1985-07-15 Japan Organo Co Ltd 汚泥脱水装置
JPS6219221A (ja) * 1985-07-16 1987-01-28 Chiyoda Chem Eng & Constr Co Ltd 原液中の微細粒子を除去する濾過方法と濾過装置

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3314941A (en) * 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
US3523939A (en) * 1967-07-03 1970-08-11 Hoffmann La Roche 5-(2,6-disubstituted phenyl)-1,4-benzodiazepines and methods for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
JPS55147282A (en) 1980-11-17
RO65264A (fr) 1979-08-15
SU468423A3 (ru) 1975-04-25
NO137094C (no) 1977-12-28
BE792541A (fr) 1973-06-08
JPS5742638B2 (pl) 1982-09-09
JPS5742639B2 (pl) 1982-09-09
RO65263A (ro) 1983-07-07
SU574156A3 (ru) 1977-09-25
RO65263B (ro) 1983-06-30
AR201201A1 (es) 1975-02-21
ATA902074A (de) 1977-01-15
CH603645A5 (pl) 1978-08-31
JPS569509B2 (pl) 1981-03-02
ATA902274A (de) 1976-02-15
AT333284B (de) 1976-11-10
IL41034A0 (en) 1973-02-28
FR2162482A1 (pl) 1973-07-20
CS212736B2 (en) 1982-03-26
ATA1060471A (de) 1976-03-15
DK138425B (da) 1978-09-04
SU564809A3 (ru) 1977-07-05
YU305972A (en) 1982-02-28
DE2259471C2 (de) 1982-08-19
SU674675A3 (ru) 1979-07-15
DE2259471A1 (de) 1973-06-14
DD105448A5 (pl) 1974-04-20
NL7216621A (pl) 1973-06-13
RO62312A (fr) 1977-12-15
PL89682B1 (en) 1976-12-31
JPS5625180A (en) 1981-03-10
JPS4864096A (pl) 1973-09-05
ATA902174A (de) 1976-02-15
AT332878B (de) 1976-10-25
AU473253B2 (en) 1976-06-17
AR203311A1 (es) 1975-08-29
ES409090A1 (es) 1975-10-16
NL171986B (nl) 1983-01-17
FI54710C (fi) 1979-02-12
SE404803B (sv) 1978-10-30
NL171986C (nl) 1983-06-16
HU169468B (pl) 1976-11-28
NO137094B (no) 1977-09-19
CH594665A5 (pl) 1978-01-13
FI54710B (fi) 1978-10-31
EG10918A (en) 1981-12-31
PL91876B1 (en) 1977-03-31
CH603644A5 (pl) 1978-08-31
AT332877B (de) 1976-10-25
ZA728497B (en) 1973-09-26
AU4993172A (en) 1974-06-13
RO67345A (ro) 1980-07-15
DK138425C (pl) 1979-02-12
IL41034A (en) 1976-10-31
FR2162482B1 (pl) 1976-03-05
YU116881A (en) 1984-02-29
ES409089A1 (es) 1975-10-16
AT338798B (de) 1977-09-12
JPS5744678B2 (pl) 1982-09-22
CH605946A5 (pl) 1978-10-13
IT1035053B (it) 1979-10-20
AR200309A1 (es) 1974-10-31
GB1400755A (en) 1975-07-23
JPS5625181A (en) 1981-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL124063B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 5h-2,3-benzodiazepine
US3153654A (en) 3-pyrazolidinone carboxylic acid derivatives
SU563914A3 (ru) Способ получени производных хиназолинов или их солей
RU2002739C1 (ru) Аминозамещенные азетидины или их соли в качестве промежуточных соединений в синтезе производных азетидина, обладающих антимикробной активностью
US2748125A (en) 1-substituted-4-sulfamylpiperazine and method of preparing the same
PL91828B1 (en) New 6-aza-3h-1,4-benzodiazepines[au4993172a]
SU453830A3 (ru) Способ получения соответственно замещенного фенацетилгуанидина
SU444370A1 (ru) Способ получени производных диазепина
US2767179A (en) Quaternary ammonium salts of carboline derivatives
SU1227111A3 (ru) Способ получени производных гуанидина или их таутомерных соединений или их солей
SU517257A3 (ru) Способ получени производных бензодиазепина
US4056571A (en) Process for the preparation of tertiary phosphine oxides
NO803160L (no) Pyrimidin-derivater.
SU1605924A3 (ru) Способ получени производных бензамида или их фармакологически приемлемых солей
PL85216B1 (pl)
US4628109A (en) 2-ketosulfonamides and process for their preparation
US5643438A (en) Process for the preparation of substituted diamino-dicarboxylic acid derivatives
SU420180A3 (ru) Способ получения ацилоксиалкил- гетероциклических соединений
SU567406A3 (ru) Способ получени 6-азазн-1,4-бензодиазепинов или их таутомерных или изомерных форм, или их солей
FI66858C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sulfoximider och salter daerav
SU417946A3 (pl)
US3483216A (en) 2,2-disubstituted 3-acyl-5-amino-thiazolidine-4-carboxylic acids
US2894030A (en) N-benzhydryl-s-(omega-dilower alkylaminoalkyl) pseudothioureas and their pseudothiouronium salts
US3346638A (en) Alpha-phenyl-2-amino-benzylmercaptanes
US3098853A (en) Nu-acylated derivatives of 4-amino-2-carbocyclic-3-methylmorpholines