Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 6-aza-3H-l,4-benzodwuazepin o wizo- rze ogólnym 1, w którym R± oznacza atom chlo¬ rowca, R2 i R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, atomy chlorowca lub grupe trójflu- orometylowa, a R4 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, grupe hydroksylowa zacylowana niskimi alifatycznymi kwasami mono- lub dwu- karboksylowymi, niska grupe alkoksylowa, niska grupe alkilowa, grupe benzylowa lub niska grupe karbcalkoksylowa, Z oznacza atom azotu lub gru¬ pe NO, zas R5 oznacza atom wodoru, niska grupe alkilowa ewentualnie podstawiona niska grupa cykloalkilowa, niska grupe alkenylowa, niska gru¬ pe hydroksyalkilowa, niska alifatyczna grupe acy- lowa lub niska grupe alkilowa, która zawiera nis¬ ka grupe dwualkiloaminowa lub grupe morfolino- wa, lub nasycony 5—7 czlonowy pierscien hetero¬ cykliczny z atomem azotu, i ich soli.W pnzypadku atomów chlorowca chodzi o atom chloru, fluoru, brcmu, a zwlaszcza atom chloru i fluoru. W przypadku wymienionych wyzej nis¬ kich grup alkilowych, alkenylowych, alkoksylo- wych i hydroksyalkilowyeh chodzi o grupy posia¬ dajace 1—6, zwlaszcza 1—4 atomów wegla. Grupy alkilowe wchodzace w sklad grupy dwualkiloami- nowej posiadaja 1—6, a zwlaszcza 1—4 atomów wegla. W przypadku alifatycznych grup acylo- wych chodzi o grupy zawierajace 2—6 atomów wegla, przy czym wchodza w rachube nasycone grupy acylowe. W przypadku kwasów dwukarbo- ksylowych chodzi glównie o kwasy posiadajace 3—6, a zwlaszcza 3—5 atomów wegla. Przykladami kwasów dwukarboksylowych sa kwasy: malono- wy, bursztynowy, glutarowy i kwas adypinowy.Grupy alkilowe jako takie lub jako skladniki in¬ nych grup posiadaja lancuch prosty lub tez roz¬ galeziony. Jako przyklady wymienionych wyzej znaczen sa grupy: metylowa, etylowa, izopropylo- wa, butylowa, Ill-rzed.-butylowa, heksylowa, izo- butylowa, cykloipropylowa, cykloheksylowa, cyklo- heksylopropylowa, cyklopropylometylowa, cyklo- heksylopentylowa, metoksylowa, etoksylowa, izo- propoksylowa, butoksylowa, izobutoksylowa, III- -rzed.-butoksylowa, amyloksylowa, heksyloksylo- wa, hydroksyetylowa, hydroksypentylowa, dwume- tyloaminowa, dwuetyloaminowa, dwubutyloamino- wa, karbometoksylowa, karboetoksylowa, karbo- propoksylowa, karbopentoksylowa, acetylowa, pro- pionylowa, butyrylowa, pentanoilowa, izowalerylo- wa, izobutyrylowa, cyklobutylometylowa, allilowa, butenylowa-2, piperydynoetylowa i morfolinoety- lowa.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku posiadaja cenne wlasnosci farmakodynamiczne, na przyklad wlasnosci uspakajajace, a zwlaszcza tlumiace niepokój. Poza tym zwiazki te dzialaja jako srodki przeciwzapalne.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze, zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R5 ozna- 91828 \91828 3 cza atom wodoru i/albo R4 oznacza grupe hydro¬ ksylowa, R,,, Ra, Rs i Z oraz R5 i R4, jezeli nie oznaczaja atomu wodoru wzglednie grupy hydro¬ ksylowej, maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji w rozpuszczalniku lub srodku zawiesza- 5 jacym w temperaturze 0—200°C, ewentualnie w obecnosci srodka wiazacego kwasy, ze zwiaz¬ kiem o wzorze ogólnym R'5Z, w którym R'5 ozna¬ cza niska grupe alkilowa ewentualnie podstawio¬ na niska grupe cykloalkilowa, niska grupe alkeny- 10 Iowa, niska grupe hydroksyalkilowa, niska alifa¬ tyczna grupe acylowa, która moze zawierac takze grupe karboksylowa, albo oznacza niska grupe al¬ kilowa, która zawiera grupe morfolinowa lub nis¬ ka grupe dwualkilcaminowa, lub nasycony 5—7 ^ czlonowy pierscien heterocykliczny z atomem azo¬ tu, a Z oznacza albo atom chlorowca albo reszte kwasu sulfonowego, albo reszte siarczanu jedno- .alkilowego, albo grupe -COX, przy czym X ozna¬ cza atom chlorowca, niska alifatyczna grupe alko- 2o ksylowa lub grupe acylowa, po czym otrzymane zwiazki ewentualnie przeprowadza sie w sole.Wedlug wynalazku azabenzodwuazepiny o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym R5 oznacza atcm wodo¬ ru, mozna alkilowac i acylowac przy atomie azotu. 25 Jako srodki alkilujace wchodza w rachube na przyklad estry o wzorze R'5Hal, ArS02OR'5 i SO^OR'^, przy czym Hal oznacza atom chlorow¬ ca, zwlaszcza atom chloru, bromu lub jodu, a Ar oznacza grupe aromatyczna, taka jak na przyklad 3() ewentualnie podstawiona jedna lub kilkoma niski¬ mi grupami alkilowymi grupa fenylowa lub nafty- lowa, zas R'5 ma wyzej podane znaczenie. Przykla¬ dami srodków alkilujacych sa estry alkilowe kwasu p-toluenosulfonowego, niskie siarczany dwualkilowe 35 i podobne. Reakcje alkilowania prowadzi sie w tem¬ peraturze 0^150°C w obojetnych rozpuszczalnikach, takich jak alkohole, dioksan, dwumetyloformamid, dwumetylosulfotlenek, weglowodory aromatyczne, jak benzen lub toluen, albo aceton, ewentualnie 40 przy dodaniu zwyklych srodków wiazacych kwa¬ sy, takich jak weglany metali alkalicznych, piry¬ dyna lub inne zwykle aminy trzeciorzedowe.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R4 ozna¬ cza grupe alkoksylowa lub zacytowana grupe hy- 4S droksylowa, mozna równiez otrzymac przez alki¬ lowanie lub acylowanie zwiazków o wzorze ogól¬ nym 2, w którym R4 oznacza grupe hydroksylowa, a pozostale symbole maja wyzej podane znacze¬ nie. Reakcje alkilowania prowadzi sie przy uzyciu estrów o wzorze Hal-Alk, S02(OAlk) lub ArS02OAlk, przy czym Hal oznacza atom chlo¬ rowca, zwlaszcza atom chloru, bromu lub jodu, Ar oznacza grupe aromatyczna, a zwlaszcza ewentu¬ alnie podstawiona jedna lub kilkoma niskimi gru¬ pami alkilowymi grupe fenylowa lub naftylowa, 55 a Alk oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla. Warunki procesu sa takie same, jak przy odpowiednim wprowadzaniu grupy R5.Acylowanie prowadzi sie w obojetnych rozpusz¬ czalnikach wzglednie srodkach zawieszajacych, ta- 60 kich jak dioksan, dwumetyloformamid, benzen, to¬ luen w temperaturze 0—200°C. Jako srodki acylu- jace wchodza w rachube ketony oraz halogenki kwasowe, bezwodniki kwasowe lub estry alifatycz¬ nych kwasów karboksylowych o 2—6 atomach ^ 50 wegla wzglednie estry kwasu chlorowcoweglowe- go zawierajace 1—6 atomów wegla, ewentualnie z dodatkiem srodka wiazacego kwasy, takiego jak weglan potasowy, etanolan sodowy lub trzeciorze¬ dowa amina, na przyklad trójetyloamina. W przy¬ padku estrów chodzi zwlaszcza o estry z niskimi alkoholami alifatycznymi. Przy alkilowaniu i acy- lowaniu mozna takze tak postepowac, ze najpierw z poddawanego reakcji zwiazku o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R4 oznacza atom wodoru, wy¬ twarza sie zwiazek z metalem alkalicznym w ten sposób, ze poddaje sie go reakcji w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak dioksan, dwumetylo¬ formamid, benzen lub toluen, z metalem alkalicz¬ nym, wodorkami metali alkalicznych lub amidka- mi metali alkalicznych, zwlaszcza z sodem lub zwiazkami sodu, w temperaturze 0—150°C i na¬ stepnie dodaje sie srodek alkilujacy lub acylujacy.Zamiast wymienionych srodków alkilujacych i acylujacych mozna równiez stosowac inne sto¬ sowane w chemii równowazne chemicznie srodki (patrz np. takze: L. F. i Mary Fieser „Reagents for Organie Synthesis", John Wiley i Synowie Inc.New York, 1967, tom 1, strony 1303^ i tom 2, strony 471).Zasadowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna przeprowadzic znanymi metodsmi w sole. Jako aniony do wytwarzania tych soli wchodza w ra¬ chube znane i dajace sie stosowac terapeutyczne reszty kwasowe.Jezeli zwiazki o wzorze ogólnym 1 zawieraja grupy kwasowe, wówczas mozna je przeprowadzic w zwykly sposób w sole alkaliczne, amonowe lub podstawione sole amoniowe. Jako podstawione so¬ le amoniowe wchodza w rachube zwlaszcza sole trzeciorzedowych alkiloamin, niskich aminoalko- holi oraz dwu- i trój-(hydróksyalkilo)amin, w któ¬ rych grupy alkilowe zawieraja w danym przypad¬ ku 1—6 atomów wegla, takich, jak trójetyloamina, aminoetanol i dwu-(hydroksyetylo)amina.Z soli zwiazków o wzorze ogólnym 1 mozna w zwykly sposób wytworzyc z powrotem zasady, na przyklad przez traktowanie roztworu w roz¬ puszczalniku organicznym, takim jak alkohole, na przyklad metanol, soda lub lugiem sodowym.Te zwiazki o wzorze ogólnym 1, które posiadaja asymetryczne atomy wegla i z reguly otrzymywa¬ ne sa jako racematy, mozna w znany sposób roz¬ szczepic na optycznie czynne izomery, na przyklad za pomoca optycznie czynnego kwasu. Mozliwe jest jednak równiez zastosowanie od razu optycz¬ nie czynnej substancji wyjsciowej, przy czym ja¬ ko produkt koncowy otrzymuje sie wówczas od¬ powiednia optycznie czynna wzglednie diastereo- izomeryczna postac.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku nadaja sie do wytwarzania preparatów farma¬ ceutycznych.W rachube wchodza na przyklad zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom chloru, bromu lub fluoru, R2 oznacza atom fluoru, chloru lub grupe trójfluorometylowa, a zwlaszcza atom wodoru, fluoru lub chloru, przy czym korzystnie znajduje sie w pozycji orto, Rs oznacza atom wo¬ doru, poza tym takze atom fluoru lub chloru, przy czym korzystna jest pozycja orto, R4 oznacza atom»1 wodoru lub grupe alkilowa o 1—6, zwlaszcza 1—3 atomach wegla lub grupe hydroksylowa, a zwlasz¬ cza atom wodoru lub grupe hydroksylowa wzgled¬ nie zacylowana grupe hydroksylowa, a R6 oznacza grupe benzylowa lub grupe alkilowa albo alkeny- lowa o 1—4 atomach wegla, zwlaszcza grupe me¬ tylowa, izopropylowa, allilowa lub grupe buteny- lowa-2, albo grupe hydroksyalkilowa o 2—6 ato¬ mach wegla, korzystnie 2—4 atomach wegla, a zwlaszcza grupe hydroksyetylowa, albo grupe dwualkiloaminoetylowa lub dwualkiloaminopropy- lowa, lub dwualkiloaminoizopropylowa, albo grupe morfolinoalkilowa wzglednie piperydynoalkilowa, przy czym grupy alkilowe zawieraja korzystnie 1—4 atomów wegla, takie jak grupa dwuetyloami- noetylowa, morfolinoetylowa lub grupa piperydy- noetylowa, albo grupe cyklopropylometylowa, cyk- lobutylometylowa, cyklopentylornetyIowa lub gru¬ pe cykloheksylometylowa, zwlaszcza atom wodoru albo niska grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, na przyklad grupe metylowa, zas Z oznacza atom azotu lub grupe NO.Szczególnie korzystne dzialanie posiadaja zwiaz¬ ki o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza atom chloru, R2 i R8 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atcm wodoru, fluoru lub chloru, zwlaszcza w po¬ zycji orto, Z oznacza atom azotu, a R4 atom wo¬ doru lub grupe hydroksylowa, zas R5 oznacza nis¬ ka grupe alkilowa o 1—4 atcmach wegla, zwlasz¬ cza grupe metylowa.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku zwiaz¬ ki wyjsciowe mozna otrzymywac, o ile nie sa zna¬ ne, na przyklad wedlug ogloszeniowego opisu pa¬ tentowego RFN 2 259 471.Przyklad I. Wytwarzanie 3-(3-karboksypro- pionyloksy)- 5-(o-chlorofenylo)- 6- aza- 7- chloro- -1,2- dwuwodoro- 3H- 1,4- benzodwuazepinonu-2 0 wzorze 3. 1 g soli sodowej 3-hydroksy-5-(o-chlorofenylo)- -6-aza- 7-chloro- 1,2-dwuwodoro- 3H- 1,4-benzo- dwuazepinonu-2, wytworzonej przez .reakcje eta- nolowego roztworu zwiazku 3-hydroksy z równo¬ wazna iloscia roztworu etanolanu sodu i przez wytracenie soli sodowej eterem, 0,7 g bezwodnika kwasu bursztynowego i 2 ml dwumetylosulfotlen- ku ogrzewa sie na lazni wodnej w ciagu 20 minut, nastepnie oziebia sie i dodaje 3 ml wody. Przy potarciu wykrystalizowuje pozadany zwiazek. Wy¬ dajnosc: 0,4 g. Temperatura topnienia: 170—171°C.Z lugu macierzystego mozna otrzymac jeszcze dal¬ sze 0,4 g substancji, która przekrystalizowuje sie z ukladu etanol/woda.Przyklad II. Wytwarzanie l-metylo-5-fenylo- -6-aza- 7-chloro- 1,2-dwuwodoro- 3H- 1,4-benzo- dwuazepinonu-2 o wzorze 4.Do 20 g 5-fenylo-6-aza-7-chloro-l,2-dwuwodoro- -3H-l,4-benzodwuazepinonu-2 w 120 ml suchego dwumetyloformamidu dodaje sie porcjami w at¬ mosferze azotu, podczas mieszania 2,5 g wodorku sodowego (80% w bialym oleju). Utrzymuje sie temperature 25°C. Po uplywie 1 godziny wkrapla sie 15 g jodku metylu, nastepnie miesza dalej w ciagu 1 godziny w temperaturze 30°C i przez 1 godzine w temperaturze 40°C. Po staniu przez noc odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszo- 828 6 nym cisnieniem, pozostalosc przenosi do chlorku metylenu, przemywa wielokrotnie woda i raz roz¬ cienczonym kwasem solnym, suszy nad siarczanem sodowym i zateza. Pozostalosc po zatezeniu prze- 9 krystalizowuje sie z ukladu benzen/benzyna. Wy¬ dajnosc: 11 g. Temperatura topnienia: 1546C.Przyklad III. Wytwarzanie l-allilo-5-feinylo- -6-aza- 7-chloro- 1,2-dwuwodoro- 3H- 1,4-benzo- . 1D dwuazepinonu-2 o wzorze 5.Zwiazek wytwarza sie analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie II stosujac 20 g 5-fenylo- -6-aza- 7-chloro- 1,2-dwuwodoro- 3H- 1,4-benzo- dwuazepinonu-2 i 11 g bromku allilu. Wydajnosc: 7 g. Temperatura topnienia: 94°C.Przyklad IV. Wytwarzanie 1-cyklopropylo- metylo-5- fenylo-6- aza-7-chloro- 1,2-dwuwodoro- -3H-l,4-benzodwuazepirionu-2 o wzorze 6.Zwiazek wytwarza sie analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie II stosujac 23 g 5-feny- lo-6-aza- 7-chloro- 1,2-dwuwodoro- 3H- 1,4-benzo- dwuazepinonu-2 i 12 g chlorku cyklopropylomety- lu. Produkt reakcji oczyszcza sie przez chromato- grafowanic na kolumnie z tlenkiem glinowym (dlugosc 60 cm, srednica 5 cm, eluent: chloroform), czysty zwiazek w postaci syropu rozpuszcza sie nastepnie w okolo 100 ml eteru i dodaje 6ri izo- propanolowy roztwór chlorowodoru, przy czym wykrystalizowuje chlorowodorek pozadanego zwiazku. Wydajnosc: 5 g. Temperatura topnienia: 180—188°C.Przyklad V. Wytwarzanie l-(/?-dwuetyloami- noetylo)-5-fenylo- 6-aza-7-chloro- 1,2-dwuwodóró- -3H-l,4-benzodwuazepinonu-2 o wzorze 7.Do roztworu 20 g 5-fenylo-6-aza-7-chloro-l,2- dwuwodoro-3H-l,4-benzodwuazepinonU-2 w 50 ml dwumetyloformamidu dodaje sie w atmosferze azotu i podczas mieszania w temperaturze pokojo- 40 wej 2,5 g wodorku sodowego (80% w bialym ole¬ ju). Temperature podwyzsza sie w ciagu 30 minut do 50°C, nastepnie wkrapla roztwór 9 g swiezo wytworzonego chlorku dwuetyloaminoetylu w 20 ml dwumetyloformamidu i potem dodaje sie jeszcze 45 0,5 g jodku potasowego. Miesza sie w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze 70°C, nastepnie zateza pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci 20 ml i do¬ daje 50 ml etanolu oraz 60 ml wody. Substancja wykrystalizowuje przy pocieraniu. Przekrystalizo- 50 wiije sie ja z ukladu benzen/benzyna. Wydajnosc: g. Temperatura topnienia: 154°C.Przyklad VI. Wytwarzanie l-metylo-5-(o- -chlorofenylo)- 6-aza- 7-chloro- l,2-dwuwodoro-3H- -l,4-benzodwuazepinonu-2 o wzorze 8. g 5-(o-chlorofenylo)-6-aza-7-chloro-l,2-dwu- wod.oro-3H-l,4-benzodwuazepinonu-2 metyluje sie.Roztwór reakcyjny zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc zadaje woda i benzenem, warstwe benzenowa przemywa dwa razy woda, 60 potem suszy. Przy dodaniu 6n izopropanolowego roztworu chlorowodoru wykrystalizowuje chloro¬ wodorek pozadanego zwiazku. Przekrystalizowuje sie go raz z ukladu metanol/eter i raz z etanolu.Wydajnosc: 4 g. Temperatura topnienia: 204—206°C 65 (z rozkladem).91 £28 Przyklad VII. Wytwarzanie l-metyló-3-me- toksy- 5-(o-chlorofenylo)- 6-aza- 7-chloro- l,2-dwu- wodoro-3H-l,4-benzodwuazepinonu-2 o wzorze 9. 21 g (0,065 mola) 3-hydroksy-5-(o-chlorofenylo)- -6-aza-7-chloro- 1,2-dwuwodoro- 3H-l,4-benzodwu- 5 azepinonu-2 rozpuszcza sie w 300 ml dioksanu i dodaje 3 ml dwumetyloformamidu. Nastepnie dodaje sie 4,1 g 80% wodorku sodowego w oleju bialym i miesza w temperaturze pokojowej przez minut. Potem ogrzewa sie do 65°C, w ciagu 15 10 minut wkrapla 28,4 g (0,2 mola) jodku metylu i miesza dalej w ciagu 1 godziny w temperaturze takiej samej. Mieszanine reakcyjna zadaje sie 5% kwasem octowym az do wytracenia produktu re¬ akcji, który nastepnie odsacza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i przekrystalizowuje z etanolu.Wydajnosc: 10,2 g. Temperatura topnienia: 247— 249°C.Przyklad VIII. Wytwarzanie l-(/?-morfolino- etylo)- 5-fenylo- 6-aza- 7-chloro- 1,2-dwuwodoro- -3H-l,4-benzcdwuazepinonu-2 o wzorze 10.... Do roztworu 27 g (0,1 mola) 5-fenylo-6-aza-7- .-chloro- 1,2-dwuwodoro- 3H- 1,4-benzodwuazepi- nonu-2 w 250 ml dwumetyloformamidu dodaje sie w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu i podczas mieszania 3,5 g wodorku sodowego (80% w bialym oleju). Miesza sie w ciagu 30 minut, do¬ daje 20 g N-2-chloroetylomorfoliny i ogrzewa w ciagu 2 godzin w temperaturze 80—90°C. Dwu- metyloformamid odciaga sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc miesza sie z woda. De- kantuje sie wode z syropowatego produktu, który rozpuszcza sie w cieplym etanolu. Dodaje sie we¬ giel aktywny, saczy i oziebia, przy czym wykry- stalizowuje produkt reakcji. Wydajnosc: 14 g.Temperatura topnienia: 162—164°C.Przyklad IX. Wytwarzanie l-acetylo-5-feny- lo-6-aza- 7-chloro- 1,2-dwuwodoro- 3H- 1,4-benzo- dwuazepinonu-2 o wzorze 11. g 5-fenylo-6-aza-7-chloro-l,2-dwuwodoro-3H- -l,4-benzodwuazepinoinu-2 w 50 ml bezwodnika kwasu octowego ogrzewa sie w ciagu 2 godzin i podczas mieszania w temperaturze 120°C. Z nie¬ bieskiego roztworu wydziela sie stopniowo biala 45 substancja. Odsacza sie ja pod zmniejszonym cis¬ nieniem i przekrystalizowuje dwa razy z dwume- tylosulfotlenku. Wydajnosc: 5 g. Temperatura top¬ nienia: 256—260°C. 40 50 Przyklad X. Wytwarzanie l-(y#-hydroksyety- lo)- 5-(2-fluorofenylo)- 6-aza- 7-chloro- 1,2-dwuwo- doro-3H-l,4-benzodwuazepinonu-2 o wzoree 12.Do roztworu 27 g 5-fenylo-6-aza-7-chloro-l,2- -dwuwodoro-3H-l,4-benzodwuazepinonu-2 w 250 ml 55 dwumetyloformamidu dodaje sie porcjami podczas mieszania w temperaturze 25°C 3 g wodorku sodo¬ wego (80% w bialym oleju). Miesza sie dalej w ciagu 30 minut, po czym wkrapla 9 ml bromo- etanolu i miesza przez 7 godzin w temperaturze 60 —90°C. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc zadaje 300 ml eteru i 200 ml 5% roztworu wodorotlenku sodowego i wytrzasa. Warstwe eterowa przemy¬ wa sie wielokrotnie rozcienczonym lugiem sodo- 6g wym, a potem woda. Roztwór eterowy suszy sie i odparowuje dó sucha. Krystaliczna pozostalosc przekrystalizowuje sie dwa razy z etanolu. Tem¬ peratura-tc-pnienia:. 154—156°C. ¦ - P r z y k l a d XI. Wytwarzanie 4-tlenku 1-m.ety- lo-5-(2-chlorofenylo)- 6-aza- 7-chloro- 1,2-dwuwo- doro-3H-l,4-benzodwuazepinonu-2 o wzorze 13. 32 g 4-tlenku 5-(2-chlorofenylo)-6-aza-7-chloro- -l,2-dwuwodoro-3H-l,4-benzodwuazepinonu-2 roz¬ puszcza sie w mieszaninie 450 ml dioksanu i 45 ml dwumetyloformamidu, nastepnie dodaje podczas mieszania w temperaturze 20QC 3,3 g wodorku so¬ dowego (80% w bialym oleju). Temperatura wzrasta do 34°C. Nastepnie wkrapla sie podczas mieszania 28,4 g jodku metylu i miesza dalej w ciagu ao minut w temperaturze 40°C. Mieszanine saczy sie pod zmniejszonym cisnieniem, zakwasza lodowatym kwasem octowym, po czym zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje z 300 ml etanolu z dodatkiem 50 ml benzyny. Czy¬ sta substancje odsacza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem i przemywa etanolem. Temperatura top¬ nienia: 213°C.Przyklad XII. Wytwarzanie 1- (/?-piperydyno- etylo)- 5-fenylo- 6-aza- 7-chloro- 1,2-dwuwodoro- -3H-l,4-benzodwuazepinonu-2 o wzorze 14.Do roztworu 27 g 5-fenylo-6-aza-7-chloro-l,2- -dwuwodoro-3H-l,4-benzodwuazepinonu-2 w 250 ml dwumetyloformamidu dodaje sie w temperaturze pokojowej 3,6 g wodorku sodowego (80% w bia¬ lym oleju), nastepnie dodaje w temperaturze 40°C 32 g chlorku piperydynoetylu, swiezo wytworzone¬ go z 36,6 g chlorowodorku N-chloroetylopiperydy- ny, w malej ilosci dwumetyloformamidu, po czym ogrzewa przez 15 minut do temperatury 85—90°C Mieszanine zobojetnia sie lodowatym kwasem oc¬ towym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Oleista pozostalosc krystalizuje wolno z etanolu przy rozcieraniu. Substancje przekrystalizowuje sie jeszcze raz z etanolu z dodatkiem wegla aktywne¬ go. Temperatura topnienia: 136—137°C.Przyklad XIII. Wytwarzanie l-(n-propylo)- -5-fenylo- 6-aza -7-chloro- 1,2-dwuwodoro- 3H-1,4- -benzodwuazepinonu-2 o wzorze 15.Do 27,2 g (0,1 mola) 5-fenylo-6-aza-7-chloro-l,2- -dwuwodoro-3H-l,4-benzodwuazepinonu-2 w 200 ml suchego dioksanu i 5 ml dwumetyloformamidu do¬ daje sie w atmosferze azotu i podczas mieszania w temperaturze 20°C 4,5 g wodorku sodowego (57% w bialym oleju). Temperatura wzrasta do 30°C i powstaje klarowny roztwór. Nastepnie ogrzewa sie w temperaturze 80—85°C i wkrapla w ciagu 2 godzin 25 g bromku n-propylu, po czym miesza sie jeszcze przez 10 godzin w temperaturze 85°C.Mieszanine reakcyjna wylewa sie do 700 ml wody, przy czym wykrystalizowuje produkt reakcji. Od¬ sacza sie go pod zmniejszonym cisnieniem i prze¬ krystalizowuje dwa razy z metanolu. Wydajnosc:' 17 g. Temperatura topnienia: 139—142°C.Przyklad XIV. Wytwarzanie l-(n-butylo)-5- -fenylo- 6-aza- 7-chloro- 1,2-dwuwodoro- 3H-1,4- -benzodwuazepinonu-2 o wzorze 16.918 9 Zwiazek ten wytwarza sie z 27,3 g 5-fenylo-6- -aza- 7-chloro- 1,2-dwuwodoro- 3H-l,4-benzodw-u- azepinonu-2 i 20 g n-bromobutanu. Wydajnosc: 16,5 g. Temperatura topnienia: 108—110°C.Przyklad XV. Wytwarzanie l-metylo-5-feny- lo-6-aza- 7-bromo- 1,2-dwuwodoro- 3H-l,4-benzo- dwuazepinonu-2 o wzorze 17.Do roztworu 32 g 5-fenylo-6-aza-7-bromo-l,2- -dwuwodoro-3H-l,4-benzodwuazepinonu-2 w 300 ml dwumetyloformamidu dodaje sie podczas miesza¬ nia w temperaturze pokojowej 3,5 g wodorku so¬ dowego (80% w bialym oleju). Po 15 minutach do¬ daje sie 16 g jodku metylu i nastepnie miesza da¬ lej przez 1 godzine w temperaturze 40°C. Roztwór zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do obje¬ tosci 50 ml, pozostalosc miesza z woda, a krysta¬ liczny produkt przekrystalizowuje sie z etanolu.Wydajnosc: 19 g. Temperatura topnienia: 148— Przyklad XVI. Wytwarzanie l-allilo-5-(o- -chlorofenylo)- 6-aza- 7-chloro- l,2-dwuwodoro-3H- -l,4-benzodwuazepinonu-2 o wzorze 18.Do roztworu 31 g 5-(o-chlorqfenylo)-6-aza-7-chlo- ro-l,2-dwuwodoro-3H-l,4-benzodwuazepinonu-2 w 25 120 ml suchego dwumetyloformamidu dodaje sie porcjami w atmosferze azotu w temperaturze 25°C i podczas mieszania 2,5 g wodorku sodowego (80% w bialym oleju). Po uplywie 1 godziny wkrapla sie 10 ml bromku allilu i mieszanine reakcyjna 38 miesza sie przez 1 godzine w temperaturze 30°C i potem przez 1 godzine w temperaturze 40°C. Po staniu przez noc usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc przenosi do chlorku metylenu, przemywa powtórnie woda, 35 a potem rozcienczonym kwasem solnym, suszy siarczanem sodowym i oddestylowuje rozpuszczal¬ nik. Otrzymany produkt reakcji przeprowadza sie w chlorowodorek przez rozpuszczenie w acetonie i dodanie izopropanolowego roztworu chlorowodo- *° ru. Wydajnosc: 20 g. Temperatura topnienia: 200—202°C (z rozkladem).W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: 1,3-dwumetylo- 5-fenylo- 6-aza- 7-chloro- 1,2- 45 -dwuwodoro-3H-l,4-benzodwuazepinonu-2 o wzo¬ rze 19.Zwiazek ten otrzymuje sie z 13 g 3-metylo-5-fe- nylo- 6-aza- 7-chloro- 1,2-dwuwodoro- 3H-l,4-ben- zodwuazepinonu-2 i 8 g jodku metylu. Otrzymany 50 produkt reakcji przekrystalizowuje sie z ukladu benzen/benzyna. Wydajnosc: 9 g. Temperatura top¬ nienia: 132—134°C.A-l,3-dwumetylo- 5-fenylo- 6-aza- 7-chloro- 1,2- -dwuwodoro-3H-l,4-benzodwuazepinonu-2 o wzo- 55 rze 20.Zwiazek ten otrzymuje sie z 11 g ^-3-metylo-5- -fenylo- 6-aza- 7-chloro- 1,2-dwuwodoro- 3H-1,4- -benzodwuazepinonu-2 i 8 g jodku metylu. Produkt reakcji przekrystalizowuje sie z ukladu benzen/ /benzyna. Wydajnosc: 7 g. Temperatura topnienia:. 142—144°C. 4-tlenek l-allilo-5-(o-chlorofenylo)-6-aza-7-chlo- ro- 1,2-dwuwodoro- 3H- l,4-benzodwuazepinonu-2 o wzorze 21.Zwiazek ten otrzymuje sie z 16 g 4-tlenku 5-(o- -chlorofenylo)- 6-aza- 7-chloro- l,2-dwuwodoro-3H- -l,4-benzodwuazepinonu-2 i 6,7 g bromku allilu.Produkt reakcji przekrystalizowuje sie z ukladu dwumetyloformamid/etanol 30 : 70. Wydajnosc: 9 g.Temperatura topnienia: 220°C.N Cl CH9-CH=CH7 N —C^ CH9 C =NX 2 ^0 Wzór 21 RSW Zakl. Graf. W-wa, Srebrna 16, z. 605-77,0 — a:0+:0 eg Cenm 10 zl PL PL