WO2001035938A2 - Pharmakologisch aktive tetrahydrothiopyran-4-ol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung - Google Patents

Pharmakologisch aktive tetrahydrothiopyran-4-ol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung Download PDF

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WO2001035938A2
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ols
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tetrahydrothiopyran
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Klaus Klessing
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Dr. Willmar Schwabe Gmbh & Co.
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    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings

Definitions

  • the present invention relates to the provision of tetrahydrothiopyran-ol derivatives, their 1-oxides and 1 1 -dioxides with pharmacological activity on the animal or human central nervous system, and methods for producing these substances
  • Tetrahydrothiopyran-4-ol and a number of its 4-alkyl-, 4-allyl-, 4-alkynyl- and 4-phenyl-substituted derivatives are known from the specialist literature.
  • a minimal hypnotic activity is exclusively for 4-propargyltetrahydrothiopyran-4 -ol described [P Lauger et al, Helv Chim Acta 42 (7), 2379-2393 (1959)]
  • From WO 93/18024 (1993) are some 4- (subst) -phenyltetrahydrothiopyran-4-ols, as well as their sulfoxide or sulfone derivatives are known, for which inhibitory effects on cAMP phosphodiesterase and on the tumor necrosis factor are postulated. Otherwise, no activities on the central nervous system are known for the substances according to the invention described below
  • n is a number from 0 to 2 and the radical R is a straight-chain or branched alkyl, alkenyl or alkynyl group each having 2 to 6 carbon atoms or a phenyl radical which has one or more lower alkyl, lower alkoxy - Can carry hydroxy, halogen or trifluoromethyl radicals.
  • the compounds according to the invention are suitable as active pharmacophores in the following therapeutic areas of application: as antiepileptics, anticonvulsants, analgesics, sedatives, Tranquilizers, anxiolytics, antidepressants, anti-stress agents, analeptics and / or muscle relaxants
  • the compounds according to the invention can be prepared in a manner known per se in the following way
  • Method A Commercial tetrahydrothiopyran-4-one is used in an aprotic solvent, such as, for example, lower aliphatic or cycloaliphatic ethers or diethers, with a lithium-organic reagent of the general formula R-Li, in which R has the meanings given above, to give the 4-substituents according to the invention
  • the reactions are carried out depending on the sensitivity and reactivity of the organometallic reagent at temperatures between -20 ° C. and the boiling point of the solvent used is preferably carried out under protective gases such as argon or nitrogen
  • suitable oxidizing agents are from the literature known, preference is given to hydrogen peroxide, peracids and NaJO4 in methanol / water
  • the present invention further relates to medicaments which, in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients, contain one or more of the compounds according to the invention or which consist of one or more of the compounds according to the invention, and to processes for the preparation of these medicaments
  • Non-toxic, inert pharmaceutically suitable carrier substances are to be understood as solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and formulation auxiliaries of all kinds
  • Suitable solid or liquid pharmaceutical preparation forms of the medicaments according to the invention are, for example, tablets. Capsules, dragees, suppositories, syrups, emulsions, suspensions, drops or injectable solutions as well as preparations with a protracted release of active substances.
  • Carriers or diluents include various types of sugar or starch, cellulose derivatives, magnesium carbonate, gelatin, animal and vegetable oils, polyethylene glycols, water or other physiologically acceptable solvents and water-containing buffering agents which can be made isotonic by adding salts or glucose.
  • surface-active agents, coloring and flavoring agents, stabilizers and preservatives can be used as further additives in the medicaments according to the invention.
  • the therapeutically active compounds are said to be be present in the above-mentioned medicaments preferably in a concentration of about 0 5 to 95% of the total mixture
  • the pharmaceuticals are prepared by methods familiar to the person skilled in the art, for example by mixing the active ingredient (s) with the carriers and additives and further processing to the desired pharmaceutical form
  • the present invention also relates to the use of the active compounds according to the invention and of the medicaments produced from them in human medicine for therapy or prophylaxis
  • the active ingredients or medicaments according to the invention can be administered orally, parenterally, intravenously and / or rectally.
  • the dosage of the active ingredients in human medicine is preferably carried out in total amounts of 0 01 to 500, in particular 0 1 to 50 mg / kg body weight per 24 hours, optionally in the form of several Single doses
  • the total amount is administered in 1 to 4, preferably in 1 to 3, single doses.
  • Example No. 1 (method A): 4- (l. L-dimethylethyl) tetrahydrothiopyran-4-ol.
  • Example No. 2 (method A2): 4-ethenyltetrahydrothiopyran-4-ol.
  • Example No. 3 (method C): trans-4- (l. L-dimethylethyl) -l-oxotetrahydrothiopyran-4-oI.
  • the evaporate (75 g) is dissolved in hot 140 ml of methanol, heated to reflux after adding 300 ml of acetone, filtered and the filtrate is cooled to RT.
  • the colorless first crystal is filtered off with suction, washed with acetone and dried at 70 ° C. in vacuo.
  • the mother liquor is concentrated to about 1/2 vol.
  • the second crystals are suction filtered, washed and dried.
  • 13 6 g of trans- (l-dimethylethyl) -l-oxotetrahydrothiopyran-4-ol, mp 194 ° C., content> 98%
  • the mother liquor is concentrated to about 1/2 vol
  • the final mother liquor is evaporated 20 5 g mixture of ice and trans isomer
  • Example No. 4 (method C): cis-4- (l. L-dimethylethyl) -l-oxotetrahydrothiopyran-4-ol.
  • Example No. 5 (method D): 4- (l. L-dimethylethyl) -l. L-dioxotetrahydrothiopyran-4-ol.
  • A acetone
  • E ethyl acetate
  • H heptane
  • M methanol
  • MTBE methyl tert-butyl ether
  • mice were found to be central in the conventional hot plate test according to G Woolfe and AD MacDonald (cf. "The evaluation of analgesic action of pethidine hydrochloride (Demerol)" in J Pharmacol Exp Ther 80, 300-307 (1944)). analgesic activities
  • One hour after oral administration of the active compounds or their carrier substances (0.2% agar) the animals were placed individually on a round copper plate a diameter of about 20 cm, which was heated to 55 ⁇ 0.1 ° C.
  • the time until the animal reacted by paw licking or jumping was recorded using a stopwatch.
  • the maximum duration that an animal spent on the hot plate was 30 sec, and the response time of those animals that were not during this period reacted was assumed to be 30 sec.
  • the mean reaction latencies of the different groups treated with different substances are given in Table 2
  • the internal temperature of the animals was 60 min after the treatment measured
  • the antiepileptic potential and the muscle relaxant activity of the compounds were determined using the maximum electric shock (MES, see EA Swinyard, WC Brown, LS Goodman, "Comparative assays of antiepileptic drugs in mice and rats", in J Pharmacol Exp Ther 106, 319-330 ( 1952)) and by means of the "inverted screen” method according to LL Coughenour, JR McLean, RB Parker (cf. "A new device for the rapid measurement of impaired motor function in mice", Pharmacol Biochem Behav 6, 351-353 (1977) )
  • the results of these tests which are shown in Table 3, show that at some thiopyran-4-ol derivatives, depending on the respective substitution pattern, muscle relaxant and anti-epileptic activities are found
  • ** NE no statistically significant effect, compared to the control groups examined in parallel

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Abstract

Erfindungsgemäß vorgeschlagen wird die Verwendung von Tetrahydrothiopyran-4-olen der allgemeinen Formel, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 und R eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppe mit 2 bis 6 C-Atomen oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-Rest bedeuten, als Wirkstoffe zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems und zur Herstellung ZNS-relevanter Arzneimittel. Einige der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind neu, bei anderen ist die medizinische Indikation neu. Vorgeschlagen werden ferner Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und Arzneimittel, die mindestens eine dieser Verbindungen enthalten.

Description

Pharmakologisch aktive Tetrahydrothiopyran-4-ol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung
Gegenstand der Erfindung:
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Tetrahydrothiopyran-ol- Derivaten, deren 1 -Oxiden und 1 1 -Dioxiden mit pharmakologischer Aktivität auf das tierische oder humane Zentralnervensystem, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Substanzen
Stand der Technik:
Aus der Fachliteratur sind Tetrahydrothiopyran-4-ol, sowie eine Reihe von dessen 4-Alkyl-, 4-Allyl-, 4-Alkinyl- und 4-Phenyl-substituierten Derivaten bekannt Eine minimale hypnotische Aktivität ist ausschliesslich für das 4-Propargyltetrahydrothiopyran-4-ol beschrieben [P Lauger et al , Helv Chim Acta 42(7), 2379-2393 (1959)] Aus WO 93/18024 (1993) sind einige 4-(subst )-Phenyltetrahydrothiopyran-4-ole, sowie deren Sulfoxid- bzw Sulfon-Derivate bekannt, für die inhibitorische Wirkungen auf die cAMP-Phoshodiesterase und auf den Tumor-Necrosis-Faktor postuliert werden Ansonsten sind für die im Folgenden beschriebenen erfindungsgemaßen Substanzen bisher keine Aktivitäten auf das Zentralnervensystem bekannt
Technisches Problem
Angesichts der standig zunehmenden Lebenserwartung der zivilisierten Bevölkerung, sowie der wachsenden Stressfaktoren im beruflichen, verkehrstechnischen, familiären und weiteren sozialen Bereich ist ein wachsender Bedarf nach neuen therapeutischen Methoden und neuen Arzneistoffen zur Behandlung der stress- oder altersbedingten Erkrankungen des ZNS vorhanden, der zur Zeit nur teilweise durch vorhandene Arzneimittel befriedigt werden kann Hierzu gehören Erkrankungen wie z B Epilepsie, Depressionen, Phobien, Ängste, Schmerzen und gesteigerte Nervosität Das der Erfindung zugrunde liegende technische Problem besteht demnach darin, daß ein Mangel an Wirkstoffen zur Therapie der oben angeführten Krankeiten besteht, wodurch immense Kosten im menschlichen Sozialbereich entstehen Lösung des technischen Problems
Die Lösung des vorstehenden technischen Problems wird erreicht durch die in den Patentansprüchen gekennzeichneten und nachstehend erläuterten Ausführungsformen der Erfindung.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Tetrahydrothiopyran-4-ol-Derivate der allgemeinen Formel I
H
Figure imgf000004_0001
(O)n
unerwartet starke und vielfältige pharmakologische Wirkungen auf das ZNS aufweisen. Derartige Wirkungen dieser einfachen stickstofffreien Thiopyranole sind bisher nicht bekannt. Die überwiegende Anzahl der hier offenbarten Verbindungen ist neu.
Hierbei bedeuten in Formel I n eine Zahl von 0 bis 2 und der Rest R eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppe mit jeweils 2 bis 6 C-Atomen oder einen Phenyl-Rest, der eine oder mehrere Niederalkyl, Niederalkoxy-, Hydroxy-, Halogen- oder Trifluormethyl-Reste tragen kann.
Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen n = 1 bedeutet, sind sowohl die trans-Hydroxysulfoxide der allgemeinen Formel II, die cis-Hydroxysulfoxide der allgemeinen Formel III als auch Gemische der beiden Isomeren in Umfang der Erfindung mit eingeschlossen.
Figure imgf000004_0002
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als wirksame Pharmakophore in folgenden therapeutischen Einsatzbereichen: als Antiepileptika, Antikonvulsiva, Analgetika, Sedativa, Tranquilizer, Anxiolytika, Antidepressiva, Antistressmittel Analeptika und/oder Muskelrelaxantien
Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemaßen Verbindungen
Die erfindungsgemaßen Verbindungen können in an sich bekannter Weise auf folgendem Wege hergestellt werden
Methode A Kaufliches Tetrahydrothιopyran-4-on wird in einem aprotischen Losungsmittel, wie z B niederaliphatischen oder cycloaliphatischen Ethern oder Diethern mit einem Lithium-organischen Reagenz der allgemeinen Formel R-Li, worin R die oben genannten Bedeutungen besitzt, zu den erfindungsgemaßen 4-substιtuιerten Tetrahvdrothιopyran-4-olen der allgemeinen Formel I mit n = 0 umgesetzt Die Umsetzungen werden je nach Empfindlichkeit und Reaktivität des metallorganischen Reagenz bei Temperaturen zwischen - 80°C und dem Siedepunkt des verwendeten Losungsmittels vorzugsweise unter Schutzgasen wie Argon oder Stickstoff durchgeführt
Methode B Käufliches Tetrahydrothιopyran-4-on wird in einem aprotischen Losungsmittel, wie z B niederaliphatischen oder cycloaliphatischen Ethern oder Diethern mit einem reaktiven Magnesium-organischen Reagenz der allgemeinen Formel R-Mg-X, worin R die oben genannten Bedeutungen besitzt und X einen Chlor-, Brom-, oder Jod-Rest bedeutet, zu den erfindungsgemaßen 4-substιtuιerten Tetrahydrothιopyran-4-olen der allgemeinen Formel I mit n = 0 umgesetzt Die Umsetzungen werden je nach Empfindlichkeit und Reaktivität des metallorganischen Reagenz bei Temperaturen zwischen -20°C und dem Siedepunkt des verwendeten Losungsmittels vorzugsweise unter Schutzgasen wie Argon oder Stickstoff durchgeführt
Methode C Die λ erbindungen der allgemeinen Formel I mit n = 1 werden durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen der Formel I mit n = 0 mit einem geeigneten Oxidationsmittel bei Temperaturen von -20°C bis 100°C erhalten Geeignete Oxidationsmittel sind aus der Literatur bekannt, bevorzugt wird NaJ0 in Methanol/W asser Die Trennung der trans- und cis-Hydroxy-sulfoxide (siehe allgemeine Formeln II und III) kann auf chromatographischem Wege oder über fraktionierte Kristallisation bzw Destillation erfolgen Die stereochemische Zuordnung der trans- und cis-Isomeren kann anhand ihrer unterschiedlichen Schmelzpunkte, IR- und NMR-spektroskopischen Daten erfolgen [A S Hischon, J T Doi, W K Musker. J Am Chem Soc 104, 725-730 (1982) J Klein, H Stollar, Tetrahedron 30, 2541-2548 ( 1974)]
Methode D Die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit n = 2 werden durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen der Formel I mit n = 0 oder 1 mit einem geeigneten Oxidationsmittel bei Temperaturen von 0°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Losungsmittel erhalten Geeignete Oxidationsmittel sind aus der Literatur bekannt, bevorzugt werden Wasserstoffperoxid, Persauren sowie NaJθ4 in Methanol /Wasser
Arzneimittel:
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Arzneimittel, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Tragerstoffen eine oder mehrere der erfindungsgemaßen Verbindungen enthalten oder die aus einem oder mehreren der erfindungsgemaßen Verbindungen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Tragerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen
Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen der erfindungsgemaßen Arzneimittel sind z B Tabletten. Kapseln, Dragees, Suppositorien, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Tropfen oder injizierbare Losungen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe Als Tragerstoffe bzw Verdünnungsmittel seien z B verschiedene Zucker- oder Starkearten, Cellulosederivate, Magnesiumcarbonat, Gelatine, tierische und pflanzliche Ole, Polyethylenglykole, Wasser oder andere physiologisch vertragliche Losungsmittel sowie wasserhaltige Puffermittel, die durch Zusatz von Salzen oder Glukose isotonisch gemacht werden können, genannt Ausserdem können gegebenenfalls oberflächenaktive Mittel, Färb- und Geschmacksstoffe, Stabilisatoren und Konservierungsmittel als weitere Zusatzstoffe in den erfindungsgemaßen Arzneimitteln Verwendung finden Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben angeführten Arzneimitteln vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0 5 bis 95% der Gesamtmischung vorhanden sein
Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt nach dem Fachmann geläufigen Methoden, z B durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit den Trager- und Zusatzstoffen und Weiterverarbeitung zu der gewünschten galenischen Form Die vorliegende Erfindung betrifft des weiteren auch die Verwendung der erfindungsgemaßen Wirkstoffe sowie der aus ihnen hergestellten Arzneimittel in der Humanmedizin zur Therapie oder zur Prophylaxe
Die erfindungsgemaßen Wirkstoffe oder Arzneimittel können oral, parenteral, intravenös und/oder rectal appliziert werden Die Dosierung der Wirkstoffe in der Humanmedizin erfolgt vorzugsweise in Gesamtmengen von 0 01 bis 500, insbesondere 0 1 bis 50 mg/kg Korpergewicht je 24 Stunden gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben Die Gesamtmenge wird in 1 bis 4, vorzugsweise in 1 bis 3 Einzeldosen verabreicht Die Festlegung und die zeitliche Abfolge der Dosierung sowie die Wahl der geeigneten Applikationsart kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen
Folgende Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie in ihrem Umfang einzuschränken
Allgemeines Schmelzpunkte wurden mit den Geraten Elektrothermal® oder B-545 (Buchi) gemessen, LR-Spektren wurden mit dem LR-Spektrometer IFS 28 (Bruker) an KBr- Presslingen, NMR-Spektren mit dem AC 200 oder Avance 200 (Bruker) in Dg-DMSO aufgenommen (200 MHz für lU und 50 MHz für 13C, δ-Werte in ppm) Lösungsmittel: Reaktionen mit kauflichen oder in situ hergestellten Grignard-und Lithiumorganischen Reagenzien werden in wasserfreiem Diethylether oder Tetrahydrofuran unter Argon oder Stickstoff durchgeführt Abkürzungen. MTBE = Methyl-tert butylether Fp = Schmelzpunkt
Beispiel Nr. 1 (Methode A): 4-(l.l-Dimethylethyl)-tetrahydrothiopyran-4-ol.
Unter Stickstoff, Feuchteausschluss, Ruhren und Kuhlen auf -70°C werden vorgelegte 100 ml (150 mmol) t.BuLi-Losung (1 5 M in Pentan) mit 100 ml wfr THF verdünnt, dazu die Lsg von 14.1 g (120 mmol) 99% Tetrahydrothiopyran-4-on in 100 ml THF innerhalb 2 h bei -70°C getropft und über Nacht unter Erwärmung auf 0-10°C nachgeruhrt Bei 0°C werden ca 160 ml 1M-HC1 bis pH 5-6 zugetropft, 100 ml MTBE zugegeben, die Wasserphase abgetrennt und mit 3 x 30 ml MTBE extrahiert Die vereinten organischen Phasen werden mit 50 ml gesättigter wäßriger NaCl-Losung gewaschen, über Na?S04 getrocknet und bei 40°C evaporiert Das Rohprodukt wird mittels flash-Chromatographie (Kieselgel, Eluens' Pentan/MTBE 7/3 Vol/Vol) vorgereinigt, aus Pentan umkristallisiert und 3 h bei 20 °C/1 hPa getrocknet Es werden 9 64 g farbloses Erstkristallisat mit Fp = 74 9 °C erhalten Aus der konzentrierten Mutterlauge werden 0 33 g Zweitkristallisat mit Fp = 73 8°C erhalten IR (cm"1) 3480 (OH), 2963, 2925, 1478, 1364, 1 196, 1078 und 916 1H-NMR (δ, ppm) 3 90 (s, IH, 4-OH), 2 94 (td, 2 H. H-2ax. J = 13 1, 2 4), 2 29 (breites d, 2 H, H-2eq, J = 13 8), 1 84 (breites d, 2 H, H-3eq, J = 13 7), 1 54 (td, 2 H. H-3ax, J = 13 1 , 3 3). 0 90 (s, 9 H, C(CH3)3) 1 C-NMR (δ, ppm) 71 0 (C-4), 41 4 (C-2, C-6) 37 8 (C(CH3)3), 24 8 (C(CH3)3), 19 9 (C-3. C-5) C9Hι8OS (174 31), berechnet/gefunden (%) C 62 02/61 85, H 10 41/10 42, S 18 40/18 4
Beispiel Nr. 2 (Methode A2): 4-Ethenyltetrahydrothiopyran-4-ol.
Unter N;, Feuchteausschluss, Ruhren und Kuhlen auf 0°C wird zu vorgelegten 100 ml (100 mmol) Vinylmagnesiumbromid (1 M in THF) die Losung von 8 8 g (75 mmol) 99% Tetrahydrothιopyran-4-on in 100 ml wfr THF innerhalb 1 h zugetropft und bei 20°C 18 h nachgeruhrt Bei 0°C wird unter Ruhren mit 10% wäßriger Zitronensaure pH < 6 eingestellt, 100 ml MTBE zugesetzt, die Wasserphase abgetrennt und mit 3 x 25 ml MTBE extrahiert Die vereinten organischen Phasen werden mit gesatt wäßriger NaCl-Losung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und evaporiert Das Rohprodukt wird flash-chromatografisch (Kieselgel, Pentan/MTBE 1/1) gereinigt und bei 45-9°C/0 2 hPa destilliert Man erhalt 6 5 g farbloses öliges Destillat IR (Film, cm'1) 3433 (OH), 2933, 2910, 1423, 1274, 1245, 1050, 996 und 924 1H-NMR (δ, ppm, J, Hz) 5 90 (dd, 1 H, H- l', J = 17 3, 10 6), 5 17 (dd, 1 H, H-2'cis, J = 17 3, 1 8), 4 95 (dd, 1 H, H-2'trans, J = 10 7, 1 8), 4 55 (s, 1 H, 4-OH), 2 89 (m, 2 H, H-2axJ = 13 7, 10 3, 3 8), 2 33 (m, 2 H, H-2eq, J = 13 4, 4 0, 1 1), 1 55-1 78 (m. 4 H, H-3ax + H-3eq) 13C-NMR (δ, ppm) 146 9 (C-l*), 1 1 1 1 (C-2'). 68 5 (C-4), 37 5 (C-3. C-5), 23 1 (C-2, C-6) C7Hι2OS (144 24), berechnet/gefunden (%) C 58 29/58 12, H 8 39/8 13, S 22 23/20 9
Beispiel Nr. 3 (Methode C): trans-4-(l.l-DimethylethyI)-l-oxotetrahydrothiopyran-4-oI.
Unter Ruhren und Kuhlen auf -10°C wird die Losung von 85 6 g (400 mmol) NaJO in 1000 ml Wasser so zur Losung von 69 7 g (400 mmol) 4-(l l-Dιmethylethyl)-tetrahydro- thiopyran-4-ol in 600 ml Methanol getropft, daß die Innentemperatur 0°C nicht überschreitet, und 18 h bei -10°C nachgeruhrt Nach Erwarmen auf RT wird anorganisches Material abgesaugt, mit 2 x 80 ml Methanol gewaschen und das Filtrat evaporiert Das Evaporat (75 g) wird in 140 ml Methanol heiss gelost, nach Zusatz von 300 ml Aceton zum Ruckfluss erhitzt, filtriert und das Filtrat auf RT abgekühlt Das farblose Erstkristalhsat wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und bei 70°C i V getrocknet Es werden 30 4 g farbloses trans-4-( l 1- Dιmethylethyl)-l-oxotetrahydrothιopyran-4-ol mit Fp = 194 8 °C und > 98% Reinheit (Η- NMR) erhalten IR (cm"') 3278 (OH), 2968, 1470, 1417, 1 186, 1017, 990 (SO) und 660 1H- NMR (δ, ppm, J, Hz ) 4 19 (s, 1 H. 4-OH). 2 77 (td, 2H, H-2ax, J = 13 2, 2 7), 2 67 (d, 2 H, H-2eq, J = 13 3), 2 17 (td, 2 H, H-3ax, J = 13 2, 2 2), 1 54 (breites d, 2 H, H-3eq, J = 13 8), 0 90 (s, 9 H, C(CH3)3) 13C-NMR (δ, ppm) 71 0 (C-4), 41 4 (C-2, C-6), 37 8 (C(CH )3), 24 8 (C(CΗ3)3), 19 9 (C-3, C-5) C9H18O:S ( 190 31), berechnet/gefunden (%) C 56 80/57 02, H 9 53/9 37, S 16 81/16 9
Die Mutterlauge wird auf ca 1/2 Vol konzentriert, das Zweitkristallisat abgesaugt, w o gewaschen und getrocknet 13 6 g trans-(l l-Dιmethylethyl)-l-oxotetrahydrothiopyran-4-ol, Fp = 194 0°C, Gehalt > 98% Die Mutterlauge wird auf ca 1/2 Vol konzentriert, das Drittkristallisat abgesaugt und w o gewaschen und getrocknet 5 3 g trans-(l 1-Dιmethyl- ethyl)-l-oxotetrahydrothιopyran-4-ol, Fp = 193 2°C, Gehalt = 95 6% Die Endmutterlauge wird evaporiert 20 5 g Gemisch aus eis- und trans-Isomer
Beispiel Nr. 4 (Methode C): cis-4-(l.l-Dimethylethyl)-l-oxotetrahydrothiopyran-4-ol.
20 5 g verbleibendes cis/trans-Isomerengemisch aus Beispiel Nr 3 werden flash-chroma- tographisch (Kieselgel 70-200 μm. Eluens Heptan 2-Propanol/Ethanol 8/3/1 Vol/Vol Vol) aufgetrennt, die Fraktionen mit Rf = 0 32 evaporiert, aus 70 ml Aceton umkristallisiert und bei 70 °C im Vakuum getrocknet Es werden 5 5 g farbloses cis-4-(l 1-Dimethylethyl)-1- oxotetrahydrothiopyran-4-ol mit Fp = 149 3 °C und 99% Reinheit ^H-NMa) erhalten IR (cm"1) 3476/3461 (OH), 2960, 1433, 1372. 1295, 1 180, 1059 (SO), 931 und 704 1H-NMR (δ, ppm, J, Hz) 4 38 (s, 1 H, 4-OH), 3 05 (breites d, 2 H, H-2eq, J = 11 1), 2 85 (td, 2H, H-2ax, J = 12 2, 2 9), 1 83 (breites d, 2 H, H-3eq. J = 14 2), 1 65 (td, 2 H, H-3ax, J = 13 7, 2 6), 0 86 (s, 9 H, C(CH3)3) 13C-NMR (δ, ppm) 70 5 (C-4), 46 7 (C-2, C-6), 37 3 (C(CH3)3), 27 7 (C-3, C-5), 25 1 (C(CH3)3) C9Hι8O2S (190 31), berechnet/gefunden (%) C 56 80/57 10, H 9 53/9 75, S 16 81/16 8
Beispiel Nr. 5 (Methode D): 4-(l.l-Dimethylethyl)-l.l-dioxotetrahydrothiopyran-4-ol.
2 44 g (14 mmol) 4-(l l-Dιmethylethyl)-tetrahydrothιopyran-4-ol gemass Beispiel Nr 1 werden in 25 ml Eisessig gelost, unter Ruhren 7 ml 30% Wasserstoffperoxid zudosiert, die Mischung 7 h auf 70°C erwärmt, danach evaporiert, mit Toluol azeotrop getrocknet, aus MeOH umkristallisiert und bei 80°C im Vakuum getrocknet Es werden 2 02 g farbloses 4- (1 1-Dimethylethyl)-1 l-dιoxotetrahydrothιopyran-4-ol mit Fp = 190 9°C und > 98% Reinheit (1H-NMR) erhalten IR (cm"1) 3527 (OH), 2970, 2960, 1345/1337, 1290/1281, 1 123 (SO2), 1076, 924 und 851 1H-NMR (δ, ppm) 4 55 (s, 1 H, 4-OH), 3 08-3 27 (m, 2 H, H-2ax), 2 82- 2 95 (m, 2 H, H-2eq), 1 93-2 01 (m, 4 H, H-3ax + H-3eq), 0 90 (s, 9 H, C(CH3)3) 13C-NMR (δ, ppm) 70 6 (C-4), 46 6 (C-2, C-6), 37 4 (C(CH3)3), 29 3 (C-3, C-5), 25 1 (C( H3)3) C9H18O3S (206 31), berechnet/gefunden (%) C 52 40/52 32, H 8 79/8 92, S 15 54/15 5
Beispiele Nr. 6 bis 22
Weitere Beispiele für erfindungsgemaße Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in der nachstehende Tabelle Nr 1 aufgeführt
Tabelle Nr 1
Figure imgf000011_0001
A = Aceton, E = Ethylacetat, H = Heptan, M = Methanol, MTBE = Methyl-tert butylether
Pharmakologische Aktivitäten und Ergebnisse
1 Analgetische Aktivität
Bei oraler Verabreichung verschiedener erfindungsgemaßer Verbindungen zeigten sich bei Mausen im herkömmlichen Warmeplattentest nach G Woolfe und A D MacDonald (vgl "The evaluation of analgesic action of pethidine hydrochloride (Demerol)" in J Pharmacol Exp Ther 80, 300-307 ( 1944)) zentral-analgetische Aktivitäten Für jede der zu untersuchenden Verbindungen wurden Gruppen von 8 mannlichen Mausen mit einem Körpergewicht von jeweils 20-25 g verwendet Eine Stunde nach oraler Verabreichung der Wirkstoffe oder ihrer Tragerstoffe (0,2% Agar) wurden die Tiere einzeln auf eine runde Kupferplatte mit einem Durchmesser von etwa 20 cm gesetzt, die auf 55 ± 0, 1 °C erhitzt war Die Zeit bis zur Reaktion des Tieres durch Pfotenlecken oder Springen wurde mittels einer Stoppuhr festgehalten Die maximale Dauer, die ein Tier auf der heißen Platte verbrachte, betrug 30 sec , und die Reaktionszeit derjenigen Tiere, die wahrend dieser Zeitspanne nicht reagierten, wurde mit 30 sec angenommen Die mittleren Reaktionslatenzen der mit verschiedenen Stoffen behandelten verschiedenen Gruppen ist jeweils in Tabelle 2 angegeben
2 Sedativ-analeptische, muskelrelaxierende und antiepileptische Aktivitäten
Eine der pharmakologischen Eigenschaften, die allen bisher bekannt gewordenen Sedativa innewohnt, ist die Unterdrückung der motorischen Aktivität der Versuchstiere, welche zu Hypothermie führt Die in Tabelle 3 zusammengestellten Daten zeigen, daß einige der erfindungsgemaßen Tetrahydrothiopyran-4-ol-Derivate ein solches Wirkungsprofil zeigen Bei diesen Untersuchungen wurden die Auswirkungen der Wirkstoffe auf die Motilitat der Mause quantifiziert, indem die behandelten Tiere in Motilitatsmessungsvorrichtungen gebracht w irden, die mit Infrarotstrahlern und Sensoren (Optovarimax, Columbus Instruments, Ohio, USA) ausgerüstet waren Die Motilitat von Gruppen von jeweils 6 Tieren, quantifiziert wahrend eines Zeitraums von 20 min, 25 bis 45 min nach oraler Verabreichung des jeweiligen Wirkstoffs, wurde jeweils mit derjenigen einer Kontrollgruppe verglichen, die nur mit dem Tragerstoff parallel zur Testgruppe behandelt worden war Die Innentemperatur der Tiere wurde 60 min nach der Behandlung gemessen
Im Gegensatz zu den Barbituraten rief jedoch keines der untersuchten Tetrahydrothiopyran-4- ol-Derivate Schlaf hervor, selbst in höheren Dosen, was mittels des Righting-Reflexes der behandelten Tiere beurteilt wurde Obwohl einige der neu synthetisierten Wirkstoffe kurzzeitige klonische Anfalle nach Gabe höherer Dosen hervorriefen, klangen diese Anfalle innerhalb einiger Minuten wieder ab, und es zeigten sich keine tonischen Krämpfe oder gar Todesfälle bei den behandelten Tieren Ein derartiges Wirkungsprofil der Stoffe zeigt, daß einige der neuen Tetrahydrothiopyran-4-ol-Derivate nicht-hypnotische Sedativa sind, während andere sedative Analeptika sind Keine der Verbindungen ist ein Hypnotikum
Das antiepileptische Potential und die muskelrelaxierende Wirksamkeit der Verbindungen wurden mittels des maximalen Elektroschocks (MES, vgl E A Swinyard, W.C. Brown, L S Goodman, "Comparative assays of antiepileptic drugs in mice and rats", in J Pharmacol Exp Ther 106, 319-330 (1952)) und mittels der "Inverted Screen"-Methode nach L L Coughenour, J R McLean, R B Parker (vgl "A new device for the rapid measurement of impaired motor function in mice", Pharmacol Biochem Behav 6, 351-353 (1977)) untersucht Die Ergebnisse dieser Tests, die in Tabelle 3 wiedergegeben sind, zeigen, daß bei einigen Thιopyran-4-ol-Deπvaten, abhangig vom jeweiligen Substitutionsmuster muskelrelaxierende und antiepileptische Aktivitäten festgestellt werden
3 Handhng-Stress-induzierte Hvpeπhermie bei Mausen
Sanftes Anfassen und Herausnehmen eines Versuchstiers aus seinem Kafig in dem die Tiere einige Tage lang zusammen in einer Gruppe gehalten werden, führt zu leichter Hyperthermie Diese sogenannte Handhng-Stress-induzierte Hyperthermie (vgl A Lecci, F Borsini, G Volterra, A Meli, "Pharmacological validation of a novel animal model of anticipatory anxiety in mice", Psychopharmacol 101, 255-261 ( 1990)) wird durch verschiedene Klassen von ZNS-aktiven Arzneimitteln einschließlich der Anxiolytika, Antidepressiva und der sogenannten Anti-Stress-Mittel, wirksam verhindert bzw unterdruckt Einige der synthetisierten Thιopyran-4-ol-Deπvate zeigten ebenfalls derartige Wirkungen, wobei die Verbindung gemäß Beispiel 3 die wirksamste war
Die verwendeten Dosen der hier beschriebenen neuen Arzneistoffe liegen weit unter ihren toxischen Dosen Obwohl verschiedene ZNS-Effekte nach Gaben von bis zu 100 mg/kg der Substanzen eintraten, konnte weder eine Sterblichkeit noch eine Organtoxizitat bei irgendeiner der Verbindungen nach Gabe dieser Dosis festgestellt werden
Tabelle 2 Analgetische Aktivität einiger Thιopyran-4-ol-Deπvate beim Warmplattentest
Figure imgf000013_0001
* Die mittleren Vergleichswerte lagen zwischen 2 87 und 4 22 Sekunden ** Statistisch signifikante analgetische Aktivität (p<0,05, Student's t-Test)
Tabelle 3 Wirkungsprofil von Thiopyran-4-ol-Deπvaten in Maus-Modellen für ZNS-wirksame Stoffe Alle Verbindungen wurden nach oraler Gabe von 100 mg/kg untersucht und jede Substanz wurde für jeden Parameter in einer Gruppe von 6 Tieren getestet Wie bei den Kontrollgruppen, wurde bei keiner der behandelten Gruppen ein Verlust des Righting-Reflexes oder ein Todesfall beobachtet
Figure imgf000014_0001
* Verglichen mit der Kontrollgruppe
** NE = keine statistisch signifikante Wirkung festzustellen, verglichen mit den parallel untersuchten Kontrollgruppen

Claims

PATENTANSPRÜCHE
Verwendung von Tetrahydrothιopyran-4-olen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000015_0001
(O)n
(I)
worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 und der Rest R eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl- Gruppe mit jeweils 2 bis 6 C-Atomen oder einen Phenyl- Rest, der eine oder mehrere Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Hydroxy-, Halogen- oder Tπfluormethyl-Reste tragen kann, bedeuten, als pharmakologisch aktive Wirkstoffe zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems
Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als Antiepileptika, Anticonvulsiva, Analgetica, Sedativa, Tranquillizer, Anxiolytika, Antidepressiva, Analeptika, Antistressmittel oder Muskelrelaxantien
Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Arzneimitteln
Tetrahydrothιopyran-4-ole der allgemeinen Formel I
H
Figure imgf000015_0002
(O)n
(I) worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 und der Rest R eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 5 C-Atomen oder einen Vinyl-Rest bedeuten 5 Tetrahydrothiopyran-4-ole der allgemeinen Formel I
Figure imgf000016_0001
(O)n
(I)
worin n die Zahl 1 oder 2 und der Rest R eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppe mit jeweils 2 bis 6 C-Atomen oder einen Phenyl-Rest bedeuten, mit Ausnahme derjenigen Verbindung der allgemeinen Formel I, in der n = 2 und R = n-Butyl ist
6. Verfahren zur Herstellung von Tetrahydrothiopyran-4-olen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000016_0002
(O)n
(I)
worin R eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppe mit jeweils 2 bis 6 C-Atomen oder einen Phenyl-Rest, der eine oder mehrere Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Hydroxy-, Halogen- oder Trifluormethyl-Reste tragen kann, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß Tetrahydrothiopyran-4-on in einem aprotischen Lösungsmittel, wie niederaliphatischen oder cycloaliphatischen Ethern oder Diethern, mit einem Lithium-organischen Reagenz der allgemeinen Formel R-Li oder einem Magnesiumorganischen Reagenz der allgemeinen Formel R-Mg-X, worin R die vorstehend genannten Bedeutungen besitzt und X einen Chlor-, Brom- oder Jod-Rest bedeutet, zu den entsprechenden 4-substituierten Tetrahydrothiopyran-4-olen der allgemeinen Formel I mit n = 0 umgesetzt wird. 7 Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung je nach Empfindlichkeit und Reaktivität des metallorganischen Reagenz bei einer Temperatur zwischen -80°C und dem Siedepunkt des verwendeten Losungsmittels, vorzugsweise unter Schutzgas wie Argon oder Stickstoff, durchgeführt wird
8 Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit n = 0 mit Hilfe eines geeigneten Oxidationsmittels, vorzugsweise NaJO4 in Methanol/Wasser, bei einer Temperatur von -20°C bis 100°C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit n = 1 oxidiert wird
9 Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß'das bei der Oxidation gebildete Isomeren-Gemisch anschließend in die trans- und cis-Hydroxysulfoxide mittels Chromatographie, fraktionierter Kristallisation oder Destillation aufgetrennt werden
10 Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit n = 0 oder 1 mit einem geeigneten Oxidationsmittel, vorzugsweise Wasserstoffperoxid, Persauren oder NaJO4 in Methanol/ Wasser, bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C, in die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit n = 2 übergeführt werden
11. Pharmazeutische Zubereitung bzw Arzneimittel, enthaltend eines oder mehrere der gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 verwendeten oder gemäß einem der Ansprüche 6 bis 10 hergestellten Tetrahydrothiopyran-4-ole
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