CN101279018B

CN101279018B - 一种中药脑血疏制剂

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Publication number: CN101279018B
Application number: CN2008101002009A
Authority: CN
Inventors: 王洪飞; 王冬梅; 周万辉
Original assignee: WOHUA MEDICINE SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd SHANDONG
Current assignee: WOHUA MEDICINE SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd SHANDONG
Priority date: 2008-05-28
Filing date: 2008-05-28
Publication date: 2011-01-26
Anticipated expiration: 2028-05-28
Also published as: CN101279018A

Abstract

本发明涉及一种中药脑血疏制剂，特别是一种治疗出血性中风的中药制剂及其制备，该制剂由中药黄芪、水蛭、石菖蒲、牛膝、牡丹皮、大黄、川芎制成。

Description

一种中药脑血疏制剂

技术领域：

本发明涉及一种中药制剂，特别是一种治疗中风的中药脑血疏制剂及其制备，该制剂由中药黄芪、水蛭、石菖蒲、牛膝、牡丹皮、大黄、川芎等制成。

背景技术：

脑血管病是当今世界危害人类健康的三大疾病之一，是中老年人的多发病，死亡率很高，在我国脑血管病占死因的第二位。国内报道脑出血死亡率为38-43％，幸存者约有50％-70％患者留有严重的后遗症，生活不能自理，不仅病人遭受极大痛苦，也给家庭和社会造成负担。

根据我们十余年来运用中医药治疗中风的临床实践和实验研究的探索，并根据该病的病因病机，研制一种治疗中风较为理想的有效中药新药脑血疏制剂。

发明内容：

本发明提供一种治疗中风的中药制剂，该制剂由药物活性物质和药物可接受的载体组成，其中所述药物活性物质是由以下重量配比的中药原料制成的：

黄芪233g～932g 水蛭150g～600g 石菖蒲84g～334g

牛膝84g～334g 牡丹皮84g～334g 大黄33g～132g

川芎84g～334g

最优选的组成为：

黄芪466g 水蛭300g 石菖蒲167g 牛膝167g

牡丹皮167g 大黄66g 川芎167g

以上组成中，各味药的重量是以生药计算的，上述配方组成可制成药物制剂1000剂。所述剂指制成的成品药物制剂，如胶囊剂1000剂指胶囊制剂1000粒，片剂1000剂指片剂1000片，对于颗粒剂是颗粒剂1000克，口服液是指口服液1000ml等。

以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。

以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100％，药效不变。

以上组成中的中药原料，尤其是佐药和使药可以用适当的具有相同药性的中药替换，替换后的中药制剂其药物作用不变。

本发明的中药制剂，是通过将上述配方组成的中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。所述活性物质可以通过分别提取中药原料得到，也可以通过共同提取中药原料得到，也可以通过其他方式得到，如：通过粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到、这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。

优选的口服液的制备方法如下：以上七味，取石菖蒲、牡丹皮提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；黄芪、牛膝、川芎、大黄加水煎煮2次(第一次加水6-10倍量，第二次加水4-8倍量)，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液与蒸馏后水溶液合并，浓缩至相对密度1.08-1.10(80-85℃)，加乙醇适量，搅匀，静置，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.20-1.25(70-80℃)；水蛭水煎煮两次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.04-1.06(70-80℃)，与上述药液合并，加水适量，调pH值，加热至沸，静置，滤过，滤液加石菖蒲等挥发油(先与相当于挥发油一倍的吐温-80混合)，混匀，加水调整总量至1000ml，搅匀，灌封，灭菌，即得。

本发明的药物制剂，优选的是单位剂量的药物制剂形式，在制成药物制剂时可以制成任何可药用的剂型，这些剂型选自：片剂如：普通片剂，糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂；胶囊剂如：硬胶囊剂、软胶囊剂；以及口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。

本发明的中药制剂优选的是口服制剂形式，最优选的是口服液。

本发明的中药制剂，根据需要可以加入一些药物可接受的载体，可以采用制剂学常规技术制备该中药制剂，如将药物活性物质与药物可接受的载体混合。所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、山梨酸或钾盐、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素A、维生素C、维生素E、维生素D、氮酮、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇、乙醇、土温60-80、司班-80、蜂蜡、羊毛脂、液体石蜡、十六醇、没食子酸酯类、琼脂、三乙醇胺、碱性氨基酸、尿素、尿囊素、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。

本发明的中药制剂，在制成药剂时，单位剂量的药剂可含有本发明的药物活性物质0.1-1000mg，其余为药学上可接受的载体。药学上可接受的载体以重量计可以是制剂总重量的0.1-99.9％。

本发明还包括本发明的脑血疏口服液的质量控制方法，特别是含量检测方法：高效液相色谱蒸发光散射检测器法检测黄芪甲苷含，不得少于0.8mg/10ml。黄芪为方中君药，黄芪甲苷为其主要活性成分之一，故脑血疏口服液选用黄芪甲苷作为指标性成分用于成品的质量控制进行含量测定。本发明应用HPLC-ELSD方法检测黄芪甲苷含量，该法不受其它成分干扰且受外界环境影响小，分离度好，操作简便，精密度、准确度佳，是控制脑血疏口服液中黄芪甲苷含量的一种较好的分析方法。

色谱条件：色谱柱：；柱温：30℃；流动相：乙腈-水(30-40∶70-60)；流速：1ml/min，ELSD参数：漂移管温度：45-150℃，氮气流速：1-20L/min

方法与结果

对照品溶液的制备精密称取黄芪甲甙对照品适量，加甲醇制成每ml含1mg的溶液，即得。

供试品溶液的制备

精密量取本品5ml置分液漏斗中，用0.15mol/L氢氧化钠液饱和的正丁醇提取4次，每次3ml，合并正丁醇液；用0.15mol/L氢氧化钠液洗涤3次，每次10ml，弃去碱液，正丁醇液蒸干。残渣加无水甲醇使溶解，定量转移至2ml的量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。

测定法：精密吸取对照品溶液10μl、20μl，供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，测定，以外标两点法对数方程计算，即得。

本品含黄芪甲甙(C₄₁H₆₈O₁₄)计算，不得少于0.8mg/10ml。

以下通过实验数据说明本发明的有益效果。

实验一、药效实验

脑血疏口服液是采用纯天然中药材：黄芪、水蛭等七味中药组成的复方制剂。该品具有益气活血，化瘀等功能。主治中风病所引起的口舌歪斜、半身不遂、语言不利等证。适用于中风的治疗。脑血疏口服液药效及毒理学效果综述如下；

1、药效：

(1)血疏通口服液对大鼠脑出血的影响

本实验采用已建立的大鼠脑出血模型。将本实验造成的尾状核出血模型分为四组：空白对照组，生理盐水10ml/kg(n＝6)；脑血疏口服液大剂量组，生药20g/kg体重(n＝6)；脑血疏口服液小剂量组，生药10g/kg体重(n＝6)；阳性对照药脑血康口服液组，生药6g/kg(n＝6)。各组均灌胃给药连续观察10天后断头取脑，于血肿中心部冠状面切开，取血肿最大面前端脑片以四氮唑蓝(TTC)染色，显示脑血肿及坏死区，计算血肿面积占脑片面积的比值；后端脑片置于10％福尔马林溶液固定，作常规病理切片，HE染色，观察组织学的改变。

结果表明：

a)血肿面积与全脑面积的比值明显小于未经治疗的对照组，其中，大剂量组和小剂量组与对照组比较均有显著性差异分别为P＜0.005及P＜0.05。

b)组织形态学改变：a.生理盐水对照组用药10天后坏死灶只有部分吸收，格子细胞数量较多，无囊性变；b.脑血疏口服液大剂量组用药10天后病灶局限化，病灶中心囊性变(血肿吸收)；c.其小剂量组，在囊的周围仍处于格子细胞吞噬状态，未见明显的囊性变；二者呈明显的量效关系；d.脑血康(阳性对照药)组，病灶坏死区基本清除，但未形成明显的囊性变。以上结果表明，脑血疏口服液具有加速血肿吸收，减轻血肿周围脑水肿及脑缺血的作用，从而有利于神经功能的恢复。

(2)血疏通口服液对犬脑血流量及脑血管阻力的影响

实验共分四组：对照组给予生理盐水，脑血流量及脑血管阻力均无明显变化；脑血疏口服液小剂量组给药后15分钟，脑血流量明显增加，与对照组比较有明显差异(P＜0.05)。60分钟由药前54.80±13.29ml/min增至62.20±16.28ml/min，增加13.51±9.25％，与药前及对照组比较差异显著(P＜0.05，P＜0.01)。大剂量用药后10分钟脑血流量明显增加，由药前57.40±11.88ml/min增至73.40±13.80ml/min，增加22.91±10.58％，与药前及对照组比较差异非常显著(均P＜0.001)。

与此同时，脑血疏口服液大小两个剂量组均有明显降低脑血管阻力的作用，且大剂量组作用明显强于小剂量组，呈明显的量效关系。小剂量组给药后20分钟，脑血管阻力由药前3.03±0.82mmHg/ml/min降至2.69±0.90mmHg/ml/min，下降12.17±7.73％，与药前及对照组比较均有显著性差异(P＜0.05，P＜0.01)。大剂量组药后15分钟，脑血管阻力由药前3.16±0.19mmHg/ml/min下降至2.35±0.45mmHg/ml/min，下降24.80±4.70％，与药前及对照组比较差异非常显著(P＜0.01，P＜0.001)。脑血康口服液亦有增加脑血流量及降低脑血管阻力的作用。脑血疏口服液增加脑血流量和降低血管阻力的作用优于脑血康组。

本实验结果表明，脑血疏口服液可增加麻醉犬脑血流量，降低脑血管阻力；大剂量有轻度降低血压作用，从而对脑组织供血及供氧有利。

(3)脑血疏口服液对大鼠实验性微循环的影响

用XBT-01型显微镜40倍观察实验动物大脑半球软脑膜的微循环状况，选用固定视野观察如下：

a)血流速度：对照组与给药组给药前血流速度均未见差异(P＞0.05)。给药后对照组未见改变；脑血康组及脑血疏口服液大剂量组可见血流速度明显改善与对照组比较有显著性差异(P＜0.05)。

b)血液流态：对照组与各给药组给药前未见明显差异(P＞0.05)，对照组给药后血细胞聚集未见改善；脑血康及脑血疏大剂量组给药后血细胞聚集程度减轻，与对照组比较有显著性差异(P＜0.05)。

实验结果表明，脑血疏口服液具有改善动物脑微循环障碍的作用，可加快血流速度，降低血细胞聚集程度，从而改善脑组织的供血供氧而达到治疗的目的。

(4)脑血疏口服液对大鼠实验性血栓形成的影响

实验共分四组：各实验动物每天以灌胃给药，对照组每天生理盐水灌胃，连续10天。采用电连续刺激使血管内膜损伤，激活血小板和凝血系统活性、同时损伤内皮细胞，使管腔内逐渐形成血栓。实验结果表明，脑血疏口服液能明显延长血栓形成时间和延长血管堵塞时间，与对照组比较，有显著性差异(P＜0.01)。提示有抑制动脉血栓形成的作用，有利于脑血管病的治疗。

(5)脑血疏口服液对血小板表面活性和聚集的影响

本实验在日本SONY电视显微镜下，测园树型(％)、扩大型(％)血小板数，并计算扩大型的聚集个数。大鼠60只，随机分为四组，各组动物均以灌胃给药10天。实验结果，与对照比较，脑血疏口服液与脑血康组有明显抑制血小板扩大型，降低血小板聚集数(P＜0.01)，并显示脑血疏口服液大剂量组抑制血小板扩大型和抗血小板聚集作用强于脑血康。表明，本药具有改善脑微循环和抑制血小板聚集的作用，为防治脑血栓形成的有效药物之一。

(6)脑血疏口服液对纤维蛋白溶解的影响

大白鼠40只，随机分为四组，连续灌胃给药10天，实验当日于末次给药2小时，分别取血测定优球蛋白溶解时间(ELT)，比较组间差异，结果脑血疏口服液组大鼠优球蛋白溶解时间低于对照组(P＜0.01)有显著的差异。说明脑血疏口服液具有纤维蛋白溶解的作用，亦显示脑血疏口服液大鼠ELT明显快于脑血康组(P＜0.05)，说明本药较脑血康口服液能更好地加速纤维蛋白溶解。纤维系统对保持血管内液体及限制血凝过程的发展具有十分重要的意义。在正常状态下，体内形成少量的纤维蛋白后，由于纤溶系统的作用，血栓或凝血块可以溶解液化，这不仅有利于血流的畅通，且有利于损伤的组织再生。本实验证明脑血疏口服液能加速纤维蛋白的溶解从而达到活血化瘀和加速脑血肿的吸收起到良好的促进作用。

(7)脑血疏口服液对出、凝血时间的影响

a)出血时间(BT)的测定，采用Duke法，脑血疏口服液大剂量组服药后出血时间由46.8±2.0秒显著增加73.2±10.2秒，(P＜0.05)。应用了一定剂量的脑血疏口服液能延长出血时间，可以认为这种BT的变化与活血化瘀作用有相关性。

b)凝血时间(CT)的测定，采用玻片法，脑血疏口服液小剂量组给药后的CT值都较给药前延长，有显著性差异(P＜0.05)，结果表明，一定剂量的脑血疏口服液能延长凝血时间这种变化与活血化瘀有相关作用，有利于脑血管病的治疗。

(8)治疗血管性痴呆药效：

本研究采用大脑中动脉栓塞法制作VaD大鼠模型，观察脑血疏口服液对模型大鼠学习记忆能力及血液流变学的影响，旨在探讨该复方对VaD的作用机制。

1材料与方法

1.1.1动物选用成年健康Wister大鼠100只，体重约450～550g，由潍坊医学院实验动物部提供。

1.1.2药物脑血疏口服液由黄芪、水蛭、石菖蒲、牛膝、牡丹皮、大黄、川芎等7味药物组成；喜德镇，用前用双蒸水经超声细胞粉碎机制成浓度为0.0625mg/mL的混悬液，药物配制后置4℃冰箱保存备用，用前摇匀。

1.1.3试剂水合氯醛、肝素。

1.1.4仪器手术剪(直、弯)、微动脉夹、显微手术镊、尼龙线、手术缝线、缝合针、静脉采血针、孔巾、手术固定板、Morris水迷宫及玻璃平台、肝素钠抗凝管、采血针、美国LBY-N6A旋转式黏度剂。

1.2方法

1.2.1VaD动物模型的建立根据Zea Longa[等和Nagasawa[等改良线栓法制成MCAO模型.大鼠10％水合氯醛腹腔注射(0.35mL/100g)麻醉后，将其仰卧固定，以络合碘消毒颈部皮肤.行颈部右侧切口，于胸骨舌骨肌与胸骨甲状肌分离出右颈总动脉(CCA)、颈内动脉(ICA)及颈外动脉(ECA)并挂线备用，结扎ECA与CCA，用微动脉夹夹闭ICA远心端后，迅速于ECA与ICA分叉处作一切口，从切口处插入一端加热成光滑球形尼龙线(直径为0.25mm.距球端2cm处作标记)。线插入ICA后，于入口处稍稍结扎尼龙线与入口处ICA段.然后松开夹闭ICA的动脉夹，继续插入尼龙线至稍有阻力后略回撤.至线插入深度为18～22mm左右，造成大脑中动脉阻塞导致脑缺血。再次结扎入口处尼龙线外留约3cm，缝合皮肤。2h后轻轻提拉所留线头至有阻力.实现大脑中动脉再灌，则造模完成。正常组大鼠不作任何处理。

1.2.2动物分组取造模成功的大鼠随机分为模型组、脑血疏口服液组和喜德镇组各10只，假手术组只结扎ECA与ICA，另设正常组。脑血疏口服液组给药按4mL/(kg·d)灌胃；喜德镇组给予喜德镇灌胃0.625mg/(kg·d)；正常组、假手术组、模型组均给予蒸馏水1mL/d体重灌胃；术后第1天即用药.每日灌胃1次。连续给药28d后，进行行为学测试，然后心脏采血测定相应指标。

1.2.3大鼠行为学测试应用水迷宫实验。连续给药28d后，用Morris水迷宫训练，该训练包括隐匿平台搜索实验和探索实验。Morris水迷宫由圆形水池和自动录像及分析系统两部分组成。水池内放入奶粉使它成为乳白色，平台放置水下2cm，实验时把动物每次随机面朝池壁放入水池中，大鼠在水池内游泳直到找到隐匿在水面下的平台为止为大鼠的求生本能，120s后未找到平台者，把其引至平台。动物熟悉平台2次后，每只动物每天上下午各训练1次，连续训练3d，得到隐匿平台搜索实验数据，该数据反映动物的学习能力。第4天撤除平台，任选1个入水点将大鼠放入水中，大鼠在水中游泳60s，测量60s内大鼠穿越目标(原平台位置)次数，得到探索实验数据，该数据反映动物的记忆能力。为排除感觉或运动功能障碍对空间学习记忆的影响，最后进行可见平台实验。

1.2.4血液流变学指标行为学测试后，水合氯醛(0.35mL/100g)麻醉，将大鼠固定于手术板上，触及心脏搏动最强处，于一次性静脉采血针插入心脏，接肝素抗凝管，送入实验室，4h内实验完毕，所用仪器为LBY-N6A自清洗旋转式黏度计，将数据输入计算机记录。

1.3统计学分析

所有数据均以均数±标准差(x±s)表示，采用SPSS 12.0统计软件进行处理，多组间比较用方差分析，组间两两比较以SNK-q检验。

2结果

2.1脑血疏口服液对大鼠行为学的影响

Morris水迷宫隐匿平台搜索实验中，正常组的逃避潜伏期明显短于其余4组(P＜0.05)，而以模型组的逃避潜伏期最长；在探索实验结果中，正常组动物的平均探索次数明显多于其余4组(P＜0.05)，脑血疏口服液组的平均探索次数明显多于模型组(P＜0.05).而模型组的动物明显记忆障碍，每分钟穿越隐匿平台位置平均次数最少(P＜0.05)，并且有朝向错误。在可见平台实验中，各组动物的逃避潜伏期没有明显的组间(P＞0.05)。结果见表1。

表1脑血疏口服液对大鼠Morris水迷宫实验的影响

注：与正常组相比★P＜0.05；与模型组相比▲P＜0.05。

2.2脑血疏口服液对血液流变学的影响

脑血疏口服液组、喜德镇组全血黏度高切、中切、低切及血浆黏度均较模型组降低，差异有统计学意义(P＜0.01)。脑血疏口服液组全血黏度高切、中切、低切及血浆黏度均比喜德镇组低，且中切黏度、低切黏度及血浆黏度与喜德镇组相比差异有统计学意义(P＜0.05)。结果见表2。脑血疏口服液组、喜德镇组红细胞压积、红细胞聚集指数、刚性指数均较模型组降低，差异有统计学意义(P＜0.01)。

表2脑血疏口服液对大鼠全血黏度及血浆黏度的影响(mPa·s，n＝10，x±s)

注：与模型组比较★P＜0.01；与正常组比较▲P＜0.05；与喜德镇组比较△P＜0.05。

在实验中，脑血疏口服液组和喜德镇组动物的探索次数比模型组明显增加，提示记忆功能的提高，以脑血疏口服液组更为显著。

2、毒理性试验

(1)急性毒理试验

由于脑血疏口服液的口服半数致死量无法测出，故只测定其口服最大耐受量。小鼠口服给药以最大允许浓度10g/ml，最大允许容量0.8ml/只，24小时灌胃三次，观察七天，未见毒副反应亦无一只死亡，其口服最大耐受量为1200g/kg体重，相当于临床用量的1333倍，此药用于临床较为安全。

(2)长期毒性试验

选用Wistar和大白鼠80只，雌雄各半，体重180±20g，随机分为四组，大剂量组90g/kg体重；中剂量组45g/kg体重；小剂量组22.5g/kg体重；空白组给予等量生理盐水10ml/kg体重。每日灌胃一次，连续2个月。结果表明，各组动物精神、饮食、活动、毛发和体重等方面均未见异常；心电图未见异常；血红蛋白、红细胞计数、白细胞计数、白细胞分类、血小板计数及肝、肾、心功能检查包括：LDH、GOT；GPT、BUN、Cr等值，各给药组与对照组均未见异常。病理检查结果表明，长期用药各脏器均未见宏观及微观的病理改变及中毒反应，上述试验结果表明，脑血疏口服液在试验所用剂量下安全无毒，可以用于临床。

以上综述证实，脑血疏口服液具有加速大鼠脑内血肿吸收，减轻脑水肿脑缺氧的作用，有利于神经功能的恢复。同时脑血疏口服液具有改善脑微循环障碍、增加血流量、加速血流速度、降低血管阻力、降低血细胞聚集、抑制动脉血栓形成、加速纤维蛋白溶解的作用。从而可以改善组织供血供氧，促进脑功能恢复。本药的急性及长期毒性试验，均未见该药有明显的毒副反应，因此脑血疏口服液可作为一种安全、无毒的制剂用于临床。故本药是一种有开发前途的治疗中风的首选药物。

实验二、脑血疏口服液治疗中风临床实验

本发明最优选的配方列在本发明实施例1中。

脑血疏口服液治疗中风中经络气虚血瘀，II期临床实验采用双盲对照法，观察了符合入选标准脑出血病人440例，其中治疗组310例，给以脑血疏口服液，对照组130例，给以脑血康口服液。II临床观察结果：脑血疏口服液治疗脑出血总有效率为87.74％，痊愈率为22.26％，显效率为39.68％，对照组总有效率为73.85％，痊愈率为15.38％，显效率为22.31％，P＜0.05。该药明显改善脑出血实验病例的中医证候和中风病积分，对脑血肿的吸收有明显作用。其疗效优于对照药脑血康口服液，临床观察过程中未发现该药有不良反应，治疗前后病人心、肝、肾、血、尿、便常规检查无异常变化，提示本品为治疗脑出血有效而安全的口服中药。

一.两组病人疗效比较

(一)两组病人疗效比较：

经Ridit分析，U＝4.214，P＜0.05，表明两组病人疗效有显著性差异，治疗组优于对照组。

(二)治疗后两组病人中风病计分比较：

经X²检验，P＜0.01治疗后两组病人中风病计分比较有显著性差异。

(三)治疗后两组病人中风病计分比较

经X²检验，P＜0.05治疗后两组病人中风病计分比较有显著性差异。

(四)治疗后两组病人证候比较

经X²检验，治疗后两组病人半身不遂、口舌歪斜、语蹇不语、偏身麻木证候有极显著性差异；两组病人头痛、呕吐、面色光白、头晕证候比较有显著性差异。具有可比性。注：^△为组内比较，P＜0.05；^△△为组内比较，p＜0.01。

(五)治疗后两组病人中医证候积分比较

经t检验，t＝2.411，P＜0.05，表明治疗后两组病人中医证候积分比较有显著性查差异。

(六)治疗后两组病人舌质比较

经X²检验，P＞0.05治疗后两组病人舌质比较无显著性差异。

(七)治疗后两组病人舌苔比较

经X²检验，P＞0.05治疗后两组病人舌苔比较无显著性差异。

(八)治疗后两组病人脉象比较

经X²检验，P＞0.05治疗后两组病人脉象比较无显著性差异。

(九)治疗后两组病人证候起效时间比较

经t检验，除呕吐、面色白、口流涎、自汗出、心悸、便秘、手足肿胀外，其他均有显著性差异。

(十)治疗后两组病人15天头部CT显示剩余血量比较

经t检验，治疗后两组病人头部CT显示剩余血量比较，有显著性差异。

(十一)治疗后两组病人30天头部CT显示剩余血量比较

(十二)两组病人血液流学检查结果比较

经t检验，治疗后两组病人血液流学检查结果比较无显著性。

(十三)两组病人血脂检查比较

经t检验，两组病人血脂检查无显著性差异。本品对血脂无影响。

二、脑血疏口服液服药前后安全性指标观察

(一)治疗前后两组病人体温、脉搏、体重比较

结果表明：治疗前后两组病人体温、脉搏、体重比较无显著性差异。

(二)治疗前后两组病人血压比较：

治疗前后组内、组间血压均无显著性差异。本品对血压无影响。

(三)治疗前后两组病人血尿便常规、心电图比较：

结果表明：治疗前后对血常规、尿常规、便常规、心电图无影响。

(四)治疗前后两组病人肝肾功能比较：

结果表明：治疗前后肝肾功能无影响。

三、治疗后两组病人有无不良反应：

治疗后两组病人均无不良反应。

结论

一.本研究表明，脑血疏口服液具有益气、活血、化瘀作用，主治中风急性期及恢复早期，属气虚血瘀证。

二.脑血疏口服液治疗中风急性期和恢复早期440例，其中痊愈68例(21.86％)，显效120例(38.59％)，有效84例(19.09％)，急性期和恢复早期均有疗效，对年龄小、病程短、病情轻、出血量少者疗效较佳。

三.脑血疏口服液对本病所见的中医证候半身不遂、偏身麻木、口舌歪斜、语蹇不语等均有明显的治疗作用，能显著加快血肿的吸收。

四.临床应用表明，本品对人体无毒，无副作用，应用安全。是治疗中风急性期和恢复早期属中经络，气虚血瘀证的安全有效药物。

本发明脑血疏制剂具有以下特点：(1)标本兼治，中风为本虚标实之证，以既祛实又补虚的方法，治疗中风；(2)纯中药制剂，药理毒理实验表明无毒副作用；(3)在中风气虚血瘀证疗效尤为显著；(4)属无糖剂型，基本上保持了汤剂的特点；(5)服用量小，疗效高。

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。实施例1

配方：

黄芪466g 水蛭300g 石菖蒲167g 牛膝167g

牡丹皮167g 大黄66g 川芎167g

【制法】：

以上七味，取石菖蒲、牡丹皮提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；黄芪、牛膝、川芎、大黄加水煎煮2次(第一次加水8倍量，第二次加水6倍量)，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液与蒸馏后水溶液合并，浓缩至相对密度1.08-1.10(80-85℃)，加乙醇1.8倍，搅匀，静置24小时，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.20-1.25(70-80℃)；水蛭每次加水6倍量，水煎煮两次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.04-1.06(70-80℃)，与上述药液合并，加水适量，调pH值7.0-7.5，加热至沸，静置24小时，滤过，滤液加石菖蒲等挥发油(先与相当于挥发油一倍的吐温-80混合)，混匀，加水调整总量至1000ml，搅匀，灌封，灭菌，即得。

实施列2

配方：

黄芪233g 水蛭150g 石菖蒲84g

牛膝84g 牡丹皮84g 大黄33g

川芎84g

【制法】：

实施列3

配方：

黄芪932g 水蛭600g 石菖蒲334g

牛膝334g 牡丹皮334g 大黄132g

川芎334g

【制法】：

Claims

1.一种治疗中风的中药制剂，该制剂由药物活性物质和药物可接受的载体组成，其中所述药物活性物质是由以下重量配比的中药原料制成的：

黄芪466g 水蛭300g 石菖蒲167g 牛膝167g

牡丹皮167g 大黄66g 川芎167g。

2.根据权利要求1所述的中药制剂，选自：片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。

3.根据权利要求2所述的中药制剂，是口服液。

4.权利要求1的中药制剂在制备治疗中风，血管性痴呆的药物中的应用。

5.权利要求1的中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：

将配方组成的中药原料经过选自粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提或层析的步骤得到药物活性物质，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成。

6.权利要求5的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：

以上七味，取石菖蒲、牡丹皮提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；黄芪、牛膝、川芎、大黄加水煎煮2次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液与蒸馏后水溶液合并，浓缩至相对密度1.08-1.10，加乙醇适量，搅匀，静置，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.20-1.25；水蛭水煎煮两次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.04-1.06，与上述药液合并，加水适量，调pH值，加热至沸，静置，滤过，滤液加石菖蒲等挥发油，混匀，加水调整总量至1000ml，搅匀，灌封，灭菌，即得。

7.权利要求1的中药制剂的检测方法，其特征在于，包括以下步骤：

含量检测：高效液相色谱蒸发光散射检测器法检测，色谱条件，色谱柱，柱温，30℃，流动相，乙腈∶水＝30-40∶70-60，流速：1ml/min，ELSD参数：漂移管温度：45-150℃，氮气流速：1-20L/min，

对照品溶液的制备精密称取黄芪甲甙对照品适量，加甲醇制成每ml含1mg的溶液，即得；

供试品溶液的制备，精密量取本品5ml置分液漏斗中，用0.15mol/L氢氧化钠液饱和的正丁醇提取4次，每次3ml，合并正丁醇液，用0.15mol/L氢氧化钠液洗涤3次，每次10ml，弃去碱液，正丁醇液蒸干，残渣加无水甲醇使溶解，定量转移至2ml的量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，测定法：精密吸取对照品溶液10μl、20μl，供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，测定，以外标两点法对数方程计算，即得，本品含黄芪甲甙计算，不得少于0.8mg/10ml。

8.根据权利要求1所述的中药制剂，其特征在于，配方：

黄芪466g 水蛭300g 石菖蒲167g 牛膝167g

牡丹皮167g 大黄66g 川芎167g

制法：

以上七味，取石菖蒲、牡丹皮提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；黄芪、牛膝、川芎、大黄加水煎煮2次，第一次加水8倍量，第二次加水6倍量，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液与蒸馏后水溶液合并，浓缩至相对密度1.08-1.10，在80-85℃条件下，加乙醇1.8倍，搅匀，静置24小时，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.20-1.25，在70-80℃条件下；水蛭每次加水6倍量，水煎煮两次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.04-1.06，在70-80℃条件下，与上述药液合并，加水适量，调pH值7.0-7.5，加热至沸，静置24小时，滤过，滤液加石菖蒲等挥发油，其中挥发油先与相当于挥发油一倍的吐温-80混合，混匀，加水调整总量至1000ml，搅匀，灌封，灭菌，即得。