CN1817354B - 辛芪注射剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种治疗胸痹心痛证、中风之缺血性脑中风及中风后遗症、痰饮肺胀证之肺动脉高压的新药——辛芪注射剂及制备方法，该药含灯盏细辛1.5～12g提取物(主要含黄酮类、咖啡酸酯)，黄芪5～40g提取物(主要含黄酮类、苷类)，药用辅料，注射用水组成；可制成小针剂、输液剂、冻干粉针剂；制备工艺有灯盏细辛和黄芪提取物提取工艺及注射剂制备；取灯盏细辛药材乙醇回流，浓缩，调pH值，沉淀，经水、醇洗，得黄酮，溶液经浓缩，上聚酰胺柱，洗脱，回收乙醇，得咖啡酸酯，混合后，加注射用水，调pH值，取醇沉滤渣，醇沉，洗涤，得灯盏细辛提取物(中间体)；取黄芪切片，煎煮，浓缩，不同浓度醇沉，滤液回收乙醇，浓缩，调pH值，得黄芪提取物(中间体)。再由二者中间体制成注射剂，优点是生物利用度高，血药浓度高，药效作用快，治疗胸痹心痛证、中风及中风后遗症和肺动脉高压疗效确切，安全。

Description

辛芪注射剂及制备方法

技术领域

本发明涉及一种补气活血、益心通脑、舒络止痛，用于治疗正气虚衰、血瘀脉阻所致的胸痹心痛证(冠心病心绞痛)，中风之缺血性脑中风及中风后遗症和痰饮肺胀证之肺动脉高压的新药——辛芪注射剂。本发明的另一个目的是将灯盏细辛和黄芪有效成分提取纯化，加入适量的药用辅料制成适合静脉输注的小容量辛芪注射液、大容量辛芪氯化钠注射液、大容量辛芪葡萄糖注射液、注射用辛芪(冻干粉针剂)。本发明能显著缩小心肌梗塞范围，降低过氧化脂质(LPO)，延长凝血酶原时间(PT)，改善心肌缺血所致ST段抬高，提高心脏每分钟输出量(CO)，降低心肌耗氧量，改善心肌缺血，降低缺氧心肌细胞乳酸脱氢酶(LDH)，肌酸磷酸激酶(CPK)，提高超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低低密度脂蛋白(LDL)，提高高密度脂蛋白(HDL)，增加脑血量，改善脑缺血，降低红细胞压积，增强红细胞变型能力，减轻后海马GA和区神经元损伤，升高大脑中动脉平均血流速度和峰值流速，降低外周血管阻力(TDR)，改善微循环血流速度，改善血液流变性指标，降低血小板聚集率，对抗血栓形成，显著降低红细胞压积，降低肺动脉厚度，增大肺动脉腔面积，减小右心肥大指数，改善肺循环，提高机体耐高温、耐寒冷、耐缺氧能力。本发明主要由灯盏细辛提取物加黄芪提取物制成，涉及灯盏细辛和黄芪的提取、纯化工艺和辛芪注射剂的成型工艺等制备方法。本发明具有补气活血、益心通脑、舒络止痛功能，主要用于临床治疗正气虚衰、血瘀脉阻所致的胸痹心痛证(冠心病心绞痛)、中风(缺血性脑中风及中风后遗症)和痰饮肺胀证之肺动脉高压。

背景技术

中医理论所指的胸痹心痛证，证见胸闷胸痛、心悸气短、乏力慵懒，动则气促、面色无华或晦暗、咳唾心烦、舌质红暗或绛紫、脉沉细微、甚或结代。现代医学称为冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)或冠心病心绞痛。《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证治》曰：“胸痹之病，喘息咳唾，胸背痛，短气，寸口脉沉而迟……”。《内经·痹论第四十三》云：“心痹者，脉不通，烦则心下鼓，暴上气而喘，嗌干，善噫，厥气上则恐”。“在于脉血凝而不流”。

冠心病是因冠状动脉粥样硬化，心肌血液供应发展障碍引起的心脏病变，其发病机理为复杂的综合过程，分为四个阶段：一是心血管内皮细胞受损，血管平滑肌细胞增生；二是血小板粘附于受损的血管壁后，释放出血清素、血栓素A₂、血小板IV、VIII因子等；三是低密度脂蛋白由受损的内皮细胞渗入内膜下的平滑肌细胞，并被吞噬，进入细胞后被细胞内溶酶体的水解酶分解而释放游离胆醇，后者与亚油酸结合成为重要的发病环节；四是在上述病理的基础上，最终发生冠状动脉纤维化、钙化，轻则胸闷气憋，重则发生心绞痛、心肌梗塞、心律不齐甚至猝死。在我国居民全死率中，心脏病排位第三。

中医所谓中风，是指突然昏倒，继之口眼歪斜、半身不遂，甚或昏迷不醒。即现代医学所指的脑中风，本发明所针对的是缺血性脑中风，即缺血性脑中风及中风后遗症。《杂病源流犀烛》云：“人生五六十岁，气血就衰，乃有中风之病，少壮无是也”。《证治要诀》曰：“肥人多有中风病，以其气盛于外而歉于内也。”《素问·玄机原病式》曰：“人肥则腠理致密而多郁湍，气血则难以通行，故多卒中”。《医门法律》云：“偏枯不仁，要皆阳气虚馁，不能充灌所致”。

脑中风或中风后遗症是由于血管阻塞，缺氧或营养缺乏，造成神经元、神经脂质及血管系统的缺血性坏死或软化，在我国居民全死率中脑血管病排位第二，致残率在60％以上。

中医理论所指的痰饮肺胀证，证见咳嗽、喘息、胸中胀满、痰涎壅塞、胸痛心悸、动期尤甚、面色晦暗、唇绀舌紫、脉沉细弱，甚或结代等，即现代医学所指的肺动脉高压。

肺动脉高压为一系列肺胸疾病及其他疾病所引发的肺动脉压压高于正常值，肺动脉血管内皮组织病理改变，右心室肥厚，肺循环氧含量低于正常值的疾病，肺动脉高压在我国较为常见，如肺心病和某些病毒所致的呼吸系统传染性疾病常伴有肺动脉高压。

目前临床用于心脑血管疾病和肺动脉高压的药物较多，控制症状以化学药品为主，中药以口服制剂居多，注射剂品种少，中药口服制剂生物利用度低，效果不够理想。本发明以灯盏细辛活血化瘀止痛治其标，红景天益气活血疗其本，标本同治，既适宜于心脑血管疾病之急症、重症，又适宜于心脑血管疾病和肺动脉高压常规治疗，故立题研究本发明——辛芪注射剂。

注射剂生物利用度高，血药浓度高，药效作用发挥快、质量可控，符合中药现代化要求。

发明内容

本发明的目的在于针对目前治疗胸痹心痛证(冠心病及冠心病心绞痛)、中风(缺血性脑中风及中风后遗症)和痰饮肺胀证(肺动脉高压)，药物存在的问题，为医药界提供一种生物利用度高，血药浓度高，药效作用快，质量可控，毒副作用和不良反应小的标本同治的新药——辛芪注射剂，其中包括小容量辛芪注射液、大容量辛芪氯化钠注射液、大容量辛芪葡萄糖注射液、注射用辛芪(冻干粉针剂)。

本发明的另一个目的是提供这种辛芪注射剂的制备方法。

本发明的目的是通过如下配方和制备工艺制取的药物来实现的。

一种辛芪注射剂组合物，由适量灯盏细辛提取物和黄芪提取物，加适量的药用辅料和注射用水组成。其特征在于所用的灯盏细辛、黄芪提取物主要含总黄酮、咖啡酸酯、苷类。

附加技术特征是：

a小容量辛芪注射液，由灯盏细辛3～12g提取物(主要含黄酮类、咖啡酸酯)，黄芪10～40g提取物(主要含黄酮类、苷类)，注射用水加至5～20ml组成。

b.大容量辛芪氯化钠注射液，由灯盏细辛3～12g提取物(主要含黄酮类、咖啡酸酯)，黄芪10～40g提取物(主要含黄酮类、苷类)，注射液总量0.9％氯化钠，注射用水加至50～200ml组成。

c.大容量辛芪葡萄糖注射液，由灯盏细辛3～12g提取物(主要含黄酮类、咖啡酸酯)，黄芪10～40g提取物(主要含黄酮类、苷类)，注射液总量5％葡萄糖，注射用水加至50～200ml组成。

d.注射用辛芪(冻干粉针剂)，由灯盏细辛1.5～6g提取物(主要含黄酮类、咖啡酸酯)，黄芪5～20g提取物(主要含黄酮类、苷类)，以100～300mg的甘露醇或葡聚糖或木糖醇或山梨醇作膨松剂，加注射用水2.5～5ml组成，经冷冻干燥制成0.25～0.5g冻干粉针剂。

本发明辛芪注射剂，由灯盏细辛和黄芪提取物的提取、纯化工艺及注射剂制备工艺组成，其中灯盏细辛提取物的提取纯化工艺为：取灯盏细辛药材粉碎成粗粉，用7～9倍量的65～85％的乙醇回流提取3次，每次1h，合并提取液，滤过，滤液浓缩至每1ml相当于药材约2g，相对密度1.1～1.2(40℃)，加氢氧化钠溶液调节pH值至7.5左右，趁热滤过，滤液加硫酸溶液调节pH值至2～3，冷藏过夜，离心收集沉淀备用；上清液加氢氧化钠溶液调节pH值至7.5左右，浓缩至每1ml相当于药材约3g，加硫酸溶液调节pH值4.0左右，冷藏过夜，离心收集沉淀备用；上清液上聚酰胺柱，用水洗脱至橙黄色，再用75～95％乙醇洗脱至浅黄色，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇，加氢氧化钠溶液调节pH值7.0左右，冷藏过夜，滤过，滤液浓缩至每1ml相当于药材6g，即得灯盏细辛咖啡酸酯提取液；合并两次沉淀，用乙醇漂洗2～3次，用水漂洗2～3次，滤取沉淀，即得灯盏细辛黄酮提取物；沉淀加注射用水，再加氢氧化钠溶液调节pH值至7.5，加热溶解后，加入灯盏细辛咖啡酸酯，加活性炭，吸附约10min，过滤脱炭，澄明后加注射用水至1ml相当于药材3g，调节pH值至7.0左右，即得灯盏细辛提取物(中间体)，冷藏备用；黄芪提取物的提取纯化工艺其特征在于：取黄芪切片，用6倍药材量的水煎煮3次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至每1ml相当于药材2g左右，加乙醇使含醇量达75％，冷藏过夜，让其充分沉淀，滤过，沉淀用75％乙醇漂洗一次，滤过，合并两次滤液，回收乙醇，并浓缩至每1ml相当于药材5g左右，加乙醇使乙醇含量达85％，冷藏过夜，滤过，沉淀用85％乙醇漂洗一次，滤过，合并两次滤液，回收乙醇，并浓缩至每1ml相当于药材10g左右，加无水乙醇使乙醇含量达95％，回收乙醇，并浓缩除去残醇后，加注射用水稀释至每1ml相当于药材5g左右，用10％盐酸溶液调节pH3.0左右，冷藏过夜，滤过，滤液浓缩至1000ml(每1ml相当于药材10g)，即得黄芪提取物(中间体)，备用。

注射剂制备工艺其特征在于：取灯盏细辛3～12g提取物(中间体)，黄芪10～40g提取物(中间体)，加处方量约20％的注射用水，调节pH值至6.5左右，加热至沸，加入吸附剂吸附约10min，过滤脱除吸附剂，加注射用水至全量，精滤澄明，灌封、灭菌、灯检、贴标或印字、成品检验、包装等诸工序。小容量辛芪注射液灌封于5～20ml曲颈安瓿中；大容量辛芪氯化钠注射液加入注射液总量0.9％的氯化钠注射液，灌封于50～200ml输液瓶(袋)中；大容量辛芪葡萄糖注射液加入注射液总量5％的葡萄糖，灌封于50～200ml输液瓶(袋)中；冻干粉针剂加入甘露醇或山梨醇或葡聚糖或木糖醇100～300mg，注射用水加至2.5～5ml，无菌条件下灌装于7～20ml冻干瓶中，经预冻、冷冻干燥、平衡、封盖制成0.25～0.5g冻干粉针剂。

本发明的第三个目的是针对胸痹心痛证、中风及瘟疫本虚标实的特点，经药效学验证，辛芪注射剂具有补气活血、益心通脑、舒络止痛之功，主要用于治疗正气虚衰、血瘀脉阻所致的胸痹心痛证(冠心病及冠心病心绞痛)、中风之缺血性脑中风及中风后遗症和痰饮肺胀证之肺动脉高压。

本发明的优点在于：生物利用度高，血药浓度高，药效作用发挥快，用于中重度病人不仅能迅速缓解症状，而且能达标本兼治之目的。灯盏细辛提取物和黄芪提取物组方，经拆方试验，两药合用能显著增强药理活性和协同互补之作用。

本发明药物治疗心脑血管疾病和痰饮肺胀证之肺动脉高压的理论依据如下：

中医理论认为，胸痹心痛证、中风之缺血性脑中风及中风后遗症，痰饮肺胀证之肺动脉高压的主要病机为痰瘀互结、立淫外袭、情志不节等，导致脉络阻滞，滞而成瘀，瘀久而痹，痹则五脏失养、失调，终至正气虚衰，在心为痹，在脑为卒中，在肺为饮为胀。故维有活血化瘀、舒络通脉以解瘀之实，补气夫正而实本之虚。以灯盏细辛与黄芪组方正是基于这个原理。本发明以灯盏细辛为君，祛风致寒、活血通络止痛，该药味辛，微苦，辛善通活，性温，温能行散，通活能化瘀，行散能化痰，心、脑、脉络同活，行血导气，源头活水；黄芪为臣，并兼佐使，味甘，性温，补气固表，利尿托毒，排脓，敛疮生肌，补气以树正，固表以卫外护内，内经云：“正气内存，邪不可干”，“气为血帅”，人体津液，血脉输布，五脏协调，全靠气的鼓动，正气旺盛，则血行畅达，邪不能侵。灯盏细辛活血化瘀，黄芪补气扶正，两药合用，补活相兼，虚实同治，相须相使，相得益彰，符合中医理论，合理可行。

现代药学研究表明：灯盏细辛主要含黄酮类、咖啡酸酯类，黄酮中的灯盏花乙素对心脑血管疾病和肺动脉高压有肯定的疗效。灯盏细辛提取物能显著降低血液粘度，显著抑制血小板聚集，显著扩张微血管，显著降低红细胞压积，显著降低肺动脉壁厚度，增加肺动脉腔面积，改善肺纤维化，降低右心室肥厚指数，显著增强红细胞变形能力，显著对抗垂体后叶素所致的缺血、缺氧，减轻脑组织缺血、缺氧的损伤程度，显著改善脑缺血再灌注脑组织血流量，显著扩张冠状动脉，改善心肌缺血所致ST段抬高，降低缺氧心肌细胞LDH、AST、CK，对抗血栓形成。

黄芪主要含黄酮类、苷类，能提高细胞免疫，促进淋巴母细胞转化，增强巨噬细胞吞噬功能和提高吞噬指数，增加血液中的细胞和多核细胞总数；提高体液免疫，促进脾脏抗原结合细胞增生，促进IgG抗体产生和脾溶血空斑数增加；提高补体介导免疫复合物溶解活性及抑制总补体活性，促进血液中白细胞吞噬率提高和恢复，提高免疫细胞因子活性，促进外周血淋巴细胞增殖，对辅助性T细胞(T_H)功能有明显促进，促进IL-2产生，增强IL-1活性，表明黄芪有良好的增强机体免疫功能；扩张冠状动脉，显著增加冠脉流量，增强红细胞SOD活性，降低LPO含量，降低心肌耗氧量，改善心肌缺血，缩小心肌梗塞面积，抗心律失常如心力衰竭等作用。

两药组方联用，可相互弥补和增强其药理作用，使治疗胸痹心痛证(冠心病及冠心病心绞痛)、中风之脑中风及中风后遗症、痰饮肺胀证之肺动脉高压更加有效。

药理毒理研究表明：本发明辛芪注射剂显著提高巨噬细胞的吞噬功能和吞噬率，促进淋巴母细胞转化，促进抗原结合胞增生，提高免疫因子的活性(P＜0.01)，显著降低红细胞压积，降低肺动脉壁厚度，增大肺动脉腔面积(P＜0.01)，减小右心肥大指数(P＜0.05)，显著扩张冠状动脉，增加冠脉血流量，降低心肌耗氧量，改善心肌缺血(P＜0.01)，显著抑制LPO产生，增强SOD活性，清降O₂及H₂O₂，抑制血小板聚集，延长凝血酶原时间，增强尿激酶、纤溶酶活性(P＜0.01)，显著增加脑血流量，增加中动脉平均流速和峰值流速(P＜0.01)，显著降低LDH对脑组织损害，对脑缺血再灌注造成的脑组织损伤有逆反性保护作用，显著缩小心梗范围，抑制过快心率(P＜0.01)。

急性毒性试验表明，按60kg体重成人静脉日用量的800倍和720倍给予小鼠或大鼠注射给药之后，观察14天，动物无死亡，摄食量和体重在明显减少，处死动物后观察重要器官(心、肝、脾、肺、肾等)，均无异常发现，其余也未见异常。

长期毒性试验表明：连续对Beagle犬静脉滴注，按60kg体重成人静脉给药日用量50倍药物90天及停药30天观察，未见明显异常，亦无明显延迟性毒性反应。

临床试验研究表明：辛芪注射剂具有补气活血、益心通脑、舒络止痛之功能，主要用于治疗正气虚衰，瘀阻脉络所致的胸痹心痛证(冠心病及冠心病心绞痛)、中风之缺血性脑中风及中风后遗症，痰饮肺胀之肺动脉高压。小容量辛芪注射液每次1～2个剂量单位，一日一次或遵医嘱，加入5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液50～100ml静脉输注；大容量辛芪氯化钠、葡萄糖注射液，每次1～2个剂量单位，一日一次或遵医嘱，静脉输注；注射有辛芪(冻干粉针剂)每次2～4个剂量单位，一日一次或遵医嘱，加入5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液50～100ml静脉输注。辛芪注射剂对胸痹心痛证(冠心病及冠心病心绞痛)的显效率为74.6％，有效率为23.9％；对中风之脑梗塞及脑梗塞后遗症的显效率为72.8％、有效率为21.9％；对痰饮肺胀证之肺动脉高压的显效率为76.2％，有效率为21.3％。

附图说明：

图1为本发明灯盏细辛提取物的提取纯化工艺流程图

图2为本发明黄芪提取物的提取纯化工艺流程图

图3为本发明小容量辛芪注射液制备工艺流程图

图4为本发明大容量辛芪氯化钠注射液制备工艺流程图

图5为本发明大容量辛芪葡萄糖注射液制备工艺流程图

图6为本发明注射用辛芪(冻干粉针剂)制备工艺流程图

具体实施方式

提取纯化工艺：

a.灯盏细辛提取物的提取纯化：取灯盏细辛药材粉碎成粗粉，用8倍量75％乙醇回流提取3次，每次1h，合并提取液，滤过，滤液浓缩至每1ml相当于药材2g左右，加10％氢氧化钠溶液调节pH值7.5左右，趁热滤过，滤液加20％硫酸溶液调节pH值至2～3，冷藏过夜，离心收集沉淀备用；上清液加10％氢氧化钠溶液调节pH值7.0左右，浓缩至每1ml相当于药材3g左右，加20％硫酸溶液调节pH值4.0左右，冷藏过夜，离心收集沉淀备用；上清液上聚酰胺柱(柱径与柱高比例为1∶6～8，聚酰胺用量为药材量的10％)，用水洗脱至橙黄色，再用85％乙醇洗脱至浅黄色，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇，加10％氢氧化钠溶液调节pH值7.0左右，冷藏过夜，滤过，滤液浓缩至每1ml相当于药材6g，即得灯盏细辛咖啡酸酯提取液；合并两次沉淀物，用乙醇漂洗2～3次，再用水漂洗2～3次，滤取沉淀，即得灯盏细辛黄酮提取物；沉淀加注射用水，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至7.5左右，加热溶解后，加入上述灯盏细辛咖啡酸酯提取液，加0.2％活性炭，吸附约10min，过滤脱炭，澄明后加注射用水，调节pH值7.0左右，即得灯盏细辛提取物(中间体)，冷藏备用。

b.黄芪提取物的提取纯化

取黄芪切片，用6倍药材量的水煎煮3次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至每1ml相当于药材2g左右，加乙醇使含醇量达75％，冷藏过夜，让其充分沉淀，滤过，沉淀用75％乙醇漂洗一次，滤过，合并两次滤液，回收乙醇，并浓缩至每1ml相当于药材5g左右，加乙醇使乙醇含量达85％，冷藏过夜，滤过，沉淀用85％乙醇漂洗一次，滤过，合并两次滤液，回收乙醇，并浓缩至每1ml相当于药材10g左右，加无水乙醇，使乙醇含量达95％，冷藏4～6小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩除去残醇后，加注射用水稀释至每1ml相当于药材5g左右，用10％盐酸溶液调节pH3.0左右，冷藏过夜，滤过，滤液浓缩至每1ml相当于药材10g，即得黄芪提取物(中间体)，备用。

小容量注射液按下述方法制备出成品：

取灯盏细辛3～12g提取物(中间体)，黄芪10～40g提取物(中间体)，加处方量约20％的注射用水，用10％盐酸溶液调节pH值7.0左右，加热至沸，加0.1％活性炭吸附约10min，过滤脱炭，加注射用水至全量，用0.45μm和0.22μm微孔滤膜精滤澄明，灌封于5～20ml曲颈安瓿中，于100℃蒸气灭菌30min，检漏、灯检、印字、成品检验、包装即得。

实施例A小容量辛芪注射液

由灯盏细辛3～12g提取物(中间体)，黄芪10～40g提取物(中间体)，注射用水加至5～20ml组成。

例1由灯盏细辛3g提取物(中间体)，黄芪10g提取物(中间体)，注射用水加至5ml组成。

例2由灯盏细辛6g提取物(中间体)，黄芪20g提取物(中间体)，注射用水加至10ml组成。

例3由灯盏细辛12g提取物(中间体)，黄芪40g提取物(中间体)，注射用水加至20ml组成。

含氯化钠大输液按下述方法制备出成品

取灯盏细辛3～12g提取物(中间体)，黄芪10～40g提取物(中间体)，加处方量约20％的注射用水，用10％醋酸溶液调节pH值7.0左右，加热至沸，加0.1％活性炭吸附约10min，过滤脱炭，滤液备用；取注射液总量0.9％的氯化钠，加处方量约20％的注射用水煮沸溶解，加0.3％活性炭搅匀，吸附约10分钟，过滤脱炭，滤液与上述滤液合并，注射用水加至全量，调节pH值6.0左右，用0.45μm和0.22μm微孔滤膜精滤澄明，灌封于50～200ml输液瓶(袋)中，于105℃蒸气灭菌30min，灯检、贴标、成品检验、包装即得。

实施例B大容量辛芪氯化钠注射液

由灯盏细辛3～12g提取物(中间体)，黄芪10～40g提取物(中间体)，注射液总量0.9％的氯化钠，注射用水加至50～200ml组成。

例1由灯盏细辛3g提取物(中间体)，黄芪10g提取物(中间体)，氯化钠0.45g，注射用水加至50ml组成。

例2由灯盏细辛6g提取物(中间体)，黄芪20g提取物(中间体)，氯化钠0.9g，注射用水加至100ml组成。

例3由灯盏细辛12g提取物(中间体)，黄芪40g提取物，氯化钠1.8g，注射用水加至200ml组成。

含葡萄糖输液按下述方法制备出成品：

取灯盏细辛3～12g提取物(中间体)，黄芪10～30g提取物(中间体)，加处方量约20％的注射用水，用10％盐酸溶液调节pH值7.0左右，加热至沸，加0.1％活性炭吸附约10min，过滤脱炭，滤液备用；取注射液总量5％的葡萄糖，加处方量约20％的注射用水煮沸溶解，加0.3％活性炭搅匀，吸附约10分钟，过滤脱炭，澄明后与上述滤液合并，加注射用水至全量，调节pH值至5.0左右，用0.45μm和0.22μm微孔滤膜精滤澄明，灌封于50～200ml输液瓶(袋)中，于105℃蒸气灭菌30min，灯检、贴标、成品检验、包装即得。

实施例C大容量辛芪葡萄糖注射液

由灯盏细辛3～12g提取物(中间体)，黄芪10～30g提取物(中间体)，注射液总量5％的葡萄糖，注射用水加至50～200ml组成。

例1由灯盏细辛3g提取物((中间体)，黄芪10g提取物(中间体)，葡萄糖2.5g，注射用水加至50ml组成。

例2由灯盏细辛6g提取物(中间体)，黄芪20g提取物(中间体)，葡萄糖5g，注射用水加至100ml组成。

例3由灯盏细辛12g提取物(中间体)，黄芪40g提取物(中间体)，葡萄糖10g，注射用水加至200ml组成。

例4由灯盏细辛9g提取物(中间体)，黄芪30g提取物(中间体)，葡萄糖7.5g，注射用水加至150ml组成。

注射用灯盏细辛按下述方法制备出成品：

取灯盏细辛1.5～6g提取物(中间体)，黄芪5～20g提取物(中间体)，加处方量约20％的注射用水，用10％盐酸溶液调节pH值7.0左右，加热至沸，加0.1％活性炭吸附约10min，过滤脱炭，滤液备用；取甘露醇或山梨醇或木糖醇或葡聚糖100～300mg，加处方量约50％的注射用水煮沸溶解，加0.3％活性炭搅匀，吸附约10分钟，过滤脱炭，澄明后与上述滤液混合，注射用水加至全量，用0.45μm和0.22μm微孔滤膜除菌过滤，澄明后，无菌条件下灌封于已灭菌7～20ml冻干瓶中，在-40～-55℃下预冻2～3h，再开机冷冻干燥，在抽真空前，凝结器先降温至-50～-60℃。在第一阶段，真空度维持在0.1mmHg柱左右，升华温度-20～-30℃，干燥6～8h，待制品中水晶存在时(即已除去90％的水分)，进入和二阶段干燥，此时将搁板温度升至30℃左右，并保持恒定，继续干燥5h左右，取出，封口、贴标、成品检验、包装即得。

实施例D注射用辛芪(冻干粉针剂)

由灯盏细辛1.5～6g提取物(中间体)，黄芪5～20g提取物(中间体)，甘露醇或木糖醇或山梨醇或葡聚糖100～300mg，注射用水加至2.5～5ml组成。

例1由灯盏细辛1.5g提取物(中间体)，黄芪5g提取物(中间体)，甘露醇100mg，注射用水加至2.5ml组成。

例2由灯盏细辛3g提取物(中间体)，黄芪10g提取物(中间体)，甘露醇150mg，注射用水加至3ml组成。

例3由灯盏细辛6g提取物(中间体)，黄芪20g提取物(中间体)，甘露醇200mg，注射用水加至3.5ml组成。

例4由灯盏细辛9g提取物(中间体)，黄芪30g提取物(中间体)，木糖醇300mg，注射用水加至4ml组成。

例5由灯盏细辛12g提取物(中间体)，黄芪40g提取物(中间体)，山梨醇300mg，注射用水加至4ml组成。

例6由灯盏细辛12g提取物(中间体)，黄芪40g提取物(中间体)，葡聚糖300mg，注射用水加至4ml组成。

Claims (6)

1.一种补气活血、益心通脑、舒络止痛的辛芪注射剂组合物，其是由灯盏细辛3～12g提取物和黄芪10～40g提取物组成的，其中：

a.灯盏细辛提取物的提取纯化工艺，其特征在于：取灯盏细辛药材粉碎成粗粉，用7～9倍量的65～85％的乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至每1ml相当于药材约2g，在40℃时相对密度1.1～1.2，加氢氧化钠溶液调节pH值至7.5左右，趁热滤过，滤液加硫酸溶液调节pH值至2～3，冷藏过夜，离心收集沉淀备用；上清液加氢氧化钠溶液调节pH值至7.5左右，浓缩至每1ml相当于药材约3g，加硫酸溶液调节pH值4.0左右，冷藏过夜，离心收集沉淀备用；上清液上聚酰胺柱，用水洗脱至橙黄色，再用75～95％乙醇洗脱至浅黄色，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇，加氢氧化钠溶液调节pH值7.0左右，冷藏过夜，滤过，滤液浓缩至每1ml相当于药材6g，即得灯盏细辛咖啡酸酯提取液；合并两次沉淀，用乙醇漂洗2～3次，用水漂洗2～3次，滤取沉淀，即得灯盏细辛黄酮提取物；沉淀加注射用水，再加氢氧化钠溶液调节pH值至7.5，加热溶解后，加入灯盏细辛咖啡酸酯，加活性炭，吸附约10min，过滤脱炭，澄明后加注射用水至1ml相当于药材3g，调节pH值至7.0左右，即得灯盏细辛提取物，冷藏备用；

b、黄芪提取物的提取纯化工艺其特征在于：取黄芪切片，用6倍药材量的水煎煮3次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至每1ml相当于药材2g左右，加乙醇使含醇量达75％，冷藏过夜，让其充分沉淀，滤过，沉淀用75％乙醇漂洗一次，滤过，合并两次滤液，回收乙醇，并浓缩至每1ml相当于药材5g左右，加乙醇使乙醇含量达85％，冷藏过夜，滤过，沉淀用85％乙醇漂洗一次，滤过，合并两次滤液，回收乙醇，并浓缩至每1ml相当于药材10g左右，加无水乙醇使乙醇含量达95％，回收乙醇，并浓缩除去残醇后，加注射用水稀释至每1ml相当于药材5g左右，用10％盐酸溶液调节pH3.0左右，冷藏过夜，滤过，滤液浓缩至1000ml，每1ml相当于药材10g，即得黄芪提取物，备用；

由适量灯盏细辛提取物与黄芪提取物加适量的药用辅料和注射用水，组成得到辛芪注射剂组合物。

2.如权利要求1所述的辛芪注射剂组合物，其特征在于该组合物是由灯盏细辛3～12g提取物，黄芪10～40g提取物，注射用水加至5～20ml组成的小容量辛芪注射液。

3.按照权利要求1所述的辛芪注射剂组合物，其特征在于该组合物是由灯盏细辛3～12g提取物，黄芪10～40g提取物，注射液总量0.9％氯化钠，注射用水加至50～200ml组成的大容量辛芪氯化钠注射液。

4.按照权利要求1所述的辛芪注射剂组合物，其特征在于该组合物是由灯盏细辛3～12g提取物，黄芪10～40g提取物，注射液总量5％葡萄糖，注射用水加至50～200ml组成的大容量辛芪葡萄糖注射液。

5.按照权利要求1所述的辛芪注射剂组合物，其特征在于该组合物是由灯盏细辛1.5～6g提取物，黄芪5～20g提取物，以100～300mg的甘露醇或葡聚糖或木糖醇或山梨醇作膨松剂，加注射用水2.5～5ml组成的，经冷冻干燥制成0.25～0.5g冻干粉针剂。

6.按照权利要求1所述的补气活血、益心通脑、舒络止痛的辛芪注射剂组合物，其临床应用的特征在于：用于治疗正气虚衰、血瘀脉阻所致的胸痹心痛证，中风及中风后遗症以及痰饮肺胀证之肺动脉高压。

Images