CN1634250A

CN1634250A - 复方归芪注射剂及制备方法

Info

Publication number: CN1634250A
Application number: CN 200410040845
Authority: CN
Inventors: 罗明生
Original assignee: SICHUAN LESHAN SANMIN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Current assignee: Sichuan Sanming Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2004-10-18
Filing date: 2004-10-18
Publication date: 2005-07-06

Abstract

本发明公开一种治疗血虚证、胸痹心痛证、中风及中风后遗症和血瘀型妇科疾病的新药——复方归芪注射剂及制备方法；该药含三七总皂苷100mg～400mg、当归1～4g、黄芪5～20g、药用辅料和注射用水组成，可制成小针剂、输液剂、冻干粉针剂；制备工艺有当归和黄芪提取物提取工艺和注射剂制备工艺；取当归药材蒸馏，蒸馏液重蒸馏，得备用蒸馏液；残余液、药渣与黄芪药材加水依次煎煮，不同浓度醇沉，浓缩，吸附剂吸附，仲丁醇萃取，得归芪提取物；取醇沉滤渣，干燥得粗多糖，加水煮沸，冷藏，取上清液浓缩，醇沉，洗涤，干燥得归芪总多糖；优点是生物利用度高，血药浓度高，药效作用快，质量可控，治疗各类贫血、心脑血管疾病和各类妇科病疗效确切、安全。

Description

复方归芪注射剂及制备方法

技术领域

本发明涉及一种补气养血，活血化瘀，通脉止痛，用于治疗血虚证(贫血、再生障碍性贫血、肿瘤患者放、化疗所致的骨髓抑制、红细胞、血红蛋白、白细胞减少症)，胸痹心痛证(冠心病心绞痛)，缺血性脑中风及中风后遗症和各类血瘀型妇科疾病(月经不调、经闭痛经、功能性子宫出血、子宫内膜炎、宫颈炎、盆腔炎等)的新药——复方归芪注射剂。本发明的另一个目的是将三七总皂苷(三七提取物)和当归补血方(当归、黄芪)的有效成份提取纯化，制成适合静脉输注的小容量注射液、大容量注射液和冻干粉针剂。本发明能显著促进多能造血干细胞增殖，促进粒、单系祖细胞和早、晚期红系祖细胞的增殖和分化，提高外周血红细胞、白细胞、网织红细胞数量和骨髓有核细胞数量，促进脾结节中粒、红二系细胞有丝分裂，纠正血中铁、蛋白质、B₁₂的偏差；提高巨噬细胞吞噬功能和吞噬率，促进淋巴母细胞转化，促进抗原结合细胞增生，提高免疫因子活性；显著扩张冠状动脉，增加冠脉血流量，降低心肌耗氧量，改善心肌缺血，抑制血中LPO产生，增强SOD活性，清除O₂及H₂O₂，抑制血小板聚集，延长凝血酶原时间，增强尿激酶与纤溶酶活性，抗血栓形成，缩小心肌梗塞范围，防治心脑血管动脉粥样硬化，双向调节心律、血压，对子宫平滑肌具有兴奋与抑制的双向调节，对妇科炎症有显著对抗作用和促进组织再生作用。本发明由三七总皂苷(三七提取物)、当归和黄芪提取物制成，涉及三七总皂苷(三七提取物)纯化工艺，当归补血方(当归、黄芪)的提取、纯化工艺和复方归芪注射剂的制备工艺等制备方法。

背景技术

中医理论所指的血虚证，证见身倦神疲，面色苍白，发枯无泽，指(趾)甲白暗。头晕眼花耳鸣，心悸失眠，四肢麻木，经乱量小，唇舌淡白，脉细弱或革代等，即现代医学贫血范畴。贫血是指外周血中单位容积内血红蛋白(Hb)的浓度，红细胞(RBC)计数及红细胞压积(HCT)低于相同年龄、性别和地域的正常标准。病因病机为，红细胞生成减少或障碍：骨髓干细胞损伤或异常，骨髓被异常组织侵害，细胞生成障碍，DNA合成障碍，Hb合成障碍；红细胞破坏过多：红细胞内在缺陷，如红细胞膜异常，红细胞酶缺陷，血红蛋白异常等，红细胞外在因素，如免疫性溶血性、机械性溶血性、生化物理因素溶血性等；急慢性失血。临床表现为疲乏无力、精神萎靡、低热、皮肤粘膜苍白、心悸气短，重者出现心绞痛、心力衰竭、头痛头晕、目眩耳鸣、失眠易倦、性欲减退、食欲不振、脾脏肿大、月经失调，严重贫血可伴有白细胞和血小板减少等。血作为生命之源，生命最重要的物质基础，历来为医家诊治病患的首要判别标准。目前临床使用的抗贫血药物仍以微观调控为主，如补铁制剂，补维生素B₁₂制剂等；骨髓移植价格昂贵，手术条件苛克，髓源严重缺乏，非普通病患者能接受；中成药当归补血胶囊为口服制剂，生物利用度低，三七注射液疗效不够理想；特别是对再生障碍性贫血、肿瘤放、化疗所致的贫血，几乎没有确切疗效的药物。三七总皂苷(三七提取物)加当归补血方对贫血、再障、肿瘤放、化疗所致的骨髓抑制、红、白细胞减少症疗效确切，故立题开发复方归芪注射剂。

中医理论所指的胸痹心痛证，《灵枢·厥病篇》：“真心痛，手足青至节，心痛甚”。《金匮要略》：“胸痹之病，喘息咳唾，胸背痛，短气，寸口脉沉而迟，关上小紧数”。证见胸痛胸闷、心悸气短、舌质紫暗、脉沉细微或结代等。即现代医学冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)，是目前工业化国家发病率和死亡率最高的疾病之一。据国家卫生部2003年卫生事业发展情况统计公报显示，心脏病在我国居民主要死亡原因中排在第四位，占人口总数的76.2/10万，年死亡人数约103万。美国每年死于冠心病的人数达60万，用于冠心病诊治的费用每年约50亿美元。因此，冠心病被称为工业化国家的“第一杀手”。

目前临床用于治疗冠心病的药物很多，化学药品用于症状控制，疗效确切，但顾此失彼，且毒副作用和不良反应多。中药注射剂以参附、参麦、生脉、香丹、丹参等为代表，参附用于心肌梗塞、心力衰竭重症抢救疗效显著，然活血化瘀、通脉止悸、补血固本不足；参麦、生脉补气滋阴有效，然活血化瘀、补血固本、抢救厥脱不足；香丹、丹参以行气活血为主，属治标药物，不适应冠心病本虚标实的治疗。其余口服制剂有补气活血、滋阴补肾、气血双补等诸多品种，但生物利用度低，不能从快治疗冠心病之急、重症，固本效果更显缓慢。三七总皂苷(三七提取物)加当归补血汤补气养血固其本，活血化瘀、通脉止痛治其标，既能适用于急、重症拯救，又能适应于平常治疗，标本兼治，故立题开发复方归芪注射剂。

注射剂生物利用度高，血药浓度高，药效作用发挥快，质量可控，更符合中药现代化要求。

发明内容

本发明的目的在于针对目前治疗血虚证(贫血、再生障碍性贫血、肿瘤放、化疗所致的骨髓抑制、细、白细胞、血红蛋白减少症)、胸痹心痛证(冠心病心绞痛)、缺血性脑中风及中风后遗症和各种血瘀型妇科疾病，药物存在的问题，为医药界提供一种生物利用度高，血药浓度高，药效作用快，质量可控，毒副作用和不良反应小，标本兼治的新药——复方归芪注射剂，其中包括小容量复方归芪注射液、大容量复方归芪氯化钠注射液、大容量复方归芪葡萄糖注射液、注射用复方归芪(冻干粉针剂)。

本发明的另一个目的是提供这种复方归芪注射剂的制备方法。

本发明的目的是通过如下配方和制备工艺制取的药物来实现的。

一种复方归芪注射剂的组合物，由三七总皂苷(三七提取物)、当归补血方(当归、黄芪)提取物、适量的药用辅料和注射用水组成。其特征在于，所用的三七总皂苷(三七提取物)主要含人参皂苷Rg₁、人参皂苷Rb₁、三七皂苷R₁，所用的当归补血方(当归、黄芪)提取物主要含当归多糖、藁本内酯、阿魏酸、黄芪皂苷、黄芪黄酮、黄芪多糖。

附加技术特征是：a.小容量复方归芪注射液：三七总皂苷(三七提取物)200～400mg，当归补血方(当归2～4g、黄芪10～20g)，加注射用水10～20ml。

b.大容量复方归芪氯化钠注射液：三七总皂苷(三七提取物)200～400mg，当归补血方(当归2～4g、黄芪10～20g)，注射液总量0.9％的氯化钠，加注射用水50～100ml。

c.大容量复方归芪葡萄糖注射液：三七总皂苷(三七提取物)200～400mg，当归补血方(当归2～4g、黄芪10～20g)，注射液总量5％的葡萄糖，加注射用水50～100ml。

d.注射用复方归芪(冻干粉针剂)：三七总皂苷(三七提取物)100～200mg，当归补血方(当归1～2g、黄芪5～10g)，以75～150mg的甘露醇或木糖醇或山梨醇作膨松剂，加注射用水2～4ml，冷冻干燥制成0.25～0.5g冻干粉针剂。

本发明复方归芪注射剂，由当归补血方(当归、黄芪)提取物的提取纯化工艺及注射剂制备工艺组成。

当归补血方(当归、黄芪)的提取纯化工艺为：取当归药材蒸馏，蒸馏液重蒸馏，得备用蒸馏液；残余液、药渣与黄芪药材加水依次煎煮，不同浓度醇沉，浓缩，吸附剂吸附，仲丁醇(正丁醇)萃取，得归芪提取物，加备用蒸馏液冷藏；取醇沉滤渣，干燥得粗多糖，加水煮沸，冷藏，取上清液浓缩，醇沉，洗涤，干燥得归芪总多糖。

复方归芪注射剂制备工艺为：取处方量归芪提取液稀释滤过；取处方量三七总皂苷稀释；取处方量归芪总多糖加水煮沸，过滤，吸附剂吸附，脱炭澄明；三液混合，加热至沸，吸附剂吸附，过滤，分离吸附剂后加注射用水至全量，大容量氯化钠注射液加处方量氯化钠，大容量葡萄糖注射液加处方量葡萄糖，冻干粉针剂加处方量甘露醇或山梨醇或木糖醇，调节pH，精滤澄明，灌封，灭菌，检漏，灯检，包装，成品检验；冻干粉针剂经冷冻干燥，成品检验，包装即得。

本发明的优点在于，生物利用度高，血药浓度高，药效发挥快，作用持久而稳定，质量可控，几乎无毒副作用和不良反应。由三七总皂苷(三七提取物)与当归补血方(当归、黄芪)提取物组方，药效学试验证明，治疗血虚证(贫血、再生障碍性贫血、肿瘤放、化疗所致的骨髓抑制、红、白细胞、血红蛋白减少等)和胸痹心痛证(冠心病心绞痛)、缺血性脑中风及中风后遗症和各种血瘀型妇科疾病，疗效确切，拆方试验证明其药效不是简单相加，而是相互加强、促进。

中医理论认为：血虚证的发病机理一是“五劳”、“七伤”损及脏腑，损心则血无所主，主不明则闭，闭而成痹，血无以输布全身；损肺则无以降浊，清气受累，气不行则血不畅，浊久成瘀；损肝则血无所藏，仓廪空虚，罢极无本；损脾则不能化育水谷之精，后天生血无源，五脏滋养无助；损肾则先天失养，精无以生，精血同源，精不生则血不长；损胃则水谷不化，津血无源。二是久病耗伤，脏腑虚衰，阴血受损。三是吐、衄、便、溺、崩漏、外伤亡血。气血阴阳乃生命之本，气血同源，阴阳互生，气为血帅，血为气母，气行则血行，血旺则气足，气属阳，血属阴，阴平阳秘，精神乃治。血虚证基于先后天失养，其根在肝脾，所损及五脏。故治则为补气养血以旺脾气肝血，活血化瘀以解五脏之困，通脉止痛以舒脏腑之络。

方以三七为君，味甘性温，主治一切血证，尤以补血之功卓著。《本草纲目》云：“大抵此药气温，味甘微苦，乃阳明，厥阴血分之药，故能治一切血病”；《本草拾遗》：“人参补气第一，三七补血第一，味同而功亦等，故称人参三七，为药中之最珍贵者”；《本草新编》：“三七根，止血之神药也。无论上、中、下盖此药得补而无沸腾之患，补药得此而有安静之休也”。三七主治一切血证，补血而不腻，活血而不破，止血而不滞。为君以正血，君正则血安。当归主血之“中堂”，为补血首辅之臣，俗有“十方九归”之谓；《景岳全书·本草正》曰：“当归，其味甘而重，故专能补血，其气轻而辛，故又能行血。补中有动，行中有补，诚血中之气药，亦血中之圣药也”；《汤液本草》：“当归，入手少阴，以其心主血也，入足厥阴，以其肝藏血也”；既祛邪又补虚，祛邪以“清君侧”，补虚以助君正。黄芪补中益气，味甘性温，归肺脾二经，辅佐君臣成其气血双补，阴阳互通，补气以导血行，升阳以通君臣之阴；《神农本草经》载：“补丈夫虚损，五劳，羸瘦，止渴，腹痛泄痢，益气，利阴气”。

血虚证基于劳损，根在肝脾，损及五脏，血虚则致气虚，气虚久则成瘀，气虚而不摄血，故用三七补血活血，当归补血行血，黄芪补中益气，三药合用气血双补，补中有活，行中有补，气血得补而阴阳互通，生命基石得以巩固；张仲景《金匮要略·血痹虚劳病脉证治》历数虚劳证脉，治则重甘温；李东垣力倡甘温补中，创当归补血汤《兰室秘藏》；《景岳全书·新方八略》提出：“善补阳者，必于阴中求阳，则阳得阴助而生化无穷，善补阴者，必于阳中求阴，则阴得阳升而泉源不竭”。故复方归芪注射剂用于血虚证符合中医理论，合理可行。

胸痹心痛证以气血虚弱为本，气为血帅，血为气母，血虚气亦虚，气虚则滞，气滞则瘀，血瘀则闭，闭而成痹；血为阴，气为阳，阴阳互根互生，血虚则阴衰，阴衰而致阳虚，故血虚必致心阴不足，从而导致心阳不振，又致心气虚衰，则血行无力，久而成痹，痹者不通也，不通则痛，《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证治》云：“胸痹而痛，所以然者，责其极虚也”。心主血，血虚证心无所主，无所主则病，主不明则暗，故心血不足，则面色白而无华，心失血养，则悸、则闷、脉细弱结代，肝藏血，血虚证肝无所藏，罢极无本，脾统血，血虚证脾无所统，水谷之精无以化育，五脏后天滋养无助，故胸痹心痛证，其病在心脏，其根在气血。血虚基于劳损，血虚气亦虚，气虚则喘，血虚则悸，《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证治》曰：“胸痹之病，喘息咳唾，胸背痛，短气”。血虚气失其母，物质基础匮乏，气行无力而滞，滞则血瘀，脾主气，气虚则水谷之精不能化生，津亦不得化生，津血同源，津不化则凝，凝则成痰，痰瘀互结而阻脉，脉阻成痹，痹则痛，《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证结》：“胸痹不得卧，心痛彻背”之谓。

胸痹心痛证本虚标实，气血虚弱为本，气滞血瘀为标。三七、当归、黄芪气血双补疗其本，三七、当归行气活血化瘀通脉止痛治其标，故复方归芪注射剂对胸痹心痛证(冠心病心绞痛)为标本兼治，符合中医理论，合理可行。

三七始载于明代医药学家李时珍所著的《本草纲目》，其后历代医药学家对三七进行了深入研究。三七，味甘，微苦，性温，归肝、胃二经。功能主治为：散瘀止血，消肿定痛。用于咯血，吐血，衄血，便血，崩漏，外伤出血，胸腹刺痛，跌扑肿痛。现代药效学研究表明，三七总皂苷(三七提取物)对心肌有显著的保护作用，明显对抗房颤和房朴；增加冠脉流量，抑制细胞内Ca²⁺释放和外Ca²⁺内流，特异性地阻断Ca²⁺通道，抑制LPO产生，增强SOD活性，降低心肌耗氧量，增强心肌收缩力，增加心输出量，降低外周血管阻力，降低血液粘度，抑制Tch、TG合成，升高HDLC、HDL-C，抑制动脉粥样硬化和动脉内膜斑块的形成，增强机体和心肌细胞耐缺氧能力，对抗心肌缺血再灌注的损伤，改善心肌缺血，抗心律失常，缩小心肌梗塞范围；促进骨粒细胞特别是致密型细胞团的增殖，升高外周血红细胞、白细胞、网织红细胞数量，明显促进多能造血干细胞增殖和脾结节中粒、红二系祖细胞增殖和有丝分裂，减轻脑组织缺血再灌注的损伤，提高大脑细胞对缺血的耐受性，抑制脑动脉粥样硬化，抑制组织LPO生成，提高SOD活性，对血小板聚集和抗聚集具有双向调节作用，对脑出血具有止血作用，又能抗血栓形成，缩小脑梗塞范围；对血糖具有双向调节作用；镇痛作用明显；提高巨噬细胞吞噬功能和吞噬率，升高白细胞总数和血淋巴细胞百分比，减少白细胞移行指数，增强机体免疫功能；增加肝脏血流量，改善肝脏血液循环，减轻肝脏缺血再灌注损伤，对血瘀型慢性肝炎有较好的治疗作用；耐缺氧、耐高温、耐寒冷、抗虚损，具有强壮作用。

当归列于《神农本草经》中品，古有“十方九归”之说，对当归的研究，历来被医家重视。当归味甘辛，性温，归肝心二经，功能主治为：补血活血，调经止痛，润肠通便；用于血虚萎黄，眩晕心悸，月经不调，经闭痛经，虚寒腹痛，肠燥便秘，风湿痹痛，跌扑损伤，痈疽疮疡。当归是中医“补血、活血”要药，研究表明，当归多糖能增加外周血红细胞、白细胞、血红蛋白及骨髓有核细胞数，在外周血细胞减少和骨髓抑制时作用尤为明显，对多能造血干细胞，粒、单系祖细胞和早、晚期红系祖细胞的增殖、分化有明显的促进作用，对贫血，再障，肿瘤放、化疗所致的红细胞、白细胞、血红蛋白减少症有显著的治疗作用；扩张冠状动脉，显著降低冠脉阻力和外周血管阻力，降低心肌耗氧量，增加心排出量和心搏指数，显著改善心肌缺血，缩小心肌梗塞范围，抗心律失常，显著降低血总胆固醇，甘油三脂，抑制血小板聚集，抑制LPO生成，增强SOD活性，清除O₂及H₂O₂，具有抗血栓形成和防治心脑血管动脉粥样硬化的作用，保护脑缺血再灌注的损伤；对子宫平滑肌的兴奋和抑制，呈“双向性”调节，具有调经止痛的作用；显著促进脾细胞的增殖和B淋巴细胞的有丝分裂，促进巨噬细胞吞噬功能和吞噬率，增强机体的免疫功能；促肝细胞蛋白质合成和DNA、RNA的合成，升高白蛋白，降低球蛋白，纠正蛋白倒置，拮抗有毒物质肝损伤，具有明显保肝作用。

黄芪位列《神农本草经》上品之二，历来医家对黄芪研究颇多。黄芪味甘、性温，归肺脾二经。功能主治为：补气固表，利尿托毒，排脓，敛疮生肌。用于气虚乏力，食少便溏，中气下陷，久泻脱肛，便血崩漏，表虚自汗，气虚水肿，痈疽难溃，久溃不敛，血虚痿黄，内热消渴，慢性肾炎蛋白尿、糖尿病。黄芪能提高细胞免疫，促进淋巴母细胞转化，促进T淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞活化，增强巨噬细胞吞噬功能和提高吞噬指数，显著增加血液中白细胞和多核细胞总数；提高体液免疫，促进脾脏抗原结合细胞(包括T细胞、B细胞的前体细胞)增生，促IgG抗体产生和脾溶血空斑数增加；提高补体介导免疫复合物溶解活性及抑制总补体活性，促进血液中性白细胞吞噬率提高和恢复，提高免疫细胞因子活性，促进外周血淋巴细胞增殖，对辅助性T细胞(T_H)功能有明显促进，促进脾淋巴细胞产生白细胞介素-2(IL-2)，增强IL-1活性等，表明黄芪具有良好的增强机体免疫功能。扩张冠状动脉，显著增加冠脉流量，增强红细胞SOD活性，降低血浆LPO含量，降低心肌耗氧量，改善心肌缺血，缩小心肌梗塞面积，抗心律失常和心力衰竭。促进造血干细胞增殖，促进骨髓造血细胞DNA合成，促进红系、粒系祖细胞增殖分化，对肿瘤放、化疗所致的白细胞、血小板、网织红细胞和巨核细胞下降有明显的回升作用，明显提高血红蛋白的含量、红细胞数目、红细胞Mg²⁺含量和红细胞压积，具有抗贫血和再障的作用。促进肾细胞生长，减轻肾曲管上皮早期损伤，促进结构损害的修复，增加肾小球的滤过率，减少尿蛋白丢失，改善高凝状态，具有防治肾功能衰竭和肾病综合证的作用。对S180荷瘤呈现不同程度的免疫抑瘤，并全部逆转因肿瘤抗原及环磷酰胺所致的免疫抑制，明显抑制肺鳞癌、鼻咽癌、宫颈癌，激活癌性腹水淋巴细胞(CTL)，升高白细胞，对肿瘤放、化疗具有增效解毒作用。对血糖具有双向调节作用，升高骨髓细胞胰岛素数目，降低脑匀浆蛋白糖皮质激素受体，降低盐皮质激素亲和力，具有降低肾上腺素，升高血糖作用，对苯双乙胍所致低血糖有明显对抗作用。防止肝糖原减少，促进肝细胞再生，具有保肝作用。对G⁺菌及多种杆菌有抗菌作用，通过抑制病毒繁殖和抑制病毒复制，具有抗病毒作用。

本发明药理毒理研究结果表明：复方归芪注射剂显著促进骨髓造血干细胞的增殖和分化，极显著促进粒系祖细胞(CFU-GM)、红系祖细胞(CFU-E/BFUE)的增殖和有丝分裂(P＜0.001)，对苯肼和环磷酰胺所致的骨髓抑制有明显的恢复作用(P＜0.05)，促进骨髓造血细胞DNA合成，极显著提高外周血红细胞、血红蛋白、白细胞、血小板、网织红细胞数量(P＜0.001)，对钴60所致骨髓抑制、红、白细胞、血小板减少具有显著恢复和升高作用(P＜0.01)，显著拮抗阿糖胞苷诱发的血小板减少，提高巨噬细胞的吞噬功能和吞噬率，促进淋巴母细胞转化，促进抗原结合细胞增生，提高免疫因子活性(P＜0.01)；显著提高血中Mg²⁺、B₁₂的含量和红细胞压积(P＜0.01)。显著扩张冠状动脉，增加冠脉血流量，降低心肌耗氧量，改善心肌缺血(P＜0.01)，抑制血中LPO产生，增加SOD活性，清除O₂及H₂O₂，抑制血小板聚集，延长凝血酶原时间，增强尿激酶与纤溶酶活性，显著增加脑血流量，抗血栓形成，缩小心肌梗塞范围，防治动脉粥样硬化，双向调节心律、血压，降低外周血管阻力，抑制细胞内Ca²⁺释放和外Ca²⁺内流，纠正心电图ST段升高和T波倒置。

急性毒性试验表明，按60kg体重成人静脉给药日用量的899倍和719倍给予小鼠或大鼠注射给药之后观察14天，动物无死亡，摄食量和体重无明显减少，处死动物后观察重要器官(心、肝、脾、肺、肾等)均无异常发现，其余也未见异常，长期毒性试验表明，连续对Beagle犬静脉滴注60kg体重成人静脉给药日用量50倍药物组合物90天及停药15天观察，未见明显异常，亦无明显延迟性毒性反应；临床试验研究表明，复方归芪注射剂对血虚证(贫血、再生障碍性贫血、肿瘤患者放化疗所致的骨髓抑制，红、白细胞、血红蛋白减少症)，胸痹心痛证(冠心病)缺血性脑中风及中风后遗症和各类血瘀型妇科疾病(月经不调、经闭痛经、功能性子宫出血、子宫内膜炎、宫颈炎、盆腔炎等)疗效确切，显效率分别为76.3％、72.6％、74.9％、71.4％，有效率分别为22.6％、24.8％、23.4％、26.9％。

附图说明：

图1 为本发明当归补血方(当归、黄芪)提取纯化工艺流程图

图2 为本发明小容量复方归芪注射液制备工艺流程图

图3 为本发明大容量复方归芪氯化钠注射液制备工艺流程图

图4 为本发明复方归芪葡萄糖注射液制备工艺流程图

图5 为本发明注射用复方归芪(冻干粉针剂)制备工艺流程图

具体实施方式

当归补血方(当归、黄芪)提取工艺：取当归药材，水蒸气蒸馏，收取药材量的蒸馏液，重蒸馏，收取1/4药材量的重蒸馏液备用；取蒸馏后的残余液、当归药渣和黄芪药材，用5倍量水煎煮3次，每次1～1.5h，合并煎液，滤过浓缩至每1ml相当于生药6g，加乙醇使含量达80％，冷藏，过滤，滤液回收乙醇，浓缩至每1ml相当于生药12g，加乙醇使含量达90％，冷藏，过滤，滤液回收乙醇，浓缩至每1ml相当于生药24g，加1/2药材量的注射用水，冷藏，过滤，滤液浓缩至每1ml相当于生药24g，加乙醇使含量达95％，静置，过滤，滤液加0.5％活性炭(吸附剂)吸附，仲丁醇(正丁醇)萃取，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至每1ml相当于生药24g，与当归重蒸馏备用液混合，得归芪提取物备用；取第一次归芪煎煮液醇沉滤渣，在80～90℃下干燥，得粗多糖，加30倍水煮沸，冷藏，取上清液浓缩至含粗多糖20％左右，加乙醇使含量达90％，滤过，沉淀并用无水乙醇洗涤2次，在80～90℃下干燥，再重复上述精制工艺，在80～90℃下干燥得归芪总多糖。

实施例A 小容量复方归芪注射液

由三七总皂苷(三七提取物)200～400mg，当归补血方(含当归2～4g、黄芪10～20g)提取物，加注射用水10～20ml组成。

例1 由三七总皂苷200mg，当归补血方(含当归2g、黄芪10g)提取物，注射用水加至10ml组成。

例2 由三七总皂苷300mg，当归补血方(含当归3g、黄芪15g)提取物，注射用水加至10ml组成。

例3 由三七总皂苷400mg，当归补血方(含当归4g、黄芪20g)提取物，注射用水加至20ml组成。

例4 由三七提取物200mg，当归补血方(含当归2g、黄芪10g)提取物，注射用水加至10ml组成。

按下述方法制备小容量复方归芪注射液：取处方量归芪提取物(液)，加处方量20％的注射用水稀释，用10％盐酸调节pH4.5左右，冷藏，滤过，滤液用10％氢氧化钠调节pH至6.5左右备用；取处方量三七总皂苷(三七提取物)，用处方量10％注射用水溶解，调pH至6.5左右，与上述归芪备用液混合，加0.2％活性炭(吸附剂)吸附约10min，过滤脱炭(分离吸附剂)，滤液备用；取处方量归芪总多糖，加处方量40％注射用水煮沸溶解，用10％盐酸调节pH至4.5左右，加0.3％活性炭(吸附剂)吸附约15min，过滤脱炭(分离吸附剂)，滤液调节pH至6.5左右，与上述归芪提取物和三七总皂苷混合备用液混合，加水至全量，调节pH至6.5左右，精滤澄明，半成品检验合格后，灌封于10～20ml曲颈安瓿中，于100℃灭菌30min，经检漏、灯检、印字、成品检验、包装即得。

实施例B 大容量复方归芪氯化钠注射液

由三七总皂苷(三七提取物)200～400mg，当归补血方(当归2～4g、黄芪10～20g)提取物，注射液总量0.9％的氯化钠，注射用水加至50～100ml组成。

例1 由三七总皂苷200mg，当归补血方(当归2g、黄芪10g)提取物，0.45g氯化钠，加注射用水50ml组成。

例2 由三七总皂苷300mg，当归补血方(当归3g、黄芪15g)提取物，0.9g氯化钠，加注射用水100ml组成。

例3 由三七总皂苷400mg，当归补血方(当归4g、黄芪20g)提取物，0.9g氯化钠，加注射用水100ml组成。

例4 由三七提取物200mg，当归补血方(当归2g、黄芪10g)提取物，0.9g氯化钠，加注射用水100ml组成。

按下述方法制备大容量复方归芪氯化钠注射液：取处方量归芪提取物备用液和三七总皂苷(三七提取物)备用液混合液，加归芪总多糖备用液，制成混合备用液，加入注射液总量0.9％氯化钠，加注射用水至全量，调节pH值6左右，精滤澄明，半成品检验合格后，灌封于50～100ml输液瓶(袋)中，105℃灭菌30min，经冷却、灯检、贴标、成品检验、包装即得。

实施例C 大容量复方归芪葡萄糖注射液

由三七总皂苷(三七提取物)200～400mg，当归补血方(当归2～4g、黄芪10～20g)提取物，注射液总量5％葡萄糖，加注射用水50～100ml组成。

例1 由三七总皂苷200mg，当归补血方(当归2g、黄芪10g)提取物，2.5g葡萄糖，加注射用水50ml组成。

例2 由三七总皂苷300mg，当归补血方(当归3g、黄芪15g)提取物，5g葡萄糖，加注射用水100ml组成。

例3 由三七总皂苷400mg，当归补血方(当归4g、黄芪20g)提取物，5g葡萄糖，加注射用水100ml组成。

例4 由三七提取物200mg，当归补血方(当归2g、黄芪10g)提取物，5g葡萄糖，加注射用水100ml组成。

按下述方法制备大容量复方归芪葡萄糖注射液：取处方量归芪提取物备用液和三七总皂苷(三七提取物)备用液，加归芪总多糖备用液，制成混合备用液，加入注射液总量5％葡萄糖，加注射用水至全量，调节pH值5左右，精滤澄明，半成品检验合格后，灌封于50～100ml输液瓶(袋)中，105℃灭菌30min，经冷却、灯检、贴标、成品检验、包装即得。

实施例D 注射用复方归芪(冻干粉针剂)

由三七总皂苷(三七提取物)100～200mg，当归补血方(当归1～2g、黄芪5～10g)提取物，以75～150mg的甘露醇或木糖醇或山梨醇作膨松剂，加注射用水2～4ml，冷冻干燥制成0.25～0.5g冻干粉针剂。

例1 由三七总皂苷100mg，当归补血方(当归1g、黄芪5g)提取物，75mg甘露醇作膨松剂，加注射用水2ml，冷冻干燥制成0.25g冻干粉针剂。

例2 由三七总皂苷150mg，当归补血方(当归1.5g、黄芪7.5g)提取物，100mg甘露醇作膨松剂，加注射用水3ml，冷冻干燥制成0.3g冻干粉针剂。

例3 由三七总皂苷200mg，当归补血方(当归2g、黄芪10g)提取物，150mg甘露醇作膨松剂，加注射用水4ml，冷冻干燥制成0.5g冻干粉针剂。

例4 由三七提取物100mg，当归补血方(当归1g、黄芪5g)提取物，以75mg甘露醇作膨松剂，加注射用水2ml，冷冻干燥制成0.25g冻干粉针剂。

例5 由三七提取物100mg，当归补血方(当归1g、黄芪5g)提取物，以75mg木糖醇作膨松剂，加注射用水2ml，冷冻干燥制成0.25g冻干粉针剂。

例6 由三七提取物200mg，当归补血方(当归2g、黄芪10g)提取物，以150mg山梨醇作膨松剂，加注射用水4ml，冷冻干燥制成0.5g冻干粉针剂。

按下述方法制备注射用复方归芪(冻干粉针剂)：取处方量归芪提取物备用液和三七总皂苷(三七提取物)备用液，加处方量归芪总多糖备用液，制成混合备用液，加入处方量甘露醇或山梨醇或木糖醇，加注射用水至全量，调节pH至6.5左右，精滤澄明，半成品检验合格后，无菌条件下分装于已灭菌的7～10ml西林瓶中，在-40～-55℃下预冻2～3h，再上机冷冻，在抽真空前，凝结器先降温至-50～-60℃，在第一阶段，真空度维持在0.1mmHg柱左右，升华温度-20～-30℃，干燥6～8h，待制品中水晶存在时，进入第二阶段干燥，此时将干燥箱中搁板的温度升至30℃左右，并保持恒定，继续干燥5h左右，取出封口、贴标、成品检验、包装即得。

Claims

1.一种复方归芪注射剂组合物，其特征在于：用三七总皂苷(三七提取物)、当归和黄芪提取和物、药用辅料、注射用水组合制成复方归芪注射剂，三七总皂苷(三七提取物)主要含人参皂苷Rg₁、人参皂苷Rb₁、三七皂苷R₁，当归和黄芪提取物主要含当归多糖、藁本内酯、阿魏酸、黄芪皂苷、黄芪黄酮、黄芪多糖。

2.按照权利要求1所述的复方归芪注射剂组合物，其特征在于：含三七总皂苷(三七提取物)200mg～400mg、当归2～4g和黄芪10～20g提取物，注射用水加至10ml～20ml制成复方归芪小容量注射液。

3.按照权利要求1所述的复方归芪注射剂组合物，其特征在于：含三七总皂苷(三七提取物)200mg～400mg，当归2～4g和黄芪10～20g提取物，注射液总量0.9％的氯化钠，注射用水加至50ml～100ml，制成大容量复方归芪氯化钠注射液。

4.按权利要求1所述的复方归芪注射剂组合物，其特征在于：含三七总皂苷(三七提取物)200mg～400mg，当归2～4g和黄芪10～20g提取物，注射液总量5％葡萄糖，注射用水加至50ml～100ml，制成大容量复方归芪葡萄糖注射液。

5.按权利要求1所述的复方归芪注射剂组合物，其特征在于：含三七总皂苷(三七提取物)100mg～200mg，当归1～2g和黄芪5～10g提取物，甘露醇(山梨醇或木糖醇)75mg～150mg，加注射用水2ml～4ml，冷冻干燥制成0.25～0.5g注射用复方归芪冻干粉针剂。

6.按照权利要求1所述的当归和黄芪提取物的提取工艺，其特征在于：取处方量的当归药材，蒸馏，收取药材量的蒸馏液，重蒸馏，收取1/4药材量的重蒸馏液备用；取蒸馏后的残余液、当归药渣和黄芪药材，加水依次煎煮，合并煎煮液，滤过浓缩，依次用不同含量的乙醇沉淀、过滤、浓缩、吸附剂吸附、仲丁醇(正丁醇)萃取，得归芪提取物；取第一次归芪煎煮液醇沉滤渣，干燥得粗多糖，依次加水煮沸、冷藏、上清液浓缩、乙醇沉淀、洗涤、干燥，得归芪总多糖。

7.按照权利要求1、2所述制备小容量复方归芪注射液，其特征在于：取处方量归芪提取物(加入当归重蒸馏备用液)，加注射用水稀释，调节pH，冷藏，滤过，滤液调节pH备用；取处方量三七总皂苷(三七提取物)加注射用水溶解，调节pH，与上述归芪备用液混合，吸附剂吸附，过滤分离吸附剂，滤液备用；取处方量归芪总多糖，加注射用水煮沸溶解，调节pH，吸附剂吸附，过滤分离吸附剂，滤液调节pH，与上述归芪提取物和三七总皂苷(三七提取物)混合备用液混合，加注射用水至全量，调节pH，精滤澄明，半成品检验合格后，灌封于10ml～20ml安瓿中，灭菌，检漏，灯检，印字，成品检验，包装即得。

8.按照权利要求1、3所述制备大容量复方归芪氯化钠注射液，其特征在于：取处方量归芪提取物备用液和三七总皂苷(三七提取物)备用混合液，加归芪总多糖备用液，制成混合备用液，加入注射液总量0.9％氯化钠，加注射用水至全量，调节pH，精滤澄明，半成品检验合格后，灌封于50ml～100ml输液瓶(袋)中，灭菌、灯检、贴标、成品检验、包装即得。

9.按照权利要求1、4所述制备大容量复方归芪葡萄糖注射液，其特征在于：取处方量归芪提取物备用液和三七总皂苷(三七提取物)备用液，加归芪总多糖备用液，制成混合备用液，加入注射液总量5％葡萄糖，加注射用水至全量，调节pH，精滤澄明，半成品检验合格后，灌封于50ml～100ml输液瓶(袋)中，灭菌、灯检、贴标、成品检验、包装即得。

10.按照权利要求1、5所述制备注射用复方归芪冻干粉针剂，其特征在于：取处方量归芪提取物备用液和三七总皂苷(三七提取物)备用液，加处方量归芪总多糖备用液，制成混合备用液，加入处方量甘露醇(山梨醇或木糖醇)，加注射用水至全量，调节pH，无菌条件下装入已灭菌西林瓶中，预冻，依次冷冻干燥，制成0.25～0.5g冻干粉针剂，封口、贴标、成品检验、包装即得。