CN107249596A - 多发性骨髓瘤的帕比司他剂量 - Google Patents

多发性骨髓瘤的帕比司他剂量 Download PDF

Info

Publication number
CN107249596A
CN107249596A CN201680011020.6A CN201680011020A CN107249596A CN 107249596 A CN107249596 A CN 107249596A CN 201680011020 A CN201680011020 A CN 201680011020A CN 107249596 A CN107249596 A CN 107249596A
Authority
CN
China
Prior art keywords
patient
uln
lbh589
treatment
bortezomib
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201680011020.6A
Other languages
English (en)
Inventor
R·林
S·穆
S·保罗
L·格拉齐奥利
R·开普德维尔
F·宾利奇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sekula biology Co.,Ltd.
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55405393&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN107249596(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN107249596A publication Critical patent/CN107249596A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/91—Transferases (2.)
    • G01N2333/91188—Transferases (2.) transferring nitrogenous groups (2.6)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/08—Hepato-biliairy disorders other than hepatitis
    • G01N2800/085—Liver diseases, e.g. portal hypertension, fibrosis, cirrhosis, bilirubin
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

以根据安全性调整的具体剂量的帕比司他与硼替佐米的组合来治疗多发性骨髓瘤。

Description

多发性骨髓瘤的帕比司他剂量
技术领域
本发明涉及以增强患者安全性的剂量施用帕比司他(panobinostat)与硼替佐米的组合。本发明进一步涉及增强患者安全性的剂量的帕比司他及硼替佐米的药物。
发明背景
帕比司他是通过阻断参与癌症的关键细胞酶来作用的泛组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂，其最终导致细胞应激及所述细胞的死亡。帕比司他的发展史及药理概况及其治疗潜力描述于P.Atadja,Development of the pan-DAC inhibitor panobinostat(LBH589):Successes and challenges,Cancer Letters 280(2009),233-241以及M.Anne等人，Profile of panobinostat and its potential for treatment in solid tumors:anupdate,OncoTargets and Therapy 2013:6 1613-1624中。
在III期临床试验中，帕比司他对多发性骨髓瘤(全球每年每100,000人中约1至5人受到该癌症的影响)的患者展现显著临床效益。目前没有可用于多发性骨髓瘤的治愈性疗法。此外，几乎所有多发性骨髓瘤的患者最终皆会复发并变得对治疗具有抗性。因此，对于解决此病况的疗法存在高度未被满足的医疗需求。也期望使用具有不同作用机制的药物来治疗多发性骨髓瘤。目前尚没有经批准用来治疗多发性骨髓瘤的HDAC抑制剂药物，其也产生未被满足的医疗需求。
帕比司他已由申请人持续不断地进行广泛的临床试验。PANORAMA-1临床研究(多发性骨髓瘤中的帕比司他ORA1)显示，向硼替佐米及地塞米松的组合中添加帕比司他在具有复发或复发及难治性多发性骨髓瘤的患者中显著延长所述患者的无疾病进展存活率(PFS)(P.G.Richardson等人，Panorama 1:A randomized,double-blind,phase 3 studyof panobinostat or placebo plus bortezomib and dexamethasone in relapsed orrelapsed and refractory multiple myeloma,J Clin Onc.32:5s,2014(suppl；abstr8510)。尽管该临床试验显示帕比司他提高PFS，但在一些患者中观察到严重的毒性。在PANORAMA临床研究中，在接受帕比司他的患者中存在严重及致命的缺血性事件、严重心律失常及ECG改变。因此，有必要在组合接受至少一种其他药物的接受帕比司他的患者中减少毒性。
发明内容
本发明提供用在安全性、患者选择性、响应不良事件及药物间相互作用方面有所改善的针对多发性骨髓瘤的帕比司他的组合及剂量。本发明实现针对患者的改善的安全性及结果。更多患者能够使用帕比司他(尤其是与其他药剂组合使用)来治疗多发性骨髓瘤，且由此增加患者完成其剂量周期并实现临床获益(诸如较长时间的无疾病进展状态)的机会。
附图简要说明
图1是已接受硼替佐米及免疫调节剂两者的在先治疗的患有多发性骨髓瘤的患者中的无疾病进展存活率(PFS)的Kaplan-Meier图。
发明详细说明
如本文所用的术语“治疗”包括减轻、减少或缓解主体中的至少一种症状、增加无疾病进展存活率、整体存活率、延长响应期间或实现疾病的进展延迟的治疗。例如，治疗可以是消除病症的一或多种症状或完全根除病症(诸如癌症)。在本发明的意义内，术语“治疗”也表示阻止、推迟发病(即，在疾病的临床表现前的时期)和/或减少在患者(例如，哺乳动物或人)中的疾病进展或恶化的风险。如本文所用的术语“预防”包括预防至少一种与所预防的状态、疾病或病症相关或由其引起的症状。
如本文所用的术语“患者”是患有癌症(尤其多发性骨髓瘤)的人。
除非另有说明，否则术语“包括”在本文是以其开放式及非限制性意义使用。在更受限实施例中，“包括”可由不再是开放式的“由……组成”替代。在最受限的形式中，其可仅包括如各实施例中所列的特征、步骤或值。
除非本文另有说明或明确与前后文相冲突，否则在描述本发明的语境中(尤其在权利要求的语境中)，术语“一”及“一个”及“该”及类似指称对象应理解为涵盖单数及复数两者。当将复数形式用在化合物、患者、癌症等时，其也可以理解为单个化合物、患者等。
治疗剂的术语“药物有效量”或“临床有效量”是足以在治疗剂所治疗的病症的临床上可观察体征及症状的基线上提供可观察的改良的量。
术语“约”或“大约”应指在给定数值或范围的10％内，更优选在5％内。
如文中所使用，术语“载体”或“药学上可接受的载体”包括任何及所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料等及其组合，如本领域技术人员所当知晓的(参见例如Remington's PharmaceuticalSciences，第18版，Mack Printing Company,1990，第1289至1329页)。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则涵盖其在治疗或药物组合物中的使用。药物组合物可经历常规医药操作和/或可包含常规惰性稀释剂、润滑剂以及佐剂(诸如润湿剂等)。
术语“分析”用于指可通过任何常规手段进行的鉴别、筛选、探测或测定的行为。例如，可通过使用ELISA分析、Northern印迹法、成像等来检测样本中是否存在特定标记物以分析样本中是否存在该标记物。术语“分析”及“测定”涵盖物质的转变，例如通过使样本经历物理测试而使该生物样本(例如血液样本或其它组织样本)从一状态转变至另一状态。另外，如本文所用，术语“分析”及“测定”被用于表示测试和/或测量。短语“针对……分析来自患者的生物样品”及类似用语用于表示可针对给定因子的存在与否或针对特定因子的水平来(直接或间接地)测试样本。应理解，在物质的存在表示一种概率且物质的不存在表示另一种不同的概率的情况下，可使用该物质的存在或不存在来指导治疗决策。
短语“接收数据”被用于表示通过任何可用方式获得信息所有权，例如口述、电子(例如通过电子邮件、在盘片或其它媒体上编码)、书写信息等。
如本文所用，涉及患者的“选择”及“选定”被用于表示基于(由于)特定患者满足一组预定标准而自较大患者群中特定地选择该特定患者。类似地，“选择性地治疗”指向患有特定疾病的患者提供治疗，其中该患者是基于特定患者满足预定标准而从较大患者群中特定地选择的患者。类似地，“选择性地施用”是指向基于(由于)特定患者满足预定标准而自较大患者群中特定地选择的患者施用药物。所谓选择、选择性地治疗及选择性地施用，是指基于患者的特定生物学向患者递送个人化治疗，而非仅基于患者患有特定疾病而给予标准治疗方案。涉及如本文所用的治疗方法的选择并非指偶然地治疗具有该生物标记物的患者，而是指基于患者具有该生物标记物而向患者有意识地选择施用治疗。因此，选择性治疗不同于标准治疗，后者向所有患者递送特定药物而不考虑其生物标记物。
如本文所用，“预测”表明本文所述的方法提供信息以使健康医疗人士能够确定患有病症的个体将对治疗响应或将对治疗更有利地响应的可能性。其并非指以100％准确度预测响应的能力。替代地，技术人员应当理解其是指增加的(例如)响应的概率。
如本文所用，“可能性”及“可能”是对事件发生的可能性的度量。其可与“概率”交换使用。可能性是指大于猜测而但小于确定的概率。因此，如果合乎理性的人使用常识、训练或经验得出某一事件在给定该情况下是可能的结论，则该事件是可能的。在一些实施方式中，一旦已确定可能性，则患者可接受测试化合物的治疗(或继续治疗，或以增加的剂量继续进行治疗)。在一实施方式中，“可能性”及“可能”表示事件发生的可能性的百分比几率。
短语“增加的可能性”是指事件将发生的概率增加。例如，本文中一些方法允许预测患者是否将呈现对利用测试分子治疗的响应的增加的可能性或对利用测试分子治疗的更优响应的增加的可能性。在一实施方式中，增加的可能性指事件有多于50％机会、多于60％机会、多于70％或多于80％机会将会发生。同样地，减少的可能性指事件发生的机会分别低于50％、低于60％、低于70％或低于80％。
如本文所用的术语“组合制剂”特别定义“组分试剂盒”，其表示如上定义的活性成分可独立地给药或通过使用具有明确含量的成分的不同固定组合(即同时或在不同时间点)给药。然后该试剂盒的组分可(例如)同时或按时间顺序交错(即在不同时间点施用且针对组分试剂盒的任何组分具有相同或不同的时间间隔)。极优选地，选择时间间隔以使得在组合使用所述组分时对所治疗疾病的效果大于通过仅使用活性成分中的任一者所获得的效果。在组合制剂中的待施用的活性成分1的总量相对于活性成分2的总量的比率可改变，例如以应对待治疗的患者亚群的需求或单一患者的需求，所述不同需求可由于患者的年龄、性别、体重等而造成。优选地，存在至少一种有益效果，例如第一及第二活性成分的效果的相互增强(尤其是协同作用)，例如大于加成的效果、额外的有益效果、较少副作用、第一及第二活性成分中的一或二者的非有效剂量下的组合治疗效果、以及尤其是第一及第二活性成分的强烈的协同作用。
上述的化合物通常以药学上可接受的盐的形式使用。药学上可接受的盐包括(当适当时)药学上可接受的碱加成盐及酸加成盐，例如金属盐，诸如碱金属及碱土金属盐、铵盐、有机胺加成盐及氨基酸加成盐及磺酸盐。酸加成盐包括无机酸加成盐，诸如盐酸盐、硫酸盐及磷酸盐；及有机酸加成盐，诸如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐及乳酸盐。金属盐的实例是碱金属盐，诸如锂盐、钠盐及钾盐；碱土金属盐，诸如镁盐及钙盐、铝盐及锌盐。铵盐的实例是铵盐及四甲基铵盐。有机胺加成盐的实例是具有吗啉和哌啶的盐。氨基酸加成盐的实例是具有甘氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸及赖氨酸的盐。磺酸盐包括甲磺酸盐、甲苯磺酸盐及苯磺酸盐。帕比司他的优选盐是乳酸盐，尤其例如描述在WO2007/146715中的无水乳酸盐形式。
在整个肿瘤研究界广泛地接受不良事件的通用术语标准(CTCAE；CommonTerminology Criteria for Adverse Events)作为不良事件的标准分级量表。CTCAE由美国国家癌症研究所(the United States National Cancer Institute)公布。
在一实施方式中，药物组合物是明胶胶囊，其含有以游离碱重量计20、15或10mg的帕比司他及以下非活性成分：硬脂酸镁、甘露醇、微晶纤维素及预胶化淀粉。所述胶囊含有明胶、FD&C Blue 1(10mg胶囊)、黄色氧化铁(10mg及15mg胶囊)、红色氧化铁(15mg及20mg胶囊)及二氧化钛。该药物组合物可用于本发明的方法。
以下实施例阐明上述的本发明；然而，其不欲以任何方式限制本发明的范围。用于本发明的治疗或如本文所披露的方法的帕比司他的有益效果也可通过相关领域技术人员已知的其他测试模型来确定。在以下内容中总结的本发明的方面、有利特征及优选实施方式分别单独或组合地进一步促进帕比司他的改善施用。
多发性骨髓瘤的治疗剂量
帕比司他的起始剂量可以是20mg，在每21天的周期中的第1及2周(第3周是休息周期)中隔天口服一次，共3剂量/周，持续至多8个周期，并针对没有经历未解决的严重或医学显著毒性的具有临床获益的患者继续治疗额外8个周期。治疗总期间可以长达16个周期(48周)。即在第1至8个21天周期中，帕比司他可在第1、3及5天(第1周)及第8、10及12天(第2周)施用且在第3周(其是休息期间)不施用。在第9至16个21天周期中，帕比司他可在第1、3及5天(第1周)及第8、10及12天(第2周)施用且在第3周(其是休息期间)不施用。针对治疗多发性骨髓瘤，帕比司他可与硼替佐米及地塞米松组合施用。
例如，硼替佐米可以1.3mg/m2作为注射剂给予，在第1至第8个21天周期中以2剂量/周及在接下来至第16个周期中以1剂量/周给药。即针对没有经历未解决的严重或医学显著毒性的具有临床获益的患者，21天周期(第3周是休息周期)是以2剂量/周持续至多8个周期并以1剂量/周继续治疗额外的8个周期(第3周是休息周期)。例如，硼替佐米可在第1至8个21天周期中在第1及4天(第1周)及第8及11天(第2周)施用且在第3周(其是休息期间)不施用。在第9至16个21天周期中，硼替佐米可在第1天(第1周)及第8天(第2周)施用且在休息期间(第3周)不施用。硼替佐米的注射可是静脉内或皮下。皮下注射可不减少疗效而改善与帕比司他组合施用的安全性。
地塞米松可在预定的日子口服，优选在饱腹时。地塞米松的剂量可以是20mg。地塞米松可在第1至第8个21天周期中以4剂量/周及在接下来直至第16个周期中以2剂量/周给药。即针对没有经历未解决的严重或医学显著毒性的具有临床获益的患者，以4剂量/周的21天周期(第3周是休息周期)持续至多8个周期并以2剂量/周继续治疗额外8个周期(第3周是休息周期)。例如，地塞米松可在第1至8个21天周期中在第1、2、4及5天(第1周)及第8、9、11及12天(第2周)施用且在第3周(其是休息期间)不施用。在第9至16个21天周期中，地塞米松可在第1及2天(第1周)及第8及9天(第2周)施用且在休息期间(第3周)不施用。
帕比司他与蛋白酶体抑制剂(诸如硼替佐米)的组合施用可使得已对硼替佐米或免疫调节药物(IMiD)(诸如沙利度胺、来那度胺和泊马度胺)具有耐药性或难治性的患者获益。额外的在先治疗或治疗线可包括化疗剂，诸如皮质类固醇(例如地塞米松)、美法仑或环磷酰胺。在患者已变得对使用硼替佐米和IMiD或二者的一或多种在先治疗具有耐药性后，可将帕比司他施用给该患者。例如，可将帕比司他施用给接受包括硼替佐米及IMiD的至少两线在先治疗的多发性骨髓瘤患者。
本发明因此提供针对患有多发性骨髓瘤的患者的剂量方案，其中该多发性骨髓瘤已对硼替佐米或免疫调节药物(IMiD)(诸如沙利度胺、来那度胺或泊马度胺)具有耐药性或难治性。本文也提供针对如本文所披露的接受额外或已接受额外在先治疗的患有多发性骨髓瘤的患者的剂量方案。
患者筛选及监测CBC、ECG及电解质
在帕比司他治疗开始前，任选地针对开始治疗前的全血球计数(CBC)筛选患者。基线血小板计数经验证为至少100x109/L及基线嗜中性白血球绝对计数(ANC)经验证为至少1.5x109/L。若值低于所述数值，则不给予该患者帕比司他治疗。在治疗期间至少每周监测CBC一次。
在帕比司他治疗开始前，任选地通过在开始治疗前执行心电图(ECG)来筛选患者。QTcF(使用Fridericia式校正的QT间期)经验证在开始用帕比司他治疗之前小于<480msec。若值低于此数值，则不给予该患者帕比司他治疗。在治疗期间监测QTcF。若在用帕比司他治疗期间QTcF增加至≥480msec，则中断治疗。校正任何电解质异常。例如，可在基线处且在前8个周期的各周期开始之前执行ECG。
帕比司他可延长心脏心室再极化(QT间期)。在随机多发性骨髓瘤试验中，在10.8％经帕比司他治疗的患者中发生具有在451ms与480ms之间的值的QTc(使用基于标准计算机的ECG机器校正的QT)延长。在1.3％经帕比司他治疗的患者中发生具有481ms至500ms的值的事件。在14.5％经帕比司他治疗的患者中报告介于31msec与60msec之间的自基线的最大QTcF增加。在0.8％经帕比司他治疗的患者中报告>60ms的自基线的最大QTcF增加。在与硼替佐米及地塞米松组合进行的随机化多发性骨髓瘤试验中，使用20mg剂量的帕比司他未报告QTcF延长>500msec的事件。在多种适应症中及在不同剂量水平下来自超过500例经单药帕比司他治疗的患者的汇集临床数据显示CTC 3级QTc延长(QTcF>500msec)的发生率是总共约1％且在60mg或更高剂量下5％或更多。
任选地，可在基线处进行包括钾及镁的血清电解质的测试及可在治疗前校正异常电解质值。可在整个治疗中进行血清电解质的监测。可在每个周期开始前及在第1至8个周期的第11天及在第9至16个周期的各周期的开始时进行监测。
患者筛选及监测肝损害
出乎意料地发现可向具有一定程度肝损害的患者施用帕比司他与硼替佐米的组合。例如，可将20mg帕比司他的起始剂量在具有轻度肝损害的患者中减少为15mg且在具有中度肝损害的患者中减少为10mg。优选地，在具有重度肝损害的患者中不使用帕比司他。在对患者开始帕比司他给药后，优选地对其频繁地监测不良事件并针对毒性根据需要调整剂量。监测患者的频率可变化。例如，可以每周一次、每周两次或在患者接受帕比司他或其联用药物之一给药的每一天对患者进行监测。轻度肝损害是胆红素≤1x正常范围上限(“ULN”)且天冬氨酸转氨酶(“AST”)>1xULN，或胆红素>1.0至1.5x ULN且存在大于ULN的任何量的AST。中度肝损害是胆红素>1.5x至3.0x ULN且存在大在ULN的任何量的AST。重度肝损害是胆红素≥3.0x ULN且存在大在ULN的任何量的AST。
在药物动力学试验中，具有轻度(胆红素≤1xULN及AST>1xULN，或胆红素>1.0至1.5x ULN及任何AST)或中度(胆红素>1.5x至3.0x ULN，任何AST)肝损害的患者(NCI-ODWG标准)的帕比司他的AUC分别增加43％及105％。在具有轻度或中度肝损害的患者中减少帕比司他的起始剂量。避免在具有重度肝损害的患者中使用。频繁监测具有肝损害的患者的不良事件。
或者，当在患者筛选中显示中度肝损害时，可在第一周期中将帕比司他的剂量减少至10mg，且在后续周期中可任选地基于患者耐受性将剂量升高至最多15mg。任选地及另外，可将具有中度肝损害的患者的硼替佐米起始剂量在第一治疗周期中减少至0.7mg/m2的硼替佐米剂量。可在后续周期中基于患者耐受性将硼替佐米的剂量提升增加至1.0mg/m2或进一步剂量减少至0.5mg/m2。
在1期研究中在24例具有不同程度肝损害的晚期癌症患者中评估肝损害对帕比司他的药代动力学的效果。在具有NCI-CTEP等级轻度(即B组)及中度(即C组)肝损害的患者中，AUC0-inf相较在具有正常肝功能的组分别增加43％及105％。Cmax的相对变化遵循类似模式。重度肝损害的效果由于小的样本尺寸(n＝1)而在此研究中未确定。建议针对具有轻度及中度肝损害的患者进行剂量修正。
由于毒性的剂量调整
可能需要基于毒性进行帕比司他的剂量和/或时程修正。不良药物反应的管理可能需要中断治疗和/或减少剂量。若需要减少剂量，则可以5mg的减量减少帕比司他的剂量(即自20mg至15mg，或自15mg至10mg)。停止帕比司他而非将帕比司他的剂量减少至低于每周3次给予10mg。当减少剂量时，维持相同的治疗周期(例如三个3周的治疗周期)。下表1至5也列出可根据患者出现的毒性相关不良事件进行的硼替佐米(BTZ)剂量修正。
表1
血小板减少症是低血小板计数。血小板的数量减少至小于50.0x109/L是CTCAE 3级，且小于25.0x109/L是CTCAE 4级。
表2
嗜中性白血球绝对计数(ANC)是存在于血液中的嗜中性白血球(也称为中性粒细胞)的数量的度量。ANC是本领域熟知的度量，且通过等式ANC＝(嗜中性白血球％+带状％)X(WBC)/(100)给出。WBC是白血球/微升血液。单位ANC是每微升血液。
表3
贫血是低于正常量的红血球及可通过测量血液样本中的血红素(Hb)的量来诊断。血红素的正常水平为Hb 12至16g/dL(女性)或Hb 13.5至17.5g/dL(男性)。轻度贫血为Hb10至12g/dL(女性)或Hb 10至13.5g/dL(男性)。中度贫血为Hb 8至<10g/dL及重度贫血为Hb<8g/dL。
表4
腹泻是特征为频繁及水样大便的病症。CTCAE 1级是相对基线增加少于4次排便/天和/或相对基线人工肛门输出量的轻度增加。CTCAE 2级是相对基线增加4至6次排便/天和/或相对基线人工肛门输出量的中度增加。CTCAE 3级是相对基线增加至少7次排便/天、大小便失禁、住院指示或相对基线人工肛门输出量的严重增加或受限的自理能力。
表5
骨髓抑制
患有血小板减少症、嗜中性白血球减少症及贫血的患者的帕比司他剂量根据相应表1至3中的说明中断或减少。针对具有重度血小板减少症的患者，考虑输注血小板。如果尽管进行建议的治疗修正而血小板减少症并未改善或若需要重复输注血小板，则停止帕比司他治疗。
在3级或4级嗜中性白血球减少症的事件中，考虑减少剂量和/或使用生长因子(例如G-CSF)。如果尽管进行剂量修正、使用集落刺激因子而嗜中性白血球减少症仍未改善或在严重感染的情况下，则停止帕比司他。
胃肠道毒性
胃肠道毒性在经帕比司他治疗的患者中常见。经历腹泻、恶心或呕吐的患者可能需要中断治疗或减少剂量，参见对应表。在初次出现腹部绞痛、软便或腹泻发病的体征时，患者应接受止泻药(例如洛哌丁胺)治疗。按临床指示考虑及施用预防性止吐药。
其他不良药物反应
对于经历除血小板减少症、嗜中性白血球减少症或胃肠道毒性以外的3/4级药物不良反应的患者，建议如下。CTCAE(不良事件的通用术语标准)2级毒性复发及CTCAE 3级及4级-省略剂量直到恢复至CTCAE 1级或更小并以减少的剂量重新开始治疗。对于CTCAE 3级或4级毒性复发，一旦不良事件已变成CTCAE 1级或更小，则可考虑进一步减少剂量。
CYP3A抑制剂
当与强CYP3A抑制剂(例如波普瑞韦(boceprevir)、克拉霉素(clarithromycin)、考尼伐坦(conivaptan)、印地那韦(indinavir)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、洛匹那韦(lopinavir)/利托那韦(ritonavir))共同施用时，将帕比司他的起始剂量减少至10mg。强、中或弱CYP3A抑制剂被分别定义为那些使口服咪达唑仑(midazolam)或其他CYP3A底物的AUC增加≥5倍、2至5倍及1.25至2倍的药物。
CYP3A诱导物
在1期研究中在24例具有不同程度肝损害的晚期癌症患者中评估肝损害对帕比司他的药代动力学的影响。在具有NCI-CTEP等级轻度(即B组)及中度(即C组)肝损害的患者中，AUC0-inf相较于具有正常肝功能的组分别增加43％及105％。Cmax的相对变化遵循类似模式。在此研究中重度肝损害的效果由于小的样本量(n＝1)而未确定。针对具有轻度及中度肝损害的患者建议进行剂量修正。
CYP3DG底物
在14例患有晚期癌症的患者中，相较于单独给予DM，同时施用单剂60mg右美沙芬(DM；dextromethorphan)与帕比司他(在第3、5及8天20mg一次/天)分别使DM的Cmax及AUC0-∞增加20％至200％及20％至300％(四分位距)。这些DM暴露是极度可变的(CV％>150％)。帕比司他应避免与敏感性CYP2D6底物或具有狭窄治疗指数的CYP2D6底物共同施用，该狭窄治疗指数是指中值有效剂量(ED50)与中值毒性剂量(TD50)之间两倍或更小的差异。
感染
不应在具有活动性感染的患者中开始帕比司他治疗。在治疗期间监测患者的感染体征及症状；若诊断出感染，则立即实行恰当的抗感染治疗并考虑中断或停止帕比司他。
临床试验
在随机化、双盲、安慰剂对照的多中心研究中在已接受1至3线在先治疗的具有复发多发性骨髓瘤的患者中评估帕比司他与硼替佐米及地塞米松组合的有效性及安全性。
除了在每个21天周期的第1及2周每隔一天口服帕比司他20mg(或安慰剂)共3剂量/周外，患者接受硼替佐米(1.3mg/m2静脉注射)和地塞米松(20mg)。施用治疗最多16个周期(48周)。
总计768位患者以1:1的比率随机化接受帕比司他、硼替佐米、地塞米松(n＝387)或安慰剂、硼替佐米、地塞米松(n＝381)的组合，根据先前使用硼替佐米及先前抗骨髓瘤治疗线的数量来分级。在各臂之间平衡人口统计学及基线疾病特征。中值年龄是63岁(范围为28至84岁)；42％的患者大在65岁；53％的患者是男性。93％的患者中的ECOG(美国东岸癌症临床研究合作组织(Eastern Cooperative Oncology Group))体能状态是0至1。在先治疗的中值数是1；48％的患者接受2或3种在先治疗线。多于一半(57％)的患者具有在先的干细胞移植。最常见的在先抗肿瘤治疗是皮质类固醇(90％)、美法仑(80％)、沙利度胺(53％)、环磷酰胺(47％)、硼替佐米(44％)、及来那度胺(19％)。两臂的随访中值期间均为29个月。
主要终点是使用经修订的欧洲骨髓移植组(EBMT；European Bone MarrowTransplant Group)标准由研究者评估的无疾病进展存活率(PFS)。在整个试验群体中，在帕比司他、硼替佐米、地塞米松臂中的中值PFS(95％CI)是12个月(10.3，12.9)，而在安慰剂、硼替佐米、地塞米松臂中是8.1个月(7.6，9.2)，[HR:0.63(95％CI:0.52,0.76)]。在中期分析时，总体存活率在两臂间无统计学差异。在193位已接受硼替佐米及免疫调节剂二者和中值为2种在先治疗的患者的小组分析中，以收益:风险而言，有效性及安全性在该经更重度预治疗的群体中比在总体试验群体中显示为更优。在所述193位患者中，76％已接受≥2种在先治疗线。在帕比司他、硼替佐米和地塞米松的臂中的中值PFS(95％CI)是10.6个月(7.6，13.8)，而在安慰剂、硼替佐米和地塞米松的臂中是5.8个月(4.4，7.1)，[HR:0.52(0.36、0.76)]。治疗结果汇总在表1及PFS的Kaplan-Meier曲线提供在图1(PAN＝帕比司他、BTZ＝硼替佐米、及DEX＝地塞米松)。
表1

Claims (14)

1.一种包括帕比司他或其药学上可接受的盐及硼替佐米的组合，其用于治疗患者的多发性骨髓瘤的方法中，其中该方法包括：
分析来自该患者的血液样本；
确定该患者是否没有肝损害或有轻度、中度或重度肝损害；及
向该患者施用：
若该患者无肝损害或有轻度肝损害，则施用20mg帕比司他的起始剂量；
若该患者有中度肝损害，则施用10mg帕比司他的起始剂量；及
若该患者有重度肝损害，则不施用帕比司他；
其中轻度肝损害是胆红素≤1x正常范围的上限(“ULN”)且天冬氨酸转氨酶(“AST”)>1xULN，或胆红素>1.0至≤1.5x ULN且存在大于ULN的任何量的AST；
其中中度肝损害是胆红素>1.5x至≤3.0x ULN且存在大于ULN的任何量的AST；
其中重度肝损害是胆红素>3.0x ULN且存在大于ULN的任何量的AST；及
其中帕比司他或其药学上可接受的盐(例如其乳酸盐或无水乳酸盐)呈口服剂型形式。
2.如权利要求1的组合，其用于如权利要求1的方法，其中该方法进一步包括向该患者施用有效剂量的地塞米松。
3.如权利要求1的组合，其用于如权利要求1或2的方法，其中该多发性骨髓瘤对在先治疗具有耐药性或难治性。
4.如权利要求1的组合，其用于如权利要求1或2或3的方法，其中该硼替佐米的剂量是作为注射剂以1.3mg/m2施用。
5.如权利要求1的组合，其用于如权利要求1或2或3的方法，其中该硼替佐米是以0.7mg/m2的剂量施用，且其中该患者具有轻度肝损害。
6.如权利要求1的组合，其用于如权利要求1或2或3或4或5的方法，其中该在先治疗是使用硼替佐米或免疫调节剂的治疗。
7.如权利要求1的组合，其用于如权利要求6的方法，其中该在先治疗已包括硼替佐米及免疫调节剂两者。
8.如权利要求1的组合，其用于如权利要求6的方法，其中该在先治疗是化疗剂。
9.一种治疗患有多发性骨髓瘤的人类患者的方法，该方法包括：
分析来自该患者的血液样本；
确定该患者是否没有肝损害或有轻度、中度或重度肝损害；及
向该患者施用：
若该患者没有肝损害，则施用20mg帕比司他的起始剂量；
若该患者有轻度肝损害，则施用15mg帕比司他的起始剂量；
若该患者有中度肝损害，则施用10mg帕比司他的起始剂量；及
若该患者有重度肝损害，则不施用帕比司他；
其中轻度肝损害是胆红素≤1x正常范围的上限(“ULN”)且天冬氨酸转氨酶(“AST”)>1xULN，或胆红素>1.0至1.5x ULN且存在大于ULN的任何量的AST；
其中中度肝损害是胆红素>1.5x至3.0x ULN且存在大于ULN的任何量的AST；
其中重度肝损害是胆红素>3.0x ULN且存在大于ULN的任何量的AST；及
其中该术语帕比司他是分子本身或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求6的方法，其中也向该患者施用有效剂量的地塞米松。
11.如权利要求6的方法，其中该多发性骨髓瘤对在先治疗具有耐药性或难治性。
12.如权利要求9的方法，其中该在先治疗是用硼替佐米或免疫调节剂的治疗。
13.如权利要求12的方法，其中该在先治疗已包括硼替佐米及免疫调节剂两者。
14.如权利要求9的方法，其中该在先治疗包括用化疗剂治疗或由其组成。
CN201680011020.6A 2015-02-19 2016-02-17 多发性骨髓瘤的帕比司他剂量 Pending CN107249596A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562118254P 2015-02-19 2015-02-19
US62/118,254 2015-02-19
US201562119571P 2015-02-23 2015-02-23
US62/119,571 2015-02-23
PCT/IB2016/050850 WO2016132303A1 (en) 2015-02-19 2016-02-17 Panobinostat dosages for multiple myeloma

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107249596A true CN107249596A (zh) 2017-10-13

Family

ID=55405393

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680011020.6A Pending CN107249596A (zh) 2015-02-19 2016-02-17 多发性骨髓瘤的帕比司他剂量

Country Status (19)

Country Link
US (3) US20190388393A1 (zh)
EP (1) EP3258933A1 (zh)
JP (2) JP2018507216A (zh)
KR (1) KR20170118798A (zh)
CN (1) CN107249596A (zh)
AU (2) AU2016221327A1 (zh)
BR (1) BR112017017594A2 (zh)
CA (1) CA2976755A1 (zh)
CL (1) CL2017002116A1 (zh)
IL (1) IL253895A0 (zh)
MA (1) MA41544A (zh)
MX (1) MX2017010577A (zh)
PH (1) PH12017501494A1 (zh)
RU (1) RU2729425C2 (zh)
SG (1) SG11201706521XA (zh)
TN (1) TN2017000356A1 (zh)
TW (1) TW201630602A (zh)
WO (1) WO2016132303A1 (zh)
ZA (1) ZA201705363B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110314222A (zh) * 2019-08-07 2019-10-11 上海交通大学医学院附属瑞金医院 硼替佐米和帕比司他或伏立诺他的组合物在制备治疗耐药型mll白血病的药物中的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101232880A (zh) * 2005-08-03 2008-07-30 诺瓦提斯公司 Hdac抑制剂在治疗骨髓瘤中的用途
CN101626758A (zh) * 2007-02-15 2010-01-13 诺瓦提斯公司 用于治疗癌症的lbh589和其他治疗剂的组合
US20120172808A1 (en) * 2010-03-18 2012-07-05 Innopharma, Llc Stable Bortezomib Formulations

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GEP20105125B (en) 2006-06-12 2010-11-25 Novartis Ag Salts of n-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl) ethyl] amino] methyl] phenyl]-2e-2-propenamide
US7635707B1 (en) * 2008-11-10 2009-12-22 Intermune, Inc. Pirfenidone treatment for patients with atypical liver function
JP2016512549A (ja) * 2013-03-14 2016-04-28 ファーマサイクリックス エルエルシー ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤及びｃｙｐ３ａ４阻害剤の組み合わせ

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101232880A (zh) * 2005-08-03 2008-07-30 诺瓦提斯公司 Hdac抑制剂在治疗骨髓瘤中的用途
CN101626758A (zh) * 2007-02-15 2010-01-13 诺瓦提斯公司 用于治疗癌症的lbh589和其他治疗剂的组合
US20120172808A1 (en) * 2010-03-18 2012-07-05 Innopharma, Llc Stable Bortezomib Formulations

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALLA GRIGORIAN ET AL: "Hepatotoxicity Secondary to Chemotherapy", 《JOURNAL OF CLINICAL AND TRANSLATIONAL HEPATOLOGY》 *
CLAUDIA V. ANDREU-VIEYRA ET AL: "The potential of panobinostat as a treatment option in patients with relapsed and refractory multiple myeloma", 《THER ADV HEMATOL》 *
JESÚS F SAN-MIGUEL等: "Panobinostat plus bortezomib and dexamethasone versus placebo plus bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma:a multicentre, randomised, double-blind phase 3 trial", 《THE LANCET ONCOLGY》 *
PAUL G. RICHARDSON ET AL: "PANORAMA 2: panobinostat in combination with bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed and bortezomib-refractory myeloma", 《BLOOD》 *
PETER ATADJA 等: "Development of the pan-DAC inhibitor panobinostat (LBH589):Successes and challenges", 《CANCER LETTERS》 *
SHAJI KUMAR ET AL: "Randomized, multicenter, phase 2 study (EVOLUTION) of combinations of bortezomib, dexamethasone, cyclophosphamide, and lenalidomide in previously untreated multiple myeloma", 《BLOOD》 *
SLINGERLAND M 等: "A phase I, open-label, multicenter study to evaluate the pharmacokinetics and safety of oral panobinostat in patients with advanced solid tumors and various degrees of hepatic function", 《CANCER CHEMOTHER PHARMACOL》 *
SUNDAR JAGANNATH等: "Combined proteasome and histone deacetylase inhibition: A promising synergy for patients with relapsed/refractory multiple myeloma", 《LEUKEMIA RESEARCH》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110314222A (zh) * 2019-08-07 2019-10-11 上海交通大学医学院附属瑞金医院 硼替佐米和帕比司他或伏立诺他的组合物在制备治疗耐药型mll白血病的药物中的应用
CN110314222B (zh) * 2019-08-07 2023-05-26 上海交通大学医学院附属瑞金医院 硼替佐米和帕比司他或伏立诺他的组合物在制备治疗耐药型mll白血病的药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CA2976755A1 (en) 2016-08-25
EP3258933A1 (en) 2017-12-27
JP2018507216A (ja) 2018-03-15
BR112017017594A2 (pt) 2018-05-08
JP2021105048A (ja) 2021-07-26
WO2016132303A1 (en) 2016-08-25
KR20170118798A (ko) 2017-10-25
SG11201706521XA (en) 2017-09-28
MA41544A (fr) 2017-12-26
TN2017000356A1 (en) 2019-01-16
RU2729425C2 (ru) 2020-08-06
CL2017002116A1 (es) 2018-05-18
ZA201705363B (en) 2019-07-31
AU2016221327A1 (en) 2017-08-31
AU2019200876B2 (en) 2020-05-28
RU2017132445A (ru) 2019-03-20
IL253895A0 (en) 2017-10-31
TW201630602A (zh) 2016-09-01
US20230181529A1 (en) 2023-06-15
PH12017501494A1 (en) 2018-01-29
US20200093795A1 (en) 2020-03-26
US20190388393A1 (en) 2019-12-26
AU2019200876A1 (en) 2019-02-28
MX2017010577A (es) 2017-12-07
RU2017132445A3 (zh) 2019-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2770050C2 (ru) Способ лечения с применением традипитанта
CN108348520A (zh) Mdm2抑制剂和其组合
Pariser et al. Safety and tolerability of sarecycline for the treatment of acne vulgaris: results from a phase III, multicenter, open-label study and a phase I phototoxicity study
KR20210084555A (ko) 신경모세포종의 치료에 사용하기 위한 오로라 a 키나제 억제제
TW202228762A (zh) 提派肽(tirzepatide)之治療用途
US20230181529A1 (en) Panobinostat dosages for multiple myeloma
JP7278405B2 (ja) 小細胞肺がんの治療におけるキアウラニブの使用
BR112021009050A2 (pt) combinação de um inibidor de mcl-1 e midostaurina, usos e composições farmacêuticas da mesma
US10822325B2 (en) Human GLUT5 specific inhibitors and methods of treatment
US20190117622A1 (en) Panobinostat dosages for multiple myeloma
CN110545803A (zh) 用于淋巴结阳性、早期、激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌的辅助治疗的内分泌疗法和abemaciclib组合
US11419854B2 (en) Medicament containing pemafibrate
González-Vílchez et al. Conversion from immediate-release tacrolimus to prolonged-release tacrolimus in stable heart transplant patients: a retrospective study
CN106999449A (zh) 用于治疗多汗症的方法
BR112020011056A2 (pt) métodos para o tratamento da doença de gaucher
BR112021011699A2 (pt) Terapia de combinação com um inibidor de raf e um inibidor de cdk4/6 para uso no tratamento contra câncer
US20240082229A1 (en) Methods for preventing or treating h. pylori infection
US20160158262A1 (en) Methods of treating irritable bowel syndrome
JP2023549272A (ja) 癌を治療するためのトランス－［テトラクロリドビス（１ｈ－インダゾール）ルテニウム酸ナトリウム（ｉｉｉ）］の使用
Boucher et al. Emerging Drugs for Amyotrophic Lateral Sclerosis
TW202342044A (zh) Cdk4及6抑制劑及氟維司群用於治療先前以cdk4及6抑制劑治療的患者之荷爾蒙受體陽性、人類表皮生長因子受體2陰性之晚期或轉移性乳癌
CA3218914A1 (en) Iptacopan for the treatment of atypical hemolytic uremic syndrome
TW202302109A (zh) 認知損傷之治療
AU2014264318B2 (en) Combination of a PI3 kinase inhibitor with paclitaxel for use in the treatment or prevention of a cancer of the head and neck
NOC This product has been approved under the Notice of Compliance with Conditions (NOC/c)) policy for one of its indicated uses.

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20200323

Address after: Delaware, USA

Applicant after: Sekula biology Co.,Ltd.

Address before: Basel, Switzerland

Applicant before: NOVARTIS AG

TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20200417

Address after: Delaware, USA

Applicant after: Sekula biology Co.,Ltd.

Address before: Basel, Switzerland

Applicant before: NOVARTIS AG

TA01 Transfer of patent application right
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20171013

RJ01 Rejection of invention patent application after publication