BR112020011056A2 - métodos para o tratamento da doença de gaucher - Google Patents

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Jing Li
M. Judith PETERSCHMITT
Vanaja KANAMALURU
Jun Chen
Sebastiaan J.M. GAEMERS
Dan RUDIN
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Abstract

A presente invenção refere-se a métodos para o tratamento da doença de Gaucher em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOS PARA O TRATAMENTO DA DOENÇA DE GAUCHER". Campo da invenção
[0001] A presente invenção provê métodos para o tratamento da doença de Gaucher em pacientes com insuficiência renal ou hepática. Antecedentes da invenção
[0002] Os glicoesfingolipídeos (GSLs) constituem uma classe de compostos naturais que exercem uma multiplicidade de funções biológicas, incluindo a capacidade para promover o crescimento celular, a diferenciação celular, a adesão entre células ou entre células e proteínas da matriz, a ligação de microrganismos e vírus a células e a formação de metástases de células tumorais. Os GSLs derivam da glicosilceramida (GlcCer), que é produzida a partir de ceramida e UDP- glicose pela enzima UDP-glicose: N-acilesfingosina glicosiltransferase (GlcCer sintase). A estrutura da ceramida é mostrada abaixo:
O C17H35
NH C13H27 OH
OH Ceramide Ceramida
[0003] O acúmulo de GSL foi vinculado a uma série de doenças, incluindo as doenças de Tay-Sachs, Gaucher e Fabry (ver, por exemplo, Patente U.S. No 6 051 598). Compostos que inibem a glicosilceramida (GlcCer) sintase podem reduzir as concentrações GSL e, segundo relatos, é útil para o tratamento de pacientes com uma das doenças mencionadas acima.
[0004] Eliglustate é um inibidor da glicosilceramida sintase atualmente aprovado nos Estados Unidos como terapia oral de primeira linha para adultos com a doença de Gaucher tipo 1 (DG1), que são metabolizadores extensivos (EMs), metabolizadores intermediários (IMs) ou metabolizadores fracos (PMs) de CYP2D6.
[0005] Eliglustate (nome químico: N-((1R,2R)-1-(2,3- dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propan-2- il)octanamida) possui a estrutura da Fórmula (I):
N OH O NH O O (I).
[0006] A Patente U.S. No 7 196 205, por exemplo, descreve a preparação e as propriedades físicas e biológicas do composto de Fórmula (I).
[0007] Eliglustate é vendido nos Estados Unidos sob o nome comercial Cerdelga® na forma de sal hemitartarato de fórmula (Ia): (Ia), que é aqui também referido como tartarato de eliglustate.
[0008] A preparação de tartarato de eliglustate é descrita em, por exemplo, WO2011/066352.
[0009] O uso de eliglustate ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para tratar pacientes que são metabolizadores extensivos (EMs), metabolizadores intermediários (IMs) ou metabolizadores fracos (PMs) de CYP2D6 é descrito em WO2011/066352.
[0010] Eliglustate não havia sido recomendado anteriormente pelas agências FDA e EMA nos pacientes com DG1 e insuficiência hepática ou insuficiência renal moderada a grave devido à falta de dados para elaborar recomendações relativas à dosagem. Verificou-se agora, surpreendentemente, que eliglustate pode ser utilizado com segurança para o tratamento de DG1 em certos pacientes com insuficiência hepática ou renal. Sumário da invenção
[0011] Assim, a presente invenção provê um método para o tratamento da doença de Gaucher, o qual compreende administrar a um paciente com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de eliglustate, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o dito paciente é um metabolizador extensivo de CYP2D6 com insuficiência hepática leve (cirrose classe A de Child-Pugh). Em um aspecto, a quantidade eficaz é uma dose duas vezes ao dia de 84 mg de eliglustate, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, medido em forma de base. Em um aspecto, a doença de Gaucher é doença de Gaucher tipo 1.
[0012] Em outra modalidade, é provido um método para o tratamento da doença de Gaucher, o qual compreende administrar a um paciente com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz ajustada de eliglustate, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o dito paciente é um metabolizador extensivo de CYP2D6 com insuficiência hepática leve e em que o dito paciente está tomando simultaneamente um fármaco que é um inibidor fraco de CYP2D6. Em um aspecto dessa modalidade, a quantidade eficaz ajustada é uma dose uma vez ao dia de 84 mg de eliglustate ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, medido em forma de base. Em um aspecto, a doença de Gaucher é doença de Gaucher tipo 1.
[0013] Em outra modalidade, é provido um método para o tratamento da doença de Gaucher, o qual compreende administrar a um paciente com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz ajustada de eliglustate, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o dito paciente é um metabolizador extensivo de CYP2D6 com insuficiência hepática leve e em que o dito paciente está tomando simultaneamente um fármaco que é inibidor forte, moderado ou fraco de CYP3A. Em um aspecto dessa modalidade, a quantidade eficaz ajustada é uma dose uma vez ao dia de 84 mg de eliglustate ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, medido em forma de base. Em um aspecto, a doença de Gaucher é doença de Gaucher tipo
1.
[0014] Em outra modalidade, é provido um método para o tratamento da doença de Gaucher, o qual compreende administrar a um paciente com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de eliglustate, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o dito paciente é um metabolizador extensivo de CYP2D6 com insuficiência renal leve, moderada ou grave. Em um aspecto dessa modalidade, a quantidade eficaz é uma dose duas vezes ao dia de 84 mg de eliglustate ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, medido em forma de base. Em um aspecto, a doença de Gaucher é doença de Gaucher tipo 1. Breve descrição dos desenhos
[0015] A Figura 1 mostra valores individuais de Cmáx. após uma dose única de 84 mg de eliglustate de acordo com o estudo realizado no Exemplo 1.
[0016] A Figura 2 mostra valores individuais de AUC após uma dose única de 84 mg de eliglustate de acordo com o estudo realizado no Exemplo 1.
[0017] A Figura 3 mostra perfis de concentração-tempo de eliglustate (média±DP) por grupo de insuficiência após uma dose única de 84 mg de eliglustate de acordo com o estudo realizado no Exemplo
1 (escala linear-linear).
[0018] A Figura 4 shows perfis de concentração-tempo de eliglustate (média±DP) por grupo de insuficiência após uma dose única de 84 mg de eliglustate de acordo com o estudo realizado no Exemplo 1 (escala logarítmica linear).
[0019] A Figura 5 mostra valores individuais de Cmáx. após uma dose única de 84 mg de eliglustate de acordo com o estudo realizado no Exemplo 3.
[0020] A Figura 6 mostra valores individuais de AUC após uma dose única de 84 mg de eliglustate de acordo com o estudo realizado no Exemplo 3. Descrição detalhada da invenção
[0021] Tal qual usados acima e por toda a descrição da invenção, será entendido que os termos a seguir, a menos que indicado o contrário, têm os significados abaixo.
[0022] Neste relatório descritivo, "coadministrado", "coadministrar", "em combinação" e "tomando simultaneamente" significam ser administrado ou administrar ao mesmo tempo, no mesmo dia ou dentro de um período de 24 horas, especialmente dentro de um período de 12 horas.
[0023] Neste relatório descritivo, "quantidade eficaz" significa uma quantidade de eliglustate que seria recomendada que um paciente tomasse ou que um médico prescreveria para que o paciente tomasse caso o paciente não apresentasse insuficiência hepática ou insuficiência renal. Em um aspecto, a quantidade eficaz de eliglustate é a quantidade aprovada pela agência Food e Drug Administration dos Estados Unidos, que é 84 mg duas vezes ao dia para pacientes que são EMs ou IMs de CYP2D6, e é 84 mg uma vez ao dia para pacientes que são PMs. A dose de eliglustate é calculada tendo por base sua forma de base. Deve ser entendido que eliglustate pode ser administrado como um sal farmaceuticamente aceitável, especialmente como hemitartarato, e a quantidade de sal administrada deve ser ajustada de acordo.
[0024] Neste relatório descritivo, "paciente" significa um humano.
[0025] "Sal farmaceuticamente aceitável", neste relatório descritivo, significa que os sais do composto da presente invenção podem ser utilizados em preparados medicinais.
[0026] Neste relatório descritivo, a redação "um composto para uso …" , por exemplo, será entendida como equivalente à redação "uso de um composto para …" ou "uso de um composto na preparação de um medicamento para uso em …".
[0027] Em certas modalidades, a função hepática de um paciente é avaliada pelo sistema de classificação de Child-Pugh, que define três classes de cirrose hepática. Nesse sistema de classificação, atribuem- se pontos a medições em uma de cinco categorias: níveis de bilirrubina total, níveis de albumina sérica, tempo da protrombina, ascite e encefalopatia hepática. Cada medida é classificada em 1, 2 ou 3 pontos e a soma das cinco classificações é o Escore de Child-Pugh. O Escore de Child-Pugh é usado para classificar a insuficiência hepática, posicionando os pacientes em uma classe de Child-Pugh: Classe A de Child-Pugh (insuficiência hepática leve), classe B de Child-Pugh (insuficiência hepática moderada) e classe C de Child-Pugh (insuficiência hepática grave).
[0028] Em certas modalidades, a função renal de um paciente é determinada pelo clearance (depuração) de creatinina calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault, em que um indivíduo ou paciente com clearance de creatinina > 80 mL/min. apresenta função renal normal, em que um indivíduo ou paciente com clearance de creatinina igual a 50-80 mL/min. apresenta insuficiência renal leve, em que um indivíduo ou paciente com clearance de creatinina igual a 30-50 mL/min. apresenta insuficiência renal moderada e em que um indivíduo ou paciente com clearance de creatinina <30 mL/min. apresenta insuficiência renal grave.
[0029] Eliglustate é metabolizado pelo fígado, primariamente por enzimas do citocromo P450. As enzimas do citocromo P450 ("CYPs") são as principais enzimas hepáticas responsáveis pelo metabolismo de xenobióticos. Existem onze enzimas do citocromo P450 envolvidas no metabolismo de xenobióticos, expressas no fígado humano típico (ou seja, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8/9/18/19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4/5). CYP2D6 principalmente e, em menor medida CYP3A4 constituem as isoformas primárias do citocromo P450 que são responsáveis pelo metabolismo do eliglustate e de seus sais farmaceuticamente ativos, tais como tartarato de eliglustate. O nível de atividade de algumas enzimas P450, como CYP2D6, difere de acordo com o fenótipo individual de CYP2D6. Por exemplo, as pessoas podem ser classificadas como metabolizadores fracos, intermediários, extensivos e ultrarrápidos de CYP2D6.
[0030] Um paciente é tipicamente classificado como metabolizador fraco, intermediário, extensivo ou ultrarrápido de CYP2D6 através da genotipagem, embora, em casos raros, o genótipo não possa ser determinado (metabolizador indeterminado).
[0031] Por exemplo, um paciente pode ser metabolizador fraco de P450 como resultado da baixa expressão de uma enzima P450. Em tais casos, a baixa expressão pode ser avaliada determinando-se a expressão da enzima P450 no paciente, ou seja, a genotipagem do paciente quanto à enzima P450. Por exemplo, a expressão de CYP2D6 é comumente avaliada por PCR (McElroy et.al. "CYP2D6 Genotyping as an Alternative to Phenotyping for Determination of Metabolic Status in a Clinical Trial Setting", AAPS Pharmsi (2000) 2(4) article 33) ou por testes farmacogenômicos com base em microarranjos. Assim, o genótipo relativo à expressão de P450 (p. ex., CYP2D6) do paciente pode ser convenientemente determinado, antes de introduzido o tratamento, e receber uma quantidade eficaz ajustada, se necessário.
[0032] Quanto ao gene CYP2D6, há quatro fenótipos previstos.
[0033] Neste relatório descritivo, um "metabolizador fraco de CYP2D6" é portador de dois alelos mutantes, o que resulta em perda completa de atividade da enzima.
[0034] Neste relatório descritivo, um "metabolizador intermediário de CYP2D6" possui um alelo de atividade reduzida e um alelo nulo.
[0035] Neste relatório descritivo, um "metabolizador extensivo de CYP2D6" possui pelo menos um e não mais de dois alelos funcionais normais.
[0036] Neste relatório descritivo, um "metabolizador ultrarrápido de CYP2D6" carrega múltiplas cópias (3-13) de alelos funcionais e produz atividade enzimática excessiva.
[0037] Dado que eliglustate é metabolizado principalmente por CYP2D6 e, em menor medida por CYP3A, a concentração de eliglustate pode ser aumentada em pacientes quando da coadministração com certos fármacos que são inibidores da enzima CYP2D6. Os exemplos de inibidores fracos de CYP2D6 incluem, entre outros, escitalopram, abiraterona, difenidramina, amiodarona, deranciclano, desvenlafaxina, fosdevirina, daclatasvir/asunaprevir/beclabuvir, contraceptivos orais, osilodrostato, propafenona, ritonavir, cimetidina, clobazam, cobicistate, lorcaserina, celecoxibe, felodipina, fluvoxamina, gefitinibe, hidroxicloroquina, sertralina, vemurafenibe, equinácea, escitalopram, hidralazina, panobinostat, ranitidina, verapamil, alogliptina, diltiazem, dulaglutida, lopinavir/ritonavir, sarpogrelato, artesunato/pironaridina, imatinibe e febuxostate. Os exemplos de inibidores moderados de CYP2D6 incluem, entre outros, duloxetina, terbinafina, moclobemida, mirabegrona, cinacalcete, dronedarona, rolapitante, cimetidina e tipranavir/ritonavir. Os exemplos de inibidores fortes de CYP2D6 incluem, entre outros, paroxetina, fluoxetina, quinidina, bupropiona e dacomitinibe.
[0038] Pacientes que são metabolizadores fracos de CYP2D6 possuem pouca ou nenhuma função de CYP2D6, de modo que o metabolismo de eliglustate ocorreria primariamente através da via de CYP3A nesses pacientes. O metabolismo de eliglustate nesses pacientes pode ser comprometido ainda mais como resultado de serem tratados com certos fármacos que são inibidores da enzima CYP3A. Por exemplo, os exemplos de inibidores fracos de CYP3A incluem, entre outros, anlodipina, cilostazol, fluvoxamina, a erva Hydrastis canadensis, isoniazida, ranitidina e ranolazina. Os exemplos de inibidores moderados de CYP3A incluem, entre outros, eritromicina, ciprofloxacino, fluconazol, diltiazem, verapamil, aprepitante, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, imatinibe, cimetidina, amprenavir, casopitante, crizotinibe, faldaprevir, ledipasvir, netupitante, nilotinibe, tofisopam, dronedarona, cimetidina e ciclosporina. Os exemplos de inibidores fortes de CYP3A incluem, entre outros, cetoconazol, claritromicina, itraconazol, cobicistate, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir, posaconazol, voriconazol, telitromicina, conivaptan, boceprevir, idelalisibe, mibefradil, nefazodona, nelfinavir, elvitegravir/ritonavir, danopravir/ritonavir e troleandomicina.
[0039] Outra modalidade aqui provida é um método para fornecer eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o eliglustate, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é fornecido junto com informações indicando que este é útil para o tratamento de pacientes com a doença de Gaucher, especialmente pacientes adultos com a doença de Gaucher tipo 1 e, em casos em que o dito paciente é um metabolizador extensivo de CYP2D6 com insuficiência hepática leve, que nenhum ajuste de dose é necessário. Em um aspecto dessa modalidade, a quantidade recomendada ou eficaz é 84 mg de eliglustate, medido como base, duas vezes ao dia.
[0040] Outra modalidade aqui provida é um método para fornecer eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o eliglustate, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é fornecido junto com informações indicando que este é útil para o tratamento de pacientes com a doença de Gaucher, especialmente pacientes adultos com a doença de Gaucher tipo 1 e, em casos em que o dito paciente é um metabolizador extensivo de CYP2D6 com insuficiência hepática leve e em que um inibidor fraco de CYP2D6 ou um inibidor forte, moderado ou fraco de CYP3A é coadministrado, a quantidade eficaz deve ser reduzida para uma quantidade eficaz ajustada. Em um aspecto dessa modalidade, a quantidade eficaz ajustada é 84 mg de eliglustate, medido como base, uma vez ao dia.
[0041] Outra modalidade aqui provida é um método para fornecer eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é fornecido junto com informações indicando que eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é contraindicado em IMs ou PMs de CYP2D6 com qualquer grau de insuficiência hepática e em EMs de CYP2D6 com insuficiência hepática moderada ou grave.
[0042] Outra modalidade aqui provida é um método para fornecer eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é fornecido junto com informações indicando que este é útil para o tratamento de pacientes com a doença de Gaucher, especialmente pacientes adultos com a doença de Gaucher tipo 1 e, em casos em que o dito paciente é um metabolizador extensivo de CYP2D6 com insuficiência renal leve, moderada ou grave, que nenhum ajuste de dose é necessário. Em um aspecto dessa modalidade, a quantidade recomendada ou eficaz é 84 mg de eliglustate, medido como base, duas vezes ao dia.
[0043] Outra modalidade aqui provida é um método para fornecer eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o eliglustate, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é fornecido junto com informações indicando que eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, não é recomendado ou que deve ser evitado em EMs de CYP2D6 com doença renal em estágio final e em IMs ou PMs de CYP2D6 com insuficiência renal leve, moderada ou grave ou doença renal em estágio final.
[0044] Outra modalidade aqui provida é um artigo fabricado compreendendo: a) um material de embalagem; b) eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e c) uma bula ou folheto informativo contido dentro do material de embalagem indicando que eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é contraindicado em metabolizadores intermediários (IMs) ou metabolizadores fracos (PMs) de CYP2D6 com qualquer grau de insuficiência hepática e em metabolizadores extensivos (EMs) de CYP2D6 com insuficiência hepática moderada ou grave.
[0045] Outra modalidade aqui provida é um artigo fabricado compreendendo: a) um material de embalagem; b) eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e c) uma bula ou folheto informativo contido dentro do material de embalagem indicando que nenhum ajuste de dose de eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é necessário em metabolizadores extensivos (EMs) de CYP2D6 com insuficiência hepática leve.
[0046] Outra modalidade aqui provida é um artigo fabricado compreendendo: a) um material de embalagem; b) eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e c) uma bula ou folheto informativo contido dentro do material de embalagem indicando que eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é contraindicado em metabolizadores extensivos (EMs) com insuficiência hepática leve que tomam um inibidor forte ou moderado de CYP2D6; e em metabolizadores extensivos (EMs) de CYP2D6 com insuficiência hepática leve que tomam um inibidor fraco de CYP2D6 ou um inibidor forte, moderado ou fraco de CYP3A, uma dose de 84 mg de eliglustate uma vez ao dia deve ser considerada.
[0047] Outra modalidade aqui provida é um artigo fabricado compreendendo: a) um material de embalagem; b) eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e c) uma bula ou folheto informativo contido dentro do material de embalagem indicando que nenhum ajuste de dose de eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é necessário em metabolizadores extensivos de CYP2D6 com insuficiência renal leve, moderada ou grave.
[0048] Outra modalidade aqui provida é um artigo fabricado compreendendo: a) um material de embalagem; b) eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e c) uma bula ou folheto informativo contido dentro do material de embalagem indicando que eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, não é recomendado ou deve ser evitado em metabolizadores extensivos (EMs) de CYP2D6 com doença renal em estágio final.
[0049] Outra modalidade aqui provida é um artigo fabricado compreendendo: a) um material de embalagem; b) eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e c) uma bula ou folheto informativo contido dentro do material de embalagem indicando que eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, deve ser evitado em metabolizadores intermediários (IMs) ou metabolizadores fracos (PMs) com insuficiência renal leve, moderada ou grave ou doença renal em estágio final.
[0050] Outra modalidade aqui provida é uma embalagem compreendendo eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma bula, a dita bula compreendendo uma declaração impressa que informa a um usuário prospectivo que o eliglustate, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é i) indicado para o tratamento de doença de Gaucher tipo 1 e ii) é contraindicado em metabolizadores intermediários (IMs) ou metabolizadores fracos (PMs) de CYP2D6 com qualquer grau de insuficiência hepática e em metabolizadores extensivos (EMs) de CYP2D6 com insuficiência hepática moderada ou grave.
[0051] Outra modalidade aqui provida é uma embalagem compreendendo eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma bula, a dita bula compreendendo uma declaração impressa que informa a um usuário prospectivo que eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é i) indicado para o tratamento de doença de Gaucher tipo 1 e ii) contraindicado em metabolizadores extensivos (EMs) com insuficiência hepática leve que tomam um inibidor forte ou moderado de CYP2D6. Em metabolizadores extensivos (EMs) de CYP2D6 com insuficiência hepática leve que tomam um inibidor fraco de CYP2D6 ou um inibidor forte, moderado ou fraco de CYP3A, uma dose de 84 mg de eliglustate uma vez ao dia deve ser considerada.
[0052] Outra modalidade aqui provida é uma embalagem compreendendo eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma bula, a dita bula compreendendo uma declaração impressa que informa a um usuário prospectivo que eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é i) indicado para o tratamento de doença de Gaucher tipo 1 e ii) não recomendado ou que deve ser evitado em metabolizadores extensivos (EMs) de CYP2D6 com doença renal em estágio final (DREF).
[0053] Outra modalidade aqui provida é uma embalagem compreendendo eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma bula, a dita bula compreendendo uma declaração impressa que informa a um usuário prospectivo que eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é i) indicado para o tratamento de doença de Gaucher tipo 1 e ii) não recomendado em metabolizadores intermediários (IMs) ou metabolizadores fracos (PMs) com insuficiência renal leve, moderada ou grave ou doença renal em estágio final, e eliglustate não é recomendado ou deve ser evitado em metabolizadores extensivos (EMs) de CYP2D6 com doença renal em estágio final.
[0054] Outra modalidade aqui provida é um método para o tratamento da doença de Gaucher, o qual compreende administrar uma quantidade eficaz ajustada de eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente com necessidade de tal tratamento em combinação com um inibidor fraco de CYP2D6, em que o dito paciente é um metabolizador extensivo de CYP2D6 e em que o dito paciente apresenta insuficiência hepática leve. Em um aspecto dessa modalidade, a quantidade ajustada para efeito do eliglustate, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é uma dose de 84 mg de eliglustate, medido em forma de base, uma vez ao dia. Em outro aspecto, o inibidor fraco de CYP2D6 é escitalopram, abiraterona, difenidramina, amiodarona, deranciclano, desvenlafaxina, fosdevirina, daclatasvir/asunaprevir/beclabuvir, contraceptivos orais, osilodrostato, propafenona, ritonavir, cimetidina, clobazam, cobicistate, lorcaserina, celecoxibe, felodipina, fluvoxamina, gefitinibe, hidroxicloroquina, sertralina, vemurafenibe, equinácea, escitalopram, hidralazina, panobinostat, ranitidina, verapamil, alogliptina, diltiazem, dulaglutida, lopinavir/ritonavir, sarpogrelato, artesunato/pironaridina, imatinibe ou febuxostate. Em outro aspecto, a doença de Gaucher é doença de Gaucher tipo 1.
[0055] Outra modalidade aqui provida é um método para o tratamento da doença de Gaucher, o qual compreende administrar uma dose eficaz ajustada de eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente com necessidade de tal tratamento em combinação com um inibidor forte, moderado ou fraco de CYP3A, em que o dito paciente é um metabolizador extensivo de CYP2D6 e em que o dito paciente apresenta insuficiência hepática leve. Em um aspecto dessa modalidade, a quantidade ajustada para efeito do eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é uma dose de 84 mg de eliglustate, medido em forma de base, uma vez ao dia. os exemplos de inibidores fracos de CYP3A incluem anlodipina, cilostazol, fluvoxamina, Hydrastis canadensis, isoniazida, ranitidina e ranolazina. Em um aspecto, o inibidor moderado de CYP3A é selecionado a partir do grupo que consiste em eritromicina, ciprofloxacino, fluconazol, diltiazem, verapamil, aprepitante, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, imatinibe, cimetidina, amprenavir,
casopitante, crizotinibe, faldaprevir, ledipasvir, netupitante, nilotinibe, tofisopam, dronedarona, cimetidina e ciclosporina. Em um aspecto, o inibidor forte de CYP3A é selecionado a partir do grupo que consiste em cetoconazol, claritromicina, itraconazol, cobicistate, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir, posaconazol, voriconazol, telitromicina, conivaptan, boceprevir, idelalisibe, mibefradil, nefazodona, nelfinavir, elvitegravir/ritonavir, danopravir/ritonavir e troleandomicina. Em outro aspecto, a doença de Gaucher é doença de Gaucher tipo 1.
[0056] Em outra modalidade, é aqui provido eliglustate ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento da doença de Gaucher em um paciente, em que o paciente é um metabolizador extensivo de CYP2D6 com insuficiência hepática leve. Em um aspecto, eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em uma quantidade eficaz, em que a quantidade eficaz é uma dose duas vezes ao dia de 84 mg, medido em forma de base. Em outro aspecto, a doença de Gaucher é doença de Gaucher tipo 1.
[0057] Em outra modalidade, é aqui provido eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento da doença de Gaucher em um paciente, em que o paciente é um metabolizador extensivo de CYP2D6 com insuficiência hepática leve e em que o dito paciente está tomando simultaneamente um fármaco que é um inibidor fraco de CYP2D6. Em um aspecto, o eliglustate, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em uma quantidade eficaz ajustada, em que a quantidade eficaz ajustada é uma dose uma vez ao dia de 84 mg de eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, medido em forma de base. Em outro aspecto, o inibidor fraco de CYP2D6 é selecionado dentre escitalopram, abiraterona, difenidramina, amiodarona, deranciclano, desvenlafaxina, fosdevirina, daclatasvir/asunaprevir/beclabuvir,
contraceptivos orais, osilodrostato, propafenona, ritonavir, cimetidina, clobazam, cobicistate, lorcaserina, celecoxibe, felodipina, fluvoxamina, gefitinibe, hidroxicloroquina, sertralina, vemurafenibe, equinácea, escitalopram, hidralazina, panobinostat, ranitidina, verapamil, alogliptina, diltiazem, dulaglutida, lopinavir/ritonavir, sarpogrelato, artesunato/pironaridina, imatinibe e febuxostate. Em outro aspecto, a doença de Gaucher é doença de Gaucher tipo 1.
[0058] Em outra modalidade, é aqui provido eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento da doença de Gaucher em um paciente, em que o paciente é um metabolizador extensivo de CYP2D6 com insuficiência hepática leve e em que o dito paciente está tomando simultaneamente um fármaco que é inibidor forte, moderado ou fraco de CYP3A. Em um aspecto dessa modalidade, o eliglustate, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em uma quantidade eficaz ajustada, em que a quantidade eficaz ajustada é uma dose uma vez ao dia de 84 mg de eliglustate ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, medido em forma de base. Em um aspecto, o inibidor fraco de CYP3A é, por exemplo, selecionado dentre anlodipina, cilostazol, fluvoxamina, Hydrastis canadensis, isoniazida, ranitidina e ranolazina. Em um aspecto, o inibidor moderado de CYP3A é por exemplo, selecionado a partir do grupo que consiste em eritromicina, ciprofloxacino, fluconazol, diltiazem, verapamil, aprepitant, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, imatinibe e cimetidina. Em um aspecto o inibidor forte de CYP3A é, por exemplo, selecionado a partir do grupo que consiste em cetoconazol, claritromicina, itraconazol, cobicistate, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir, posaconazol, voriconazol, telitromicina, conivaptan e boceprevir. Em outro aspecto, a doença de Gaucher é doença de Gaucher tipo 1.
[0059] Em outra modalidade, é aqui provido eliglustate ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento da doença de Gaucher em um paciente, em que o paciente é um metabolizador extensivo de CYP2D6 com insuficiência renal leve, moderada ou grave. Em um aspecto dessa modalidade, o eliglustate, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em uma quantidade eficaz, em que a quantidade eficaz é uma dose duas vezes ao dia de 84 mg de eliglustate ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, medido em forma de base. Em outro aspecto, a doença de Gaucher é doença de Gaucher tipo 1.
[0060] Para o seu uso terapêutico, eliglustate e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo são em geral introduzidos em composições farmacêuticas.
[0061] Essas composições farmacêuticas compreendem eliglustate ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0062] Os ditos excipientes são escolhidos de acordo com a forma farmacêutica e o método de administração desejados, dentre os excipientes habituais que são conhecidos pelos técnicos no assunto.
[0063] A título de exemplo, uma dose de eliglustate ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em forma de cápsula, pode corresponder ao exemplo seguinte: Uma cápsula para uso oral compreendendo 84 mg de eliglustate (equivalente a 100 mg do sal hemitartarato), celulose microcristalina, lactose monoidratada, hipromelose e behenato de glicerila.
[0064] A presente invenção pode ser entendida melhor por referência aos exemplos não limitantes seguintes, os quais são exemplares da invenção. No entanto, eles não devem ser de maneira alguma interpretados como limitações à amplitude do âmbito da invenção. Exemplo 1
[0065] Um estudo multicêntrico, aberto de dose oral única de tartarato de eliglustate, administrada a indivíduos com insuficiência hepática (IH) leve e a outros correspondentes (em relação ao peso corporal e fenótipo da enzima do citocromo P450 [CYP] 2D6) com função hepática normal foi realizado para estudar o efeito da insuficiência hepática (IH) leve e moderada sobre a farmacocinética (PK) de eliglustate.
[0066] Planejou-se aproximadamente 8 indivíduos para inclusão em cada grupo de IH (IH leve ou moderada) e 8 indivíduos com função hepática normal, correspondentes aos indivíduos com insuficiência em relação ao peso e fenótipo de CYP2D6. Pelo menos 6 metabolizadores extensivos (EMs) de CYP2D6 deveriam ser incluídos em cada grupo de insuficiência, com os 2 indivíduos restantes incluídos de acordo com a seguinte preferência: pelo menos 20 indivíduos deveriam ser submetidos à seleção para cada grupo de insuficiência e, se identificados, até 2 metabolizadores fracos (PMs) de CYP2D6 foram incluídos. Se menos de 2 PMs fossem identificados, até 2 metabolizadores intermediários (IMs) de CYP2D6 deveriam ser incluídos para, no total, 8 indivíduos por grupo. Se menos de 2 PMs ou IMs fossem identificados, até 2 EMs adicionais deveriam ser incluídos para, no total, 8 indivíduos por grupo. Se 2 PMs fossem identificados antes de finalizada a seleção em 20 indivíduos, a seleção poderia ser descontinuada. Se um indivíduo PM elegível fosse identificado após os requisitos acima terem sido satisfeitos e 8 indivíduos terem sido incluídos em um grupo de insuficiência, esse indivíduo poderia ainda ser incluído naquele grupo de insuficiência.
[0067] EMs e IMs de CYP2D6 deveriam receber uma dose única de 100 mg de tartarato de eliglustate, enquanto PMs de CYP2D6 deveriam receber uma dose única de 50 mg de tartarato de eliglustate. Diagnósticos e critérios para inclusão:
[0068] Para indivíduos com IH: Indivíduos do sexo masculino (peso corporal entre 50,0 e 125,0 kg, inclusive) ou do sexo feminino (peso corporal entre 40,0 e 110,0 kg, inclusive) entre 18 e 79 anos, inclusive, com índice de massa corporal entre 18,0 e 37 kg/m2, inclusive; portador de doença hepática crônica estável avaliada por história médica, exame físico e valores laboratoriais; com IH moderada (definida como escore de Child-Pugh de 7 a 9, inclusive) ou IH leve (definida como escore de Child-Pugh de 5 a 6, inclusive).
[0069] Para indivíduos sadios: Indivíduos do sexo masculino ou feminino, entre 18 e 79 anos, inclusive; peso corporal dentro de 15% do peso corporal de indivíduos equiparáveis com IH e índice de massa corporal entre 18,0 e 37 kg/m2, inclusive; os indivíduos sadios deveriam também corresponder aos grupos com IH em relação ao fenótipo de CYP2D6 previsto pelo genótipo. Esquema posológico:
[0070] Uma única cápsula de 100 mg de tartarato de eliglustate (equivalente a 84 mg de eliglustate) foi administrada a indivíduos EM ou IM de CYP2D6 com IH leve ou moderada e a indivíduos sadios equiparáveis.
[0071] Uma única cápsula de 50 mg de tartarato de eliglustate (equivalente a 42 mg de eliglustate) deveria ser administrada a PM de CYP2D6 com IH leve ou moderada e a indivíduos sadios correspondentes. Critérios para avaliação:
[0072] Farmacocinética: Os parâmetros PK seguintes foram calculados para concentrações plasmáticas de eliglustate utilizando métodos não compartimentais: Concentração plasmática máxima observada (Cmáx.), área sob a curva de concentração plasmática versus tempo calculada pelo método trapezoidal desde o tempo zero ao tempo correspondente à última concentração quantificável, túltimo (AUCúltimo),
tempo para atingir Cmáx. (tmáx.), área sob a curva de concentração plasmática versus tempo extrapolada ao infinito (AUC), meia-vida terminal associada com a declividade terminal z (t1/2z), tempo correspondente à última concentração acima do limite de quantificação (túltimo), depuração total aparente do corpo para um fármaco desde o plasma (CL/F) e volume de distribuição aparente durante a fase terminal (z) (Vz/F). Momentos para amostragem farmacocinética e métodos bioanalíticos:
[0073] Coletaram-se amostras de sangue nos momentos a seguir, visando avaliar as concentrações plasmáticas de eliglustate: pré-dose e 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 4; 6; 8; 10; 12; 24; 36 e 48 horas após a dose.
[0074] As concentrações de eliglustate no plasma foram determinadas utilizando um método validado de cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa em tandem com limite inferior de quantificação de 0,2 ng/mL. Métodos estatísticos: Farmacocinética
[0075] Os parâmetros PK de eliglustate foram resumidos com estatística descritiva para cada grupo na população e para cada fenótipo de CYP2D6. Em relação aos valores de Cmáx., AUCúltimo, AUC, t1/2z, CL/F e Vz/F transformados em logaritmo, o efeito da insuficiência hepática sobre parâmetros PK de eliglustate em uma dose única de tartarato de eliglustate foi analisado utilizando um modelo linear de efeitos fixos para indivíduos EM de CYP2D6. Para cada parâmetro, foram fornecidos a estimativa e o intervalo de confiança (IC) de 90% para média geométrica de cada grupo na população e também para a razão da média geométrica de cada grupo com insuficiência hepática versus o grupo controle normal. Segurança
[0076] A avaliação de segurança teve como base a revisão dos valores individuais (anormalidades clinicamente significativas) e estatística descritiva (tabelas resumidas). Todas as análises de segurança foram realizadas com a população de segurança e basearam-se na fase em tratamento (definida como o tempo desde a administração do medicamento em investigação [IMP] até a visita do Dia 3, inclusive). Em relação aos dados laboratoriais, de sinais vitais e ECG, as anormalidades potenciais e clinicamente significativas (PCSAs) foram analisadas utilizando a versão de 24 maio de 2014 da lista de PCSA. Parâmetros de eletrocardiograma foram obtidos com a leitura automática de ECGs de 12 derivações e foram analisados como valores brutos dos parâmetros e alteração em relação ao basal. Quanto aos sinais vitais, dados brutos e alterações em relação ao basal foram resumidos utilizando estatística descritiva por grupo na população e momento. Foram listados todos os dados individuais de exames de bioquímica clínica, hematologia e urinários qualitativos.
[0077] Os eventos adversos foram codificados de acordo com o Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (MedDRA v.19.1) e classificados em categorias padrão predefinidas de acordo com critérios cronológicos  Eventos adversos (EAs) pré-tratamento, definidos como EAs ocorridos, agravados (de acordo com o parecer do Investigador) que se tornaram graves durante a fase pré-tratamento (definida como o tempo entre a assinatura do consentimento esclarecido e a administração do IMP [excluída]);  EAs emergentes do tratamento (TEAEs), definidos como EAs ocorridos, agravados ou que tornaram graves na fase em tratamento;  EAs pós-tratamento, definidos como EAs ocorridos, agravados ou que se tornaram graves durante a fase pós-tratamento (definida como o tempo depois da visita do Dia 3 até a conclusão do
EOS (final do estudo)).
[0078] Todos os EAs relatados no estudo foram listados e classificados por indivíduo, data de início e tempo.
[0079] O número e a porcentagem de indivíduos com TEAEs foram listados por grupo na população, classe de sistema de órgãos (SOC) primária, termo preferido (PT) e diagnóstico do EA. Características da população:
[0080] Em cada grupo, incluíram-se oito indivíduos. Sete EMs de CYP2D6 e 1 IM de CYP2D6, cada, foram incluídos no grupo de insuficiência moderada e no grupo correspondente sadio, e 6 EMs de CYP2D6 e 2 IMs de CYP2D6 foram incluídos no grupo de insuficiência leve. Resultados farmacocinéticos:
[0081] Média ± DP (Média geométrica) [CV%], parâmetros PK de eliglustate em indivíduos EMs de CYP2D6 após uma dose única de 100 mg tartarato de eliglustate Eliglustate plasmático Indivíduos EMs de CYP2D6 Indivíduos IMs de CYP2D6
IH IH Parâmetro Sadios IH leve Sadios IH leve moderada moderada N 7 6 7 1 2 1 10,4 ± 22,4 ± Cmáx. 39,5 ± 43,4 75,9 35,9 35,6 7,40 30,2 (8,81) (10,7) (24,8) (26,7, (ng/mL) [70,9] [135,1] [110,0] 45,1) tmáx.a 2,50 1,75 4,00 2,50 2,00 1,52 (1,00 - (1,00 - (1,00 - (2,00, (h) 3,00) 6,00) 6,00) 2,00) 63,9 ± 166 ± AUCúltimo 536 ± 642 568 334 197 47,1 285 (54,7) (64,3) (293) (187, (ng•h/mL) [73,7] [171,3] [119,6] 481)
Eliglustate plasmático Indivíduos EMs de CYP2D6 Indivíduos IMs de CYP2D6
IH IH Parâmetro Sadios IH leve Sadios IH leve moderada moderada 69,0 ± 172 ± AUC 575 ± 696 578 346 208 49,1 293 (59,5) (68,5) (307) (190, (ng•h/mL) [71,2] [170,5] [121,0] 501) 7,08 ± 7,25 ± t1/2z 10,5 ± 2,25 8,48 9,34 5,87 0,881 1,46 (7,03) (7,13) (10,3) (8,27, (h) [12,5] [20,1] [21,4] 10,4) 1570 ± 1980 ± CL/F 416 ± 295 146 306 406 628 1440 (1420) (1230) (168, (L/h) (275) [70,9] [40,1] [72,8] 444) 16030 ± 20000 5840 ± Vz/F 1790 3910 3430 6020 ±15600 4130 (14400) (12700) (4090) (2520, (L) [37,5] [78,2] [70,7] 5300) túltimoa 24,00 30,00 48,00 48,00 48,00 24,00 (24,00 - (24,00 - (36,00 - (48,00, (h) 24,05) 48,00) 48,00) 48,00) a Mediana (Mín. - Máx.) b Média (Mín., Máx.) para N=2
[0082] Estimativas pontuais da razão da média geométrica com IC 90% em indivíduos EMs de CYP2D6 Parâmetro Comparação Estimativa IC 90% Cmáx. IH leve versus Sadios 1,22 (0,46 a 3,23) IH moderada versus 2,81 (1,10 a 7,17) Sadios AUCúltimo IH leve versus Sadios 1,18 (0,42 a 3,28) IH moderada versus 5,35 (2,00 a 14,35) Sadios
Parâmetro Comparação Estimativa IC 90% AUC IH leve versus Sadios 1,15 (0,41 a 3,19) IH moderada versus 5,16 (1,93 a 13,74) Sadios t1/2z IH leve versus Sadios 1,01 (0,85 a 1,21) IH moderada versus 1,47 (1,24 a 1,74) Sadios CL/F IH leve versus Sadios 0,87 (0,31 a 2,41) IH moderada versus 0,19 (0,07 a 0,52) Sadios Vz/F IH leve versus Sadios 0,88 (0,34 a 2,29) IH moderada versus 0,28 (0,11 a 0,71) Sadios
[0083] Em comparação aos EMs de CYP2D6 sadios, os valores médios de Cmáx. e AUC de eliglustate foram ligeiramente maiores em EMs de CYP2D6 EMs com IH leve (1,22 e 1,15 vezes, respectivamente) e consideravelmente maiores em indivíduos com IH moderada (2,81 e 5,16 vezes, respectivamente) após uma dose única de 100 mg de tartarato de eliglustate. Os valores médios de t1/2z foram semelhantes em indivíduos com IH leve e indivíduos sadios, mas foram prolongados em indivíduos com IH moderada (10,5 horas versus 7,08 horas). Resultados de segurança:
[0084] No total, observaram-se 6 TEAEs leves em 5 indivíduos. Quatro TEAEs em 3 indivíduos foram considerados relacionados ao fármaco em estudo pelo investigador: disgeusia em 2 indivíduos com IH moderada e náusea e cefaleia em 1 sadio. Não foram relatados eventos adversos graves, e não houve óbitos nem outros EAs significativos. Não houve PCSA emergente do tratamento que fossem clinicamente relevantes para os valores laboratoriais ou sinais vitais e ECGs. Exemplo 2
[0085] Um modelo farmacocinético baseado em fisiologia (PBPK), desenvolvido a partir dos resultados de estudos pré-clínicos e clínicos de eliglustate, foi verificado utilizando os dados observados para dose única tanto em indivíduos sadios como em pacientes com insuficiência hepática do estudo descrito no Exemplo 1. Esse modelo PBPK foi usado para predizer exposições ao eliglustate após a administração repetida de eliglustate em indivíduos EMs de CYP2D6 com IH leve e moderada bem como em indivíduos sadios EMs de CYP2D6 (sem IH) para comparação.
A simulação da PK de eliglustate foi conduzida com 10 estudos virtuais de 10 indivíduos/categoria após a administração repetida de uma dose oral de 84 mg de eliglustate duas vezes ao dia (BID) ou uma vez ao dia (QD) isoladamente por 8 dias, e os resultados da simulação são apresentados na tabela 1. Tabela 1. Exposição média simulada (Faixa das 10 Médias dos 10 Estudos) no estado de equilíbrio após administração oral de eliglustate em EMs de CYP2D6 (Sadios, IH leve e IH moderada)
84 mg, BIDa 84 mg, QDa
EM de Razãob Cmáx.
AUC0-tau Cmáx.
AUC0-tau CYP2D6 (IH/Sadios)
(ng/mL) (ng.h/mL) Cmáx.
AUC0-tau (ng/mL) (ng.h/mL)
27 199 -- -- 17,9 146 Sadios (17,0, (12,7, (94,5, (114, 291) 37,2) 22,2) 203) 64,2 568 2,38 2,85 32,9 351 IH leve (39,1, (22,2, (322, 893) (215, 606) 97,0) 49,5) 173 1760 6,41 8,86 83,5 1270 IH moderada (127, (1270, (59,2, (852, 235) 2470) 115) 1890) AUC0-tau = área sob a curva de concentração plasmática versus tempo do tempo zero ao final do intervalo de administração de 12 horas, para BID, e 24 horas para QD (AUC0-tau representa AUC0-12 para o esquema BID e AUC0-24 para o esquema QD); BID = duas vezes ao dia; Cmáx. = concentração plasmática máxima observada; EM = metabolizador extensivo; QD = uma vez ao dia; IH = insuficiência hepática a: Valores relatados até 3 números significativos b: Razão das exposição médias
[0086] Para assegurar que a exposição ao eliglustate permanecerá dentro da faixa de exposições ao eliglustate que demonstrou ser segura e eficaz no programa de desenvolvimento clínico, a dose de 84 mg de eliglustate 1x/dia quando coadministrada com inibidores de CYP2D6 ou inibidores de CYP3A foi avaliada utilizando a modelagem PBMK para indivíduos EMs de CYP2D6 com IH leve.
Vários cenários da coadministração de eliglustate 84 mg, 1x/dia, com inibidores de CYP2D6 ou inibidores de CYP3A foram simulados utilizando um modelo construído com Simcyp de inibidores com modificações mínimas, se necessário.
Paroxetina, terbinafina e ritonavir foram usados como inibidor forte, moderado e fraco de CYP2D6, respectivamente, enquanto cetoconazol, fluconazol e fluvoxamina foram usados como inibidor forte, moderado e fraco de CYP3A, respectivamente.
A simulação da PK de eliglustate foi conduzida com 10 estudos virtuais de 10 indivíduos EMs de CYP2D6 com IH leve após a administração repetida de eliglustate 84 mg, 1x/dia, isoladamente por 8 dias (do Dia 1 ao Dia 8) e com inibidores de CYP2D6 ou CYP3A por 7 ou 10 dias adicionais (Dia 9 ao Dia 15 ou Dia 9 ao Dia 18). As exposições médias ao eliglustate, previstas por PBPK (faixa das 10 médias dos 10 estudos virtuais) em EMs de CYP2D6 com IH leve quando da coadministração de eliglustate com inibidores de CYP2D6 ou CYP3A são apresentadas na Tabela 2. Exposições simuladas em EMs sadios e EMs com IH leve após eliglustate isoladamente a 84 mg, 1x/dia, foram também incluídas para comparação.
Tabela 2 – Exposição média simulada (Faixa das 10 Médias dos 10 Estudos) no estado de equilíbrio em EMs de CYP2D6 (Sadios e com IH leve) após a administração oral de eliglustate com e sem inibidores de CYP2D6 ou CYP3A
Tipo de Eliglustate + inibidor de CYP Inibidor de Eliglustate População inibidor CYP (dose) Cmáx.a AUC0-tau a de CYP (ng/mL) (ng·h/mL) 84 mg Nenhum -- 27 199 Sadios BID (17,0; 37,2) (114; 291) 84 mg Nenhum -- 64,2 568 IH leve BID (39,1; 97,0) (322; 893) Inibidor Paroxetina 155 2630 84 mg QD IH leve forte de (30 mg, QD) (119; 192) (1840; 3450) CYP2D6 Inibidor Cetoconazol 71,7 1060 84 mg QD IH leve forte de (400 mg (32,8; 138) (377; 2380) CYP3A QD) Inibidor Terbinafina 96,9 1350 moderado 84 mg QD IH leve (250 mg de (82,1; 110) (1080; 1580) QD) CYP2D6 Inibidor Fluconazol 53,5 700 moderado (400 mg 84 mg QD IH leve de dose de (31,6; 83,7) (342; 1240) CYP3A ataque + 200 mg QD) Inibidor Ritonavir 45,5 529 84 mg QD IH leve fraco de (100 mg (31,0; 64,9) (361; 797) CYP2D6 BID) Inibidor Fluvoxamina 42,4 482 fraco de (300 mg 84 mg QD IH leve CYP3A QD) (26,4; 65,9) (281; 850)
AUC0-tau = área sob a curva de concentração plasmática versus tempo do tempo zero ao final do intervalo de administração de 12 horas, para BID, e 24 horas para QD (AUC0-tau representa AUC0-12 para esquema BID e AUC0-24 para esquema QD); BID = duas vezes ao dia; Cmáx. = concentração plasmática máxima observada; QD= uma vez ao dia. a: Os valores foram relatados até 3 números significativos
Exemplo 3
[0087] Um estudo de Fase I, aberto em dois estágios da farmacocinética e tolerabilidade da dose única de tartarato de eliglustate em indivíduos com insuficiência renal (IR) (leve, moderada e grave) e indivíduos com função renal normal, correspondentes aos indivíduos com IR em relação à idade, peso e fenótipo do citocromo P450 [CYP] 2D6, foi realizado para estudar o efeito da IR leve, moderada e grave sobre a farmacocinética (PK) de eliglustate.
[0088] Metodologia: estudo de Fase I, aberto em dois estágios da farmacocinética e tolerabilidade da dose única de tartarato de eliglustate em indivíduos com insuficiência renal (IR) (leve, moderada e grave) e indivíduos com função renal normal, correspondentes aos indivíduos com IR em relação à idade, peso e fenótipo do citocromo P450 [CYP] 2D6.
[0089] Planejaram-se aproximadamente 32 indivíduos para inclusão em 2 estágios: O Estágio 1 compreendeu 8 indivíduos com IR grave e 8 indivíduos com função renal normal, correspondentes por fenótipo de CYP2D6, peso e idade. Indivíduos com IR leve e moderada seriam incluídos no Estágio 2 se os resultados em indivíduos com IR grave mostrassem um efeito substância da função renal reduzida sobrea PK de eliglustate em comparação aos indivíduos correspondentes com função normal. O Estágio 2 deveria incluir 8 indivíduos com IR leve e 8 indivíduos com IR moderada. Cada coorte deveria incluir pelo menos 6 metabolizadores extensivos (EMs) de CYP2D6. Os 2 indivíduos restantes deveriam ser metabolizadores fracos (PMs), metabolizadores intermediários (IMs) ou EMs, incluídos de acordo com a seguinte preferência: pelo menos 20 indivíduos deveriam ser submetidos à seleção para cada coorte e, se identificados, até 2 PMs deveriam ser incluídos. Se menos de 2 PMs fossem identificados, até 2 IMs deveriam ser incluídos para, no total, 8 indivíduos. Se menos de 2 PMs e IMs fossem identificados, até 2 EMs adicionais deveriam ser incluídos para, no total, 8 indivíduos. Os medicamentos concomitantes permitidos incluíam não mais de um inibidor fraco de CYP3A e um inibidor fraco de CYP2D6, isoladamente ou em combinação.
[0090] EMs e IMs de CYP2D6 deveriam receber uma dose única de 100 mg of tartarato de eliglustate enquanto PMs de CYP2D6 deveriam receber uma dose única de 50 mg de tartarato de eliglustate. Diagnóstico e critérios para inclusão:
[0091] Para indivíduos com IR: Indivíduos do sexo masculino (peso corporal entre 50,0 e 125, kg, inclusive) e feminino (peso corporal entre 40,0 e 110,0 kg, inclusive) entre 18 e 79 anos, com índice de massa corporal (IMC) entre 18,0 e 37,0 kg/m2, inclusive, portadores de IR leve, moderada ou grave, determinada por clearance (depuração) de creatinina (CrCl), calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault, de 50-80 mL/min., 30-50 mL/min. ou <30mL/min., respectivamente.
[0092] Indivíduos com função renal normal: Indivíduos do sexo masculino ou feminino, entre 18 e 79 anos, inclusive, peso corporal dentro de 15% do peso corporal do indivíduo correspondente com IR, IMC entre 18,0 e 37,0 kg/m2 e CrCl >80 mL/min. Os indivíduos sadios também correspondiam por idade e fenótipo previsto de CYP2D6 com base no genótipo. Esquema posológico:
[0093] Uma única cápsula de 100 mg de tartarato de eliglustate (equivalente a 84 mg de eliglustate) deveria ser administrada a indivíduos EMs ou IMs de CYP2D6 com IR e indivíduos sadios correspondentes.
[0094] Uma única cápsula de 50 mg de tartarato de eliglustate (equivalente a 42 mg of eliglustate) veria ser administrada a indivíduos PMs de CYP2D6 PM com IR e indivíduos sadios correspondentes.
Critérios para avaliação:
[0095] Farmacocinética: As concentrações plasmáticas de eliglustate foram usadas para determinar os seguintes parâmetros PK por meio de métodos não compartimentais: Concentração plasmática máxima observada (Cmáx.), primeiro tempo para atingir Cmáx. (tmáx.), área sob a curva de concentração plasmática versus tempo calculada pelo método trapezoidal do tempo zero ao tempo correspondente à última concentração acima do limite de quantificação, túltimo (AUCúltimo), área sob a curva de concentração plasmática-tempo extrapolada ao infinito (AUC), meia-vida terminal associada com a declividade terminal z (t1/2Z), depuração total aparente do corpo para um fármaco desde o plasma (CL/F) e volume de distribuição aparente durante a fase terminal (VZ/F). Momentos para amostragem farmacocinética/farmacodinâmica e métodos bioanalíticos:
[0096] Coletaram-se amostras de sangue nos seguintes momentos para avaliar as concentrações plasmáticas de eliglustate: pré-dose, e 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 4; 6; 8; 10; 12; 24 e 36 horas após a dose.
[0097] As concentrações de eliglustate no plasma foram determinadas utilizando um método validado de cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa em tandem com limite inferior de quantificação de 0,2 ng/mL. Métodos estatísticos: Farmacocinética:
[0098] Os parâmetros PK de eliglustate foram resumidos com estatística descritiva para cada grupo na população e para cada fenótipo de CYP2D6. Em relação aos valores de C máx., AUCúltimo, AUC, t1/2z, CL/F e Vz/F transformados em logaritmo, o efeito de IR grave sobre parâmetros PK de eliglustate após uma dose única de tartarato de eliglustate foi analisado utilizando um modelo linear de efeitos fixos sobre indivíduos EMs de CYP2D6. Inclusão da população, inibidor fraco de CYP3A, idade e peso como variáveis foram selecionados manualmente, escolhendo o modelo com o menor valor de AIC. Após os testes, s modelos finais escolhidos foram aqueles com somente população como termo fixo. Para cada parâmetro, foram fornecidos a estimativa e o intervalo de confiança (IC) de 90% para média geométrica de cada grupo na população e também para a razão da média geométrica de cada grupo com insuficiência IR grave versus o grupo controle normal. Segurança:
[0099] A avaliação de segurança teve como base a revisão dos valores individuais (anormalidades clinicamente significativas) e estatística descritiva (tabelas resumidas). Todas as análises de segurança foram realizadas com a população de segurança e basearam-se na fase em tratamento (definida como o tempo desde a administração do medicamento em investigação [IMP] até a visita do Dia 3). Em relação aos dados laboratoriais, de sinais vitais e ECG, as anormalidades potenciais e clinicamente significativas (PCSAs) foram analisadas utilizando a lista de PCSA (Versão 3.0, 24 de maio de 2014). Parâmetros de eletrocardiograma foram obtidos com a leitura automática de ECGs de 12 derivações e foram analisados como valor bruto do parâmetro e alteração em relação ao basal. Quanto aos sinais vitais, dados brutos e alterações em relação ao basal foram resumidos utilizando estatística descritiva por grupo na população e momento da medição. Foram listados todos os dados individuais de exames de bioquímica clínica, hematologia e urinários qualitativos.
[0100] Os sinais vitais e as leituras de ECG foram analisados como valor bruto do parâmetro e alteração em relação ao basal.
[0101] Os eventos adversos foram codificados de acordo com o Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (MedDRA, versão 19.1).
Eles foram classificados em categorias padrão predefinidas de acordo com critérios cronológicos:  Eventos adversos pré-tratamento: EAs ocorridos, agravados (de acordo com o parecer do Investigador) ou que se tornaram graves durante a fase pré-tratamento (definida como o tempo entre a assinatura do consentimento esclarecido e administração do IMP [excluída]);  Eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs): EAs ocorridos, agravados ou que se tornaram graves durante a fase em tratamento;  Eventos adversos pós-tratamento: EAs ocorridos, agravados ou que se tornaram graves durante a fase pós-tratamento (definida como o período iniciando depois da visita do Dia 3 e finalizando com EOS).
[0102] O número e a porcentagem de indivíduos com TEAEs foram listados por grupo na população, classe de sistema de órgãos (SOC) primária, termo preferido (PT) e diagnóstico de EA. Características da população:
[0103] No total, 16 indivíduos foram incluídos: 8 indivíduos foram incluídos na coorte de IR grave e 8 na coorte de sadios correspondentes. Para cada coorte, 7 indivíduos eram EMs de CYP2D6 e 1 indivíduos era IM de CYP2D6. Dado que o Estágio 1 não revelou um efeito substancial de IR grave sobre a PK de eliglustate PK, em comparação à função renal normal correspondente em EMs, o Estágio 2 do estudo não foi realizado. Cinco indivíduos EMs na coorte de IR grave estavam tomando simultaneamente um inibidor fraco de CYP3A (anlodipina) e indivíduo 1 IM na coorte de insuficiência renal grave estava tomando um inibidor fraco de CYP2D6 (escitalopram) e um inibidor fraco de CYP3A (anlodipina). Nenhum dos indivíduos sadios estava tomando inibidores de CYP2D6 ou CYP3A.
Resultados farmacocinéticos: Média ± DP (Média geométrica) [% CV], parâmetros PK de eliglustate em indivíduos EMs de CYP2D6 após uma dose única de 100 mg de tartarato de eliglustate Parâmetro Indivíduos EMs de CYP2D6 Indivíduos IMs de CYP2D6 Sadios IR grave Sadios IR grave N 7 7 1 1 Cmáx. 17,6 ± 13,2 12,7 ± 4,85 54,7 220 (ng/mL) (13,4) [75,2] (11,8) [38,1] tmáx.a 1,50 4,00 3 4 (h) (0,50 - 6,00) (1,00 - 6,00) AUCúltimo 112 ± 68,7 102 ± 41,7 520 3590 (ng•h/mL) (96,0) [61,1] (95,5) [40,7] AUC 118 ± 71,1 107 ± 42,1 559 NRb (ng•h/mL) (101) [60,3] (99,8) [39,5] t1/2z 8,50 ± 1,51 6,56 ± 0,876 9,59 NRb (h) (8,39) [17,8] (6,51) [13,3] CL/F 963 ± 532 903 ± 354 151 NRb (L/h) (834) [55,2] (845) [39,2] Vz/F 11700 ± 6710 8480 ± 3190 2090 NRb (L) (10100) [57,5] (7940) [37,7] túltimoa 36,00 36,00 36,00 36,00 (24,00 - (24,00 - (h) 36,00) 36,00) a Mediana (Mín. - Máx.) b NR: não relatado. Os valores de AUC, CL/F, t1/2 e Vz/F não foram relatados devido à extrapolação de % AUC ser maior do que 20% de AUC total
[0104] Estimativas pontuais da razão da média geométrica com IC 90% em indivíduos EMs de CYP2D6
Comparação Parâmetro Estimativa IC 90% IR grave versus Cmáx. 0,878 (0,462 a 1,669) sadios AUClast 0,994 (0,608 a 1,627) AUC 0,986 (0,609 a 1,597) t1/2z 0,776 (0,671 a 0,898) CL/F 1,014 (0,626 a 1,643) Vz/F 0,787 (0,485 a 1,275) Observação: O modelo da análise é log(PK parâmetro) = População e conduzido para indivíduos EM (7 com IR grave e 7 Sadios).
[0105] Os valores da média geométrica de Cmáx. e AUC de eliglustate foram semelhantes em indivíduos com IR grave e indivíduos sadios correspondentes com fenótipo de EM de CYP2D6 (0,878 e 0,986 vezes, respectivamente). A coadministração de um único inibidor fraco de CYP3A (anlodipina) em indivíduos EMs de CYP2D6 com IR grave (N=5, média geométrica [CV%] para Cmáx. e AUC: 10,6 ng/mL [46,6] e 98,3 ng.h/mL [45,9], respectivamente) não pareceu resultar em aumento nas exposições ao eliglustate em comparação a indivíduos EMs com IR grave que receberam tartarato de eliglustate isoladamente (N=2, média geométrica [CV%] para Cmáx. e AUC: 15,2 ng/mL [12,9] e 104 ng.h/mL [30,3], respectivamente). Os valores médios de t1/2z em indivíduos com IR grave foram mais curtos do que em indivíduos sadios (6,56 versus 8,0 horas) e os valores de tmáx. foram mais longos (4,0 versus 1,5 horas).
[0106] Nenhuma conclusão definitiva pode ser extraída para o efeito de IR em IMs de CYP2D6, pois somente foi incluído um IM de CYP2D6 com IR grave tomando medicamentos concomitantes. Os valores substancialmente maiores de AUCúltimo nesse indivíduo, quando comparado ao indivíduo sadio IM de CYP2D6 (6,90 vezes) ou a qualquer um dos sadios EMs de CYP2D6 (32,1 vezes) ou EM de CYP2D6 com IR grave (35,2 vezes), é atribuído, pelo menos em parte,
ao efeito combinado de 2 inibidores combinados de CYPs, um inibidor de CYP2D6 (escitalopram) e um inibidor de CYP3A (anlodipina). Resultado de segurança:
[0107] No total, observou-se um TEAE em 1 indivíduo que foi considerado relacionado ao fármaco em estudo pelo investigador: fadiga em um indivíduo sadio. Não foram relatados eventos adversos graves, e não houve óbitos nem retiradas decorrentes de EAs. Não houve PCSA que fosse clinicamente relevante para os valores laboratoriais ou para sinais vitais e ECGs. Conclusão global:
[0108] Os efeitos de insuficiência hepática leve e moderada em um indivíduo foi avaliado em um estudo de Fase I de dose única descrito no Exemplo 1. Após uma dose única de 84 mg dose, Cmáx. e AUC de eliglustate foram 1,22 e 1,15 vezes maiores em EMs de CYP2D6 com insuficiência hepática leve, e 2,81 e 5,16 maiores em EMs de CYP2D6 com insuficiência hepática moderada em comparação a EMs de CYP2D6 sadios.
[0109] As exposições no estado de equilíbrio em EMs de CYP2D6 EMs com insuficiência hepática leve e moderada foram previstas utilizando o modelo PBPK. Foram propostas doses de eliglustate que resultariam nas exposições médias no estado de equilíbrio dentro das faixas eficazes e seguras de exposição para EMs de CYP2D6 com insuficiência hepática quando eliglustate é administrado isoladamente ou com inibidores de CYP. Portanto, em metabolizadores extensivos de CYP2D6 com insuficiência hepática leve, não se recomenda ajuste da dosagem (ou seja, 84 mg, BID) quando eliglustate é administrado isoladamente, e dosagem de eliglustate é reduzida para 84 mg, QD, quando eliglustate é tomado com um inibidor fraco de CYP2D6 ou com um inibidor forte, moderado ou fraco de CYP3A. Eliglustate é contraindicado em metabolizadores extensivos de CYP2D6 com insuficiência hepática moderada e em metabolizadores extensivos de CYP2D6 com insuficiência hepática leve quando coadministrado com um inibidor forte ou moderado de CYP2D6, uma vez que se prevê exposições no estado de equilíbrio muito maiores do que o limite superior de faixas eficazes e seguranças para a exposição. Eliglustate é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática grave devido a um potencial de concentrações plasmáticas substancialmente elevadas de eliglustate. Propõe-se uma contraindicação para o uso de eliglustate em IMs ou PMs de CYP2D6 com insuficiência hepática leve e moderada, pois as exposições no estado de equilíbrio são desconhecidas.
[0110] O efeito da insuficiência renal grave foi avaliado em um estudo de Fase I de dose única descrito no Exemplo 2. Após uma dose única de 84 mg dose, Cmáx. e AUC de eliglustate foram semelhantes em EMs de CYP2D6 EMs com insuficiência renal grave e EMs de CYP2D6 sadios.
[0111] Considerando a falta de efeito da insuficiência renal grave após doses únicas, não se prevê que a administração repetida de eliglustate em EMs de CYP2D6 EMs tenha impacto sobre a exposição ao eliglustate, já que o efeito dependente do tempo devido à inibição baseada em mecanismo de CYP2D6 seja afetado pela insuficiência renal. Portanto, nenhum ajuste de dose é proposto para EMs de CYP2D6 com IR leve, moderada e grave.
[0112] Os dados disponíveis em EMs, IMs ou PMs de CYP2D6 com doença renal em estágio final e em IMs ou PMs de CYP2D6 com insuficiência renal leve, moderada ou grave são limitados ou nem existem; o uso de eliglustate nesses pacientes deve ser evitado ou não é recomendado.

Claims (32)

REIVINDICAÇÕES
1. Método para o tratamento da doença de Gaucher, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de eliglustate, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o dito paciente é um metabolizador extensivo de CYP2D6 com insuficiência hepática leve.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é uma dose duas vezes ao dia de 84 mg de eliglustate, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, medido em forma de base.
3. Método para o tratamento da doença de Gaucher, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz ajustada de eliglustate, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o dito paciente é um metabolizador extensivo de CYP2D6 com insuficiência hepática leve e em que o dito paciente está tomando simultaneamente um fármaco que é um inibidor fraco de CYP2D6.
4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz ajustada é uma dose uma vez ao dia de 84 mg de eliglustate ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, medido em forma de base.
5. Método para o tratamento da doença de Gaucher, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz ajustada de eliglustate, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o dito paciente é um metabolizador extensivo de CYP2D6 com insuficiência hepática leve e em que o dito paciente está tomando simultaneamente um fármaco que é inibidor forte, moderado ou fraco de CYP3A.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz ajustada é uma dose uma vez ao dia de 84 mg de eliglustate ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, medido em forma de base.
7. Método para o tratamento da doença de Gaucher, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de eliglustate, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o dito paciente é um metabolizador extensivo de CYP2D6 com insuficiência renal leve, moderada ou grave.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é uma dose duas vezes ao dia de 84 mg de eliglustate ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, medido em forma de base.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o eliglustate ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é hemitartarato de eliglustate.
10. Método para fornecimento de eliglustate, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é fornecido junto com informações indicando que este é útil para o tratamento de pacientes com a doença de Gaucher e, em casos em que o dito paciente é um metabolizador extensivo de CYP2D6 com insuficiência hepática leve, que nenhum ajuste de dose é necessário.
11. Método para fornecimento de eliglustate, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é fornecido junto com informações indicando que este é útil para o tratamento de pacientes com a doença de Gaucher e, em casos em que o dito paciente é um metabolizador extensivo de CYP2D6 com insuficiência hepática leve e em que um inibidor fraco de CYP2D6 ou um inibidor forte, moderado ou fraco de CYP3A é coadministrado, a dose eficaz deve ser reduzida para uma dose eficaz ajustada.
12. Método para fornecimento de eliglustate, ou um de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é fornecido junto com informações indicando que eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é contraindicado em IMs ou PMs de CYP2D6 com qualquer grau de insuficiência hepática e em EMs de CYP2D6 com insuficiência hepática moderada ou grave.
13. Método para fornecimento de eliglustate, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é fornecido junto com informações indicando que eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é útil para o tratamento de pacientes com doença de Gaucher e, em casos em que o dito paciente é um metabolizador extensivo de CYP2D6 com insuficiência renal leve, moderada ou grave, que nenhum ajuste de dose é necessário.
14. Método para fornecimento de eliglustate, ou um de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é fornecido junto com informações indicando que eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, deve ser evitado em EMs de CYP2D6 com doença renal em estágio final e IMs ou PMs de CYP2D6 com insuficiência renal leve, moderada ou grave ou doença renal em estágio final.
15. Artigo fabricado, caracterizado pelo fato de que compreende: a) um material de embalagem; b) eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e c) uma bula ou folheto informativo contido dentro do material de embalagem indicando que eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é contraindicado em metabolizadores intermediários (IMs) de CYP2D6 ou metabolizadores fracos (PMs) com qualquer grau de insuficiência hepática e em metabolizadores extensivos (EMs) de CYP2D6 com insuficiência hepática moderada ou grave.
16. Artigo fabricado, caracterizado pelo fato de que compreende: a) um material de embalagem; b) eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e c) uma bula ou folheto informativo contido dentro do material de embalagem indicando que nenhum ajuste de dose de eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é necessário em metabolizadores extensivos de CYP2D6 com insuficiência hepática leve.
17. Artigo fabricado, caracterizado pelo fato de que compreende: a) um material de embalagem; b) eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e c) uma bula ou folheto informativo contido dentro do material de embalagem indicando que eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é contraindicado em metabolizadores extensivos (EMs) com insuficiência hepática leve que tomam um inibidor forte ou moderado de CYP2D6; e em metabolizadores extensivos (EMs) de CYP2D6 com insuficiência hepática leve que tomam um inibidor fraco de CYP2D6 ou um inibidor forte, moderado ou fraco de CYP3A, uma dose de 84 mg de eliglustate uma vez ao dia deve ser considerada.
18. Artigo fabricado, caracterizado pelo fato de que compreende: a) um material de embalagem; b) eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e c) uma bula ou folheto informativo contido dentro do material de embalagem indicando que nenhum ajuste de dose de eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é necessário em metabolizadores extensivos de CYP2D6 com insuficiência renal leve, moderada ou grave.
19. Artigo fabricado, caracterizado pelo fato de que compreende: a) um material de embalagem; b) eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e c) uma bula ou folheto informativo contido dentro do material de embalagem indicando que eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, deve ser evitado em metabolizadores extensivos (EMs) de CYP2D6 com doença renal em estágio final.
20. Artigo fabricado, caracterizado pelo fato de que compreende: a) um material de embalagem: b) eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e c) uma bula ou folheto informativo contido dentro do material de embalagem indicando que eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, deve ser evitado em metabolizadores intermediários (IMs) ou metabolizadores fracos (PMs) com insuficiência renal leve, moderada ou grave ou doença renal em estágio final.
21. Embalagem, caracterizada pelo fato de que compreende eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma bula, a dita bula compreendendo uma declaração impressa que informa a um usuário prospectivo que eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é i) indicado para o tratamento de doença de Gaucher tipo 1 e ii) é contraindicado em metabolizadores intermediários (IMs) de CYP2D6 ou metabolizadores fracos (PMs) com qualquer grau de insuficiência hepática e em metabolizadores extensivos (EMs) de CYP2D6 com insuficiência hepática moderada ou grave.
22. Embalagem, caracterizada pelo fato de que compreende eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma bula, a dita bula compreendendo uma declaração impressa que informa a um usuário prospectivo que eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é i) indicado para o tratamento de doença de Gaucher tipo 1 e ii) contraindicado em metabolizadores extensivos (EMs) com insuficiência hepática leve que tomam um inibidor forte ou moderado de CYP2D6.
23. Embalagem, caracterizada pelo fato de que compreende eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma bula, a dita bula compreendendo uma declaração impressa que informa a um usuário prospectivo que eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é i) indicado para o tratamento de doença de Gaucher tipo 1 e ii) deve ser evitado em metabolizadores extensivos (EMs) de CYP2D6 com doença renal em estágio final.
24. Embalagem, caracterizada pelo fato de que compreende eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma bula, a dita bula compreendendo uma declaração impressa que informa a um usuário prospectivo que eliglustate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é i) indicado para o tratamento de doença de Gaucher tipo 1 e ii) não recomendado em metabolizadores intermediários (IMs) ou metabolizadores fracos (PMs) com insuficiência renal leve, moderada ou grave ou doença renal em estágio final e que eliglustate deve ser evitado em metabolizadores extensivos (EMs) de CYP2D6 com doença renal em estágio final.
25. Método para o tratamento da doença de Gaucher, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz ajustada de eliglustate, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente com necessidade de tal tratamento em combinação com um inibidor fraco de CYP2D6, em que o dito paciente é um metabolizador extensivo de CYP2D6 e em que o dito paciente apresenta insuficiência hepática leve.
26. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a quantidade ajustada para efeito do eliglustate, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é uma dose de 84 mg de eliglustate, medido em forma de base, uma vez ao dia.
27. Método para o tratamento da doença de Gaucher, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma dose eficaz ajustada de eliglustate, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente com necessidade de tal tratamento em combinação com um inibidor forte, moderado ou fraco de CYP3A, em que o dito paciente é um metabolizador extensivo de CYP2D6 e em que o dito paciente apresenta insuficiência hepática leve.
28. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a quantidade ajustada para efeito do eliglustate, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é uma dose de 84 mg de eliglustate, medido em forma de base, uma vez ao dia.
29. Eliglustate ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento da doença de Gaucher em um paciente, em que o paciente é um metabolizador extensivo de CYP2D6 com insuficiência hepática leve.
30. Eliglustate ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento da doença de Gaucher em um paciente, em que o paciente é um metabolizador extensivo de CYP2D6 com insuficiência hepática leve e em que o dito paciente está tomando simultaneamente um fármaco que é um inibidor fraco de CYP2D6.
31. Eliglustate ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento da doença de Gaucher em um paciente, em que o paciente é um metabolizador extensivo de CYP2D6 com insuficiência hepática leve e em que o dito paciente está tomando simultaneamente um fármaco que é inibidor forte, moderado ou fraco de CYP3A.
32. Eliglustate ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento da doença de Gaucher em um paciente, em que o paciente é um metabolizador extensivo de CYP2D6 com insuficiência renal leve, moderada ou grave.
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