KR20200100697A - 고쉐병의 치료 방법 - Google Patents
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Abstract
신장 또는 간 손상을 갖는 환자에서 고쉐병을 치료하는 방법.
Description
본 명세서에서 신장 또는 간 손상을 갖는 환자에서 고쉐병(Gaucher disease)을 치료하는 방법이 제공된다.
글리코스핑고리피드(glycosphingolipid: GSL)는 세포 성장, 세포 분화, 세포 사이의 접착 또는 세포와 기질 단백질 사이의 접착, 세포에 대한 미생물 및 바이러스 결합 및 종양 세포의 전이를 촉진시키는 능력을 포함하는, 다수의 생물학적 기능을 갖는 천연 유래 화합물의 부류이다. GSL은 효소 UDP-글루코스인 N-아실스핑고신 글루코실트랜스퍼라제(GlcCer 신타제)에 의해 세라미드 및 UDP-글루코스로부터 생성되는 글루코실세라미드(GlcCer)로부터 유래된다. 세라미드의 구조는 이하에 나타낸다:
GSL의 축적은 테이-삭스병, 고쉐병 및 파브리병을 비롯한 다수의 질환과 연관되었다(예를 들어, 미국 특허 제6,051,598호 참조). 글루코실세라미드(GlcCer) 신타제를 저해하는 화합물은 GSL 농도를 낮출 수 있고 앞서 언급한 질환 중 하나를 갖는 환자를 치료하는 데 유용한 것으로 보고되었다.
엘리글루스타트(Eliglustat)는, CYP2D6 광범위 대사자(extensive metabolizer: EM), 중간 대사자(intermediate metabolizer: IM) 또는 불량한 대사자(poor metabolizer: PM)인 1형 고쉐병(GD1)을 갖는 성인에 대한 제1선 경구 요법으로서 미국에서 현재 승인되어 있는 글루코실세라미드 신타제 저해제이다.
엘리글루스타트(화학명: N-((1R,2R)-1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일)옥탄아미드)는 하기 화학식 I의 구조를 가진다:
[화학식 I]
미국 특허 제7,196,205호는, 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 제조 및 물리적 및 생물학적 특성을 기재한다.
엘리글루스타트는 본 명세서에서 엘리글루스타트 타르트레이트로도 지칭되는, 하기 화학식 Ia의 헤미타르타르산염으로서 미국에서 상표명 Cerdelga® 하에 판매되고 있다:
[화학식 Ia]
엘리글루스타트 타르트레이트의 제조는, 예를 들어, WO2011/066352에 기재되어 있다.
CYP2D6 광범위 대사자(EM), 중간 대사자(IM) 또는 불량한 대사자(PM)인 환자를 치료하기 위한 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도는 WO2011/066352에 기재되어 있다.
엘리글루스타트는 권장 투약량을 만드는 데이터의 결여로 인해 이전에는 간 손상 또는 중등증 내지 중증의 신장 손상을 갖는 GD1 환자에서는 FDA 및 EMA에 의해 권장되지 않았다. 이제 놀랍게도 간 또는 신장 손상을 갖는 특정 환자에서 GD1을 치료하기 위해 엘리글루스타트가 안전하게 사용될 수 있다는 것이 발견되었다.
따라서, 본 명세서에서 유효량의 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 고쉐병의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 고쉐병의 치료 방법이 제공되되, 상기 환자는 경증의 간 손상(차일드-퍼 분류(Child-Pugh class) A 간경변)을 갖는 광범위 CYP2D6 대사자이다. 일 양상에서, 유효량은 염기 형태로 측정된 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 1일 2회 84 ㎎의 용량이다. 일 양상에서, 고쉐병은 1형 고쉐병이다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에서 조절된 유효량의 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 고쉐병의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 고쉐병의 치료 방법이 제공되되, 상기 환자는 경증의 간 손상을 갖는 광범위 CYP2D6 대사자이고, 상기 환자는 약한 CYP2D6 저해제인 약물을 동시에 취한다. 본 실시형태의 일 양상에서, 조절된 유효량은 염기 형태로 측정된 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 1일 1회 84 ㎎의 용량이다. 일 양상에서, 고쉐병은 1형 고쉐병이다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에서 조절된 유효량의 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 고쉐병의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 고쉐병의 치료 방법이 제공되되, 상기 환자는 경증의 간 손상을 갖는 광범위 CYP2D6 대사자이고, 상기 환자는 강하거나, 보통이거나 약한 CYP3A 저해제인 약물을 동시에 취한다. 본 실시형태의 일 양상에서, 조절된 유효량은 염기 형태로 측정된 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 1일 1회 84 ㎎의 용량이다. 일 양상에서, 고쉐병은 1형 고쉐병이다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에서 유효량의 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 고쉐병의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 고쉐병의 치료 방법이 제공되되, 상기 환자는 경증, 중등증 또는 중증의 신장 손상을 갖는 광범위 CYP2D6 대사자이다. 본 실시형태의 일 양상에서, 유효량은 염기 형태로 측정된 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 1일 2회 84 ㎎의 용량이다. 일 양상에서, 고쉐병은 1형 고쉐병이다.
도 1은 실시예 1에서 수행된 연구에 따라 84 ㎎의 엘리글루스타트의 단일 투약 후의 개개 Cmax 값을 나타낸다.
도 2는 실시예 1에서 수행된 연구에 따라 84 ㎎의 엘리글루스타트의 단일 투약 후의 개개 AUC 값을 나타낸다.
도 3은 실시예 1(선형-선형 스케일)에서 수행된 연구에 따라 단일 84 ㎎ 용량의 엘리글루스타트 후 손상 그룹에 의한 엘리글루스타트 농도-시간 프로파일(평균±SD)을 나타낸다.
도 4는 실시예 1(log-선형 스케일)에서 수행된 연구에 따라 단일 84 ㎎ 용량의 엘리글루스타트 후 손상 그룹에 의한 엘리글루스타트 농도-시간 프로파일(평균±SD)을 나타낸다.
도 5는 실시예 3에서 수행된 연구에 따라 84 ㎎의 엘리글루스타트의 단일 투약 후의 개개 Cmax 값을 나타낸다.
도 6은 실시예 3에서 수행된 연구에 따라 84 ㎎의 엘리글루스타트의 단일 투약 후의 개개 AUC 값을 나타낸다.
도 2는 실시예 1에서 수행된 연구에 따라 84 ㎎의 엘리글루스타트의 단일 투약 후의 개개 AUC 값을 나타낸다.
도 3은 실시예 1(선형-선형 스케일)에서 수행된 연구에 따라 단일 84 ㎎ 용량의 엘리글루스타트 후 손상 그룹에 의한 엘리글루스타트 농도-시간 프로파일(평균±SD)을 나타낸다.
도 4는 실시예 1(log-선형 스케일)에서 수행된 연구에 따라 단일 84 ㎎ 용량의 엘리글루스타트 후 손상 그룹에 의한 엘리글루스타트 농도-시간 프로파일(평균±SD)을 나타낸다.
도 5는 실시예 3에서 수행된 연구에 따라 84 ㎎의 엘리글루스타트의 단일 투약 후의 개개 Cmax 값을 나타낸다.
도 6은 실시예 3에서 수행된 연구에 따라 84 ㎎의 엘리글루스타트의 단일 투약 후의 개개 AUC 값을 나타낸다.
상기 및 본 발명의 설명 전체적으로 사용되는 바와 같은 다음의 용어는, 달리 표시되지 않는 한, 다음의 의미를 갖는 것으로 이해할 것이다:
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "공동투여되는", "공동투여하는", "병용하여" 및 "동시에 취하는"은 동일한 시간에, 동일한 날짜에 또는 24시간의 기간 이내에, 특히 12시간의 기간 이내에 투여되거나 투여하고 있는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, "유효량"은 환자가 간 손상 또는 신장 손상을 갖지 않는다면, 환자가 취하거나 의사가 환자에게 취하도록 처방하는 것이 권장되는 엘리글루스타트의 양을 의미한다. 일 양상에서, 엘리글루스타트의 유효량은 CYP2D6 EM 또는 IM인 환자에게 1일 2회 84 ㎎이고, PM인 환자에게 1일 1회 84 ㎎인, 미국 식품 의약국에 의해 승인된 양이다. 엘리글루스타트의 용량은 이의 유리 염기 형태를 기준으로 계산된다. 엘리글루스타트는 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 특히 헤미타르타르산염으로서 투여될 수 있고, 투여되는 염의 양은 그에 따라 조절되어야 한다는 것이 이해되어야 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, "환자"는 인간을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명의 화합물의 염이 의학적 제제에서 사용될 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "...을 사용하기 위한 화합물"이라는 표현은, 예를 들어, "...를 위한 화합물의 용도" 또는 "...에서 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 화합물의 용도"라는 표현과 동등한 것으로 이해될 것이다.
특정 실시형태에서, 환자의 간 기능은 간경변의 3가지 부류를 정하는 차일드-퍼 분류 시스템에 의해 평가된다. 이 분류 시스템에서, 5가지 범주 중 하나에서 측정에 대한 점수가 부여된다: 총 빌리루빈 수준, 혈청 알부민 수준, 프로트롬빈 시간, 복수 및 간성뇌증. 각각의 측정은 1, 2 또는 3의 순위로 주어지며, 5개의 순위의 합은 차일드-퍼 점수이다. 차일드-퍼 점수는 환자를 차일드-퍼 분류로 등급을 정함으로써 간손상을 분류하는 데 사용된다: 차일드-퍼 분류 A(경증의 간 손상), 차일드-퍼 분류 B(중등증의 간 손상) 및 차일드-퍼 분류 C(중증의 간 손상).
특정 실시형태에서, 환자의 신장 기능은 콕크로프트-골트식(Cockcroft-Gault formula)에 의해 계산되는 크레아티닌 청소율에 의해 결정되되, 크레아티닌 청소율이 80 ㎖/분 초과인 대상체 또는 환자는 정상 신장 기능을 가지고, 크레아티닌 청소율이 50 내지 80 ㎖/분인 대상체 또는 환자는 경증의 신장 손상을 가지며, 크레아티닌 청소율이 30 내지 50 ㎖/분인 대상체 또는 환자는 중등증의 신장 손상을 가지고, 크레아티닌 청소율이 30 ㎖/분 미만인 대상체 또는 환자는 중증의 신장 손상을 가진다.
엘리글루스타트는 간에 의해, 주로 시토크롬 P450 효소에 의해 대사된다. 시토크롬 P450("CYP")은 주요 간 생체이물(xenobiotic) 대사 효소이다. 전형적인 인간 간에서 발현되는 11종의 생체이물-대사 시토크롬 P450가 있다(즉, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8/9/18/19, CYP2D6, CYP2E1 및 CYP3A4/5). 주로 CYP2D6 및 더 적은 정도의 CYP3A4는 엘리글루스타트 및 이의 약제학적으로 활성인 염, 예컨대 엘리글루스타트 타르트레이트의 대사를 초래하는 주된 시토크롬 P450 아이소폼이다. 일부 P450 효소, 예컨대 CYP2D6의 활성 수준은 개체의 CYP2D6 표현형에 따라 다르다. 예를 들어, 개체는 불량, 중간, 광범위 및 급속(ultra rapid) CYP2D6 대사자로서 분류될 수 있다.
유전자형이 거의 결정될 수 없다고 해도(중간 대사자), 환자는 전형적으로, 지노타이핑(genotyping)을 통해 불량, 중간, 광범위 또는 급속 CYP2D6 대사자로서 평가된다.
예를 들어, 환자는 P450 효소의 낮은 발현의 결과로서 불량한 P450 대사자일 수 있다. 이러한 예에서, 저발현은 환자에서의 P450 효소 발현을 결정함으로써, 즉, P450 효소에 대한 환자의 지노타이핑에 의해 평가될 수 있다. 예를 들어, CYP2D6의 발현은 PCR(McElroy et.al. "CYP2D6 Genotyping as an Alternative to Phenotyping for Determination of Metabolic Status in a Clinical Trial Setting", AAPS Pharmsi (2000) 2(4) article 33)에 의해 또는 마이크로어레이 기반 약물유전체학적 검사에 의해 통상적으로 평가된다. 이렇게 해서, 환자는 치료의 개시 전에 P450 발현(예를 들어, CYP2D6)에 대해 편리하게 지노타이핑되고, 필요하다면, 조절된 유효량이 투여될 수 있다.
CYP2D6 유전자에 대해, 4가지의 예측되는 표현형이 있다:
본 명세서에 사용되는 바와 같은, "불량한 CYP2D6 대사자"는 효소 활성의 완전한 상실을 초래하는 2가지 돌연변이체 대립유전자를 보유한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, "중간 CYP2D6 대사자"는 하나의 감소된 활성 대립유전자 및 하나의 비대립유전자를 가진다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, "광범위 CYP2D6 대사자"는 적어도 하나 및 2개 이하의 정상 기능 대립유전자를 가진다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, "급속 CYP2D6 대사자"는 기능성 대립유전자의 다중 복제물(3 내지 13)을 보유하고, 과도한 효소 활성을 생성한다.
엘리글루스타트는 주로 CYP2D6에 의해 CYP3A에 의해 더 적은 정도로 대사되기 때문에, 엘리글루스타트 농도는 CYP2D6 효소 저해제인 특정 약물과 함께 공동 투여될 때 환자에서 증가될 수 있다. 약한 CYP2D6 저해제의 예는 에스시탈로프람(escitalopram), 아비라테론(abiraterone), 디펜히드라민(diphenhydramine), 아미오다론(amiodarone), 데람시클란(deramciclane), 데스벤라팍신(desvenlafaxine), 포스데비린(fosdevirine), 다클라타스비르(daclatasvir)/아수나프레비르(asunaprevir)/베클라부비르(beclabuvir), 경구 피임약, 오실로드로스타트(osilodrostat), 프로파페논(propafenone), 리토나비르(ritonavir), 시메티딘(cimetidine), 클로바잠(clobazam), 코비시스타트(cobicistat), 로카세린(lorcaserin), 셀레콕시브(celecoxib), 펠로디핀(felodipine), 플루복사민(fluvoxamine), 제피티닙(gefitinib), 히드록시클로로퀸(hydroxychloroquine), 설트랄린(sertraline), 베무라페닙(vemurafenib), 에키나시아(echinacea), 에스시탈로프람, 히드랄라진(hydralazine), 파노비노스타트(panobinostat), 라니티딘(ranitidine), 베라파밀(verapamil), 알로글립틴(alogliptin), 딜티아젬(diltiazem), 둘라글루티드(dulaglutide), 로피나비르/리토나비르(lopinavir), 살포그릴레이트(sarpogrelate), 아르테수네이트(artesunate)/피로나리딘(pyronaridine), 이매티닙(imatinib) 및 페북소스타트를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 보통의 CYP2D6 저해제의 예는 둘록세틴(duloxetine), 테르비나핀(terbinafine), 모클로베미드(moclobemide), 미라베그론(mirabegron), 시나칼세트(cinacalcet), 드로네다론(dronedarone), 로라피탄트(rolapitant), 시메티딘(cimetidine) 및 티프라나비르(tipranavir)/리토나비르를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 강한 CYP2D6 저해제의 예는 파록세틴(paroxetine), 플루옥세틴(fluoxetine), 퀴닌딘(quinidine), 부프로피온(bupropion) 및 다코미티닙(dacomitinib)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
불량한 CYP2D6 대사자인 환자는 CYP2D6 기능이 거의 없거나 전혀 없고, 따라서 엘리글루스타트 대사는 주로 이들 환자에서 CYP3A 경로를 통할 것이다. 이들 환자에서 엘리글루스타트 대사는 CYP3A 효소 저해제인 특정 약물로 치료되는 것의 결과로서 추가로 손상될 수 있다. 예를 들어, 약한 CYP3A 저해제의 예는 아몰디핀(amlodipine), 실로스타졸(cilostazol), 플루복사민, 골든씰(goldenseal), 아이소나이아지드(isoniazid), 라니티딘 및 라놀라진(ranolazine)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 보통의 CYP3A 저해제의 예는 에리트로마이신(erythromycin), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 플루코나졸, 딜티아젬, 베라파밀, 아프레피탄트(aprepitant), 아타자나비르(atazanavir), 다루나비르(darunavir), 포삼프레나비르(fosamprenavir), 이매티닙, 시메티딘, 암프레나비르(amprenavir), 카소피탄트, 크리조티닙(crizotinib), 팔다프레비르(faldaprevir), 레디파스비르, 네투피탄트(netupitant), 닐로티닙(nilotinib), 토피소팜(tofisopam), 드로네다론, 시메티딘 및 사이클로스포린(cyclosporine)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 강한 CYP3A 저해제의 예는 케토코나졸, 클라리트로마이신(clarithromycin), 이트라코나졸, 코비시스타트, 인디나비르(indinavir), 로피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르(saquinavir), 텔라프레비르(telaprevir), 티프라나비르, 포사코나졸(posaconazole), 보리코나졸(voriconazole), 텔리트로마이신(telithromycin), 코니밥탄(conivaptan), 보세프레비르(boceprevir), 이델라리시브(idelalisib), 미베프라딜(mibefradil), 네파조돈(nefazodone), 넬피나비르(nelfinavir), 엘비테그라비르/리토나비르, 다노프레비르(danoprevir)/리토나비르 및 트롤레안도마이신(troleandomycin)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 제공되는 다른 실시형태는 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 방법이되, 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 고쉐병을 갖는 환자, 특히 1형 고쉐병을 갖는 성인 환자를 치료하는 데 유용하며, 상기 환자가 경증의 간 손상을 갖는 광범위 CYP2D6 대사자인 경우에, 용량 조절은 필요하지 않다는 것을 나타내는 정보와 함께 제공된다. 본 실시형태의 일 양상에서, 권장량 또는 유효량은 염기로서 측정되는 엘리글루스타트의 1일 2회 84 ㎎이다.
본 명세서에서 제공되는 다른 실시형태는 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 방법이되, 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 고쉐병을 갖는 환자, 특히 1형 고쉐병을 갖는 성인 환자를 치료하는 데 유용하며, 상기 환자가 경증의 간 손상을 갖는 광범위 CYP2D6 대사자인 경우, 약한 CYP2D6 저해제 또는 강한, 보통의 또는 약한 CYP3A 저해제가 공동투여되며, 유효량은 조절된 유효량으로 감소되어야 한다는 것을 나타내는 정보와 함께 제공된다. 본 실시형태의 일 양상에서, 조절된 유효량은 염기로서 측정되는 엘리글루스타트의 1일 1회 84 ㎎이다.
본 명세서에서 제공되는 다른 실시형태는 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 방법이되, 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 임의의 정도의 간 손상을 갖는 CYP2D6 IM 또는 PM에서 그리고 중등증 또는 중증의 간 손상을 갖는 CYP2D6 EM에서 금지된다는 것을 나타내는 정보와 함께 제공된다.
본 명세서에서 제공되는 다른 실시형태는 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 방법이되, 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 고쉐병을 갖는 환자, 특히 1형 고쉐병을 갖는 성인 환자를 치료하는 데 유용하며, 상기 환자가 경증, 중등증 또는 중증의 신장 손상을 갖는 광범위 CYP2D6 대사자인 경우, 용량 조절은 필요하지 않다는 것을 나타내는 정보와 함께 제공된다. 본 실시형태의 일 양상에서, 권장량 또는 유효량은 염기로서 측정되는 엘리글루스타트의 1일 2회 84 ㎎이다.
본 명세서에서 제공되는 다른 실시형태는 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 방법이되, 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 말기 신장 질환을 갖는 CYP2D6 EM 및 경증, 중등증 또는 중증의 신장 손상 또는 말기 신장 질환을 갖는 CYP2D6 IM 또는 PM에서 권장되지 않거나 회피되어야 한다는 것을 나타내는 정보와 함께 제공된다.
본 명세서에서 제공되는 다른 실시형태는 하기를 포함하는 제조 물품이다:
a)
포장재
b)
엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및
c)
엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 임의의 정도의 간 손상을 갖는 CYP2D6 중간 대사자(intermediate metabolizer: IM) 또는 불량한 대사자(poor metabolizer: PM)에서 그리고 중등증 또는 중증의 간 손상을 갖는 CYP2D6 광범위 대사자(extensive metabolizer: EM)에서 금지된다는 것을 나타내는, 포장재 내에 포함된 라벨 또는 포장 삽입물.
본 명세서에서 제공되는 다른 실시형태는 하기를 포함하는 제조 물품이다:
a)
포장재
b)
엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및
c)
경증의 간 손상을 갖는 CYP2D6 광범위 대사자(EM)에서 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량 조절이 필요하지 않다는 것을 나타내는, 포장재 내에 포함된 라벨 또는 포장 삽입물.
본 명세서에서 제공되는 다른 실시형태는 하기를 포함하는 제조 물품이다:
a)
포장재
b)
엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및
c)
엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 강한 또는 보통의 CYP2D6 저해제를 취하는 경증의 간 손상을 갖는 광범위 대사자(EM)에서 금지되며; 그리고 약한 CYP2D6 저해제 또는 강한, 보통의 또는 약한 CYP3A 저해제를 취하는 경증의 간 손상을 갖는 CYP2D6 광범위 대사자(EM)에서 엘리글루스타트의 1일 1회 84 ㎎의 용량이 고려되어야 한다는 것을 나타내는, 포장재 내에 포함된 라벨 또는 포장 삽입물.
본 명세서에서 제공되는 다른 실시형태는 하기를 포함하는 제조 물품이다:
a)
포장재
b)
엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및
c)
경증, 중등증 또는 중증의 신장 손상을 갖는 CYP2D6 광범위 대사자에서 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량 조절이 필요하지 않다는 것을 나타내는, 포장재 내에 포함된 라벨 또는 포장 삽입물.
본 명세서에서 제공되는 다른 실시형태는 하기를 포함하는 제조 물품이다:
a)
포장재
b)
엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및
c)
엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 말기 신장 질환을 갖는 CYP2D6 광범위 대사자(EM)에서 권장되지 않거나 회피되어야 한다는 것을 나타내는, 포장재 내에 포함된 라벨 또는 포장 삽입물.
본 명세서에서 제공되는 다른 실시형태는 하기를 포함하는 제조 물품이다:
a)
포장재
b)
엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및
c)
엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 경증, 중등증 또는 중증의 신장 손상 또는 말기 신장 질환을 갖는 중간 대사자(IM) 또는 불량한 대사자(PM)에서 회피되어야 한다는 것을 나타내는, 포장재 내에 포함된 라벨 또는 포장 삽입물.
본 명세서에서 제공되는 다른 실시형태는 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 라벨을 포함하는 포장이며, 상기 라벨은 장래의 사용자에게, 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 i) 1형 고쉐병의 치료를 위한 것임을 나타내고, ii) 임의의 정도의 간 손상을 갖는 CYP2D6 중간 대사자(IM) 또는 불량한 대사자(PM)에서 그리고 중등증 또는 중증의 간 손상을 갖는 CYP2D6 광범위 대사자(EM)에서 금지된다는 것을 알리는 인쇄된 설명을 포함한다.
본 명세서에서 제공되는 다른 실시형태는 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 라벨을 포함하는 포장이며, 상기 라벨은 장래의 사용자에게, 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 i) 1형 고쉐병의 치료를 위한 것임을 나타내고, ii) 강한 또는 보통의 CYP2D6 저해제를 취하는 경증의 간 손상을 갖는 광범위 대사자(EM)에서 금지된다는 것을 알리는 인쇄된 설명을 포함한다. 약한 CYP2D6 저해제 또는 강한, 보통의 또는 약한 CYP3A 저해제를 취하는 경증의 간 손상을 갖는 CYP2D6 광범위 대사자(EM)에서, 엘리글루스타트의 1일 1회 84 ㎎의 용량이 고려되어야 한다.
본 명세서에서 제공되는 다른 실시형태는 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 라벨을 포함하는 포장이며, 상기 라벨은 장래의 사용자에게, 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 i) 1형 고쉐병의 치료를 위한 것임을 나타내고, ii) 말기 신장 질환(ESRD)을 갖는 CYP2D6 광범위 대사자(EM)에서 권장되지 않거나 회피되어야 한다는 것을 알리는 인쇄된 설명을 포함한다.
본 명세서에서 제공되는 다른 실시형태는 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 라벨을 포함하는 포장이며, 상기 라벨은 장래의 사용자에게, 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 i) 1형 고쉐병의 치료를 위한 것임을 나타내고, ii) 경증, 중등증 또는 중증의 신장 손상 또는 말기 신장 질환을 갖는 중간 대사자(IM) 또는 불량한 대사자(PM)에서 권장되지 않으며, 엘리글루스타트는 말기 신장 질환을 갖는 CYP2D6 광범위 대사자(EM)에서 권장되지 않거나 회피되어야 한다는 것을 알리는 인쇄된 설명을 포함한다.
본 명세서에서 제공되는 다른 실시형태는 약한 CYP2D6 저해제와 병용하여 고쉐병의 치료가 필요한 환자에게 조절된 유효량의 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 고쉐병의 치료 방법이되, 상기 환자는 CYP2D6 광범위 대사자이고, 상기 환자는 경증의 간 손상을 가진다. 본 실시형태의 일 양상에서, 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 조절된 유효량은 염기 형태로 측정된 엘리글루스타트의 1일 1회 84 ㎎의 용량이다. 다른 양상에서, 약한 CYP2D6 저해제는 에스시탈로프람, 아비라테론, 디펜히드라민, 아미오다론, 데람시클란, 데스벤라팍신, 포스데비린, 다클라타스비르/아수나프레비르/베클라부비르, 경구 피임약, 오실로드로스타트, 프로파페논, 리토나비르, 시메티딘, 클로바잠, 코비시스타트, 로카세린, 셀레콕시브, 펠로디핀, 플루복사민, 제피티닙, 히드록시클로로퀸, 설트랄린, 베무라페닙, 에키나시아, 에스시탈로프람, 히드랄라진, 파노비노스타트, 라니티딘, 베라파밀, 알로글립틴, 딜티아젬, 둘라글루티드, 로피나비르/리토나비르, 살포그릴레이트, 아르테수네이트/피로나리딘, 이매티닙 또는 페북소스타트이다. 다른 양상에서, 고쉐병은 1형 고쉐병이다.
본 명세서에서 제공되는 다른 실시형태는 강한, 중간의 또는 약한 CYP3A 저해제와 병용하여 고쉐병의 치료가 필요한 환자에게 조절된 유효 용량의 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 고쉐병의 치료 방법이되, 상기 환자는 CYP2D6 광범위 대사자이고, 상기 환자는 경증의 간 손상을 가진다. 본 실시형태의 일 양상에서, 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 조절된 유효량은 염기 형태로 측정된 엘리글루스타트의 1일 1회 84 ㎎의 용량이다. 약한 CYP3A 저해제의 예는 아몰디핀, 실로스타졸, 플루복사민, 골든씰, 아이소나이아지드, 라니티딘 및 라놀라진을 포함한다. 일 양상에서, 보통의 CYP3A 저해제는 에리트로마이신, 시프로플록사신, 플루코나졸, 딜티아젬, 베라파밀, 아프레피탄트, 아타자나비르, 다루나비르, 포삼프레나비르, 이매티닙, 시메티딘, 암프레나비르, 카소피탄트, 크리조티닙, 팔다프레비르, 레디파스비르, 네투피탄트, 닐로티닙, 토피소팜, 드로네다론, 시메티딘 및 사이클로스포린으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 양상에서, 강한 CYP3A 저해제는 케토코나졸, 클라리트로마이신, 이트라코나졸, 코비시스타트, 인디나비르, 로피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 텔라프레비르, 티프라나비르, 포사코나졸, 보리코나졸, 텔리트로마이신, 코니밥탄, 보세프레비르, 이델라리시브, 미베프라딜, 네파조돈, 넬피나비르, 엘비테그라비르/리토나비르, 다노프레비르/리토나비르 및 트롤레안도마이신으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 양상에서, 고쉐병은 1형 고쉐병이다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에서 환자의 고쉐병을 치료하는 데 사용하기 위한 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되되, 상기 환자는 경증의 간 손상을 갖는 광범위 CYP2D6 대사자이다. 일 양상에서, 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 유효량으로 투여되되, 유효량은 염기 형태로 측정된 1일 2회 84 ㎎의 용량이다. 다른 양상에서, 고쉐병은 1형 고쉐병이다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에서 환자의 고쉐병을 치료하는 데 사용하기 위한 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되되, 상기 환자는 경증의 간 손상을 갖는 광범위 CYP2D6 대사자이고, 상기 환자는 약한 CYP2D6 저해제인 약물을 동시에 취한다. 일 양상에서, 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 조절된 유효량으로 투여되고, 조절된 유효량은 염기 형태로 측정된 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 1일 1회 84 ㎎의 용량이다. 다른 양상에서, 약한 CYP2D6 저해제는 에스시탈로프람, 아비라테론, 디펜히드라민, 아미오다론, 데람시클란, 데스벤라팍신, 포스데비린, 다클라타스비르/아수나프레비르/베클라부비르, 경구 피임약, 오실로드로스타트, 프로파페논, 리토나비르, 시메티딘, 클로바잠, 코비시스타트, 로카세린, 셀레콕시브, 펠로디핀, 플루복사민, 제피티닙, 히드록시클로로퀸, 설트랄린, 베무라페닙, 에키나시아, 에스시탈로프람, 히드랄라진, 파노비노스타트, 라니티딘, 베라파밀, 알로글립틴, 딜티아젬, 둘라글루티드, 로피나비르/리토나비르, 살포그릴레이트, 아르테수네이트/피로나리딘, 이매티닙 및 페북소스타트로부터 선택된다. 다른 양상에서, 고쉐병은 1형 고쉐병이다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에서 환자의 고쉐병을 치료하는 데 사용하기 위한 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되되, 상기 환자는 경증의 간 손상을 갖는 광범위 CYP2D6 대사자이고, 상기 환자는 강한, 보통의 또는 약한 CYP3A 저해제인 약물을 동시에 취한다. 본 실시형태의 일 양상에서, 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 조절된 유효량으로 투여되고, 조절된 유효량은 염기 형태로 측정된 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 1일 1회 84 ㎎의 용량이다. 일 양상에서, 약한 CYP3A 저해제는, 예를 들어, 아몰디핀, 실로스타졸, 플루복사민, 골든씰, 아이소나이아지드, 라니티딘 및 라놀라진으로부터 선택된다. 일 양상에서, 보통의 CYP3A 저해제는, 예를 들어, 에리트로마이신, 시프로플록사신, 플루코나졸, 딜티아젬, 베라파밀, 아프레피탄트, 아타자나비르, 다루나비르, 포삼프레나비르, 이매티닙 및 시메티딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 양상에서, 강한 CYP3A 저해제는, 예를 들어, 케토코나졸, 클라리트로마이신, 이트라코나졸, 코비시스타트, 인디나비르, 로피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 텔라프레비르, 티프라나비르, 포사코나졸, 보리코나졸, 텔리트로마이신, 코니밥탄 및 보세프레비르로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 양상에서, 고쉐병은 1형 고쉐병이다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에서 환자의 고쉐병을 치료하는 데 사용하기 위한 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되되, 상기 환자는 경증, 중등증 또는 중증의 신장 손상을 갖는 광범위 CYP2D6 대사자이다. 본 실시형태의 일 양상에서, 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 유효량으로 투여되고, 유효량은 염기 형태로 측정된 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 1일 2회 84 ㎎의 용량이다. 다른 양상에서, 고쉐병은 1형 고쉐병이다.
이들의 치료적 용도를 위해, 엘리글루스타트 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 일반적으로 약제학적 조성물에 도입된다.
이들 약제학적 조성물은 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
상기 부형제는, 약제학적 형태 및 목적하는 투여 방식에 따라, 당업자에게 공지되어 있는 보통의 부형제로부터 선택된다.
예로서, 캡슐 형태로 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 다음의 실시예에 대응할 수 있다: 84 ㎎의 엘리글루스타트(100 ㎎의 헤미타르타르산염과 등가), 미정질 셀룰로스, 락토스 일수화물, 하이프로멜로스 및 글리세릴 베헤네이트를 포함하는 경구용 캡슐.
본 발명은 본 발명을 예시하는 다음의 비-제한적 실시예를 참조하여 더욱 잘 이해될 수 있다. 그러나, 이는 결코 본 발명의 넓은 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예 1
경증 또는 중등증의 HI 및 정상 간 기능(건강체) 매칭된 (체중 및 시토크롬 P450 [CYP] 2D6 표현형에 의해) 대상체에게 투여된 엘리글루스타트 타르트레이트의 다중심, 개방표지, 단일 경구 용량 연구를 수행하여 엘리글루스타트의 약물동력학(PK)에 대한 경증 및 중등증의 간 손상(HI)의 효과를 연구하였다.
대략 8명의 대상체를 각각의 HI 그룹(경증 또는 중등증의 HI)에 등록하도록 계획하였고, 정상 간 기능을 갖는 8명의 대상체를 체중 및 CYP2D6 표현형에 따라 손상된 대상체에 매칭시켰다. 적어도 6명의 CYP2D6 광범위 대사자(EM)를 각각의 손상 그룹에 등록하였고, 남아있는 2명의 대상체를 다음의 선호도에 따라 등록하였다: 적어도 20명의 대상체를 각각의 손상 그룹에 대해 선별하였고, 확인된다면, 최대 2명의 CYP2D6 불량한 대사자(PM)를 등록하였다. 2명 미만의 PM이 확인된다면, 최대 2명의 CYP2D6 중간 대사자(IM)를 그룹 당 총 8명의 대상체에 대해 등록하였다. 2명 미만의 PM 또는 IM이 확인된다면, 최대 2명의 추가적인 EM을 그룹 당 총 8명의 대상체에 대해 등록하였다. 20명의 대상체를 선별하기 전에 2명의 PM이 확인된다면, 선별을 중단할 수도 있다. 상기 요건을 충족시키고 손상 그룹에 8명의 대상체를 등록한 후에 자격이 있는 PM 대상체를 확인하였다면, 이 대상체는 여전히 해당 손상 그룹에 등록될 수 있다.
CYP2D6 EM 및 IM은 단일 100 ㎎ 용량의 엘리글루스타트 타르트레이트를 받았지만, CYP2D6 PM은 단일 50 ㎎ 용량의 엘리글루스타트 타르트레이트를 받았다.
진단 및 포함 기준:
HI 대상체에 대해: 체질량지수가 18.0 내지 37 ㎏/㎡(18.0 ㎏/㎡와 37 ㎏/㎡을 포함함)이며; 병력, 신체검사 및 실험 값에 의해 평가되는 안정한 만성 간 질환을 갖고; 중등증의 HI(차일드-퍼 점수가 7 내지 9으로 정의됨, 7과 9를 포함함) 또는 경증의 HI(차일드-퍼 점수가 5 내지 6으로 정의됨, 5와 6을 포함)를 갖는, 18 내지 79세(18세와 79세를 포함)의 남성(50.0 내지 125.0 ㎏의 체중, 50.0 ㎏과 125.0 ㎏을 포함함) 또는 여성 대상체(40.0 내지 110.0 ㎏의 체중, 40.0과 110.0 ㎏을 포함함).
건강한 대상체에 대해: 18 내지 79세(18세와 79세를 포함)이며; 체중이 HI를 갖는 매칭된 대상체 체중의 15% 이내이고, 체질량지수가 18.0 내지 37 ㎏/㎡(18.0 ㎏/㎡와 37 ㎏/㎡를 포함함)인 남성 또는 여성 대상체; 건강한 대상체를 또한 유전자형으로부터 예측된 CYP2D6 표현형에 따라 HI 그룹에 매칭시켰다.
용량 계획:
엘리글루스타트 타르트레이트(84 ㎎의 엘리글루스타트와 등가임)의 단일 100 ㎎의 캡슐을 경증 또는 중등증의 HI를 갖는 CYP2D6 EM 또는 IM 대상체 및 매칭되는 건강한 대상체에게 투여하였다.
엘리글루스타트 타르트레이트(42 ㎎의 엘리글루스타트와 등가임)의 단일 50 ㎎의 캡슐을 경증 또는 중등증의 HI를 갖는 CYP2D6 PM 및 매칭되는 건강한 대상체에게 투여하였다.
평가 기준:
약물동력학: 비구획 방법을 이용하여 다음의 PK 파라미터를 엘리글루스타트 혈장 농도에 대해 계산하였다: 관찰된 최대 혈장 농도(Cmax), 사다리꼴 방법(trapezoidal method)을 이용하여 0 시점으로부터 마지막 정량화 가능한 농도에 대응하는 시점 tlast까지 계산된 시간에 대한 혈장 농도 곡선하 면적(AUClast), Cmax에 도달되는 시간(tmax), 무한대까지 추론되는 시간에 대한 혈장 농도 곡선하 면적(AUC), 최종 기울기와 연관된 최종 반감기 λz(t1/2z), 정량한계 초과의 최종 농도에 대응하는 시간(tlast), 혈장으로부터 약물의 겉보기 총 신체 청소율(CL/F), 및 최종(λz) 단계 동안의 겉보기 분포 용적(Vz/F).
약동학적 샘플링 시간 및 생체분석 방법:
엘리글루스타트의 혈장 농도를 평가하기 위해 다음의 시점에 혈액 샘플을 수집하였다: 투약 전 및 투약 후 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 36 및 48시간.
0.2 ng/㎖의 정량하한으로 검증된 액체 크로마토그래피-이중질량 분석법을 이용하여 혈장 중의 엘리글루스타트 농도를 결정하였다.
통계학적 방법:
약물동력학:
각각의 집단 그룹에 대한 그리고 각각의 CYP2D6 표현형에 대한 기술통계를 이용하여 엘리글루스타트 PK 파라미터를 요약하였다. log-전환된 Cmax, AUClast, AUC, t1/2z, CL/F 및 Vz/F에 대해, CYP2D6 EM 대상체에 대한 선형 고정 효과 모델을 이용하여 엘리글루스타트 PK 파라미터에 대한 엘리글루스타트 타르트레이트의 단일 용량에 대한 간 손상의 효과를 분석하였다. 각각의 집단 그룹의 기하평균에 대한 그리고 또한 각각의 간 손상 그룹 대 정상 대조군의 기하 평균비에 대한 추정 및 90% 신뢰구간(CI)을 각각의 파라미터에 대해 제공하였다.
안전성
안전성 평가는 개개 값의 검토(임상적으로 유의한 이상), 기술통계(요약 표)를 기반으로 하였다. 모든 안전성 분석은, 안전성 집단을 이용하여 수행하였고, 치료 중인 단계(조사대상의약품[investigational medicinal product: IMP] 투여로부터 최대 제3일 방문까지의(제3일을 포함) 시간으로서 정의됨)에 기반하였다. 실험실, 활력 징후 및 ECG 데이터에 대해, 잠재적으로 임상적으로 유의한 이상(potentially clinically significant abnormalities: PCSA)은 PCSA 목록의 2014년 5월 24일 버전을 이용하여 분석하였다. 심전도 파라미터는 12-리드(12-lead) ECG의 자동 판독으로부터 얻었고, 원 파라미터(raw parameter) 값 및 기준으로부터의 변화로서 분석하였다. 활력 징후에 대해, 원 데이터(raw data) 및 기준으로부터의 변화는 집단 그룹 및 시점에 의해 기술통계를 이용하여 요약하였다. 생화학, 혈액학 및 정성적 소변 검사에 대한 모든 개개 데이터를 열거하였다.
유해 사례는 국제의약용어(Medical Dictionary for Regulatory Activities)(MedDRA v.19.1)에 따라 코드를 부여하고, 발생순의 기준에 따라 사전정의된 표준 범주로 분류하였다:
연구에서 보고된 모든 AE를 열거하고, 대상체, 개시일 및 시간에 따라 분류하였다.
TEAE를 갖는 대상체의 수 및 백분율을 집단 그룹, 주요 기관계 분류(system-organ class: SOC), 바람직한 기간(preferred term: PT) 및 AE 진단에 의해 열거하였다.
집단 특징:
8명의 대상체를 각각의 그룹에 등록하였다. 7명의 CYP2D6 EM 및 1명의 CYP2D6 IM을 각각 중등증의 손상 그룹, 건강한 매칭 그룹에 등록하고, 6명의 CYP2D6 EM 및 2명의 CYP2D6 IM을 경증의 손상 그룹에 등록하였다.
약물동력학적 결과:
100 ㎎ 엘리글루스타트 타르트레이트의 단일 용량 후 CYP2D6 EM 대상체에서 엘리글루스타트의 평균 ± SD(기하평균)[CV%] PK 파라미터
건강한 CYP2D6 EM에 비해, 엘리글루스타트 평균 Cmax 및 AUC는 경증의 HI를 갖는 CYP2D6 EM(각각 1.22 및 1.15배)에서 약간 더 높았고, 단일 100-㎎ 용량의 엘리글루스타트 타르트레이트 후에 중등증 HI를 갖는 대상체(각각 2.81 및 5.16배)에서 눈에 띄게 더 높았다. 평균 t1/2z 값은 경증의 HI 대상체 및 건강한 대상체에서 유사하였지만, 중등증의 HI 대상체에서 연장되었다(10.5 시간 대 7.08 시간).
안전성 결과:
5명의 대상체에서 총 6가지의 경증의 TEAE가 관찰되었다. 3명의 대상체에서 4가지의 TEAE가 연구자에 의해 약물 연구와 관련된 것으로 간주되었다: 1명의 건강한 대상체에서 중등증의 HI 및 구역 및 두통을 갖는 2명의 대상체에서의 미각장애. 심각한 유해사건은 보고되지 않았고, 사망 또는 다른 유의한 AE는 없었다. 실험실 값에 대해 또는 활력 징후 및 ECG에 대해 임상적으로 적절한 치료 유발 PCSA는 없었다.
실시예 2
엘리글루스타트 전임상 및 임상 연구 결과를 이용하여 개발한 생리학-기반 약물동력학적(physiologically-based 약물동력학적: PBPK) 모델을 실시예 1에 기재한 연구로부터의 건강체와 간 손상 환자 둘 다에서 관찰된 단일-용량 데이터를 이용하여 입증하였다. 경증 및 중등증의 HI를 갖는 CYP2D6 EM 대상체에서 뿐만 아니라 비교를 위한 CYP2D6 EM 건강한 대상체(HI 없음)에서 엘리글루스타트의 반복 투약 후 엘리글루스타트 노출을 예측하기 위해 이 PBPK 모델을 사용하였다. 8일 동안 84 ㎎의 1일 2회(BID) 또는 1일 1회(QD) 엘리글루스타트 경구 용량 단독의 반복 투약 후 10명의 대상체/범주의 10회 가상 시험으로 엘리글루스타트 PK의 시뮬레이션을 수행하였고, 시뮬레이션 결과를 표 1에 제시한다.
엘리글루스타트 노출이 임상 개발 프로그램에서 안전하고 효능있는 것으로 입증된 엘리글루스타트 노출의 범위 내에 남아있는 것을 보장하기 위해, CYP2D6 저해제 또는 CYP3A 저해제와 함께 공동투여될 때 84 ㎎ QD의 엘리글루스타트는 경증의 HI를 갖는 CYP2D6 EM 대상체에 대해 PBMK 모델링을 이용하여 평가하였다. 저해제의 Simcyp 빌트인 모델을 필요하다면 약간 변형하여서 이용하여 CYP2D6 저해제 또는 CYP3A 저해제와 함께 엘리글루스타트 84 ㎎ QD의 공동 투여의 다양한 시나리오를 시뮬레이션하였다. 파록세틴, 테르비나핀 및 리토나비르를 각각 강한, 보통의 그리고 약한 CYP2D6 저해제로서 사용한 반면, 케토코나졸, 플루코나졸 및 플루복사민은 각각 강한, 보통의 그리고 약한 CYP3A 저해제로서 사용하였다. 8일 동안(제1일 내지 제8일) 84 ㎎ QD 엘리글루스타트 단독의 그리고 추가 7 또는 10일(제9일 내지 제15일 또는 제9일 내지 제18일) 동안 CYP2D6 또는 CYP3A 저해제에 의한 반복 투약 후 경증의 HI를 갖는 10명의 CYP2D6 EM 대상체의 10회의 가상 시험에 의한 엘리글루스타트 PK의 시뮬레이션을 수행하였다. CYP2D6 또는 CYP3A 저해제와 함께 엘리글루스타트의 공동 투여 시 경증의 HI를 갖는 CYP2D6 EM에서의 PBPK-예측된 엘리글루스타트 평균(10회의 가상 시험의 평균 범위) 노출을 표 2에 제시한다. 84 ㎎ BID에서 엘리글루스타트 단독 후 건강한 EM 및 경증의 HI를 갖는 건강한 EM에서의 시뮬레이션된 노출을 비교를 위해 포함시켰다.
실시예 3
엘리글루스타트의 약물동력학(PK)에 대한 경증, 중등증 및 중증의 RI의 효과를 연구하기 위해 연령, 체중 및 시토크롬 P450[CYP] 2D6 표현형에 의해 RI 대상체에 매칭시킨 신장 손상(RI)(경증, 중등증 및 중증)을 갖는 대상체 및 정상 신장 기능을 갖는 대상체에서 단일 용량의 엘리글루스타트 타르트레이트의 1상, 개방-표지, 2단계, 약물동력학적 및 내약성 연구를 수행하였다.
방법론: 연령, 체중 및 시토크롬 P450[CYP] 2D6 표현형에 의해 RI 대상체에 매칭시킨 신장 손상(RI)(경증, 중등증 및 중증)을 갖는 대상체 및 정상 신장 기능을 갖는 대상체에서 단일 용량의 엘리글루스타트 타르트레이트의 1상, 개방-표지, 2단계, 약물동력학적 및 내약성 연구.
대략 32명의 대상체를 2개의 단계에 등록하도록 계획하였다: 단계 1은 CYP2D6 표현형, 체중 및 연령에 의해 매칭된, 중증의 RI를 갖는 8명의 대상체 및 정상 신장 기능을 갖는 8명의 대상체를 포함하였다. 중증의 RI를 갖는 대상체에서의 결과가 매칭된 정상 기능 대상체에 비해 엘리글루스타트 PK에 대해 감소된 신장 기능의 실질적인 효과를 나타내었다면, 경증 및 중등증의 RI를 갖는 대상체를 단계 2에 등록하였다. 단계 2는 경증을 갖는 8명의 대상체 및 중등증의 RI를 갖는 8명의 대상체를 포함하였다. 각각의 코호트는 적어도 6명의 CYP2D6 광범위 대사자(EM)를 등록하였다. 남아있는 2명의 대상체는 다음의 선호도에 따라 등록된 불량한 대사자(PM), 중간 대사자(IM) 또는 EM이었다: 적어도 20명의 대상체를 각각의 코호트에 대해 선별하였고, 확인된다면, 최대 2명의 PM을 등록하였다. 2명 미만의 PM이 확인되었다면, 최대 2명의 IM을 총 8명의 대상체에 등록하였다. 2명 미만의 PM 및 IM이 확인된다면, 최대 2명의 추가적인 EM을 총 8명의 대상체에 대해 등록하였다. 허용되는 병용 의약은 1가지 이하의 약한 CYP3A 저해제 및 1가지의 약한 CYP2D6 저해제를 단독으로 또는 조합물로 포함하였다.
CYP2D6 EM 및 IM은 단일 100 ㎎ 용량의 엘리글루스타트 타르트레이트를 받았지만, CYP2D6 PM은 단일 50 ㎎ 용량의 엘리글루스타트 타르트레이트를 받았다.
진단 및 포함 기준:
RI 대상체에 대해: 18 내지 79세이며, 체질량지수(BMI)가 18.0 내지 37.0 ㎏/㎡이고(18.0 ㎏/㎡과 37.0 ㎏/㎡를 포함함)이고, 콕크로프트-골트식에 의해 계산된 50 내지 80 ㎖/분, 30 내지 50 ㎖/분 또는 30 ㎖/분 미만의 크레아티닌 청소율(CrCl)에 의해 결정된 경증, 중등증 또는 중증의 RI를 갖는 남성(50.0 내지 125.0 ㎏의 체중, 50.0 ㎏과 125.0 ㎏을 포함함) 및 여성(40.0 내지 110.0 ㎏의 체중, 40.0 ㎏과 110.0 ㎏을 포함함) 대상체.
정상 신장 기능 대상체: 18 내지 79세(18세와 79세를 포함)이며, 체중이 RI를 갖는 매칭된 대상체 체중의 15% 이내이고, BMI가 18.0 내지 37.0 ㎏/㎡이며, CrCl이 80 ㎖/분 초과인 남성 또는 여성 대상체. 연령, 및 유전자형에 기반한 CYP2D6 예측 표현형에 의해 건강한 대상체를 또한 매칭시켰다.
용량 계획:
엘리글루스타트 타르트레이트(84 ㎎의 엘리글루스타트와 등가임)의 단일 100 ㎎의 캡슐을 RI를 갖는 CYP2D6 EM 또는 IM 대상체 및 매칭되는 건강한 대상체에게 투여하였다.
엘리글루스타트 타르트레이트(42 ㎎의 엘리글루스타트와 등가임)의 단일 50㎎의 캡슐을 RI를 갖는 CYP2D6 PM 대상체 및 매칭되는 건강한 대상체에게 투여하였다.
평가 기준:
약물동력학: 비구획 방법을 이용하여 다음의 PK 파라미터를 결정하기 위해 혈장 엘리글루스타트 농도를 사용하였다: 관찰된 최대 혈장 농도(Cmax), Cmax에 도달하는 최초 시간(tmax), 사다리꼴 방법(trapezoidal method)을 이용하여 0 시점으로부터 정량한계 초과의 마지막 농도에 대응하는 시점 tlast까지 계산한 시간에 대한 혈장 농도 곡선하 면적(AUClast), 무한대까지 추론되는 혈장 농도 시간 곡선하 면적(AUC), 최종 기울기와 연관된 최종 반감기 λz(t1/2Z), 혈장으로부터 약물의 겉보기 총 신체 청소율(CL/F) 및 최종 단계 동안의 겉보기 용적(VZ/F).
약물동력학적/약력학적 샘플링 시간 및 생체분석 방법:
엘리글루스타트의 혈장 농도를 평가하기 위해 다음의 시점에 혈액 샘플을 수집하였다: 투약 전 및 투약 후 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24 및 36시간.
0.2 ng/㎖의 정량하한(LLOQ)으로 검증된 액체 크로마토그래피-이중질량 분석법을 이용하여 혈장 중의 엘리글루스타트 농도를 결정하였다.
통계학적 방법:
약물동력학:
각각의 집단 그룹에 대한 그리고 각각의 CYP2D6 표현형에 대한 기술통계를 이용하여 엘리글루스타트 PK 파라미터를 요약하였다. log-전환된 Cmax, AUClast, AUC, t1/2z, CL/F 및 Vz/F에 대해, 단일 용량의 엘리글루스타트 타르트레이트 후에 CYP2D6 EM 대상체에 대한 선형 고정 효과를 이용하여 엘리글루스타트 PK 파라미터에 대한 중증의 RI의 효과를 분석하였다. 공변량으로서 집단의 포함, CYP3A 약한 저해제, 연령 및 체중을 수동으로 선택하여, 가장 낮은 AIC 값을 갖는 모델을 채택하였다. 시험한 후에, 선택한 최종 모델은 고정된 기간으로서 집단만을 이용하는 것이었다. 각각의 집단 그룹의 기하평균에 대한 그리고 중증의 RI 그룹 대 정상 대조군의 기하 평균비에 대한 추정 및 90% 신뢰구간(CI)을 각각의 파라미터에 대해 이 모델로부터 제공하였다.
안전성:
안전성 평가는 개개 값의 검토(임상적으로 유의한 이상), 기술통계(요약 표)를 기반으로 하였다. 모든 안전성 분석은 안전성 집단을 이용하여 수행하였고, 치료 중인 단계(조사대상의약품[IMP] 투여 시작 시간으로부터 최대 제3일 방문까지의 시간으로서 정의됨)에 기반하였다. 실험실, 활력 징후 및 ECG 데이터에 대해, 잠재적으로 임상적으로 유의한 이상(PCSA)은 PCSA 목록(버전 3.0, 2014년 5월 24일)을 이용하여 분석하였다. 심전도 파라미터는 12-리드 ECG의 자동 판독으로부터 얻었고, 원 파라미터 값 및 기준으로부터의 변화로서 분석하였다. 활력 징후에 대해, 원 데이터 및 기준으로부터의 변화는 집단 그룹 및 측정 시간에 의해 기술통계를 이용하여 요약하였다. 생화학, 혈액학 및 정성적 소변 검사에 대한 모든 개개 데이터를 열거하였다.
활력 징후 및 ECG 판독은 원 파라미터 값 및 기준으로부터의 변화로서 분석하였다.
유해 사례는 국제의약용어(MedDRA, 버전 19.1)에 따라 코드를 부여하였다. 이들을 발생순의 기준에 따라 사전정의된 표준 범주로 분류하였다:
TEAE를 갖는 대상체의 수 및 백분율을 집단 그룹, 주요 기관계 분류(system-organ class: SOC), 바람직한 기간(preferred term: PT) 및 AE 진단에 의해 열거하였다.
집단 특징:
총 16명의 대상체를 등록하였다: 8명의 대상체를 중증의 RI 코호트에 등록하고 나서, 8명의 건강체 매칭 코호트에 등록하였다. 각각의 코호트에 대해, 7명의 대상체는 CYP2D6 EM이었고, 1명의 대상체는 CYP2D6 IM이었다. 단계 1은 EM에서 매칭된 정상 신장 기능에 비해 엘리글루스타트 PK에 대해 중증의 RI의 실질적인 효과를 나타내지 않았기 때문에, 연구의 단계 2는 착수되지 않았다. 중증의 RI 코호트에서 5명의 EM 대상체는 약한 CYP3A 저해제(아몰디핀)를 동시에 취하였고, 중증의 신장 손상 코호트에서 1명의 IM 대상체는 약한 CYP2D6 저해제(에스시탈로프람)와 약한 CYP3A 저해제(아몰디핀)를 둘 다 취하였다. 건강한 매칭 대상체 중 누구도 CYP2D6 또는 CYP3A 저해제를 취하지 않았다.
엘리글루스타트 기하평균 Cmax 및 AUC 값은 CYP2D6 EM 표현형을 갖는 중증의 RI를 갖는 대상체 및 건강한 매칭된 대상체에서 유사하였다(각각 0.878 및 0.986배). 중증의 RI를 갖는 CYP2D6 EM 대상체(N=5, Cmax 및 AUC에 대한 기하평균 [CV%]: 각각 10.6 ng/㎖[46.6] 및 98.3 ng.h/㎖[45.9])에서 단일의 약한 CYP3A 저해제(아몰디핀)의 공동투여는 엘리글루스타트 타르트레이트 단독을 받는 중증의 RI EM 대상체(N=2, Cmax 및 AUC에 대한 기하평균[CV%]: 각각 15.2 ng/㎖[12.9] 및 104 ng.h/㎖[30.3])에 비해 엘리글루스타트 노출의 증가를 초래하는 것으로 나타나지 않았다. 평균 t1/2z 값은 건강한 대상체에서보다 중증의 RI 대상체에서 더 짧았고(6.56시간 대 8.50시간) tmax 값은 더 길었다(4.0시간 대 1.5시간).
병용 의약을 취한 중증의 RI를 갖는 한 명의 CYP2D6 IM만을 포함시켰기 때문에 CYP2D6 IM에서 RI의 효과에 대해 결정적인 결론을 도출할 수 없었다. CYP2D6 IM 건강한 대상체(6.90배)에 비해 또는 중증의 RI(35.2배)를 갖는 건강한 CYP2D6 EM(32.1배) 또는 CYP2D6 EM에 비해 이 대상체에서 실질적으로 더 높은 AUClast 값은 2종의 공동투여된 CYP 저해제, CYP2D6 저해제(에스시탈로프람) 및 CYP3A 저해제(아몰디핀)의 조합된 효과에 적어도 부분적으로 기인한다.
안전성 결과:
1명의 대상체에서 총 1가지의 경증의 TEAE가 관찰되었고, 연구자에 의해 약물 연구와 관련된 것으로 간주되었다: 건강한 대상체에서의 피로. 심각한 유해사건은 보고되지 않았고, 사망 또는 AE에 기인하는 철수는 없었다. 실험실 값에 대해 또는 활력 징후 및 ECG에 대해 임상적으로 적절한 치료 유발 PCSA는 없었다.
전반적 결론:
실시예 1에 기재한 단일 용량 1상 연구에서 대상체에서의 경증 및 중등증의 간 손상 효과를 평가하였다. 단일 84 ㎎ 용량 후에, 엘리글루스타트 Cmax 및 AUC는 건강한 CYP2D6 EM에 비해, 경증의 간 손상을 갖는 CYP2D6 EM에서 1.22- 및 1.15배 더 높았고, 중등증의 간 손상을 갖는 CYP2D6 EM에서 2.81- 및 5.16-배 더 높았다.
PBPK 모델을 이용하여 경증 및 중등증의 간 손상을 갖는 CYP2D6 EM에서 정상 상태 노출을 예측하였다. 효능있고 안전한 노출 범위 내에서 평균 정상 상태 노출을 초래하는 엘리글루스타트의 용량은, 엘리글루스타트가 단독으로 또는 CYP 저해제와 조합될 때 간 손상을 갖는 CYP2D6 EM에 제안되었다. 따라서, 경증의 간 손상을 갖는 광범위 CYP2D6 대사자에서, 엘리글루스타트가 단독으로 투여될 때 투약량 조절은 권장되지 않으며(즉, 84 ㎎ BID), 엘리글루스타트를 약한 CYP2D6 저해제, 또는 강한, 보통의 또는 약한 CYP3A 저해제와 함께 취할 때 엘리글루스타트 투약량은 84 ㎎ QD로 감소된다. 엘리글루스타트는 강한 또는 보통의 CYP2D6 저해제와 함께 공동투여될 때 중등증의 간 손상을 갖는 광범위 CYP2D6 대사자에서 그리고 경증의 간 손상을 갖는 광범위 CYP2D6 대사자에서 금지되는데, 평균 정상 상태 노출이 효능있고 안전한 노출 범위의 상한보다 훨씬 더 높게 예측되기 때문이다. 엘리글루스타트는 엘리글루스타트의 실질적으로 상승된 혈장 농도의 가능성 때문에 중증의 간 손상을 갖는 환자에서 금지된다. 경증 및 중등증의 간 손상을 갖는 CYP2D6 IM 또는 PM에서 엘리글루스타트 사용에 대한 금기가 제안되는데, 정상 상태 노출은 알려져 있지 않기 때문이다.
실시예 2에 기재한 단일 1상 연구에서 중증의 신장 손상 효과를 평가하였다. 단일 84 ㎎ 용량 후에, 엘리글루스타트 Cmax 및 AUC는 중증의 신장 손상을 갖는 CYP2D6 EM 및 건강한 CYP2D6 EM에서 유사하였다.
CYP2D6의 메커니즘-기반 저해에 기인하는 시간 의존적 효과가 신장 손상에 의해 영향 받는다는 것이 예상되지 않기 때문에, 단일 용량 후 중증의 신장 손상 효과 결여를 고려하면, CYP2D6 EM에서 엘리글루스타트의 반복된 투여가 엘리글루스타트 노출에 대한 영향을 갖는다는 것은 예상되지 않는다. 따라서, 경증, 중등증 및 중증의 RI를 갖는 CYP2D6 EM에 대한 용량 조절은 제안되지 않는다.
말기 신장 질환을 갖는 CYP2D6 EM, IM 또는 PM에서 그리고 경증, 중등증 또는 중증의 신장 손상을 갖는 CYP2D6 IM 또는 PM에서 이용 가능한 데이터는 제한되어 있거나 없으며; 이들 환자에서 엘리글루스타트의 사용은 회피되어야 하거나 권장되지 않는다.
Claims (32)
- 고쉐병의 치료 방법으로서, 유효량의 엘리글루스타트(eliglustat) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 고쉐병의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자는 경증의 간 손상을 갖는 광범위 CYP2D6 대사자(extensive CYP2D6 metabolizer)인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 유효량은 염기 형태로 측정된 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 1일 2회 84 ㎎의 용량인, 방법.
- 고쉐병의 치료 방법으로서, 조절된 유효량의 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 고쉐병의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자는 경증의 간 손상을 갖는 광범위 CYP2D6 대사자이고, 상기 환자는 약한 CYP2D6 저해제인 약물을 동시에 취하는, 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 조절된 유효량은 염기 형태로 측정된 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 1일 1회 84 ㎎의 용량인, 방법.
- 고쉐병의 치료 방법으로서, 조절된 유효량의 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 고쉐병의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자는 경증의 간 손상을 갖는 광범위 CYP2D6 대사자이고, 상기 환자는 강한, 보통의 또는 약한 CYP3A 저해제인 약물을 동시에 취하는, 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 조절된 유효량은 염기 형태로 측정된 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 1일 1회 84 ㎎의 용량인, 방법.
- 고쉐병의 치료 방법으로서, 유효량의 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 고쉐병의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자는 경증, 중등증 또는 중증의 신장 손상을 갖는 광범위 CYP2D6 대사자인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 유효량은 염기 형태로 측정된 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 1일 2회 84 ㎎의 용량인, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 엘리글루스타트 헤미타르타르산염인, 방법.
- 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 방법으로서, 상기 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 고쉐병을 갖는 환자를 치료하는 데 유용하며, 상기 환자가 경증의 간 손상을 갖는 광범위 CYP2D6 대사자인 경우, 용량 조절은 필요하지 않다는 것을 나타내는 정보와 함께 제공되는, 방법.
- 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 방법으로서, 상기 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 고쉐병을 갖는 환자를 치료하는 데 유용하며, 상기 환자가 경증의 간 손상을 갖는 광범위 CYP2D6 대사자인 경우, 약한 CYP2D6 저해제 또는 강한, 보통의 또는 약한 CYP3A 저해제가 공동투여되며, 유효 용량은 조절된 유효 용량으로 감소되어야 한다는 것을 나타내는 정보와 함께, 상기 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되는, 방법.
- 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 방법으로서, 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 임의의 정도의 간 손상을 갖는 CYP2D6 IM 또는 PM에서 그리고 중등증 또는 중증의 간 손상을 갖는 CYP2D6 EM에서 금지된다는 것을 나타내는 정보와 함께, 상기 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되는, 방법.
- 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 방법으로서, 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 고쉐병을 갖는 환자를 치료하는 데 유용하며, 상기 환자가 경증, 중등증 또는 중증의 신장 손상을 갖는 광범위 CYP2D6 대사자인 경우, 용량 조절은 필요하지 않다는 것을 나타내는 정보와 함께, 상기 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되는, 방법.
- 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 방법으로서, 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 말기 신장 질환을 갖는 CYP2D6 EM 및 경증, 중등증 또는 중증의 신장 손상 또는 말기 신장 질환을 갖는 CYP2D6 IM 또는 PM에서 회피되어야 한다는 것을 나타내는 정보와 함께, 상기 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되는, 방법.
- 하기를 포함하는 제조 물품:
a) 포장재
b) 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및
c) 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 임의의 정도의 간 손상을 갖는 CYP2D6 중간 대사자(intermediate metabolizer: IM) 또는 불량한 대사자(poor metabolizer: PM)에서 그리고 중등증 또는 중증의 간 손상을 갖는 CYP2D6 광범위 대사자(extensive metabolizer: EM)에서 금지된다는 것을 나타내는, 상기 포장재 내에 포함된 라벨 또는 포장 삽입물. - 하기를 포함하는 제조 물품:
a) 포장재
b) 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및
c) 경증의 간 손상을 갖는 CYP2D6 광범위 대사자에서 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량 조절이 필요하지 않다는 것을 나타내는, 상기 포장재 내에 포함된 라벨 또는 포장 삽입물. - 하기를 포함하는 제조 물품:
a) 포장재
b) 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및
c) 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 강한 또는 보통의 CYP2D6 저해제를 취하는 경증의 간 손상을 갖는 광범위 대사자(EM)에서 금지되며; 그리고 약한 CYP2D6 저해제 또는 강한, 보통의 또는 약한 CYP3A 저해제를 취하는 경증의 간 손상을 갖는 CYP2D6 광범위 대사자(EM)에서 엘리글루스타트의 1일 1회 84 ㎎의 용량이 고려되어야 한다는 것을 나타내는, 상기 포장재 내에 포함된 라벨 또는 포장 삽입물. - 하기를 포함하는 제조 물품:
a) 포장재
b) 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및
c) 경증, 중등증 또는 중증의 신장 손상을 갖는 CYP2D6 광범위 대사자에서 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량 조절이 필요하지 않다는 것을 나타내는, 상기 포장재 내에 포함된 라벨 또는 포장 삽입물. - 하기를 포함하는 제조 물품:
a) 포장재
b) 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및
c) 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 말기 신장 질환을 갖는 CYP2D6 광범위 대사자(EM)에서 회피되어야 한다는 것을 나타내는, 상기 포장재 내에 포함된 라벨 또는 포장 삽입물. - 하기를 포함하는 제조 물품:
a) 포장재:
b) 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및
c) 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 경증, 중등증 또는 중증의 신장 손상 또는 말기 신장 질환을 갖는 중간 대사자(IM) 또는 불량한 대사자(PM)에서 회피되어야 한다는 것을 나타내는, 상기 포장재 내에 포함된 라벨 또는 포장 삽입물. - 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 라벨을 포함하는 포장으로서, 상기 라벨은 장래의 사용자에게, 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 i) 1형 고쉐병의 치료를 위한 것임을 나타내고, ii) 임의의 정도의 간 손상을 갖는 CYP2D6 중간 대사자(IM) 또는 불량한 대사자(PM)에서 그리고 중등증 또는 중증의 간 손상을 갖는 CYP2D6 광범위 대사자(EM)에서 금지된다는 것을 알리는 인쇄된 설명을 포함하는, 포장.
- 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 라벨을 포함하는 포장으로서, 상기 라벨은 장래의 사용자에게, 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 i) 1형 고쉐병의 치료를 위한 것임을 나타내고, ii) 강한 또는 보통의 CYP2D6 저해제를 취하는 경증의 간 손상을 갖는 광범위 대사자(EM)에서 금지된다는 것을 알리는 인쇄된 설명을 포함하는, 포장.
- 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 라벨을 포함하는 포장으로서, 상기 라벨은 장래의 사용자에게, 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 i) 1형 고쉐병의 치료를 위한 것임을 나타내고, ii) 말기 신장 질환을 갖는 CYP2D6 광범위 대사자(EM)에서 회피되어야 한다는 것을 알리는 인쇄된 설명을 포함하는, 포장.
- 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 라벨을 포함하는 포장으로서, 상기 라벨은 장래의 사용자에게, 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 i) 1형 고쉐병의 치료를 위한 것임을 나타내고, ii) 경증, 중등증 또는 중증의 신장 손상 또는 말기 신장 질환을 갖는 중간 대사자(IM) 또는 불량한 대사자(PM)에서 권장되지 않으며, 엘리글루스타트는 말기 신장 질환을 갖는 CYP2D6 광범위 대사자(EM)에서 회피되어야 한다는 것을 알리는 인쇄된 설명을 포함하는, 포장.
- 고쉐병의 치료 방법으로서, 약한 CYP2D6 저해제와 병용하여 고쉐병의 치료가 필요한 환자에게 조절된 유효량의 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자는 CYP2D6 광범위 대사자이고, 상기 환자는 경증의 간 손상을 갖는, 방법.
- 제25항에 있어서, 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 상기 조절된 유효량은 염기 형태로 측정된 엘리글루스타트의 1일 1회 84 ㎎의 용량인, 방법.
- 고쉐병의 치료 방법으로서, 강한, 중간의 또는 약한 CYP3A 저해제와 병용하여 고쉐병의 치료가 필요한 환자에게 조절된 유효 용량의 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자는 CYP2D6 광범위 대사자이고, 상기 환자는 경증의 간 손상을 갖는, 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 조절된 유효량의 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 염기 형태로 측정된 엘리글루스타트의 1일 1회 84 ㎎의 용량인, 방법.
- 환자의 고쉐병을 치료하는 데 사용하기 위한 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 상기 환자는 경증의 간 손상을 갖는 광범위 CYP2D6 대사자인, 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 환자의 고쉐병을 치료하는 데 사용하기 위한 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 상기 환자는 경증의 간 손상을 갖는 광범위 CYP2D6 대사자이고, 상기 환자는 약한 CYP2D6 저해제인 약물을 동시에 취하는, 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 환자의 고쉐병을 치료하는 데 사용하기 위한 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 상기 환자는 경증의 간 손상을 갖는 광범위 CYP2D6 대사자이고, 상기 환자는 강한, 보통의 또는 약한 CYP3A 저해제인 약물을 동시에 취하는, 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 환자의 고쉐병을 치료하는 데 사용하기 위한 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 상기 환자는 경증, 중등증 또는 중증의 신장 손상을 갖는 광범위 CYP2D6 대사자인, 엘리글루스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
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