JP2021506789A - ゴーシェ病を処置する方法 - Google Patents

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Abstract

腎臓または肝臓の機能障害を有する患者においてゴーシェ病を処置する方法。【選択図】図１

Description

本明細書では、腎臓または肝臓の機能障害を有する患者においてゴーシェ病を処置する方法を提供する。
スフィンゴ糖脂質（ＧＳＬ）は細胞成長、細胞分化、細胞間または細胞と基質タンパク質との間の接着、微生物およびウイルスと細胞との結合、ならびに腫瘍細胞の転移を促進する能力を含めた多数の生物学的機能を有する、天然に存在する化合物のクラスである。ＧＳＬは、セラミドおよびＵＤＰ−グルコースから酵素ＵＤＰ−グルコース：Ｎ−アシルスフィンゴシングルコシルトランスフェラーゼ（ＧｌｃＣｅｒ合成酵素）によって生成されるグルコシルセラミド（ＧｌｃＣｅｒ）に由来する。セラミドの構造を以下に示す。
Figure 2021506789
ＧＳＬの蓄積は、テイ−サックス病、ゴーシェ病、およびファブリー病を含めたいくつかの疾患と結び付けられている（たとえば（特許文献１）参照）。グルコシルセラミド（ＧｌｃＣｅｒ）合成酵素を阻害する化合物はＧＳＬ濃度を下げることができ、前述の疾患のうちの１つを有する患者の処置に有用であることが報告されている。
エリグルスタットは、ＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型（ＥＭ）、中間代謝型（ＩＭ）、または低代謝型（ＰＭ）である、ゴーシェ病１型（ＧＤ１）を有する成人の第一選択経口療法として米国で現在認可されている、グルコシルセラミド合成酵素阻害剤である。
エリグルスタット（化学名：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）オクタンアミド）は式（Ｉ）の構造を有する。
Figure 2021506789
たとえば、（特許文献２）は、式（Ｉ）の化合物の製造ならびに物理的および生物学的特性を記載している。
エリグルスタットは、米国において商品名Ｃｅｒｄｅｌｇａ（商標）の下、式（Ｉａ）のヘミ酒石酸塩として販売されており、
Figure 2021506789
 これは、本明細書中でエリグルスタット酒石酸塩とも呼ぶ。
エリグルスタット酒石酸塩の製造は、たとえば（特許文献３）に記載されている。
ＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型（ＥＭ）、中間代謝型（ＩＭ）、または低代謝型（ＰＭ）である患者を処置するための、エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩の使用は、（特許文献３）に記載されている。
米国特許第６，０５１，５９８号 米国特許第７，１９６，２０５号 ＷＯ２０１１／０６６３５２号
エリグルスタットは、用量の推奨を行うためのデータを欠いていることが原因で、肝機能障害または中等度から重篤な腎機能障害を有するＧＤ１患者におけるＦＤＡおよびＥＭＡによる推奨がこれまでにされていない。今回、驚くべきことに、エリグルスタットを、肝臓または腎臓の機能障害を有する特定の患者においてＧＤ１を処置するために安全に使用することができることが見出された。
したがって、本発明は、ゴーシェ病を処置する方法であって、それを必要としている患者に有効量のエリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、該患者は軽度の肝機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型である（チャイルド−ピュークラスＡ硬変）、前記方法を提供する。一態様では、有効量は、１日２回用量の、塩基形態で測定したエリグルスタット８４ｍｇまたは薬学的に許容されるその塩である。一態様では、ゴーシェ病はゴーシェ病１型である。
別の実施形態では、本発明は、ゴーシェ病を処置する方法であって、それを必要としている患者に調節した有効量のエリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、該患者は軽度の肝機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型であり、該患者は弱いＣＹＰ２Ｄ６阻害剤である薬物を同時に服用している、前記方法を提供する。本実施形態の一態様では、調節した有効量は、１日１回用量の、塩基形態で測定したエリグルスタット８４ｍｇまたは薬学的に許容されるその塩である。一態様では、ゴーシェ病はゴーシェ病１型である。
別の実施形態では、本発明は、ゴーシェ病を処置する方法であって、それを必要としている患者に調節した有効量のエリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、該患者は軽度の肝機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型であり、該患者は、強力、中等度、または弱いＣＹＰ３Ａ阻害剤である薬物を同時に服用している、前記方法を提供する。本実施形態の一態様では、調節した有効量は、１日１回用量の、塩基形態で測定したエリグルスタット８４ｍｇまたは薬学的に許容されるその塩である。一態様では、ゴーシェ病はゴーシェ病１型である。
別の実施形態では、本発明は、ゴーシェ病を処置する方法であって、それを必要としている患者に有効量のエリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、該患者は、軽度、中等度、または重篤な腎機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型である、前記方法を提供する。本実施形態の一態様では、有効量は、１日２回用量の、塩基形態で測定したエリグルスタット８４ｍｇまたは薬学的に許容されるその塩である。一態様では、ゴーシェ病はゴーシェ病１型である。
実施例１において実行した研究による、エリグルスタット８４ｍｇの単一用量後の個々のＣ最大値を示す図である。 実施例１において実行した研究による、エリグルスタット８４ｍｇの単一用量後の個々のＡＵＣ値を示す図である。 実施例１において実行した研究による、エリグルスタットの単一の８４ｍｇ用量後の機能障害群によるエリグルスタット濃度−時間プロフィール（平均±ＳＤ）を示す図である（線形−線形スケール）。 実施例１において実行した研究による、エリグルスタットの単一の８４ｍｇ用量後の機能障害群によるエリグルスタット濃度−時間プロフィール（平均±ＳＤ）を示す図である（対数−線形スケール）。 実施例３において実行した研究による、エリグルスタット８４ｍｇの単一用量後の個々のＣ最大値を示す図である。 実施例３において実行した研究による、エリグルスタット８４ｍｇの単一用量後の個々のＡＵＣ値を示す図である。
上記および本発明の説明全体にわたって使用する以下の用語は、別段に指定しない限りは、以下の意味を有すると理解される。
本明細書中で使用する「同時投与した」、「同時投与すること」、「組み合わせて」、および「同時に服用している」とは、同時に、同日中、または２４時間の期間以内、特に１２時間の期間以内に投与されるまたは投与することを意味する。
本明細書中で使用する「有効量」とは、患者が肝機能障害または腎機能障害を有さない場合に、患者が服用することが推奨されるであろう、または患者が服用するように医師が処方するであろう、エリグルスタットの量を意味する。一態様では、有効量のエリグルスタットは、米国食品薬品局によって認可された量であり、これは、ＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭまたはＩＭである患者に８４ｍｇを１日２回、およびＰＭである患者に８４ｍｇを１日１回である。エリグルスタットの用量はその遊離塩基形態に基づいて計算する。エリグルスタットは薬学的に許容される塩として、特にヘミ酒石酸塩として投与することができ、投与する塩の量はそれ相応に調節するべきであることが理解されよう。
本明細書中で使用する「患者」とはヒトを意味する。
本明細書中で使用する「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩を医薬品の製造において使用できることを意味する。
本明細書中で使用する表現「〜において使用するための化合物」は、たとえば、表現「〜するための化合物の使用」または「〜において使用するための医薬品を製造するための化合物の使用」と均等であることが理解されよう。
特定の実施形態では、患者の肝機能は、３つの肝硬変クラスを定義するチャイルド−ピュー分類システムによって評価する。この分類システムでは、５つの分類、すなわち、全ビリルビンレベル、血清アルブミンレベル、プロトロンビン時間、腹水、および肝性脳症のうちの１つの測定値に点数を割り当てる。それぞれの測度１、２、または３のランクを与え、５つのランク付けの合計がチャイルド−ピュースコアである。チャイルド−ピュースコアを使用して、患者をチャイルド−ピュークラスＡ（軽度の肝機能障害）、チャイルド−ピュークラスＢ（中等度の肝機能障害）、およびチャイルド−ピュークラスＣ（重篤な肝機能障害）のチャイルド−ピュークラスに配置することによって、肝機能障害を分類する。
特定の実施形態では、患者の腎機能は、コッククロフト−ゴールト式によって計算したクレアチニンクリアランスによって決定し、ここで、＞８０ｍＬ／分のクレアチニンクリアランスを有する対象または患者は正常な腎機能を有しており、５０〜８０ｍＬ／分のクレアチニンクリアランスを有する対象または患者は軽度の腎機能障害を有しており、３０〜５０ｍＬ／分のクレアチニンクリアランスを有する対象または患者は中等度の腎機能障害を有しており、＜３０ｍＬ／分のクレアチニンクリアランスを有する対象または患者は重篤な腎機能障害を有している。
エリグルスタットは肝臓によって、主にチトクロムＰ４５０酵素によって代謝される。チトクロムＰ４５０（「ＣＹＰ」）は主要な肝臓の生体異物代謝酵素である。典型的なヒト肝臓において発現される生体異物代謝チトクロムＰ４５０は１１個存在する（すなわち、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８／９／１８／１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、およびＣＹＰ３Ａ４／５）。主にＣＹＰ２Ｄ６、およびより低い程度でＣＹＰ３Ａ４が、エリグルスタットおよびその製薬的に活性のある塩、たとえばエリグルスタット酒石酸塩の代謝を司っている主なチトクロムＰ４５０アイソフォームである。ＣＹＰ２Ｄ６などの一部のＰ４５０酵素の活性レベルは個々のＣＹＰ２Ｄ６表現型に応じて異なる。たとえば、個体をＣＹＰ２Ｄ６の低、中間、迅速、および超高速代謝型として分類することができる。
患者は、典型的には遺伝子型決定によってＣＹＰ２Ｄ６低、中間、迅速、または超高速代謝型であるとして評価されるが、稀に遺伝子型を決定できない（不定の代謝型）。
たとえば、患者は、Ｐ４５０酵素の低発現の結果としてＰ４５０低代謝型である場合がある。そのような事例では、低発現は、患者におけるＰ４５０酵素の発現を決定することによって、すなわち、Ｐ４５０酵素について患者の遺伝子型決定を行うことによって、評価することができる。たとえば、ＣＹＰ２Ｄ６の発現は、ＰＣＲ（ＭｃＥｌｒｏｙら、「ＣＹＰ２Ｄ６ Ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ ａｓ ａｎ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｔｏ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ ｆｏｒ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｓｔａｔｕｓ ｉｎ ａ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ Ｓｅｔｔｉｎｇ」、ＡＡＰＳ Ｐｈａｒｍｓｉ（２０００）２（４）ａｒｔｉｃｌｅ ３３）またはマイクロアレイに基づく薬理ゲノミクス試験によって一般的に評価する。したがって、患者を、処置の開始前にＰ４５０発現（たとえばＣＹＰ２Ｄ６）について好都合に遺伝子型決定し、必要に応じて調節した有効量を投与することができる。
ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子には、４つの予測される表現型が存在する。
本明細書中で使用する「ＣＹＰ２Ｄ６低代謝型」は２つの突然変異対立遺伝子を保有しており、これは酵素活性の完全な損失をもたらす。
本明細書中で使用する「ＣＹＰ２Ｄ６中間代謝型」は１つの活性が低下した対立遺伝子および１つのヌル対立遺伝子を保有する。
本明細書中で使用する「ＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型」は、少なくとも１つかつ２つ以下の正常な機能的対立遺伝子を保有する。
本明細書中で使用する「ＣＹＰ２Ｄ６超高速代謝型」は、複数コピー（３〜１３個）の機能的対立遺伝子を保有しており、過剰な酵素活性を生じる。
エリグルスタットは、主にＣＹＰ２Ｄ６によって、およびより低い程度でＣＹＰ３Ａによって代謝されるため、ＣＹＰ２Ｄ６酵素阻害剤である特定の薬物と共に同時投与した場合に、患者におけるエリグルスタット濃度が増加し得る。弱いＣＹＰ２Ｄ６阻害剤の例には、それだけには限定されないが、エシタロプラム、アビラテロン、ジフェンヒドラミン、アミオダロン、デラムシクラン、デスベンラファキシン、フォスデビリン、ダクラタスビル／アスナプレビル／ベクラブビル、経口避妊剤、オシロドロスタット、プロパフェノン、リトナビル、シメチジン、クロバザム、コビシスタット、ロルカセリン、セレコキシブ、フェロジピン、フルボキサミン、ゲフィチニブ、ヒドロキシクロロキン、セルトラリン、ベムラフェニブ、エキナセア、エシタロプラム、ヒドララジン、パノビノスタット、ラニチジン、ベラパミル、アログリプチン、ジルチアゼム、デュラグルチド、ロピナビル／リトナビル、サルポグレラート、アルテスネイト／ピロナリジン、イマチニブ、およびフェブキソスタットが含まれる。中等度のＣＹＰ２Ｄ６阻害剤の例には、それだけには限定されないが、デュロキセチン、テルビナフィン、モクロベミド、ミラベグロン、シナカルセト、ドロネダロン、ロラピタント、シメチジン、およびチプラナビル／リトナビルが含まれる。強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤の例には、それだけには限定されないが、パロキセチン、フルオキセチン、キニジン、ブプロピオン、およびダコミチニブが含まれる。
ＣＹＰ２Ｄ６低代謝型である患者は、ＣＹＰ２Ｄ６機能をわずかしか有さない、または全く有さないため、これらの患者では、エリグルスタット代謝は主にＣＹＰ３Ａ経路を介したものとなる。これらの患者におけるエリグルスタット代謝は、ＣＹＰ３Ａ酵素阻害剤である特定の薬物を用いて処置した結果としてさらに損なわれている場合がある。たとえば、弱いＣＹＰ３Ａ阻害剤の例には、それだけには限定されないが、アムロジピン、シロスタゾール、フルボキサミン、ヒドラスチス、イソニアジド、ラニチジン、およびラノラジンが含まれる。中等度のＣＹＰ３Ａ阻害剤の例には、それだけには限定されないが、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、フルコナゾール、ジルチアゼム、ベラパミル、アプレピタント、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、イマチニブ、シメチジン、アンプレナビル、カソピタント、クリゾチニブ、ファルダプレビル、レジパスビル、ネツピタント、ニロチニブ、トフィソパム、ドロネダロン、シメチジン、およびシクロスポリンが含まれる。強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤の例には、それだけには限定されないが、ケトコナゾール、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、コビシスタット、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、サキナビル、テラプレビル、チプラナビル、ポサコナゾール、ボリコナゾール、テリスロマイシン、コニバプタン、ボセプレビル、イデラリシブ、ミベフラジル、ネファゾドン、ネルフィナビル、エルビテグラビル／リトナビル、ダノプラビル／リトナビル、およびトロレアンドマイシンが含まれる。
本明細書中に提供する別の実施形態は、エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩を提供する方法であって、エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩を、それがゴーシェ病を有する患者、特に成人ゴーシェ病１型を有する患者の処置に有用であることと、該患者が軽度の肝機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型である場合は用量の調節は必要ないこととを示す情報と共に提供する、前記方法である。本実施形態の一態様では、推奨されるまたは有効な量は、１日２回の、塩基として測定したエリグルスタット８４ｍｇである。
本明細書中に提供する別の実施形態は、エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩を提供する方法であって、エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩を、それがゴーシェ病を有する患者、特に成人ゴーシェ病１型を有する患者の処置に有用であることと、該患者が軽度の肝機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型であり、弱いＣＹＰ２Ｄ６阻害剤または強力、中等度、もしくは弱いＣＹＰ３Ａ阻害剤を同時投与する場合は、有効量を調節した有効量まで減らすべきであることとを示す情報と共に提供する、前記方法である。本実施形態の一態様では、調節した有効量は、１日１回の、塩基として測定したエリグルスタット８４ｍｇである。
本明細書中に提供する別の実施形態は、エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩を提供する方法であって、エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩を、該エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩は、任意の度合の肝機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６ ＩＭまたはＰＭ、および中等度または重篤な肝機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭにおいて禁忌であることを示す情報と共に提供する、前記方法である。
本明細書中に提供する別の実施形態は、エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩を提供する方法であって、エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩を、それがゴーシェ病を有する患者、特に成人ゴーシェ病１型を有する患者の処置に有用であることと、該患者が軽度、中等度、または重篤な腎機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型である場合は用量の調節は必要ないこととを示す情報と共に提供する、前記方法である。本実施形態の一態様では、推奨されるまたは有効な量は、１日２回の、塩基として測定したエリグルスタット８４ｍｇである。
本明細書中に提供する別の実施形態は、エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩を提供する方法であって、エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩を、該エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩は、末期腎臓病を有するＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ、および軽度、中等度、もしくは重篤な腎機能障害、または末期腎臓病を有するＣＹＰ２Ｄ６ ＩＭまたはＰＭにおいて推奨されていないまたは回避すべきであることを示す情報と共に提供する、前記方法である。
本明細書中に提供する別の実施形態は、製品であって、
ａ）パッケージング材料と；
ｂ）エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩と；
ｃ）エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩は、任意の度合の肝機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６中間代謝型（ＩＭ）または低代謝型（ＰＭ）、および中等度または重篤な肝機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型（ＥＭ）において禁忌であることを示す、パッケージング材料内に含有されるラベルまたは添付文書と
を含む、前記製品である。
本明細書中に提供する別の実施形態は、製品であって、
ａ）パッケージング材料と；
ｂ）エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩と；
ｃ）軽度の肝機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型（ＥＭ）においてエリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩の用量の調節は必要ないことを示す、パッケージング材料内に含有されるラベルまたは添付文書と
を含む、前記製品である。
本明細書中に提供する別の実施形態は、製品であって、
ａ）パッケージング材料と；
ｂ）エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩と；
ｃ）エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩は、強力または中等度のＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を服用している、軽度の肝機能障害を有する迅速代謝型（ＥＭ）において禁忌であり；弱いＣＹＰ２Ｄ６阻害剤または強力、中等度、もしくは弱いＣＹＰ３Ａ阻害剤を服用している、軽度の肝機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型（ＥＭ）では、１日１回のエリグルスタット８４ｍｇの用量を検討すべきであることを示す、パッケージング材料内に含有されるラベルまたは添付文書と
を含む、前記製品である。
本明細書中に提供する別の実施形態は、製品であって、
ａ）パッケージング材料と；
ｂ）エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩と；
ｃ）軽度、中等度、または重篤な腎機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型においてエリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩の用量の調節は必要ないことを示す、パッケージング材料内に含有されるラベルまたは添付文書と
を含む、前記製品である。
本明細書中に提供する別の実施形態は、製品であって、
ａ）パッケージング材料と；
ｂ）エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩と；
ｃ）エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩は、末期腎臓病を有するＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型（ＥＭ）において推奨されていないまたは回避すべきであることを示す、パッケージング材料内に含有されるラベルまたは添付文書と
を含む、前記製品である。
本明細書中に提供する別の実施形態は、製品であって、
ａ）パッケージング材料と；
ｂ）エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩と；
ｃ）エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩は、軽度、中等度、もしくは重篤な腎機能障害、または末期腎臓病を有する中間代謝型（ＩＭ）または低代謝型（ＰＭ）において回避すべきであることを示す、パッケージング材料内に含有されるラベルまたは添付文書と
を含む、前記製品である。
本明細書中に提供する別の実施形態は、エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩と、ラベルとを含むパッケージであって、該ラベルは、該エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩は、ｉ）ゴーシェ病１型の処置に適応されることと、ｉｉ）任意の度合の肝機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６中間代謝型（ＩＭ）または低代謝型（ＰＭ）、および中等度または重篤な肝機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型（ＥＭ）において禁忌であることとを、予想される使用者に通知する印刷された記載を含む、前記パッケージである。
本明細書中に提供する別の実施形態は、エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩と、ラベルとを含むパッケージであって、該ラベルは、該エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩は、ｉ）ゴーシェ病１型の処置に適応されることと、ｉｉ）強力または中等度のＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を服用している、軽度の肝機能障害を有する迅速代謝型（ＥＭ）において禁忌であることとを、予想される使用者に通知する印刷された記載を含む、前記パッケージである。弱いＣＹＰ２Ｄ６阻害剤または強力、中等度、もしくは弱いＣＹＰ３Ａ阻害剤を服用している、軽度の肝機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型（ＥＭ）では、１日１回のエリグルスタット８４ｍｇの用量を検討すべきである。
本明細書中に提供する別の実施形態は、エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩と、ラベルとを含むパッケージであって、該ラベルは、該エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩は、ｉ）ゴーシェ病１型の処置に適応されることと、ｉｉ）末期腎臓病（ＥＳＲＤ）を有するＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型（ＥＭ）において推奨されていないまたは回避すべきであることとを、予想される使用者に通知する印刷された記載を含む、前記パッケージである。
本明細書中に提供する別の実施形態は、エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩と、ラベルとを含むパッケージであって、該ラベルは、該エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩は、ｉ）ゴーシェ病１型の処置に適応されることと、ｉｉ）軽度、中等度、もしくは重篤な腎機能障害、または末期腎臓病を有する中間代謝型（ＩＭ）または低代謝型（ＰＭ）において推奨されず、エリグルスタットは末期腎臓病を有するＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型（ＥＭ）において推奨されていないまたは回避すべきであることとを、予想される使用者に通知する印刷された記載を含む、前記パッケージである。
本明細書中に提供する別の実施形態は、ゴーシェ病を処置する方法であって、調節した有効量のエリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩を、弱いＣＹＰ２Ｄ６阻害剤と組み合わせて、それを必要としている患者に投与することを含み、該患者はＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型であり、該患者は軽度の肝機能障害を有する、前記方法である。本実施形態の一態様では、調節した有効量のエリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩は、１日１回の、塩基形態で測定したエリグルスタット８４ｍｇの用量である。別の態様では、弱いＣＹＰ２Ｄ６阻害剤は、エシタロプラム、アビラテロン、ジフェンヒドラミン、アミオダロン、デラムシクラン、デスベンラファキシン、フォスデビリン、ダクラタスビル／アスナプレビル／ベクラブビル、経口避妊剤、オシロドロスタット、プロパフェノン、リトナビル、シメチジン、クロバザム、コビシスタット、ロルカセリン、セレコキシブ、フェロジピン、フルボキサミン、ゲフィチニブ、ヒドロキシクロロキン、セルトラリン、ベムラフェニブ、エキナセア、エシタロプラム、ヒドララジン、パノビノスタット、ラニチジン、ベラパミル、アログリプチン、ジルチアゼム、デュラグルチド、ロピナビル／リトナビル、サルポグレラート、アルテスネイト／ピロナリジン、イマチニブ、またはフェブキソスタットである。別の態様では、ゴーシェ病はゴーシェ病１型である。
本明細書中に提供する別の実施形態は、ゴーシェ病を処置する方法であって、調節した有効用量のエリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩を、強力、中等度、または弱いＣＹＰ３Ａ阻害剤と組み合わせて、それを必要としている患者に投与することを含み、該患者はＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型であり、該患者は軽度の肝機能障害を有する、前記方法である。本実施形態の一態様では、調節した有効量のエリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩は、１日１回の、塩基形態で測定したエリグルスタット８４ｍｇの用量である。弱いＣＹＰ３Ａ阻害剤の例には、アムロジピン、シロスタゾール、フルボキサミン、ヒドラスチス、イソニアジド、ラニチジン、およびラノラジンが含まれる。一態様では、中等度のＣＹＰ３Ａ阻害剤は、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、フルコナゾール、ジルチアゼム、ベラパミル、アプレピタント、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、イマチニブ、シメチジン、アンプレナビル、カソピタント、クリゾチニブ、ファルダプレビル、レジパスビル、ネツピタント、ニロチニブ、トフィソパム、ドロネダロン、シメチジン、およびシクロスポリンからなる群から選択される。一態様では、強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤は、ケトコナゾール、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、コビシスタット、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、サキナビル、テラプレビル、チプラナビル、ポサコナゾール、ボリコナゾール、テリスロマイシン、コニバプタン、ボセプレビル、イデラリシブ、ミベフラジル、ネファゾドン、ネルフィナビル、エルビテグラビル／リトナビル、ダノプラビル／リトナビル、およびトロレアンドマイシンからなる群から選択される。別の態様では、ゴーシェ病はゴーシェ病１型である。
別の実施形態では、本発明は、患者においてゴーシェ病の処置に使用するためのエリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩であって、該患者は軽度の肝機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型である、前記エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩を提供する。一態様では、エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩は有効量で投与し、有効量は、１日２回用量の、塩基形態で測定した８４ｍｇである。別の態様では、ゴーシェ病はゴーシェ病１型である。
別の実施形態では、本発明は、患者においてゴーシェ病の処置に使用するためのエリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩であって、該患者は軽度の肝機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型であり、該患者は弱いＣＹＰ２Ｄ６阻害剤である薬物を同時に服用している、前記エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩を提供する。一態様では、エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩は調節した有効量で投与し、調節した有効量は、１日１回用量の、塩基形態で測定したエリグルスタット８４ｍｇまたは薬学的に許容されるその塩である。別の態様では、弱いＣＹＰ２Ｄ６阻害剤は、エシタロプラム、アビラテロン、ジフェンヒドラミン、アミオダロン、デラムシクラン、デスベンラファキシン、フォスデビリン、ダクラタスビル／アスナプレビル／ベクラブビル、経口避妊剤、オシロドロスタット、プロパフェノン、リトナビル、シメチジン、クロバザム、コビシスタット、ロルカセリン、セレコキシブ、フェロジピン、フルボキサミン、ゲフィチニブ、ヒドロキシクロロキン、セルトラリン、ベムラフェニブ、エキナセア、エシタロプラム、ヒドララジン、パノビノスタット、ラニチジン、ベラパミル、アログリプチン、ジルチアゼム、デュラグルチド、ロピナビル／リトナビル、サルポグレラート、アルテスネイト／ピロナリジン、イマチニブ、およびフェブキソスタットから選択される。別の態様では、ゴーシェ病はゴーシェ病１型である。
別の実施形態では、本発明は、患者においてゴーシェ病の処置に使用するためのエリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩であって、該患者は軽度の肝機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型であり、該患者は、強力、中等度、または弱いＣＹＰ３Ａ阻害剤である薬物を同時に服用している、前記エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩を提供する。本実施形態の一態様では、エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩は調節した有効量で投与し、調節した有効量は、１日１回用量の、塩基形態で測定したエリグルスタット８４ｍｇまたは薬学的に許容されるその塩である。一態様では、弱いＣＹＰ３Ａ阻害剤は、たとえば、アムロジピン、シロスタゾール、フルボキサミン、ヒドラスチス、イソニアジド、ラニチジン、およびラノラジンから選択される。一態様では、中等度のＣＹＰ３Ａ阻害剤は、たとえば、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、フルコナゾール、ジルチアゼム、ベラパミル、アプレピタント、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、イマチニブ、およびシメチジンからなる群から選択される。一態様では、強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤は、たとえば、ケトコナゾール、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、コビシスタット、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、サキナビル、テラプレビル、チプラナビル、ポサコナゾール、ボリコナゾール、テリスロマイシン、コニバプタン、およびボセプレビルからなる群から選択される。別の態様では、ゴーシェ病はゴーシェ病１型である。
別の実施形態では、本発明は、患者においてゴーシェ病の処置に使用するためのエリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩であって、該患者は、軽度、中等度、または重篤な腎機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型である、前記エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩を提供する。本実施形態の一態様では、エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩は有効量で投与し、有効量は、１日２回用量の、塩基形態で測定したエリグルスタット８４ｍｇまたは薬学的に許容されるその塩である。別の態様では、ゴーシェ病はゴーシェ病１型である。
その治療的使用のために、エリグルスタットおよび薬学的に許容されるその塩は一般に医薬組成物内に導入される。
これらの医薬組成物は、エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩と、１つまたはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む。
前記賦形剤は、所望する製薬形態および投与方法に応じて、当業者に知られている通常の賦形剤から選択される。
例として、カプセル形態のエリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩の用量は、以下の例に対応し得る：エリグルスタット８４ｍｇ（ヘミ酒石酸塩１００ｍｇに相当）、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、ハイプロメロース、およびベヘン酸グリセリルを含む、経口使用のためのカプセル。
本発明は、本発明を例示する以下の非限定的な実施例を参照することによって、より良好に理解され得る。しかし、これは、いかなる様式でも本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきでない。
軽度または中等度のＨＩならびに正常な肝臓機能（健康）の（体重およびチトクロムＰ４５０［ＣＹＰ］２Ｄ６表現型）がマッチした対象に投与したエリグルスタット酒石酸塩の、多施設、非盲検、単一経口用量の研究を、エリグルスタットの薬物動態学（ＰＫ）に対する軽度および中等度の肝機能障害（ＨＩ）の効果を研究するために実行した。
約８人の対象がそれぞれのＨＩ群（軽度または中等度のＨＩ）に、ならびに重量およびＣＹＰ２Ｄ６表現型が障害のある対象とマッチした、正常な肝臓機能を有する８人の対象が登録されることが予定されていた。少なくとも６人のＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型（ＥＭ）がそれぞれの機能障害群に登録し、残りの２人の対象は以下の優先度で登録した：少なくとも２０人の対象をそれぞれの機能障害群についてスクリーニングし、同定された場合は、２人までのＣＹＰ２Ｄ６低代謝型（ＰＭ）を登録した。２人未満のＰＭしか同定されなかった場合は、２人までのＣＹＰ２Ｄ６中間代謝型（ＩＭ）を登録し、１群あたり計８人の対象とした。２人未満のＰＭまたはＩＭしか同定されなかった場合は、２人までの追加のＥＭを登録し、１群あたり計８人の対象とした。２０人の対象をスクリーニングする前に２人のＰＭが同定された場合は、スクリーニングを中断し得た。上記要件を満たし、１つの機能障害群について８人の対象を登録した後に適格なＰＭ対象が同定された場合、この対象はそれでもその機能障害群に登録し得た。
ＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭおよびＩＭにはエリグルスタット酒石酸塩の単一の１００ｍｇ用量を与えた一方で、ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭにはエリグルスタット酒石酸塩の単一の５０ｍｇ用量を与えた。
包含の診断および基準：
ＨＩ対象：１８〜７９歳（包括的）、体重指数１８．０〜３７ｋｇ／ｍ２（包括的）の男性（体重５０．０〜１２５．０ｋｇ（包括的））または女性の対象（体重４０．０〜１１０．０ｋｇ（包括的））；病歴、身体検査、および実験室値によって評価して安定した慢性肝疾患を有する；中等度のＨＩ（７〜９（包括的）のチャイルド−ピュースコアとして定義）または軽度のＨＩ（５〜６（包括的）のチャイルド−ピュースコアとして定義）を有する。
健康な対象：１８〜７９歳（包括的）の男性または女性の対象；ＨＩを有するマッチした対象の体重の１５％以内の体重、および体重指数１８．０〜３７ｋｇ／ｍ２（包括的）；健康な対象は、遺伝子型から予測したＣＹＰ２Ｄ６表現型によるＨＩ群にもマッチさせた。
用量レジメン：
エリグルスタット酒石酸塩の単一の１００ｍｇカプセル（エリグルスタット８４ｍｇに相当）を、軽度または中等度のＨＩを有するＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭまたはＩＭ対象およびマッチした健康な対象に投与した。
エリグルスタット酒石酸塩の単一の５０ｍｇカプセル（エリグルスタット４２ｍｇに相当）を、軽度または中等度のＨＩを有するＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭおよびマッチした健康な対象に投与した。
評価の基準：
薬物動態学：非区画方法を使用して、以下のＰＫパラメータをエリグルスタット血漿濃度について計算した：観察された最大血漿濃度（Ｃ最大）、時間ゼロから最後の定量可能な濃度に対応する時間ｔ最後から台形法を使用して計算した血漿濃度対時間曲線下の面積（ＡＵＣ最後）、Ｃ最大に達するまでの時間（ｔ最大）、無限まで外挿した血漿濃度対時間曲線下の面積（ＡＵＣ）、終末傾きλｚに関連する終末半減期（ｔ１／２ｚ）、定量限界より上の最後の濃度に対応する時間（ｔ最後）、薬物の血漿からの見かけ上の全身クリアランス（ＣＬ／Ｆ）、および終末（λｚ）段階中の分布の見かけ上の体積（Ｖｚ／Ｆ）。
薬物動態学サンプリング時間および生物学的分析方法：
血液サンプルを以下の時点で採取して、エリグルスタットの血漿濃度を評価した：投薬前、ならびに投薬後０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、６、８、１０、１２、２４、３６、および４８時間。
血漿中のエリグルスタット濃度は、０．２ｎｇ／ｍＬの定量下限を有する妥当性確認した液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析方法を使用して決定した。
統計方法：
薬物動態学
エリグルスタットＰＫパラメータを、それぞれの集団群およびそれぞれのＣＹＰ２Ｄ６表現型について記述統計学を使用して集計した。対数変換したＣ最大、ＡＵＣ最後、ＡＵＣ、ｔ１／２ｚ、ＣＬ／Ｆ、およびＶｚ／Ｆには、エリグルスタットＰＫパラメータに対する単一用量のエリグルスタット酒石酸塩に対する肝機能障害の効果を、ＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ対象の線形固定効果モデルを使用して分析した。それぞれの集団群の相乗平均およびそれぞれの肝臓機能障害群対正常な対照群の相乗平均比の推定および９０％信頼区間（ＣＩ）を、それぞれのパラメータについて提供した。
安全性
安全性評価は、個々の値（臨床的に有意な異常）および記述統計学（集計表）の再調査に基づいていた。すべての安全性分析は安全集団を使用して実行し、処置中段階（試験中の医薬製品［ＩＭＰ］の投与から３日目の訪問までの時間として定義（包括的））に基づいていた。実験室では、生命徴候、およびＥＣＧデータ、臨床的に有意な可能性のある異常（ＰＣＳＡ）を、ＰＣＳＡリストの２０１４年５月２４日の版を使用して分析した。心電図パラメータは１２誘導ＥＣＧの自動読取り値から得て、生パラメータ値およびベースラインからの変化として分析した。生命徴候には、集団群および時点による記述統計学を使用して生データおよびベースラインからの変化を集計した。生化学、血液学、および定性的尿試験のすべての個々のデータを列挙した。
有害事象は国際医薬用語集（ＭｅｄＤＲＡ ｖ．１９．１）に従ってコード分けし、経時的な基準に従って事前に定義された標準の分類へと分類した：
・処置前有害事象（ＡＥ）、処置前段階（インフォームドコンセントの署名からＩＭＰの投与の間の時間として定義（排他的））中に発生した、悪化した（調査員の見解による）、または重篤となったＡＥとして定義；
・処置により発生したＡＥ（ＴＥＡＥ）、処置中段階に発生した、悪化した、または重篤となったＡＥとして定義；
・処置後ＡＥ、処置後段階（３日目の訪問後からＥＯＳの完了までの時間として定義）中に発生した、悪化した、または重篤となったＡＥとして定義。
研究中に報告されたすべてのＡＥを列挙し、対象、発症日時順にした。
ＴＥＡＥを有する対象の人数および百分率を集団群、器官別大分類（ＳＯＣ）、基本語（ＰＴ）、およびＡＥ診断によって列挙した。
集団特徴：
８人の対象をそれぞれの群に登録した。７人のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭおよび１人のＣＹＰ２Ｄ６ ＩＭをそれぞれ中等度の機能障害群および健康なマッチした群に登録し、６人のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭおよび２人のＣＹＰ２Ｄ６ ＩＭを軽度の機能障害群に登録した。
薬物動態学的結果：
平均±ＳＤ（相乗平均）［ＣＶ％］ＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ対象における単一用量のエリグルスタット酒石酸塩１００ｍｇ後のエリグルスタットのＰＫパラメータ
Figure 2021506789
Figure 2021506789
健康なＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭと比較して、エリグルスタット酒石酸塩の単一の１００ｍｇ用量の後に、エリグルスタットの平均Ｃ最大およびＡＵＣは軽度のＨＩを有するＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭにおいてわずかに高く（それぞれ１．２２および１．１５倍）、中等度のＨＩを有する対象ではかなり高かった（それぞれ２．８１および５．１６倍）。平均ｔ１／２ｚ値は軽度のＨＩ対象および健康な対象で同様であったが、中等度のＨＩ対象で延長されていた（１０．５時間対７．０８時間）。
安全性結果：
合計６件の軽度のＴＥＡＥが５人の対象で観察された。３人の対象で４件のＴＥＡＥが、調査員によって研究薬物に関連しているとみなされた：中等度のＨＩを有する２人の対象における味覚異常ならびに１人の健康な対象における嘔気および頭痛。重篤有害事象は報告されず、死亡または他の顕著なＡＥは存在しなかった。実験室値または生命徴候およびＥＣＧについて、臨床的に関連のある、処置により発生したＰＣＳＡは存在しなかった。
実施例１に記載の研究からの健康および肝臓機能障害の患者の両方における観察された単一用量データを使用して、エリグルスタットの前臨床および臨床研究結果を使用して開発された生理学的薬物動態学（ＰＢＰＫ）モデルを検証した。このＰＢＰＫモデルを使用して、軽度および中等度のＨＩを有するＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ対象ならびに比較用のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ健康対象（ＨＩなし）におけるエリグルスタットの繰り返し投薬後のエリグルスタット曝露を予測した。エリグルスタットＰＫのシミュレーションは、１０人の対象／分類の１０回の仮想治験を用いて、８４ｍｇの１日２回（ＢＩＤ）または１日１回（ＱＤ）のエリグルスタット経口用量、単独で８日間の繰り返し投薬後に実行し、シミュレーション結果を表１に提示する。
Figure 2021506789
エリグルスタット曝露が、臨床開発プログラムにおいて安全かつ有効であることが実証されたエリグルスタット曝露の範囲内に留まることを確実にするために、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤またはＣＹＰ３Ａ阻害剤と同時投与した場合のエリグルスタット８４ｍｇ ＱＤを、軽度のＨＩを有するＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ対象のＰＢＭＫモデリングを使用して評価した。阻害剤のＳｉｍｃｙｐビルトインモデルを使用して、必要に応じて軽微な修正を用いて、エリグルスタット８４ｍｇ ＱＤとＣＹＰ２Ｄ６阻害剤またはＣＹＰ３Ａ阻害剤との同時投与の様々なシナリオをシミュレーションした。パロキセチン、テルビナフィン、およびリトナビルをそれぞれ強力、中等度、および弱いＣＹＰ２Ｄ６阻害剤として使用した一方で、ケトコナゾール、フルコナゾール、およびフルボキサミンをそれぞれ強力、中等度、および弱いＣＹＰ３Ａ阻害剤として使用した。エリグルスタットＰＫのシミュレーションは、１０人の軽度のＨＩを有するＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ対象の１０回の仮想治験を用いて、８４ｍｇ ＱＤのエリグルスタット、単独で８日間（１日目から８日目）、およびＣＹＰ２Ｄ６またはＣＹＰ３Ａ阻害剤、さらに７または１０日間（９日目から１５日目または９日目から１８日目）の繰り返し投薬後に実行した。エリグルスタットとＣＹＰ２Ｄ６またはＣＹＰ３Ａ阻害剤との同時投与の際の、軽度のＨＩを有するＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭにおけるＰＢＰＫで予測されたエリグルスタット平均（１０回の仮想治験の平均の範囲）曝露を、表２に提示する。また、エリグルスタットを単独で８４ｍｇ ＢＩＤの後の、健康なＥＭおよび軽度のＨＩを有するＥＭにおけるシミュレーションした曝露も比較用に含めた。
Figure 2021506789
腎機能障害（ＲＩ）（軽度、中等度、および重篤）を有する対象、ならびに、年齢、重量、およびチトクロムＰ４５０［ＣＹＰ］２Ｄ６表現型がＲＩ対象とマッチした、正常な腎機能を有する対象における、単一用量エリグルスタット酒石酸塩の第１相、非盲検、２段階の、薬物動態学および許容性の研究を、エリグルスタットの薬物動態学（ＰＫ）に対する軽度、中等度、および重篤なＲＩの効果を研究するために実行した。
方法：腎機能障害（ＲＩ）（軽度、中等度、および重篤）を有する対象、ならびに、年齢、重量、およびチトクロムＰ４５０［ＣＹＰ］２Ｄ６表現型がＲＩ対象とマッチした、正常な腎機能を有する対象における、単一用量エリグルスタット酒石酸塩の第１相、非盲検、２段階の、薬物動態学および許容性の研究。
約３２人の対象が２段階に登録されることが予定されていた：第１段階は、ＣＹＰ２Ｄ６表現型、重量、および年齢がマッチした、重篤なＲＩを有する８人の対象および正常な腎機能を有する８人の対象からなっていた。軽度および中等度のＲＩを有する対象は、重篤なＲＩを有する対象における結果が、マッチした正常な機能の対象と比較してエリグルスタットＰＫに対して低下した腎機能の実質的な効果を示した場合に、第２段階に登録した。第２段階には、軽度のＲＩを有する８人の対象および中等度のＲＩを有する８人の対象を含めた。それぞれのコホートには少なくとも６人のＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型（ＥＭ）を登録した。残りの２人の対象は低代謝型（ＰＭ）、中間代謝型（ＩＭ）、またはＥＭであり、以下の優先度で登録した：少なくとも２０人の対象をそれぞれのコホートについてスクリーニングし、同定された場合は、２人までのＰＭを登録した。２人未満のＰＭしか同定されなかった場合は、２人までのＩＭを登録して合計８人の対象とした。２人未満のＰＭおよびＩＭしか同定されなかった場合は、２人までの追加のＥＭを登録して合計８人の対象とした。許容される併用薬には、単独または組み合わせて、１つ以下の弱いＣＹＰ３Ａ阻害剤および１つ以下の弱いＣＹＰ２Ｄ６阻害剤のみが含まれる。
ＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭおよびＩＭにはエリグルスタット酒石酸塩の単一の１００ｍｇ用量を与えた一方で、ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭにはエリグルスタット酒石酸塩の単一の５０ｍｇ用量を与えた。
包含の診断および基準：
ＲＩ対象：１８〜７９歳、体重指数（ＢＭＩ）１８．０〜３７．０ｋｇ／ｍ２（包括的）の男性（体重５０．０〜１２５．０ｋｇ（包括的））および女性（体重４０．０〜１１０．０ｋｇ（包括的））の対象、クレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）によって決定し、コッククロフト−ゴールト式によって計算した、それぞれ５０〜８０ｍＬ／分、３０〜５０ｍＬ／分または＜３０ｍＬ／分の、軽度、中等度、または重篤なＲＩを有する。
正常な腎機能の対象：男性または女性の対象、１８〜７９歳（包括的）、ＲＩを有するマッチした対象の体重の１５％以内の体重、ＢＭＩ１８．０〜３７．０ｋｇ／ｍ２、および＞８０ｍＬ／分のＣｒＣｌ。健康な対象は、年齢および遺伝子型に基づいたＣＹＰ２Ｄ６の予測表現型によってもマッチさせた。
用量レジメン：
エリグルスタット酒石酸塩の単一の１００ｍｇカプセル（エリグルスタット８４ｍｇに相当）を、ＲＩを有するＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭまたはＩＭ対象およびマッチした健康な対象に投与した。
エリグルスタット酒石酸塩の単一の５０ｍｇカプセル（エリグルスタット４２ｍｇに相当）を、ＲＩを有するＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ対象およびマッチした健康な対象に投与した。
評価の基準：
薬物動態学：非区画方法を使用して、血漿エリグルスタット濃度を使用して以下のＰＫパラメータを決定した：観察された最大血漿濃度（Ｃ最大）、Ｃ最大に達した最初の時間（ｔ最大）、時間ゼロから定量限界より上の最後の濃度に対応する時間ｔ最後から台形法を使用して計算した血漿濃度対時間曲線下の面積（ＡＵＣ最後）、無限まで外挿した血漿濃度時間曲線下の面積（ＡＵＣ）、終末傾きλｚに関連する終末半減期（ｔ１／２ｚ）、薬物の血漿からの見かけ上の全身クリアランス（ＣＬ／Ｆ）、および末期中の分布の見かけ上の体積（ＶＺ／Ｆ）。
薬物動態学／薬力学サンプリング時間および生物学的分析方法：
血液サンプルを以下の時点で採取して、エリグルスタットの血漿濃度を評価した：投薬前、ならびに投薬後０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、６、８、１０、１２、２４、および３６時間。
血漿中のエリグルスタット濃度は、０．２ｎｇ／ｍＬの定量下限（ＬＬＯＱ）を有する妥当性確認した液体クロマトグラフィータンデム質量分析方法を使用して決定した。
統計方法：
薬物動態学：
エリグルスタットＰＫパラメータを、それぞれの集団群およびそれぞれのＣＹＰ２Ｄ６表現型について記述統計学を使用して集計した。対数変換したＣ最大、ＡＵＣ最後、ＡＵＣ、ｔ１／２ｚ、ＣＬ／Ｆ、およびＶｚ／Ｆには、単一用量のエリグルスタット酒石酸塩後のエリグルスタットＰＫパラメータに対する重篤なＲＩの効果を、ＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ対象に対する線形固定効果モデルを使用して分析した。共変量としての集団、ＣＹＰ３Ａの弱い阻害剤、年齢、および重量の包含は手動で選択し、最も低いＡＩＣ値を有するモデルを選択した。試験後、選択された最終的なモデルは、集団のみを確定条件として有するものであった。それぞれの集団群の相乗平均および重篤なＲＩ群対正常な対照群の相乗平均比の推定および９０％信頼区間（ＣＩ）を、このモデルからそれぞれのパラメータについて提供した。
安全性：
安全性評価は、個々の値（臨床的に有意な異常）および記述統計学（集計表）の再調査に基づいていた。すべての安全性分析は安全集団を使用して実行し、処置中段階（試験中の医薬製品［ＩＭＰ］の投与開始時から３日目の訪問として定義）に基づいていた。実験室では、生命徴候、およびＥＣＧデータ、臨床的に有意な可能性のある異常（ＰＣＳＡ）を、ＰＣＳＡリスト（第３．０版、２０１４年５月２４日）を使用して分析した。心電図パラメータは１２誘導ＥＣＧの自動読取り値から得て、生パラメータ値およびベースラインからの変化として分析した。生命徴候には、集団群および測定時点による記述統計学を使用して生データおよびベースラインからの変化を集計した。生化学、血液学、および定性的尿試験のすべての個々のデータを列挙した。
生命徴候およびＥＣＧ読取り値を、生パラメータ値およびベースラインからの変化として分析した。
有害事象は国際医薬用語集（ＭｅｄＤＲＡ、バージョン１９．１）に従ってコード分けした。これらは経時的な基準に従って事前に定義された標準の分類へと分類した：
・処置前有害事象：処置前段階（インフォームドコンセントの署名からＩＭＰの投与の間の時間として定義（排他的））中に発生した、悪化した（調査員の見解による）、または重篤となったＡＥ；
・処置により発生した有害事象（ＴＥＡＥ）：処置中段階に発生した、悪化した、または重篤となったＡＥ；
・処置後有害事象：処置後段階（３日目の訪問後に開始し、ＥＯＳで終わるとして定義）中に発生した、悪化した、または重篤となったＡＥ。
ＴＥＡＥを有する対象の人数および百分率を集団群、器官別大分類（ＳＯＣ）、基本語（ＰＴ）、およびＡＥ診断によって列挙した。
集団特徴：
合計１６人の対象を登録した：８人の対象を重篤なＲＩコホートに登録し、８人を健康なマッチしたコホートに登録した。それぞれのコホートについて、７人の対象がＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭであり、１人の対象がＣＹＰ２Ｄ６ ＩＭであった。第１段階では、ＥＭにおいて、マッチした正常な腎機能と比較してエリグルスタットＰＫに対して重篤なＲＩの実質的な効果が示されなかったため、研究の第２段階は行われなかった。重篤なＲＩコホート中の５人のＥＭ対象は弱いＣＹＰ３Ａ阻害剤（アムロジピン）を同時に服用しており、重篤な腎機能障害コホート中の１人のＩＭ対象は弱いＣＹＰ２Ｄ６阻害剤（エシタロプラム）および弱いＣＹＰ３Ａ阻害剤（アムロジピン）の両方を同時に服用していた。健康なマッチした対象はいずれもＣＹＰ２Ｄ６またはＣＹＰ３Ａ阻害剤を服用していなかった。
Figure 2021506789
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エリグルスタットの相乗平均Ｃ最大およびＡＵＣ値は、ＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ表現型を有する、重篤なＲＩを有する対象および健康なマッチした対象において同様であった（それぞれ０．８７８および０．９８６倍）。重篤なＲＩを有するＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ対象における単一の弱いＣＹＰ３Ａ阻害剤（アムロジピン）の同時投与（Ｎ＝５、Ｃ最大およびＡＵＣの相乗平均［ＣＶ％］：それぞれ１０．６ｎｇ／ｍＬ［４６．６］および９８．３ｎｇ．ｈ／ｍＬ［４５．９］）では、エリグルスタット酒石酸塩単独を与えた重篤なＲＩのＥＭ対象と比較してエリグルスタット曝露の増加がもたらされたようには見えなかった（Ｎ＝２、Ｃ最大およびＡＵＣの相乗平均［ＣＶ％］：それぞれ１５．２ｎｇ／ｍＬ［１２．９］および１０４ｎｇ．ｈ／ｍＬ［３０．３］）。重篤なＲＩ対象の平均ｔ１／２ｚ値は健康な対象よりも短く（６．５６対８．５０時間）、ｔ最大値は長かった（４．０対１．５時間）。
併用薬を服用している、重篤なＲＩを有するＣＹＰ２Ｄ６ ＩＭは１人しか含められていなかったため、ＣＹＰ２Ｄ６ ＩＭにおけるＲＩの効果について決定的な結論を出すことはできない。この対象のＡＵＣ最後の値が、ＣＹＰ２Ｄ６ ＩＭ健康対象（６．９０倍）または健康なＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ（３２．１倍）もしくは重篤なＲＩを有するＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ（３５．２倍）のどちらかと比較して相当高いことは、少なくとも部分的に、２つの同時投与したＣＹＰ阻害剤、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤（エシタロプラム）およびＣＹＰ３Ａ阻害剤（アムロジピン）の複合効果に寄与している。
安全性結果：
合計１件の軽度のＴＥＡＥが１人の対象で観察され、調査員によって研究薬物に関連しているとみなされた：健康な対象における疲労。重篤有害事象は報告されず、ＡＥが原因の死亡または中止は存在しなかった。実験室値または生命徴候およびＥＣＧについて、臨床的に関連のある、処置により発生したＰＣＳＡは存在しなかった。
全体的な結論：
対象における軽度および中等度の肝機能障害の効果を、実施例１に記載の単一用量の第１相研究において評価した。単一の８４ｍｇ用量後、エリグルスタットのＣ最大およびＡＵＣは、健康なＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭと比較して、軽度の肝機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭでは１．２２倍および１．１５倍高く、中等度の肝機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭでは２．８１倍および５．１６倍高かった。
ＰＢＰＫモデルを使用して、軽度および中等度の肝機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭにおける定常状態曝露を予測した。エリグルスタットを単独でまたはＣＹＰ阻害剤と共に投与した場合に有効かつ安全な曝露範囲内の平均定常状態曝露をもたらすエリグルスタットの用量を、肝機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭについて提案した。したがって、軽度の肝機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型では、エリグルスタットを単独で投与する場合は用量の調節（すなわち８４ｍｇ ＢＩＤ）は推奨されず、エリグルスタットを弱いＣＹＰ２Ｄ６阻害剤、または強力、中等度、もしくは弱いＣＹＰ３Ａ阻害剤と共に服用する場合は、エリグルスタット用量を８４ｍｇ ＱＤまで減らす。平均定常状態曝露が有効かつ安全な曝露範囲の上限よりもはるかに高いと予測されたため、エリグルスタットは、強力または中等度のＣＹＰ２Ｄ６阻害剤と同時投与する場合は、中等度の肝機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型および軽度の肝機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型において禁忌である。相当上昇したエリグルスタット血漿濃度の可能性が原因で、エリグルスタットは重篤な肝機能障害を有する患者において禁忌である。定常状態曝露が未知であるため、軽度および中等度の肝機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６ ＩＭもしくはＰＭにおけるエリグルスタットの使用の禁忌が提案されている。
重篤な腎機能障害の効果は、実施例２に記載の単一用量の第１相研究において上昇していた。単一の８４ｍｇ用量後、エリグルスタットのＣ最大およびＡＵＣは重篤な腎機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭおよび健康なＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭにおいて同様であった。
単一用量後に重篤な腎機能障害の効果を欠いていることを考慮して、機序に基づくＣＹＰ２Ｄ６の阻害が原因の時間依存的効果は腎機能障害によって影響を受けないと予想されるため、ＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭにおけるエリグルスタットの繰り返し投与はエリグルスタット曝露に対して影響を与えないことが予想される。したがって、軽度、中等度、および重篤なＲＩを有するＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭでは用量の調節は提案されていない。
末期腎臓病を有するＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ、ＩＭ、またはＰＭおよび軽度、中等度、または重篤な腎機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６ ＩＭまたはＰＭではデータが限定的であるまたは存在しない；これらの患者におけるエリグルスタットの使用は回避すべきである、または推奨されない。

Claims (32)

  1. ゴーシェ病を処置する方法であって、それを必要としている患者に有効量のエリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、該患者は軽度の肝機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型である、前記方法。
  2. 有効量は、１日２回用量の、塩基形態で測定したエリグルスタット８４ｍｇまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の方法。
  3. ゴーシェ病を処置する方法であって、それを必要としている患者に調節した有効量のエリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、該患者は軽度の肝機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型であり、該患者は弱いＣＹＰ２Ｄ６阻害剤である薬物を同時に服用している、前記方法。
  4. 調節した有効量は、１日１回用量の、塩基形態で測定したエリグルスタット８４ｍｇまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項３に記載の方法。
  5. ゴーシェ病を処置する方法であって、それを必要としている患者に調節した有効量のエリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、該患者は軽度の肝機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型であり、該患者は、強力、中等度、または弱いＣＹＰ３Ａ阻害剤である薬物を同時に服用している、前記方法。
  6. 調節した有効量は、１日１回用量の、塩基形態で測定したエリグルスタット８４ｍｇまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項５に記載の方法。
  7. ゴーシェ病を処置する方法であって、それを必要としている患者に有効量のエリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、該患者は、軽度、中等度、または重篤な腎機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型である、前記方法。
  8. 有効量は、１日２回用量の、塩基形態で測定したエリグルスタット８４ｍｇまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項７に記載の方法。
  9. エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩はエリグルスタットヘミ酒石酸塩である、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
  10. エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩を提供する方法であって、該エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩を、それがゴーシェ病を有する患者の処置に有用であることと、該患者が軽度の肝機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型である場合は用量の調節は必要ないこととを示す情報と共に提供する、前記方法。
  11. エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩を提供する方法であって、該エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩を、それがゴーシェ病を有する患者の処置に有用であることと、該患者が軽度の肝機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型であり、弱いＣＹＰ２Ｄ６阻害剤または強力、中等度、もしくは弱いＣＹＰ３Ａ阻害剤を同時投与する場合は、有効用量を調節した有効用量まで減らすべきであることとを示す情報と共に提供する、前記方法。
  12. エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩を提供する方法であって、該エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩を、該エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩は、任意の度合の肝機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６ ＩＭまたはＰＭ、および中等度または重篤な肝機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭにおいて禁忌であることを示す情報と共に提供する、前記方法。
  13. エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩を提供する方法であって、該エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩を、該エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩はゴーシェ病を有する患者の処置に有用であることと、該患者が軽度、中等度、または重篤な腎機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型である場合は用量の調節は必要ないこととを示す情報と共に提供する、前記方法。
  14. エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩を提供する方法であって、該エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩を、該エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩は、末期腎臓病を有するＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ、および軽度、中等度、もしくは重篤な腎機能障害、または末期腎臓病を有するＣＹＰ２Ｄ６ ＩＭまたはＰＭにおいて回避すべきであることを示す情報と共に提供する、前記方法。
  15. 製品であって、
    ａ）パッケージング材料と；
    ｂ）エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩と；
    ｃ）エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩は、任意の度合の肝機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６中間代謝型（ＩＭ）または低代謝型（ＰＭ）、および中等度または重篤な肝機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型（ＥＭ）において禁忌であることを示す、パッケージング材料内に含有されるラベルまたは添付文書と
    を含む、前記製品。
  16. 製品であって、
    ａ）パッケージング材料と；
    ｂ）エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩と；
    ｃ）軽度の肝機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型においてエリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩の用量の調節は必要ないことを示す、パッケージング材料内に含有されるラベルまたは添付文書と
    を含む、前記製品。
  17. 製品であって、
    ａ）パッケージング材料と；
    ｂ）エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩と；
    ｃ）エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩は、強力または中等度のＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を服用している、軽度の肝機能障害を有する迅速代謝型（ＥＭ）において禁忌であり；弱いＣＹＰ２Ｄ６阻害剤または強力、中等度、もしくは弱いＣＹＰ３Ａ阻害剤を服用している、軽度の肝機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型（ＥＭ）では、１日１回のエリグルスタット８４ｍｇの用量を検討すべきであることを示す、パッケージング材料内に含有されるラベルまたは添付文書と
    を含む、前記製品。
  18. 製品であって、
    ａ）パッケージング材料と；
    ｂ）エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩と；
    ｃ）軽度、中等度、または重篤な腎機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型においてエリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩の用量の調節は必要ないことを示す、パッケージング材料内に含有されるラベルまたは添付文書と
    を含む、前記製品。
  19. 製品であって、
    ａ）パッケージング材料と；
    ｂ）エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩と；
    ｃ）エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩は、末期腎臓病を有するＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型（ＥＭ）において回避すべきであることを示す、パッケージング材料内に含有されるラベルまたは添付文書と
    を含む、前記製品。
  20. 製品であって、
    ａ）パッケージング材料：
    ｂ）エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩と；
    ｃ）エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩は、軽度、中等度、もしくは重篤な腎機能障害、または末期腎臓病を有する中間代謝型（ＩＭ）または低代謝型（ＰＭ）において回避すべきであることを示す、パッケージング材料内に含有されるラベルまたは添付文書と
    を含む、前記製品。
  21. エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩と、ラベルとを含むパッケージであって、該ラベルは、該エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩は、ｉ）ゴーシェ病１型の処置に適応されることと、ｉｉ）任意の度合の肝機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６中間代謝型（ＩＭ）または低代謝型（ＰＭ）、および中等度または重篤な肝機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型（ＥＭ）において禁忌であることを、予想される使用者に通知する印刷された記載を含む、前記パッケージ。
  22. エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩と、ラベルとを含むパッケージであって、該ラベルは、該エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩は、ｉ）ゴーシェ病１型の処置に適応されることと、ｉｉ）強力または中等度のＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を服用している、軽度の肝機能障害を有する迅速代謝型（ＥＭ）において禁忌であることを、予想される使用者に通知する印刷された記載を含む、前記パッケージ。
  23. エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩と、ラベルとを含むパッケージであって、該ラベルは、該エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩は、ｉ）ゴーシェ病１型の処置に適応されることと、ｉｉ）末期腎臓病を有するＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型（ＥＭ）において回避すべきであることを、予想される使用者に通知する印刷された記載を含む、前記パッケージ。
  24. エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩と、ラベルとを含むパッケージであって、該ラベルは、該エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩は、ｉ）ゴーシェ病１型の処置に適応されることと、ｉｉ）軽度、中等度、もしくは重篤な腎機能障害、または末期腎臓病を有する中間代謝型（ＩＭ）または低代謝型（ＰＭ）において推奨されず、エリグルスタットは末期腎臓病を有するＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型（ＥＭ）において回避すべきであることを、予想される使用者に通知する印刷された記載を含む、前記パッケージ。
  25. ゴーシェ病を処置する方法であって、調節した有効量のエリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩を、弱いＣＹＰ２Ｄ６阻害剤と組み合わせて、それを必要としている患者に投与することを含み、該患者はＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型であり、該患者は軽度の肝機能障害を有する、前記方法。
  26. 調節した有効量のエリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩は、１日１回の、塩基形態で測定したエリグルスタット８４ｍｇの用量である、請求項２５に記載の方法。
  27. ゴーシェ病を処置する方法であって、調節した有効用量のエリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩を、強力、中等度、または弱いＣＹＰ３Ａ阻害剤と組み合わせて、それを必要としている患者に投与することを含み、該患者はＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型であり、該患者は軽度の肝機能障害を有する、前記方法。
  28. 調節した有効量のエリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩は、１日１回の、塩基形態で測定したエリグルスタット８４ｍｇの用量である、請求項２７に記載の方法。
  29. 患者においてゴーシェ病の処置に使用するためのエリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩であって、該患者は軽度の肝機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型である、前記エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩。
  30. 患者においてゴーシェ病の処置に使用するためのエリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩であって、該患者は軽度の肝機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型であり、該患者は弱いＣＹＰ２Ｄ６阻害剤である薬物を同時に服用している、前記エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩。
  31. 患者においてゴーシェ病の処置に使用するためのエリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩であって、該患者は軽度の肝機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型であり、該患者は、強力、中等度、または弱いＣＹＰ３Ａ阻害剤である薬物を同時に服用している、前記エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩。
  32. 患者においてゴーシェ病の処置に使用するためのエリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩であって、該患者は、軽度、中等度、または重篤な腎機能障害を有するＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型である、前記エリグルスタットまたは薬学的に許容されるその塩。
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