TW201630602A - 多發性骨髓瘤之帕比司他劑量 - Google Patents

多發性骨髓瘤之帕比司他劑量 Download PDF

Info

Publication number
TW201630602A
TW201630602A TW105104654A TW105104654A TW201630602A TW 201630602 A TW201630602 A TW 201630602A TW 105104654 A TW105104654 A TW 105104654A TW 105104654 A TW105104654 A TW 105104654A TW 201630602 A TW201630602 A TW 201630602A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
patient
liver damage
uln
administered
bortezomib
Prior art date
Application number
TW105104654A
Other languages
English (en)
Inventor
龍 林
雷納德 卡普迪維勒
蘿拉 葛瑞茲歐里
松 慕
蘇菲亞 保羅
芙羅倫斯 賓利曲
Original Assignee
諾華公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55405393&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW201630602(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 諾華公司 filed Critical 諾華公司
Publication of TW201630602A publication Critical patent/TW201630602A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/91—Transferases (2.)
    • G01N2333/91188—Transferases (2.) transferring nitrogenous groups (2.6)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/08—Hepato-biliairy disorders other than hepatitis
    • G01N2800/085—Liver diseases, e.g. portal hypertension, fibrosis, cirrhosis, bilirubin
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

本發明係關於使用以針對安全性調整之指定劑量之帕比司他(panobinostat)及硼替佐米(bortezomib)的組合來治療多發性骨髓瘤。

Description

多發性骨髓瘤之帕比司他劑量
本發明係關於以增強患者安全性之劑量投與帕比司他(panobinostat)與硼替佐米(bortezomib)之組合的。本發明進一步係關於以增強患者安全性之劑量的帕比司他及硼替佐米的藥物。
帕比司他係藉由阻斷牽連癌症之關鍵細胞酶來作用的泛組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑，其最終導致細胞應激及此等細胞的死亡。帕比司他之發展史及藥理概況及其治療潛力描述於P.Atadja,Development of the pan-DAC inhibitor panobinostat(LBH589)：Successes and challenges,Cancer Letters 280(2009),233-241及於M.Anne等人，Profile of panobinostat and its potential for treatment in solid tumors：an update,OncoTargets and Therapy 2013：6 1613-1624中。
於III期臨床試驗中，帕比司他對多發性骨髓瘤(全球每年於每100,000人中影響約1至5人的癌症)之患者展現顯著臨床效益。目前沒有可用於多發性骨髓瘤之治癒性療法。此外，幾乎所有多發性骨髓瘤之患者最終皆會復發並變得對治療具有抗性。因此，對於解決此病況之療法存在高度未被滿足的醫療需求。亦期望使用具有不同作用機制之藥物來治療多發性骨髓瘤。目前不存在經批准用來治療多發性骨髓瘤的HDAC抑制劑藥物，其亦產生未被滿足的醫療需求。
帕比司他已由申請人持續不斷地進行廣泛的臨床試驗。PANORAMA-1臨床研究(於多發性骨髓瘤中口服帕比司他)顯示向具有復發或復發及難治性多發性骨髓瘤之患者中添加帕比司他至硼替佐米及地塞米松(dexamethasone)之組合於彼等患者中提供顯著經延長之無疾病進展存活率(PFS)(P.G.Richardson等人，Panorama 1：A randomized,double-blind,phase 3 study of panobinostat or placebo plus bortezomib and dexamethasone in relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma,J Clin Onc.32：5s,2014(suppl；abstr 8510)。儘管此臨床試驗顯示帕比司他增加PFS，但於一些患者中觀察到嚴重的毒性。於PANORAMA臨床研究中，於接受帕比司他之患者中存在嚴重及致命缺血性事件、嚴重心律失常及ECG改變。因此，有必要在組合接受至少一種其他藥物之接受帕比司他之患者中減少毒性。
本發明提供用於多發性骨髓瘤之帕比司他的組合及劑量，其係針對安全性、患者選擇性、回應不良事件及藥物間相互作用作改良。本發明得到針對患者經改良之安全性及結果。更多患者能夠使用帕比司他，尤其係與其他藥劑組合來治療多發性骨髓瘤，及從而增加患者完成其劑量週期並收到臨床效益(諸如較長時間之無疾病進展狀態)之機會。
圖1係先前接受硼替佐米及免疫調節劑兩者治療之患有多發性骨髓瘤之患者中之無疾病進展存活率(PFS)之Kaplan-Meier圖。
如本文所用之術語「治療」包括減輕、減少或緩解主體中之至少一種症狀、增加無疾病進展存活率、整體存活率、延長反應期間或達成疾病之進展延遲的治療。例如，治療可係減少一或數種病症之症 狀或完全根除病症(諸如癌症)。於本發明之意義內，術語「治療」亦表示阻止、延緩發病(即，於疾病之臨床表現前之時期)及/或減少於患者(例如，哺乳動物或人)中之疾病進展或惡化的風險。如本文所用之術語「預防」包括預防至少一種與所預防之狀態、疾病或病症相關或藉由其導致的症狀。
如本文所用之術語「患者」係罹患癌症(尤其多發性骨髓瘤)之人。
除非另有說明，否則術語「包括」在本文係以其開放式及非限制性意義使用。在更受限實施例中，「包括」可經不再係開放式之「由......組成」替代。於最受限之型式中，其可僅包括如各別實施例中所列之特徵、步驟或值。
除非本文另有說明或明確與前後文相衝突，否則在描述本發明之語境中(尤其在以下申請專利範圍的語境中)，術語「一」及「一個」及「該」及類似指稱對象應理解為涵蓋單數及複數兩者。當將複數形式用於化合物、患者、癌症及類似者時，此亦意謂單一化合物、患者或類似者。
治療藥劑之術語「醫藥有效量」或「臨床有效量」係足以提供超過用治療藥劑治療之病症之臨床上可觀察跡象及症狀之基線之可觀察改良的量。
術語「約」或「大約」將意指於給定數值或範圍之10%內，更佳於5%內。
如文中所使用，術語「載劑」或「醫藥上可接受之載劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、塗料、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物安定劑、黏結劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料及類似物及其組合，如熟習此項技術者所當知曉(參見例如 Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Printing Company,1990，第1289至1329頁)。除非任何習知載劑與活性成分不相容，否則涵蓋將其用於治療或醫藥組合物中。醫藥組合物可經歷習知醫藥操作及/或可包含習知惰性稀釋劑、潤滑劑以及佐劑(諸如潤濕劑等)。
術語「分析」係用於指示可藉由任何習知方式執行之鑑定、篩選、探測或測定之行為。例如，樣本可藉由使用ELISA分析、北方墨點分析(Northern blot)、成像等來分析特定標記之存在，以偵測該標記是否存在於樣本中。術語「分析」及「測定」涵蓋物質的轉變，例如藉由使樣本經歷物理測試而使該生物樣本(例如血液樣本或其它組織樣本)從一狀態轉變至另一狀態。另外，如本文所用，術語「分析」及「測定」係用於表示測試及/或測量。片語「針對......分析來自患者之生物樣品」及類似用語係用於表示可針對給定因子之存在與否或針對特定因子之水平來測試(直接或間接地)樣本。應理解於物質存在表示一種概率且物質不存在表示不同概率之情況下，則可使用該物質之存在與否來指導治療決策。
片語「接收資料」係用於表示藉由任何可用方式獲得資訊所有權，例如口述、電子方式(例如藉由電子郵件、於碟片或其它媒體上編碼)、書寫等。
如本文所用，參照患者的「選擇」及「選定」係用於意謂基於(歸因於)具有一組預定標準的特定患者自較大群組之患者特定地選擇特定患者。類似地，「選擇性地治療」係指向具有特定疾病之患者提供治療，其中該患者係基於具有預定標準之特定患者特定地選自較大群組的患者。類似地，「選擇性地投與」係指向基於(歸因於)具有預定標準之特定患者特定地選自較大群組之患者的患者投與藥物。所謂選擇、選擇性地治療及選擇性地投與，意謂患者經給予基於患者之特 定生物學之個人化治療，而非經給予僅基於具有特定疾病之患者的標準治療方案。參照如本文所用之治療方法的選擇並非指意外地治療具有該生物標記之患者，而係指基於具有該生物標記之患者向患者有意地選擇投與治療。因此，選擇性治療係不同於給予所有患者特定藥物而不管其生物標記為何之標準治療。
如本文所用，「預測」表明本文所述之方法提供使健康照護提供者能夠確定具有病症之個體將對治療起反應或將對治療更有利地起反應之可能性的資訊。其並非指以100%準確度預測反應的能力。替代地，熟習技術者當理解其係指增加之(例如)反應的概率。
如本文所用，「可能性」及「可能」係對事件發生之可能性的量度。其可與「概率」交換使用。可能性係指大於推測然小於必然之概率。因此，若有智人士使用常識、訓練或經驗推論給定該情況下，一事件係可能的，則該事件係可能的。於一些實施例中，一旦已確定可能性，則患者可使用測試化合物治療(或繼續治療，或以劑量增加繼續進行治療)。於一些實施例中，「可能性」及「可能」表示事件發生之可能性之機會百分比。
片語「增加之可能性」係指事件將發生之概率增加。例如，本文中一些方法允許預測患者是否將展現對利用測試分子治療之反應的增加可能性或對利用測試分子治療之更佳反應的增加可能性。於一實施例中，增加之可能性意謂事件有多於50%機會、多於60%機會、多於70%或多於80%機會將會發生。同樣地，減少之可能性意謂事件發生之機會分別係低於50%、低於60%、低於70%或低於80%。
如本文所用之術語「組合製劑」尤其定義就如以上定義之活性成分可獨立地或藉由使用具有不同量之成分的不同固定組合(即同時或於不同時間點)給藥而言的「組分套組」。然後該套組之組分可(例如)同時或按時間順序交錯(即於不同時間點)投與且針對組分套組之任 何組分具有相同或不同的時間間隔。極佳地，時間間隔係經選擇使得在組合使用該等組分時對所治療疾病的效果大於藉由僅使用活性成分中之任一者所獲得的效果。於組合製劑中之待投與之活性成分1相對於活性成分2的總量的比率可經改變，例如以應付待治療之患者子群體的需求或單一患者的需求，該等不同需求可係歸因於患者之年齡、性別、體重等。較佳地，存在至少一種有利效果，例如第一及第二活性成分之效果相互增強(尤其係協同作用)，例如大於加成效果、額外有利效果、較少副作用、以第一及第二活性成分中之一或二者之非有效劑量的組合治療效果、及尤其第一及第二活性成分之強烈的協同作用。
上述之化合物通常呈醫藥上可接受之鹽之形式使用。醫藥上可接受之鹽包括(當適當時)醫藥上可接受之鹼加成鹽及酸加成鹽，例如金屬鹽，諸如鹼金屬及鹼土金屬鹽、銨鹽、有機胺加成鹽及胺基酸加成鹽及磺酸鹽。酸加成鹽包括無機酸加成鹽，諸如鹽酸鹽、硫酸鹽及磷酸鹽；及有機酸加成鹽，諸如烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽及乳酸鹽。金屬鹽之實例係鹼金屬鹽，諸如鋰鹽、鈉鹽及鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鎂鹽及鈣鹽、鋁鹽及鋅鹽。銨鹽之實例係銨鹽及四甲基銨鹽。有機胺加成鹽之實例係具有嗎啉及哌啶之鹽。胺基酸加成鹽之實例係具有甘胺酸、苯丙胺酸、麩胺酸及離胺酸之鹽。磺酸鹽包括甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及苯磺酸鹽。帕比司他之較佳鹽係乳酸鹽，尤其例如描述於WO2007/146715中之無水乳酸鹽形式。
於整個腫瘤研究界廣泛地接受不良事件之通用術語標準(CTCAE；Common Terminology Criteria for Adverse Events)作為不良事件之標準分級量表。CTCAE係由美國國家癌症研究所(the United States National Cancer Institute)公佈。
於一實施例中，醫藥組合物係含有20、15或10mg重量之帕比司他游離鹼及以下非活性成分之明膠膠囊：硬脂酸鎂、甘露糖醇、微晶纖維素及預糊化澱粉。該等膠囊含有明膠、FD&C Blue 1(10mg膠囊)、黃色氧化鐵(10mg及15mg膠囊)、紅色氧化鐵(15mg及20mg膠囊)及二氧化鈦。該醫藥組合物可用於本發明之方法。
以下實例闡明上述之本發明；然而，其不欲以任何方式限制本發明之範疇。用於本發明治療或如本文所揭示方法的帕比司他之有利效果亦可藉由熟習相關技術者已知之其他測試模型來確定。概述於以下項目中之本發明之態樣、有利特徵及較佳實施例分別單獨或組合地進一步促進帕比司他的改良投與。
多發性骨髓瘤之治療劑量
帕比司他之起始劑量可係20mg，於各21天週期之第1及2週(第3週係休息週期)隔天口服一次共3劑量/週持續至多8個週期，並針對沒有經歷未解決之嚴重或醫學顯著毒性的具有臨床效益之患者繼續治療額外8個週期。治療總期間可係至多16個週期(48週)。即於第1至8個21天週期中，帕比司他可於第1、3及5天(第1週)及第8、10及12天(第2週)投與且於第3週(其係休息期間)不投與。於第9至16個21天週期中，帕比司他可於第1、3及5天(第1週)及第8、10及12天(第2週)投與且於第3週(其係休息期間)不投與。針對治療多發性骨髓瘤，帕比司他可與硼替佐米及地塞米松組合投與。
例如，硼替佐米可以1.3mg/m2作為注射劑給予，於第一至第8個21天週期中以2劑量/週及於接下來至第16個週期中以1劑量/週給藥。即針對沒有經歷未解決之嚴重或醫學顯著毒性的具有臨床效益之患者，21天週期(第3週係休息週期)係以2劑量/週持續至多8個週期並以1劑量/週繼續治療額外的8個週期(第3週係休息週期)。例如，硼替佐米可於第1至8個21天週期中於第1及4天(第1週)及第8及11天(第2週)給予 且於第3週(其係休息期間)不投與。於第9至16個21天週期中，硼替佐米可於第1天(第1週)及第8天(第2週)給予且於休息期間(第3週)不給予。硼替佐米之注射可係靜脈內或皮下。皮下注射可於不減少療效下改良與帕比司他組合投與之安全性。
地塞米松可根據預定天數口服，較佳於飽腹下。地塞米松之劑量可係20mg。地塞米松可於第一至第8個21天週期中以4劑量/週及於接下來直至第16個週期中以2劑量/週給藥。即針對沒有經歷未解決之嚴重或醫學顯著毒性的具有臨床效益之患者，21天週期(第3週係休息週期)係以4劑量/週持續至多8個週期並以2劑量/週繼續治療額外8個週期(第3週係休息週期)。例如，地塞米松可於第1至8個21天週期中於第1、2、4及5天(第1週)及第8、9、11及12天(第2週)給予且於第3週(其係休息期間)不投與。於第9至16個21天週期中，地塞米松可於第1及2天(第1週)及第8及9天(第2週)給予且於休息期間(第3週)不給予。
與蛋白酶體抑制劑(諸如硼替佐米)組合投與帕比司他可有利於已變得對硼替佐米或免疫調節藥物(IMiD)(諸如沙利度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)及普馬度胺(pomalidomide))具有耐藥性或難治性之患者。額外的先前治療或治療線可包括化療劑，諸如皮質類固醇(例如地塞米松)、美法崙(melphalan)或環磷醯胺。於患者已變得對一或多種使用硼替佐米及IMiD或二者之先前治療具有耐藥性後，可將帕比司他投與該患者。例如，可將帕比司他投與接受至少兩種包括硼替佐米及IMiD之先前治療線之多發性骨髓瘤患者。
本發明因此提供針對罹患多發性骨髓瘤之患者之劑量方案，其中該多發性骨髓瘤已變得對硼替佐米或免疫調節藥物(IMiD)(諸如沙利度胺、來那度胺或普馬度胺)具有耐藥性或難治性。本文亦提供針對如本文所揭示之接受額外或已接受額外先前治療之罹患多發性骨髓瘤之患者的劑量方案。
患者篩選及監測CBC、ECG及電解質
於帕比司他治療開始前，視情況針對開始治療前的全血球計數(CBC)篩選患者。基線血小板計數經驗證為至少100 x 109/L及基線嗜中性白血球絕對計數(ANC)經驗證為至少1.5 x 109/L。若值低於此等數值，則不給予患者帕比司他治療。於治療期間至少每週監測CBC一次。
於帕比司他治療開始前，視情況藉由在開始治療前執行心電圖(ECG)來篩選患者。QTcF(使用Fridericia式校正之QT間期)經驗證在開始用帕比司他治療之前小於<480msec。若值低於此數值，則不給予患者帕比司他治療。於治療期間監測QTcF。若於用帕比司他治療期間QTcF增加至480msec，則中斷治療。校正任何電解質異常。例如，可於基線處且於開始前8個週期之各週期之前執行ECG。
帕比司他可延長心臟心室再極化(QT間期)。於隨機多發性骨髓瘤試驗中，於10.8%經帕比司他治療的患者中發生具有於451ms與480ms之間之值的QTc(使用標準電腦基ECG機器校正之QT)延長。於1.3%經帕比司他治療之患者中發生具有481ms至500ms之值的事件。於14.5%經帕比司他治療的患者中報告介於31msec與60msec之間之自基線的最大QTcF增加。於0.8%經帕比司他治療的患者中報告>60ms之，自基線的最大QTcF增加。在與硼替佐米及地塞米松組合進行的隨機化多發性骨髓瘤試驗中，使用20mg劑量之帕比司他未報告QTcF延長>500msec之事件。於多種適應症中及於不同劑量水平下來自超過500例經單藥帕比司他治療之患者的匯集臨床資料顯示CTC 3級QTc延長(QTcF>500msec)之發生率係總共約1%且於60mg或更高劑量下5%或更多。
視情況，可於基線處進行包括鉀及鎂之血清電解質之測試及可於治療前校正異常電解質值。可於整個治療中進行血清電解質之監 測。可於每個週期開始前及於第1至8個週期之第11天及於第9至16個週期之各週期的開始時進行監測。
患者篩選及監測肝損害
出乎意料地發現可向具有一定程度肝損害之患者投與帕比司他與硼替佐米之組合。例如，可將20mg帕比司他之起始劑量於具有輕度肝損害之患者中減少為15mg且於具有中度肝損害之患者中減少為10mg。較佳不將帕比司他用於具有重度肝損害之患者中。於患者開始帕比司他給藥後，其較佳經頻繁地監測不良事件及針對毒性按需要調整劑量。監測患者之頻率可改變。例如，患者可正在接受帕比司他或其組合伴體中之一者時一週一次、一週兩次或每天作監測。輕度肝損害係膽紅素1x正常範圍上限(「ULN」)且天冬胺酸轉胺酶(「AST」)>1xULN，或膽紅素>1.0至1.5x ULN且存在大於ULN之任何量的AST。中度肝損害係膽紅素>1.5x至3.0x ULN且存在大於ULN之任何量之AST。重度肝損害係膽紅素3.0x ULN且存在大於ULN之任何量之AST。
於藥物動力學試驗中，具有輕度(膽紅素1xULN及AST>1xULN，或膽紅素>1.0至1.5x ULN及任何AST)或中度(膽紅素>1.5x至3.0x ULN，任何AST)肝損害之患者(NCI-ODWG標準)分別具有43%及105%之增加AUC的帕比司他。於具有輕度或中度肝損害之患者中減少帕比司他之起始劑量。於具有重度肝損害之患者中避免使用。頻繁監測具有肝損害之患者的不良事件。
或者，當於患者篩選中顯示中度肝損害時，可於第一週期中將帕比司他之劑量減少至10mg，及針對後續週期可視情況基於患者耐受性將劑量提高至至多15mg。視情況及另外，可將具有中度肝損害之患者的硼替佐米起始劑量於第一治療週期中減少至0.7mg/m2之硼替佐米劑量。可於後續週期中基於患者耐受性將硼替佐米之劑量提升 增加至1.0mg/m2或進一步劑量減少至0.5mg/m2。
於第1期研究中在24例具有不同程度肝損害的晚期癌症患者中評估肝損害對帕比司他之藥物動力學的效果。於具有NCI-CTEP等級輕度(即B組)及中度(即C組)肝損害之患者中，AUC0-inf相較於具有正常肝功能之組分別增加43%及105%。Cmax之相對變化遵循類似模式。重度肝損害之效果歸因於小的樣本尺寸(n=1)而於此研究中未確定。建議針對具有輕度及中度肝損害之患者進行劑量修改。
歸因於毒性之劑量調整
可能需要基於毒性進行帕比司他之劑量及/或時程修改。不良藥物反應之管理可能需要中斷治療及/或減少劑量。若需要減少劑量，則可以5mg之增量減少帕比司他之劑量(即自20mg至15mg，或自15mg至10mg)。停止帕比司他而非將帕比司他之劑量減少至低於每週3次給予10mg。當減少劑量時，維持相同的治療週期(例如三個3週的治療週期)。下表1至5亦列出可根據於患者中出現之毒性相關不良事件進行的硼替佐米(BTZ)劑量修改。
血小板減少症係低血小板計數。血小板之數量減少至小於50.0 X 109/L係CTCAE 3級及小於25.0 X 109/L係CTCAE 4級。
嗜中性白血球絕對計數(ANC)係存在於血液中之嗜中性白血球(亦稱為中性粒細胞)之數量的量度。ANC係此項技術中之熟知量度及係藉由等式ANC=(嗜中性白血球%+帶狀%)X(WBC)/(100)給出。WBC係白血球/微升血液。單位ANC係每微升血液。
貧血係低於正常量之紅血球及可藉由測量血液樣本中之血紅素(Hb)的量來診斷。血紅素之正常水平為Hb 12至16g/dL(女性)或Hb 13.5至17.5g/dL(男性)。輕度貧血為Hb 10至12g/dL(女性)或Hb 10至13.5g/dL(男性)。中度貧血為Hb 8至<10g/dL及重度貧血為Hb<8 g/dL。
腹瀉係特徵為頻繁及水樣大便之病症。CTCAE 1級係超過基線少於4次排便/天之增加及/或超過基線之人工肛門輸出量的輕度增加。CTCAE 2級係超過基線4至6次排便/天之增加及/或超過基線之人工肛門輸出量的中度增加。CTCAE 3級係超過基線至少7次排便/天、大小便失禁、住院指示或超過基線之人工肛門輸出量的重度增加或進行自我照顧之能力受限。
骨髓抑制
患有血小板減少症、嗜中性白血球減少症及貧血之患者的帕比 司他劑量係根據相應表1至3中之說明中斷或減少。針對具有重度血小板減少症之患者，考慮輸注血小板。若儘管進行建議的治療修改然血小板減少症未改善或若需要重複輸注血小板，則停止帕比司他治療。
於3級或4級嗜中性白血球減少症之事件中，考慮減少劑量及/或使用生長因子(例如G-CSF)。若儘管進行劑量修改、群落刺激因子然嗜中性白血球減少症未改善或於嚴重感染之情況下，則停止帕比司他。
胃腸道毒性
胃腸道毒性常見於經帕比司他治療之患者中。經歷腹瀉、噁心或嘔吐之患者可能需要中斷治療或減少劑量，參見對應表。於初次出現腹部絞痛、軟便或腹瀉發病之跡象時，患者應接受止瀉藥(例如洛哌丁胺(loperamide))治療。按臨床指示考慮及投與預防性止吐藥。
其他不良藥物反應
針對經歷除血小板減少症、嗜中性白血球減少症或胃腸道毒性外之3/4級藥物不良反應的患者，建議如下。CTCAE(不良事件之通用術語標準)2級毒性復發及CTCAE 3級及4級-省略劑量直到恢復至CTCAE 1級或更小並以減少劑量重新開始治療。CTCAE 3級或4級毒性復發，一旦不良事件已變成CTCAE 1級或更小，則可考慮進一步減少劑量。
CYP3A抑制劑
當與強CYP3A抑制劑(例如波普瑞韋(boceprevir)、克拉黴素(clarithromycin)、考尼伐坦(conivaptan)、印地那韋(indinavir)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、洛匹那韋(lopinavir)/利托那韋(ritonavir))共同投與時，將帕比司他之起始劑量減少至10mg。強、中或弱CYP3A抑制劑係分別定義為彼等使口服咪達唑崙(midazolam)或其他CYP3A基質之AUC增加5倍、2至5倍及1.25至2倍 之藥物。
CYP3A誘導物
於第1期研究中在24例具有不同程度肝損害的晚期癌症患者中評估肝損害對帕比司他之藥物動力學的效果。於具有NCI-CTEP等級輕度(即B組)及中度(即C組)肝損害之患者中，AUC0-inf相較於具有正常肝功能之組分別增加43%及105%。Cmax之相對變化遵循類似模式。於此研究中重度肝損害之效果歸因於小的樣本尺寸(n=1)而未確定。針對具有輕度及中度肝損害之患者建議進行劑量修改。
CYP3DG基質
於14例具有晚期癌症之患者中，相較於當DM係單獨給予時，同時投與單一60mg右美沙芬(DM；dextromethorphan)劑量與帕比司他(於第3、5及8天20mg一次/天)分別使DM之Cmax及AUC0-∞增加20%至200%及20%至300%(四分位距)。此等DM曝露係極度可變的(CV%>150%)。帕比司他應避免與敏感性CYP2D6基質或具有狹窄治療指數之CYP2D6基質共同投與，該狹窄治療指數係介於中值有效劑量(ED50)與中值中毒劑量(TD50)之間之兩倍或更小之差異。
感染
不應於具有活動性感染之患者中開始帕比司他治療。於治療期間監測患者之感染跡象及症狀；若診斷出感染，則立即實行適當的抗感染治療且考慮中斷或停止帕比司他。
臨床試驗
於隨機化、雙盲、安慰劑對照的多中心研究中於已接受1至3種先前治療線的具有復發多發性骨髓瘤的患者中評估帕比司他與硼替佐米及地塞米松組合的功效及安全性。
除了於每個21天週期之第1及2週每隔一天口服帕比司他20mg(或安慰劑)共3劑量/週外，使患者接受硼替佐米(1.3mg/m2靜脈注射)及地 塞米松(20mg)。治療經施與最多16個週期(48週)。
使總共768位患者以1：1比率隨機接受帕比司他、硼替佐米、地塞米松(n=387)或安慰劑、硼替佐米、地塞米松(n=381)之組合，藉由先前使用硼替佐米及先前抗骨髓瘤治療線的數目來區分。於臂(arm)間平衡人口統計學及基線疾病特徵。中值年齡係63歲(範圍為28至84歲)；42%之患者大於65歲；53%之患者係男性。ECOG(美國東岸癌症臨床研究合作組織(Eastern Cooperative Oncology Group))體能狀態於93%患者中係0至1。先前治療之中值數目係1；48%之患者接受2或3種先前治療線。多於一半(57%)之患者具有先前幹細胞移植。最常見的先前抗腫瘤治療係皮質類固醇(90%)、美法崙(80%)、沙利度胺(53%)、環磷醯胺(47%)、硼替佐米(44%)、及來那度胺(19%)。於兩臂中之隨訪中值期間為29個月。
主要終點係使用經修改之歐洲骨髓移植組(EBMT；European Bone Marrow Transplant Group)標準，如由研究者評估之無疾病進展存活率(PFS)。於整體試驗群體中，於帕比司他、硼替佐米、地塞米松臂中之中值PFS(95% CI)係12個月(10.3，12.9)且於安慰劑、硼替佐米、地塞米松臂中係8.1個月(7.6，9.2)，[HR：0.63(95% CI：0.52,0.76)]。於期間分析之時間下，總體存活率於臂間無統計差異。於193位已接受硼替佐米及免疫調節劑二者之先前治療之患者的小組分析中之功效及安全性及2種先前治療之中值按效益：風險於此經更重度預治療之群體中呈現為比於總體試驗群體中大。於此等193位患者中，其76%已接受2種先前治療線。於帕比司他、硼替佐米、及地塞米松臂中之中值PFS(95% CI)係10.6個月(7.6，13.8)且於安慰劑、硼替佐米、及地塞米松臂中係5.8個月(4.4，7.1)，[HR：0.52(0.36、0.76)]。治療結果匯總於表1及PFS之Kaplan-Meier曲線提供於圖1(PAN=帕比司他、BTZ=硼替佐米及DEX=地塞米松)。

Claims (14)

  1. 一種包括帕比司他(panobinostat)或其醫藥上可接受之鹽及硼替佐米(bortezomib)之組合，其用於治療患者之多發性骨髓瘤的方法中，其中該方法包括：分析來自患者之血液樣本；確定該患者是否無肝損害或有輕度、中度或重度肝損害；及向該患者投與：若該患者無或有輕度肝損害，則投與20mg帕比司他之起始劑量；若該患者有中度肝損害，則投與10mg帕比司他之起始劑量；及若該患者有重度肝損害，則不投與帕比司他；其中輕度肝損害係膽紅素1x正常範圍之上限(「ULN」)且天冬胺酸轉胺酶(「AST」)>1xULN，或膽紅素>1.0至1.5x ULN且存在大於ULN之任何量之AST；其中中度肝損害係膽紅素>1.5x至3.0x ULN且存在大於ULN之任何量之AST；其中重度肝損害係膽紅素>3.0x ULN且存在大於ULN之任何量之AST；及其中帕比司他或其醫藥上可接受之鹽(例如乳酸鹽或其無水乳酸鹽)係呈口服劑型形式。
  2. 如請求項1之組合，其係如請求項1使用，其中該方法進一步包括向該患者投與有效劑量之地塞米松(dexamethasone)。
  3. 如請求項1之組合，其係如請求項1或2使用，其中該多發性骨髓瘤係對先前治療具耐藥性或難治性。
  4. 如請求項1之組合，其係如請求項1或2使用，其中該硼替佐米之劑量係作為注射劑以1.3mg/m2投與。
  5. 如請求項1之組合，其係如請求項1或2使用，其中該硼替佐米係以0.7mg/m2之劑量投與及其中該患者具有輕度肝損害。
  6. 如請求項1之組合，其係如請求項1或2使用，其中該等先前治療已使用硼替佐米或免疫調節劑治療。
  7. 如請求項1之組合，其係如請求項6使用，其中該等先前治療已包括硼替佐米及免疫調節劑兩者。
  8. 如請求項1之組合，其係如請求項6使用，其中該等先前治療係化學治療劑。
  9. 一種帕比司他之用途，其係用於製造用來治療患有多發性骨髓瘤之人類患者之藥物，其中該藥物係經由包括以下步驟的方法使用：分析來自患者之血液樣本；確定該患者是否無肝損害或有輕度、中度或重度肝損害；及向該患者投與：若該患者沒有肝損害，則投與20mg帕比司他之起始劑量；若該患者有輕度肝損害，則投與15mg帕比司他之起始劑量；若該患者有中度肝損害，則投與10mg帕比司他之起始劑量；及若該患者有重度肝損害，則不投與帕比司他；其中輕度肝損害係膽紅素1x正常範圍之上限(「ULN」)且天冬胺酸轉胺酶(「AST」)>1xULN，或膽紅素>1.0至1.5x ULN且存在大於ULN之任何量的AST；其中中度肝損害係膽紅素>1.5x至3.0x ULN且存在大於ULN之任何量之AST； 其中重度肝損害係膽紅素>3.0x ULN且存在大於ULN之任何量之AST；及其中該術語帕比司他係分子本身或其醫藥上可接受之鹽。
  10. 如請求項9之用途，其中該患者亦經投與有效劑量之地塞米松。
  11. 如請求項9之用途，其中該多發性骨髓瘤係對先前治療具耐藥性或難治性。
  12. 如請求項9之用途，其中該等先前治療已用硼替佐米或免疫調節劑治療。
  13. 如請求項12之用途，其中該等先前治療已包括硼替佐米及免疫調節劑兩者。
  14. 如請求項9之用途，其中該等先前治療包括用化學治療劑治療或由其組成。
TW105104654A 2015-02-19 2016-02-17 多發性骨髓瘤之帕比司他劑量 TW201630602A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562118254P 2015-02-19 2015-02-19
US201562119571P 2015-02-23 2015-02-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201630602A true TW201630602A (zh) 2016-09-01

Family

ID=55405393

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW105104654A TW201630602A (zh) 2015-02-19 2016-02-17 多發性骨髓瘤之帕比司他劑量

Country Status (19)

Country Link
US (3) US20190388393A1 (zh)
EP (1) EP3258933A1 (zh)
JP (2) JP2018507216A (zh)
KR (1) KR20170118798A (zh)
CN (1) CN107249596A (zh)
AU (2) AU2016221327A1 (zh)
BR (1) BR112017017594A2 (zh)
CA (1) CA2976755A1 (zh)
CL (1) CL2017002116A1 (zh)
IL (1) IL253895A0 (zh)
MA (1) MA41544A (zh)
MX (1) MX2017010577A (zh)
PH (1) PH12017501494A1 (zh)
RU (1) RU2729425C2 (zh)
SG (1) SG11201706521XA (zh)
TN (1) TN2017000356A1 (zh)
TW (1) TW201630602A (zh)
WO (1) WO2016132303A1 (zh)
ZA (1) ZA201705363B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110314222B (zh) * 2019-08-07 2023-05-26 上海交通大学医学院附属瑞金医院 硼替佐米和帕比司他或伏立诺他的组合物在制备治疗耐药型mll白血病的药物中的应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007019116A1 (en) * 2005-08-03 2007-02-15 Novartis Ag Use of hdac inhibitors for the treatment of myeloma
HUE027126T2 (en) 2006-06-12 2016-08-29 Novartis Ag N-hydroxy-3- [4 - [[[2- (2-methyl-1H-indol-3-yl) ethyl] amino] methyl] phenyl] -2E-2-propénamidsók
PE20090519A1 (es) * 2007-02-15 2009-05-29 Novartis Ag Composicion farmaceutica que contiene n-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1h-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2e-2-propenamida
US7635707B1 (en) * 2008-11-10 2009-12-22 Intermune, Inc. Pirfenidone treatment for patients with atypical liver function
US8263578B2 (en) * 2010-03-18 2012-09-11 Innopharma, Inc. Stable bortezomib formulations
AU2014244518A1 (en) * 2013-03-14 2015-09-17 Pharmacyclics Llc Combinations of Bruton's tyrosine kinase inhibitors and CYP3A4 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201705363B (en) 2019-07-31
IL253895A0 (en) 2017-10-31
TN2017000356A1 (en) 2019-01-16
US20230181529A1 (en) 2023-06-15
SG11201706521XA (en) 2017-09-28
MX2017010577A (es) 2017-12-07
AU2016221327A1 (en) 2017-08-31
CA2976755A1 (en) 2016-08-25
RU2729425C2 (ru) 2020-08-06
PH12017501494A1 (en) 2018-01-29
US20200093795A1 (en) 2020-03-26
BR112017017594A2 (pt) 2018-05-08
MA41544A (fr) 2017-12-26
WO2016132303A1 (en) 2016-08-25
KR20170118798A (ko) 2017-10-25
JP2021105048A (ja) 2021-07-26
RU2017132445A (ru) 2019-03-20
US20190388393A1 (en) 2019-12-26
AU2019200876A1 (en) 2019-02-28
CL2017002116A1 (es) 2018-05-18
EP3258933A1 (en) 2017-12-27
RU2017132445A3 (zh) 2019-09-23
JP2018507216A (ja) 2018-03-15
CN107249596A (zh) 2017-10-13
AU2019200876B2 (en) 2020-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220265823A1 (en) Uses of myostatin antagonists, combinations containing them and uses thereof
CN107427522A (zh) 用于治疗黑素瘤的阿吡莫德
JP2014530181A (ja) ＰＩ３Ｋβ阻害剤ならびにＭＥＫおよびＲＡＦ阻害剤を含むＭＡＰＫ経路阻害剤を使用する、癌を処置するための組成物および方法
US20230181529A1 (en) Panobinostat dosages for multiple myeloma
US20220117963A1 (en) Elacestrant in combination with abemaciclib in women with breast cancer
US20190117622A1 (en) Panobinostat dosages for multiple myeloma
EP3646864A1 (en) Pharmaceutical containing pemafibrate
US11878049B1 (en) Mitapivat therapy and modulators of cytochrome P450
US9913846B2 (en) Combination of a PI3 kinase inhibitor with pacitaxel for use in the treatment or prevention of a cancer of the head and neck
EP3360555A1 (en) Methods for treating hcv
EP3437643A1 (en) Methods for treating hcv
EP4319749A1 (en) Combination therapy with belvarafenib and cobimetinib or with belvarafenib, cobimetinib, and atezolizumab