MXPA04005450A - Uso del acido 2-hidroxi- o 2-acetiloxi-4-trifluorometilbenzoico como agentes para el tratamiento y prevencion del deterioro cognitivo ligero. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere al uso del acido 2-hidroxi- o 2-acetiloxi-4-trifluorometilbenzoico, respectivamente, para el tratamiento o prevencion del deterioro cognitivo ligero (DCL) en mamiferos, especialmente en seres humanos. Asimismo, la presente invencion se refiere tambien al uso del acido 2-hidroxi- o 2-acetiloxi-4-trifluorometilbenzoico, respectivamente, para retrasar o prevenir la conversion de DCL a demencia, especialmente a enfermedad de Alzheimer.

Description

USO DEL ACIDO 2-HIDROXI- O 2-ACETILOXI-4- TRIFLUOROMETILBENZOICO COMO AGENTE PARA EL TRATAMIENTO Y PREVENCION DEL DETERIORO COGNITIVO LIGERO.

Campo de la invención La presente invención se refiere al uso de los ácidos 2-hidroxi- y 2-acetiloxi-4-trifluorometilbenzoico, respectivamente, como agentes para el tratamiento y prevención del deterioro cognitivo ligero en mamíferos, especialmente en seres humanos. Asimismo, la presente invención se refiere también al uso de los ácidos 2-hidroxi- y 2-acetiloxi-4-trifluorometilbenzoico, respectivamente, para retrasar o prevenir la conversión del deterioro cognitivo ligero a demencia, especialmente a enfermedad de Alzheimer. Antecedentes de la invención El deterioro cognitivo ligero (DCL) es un término utilizado para describir el deterioro de la memoria u otros deterioros específicos en individuos sin un deterioro significativo de otras funciones cognitivas más allá de lo esperado por su edad y educación y que no tienen demencia. Se ha sugerido que hasta un 38% de la población anciana cumpliría con los criterios de DCL y aunque los déficits de memoria asociados son leves, el hecho de que hasta un 15% de los pacientes con DCL desarrollen la enfermedad de Alzheimer anualmente ha llevado a que se le preste gran atención. ef.:156538 A pesar de la anteriormente mencionada elevada tasa de conversión hacia enfermedad de Alzheimer, el DCL no puede considerarse sinónimo de enfermedad de Alzheimer incipiente o leve, pues los pacientes con enfermedad de Alzheimer presentan deterioros no sólo en su memoria sino también en otras áreas cognitivas, y además cumplen con los criterios de diagnóstico de demencia. Los criterios de diagnóstico para el DCL se basan en la puntuación en tests de memoria; sin embargo, hasta hace poco los médicos e investigadores tenían dificultades para diagnosticar el DCL. Los expertos están de acuerdo en que se pueden indicar cinco criterios característicos para el DCL: Quejas de memoria Memoria anormal para la edad - Capacidad para llevar a cabo actividades normales de la vida cotidiana Funciones cognitivas globales normales Ausencia de demencia La "Food and Drug Administration (FDA) " de Estados Unidos recientemente ha manifestado de forma clara que el deterioro cognitivo ligero "es una entidad distinta de la enfermedad de Alzheimer" . Asimismo, la FDA subrayó que el DCL constituye una diana válida para el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas, independientemente de si un fármaco dado también frena la progresión hacia demencia. Los expertos están de acuerdo en que sería necesario proporcionar marcadores biológicos específicos para distinguir la situación separada de cada una de estas dos entidades . Actualmente no existe ningún medicamento aprobado para el tratamiento específico del DCL. Se están llevando a cabo estudios clínicos en pacientes con DCL con inhibidores de la acetilcolinesterasa . Otras estrategias que están siendo consideradas por los expertos para el tratamiento del DCL incluyen los captadores de radicales libres y antioxidantes, la terapia hormonal sustitutiva, así como algunas estrategias nuevas tales como agentes anti-amiloide y el factor de crecimiento neuronal . El ácido 2-acetiloxi-4-trifluorometilbenzoico, más conocido por su denominación común internacional (DCI) Triflusal, es un inhibidor de la agregación plaquetaria comercializado para el tratamiento de enfermedades tromboembolicas bajo la marca Disgren . Su principal metabolito, el ácido 2-hidroxi-4-trifluorometilbenzoico (también conocido por las siglas HTB) , posee también una notable actividad antiagregante . Ambos compuestos están descritos en la patente americana US 4096252. Descripción de la invención La presente invención se basa en el sorprendente descubrimiento que el triflusal así como su metabolito, el HTB, son también efectivos para la prevención y/o el tratamiento del DCL. En especial, el triflusal y el HTB son efectivos para aliviar el DCL, para retrasar la progresión del DCL y/o para estabilizar el DCL (es decir, para prevenir el deterioro de los pacientes con DCL) . Asimismo, la presente invención se basa en el sorprendente descubrimiento que el triflusal asi como el HTB son útiles para retrasar la conversión de DCL a demencia, especialmente a enfermedad de Alzheimer, y/o para prevenir la conversión de DCL a demencia, especialmente a enfermedad de Alzheimer.

El triflusal y el HTB se pueden representar de forma genérica por la siguiente fórmula (I) : (I) donde R es hidrógeno o COCH3. De acuerdo con una realización preferida de la presente invención R es COCH3, donde esta realización se denomina triflusal. De acuerdo con otra realización preferida R es hidrógeno; aquí el compuesto resultante se denomina HTB. Era un propósito de la presente invención proporcionar compuestos útiles para la fabricación de medicamentos para tratar o aliviar el DCL o prevenir el DCL asi como para retrasar o prevenir la conversión del DCL a demencia, especialmente a enfermedad de Alzheimer.

Este objeto queda resuelto mediante el uso de los compuestos de fórmula (I) descritos anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable o una prodroga de los mismos, para la preparación de un medicamento para tratar, incluyendo aliviar, o prevenir el DCL, así como para retrasar o prevenir la conversión del DCL a demencia, especialmente a enfermedad de Alzheimer. De acuerdo con una realización preferida, se incorpora una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o una prodroga del mismo en una composición farmacéutica, donde dicha composición es útil para tratar, aliviar o prevenir el DCL. Asimismo es posible proporcionar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o una prodroga del mismo para retrasar o prevenir la conversión del DCL a demencia, especialmente a enfermedad de Alzheimer. Las sales armacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula (I) incluyen cualquiera de las sales comúnmente utilizadas en química farmacéutica, como por ejemplo las sales con cationes inorgánicos como sodio, potasio, calcio, magnesio, litio, aluminio, zinc, etc, así como las sales formadas con amoníaco u otras aminas farmacéuticamente aceptables . A lo largo de la presente descripción, el término "prodroga" de un compuesto de fórmula (I) significa cualquier precursor de un compuesto de fórmula (I) que sea capaz de ser metabolizado y liberar in vivo un compuesto de fórmula (I) , es decir triflusal o HTB. Compuestos así se hallan, por ejemplo, descritos en la patente española ES 2021258. Procedimientos para preparar triflusal o HTB se hallan descritos en la patente americana arriba citada, US 4096252.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar para tratar o aliviar el DCL en mamíferos, preferiblemente en seres humanos, o para prevenir la aparición del DCL. Asimismo, los compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar para retrasar o prevenir la conversión de DCL a demencia, especialmente a enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de fórmula (I) retrasan o disminuyen la progresión del deterioro cognitivo ligero (es decir, retrasan o disminuyen el deterioro o empeoramiento de la función cognitiva de los pacientes con DCL) . Por e emplo, en toda la población o en un subgrupo de la población se observa una disminución de la función cognitiva entre el principio y el final del estudio que es más pequeña en el grupo de pacientes tratado con triflusal que en el grupo de pacientes que recibe placebo. Este resultado se puede definir como retraso de la progresión del deterioro cognitivo ligero. Asimismo, los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) detienen la progresión del deterioro cognitivo ligero. Por ejemplo, en toda la población o en un subgrupo de la población tratada con triflusal se observa el mismo nivel de función cognitiva al principio y al final del estudio, mientras que en el grupo de pacientes que recibe placebo se observa una reducción en la función cognitiva. Este resultado se puede definir como estabilización del deterioro cognitivo ligero. Los compuestos de fórmula (I) también pueden utilizarse para retrasar la aparición de demencia, especialmente enfermedad de Alzheimer, en el subgrupo de pacientes con DCL que pasan a desarrollarla en un periodo de tiempo determinado. Aquí se utiliza una variable dicotómica de "conversión a demencia" . Se observa que en el grupo de pacientes que reciben triflusal el tiempo transcurrido desde la inclusión del paciente en el estudio hasta el diagnóstico de demencia es más largo que el tiempo transcurrido hasta el diagnóstico de demencia en el grupo placebo. Este resultado se puede definir como retraso de la conversión de DCL a demencia, especialmente a enfermedad de Alzheimer. Asimismo, los compuestos de fórmula (I) también se pueden utilizar para evitar o prevenir que una proporción de los pacientes con DCL progresen a demencia, especialmente a enfermedad de Alzheimer, en un plazo de tiempo determinado. Aquí la variable "conversión a demencia" es la variable principal . El efecto observado es que en el grupo de pacientes con DCL que recibe triflusal el porcentaje de pacientes que evolucionan a dementes (es decir, desarrollan demencia) es menor que en el grupo placebo.

La dosis del compuesto de fórmula (I) necesaria para tratar o aliviar o retrasar o estabilizar o prevenir el DCL o para retrasar o prevenir la conversión de DCL a demencia, especialmente a enfermedad de Alzheimer, dependerá de una variedad de factores tales como la gravedad de los síntomas, la edad y peso corporal del paciente así como la vía de administración elegida. Cualquier experto en la materia podrá determinar fácilmente la dosis adecuada, dependiendo de estos factores, sin tener que incurrir en excesiva experimentación. En terapia humana, la dosis estará generalmente en el rango de entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 3000 mg al día de un compuesto de fórmula (I) , que puede administrarse en una o varias unidades de dosis. Dependiendo de la aplicación concreta y de la situación particular del paciente, sin embargo, podrían ser necesarias dosis fuera de este rango, las cuales podrán ser determinadas por los expertos en la materia sin necesidad de experimentación excesiva, como se ha comentado anteriormente.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar también en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales como moduladores de neurotransmisores (por ejemplo, inhibidores de la acetilcolinesterasa, antagonistas de receptores NMDA, etc) , antioxidantes o captadores de radicales libres, agentes nootrópicos, inhibidores de la producción o depósito de la proteína beta-amiloide, agentes anti-inflamatorios , agentes neurotrópicos y moduladores de factores de riesgo secundarios (por ejemplo, agentes antihipertensivos, estatinas, terapia sustitución hormonal, etc. ) . Los compuestos se pueden formular en una unidad de dosis única o se pueden proporcionar como productos formulados por separado para ser usados en un tratamiento simultáneo, secuencial o separado. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar en forma de cualquier formulación farmacéutica, la naturaleza de la cual dependerá, como es bien sabido, de la vía de administración y del uso concreto para el que se vaya a formular. Estas composiciones farmacéuticas se pueden preparar siguiendo métodos convencionales, utilizando excipientes o vehículos compatibles y farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de dichas composiciones incluyen cápsulas, comprimidos, jarabes, polvos y granulados para la preparación de soluciones extemporáneas, preparaciones inyectables, etc. Una ruta de administración preferida para los compuestos de fórmula (I) es la vía oral. Por ejemplo, se pueden administrar en forma de cápsulas de gelatina dura conteniendo por ejemplo 50, 100, 200, 300, 400 ó 500 mg del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o prodroga del mismo. Ej emplos La invención se puede ilustrar llevando a cabo estudios clínicos utilizando metodologías convencionales - bien conocidas por los entendidos en la materia. Típicamente, de cara a dichos ensayos clínicos, se puede indicar lo siguiente: i) Diseño del estudio: estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, con grupos paralelos y controlado con placebo. ii) Método: - Número total de pacientes a reclutar: un mínimo de alrededor de 500. - Sujetos incluidos en el estudio: pacientes de ambos sexos, con edades comprendidas entre 65 y 90 años y con un diagnóstico de DCL. - Criterios para diagnosticar el DCL: los pacientes se diagnosticarán con DCL y serán por tanto elegibles para el estudio si cumplen los siguientes requisitos: a) queja del paciente de un deterioro en su capacidad de memoria; b) deterioro objetivo de la memoria, comprobado utilizando tests de memoria conocidos, fiables y bien establecidos; c) función cognitiva global normal, comprobado mediante tests de función cognitiva global conocidos, fiables y bien establecidos; d) actividades de la vida diaria intactas, comprobado mediante tests conocidos y bien establecidos para evaluar dicho requisito; y e) ausencia de demencia, determinado utilizando criterios ampliamente admitidos para diagnosticar demencia, tales como los criterios vigentes del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) o los de National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer's Disease and Related Disorders of Association (NINCDS-ADRDA) .

Objetivos del estudio: a) evaluar la eficacia de triflusal frente a placebo para estabilizar o retrasar la progresión del DCL; esto se efectuará midiendo el deterioro cognitivo utilizando determinaciones objetivas, es decir tests conocidos y bien establecidos para evaluar la función cognitiva; y b) evaluar la eficacia de triflusal para retrasar la conversión de DCL a demencia y especialmente a enfermedad de Alzheimer, determinado mediante la utilización de tests neuropsicológicos y funcionales conocidos y ampliamente aceptados. Tratamiento : los pacientes se asignarán de forma aleatoria para recibir triflusal a una dosis en el rango de 300 a 1200 mg/día o bien placebo, durante un período de tiempo de hasta 48 meses. Como ejemplo de un protocolo detallado para la realización de un estudio clínico de este se puede indicar el siguiente: "Estudio clínico para evaluar la eficacia del triflusal frente a placebo en pacientes con deterioro cognitivo ligero (DCL) " TIPO DE ESTUDIO Y DISEÑO 1. Objetivos del estudio -Objetivo principal: Evaluar la eficacia de triflusal frente a placebo para estabilizar o retrasar la progresión del deterioro cognitivo ligero (DCL) . -Objetivos secundarios : Evaluar la eficacia de triflusal frente a placebo para retrasar la conversión del DCL a demencia, especialmente a enfermedad de Alzehimer; evaluar la eficacia de triflusal frente a placebo para retrasar el deterioro funcional . Fase de estudio Estudio fase IV. Número de pacientes mínimo: alrededor 0. Tipo de control Estudio paralelo y doble ciego, donde se comparará la eficacia y seguridad de triflusal y/o HTB con placebo. Cada grupo de pacientes recibirá aleatoriamente uno de los dos tratamiento siguientes : a) Triflusal 900 mg: una cápsula de 300 mg por la mañana y 2 cápsulas al mediodía. b) Placebo: 1 cápsula por la mañana y 2 cápsulas al mediodía . Selección de pacientes PATOLOGÍA EN ESTUDIO Deterioro cognitivo ligero. El diagnóstico se establecerá de acuerdo con los criterios de la Academia Americana de Neurología (REF. 1) . CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN Criterios de inclusión: 1. Pacientes de cualquier sexo con edades entre 65 y 90 años, ambos inclusive. 2. Escolaridad mínima de 4 años . 3. Existencia de un mismo informador que acompañe al paciente durante las visitas programadas . 4. Diagnóstico de deterioro cognitivo ligero: - Queja por parte del paciente de un deterioro en su capacidad de memoria, preferiblemente corroborada por un informador considerado fiable. Deterioro objetivo de la memoria, comprobado mediante puntuación en el test de memoria verbal diferida del test Barcelona (REF. 2) debe ser por debajo de 1,5 desviación estándar de acuerdo con el grupo normativo correspondiente. Otros tests de deterioro de la memoria alternativos bien conocidos y que pueden ser también usados incluyen el Buschke Free and Cued Selective Reminding Test; el Logical Memory subtest de la Wechsler Memorey Scale (WMS) ; y el test Digit Symbol Substitution. - Función cognitiva global normal, objetivado mediante una puntuación en el test MMSE ajustado > 24. Función cognitiva global normal, objetivado mediante una puntuación del Blessed Dementia Rating Scale, parte A < 4. - Pacientes sin criterios de demencia de acuerdo con los criterios del DSM-IV.

Criterios de Exclusión: 1. Enfermedad psiquiátrica grave: en caso de recibir tratamiento por depresión y/o ansiedad, el paciente debe haber permanecido estable en los últimos tres meses. En un paciente sin tratamiento antidepresivo, una puntuación > 11 en el test Hamilton Depression Rating Scale (REF. 3) es tributaria de tratamiento antidepresivo y por tanto el paciente no puede ser incluido en el estudio hasta un mínimo de tres meses después . 2. Retraso mental, analfabetismo, incapacidad para comprender y/o realizar el estudio. 3. Patología neurológica que pueda originar síntomas cognitivos . 4. Patología vascular evidente; determinado por una puntuación en la escala de isquemia de Hachinski (REF. 4) > 4. 5. Presencia de imágenes en la resonancia magnética cerebral que pudieran indicar demencia vascular. En concreto : a) Infartos de vaso grande. Se incluyen infartos de arterias cerebrales anteriores, medias y posteriores, así como de territorio vértebro-basilar. b) Infartos de territorios frontera. c) Afectación vascular de pequeño vaso, representada por al menos 2 lesiones de ganglios de la base, y al menos 2 lacunares (> 2mm) en la sustancia blanca frontal . d) Afectación vascular de pequeño vaso caracterizada por lesiones de sustancia blanca (hiperintensidades) en las regiones frontales y parietales, que sean confluyentes (grado 3 del score "Age-Related White atter Changes" [ARWMC] ) en al menos dos de esas regiones, y que comiencen a ser confluyentes (grado 2 del ARWMC) en el resto de las regiones. e) Lesiones talámicas bilaterales (al menos dos lesiones en cada tálamo, y pasado 1 cm del III ventrículo) . Enfermedad sistémica grave y/o asociada a afectación cognitiva . Contraindicación al tratamiento con AINEs . Indicación de tratamiento crónico con ácido acetilsalicílico u otros antiagregantes plaquetarios, triflusal, AINEs, anticoagulantes orales, inhibidores de la acetilcolinesterasa . Abuso de alcohol o drogas. Participación en un ensayo clínico en los tres meses anteriores . Enfermedad alérgica grave (p.e. asma) . Expectativa de vida inferior a la duración del estudio . 13. Antecedentes de hemorragia cerebral, úlcera péptica, o hipersensibilidad a salicilatos. NÚMERO DE SUJETOS Y JUSTIFICACIÓN DEL MISMO La variable principal de valoración es la diferencia entre grupos en cuanto al cambio en la puntuación del test ADAS-cog. En estudios realizados en pacientes con la enfermedad de Alzheimer, donde se ha evaluado la eficacia de varios fármacos, se han observado diferencias de unos 2.5 puntos en el test ADAS-cog entre los grupos tratados con placebo y de los tratados con fármaco después de 6 meses de tratamiento (REF. 5). La pendiente del deterioro cognitivo respecto el tiempo debería ser menos pronunciada en pacientes con deterioro cognitivo ligero que en pacientes con enfermedad de Alzheimer, razón por la cual se ha elegido un período de seguimiento de 18 meses para el presente estudio. Consideramos clínicamente relevante una reducción de la puntuación en el ADAS-cog de 2.5 puntos comparado con el grupo placebo y asumimos una desviación estándar de 10, de acuerdo con los valores observados en un estudio similar. Asumiendo un riesgo de primera especie del 5% bilateral y un poder estadístico del 80%, son necesarios 253 pacientes en cada grupo de tratamiento para detectar diferencias iguales o superiores a las citadas . Teniendo en cuenta un índice de pérdidas/abandonos del 10% (253 = x - (x/10)), el número de pacientes a incluir es de 282 por grupo, 564 en total. 4 CRITERIOS DE RETIRADA DEL ESTUDIO Y ANÁLISIS DE RETIRADAS/EXCLUSIONES - El paciente puede abandonar libremente el ensayo en alquier momento . Enfermedades intercurrentes que en opinión del investigador podrían afectar en grado significativo la valoración del estado clínico. - Acontecimientos adversos clínicamente significativos.

- Pacientes que no colaboran con los procedimientos del estudio.

- Criterios diagnósticos de demencia de acuerdo con los criterios DSM-IV. - Aparición de patología intercurrente que requiera la administración de medicación incompatible con el protocolo . Cumplimiento inadecuado del tratamiento (es decir, toma de < 85% o > 115% del tratamiento) , así como uso de fármacos u otras sustancias prohibidas por el protocolo. Descripción del tratamiento 1 TRATAMIENTO Y DOSIS Periodo de tratamiento de 18 meses: Fármaco experimental : TRIFLUSAL o HTB Composición: Cada cápsula contiene 300 mg de triflusal o equivalente Dosis: Una cápsula (300 mg) por la mañana 2 cápsulas (600 mg) al mediodía Forma farmacéutica : Cápsulas de gelatina dura Vía de administración: Oral Control : PLACEBO Composición: Cada cápsula contiene 300 mg de manitol Dosis : Una cápsula por la mañana + 2 cápsulas al mediodía Forma farmacéutica: Cápsulas de gelatina dura Vía de administración: Oral Para preservar el carácter doble ciego del estudio, las cápsulas tendrán características organolépticas idénticas. 5.2 CRITERIOS PARA MODIFICAR EL TRATAMIENTO DURANTE EL ESTUDIO Los pacientes tomarán la medicación cada día a lo largo del estudio. En caso de intolerancia gástrica, se permitirá dividir la dosis del mediodía (una cápsula al mediodía y una cápsula por la noche) . Si un paciente interrumpe el tratamiento durante más de 15 días, será retirado del estudio. 5.3 TRATAMIENTOS CONCOMITANTES a) Tratamientos permitidos: Toda la medicación concomitante que tome el paciente, ya sea o no prescrita por un médico, deberá indicarse en el Cuaderno de Recogida de Datos (CRD) . En caso que el paciente necesite un analgésico, puede tomar paracetamol o metamizol. Si se necesita tratamiento con AINEs, deberá indicarse la indicación terapéutica, fármaco, dosis y duración del tratamiento en el CRD. b) Tratamientos excluidos: Debe evitarse el uso concomitante de los siguientes fármacos : - Anticoagulantes : acenocumarol , warfarina. - Ácido acetilsalicilico u otros antiagregantes/AINEs . Teniendo en cuenta la prolongada duración del estudio y el perfil de los pacientes a incluir, excepcionalmente se permitirá el uso de agentes antiagregantes/AINEs. En todo caso, la duración del tratamiento no podrá superar el mes, y si es de forma discontinua, la duración global del tratamiento no podrá exceder los tres meses . En caso de que el paciente requiera tratamiento por un periodo superior al establecido como tolerable, será retirado del estudio y seguido hasta el final del mismo. Estos pacientes serán incluidos en el análisis por intención de tratar. 6 · Desarrollo del ensayo y evaluación de la respuesta 6.1 EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA 6.1.1 VARIABLE PRINCIPAL DE VALORACIÓN Deterioro cognitivo objetivado mediante puntuación en el test ADAS-cog. 6.1.2 VARIABLES SECUNDARIAS DE VALORACIÓN Los criterios de conversión a demencia seguirán los criterios del DSM-IV más criterios psicométricos basados en los siguientes tests: - ADAS-COg (REF. 6) - Mini-Mental State Examination (REF. 7) - Blessed Dementia Rating Scale (parte A) (REF. 8) - Clinical Dementia Rating Scale (REF. 9,10) - CLOX test (REF 11) - Buschke clued recall selective reminding test (REF. 12) - Figura compleja de Rey (REF. 13, 14, 15) - Digit Symbol Substitution test (REF. 16) - Test de fluencia verbal (REF. 17) - Test de orientación de Benton (REF. 18) - Trail Making test (REF. 19) PET (Positrón emission tomography) Se realizará basalmente (visita 1) y al final del estudio (visita mes 18, o bien cuando al paciente se le diagnostique demencia) . Los estudios se adquirirán en un tomógrafo de alta resolución (F HM = 4mm) , el ECAT EXACT HR+ (Siemens, CTI) . Como radiotrazador se utilizará la Flúor-Desoxi-Glucosa marcada con 18Flúor (18F-FDG) . Se delimitarán regiones de interés sobre la imagen de PET incluyendo, entre otras, hipocampo, y corteza temporal lateral, parietal, cingular posterior y frontal en ambos hemisferios. Se calculará el consumo metabólico de glucosa para cada una de las regiones de interés por medio del modelo matemático de Sokoloff (ml/lOOgr/min) . Adicionalmente , se analizarán las imágenes mediante el programa Statistical Parametric Mapping (SPM99; Friston) comparando arribos grupos (triflusal vs. placebo). Esta técnica exploratoria se realizará en un subgrupo de 50 pacientes del estudio, en centros acordados previamente. RM (Resonancia Magnética) craneal con volumetría y espectroscopia Se realizará basalmente (visita 1) y al final del estudio (visita mes 18, o bien cuando al paciente se le diagnostique demencia) . Se llevarán a cabo estudios volumétricos y espectroscópicos con RM-espectroscopia craneal valorando volumen y metabolitos de varias regiones de interés como posibles marcadores de riesgo de progresión de deterioro cognitivo ligero a demencia, y para evaluar posibles diferencias entre grupos (triflusal vs. placebo) . Se incluirán como regiones de interés, entre otras: corteza entorrinal, hipocampo, cíngulo y córtex que configura el surco temporal superior. Esta técnica exploratoria se realizará en un subgrupo de 150 pacientes del estudio, en centros acordados previamente. Marcadores de riesgo genético: polimorfismos en los genes apolipoproteína E, alfa 2 macroglobulina e interleucina 1A. La determinación se realizará de forma ciega y centralizado en un centro. Impacto de la patología en estudio sobre la calidad de vida del paciente y del acompañante/cuidador del paciente. A lo largo del estudio se solicitará al paciente y a su acompañante habitual que respondan un cuestionario dirigido al impacto que el DCL ejerce sobre la calidad de vida del paciente . Seguridad del tratamiento: Las pruebas de seguridad se basarán en el seguimiento de los acontecimientos adversos así como pruebas analíticas. Las pruebas analíticas se realizarán al principio del estudio, a los seis y dieciocho meses (último) e incluirán hematología, bioquímica y electrolitos. 6.2 DESARROLLO DEL ENSAYO 6.2.1 Visitas de control Las visitas se programarán tomando como fecha referencia la visita de aleatorización. Visita 1 (entre semana -2 y semana 0) . Screening Se estudiará lo siguiente : - Firma de consentimiento informado - Características demográficas del paciente (sexo, raza, fecha de nacimiento....) . - Historia clínica completa incluyendo acontecimientos clínicamente significativos durante los últimos 2 anos . completarán los ítems de los criterios de selección cuyos datos se puedan obtener durante la visita. - Realización de pruebas de neuroimagen: RM cerebral simple, así como RM-espectroscopía y PET al subgrupo de pacientes . - Toma de muestra de sangre para análisis (se aceptan pruebas realizadas durante los 30 días anteriores) .

- Estudio de marcadores biológicos (opcional) Visita 2 (basal, semana 0) . Aleatorización Se comprobará lo siguiente: - Exploración física. - Medicación concomitante desde 1 mes antes de la inclusión en el estudio. - Finalización de la batería de tests neuropsicológicos (iniciada durante la visita de screening) - Se anotarán los datos relevantes de las pruebas de laboratorio . - Deben satisfacerse todos los criterios de selección.

- Se indicará al paciente que inicie ese día la toma de medicación . - Se anotarán los datos relevantes de las pruebas de neuroimagen. Visita 3 (mes 1 + 7 días) Se comprobará lo siguiente : - Cambios en la medicación concomitante desde la visita anterior.

- Se preguntará al paciente sobre la existencia de acontecimientos adversos - Si el investigador considera que el paciente ha "convertido" a demencia, se rellenará el apartado correspondiente en el CRD (con información sobre los tests que apoyan la decisión) y se retirará al paciente del estudio . Visita 4 (mes 3 ± 7 días) Se comprobará lo siguiente: - Cambios en la medicación concomitante desde la visita anterio . - Se preguntará al paciente sobre la existencia de acontecimientos adversos - Si el investigador considera que el paciente ha "convertido" a demencia, se rellenará el apartado correspondiente en el CRD (con información sobre los tests que apoyan la decisión) y se retirará al paciente del estudio. Visita 5 (mes 6 ± 7 días) Se comprobará/realizará lo siguiente: - Cambios en la medicación concomitante desde la visita anterior . - Se preguntará al paciente sobre la existencia de acontecimientos adversos - Toma de muestra de sangre para envió a laboratorio local - Batería de tests neuropsicologicos. - Si el investigador considera que el paciente ha "convertido" a demencia, se rellenará el apartado correspondiente en el C D (con información sobre los tests que apoyan la decisión) y se retirará al paciente del estudio. Visita 6 (mes 9 ± 7 días) Se comprobará lo siguiente: - Cambios en la medicación concomitante desde la visita anterior. - Se preguntará al paciente sobre la existencia de acontecimientos adversos - Si el investigador considera que el paciente ha "convertido" a demencia, se rellenará el apartado correspondiente en el CRD (con información sobre los tests que apoyan la decisión) y se retirará al paciente del estudio. Visita 7 (mes 12 ± 7 días) Se comprobará/realizará lo siguiente: - Cambios en la medicación concomitante desde la visita anterio . - Se preguntará al paciente sobre la existencia de acontecimientos adversos - Batería de tests neuropsicologicos .

- Si el investigador considera que el paciente ha "convertido" a demencia, se rellenará el apartado correspondiente en el CRD (con información sobre los tests que apoyan la decisión) y se retirará al paciente del estudio. Visita 8 (mes 15 ± 7 días) Se comprobará lo siguiente : - Cambios en la medicación concomitante desde la visita anterior. - Se preguntará al paciente sobre la existencia de acontecimientos adversos - Si el investigador considera que el paciente ha "convertido" a demencia, se rellenará el apartado correspondiente en el CRD (con información sobre los tests que apoyan la decisión) y se retirará al paciente del estudio. Visita 9 (mes 18 ± 7 días) . Finalización Se comprobará/realizará lo siguiente: - Cambios en la medicación concomitante desde la visita anterior . - Se preguntará al paciente sobre la existencia de acontecimientos adversos - Toma de muestra de sangre para envío a laboratorio local - Batería de tests neuropsicológicos .

- Realización de pruebas de neuroimagen al subgrupo de pacientes (RM-espectroscopía y PET) - Se rellenará el apartado correspondiente de finalización del estudio. REFERENCIAS 1. Petersen RC, Stevens JC, Ganguli M, Tangalos EG, Cummings JL, DeKosky ST. Practice parameter: early detection of dementia: mild cognitive impairment (an evidence-based review) . Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2001; 56 : 1133-1142 2. J. Peña-Casanova . Programa integrado de exploración neuropsicológica - test Barcelona: bases teóricas, objetivos y contenidos. Rev. Logop . , Fon., Audiol . , vol XI, n° 2 (66-79) , 1991 3. Hamilton M. Development of a rating scale for primary depressive illness. British Journal of Social and Clinical Psychology. 1967; 6:278-296 4. Hachinski VC et al. Cerebral blood flow in dementia. Arch Neurol 1975; 32: 632-637 5. Rósler M, Anand R, Cicin-Sain A, Gauthier S, Agid Y, Dal- Bianco P et al. Efficacy and safety of rivastigmine in patients with Alzheimer's disease: international randomised controlled trial. B J, 1999, 318: 633-640 6. Rosen WG, Mohs RC, Davis KL. A new rating scale for Alzheimer's disease. Am J Psychiatry. 1984 141 (11) : 1356-1364 Folstein MF, Folstein SE, Me Hugh PR. Mini-mental state. A practical method for grading the cognitive state of patients for the elinician. J Psychiatr Res 1975; 12:189-198 G. Blessed et al. The association between quantitative measures of dementia and of senile change in the cerebral grey matter of elderly subjeets. Br J Psychiatry, 1968, 114: 797-811 Hughes CP, et al. A new clinical scale for the staging of dementia. Br J Psychiatr 1988;140:566-572 . Morris J. The CDR: current versión and scoring rules. Neurology 1993;43:2412-2413 . Royall et al. CLOX: an executive clock drawing task. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;64:588-594 . Buschke H. Cued recall in amnesia. Journal of Clinical Neuropsycholog . 1984; 6 (4) : 433-440 . L' examen psychologique dans les cas d' encephalopathie traumatique. Archives de Pscyhologie. 1941;28:286-290 . Osterrieth PA, et al. Le test de copie d'une figure complexe. Archives de Psychologie . 1944;30:206-356 . J. Corwin and F.W. Bylsma. The Clinical Neuropsychologist . 1993;7:9-15 . Weschler D. 1981. Manual for the Weschler Adult Intelligence Scale. Psychological Corporation, New York. Weschler Adult Intelligence Scale (WAIS-III) 3rd edition. Administration and Scoring Manual by the Psychological Corporation, San Antonio, X, USA 17. Benton AL and Hamsher R de S. Multilingual Aphasia Examination. Iowa City, Iowa: ASA Associates 18. Benton AL. Neuropsychological assessment. Annu Rev Psychol. 1994; 45: 1-23 19. Armitage SG. Psychol Monogr series 1, n° 227; 1-48 (1946-69) Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la practica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (7)

Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1.- Uso de un compuesto de fórmula (I) (I) donde R representa hidrógeno o COCH3, o una sal farmacéuticamente aceptable o una prodroga del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del deterioro cognitivo ligero.

2.- Uso de un compuesto de fórmula (I) O) donde R representa hidrógeno o COCH3, o una sal farmacéuticamente aceptable o una prodroga del mismo para la fabricación de un medicamento para la prevenci deterioro cognitivo ligero.

3.- Uso de un compuesto de fórmula (I) (I) donde R representa hidrógeno o COCH3, o una sal farmacéuticamente aceptable o una prodroga del mismo para la fabricación de un medicamento para aliviar el deterioro cognitivo ligero.

4.- Uso de un compuesto de fórmula (I) (I) donde R representa hidrógeno o COCH3, o una sal farmacéuticamente aceptable o una prodroga del mismo para la fabricación de un medicamento para estabilizar el deterioro cognitivo ligero.

5.- Uso de un compuesto de fórmula (I) (I) donde R representa hidrógeno o COCH3/ o una sal farmacéuticamente aceptable o una prodroga del mismo para la fabricación de un medicamento para retrasar la progresión del deterioro cognitivo ligero.

6.- Uso de un compuesto de fórmula (I) (D donde R representa hidrógeno o COCH3, o una sal farmacéuticamente aceptable o una prodroga del mismo para la fabricación de un medicamento para retrasar la conversión del deterioro cognitivo ligero a demencia.

7.- Uso de acuerdo con la reivindicación 6, donde demencia es enfermedad de Alzheimer. Uso de un compuesto de fórmula (I¡ donde R representa hidrógeno o COCH3, o una sal farmacéuticamente aceptable o una prodroga del mismo para la fabricación de un medicamento para prevenir la conversión del deterioro cognitivo ligero a demencia. 9. - Uso de acuerdo con la reivindicación 8, donde demencia es enfermedad de Alzheimer. 10. - Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde R representa COCH3. 11. - Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde R representa hidrógeno.