KR20080086442A - 메트포민 및 메글리티나이드의 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 글루코오스 연관 장애를 치료하는 방법, 예를 들어 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드 등의 메글리티나이드, 임의로 메트포민 등의 비구아나이드와 조합하여 투여하는 것을 제공한다.
글루코오스 연관 질환, 메글리티나이드, 비구아나이드
Description
본 출원은 2005년 11월 7일에 출원된 미국 출원 번호 60/734,528, 2005년 12월 23일에 출원된 미국 출원 번호 60/753,754, 및 2006년 2월 14일에 출원된 미국 출원 번호 60/773,087의 우선권을 주장하며, 각각의 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조 인용된다.
본 발명은 글루코오스 관련 장애에 관한 것이다.
개요
본 발명의 일 태양에 있어서, 본 발명은 실험 대상, 바람직하게는 제2형 당뇨병(type Ⅱ diabetes), 또는 본 발명에 개시된 또 다른 증상을 가지거나 그럴 위험이 있는 실험 대상을 치료, 또는 예방적으로(prophylactically) 치료하는 방법에 관한 것이다. (본 발명에서 치료(treatment)는 원치않는 특성의 증상 또는 장애 또는 증후군을 감소시키는 것을 의미한다. 본 발명에서 예방적으로(prophylactically)는 장애를 방지하는 것, 예를 들어, 실험 대상에 질병의 발병을 지연시키는 것을 의미한다.) 이러한 방법은 메글리티나이드(meglitinide), 예를 들어, 미티글리나이드(mitiglinide), 레파글리나이드(repaglinide), 또는 나테글리나이드(nateglinide), 바람직하게는 미티글리나이드를 실험 대상에게 하루에 적어도 2회 (그리고 바람직하게는 하루 2회 이하)투여하되, 실험 대상은 메글리티나이드 용량의 투여 없이 적어도 한 끼의 식사를 섭취하고, 바람직하게는 비구아나이드(biguanide), 예를 들어, 메트포민(metformin)을 하루에 적어도 1회 (예를 들어, 하루 1회 또는 하루 2회) 투여, 바람직하게는 구강으로 투여함으로써 상기 실험 대상을 치료하는 것을 포함한다.
바람직한 실시예로, 상기 방법은 메글리티나이드, 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드, 바람직하게는 미티글리나이드를 적어도 1회의 식사와 함께 투여, 바람직하게는 구강으로 투여하되, 매 식사에 투여되지는 않는 것을 포함한다. 예를 들어, 제1 투여는 제1 식사와 함께 투여되고, 제2 투여는 식사와는 독립적으로, 예를 들어 잠들기 전에 투여된다.
바람직한 실시예로, 상기 방법은 제1 식사와 함께 제1 용량을 투여하고, 제2 식사와 함께 제2 용량을 투여하고, 제3 식사는 메글리티나이드 (예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드, 바람직하게는 미티글리나이드) 용량 없이 실험 대상에 의해 섭취되며, 상기 제1, 제2, 및 제3 은 상기 식사 및 용량을 식별하기 위해 사용된 것이고, 식사 또는 용량의 순서를 의미하지 않는 것을 포함한다. 예를 들어, 제1 식사는 하루의 첫 번째 식사일 수 있고, 제2 식사는 하루의 마지막 식사일 수 있으며, 제3 식사는 점심 식사일 수 있다.
바람직한 실시예로, 상기 방법은 하루의 아침 식사, 또는 상기 제1 식사와 함께 용량을 투여하고, 마지막, 또는 저녁 식사와 함께 용량을 투여하는 것을 포함하되, 상기 실험 대상은 제3 식사 또는 점심도 섭취하는 것을 포함한다.
바람직한 실시예로, 상기 방법은 하루의 아침 식사, 또는 제1 식사와 함께 메글리티나이드 (예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드, 바람직하게는 미티글리나이드) 용량 및 비구아나이드 (예를 들어, 메트포민) 용량의 조합으로 투여하고, 마지막 식사, 또는 저녁 식사와 함께 메글리티나이드 (예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드, 바람직하게는 미티글리나이드) 용량 및 비구아나이드 (예를 들어, 메트포민) 용량의 조합으로 투여하는 것을 포함하되, 실험 대상은 제3 식사 또는 점심 식사를 섭취하되, 메글리티나이드 용량을 상기 제3 식사 또는 점심 식사와 함께 섭취하지 않는 것을 포함한다.
바람직한 실시예로, 상기 방법은 하루의 아침 식사, 또는 제1 식사와 함께 미티글리나이드 용량 및 메트포민 용량의 조합으로 투여하고, 마지막 식사, 또는 저녁 식사와 함께 미티글리나이드 용량 및 메트포민 용량의 조합으로 투여하는 것을 포함하되, 실험 대상은 제3 식사 또는 점심 식사를 섭취하되, 메글리티나이드 용량을 제3 식사 또는 점심 식사와 함께 섭취하지 않는 것을 포함한다.
바람직한 실시예로, 상기 방법은 하루의 아침 식사, 또는 제1 식사와 함께 레파글리나이드 용량 및 메트포민 용량의 조합으로 투여하고, 마지막 식사, 또는 저녁 식사와 함께 레파글리나이드 용량 및 메트포민 용량의 조합으로 투여하는 것을 포함하되, 실험 대상은 제3 식사 또는 점심 식사를 섭취하되, 메글리티나이드 용량을 제3 식사 또는 점심 식사와 함께 섭취하지 않는 것을 포함한다.
바람직한 실시예로, 실험 대상에게 하루 2회 이하의 메글리티나이드 (예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드, 바람직하게는 미티글리나이드)가 투여된다.
바람직한 실시예로, 실험 대상에게 하루 1회 이하의 메글리티나이드 (예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드, 바람직하게는 미티글리나이드)가 투여된다.
바람직한 실시예로, 실험 대상에게 하루 2회 이하의 비구아나이드 (바람직하게는 메트포민)가 투여된다.
바람직한 실시예로, 실험 대상에게 하루 1회 이하의 비구아나이드 (바람직하게는 메트포민)가 투여된다.
바람직한 실시예로, 실험 대상에게 하루 2회 또는 하루 2회 이하의 메글리티나이드, 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드가 투여되고, 실험 대상에게 하루 2회 또는 하루 2회 이하의 비구아나이드가 투여된다. 더욱 바람직한 실시예에 있어서, 메글리티나이드는 미티글리나이드이고, 비구아나이드는 메트포민이다.
바람직한 실시예로, 실험 대상에게 하루 1회 및 단 1회의 메글리티나이드, 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드가 투여되고, 실험 대상에게 하루 1회 및 단 1회의 비구아나이드가 투여된다. 더욱 바람직한 실시예에 있어서, 메글리티나이드는 미티글리나이드이고, 비구아나이드는 메트포민이다.
바람직한 실시예로, 메글리티나이드 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드, 투여를 메트포민 투여와 함께 적어도 1회 투여하되, 바람직하게는 결합 단위 용량 제형으로 투여한다. 예를 들어 미티글리나이드, 투여는 메트포민 투여와 함께 투여하되, 바람직하게는 결합 단위 용량 제형으로 투여한다.
바람직한 실시예로, 메트포민 및 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드 등의 메글리티나이드는 두 화합물의 적어도 일부가 염으로 결합된 (예를 들어, 메글리티나이드는 산성 요소가 되고, 메트포민은 염기성 요소가 됨) 단일 단위 용량으로 제형화된다. 예시적인 염으로 메트포민:미티글리나이드, 메트포민:레파글리나이드, 및 메트포민:나테글리나이드가 포함된다.
또 다른 바람직한 실시예로, 두 약물(agent)이 단일 단위 용량으로 결합할 경우, 메트포민의 적어도 일부는 HCL 염의 제약 형태가 된다. 몇몇의 바람직한 실시예에서 메글리티나이드의 적어도 일부는 상업적으로 사용 가능한 염, 예를 들어 미티글리나이드의 칼슘염의 제약 형태가 된다.
바람직한 실시예로, 각각의 메글리티나이드, 예를 들어 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드 투여는, 메트포민 투여와 함께, 바람직하게는 결합 단위 용량 제형으로 투여된다. 예를 들어, 미티글리나이드 투여는 메트포민 투여와 함께, 바람직하게는 결합 단위 용량 제형으로 투여된다. 바람직한 실시예로, 메트포민과 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드 등의 메글리티나이드는 두 화합물의 적어도 일부가 염으로 결합된 것과 같은(예를 들어, 메글리티나이드는 산성 요소가 되고, 메트포민은 염기성 요소가 됨) 단일 단위 용량으로 제형화된다.
바람직한 실시예로, 결합 투여는 메트포민을 포함하는 제1 용량 제형 및 메글리티나이드, 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드를 포함하는 제2 용량 제형을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어 결합 투여는 메트포민을 포함하는 제1 용량 제형 및 미티글리나이드를 포함하는 제2 용량 제형을 투여하는 것을 포함한다.
바람직한 실시예로, 상기 결합 투여는 메트포민 및 메글리티나이드, 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드 둘 모두를 포함하는 결합 단위 용량 제형을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 상기 결합 투여는 메트포민 및 미티글리나이드, 레파글리나이드 또는 나테글리나이드 등의 메글리티나이드 둘 모두를 포함하는 결합 단위 용량 제형을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 상기 결합 단위 용량 제형은 메트포민 및 메글리티나이드의 염 (예를 들어, 메트포민:미티글리나이드, 메트포민:레파글리나이드 및 메트포민:나테글리나이드)을 포함할 수 있다. 몇몇의 실시예에서 결합 단위 용량은 하나 또는 그 이상의 약물의 상업적으로 사용 가능한 염을 포함한다.
바람직한 실시예로, 실험 대상에게 하루 2회 또는 2회 이하의 결합 단위 용량 제형 (메글리티나이드, 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드 및 비구아나이드 둘 모두를 포함)이 투여된다. 더욱 바람직한 실시예로, 메글리티나이드는 미티글리나이드이고, 비구아나이드는 메트포민이다.
바람직한 실시예로, 결합 단위 용량 제형 (메글리티나이드, 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드 및 비구아나이드 둘 모두를 포함)을 하루 1회 및 단 1회로 실험 대상에게 투여한다. 더욱 바람직한 실시예로, 메글리티나이드는 미티글리나이드이고, 비구아나이드는 메트포민이다.
바람직한 실시예로, 부가 용량, 예를 들어, 결합 단위 용량 제형이 아닌 용량을 하루에 투여한다.
바람직한 실시예로, 상기 결합 투여는 메트포민 및 메글리티나이드, 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드 둘 모두를 포함하는 용량 제형을 하루에 한 번만 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 상기 결합 투여는 메트포민 및 미티글리나이드를 모두 포함하는 용량 제형을 하루에 단 1회 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 상기 결합 단위 용량 제형은 메트포민 및 메글리티나이드의 염을 포함할 수 있다.
바람직한 실시예로, 상기 결합 투여는 메트포민 및 메글리티나이드, 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드 둘 모두를 포함하는 결합 단위 용량 제형을 하루 단 2회 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 상기 결합 투여는 메트포민 및 미티글리나이드 둘 모두를 포함하는 결합 단위 용량 제형을 하루 단 2회 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 결합 단위 용량 제형은 메트포민 및 메글리티나이드의 염을 포함할 수 있다. 이 때, 혹은 2 또는 3 용량이 하루에 제공될 경우, 이들은 바람직하게는 서로 16, 12, 또는 8 시간을 두고 제공된다.
바람직한 실시예로, 적어도 1회, 바람직하게는 2회의 메글리티나이드 투여, 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드, 바람직하게는 미티글리나이드 투여는 식사의(of a meal) 30분 내에 제공된다.
바람직한 실시예로, 적어도 1회, 바람직하게는 2회의 메글리티나이드 투여, 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드, 바람직하게는 미티글리나이드 투여는 식전 30분 내에 제공된다.
바람직한 실시예로, 메글리티나이드, 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드, 바람직하게는 미티글리나이드 투여, 바람직하게는 메글리티나이드와 메트포민의 결합 투여는 소정의 특징을 충족하는 하루 2회의 식사의 각 식전에 제공된다. 예를 들어 이들은 소정의 당/탄수화물 함유량, 바람직하게는 가장 많은 당/탄수화물 함유량을 포함한다.
바람직한 실시예로, 메글리티나이드 투여 (예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드, 바람직하게는 미티글리나이드 투여), 바람직하게는 메글리티나이드와 메트포민의 결합 투여는 하루의 1회 또는 2회의 식사의 각 식전에 제공된다. 바람직한 실시예로, 하루의 가장 큰 2회의 식사 중 하나 또는 둘 모두에 앞서 제공되며, 예를 들어 상기 2회의 식사는 가장 높은 칼로리 함유량을 가진다.
바람직한 실시예로, 메글리티나이드 투여 (예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드, 바람직하게는 미티글리나이드, 투여) 바람직하게는 메글리티나이드와 메트포민의 결합 투여는, 하루에 1회 또는 2회의 식사의 각 식전에 제공되며, 상기 식사의 하나 또는 둘 모두는 독립적이고, 적어도 500, 1,000, 또는 1,500 칼로리이다. 바람직한 실시예로, 상기 식사의 적어도 500, 1,000, 또는 1,500 칼로리는 탄수화물에서 유래된다.
바람직한 실시예로, 적어도 하나, 바람직하게는 양자의(both) 메글리티나이드, 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드, 바람직하게는 미티글리나이드 투여는 식사를 하는 동안 제공된다.
바람직한 실시예로, 상기 방법은 실험 대상 (예를 들어, 실험 대상에게 지시사항을 전달할 간병인 또는 실험 대상에게 글 또는 말로 지시사항을 전달)이 예를 들어 본 발명에 개시된 계획에서, 본 발명에서 개시된 조성물을 섭취하도록 지시하는 것을 더 포함한다. 예를 들어, 상기 방법은 본 발명에 개시된 계획, 예를 들어 하루 1회 또는 2회 이하의 (예를 들어, 심지어 실험 대상이 하루에 3회 또는 그 이상의 식사를 섭취할 경우에도) 계획에 따라 메글리티나이드 (예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드)를 섭취하도록 실험 대상에게 지시하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 방법은 본 발명에 개시된 계획, 예를 들어, 하루 1회 또는 2회 이하의 계획에 따라 미티글리나이드를 섭취하도록 실험 대상에게 지시하는 것을 더 포함한다.
바람직한 실시예로, 상기 방법은 메글리티나이드 (예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드)를 하루 2회 섭취하되, 상기 투여 중 1회 또는 2회 모두 식사와 함께 또는 바로 직전에 할 필요는 없다는 것을 실험 대상에게 지시하는 것을 더 포함한다. 예를 들어, 상기 방법은 미티글리나이드를 하루 2회 섭취하되, 상기 투여 중 1회 또는 2회 모두 식사와 함께 또는 바로 직전에 할 필요는 없다는 것을 실험 대상에게 지시하는 것을 더 포함한다.
바람직한 실시예로, 미티글리나이드의 단위 용량은 5, 4, 3, 2, 또는 1 mg과 동일하거나 더 작다.
바람직한 실시예로, 레파글리나이드의 단위 용량은 5, 4, 3, 2, 1, 0.5, 또는 0.25 mg과 동일하거나 더 작다.
바람직한 실시예로, 나테글리나이드의 단위 용량은 120, 110, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 또는 20 mg과 동일하거나 더 작다.
바람직한 실시예로, 미티글리나이드의 단위 용량은 약 5 mg 내지 약 40 mg이다.
바람직한 실시예로, 레파글리나이드의 단위 용량은 약 0.25 mg 내지 약 12 mg이다.
바람직한 실시예로, 나테글리나이드의 단위 용량은 약 30 mg 내지 약 300 mg이다.
바람직한 실시예로, 메글리티나이드, (예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드)의 단위 용량 (또는 하루 용량)은 메글리티나이드 단일요법으로 실험 대상에게 제공된 경우에 비하여 적어도 10, 20, 50, 또는 75%로 감소시킨다.
몇몇의 실시예에서 상기 실험 대상은 약물 비노출(drug naive) 상태이다.
또 다른 실시예에 있어서, 실험 대상은 약물 비노출 상태가 아니다. 예를 들어, 실험 대상은, 상기 투여 치료의 10, 30, 60, 또는 180일 내에, 하나 또는 그 이상의 비구아나이드, 바람직하게는 메트포민, 티아졸리딘디온(thiazolidinedione) (예를 들어, 로지글리타존(rosiglitazone) 또는 피오글리타존(pioglitazone) 등의 TZD), 아카르보오스(acarbose) 또는 보글리보오스(voglibose) 등의 알파 글루코시다아제 억제제, 글루카곤-유사 펩타이드-1 (Glucagon-Like Peptide-1; GLP-1) (예를 들어, GLP-1 작용제), 또는 디펩티딜펩티다아제 4(dipeptidylpeptidase 4) (예를 들어, DPP4) 억제제로 치료한 경험이 있다.
몇몇의 실시예에서 상기 방법은 본 발명에 개시된 방법에 의한 치료에 대해 약물 노출 경험이 있는 실험 대상 또는 약물 비노출 상태인 실험 대상 내의 약물을 평가하는 것을 포함한다. 예를 들어, 상기 방법은 본 발명에 개시된 방법에 의한 치료에 대해, 비구아나이드, 바람직하게는 메트포민으로 이전 또는 최근에 치료받은 실험 대상을 평가하는 것을 포함할 수 있다.
바람직한 실시예로, 상기 방법은 하루에 메트포민 약 800 mg 이하, 예를 들어 하루에 메트포민 약 350 mg 내지 약 800 mg을 투여하는 것을 포함한다.
바람직한 실시예로, 상기 방법은 하루에 적어도 메트포민 약 800 mg을 투여하는 것을 포함한다.
바람직한 실시예로, 상기 방법은 하루에 메트포민 약 1000 mg 내지 2000 mg, 예를 들어 하루에 약 1200 mg 내지 약 1600 mg을 투여하는 것을 포함한다.
바람직한 실시예로, 상기 방법은 실험 대상을 적정하는 것을 포함한다. 예를 들어, 상기 방법은 메글리티나이드 (예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드)로 실험 대상을 적정하는 것을 포함한다. 바람직한 실시예로, 메글리티나이드 용량을 증가하여 실험 대상에 투여하고, 증가된 용량에 따른 실험 대상의 메글리티나이드에 대한 내성을 평가한다. 실험 대상을 미티글리나이드로 적정하는 경우의 실시예들로, 예시적인 용량은 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 22.5, 25, 27.5, 30, 32.5, 35, 37.5, 및 40 mgs를 포함한다. 몇몇의 실시예에서, 환자는 메글리티나이드 로 적정되는 동안, 메트포민 등의 일정 용량의 비구아나이드가 투여되고 있다 (예를 들어, 메트포민 등의 비구아나이드를 포함하는 치료 계획이 이미 진행 중인 환자의 경우). 몇몇의 실시예에 있어서, 환자는 메글리티나이드로 적정되는 동안, 메트포민 등의 비구아나이드로 적정되고 있다. 메트포민의 예시적인 용량은 250, 500, 750, 1000, 1500, 및 2000 mgs를 포함한다.
또 다른 태양에 있어서, 상기 방법은 예를 들어, 실험 대상이 메글리티나이드에 대한 약물 노출 경험이 있는 경우, 예를 들어, 환자가 하나의 메글리티나이드에서 또 다른 메글리티나이드로 전환하고 있는 경우, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드 등의 메글리티나이드로 실험 대상을 적정하는 것을 포함한다. 예를 들어, 상기 방법은 환자에게 새로운 메글리티나이드 (예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드)로 실험 대상을 적정하는 것을 포함한다. 바람직한 실시예에서, 새로운 메글리티나이드 용량을 증가하여 실험 대상에 투여하고, 증가된 용량에 따른 새로운 메글리티나이드에 대한 실험 대상의 내성을 평가한다.
몇몇의 실시예에서 새로운 메글리티나이드 (즉, 환자가 메글리티나이드에 대한 약물 노출 경험이 있는 경우)로 실험 대상을 적정한 경우, 새로운 메글리티나이드의 적정을 상대적으로 높은 용량에서 시작할 수 있다. 예를 들어, 새로운 메글리티나이드가 미티글리나이드일 경우, 상대적으로 높은 용량은 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 22.5, 25, 27.5, 30, 32.5, 35, 37.5, 및 40 mgs의 미티글리나이드에서 시작될 수 있다. 몇몇의 실시예에서 메글리티나이드로 적정하는 동안 환자에게 메트포민 등의 일정 용량의 비구아나이드가 투여되고 있다. 몇몇의 실시예에 있어서, 환자는 메글리티나이드로 적정하는 동안 메트포민 등의 비구아나이드로 적정되고 있다. 메트포민의 예시적인 용량은 250, 500, 750, 1000, 1500, 및 2000 mgs를 포함한다.
또 다른 태양에 있어서, 본 발명은 본 발명에 개시된 방법에 따라 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드 등의 메글리티나이드 및 선택적으로 비구아나이드를 자가(self) 관리하도록 환자에게 지시하는 것을 포함한다.
또 다른 태양에 있어서, 본 발명은 당뇨병 전증(prediabetes)을 치료하고, 실험 대상의 혈당(blood glucose) 낮추고, 실험 대상의 헤모글로빈 A1c(hemoglobin A1c)를 감소시키고, 실험 대상의 당신생과정(gluconeogenesis)을 억제하고, 실험 대상의 식후 글루코오스를 감소시키고(예를 들어, 식후 고혈당증의 치료), 제2형 당뇨병을 치료, 또는 대사 증후군(metabolic disorder)을 치료하는 방법으로, 본 발명에 개시된 치료제(treatment)인 메글리티나이드, 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드, 바람직하게는 실험 대상에게 하루 2회 이하의 미티글리나이드가 투여되되, 예를 들어 구강으로 투여하고; 그리고 비구아나이드, 예를 들어, 메트포민을 하루에 적어도 1회 구강으로 투여하여, 상기 실험 대상 내의 혈당을 낮추는 것을 포함한다.
또 다른 태양에 있어서, 본 발명은 당뇨병 전증 또는 제2 형 당뇨병을 미티글리나이드 및 메트포민의 다양한 조합으로 치료하는 방법으로, 각각의 서브(sub) 유효 용량으로 시작하여 각각 잘 알려진 유효 용량의 조합으로 용량을 증가시켜, 두 약물 집단(class)의 신뢰할 수 있는 약리학적 시너지에 이르도록 하는 것을 포함한다. 상기 조합물을 배양물(culture) 내의 췌장 β-세포에 투여하여, 글루코오스-자극 인슐린 분비(glucose-stimulated insulin release)에 대한 상기 조합물의 효과를 관찰할 수 있다. 조합물은 또한 세포에 투여되어 β-세포 생존성(viability) (괴사(apoptosis) 억제)에 대한 효과를 관찰할 수 있다. 또 다른 태양에 있어서, 미티글리나이드 및 메트포민의 다양한 조합물을 설치류, 개, 원숭이 또는 인간에 투여하여, 제2 형 당뇨병에 대한 β-세포 생존에 더하여, β-세포 기능(c-펩타이드, HbA1c)에 대한 효과를 관찰할 수 있다. 제2 형 당뇨병의 설치류 모델은 식이요법-유발 비만(diet-induced obesity)인 ob/ob, db/db 마우스, 또는 쥬커 지방 쥐(Zucker fatty rat)일 수 있다. 또 다른 모델은 개 또는 원숭이에서 식이요법-유발 비만을 포함한다. 인간에게 투여되는 예시적인 용량은 다음을 포함한다: 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 또는 60 mg의 미티글리나이드 용량 중 어느 것과, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 500, 750, 1500, 2000, 또는 3000 mg의 메트포민의 조합.
또 다른 태양에 있어서, 본 발명은 심근경색증의 위험을 줄이거나, 치료, 또는 예방하는 방법으로, 본 발명에 개시된 약물, 예를 들어 메글리티나이드, 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드, 바람직하게는 미티글리나이드를 실험 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 메글리티나이드는 단독 또는 조합으로 투여될 수 있다. 바람직한 실시예로, 상기 방법은 메트포민 및 메글리티나이드, 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드, 바람직하게는 미티글리나이드의 조합을 심근경색증을 앓고 있는 실험 대상에게 투여하는 것을 포함하며, 이로써 실험 대상의 추가적인 심근경색증의 위험을 감소시킨다. 실험 대상은 본 발명에 개시된 질환, 예를 들어, 대사 증후군, 당뇨병 전증, 또는 제2 형 당뇨병을 가질 수 있다.
또 다른 태양에 있어서, 본 발명은 본 발명에 개시된 약학적 조성물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 약학적 조성물은 메글리티나이드, (예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드), 바람직하게는 미티글리나이드, 및 비구아나이드 예를 들어, 메트포민을 실험 대상을 치료하기에 충분한 양으로 포함할 수 있다. 몇몇의 실시예에 있어서, 상기 약학적 조성물은 예를 들어, 본 발명에 개시된 하나 또는 그 이상의 약물의 확장된 분비를 제공하여, 하루 한 번 투여되도록 제형화된다.
바람직한 실시예로, 미티글리나이드의 단위 용량은 약 5 mg 내지 약 40 mg이다.
바람직한 실시예로, 레파글리나이드의 단위 용량은 약 0.25 mg 내지 약 12 mg이다.
바람직한 실시예로, 나테글리나이드의 단위 용량은 약 30 mg 내지 약 300 mg이다.
바람직한 실시예로, 상기 조성물은 약 350 mg 내지 약 1500의 비구아나이드를 포함한다.
바람직한 실시예로, 비구아나이드는 메트포민이다.
바람직한 실시예로, 상기 조성물은 부가적인 치료상의 약물, 예를 들어 항-비만 약물을 포함한다. 항-비만 약물의 예로 글루코시다아제 억제제, 티아졸리딘디온 (예를 들어, TZD), 인슐린 증감제, 글루카곤-유사 펩타이드-1 (GLP-1), 인슐린, PPAR α/γ 이중 작용제(agonist), aP2 억제제 및/또는 DPP4 억제제가 포함된다. 글루코시다아제 억제제의 예로 아카르보오스 (U.S. Pat. No. 4,904,769에 개시), 보글리보오스, 미글리톨(miglitol) (U.S. Pat. No. 4,639,436에 개시)이 포함되며, 이는 개별적인 용량 제약 형태 또는 동일한 용량 제약 형태로 투여될 수 있다.
PPARγ 작용제의 예로서 로지글리타존 (AVANDIA®), 피오글리타존 (ACTOS®), 엔글리타존(englitazone), 및 다르글리타존(darglitazone) 등의 티아졸리딘디온 (예를 들어, TZD)이 포함되며, 이들은 개별적인 용량 제약 형태 또는 동일한 용량 제약 형태로 투여될 수 있다. DPP4 억제제의 예로 PHX 1149가 포함되며, 이는 Phenomix®로 발전되고 있다.
또한, 본 발명에서 개시된 조성물은 인슐린 등의 항-고혈당증 약물, 또는 글루카곤-유사 펩타이드-1 작용제(GLP-1), 또는 GLP-1(1-36) 아미드(amide), GLP-1(7-36) 아미드, GLP-1(7-37) (U.S. Pat. No. 5,614,492에 개시된 것으로서, 상기 개시는 본 명세서에 참조 인용됨) 등의 이들의 유사체와 함께 투여될 수 있고, 이들은 주사, 경피(transdermal) 또는 구강(buccal) 장치에 의해 투여될 수 있다. 치료제는 엑세나타이드(exenatide) (BYETTA®) 등의 인크레틴 모방제(incretin mimetic), 및 시타글립틴(sitagliptin) (JANUVIA) 및 빌다글립틴(vildagliptin) (GALVUS) 등의 DPP-Ⅳ 억제제를 포함할 수 있다.
앤지오텐신 Ⅱ 차단제(angiotensin Ⅱ blocker) (ARB) (예를 들어, 이르베사르탄(irbesartan) (AVAPRO), 칸데사르탄(candesartan) (ATACAND), 로사르탄(losartan) (COZAAR), 또는 발사르탄(valsartan) (DIOVAN)), 또는 캡토프릴(captopril) (Capoten), 베나제프릴(benazepril) (Lotensin), 에날라프릴(enalapril) (Vasotec), 리시노프릴(lisinopril) (Prinivil, Zestril) 포시노프릴(fosinopril) (Monopril), 라미노프릴(ramipril) (Altace), 페린도프릴(perindopril) (Aceon), 퀴나프릴(quinapril) (Accupril), 모엑시프릴(moexipril) (Univasc), 및 크란돌라프릴(trandolapril) (Mavik) 등의 앤지오텐신 전환 효소(Angiotensin Converting Enzyme; ACE) 억제제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 하나 또는 그 이상의 실시예들에 대한 구체적인 설명은 이하에서 하기로 한다.
발명의 상세한 설명
제2형 당뇨병, 당뇨병 전증, 및 연관된 대사 증후군 등의 치료, 예방적 치료, 및 예방하는 방법을 설명한다. 또한, 그러한 장애들의 치료 및 예방을 위한 조성물 및 용량을 설명한다.
비구아나이드는 제2형 당뇨병의 예방과 치료 및/또는 당조절의 개선에 사용될 수 있는 약물이다.
작용 메커니즘에 의해 속박되지 않음에도, 하나의 집단(class)으로서 비구아나이드는 둘로 접히는(two-fold) 작용 메커니즘을 가지는 것으로 여겨진다. 그것은 말초 근육 글루코오스 흡수 및 이용을 증가시고 생명체로부터 글루코오스 분비를 억제하여, 인슐린 저항성을 감소시킨다. 일반적으로 사용되는 비구아나이드는 메트포민이다. 또 다른 비구아나이드는 펜포민(phenformin) 및 부포민(buformin)을 포함한다.
메글리티나이드는 제2형 당뇨병 및/또는 당조절의 개선의 예방 또는 치료에 사용되는 또 다른 집단의 약물이다. 작용 메커니즘에 의해 속박되지 않음에도, 메글리티나이드는 췌장 베타 세포의 술포닐우레아 수용체(sulfonylurea receptor)와의 결합을 통해 APT-민감성 K+ 채널 전류를 억제하여 인슐린 분비를 촉진시키는 것으로 여겨진다. 메글리티나이드의 예로 레파글리나이드, 나테글리나이드, 및 미티글리나이드가 포함된다.
몇몇의 경우에서, 약물의 조합, 예를 들어 비구아나이드 및 메글리티나이드의 조합, 바람직하게는 메트포민 및 메글리티나이드, 예를 들어 미티글리나이드의 조합으로 실험 대상을 치료하는 것이 바람직하다.
본 발명에 사용된, "조합으로 투여된" 또는 두 약물의 결합 투여는 환자에 대하여 각 약물의 효과가 오버랩되는 둘 또는 그 이상의 약물이 동시에 또는 구간을 두고 실험 대상에게 투여되는 것을 의미한다. 바람직하게, 그들은 서로 15, 10, 5, 또는 1 분내에 투여된다. 바람직하게 상기 약물의 투여는 조합 효과가 달성되도록 충분히 서로 인접하도록 간격을 둔다. 약물은 동시에, 예를 들어 결합 단위 용량 (두 약물 모두의 동시 전달을 제공)으로 투여될 수 있다. 선택적으로, 약물은 특정한 시간 간격, 예를 들어 수 분(minutes), 수 시간(hours), 수 일(days), 또는 수 주(weeks)의 간격으로 투여될 수 잇다. 일반적으로 약물은 동시에 생물학적 이용가능(bioavailable), 예를 들어, 실험 대상 내에서 감지 가능하다.
바람직한 실시예로, 약물은, 예를 들어 동시에 투여된 두 개의 단위 용량, 또는 두 약물의 결합 단위 용량은 필수적으로 동시에 투여된다. 또 다른 바람직한 실시예로, 약물은 개별의 단위 용량으로 전달된다. 약물은 어떤 순서로, 또는 둘 또는 그 이상의 약물을 포함하는 하나 또는 그 이상의 조제약(preparation)으로 투여될 수 있다. 바람직한 실시예로, 하나의 약물, 예를 들어 제1 약물의 적어도 1회의 투여는 수 분, 1, 2, 3, 또는 4 시간 내에 실행되고, 또는 또 다른 약물, 예를 들어 제2 약물은 심지어 1 또는 2 일 내에 실행된다. 몇몇의 경우에서, 조합물은 상승된 결과, 예를 들어 부가적인 결과보다 큰, 예를 들어 부가적 결과보다 20, 50, 70, 또는 100% 큰 결과를 달성할 수 있다.
단위 용량 제형 및 투여(
Unit
Dosage
Formulations
and
Administration
)
본 발명에 개시된 화합물 및 조성물은 본 발명에서 개시된 제2형 당뇨병, 당뇨병 전증, 또는 그 외의 다른 병을 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 다른 부분에 언급된 바와 같이, 실험 대상은 비구아나이드, 바람직하게는 메트포민, 및 메글리티나이드, 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드, 바람직하게는 미티글리나이드의 조합물로 치료된다. 이러한 약물은 일반적으로 구강 투여될 수 있다. 또한, 이들은 예를 들어, 각각 다른 단위 용량 제형, 예를 들어, 메트포민을 포함하는 하나의 알약(pill) 또는 캡슐(capsule)과 메글리티나이드를 포함하는 별도의 알약 또는 캡슐로 개별 투여될 수 있다. 그러나, 바람직하게는 상기 두 개의 약물은 혼합 제형으로 제공될 수 있다. 혼합 제형은 두 개의 약물이 단위 용량 제형, 예를 들어, 메트포민 및 메글리티나이드를 포함하는 하나의 알약 또는 캡슐로 함께 제공되는 하나의 제형이다.
본 발명의 또 다른 실시예에 있어서, 상기 첫 번째 및 두 번째 약물 (바람직하게는 메트포민 및 메글리티나이드)는 세 번째 약물과 더 결합되어, 예를 들어, 함께 투여하기 위한 하나의 알약 (예를 들어, 정제(tablet), 겔(gel), 또는 다른 용량 단위) 으로 공제형(co-formulation)될 수 있다. 예를 들어, 용량 제형의 투여는 하루에 1, 2, 또는 3회일 수 있으며, 예를 들어, 식사의 양 및 횟수에 따라 요구될 수 있다. 예를 들어, 하루에 적어도 3번 식사하는 경우, 용량 제형은 하루 2회일 수 있다.
몇몇의 실시예에 있어서, 하나 또는 그 이상의 the 약물의 하나 이상은 적용 가능한 염으로 제형화될 수 있다. 약학적으로 적용 가능한 예는 약학적으로 적용 가능한 무기성 및 유기성 산 및 염기에서 유래한 것들을 포함한다. 적합한 산성염은 아세테이드(acetate), 아디페이트(adipate), 벤조네이트(benzoate), 벤젠술포네이트(benzenesulfonate), 부티레이트(butyrate), 시트레이트(citrate), 디글루코네이트(digluconate), 도데실술페이트(dodecylsulfate), 포메이트(formate), 푸마레이트(fumarate), 글리코레이트(glycolate), 헤미술페이트(hemisulfate), 헵타노에이트(heptanoate), 헥사노에이트(hexanoate), 히드로클로라이드(hydrochloride), 히드로브로마이드(hydrobromide), 히드로이오다이드(hydroiodide), 락테이트(lactate), 말리에이트(maleate), 말로네이트(malonate), 메탄술포네이트(methanesulfonate), 2-나프탈렌술포네이트(2-naphthalenesulfonate), 니코티네이트(nicotinate), 니트레이트(nitrate), 팔모네이트(palmoate), 포스페이트(phosphate), 피크레이트(picrate), 피발레이트(pivalate), 프로피오네이트(propionate), 살리실레이트(salicylate), 숙시네이트(succinate), 술페이트(sulfate), 타르트레이트(tartrate), 토실레이트(tosylate) 및 운데카노에이트(undecanoate)를 포함한다. 적절한 염기에서 유래된 염은 알칼리금속 (예를 들어, 나트륨), 알칼리토금속 (예를 들어, 마그네슘, 칼슘), 암모늄 및 N-알킬(alkyl)4+ 염을 포함한다. 또한, 본 발명은 본 발명에 개시된 화합물의 어떠한 염기성(basic) 질소-함유 그룹들의 4차화(quaternization)를 예상할 수 있다. 그러한 4차화에 의하여 수용성 또는 유용성(oil-soluble) 또는 분산성(dispersible) 생성물을 수득할 수 있다.
몇몇의 실시예에 있어서, 예를 들어, 메트포민 및 메글리티나이드 (예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드), 바람직하게는 미티글리나이드를 하나의 단위 용량으로 제형화하는 경우, 두 화합물은 염으로 결합될 수 있다. 미티글리나이드는 활성 화합물(active component)로 자유 카르복실산 관능성(functionality)을 가지는 시스-헥사히드로인돌린 카르복사마이드(cis-hexahydroindoline carboxamide)를, 메트포민은 염기 관능성을 가지는 N,N-디메틸 비구아나이드(N,N-dimethyl biguanide)를 가진다. 각각의 약품으로 표시된 바와 같이, 미티글리나이드 (GLUFAST®)는 칼슘염으로, 메트포민 (GLUCOPHAGE®)은 히드로클로라이드염으로 존재한다. 아래의 도표 1에 도시된 바와 같이, 미티글리나이드 자유산 및 메트포민 자유염기는 결합하여 염을 형성할 수 있다.
도표 1.
미티글리나이드
-
메트포민염의
형성
상기 염 형성은 적절한 용매 내에서 메트포민 자유염의 염기성 비구아나이드 작용기로의 미티글리나이드 자유산의 양성자(proton) 전이로 구성되는 단순 산-염기 반응이다. 미티글리나이드 및 메트포민은 모두 화학적으로 안정적인 분자이므로, 단지 반응상의 관능성이 각각 산성 및 염기성 관능기일뿐이다. 따라서, 결과 염(resulting salt)은 각 성분의 잘 알려진 안정성에 기초하여 화학적으로 안정적인 물질일 것이다.
이상에서는 두 약물의 자유 염기(예를 들어, 미티글리나이드 및 메트포민)를 나타내었으나, 몇몇의 실시예에 있어서, 상업적으로 사용 가능한 염(예를 들어, 미티글리나이드의 칼슘염 및 메트포민의 히드로글로라이드염)은 적당한 용매 내에서 가용성이 되며, 미티글리나이드:메트포민염으로 전환된다. 예를 들어, 미티글리나이드의 칼슘 성분(component)은 메트포민의 클로라이드 성분과 결합하여 칼슘 클로라이드 염을 제공할 수 있으며, 이는 신규한 미티글리나이드:메트포민 염으로부터 제거(discard)될 수 있다.
미티글리나이드:메트포민 염의 형성에 대하여 상술한 것과 유사한 방식으로, 또 다른 메글리티나이드도 상술한 미티글리나이드와 유사하게 작용하는 메글리티나이드의 카르복실산 성분을 가지는 메글리티나이드:메트포민 염을 형성할 수 있다. 예시적인 염은 레파글리나이드:메트포민 및 나테글리나이드:메트포민을 포함한다.
메트포민 및 메글리티나이드가 화학량론적 등가량에서 투여되지 않는 경우의 몇몇 실시예들에서, 과도하게 투여된 약물은 일반적으로 또 다른 제약 형태로 존재한다(예를 들어, 또 다른 약물과 결합된 염 제약 형태가 아님). 예를 들어, 메트포민을 화학량론적 과량으로 투여할 경우, 과량의 메트포민은 히드로클로라이드염으로 존재할 수 있다.
메트포민 및 메글리티나이드, 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드에 대한 단위 용량 제형은 이하에 개시된 것들을 포함한다. 양은 밀리그램(milligram) 단위로 제공된다.
몇몇의 적용에 있어서, 이러한 조성물을 하루 1회 투여하여, 목적하는 효과를 가지는 하루의 메트포민 용량 500-3000 mg 및 하루의 메글리티나이드 용량을 달성할 것이다. 예를 들어, 실험 대상이 하루 2회의 식사를 섭취하는 경우, 예를 들어 실험 대상이 적어도 1회의 식사를 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드 등의 메글리티나이드 용량(dose) 투여 없이 섭취하는 경우, 예를 들어, 하루 미티글리나이드 용량 15-300 mg를 투여할 수 있다. 이하의 단위 용량 제약 형태들은, 이러한 사용으로 한정되지 않으면서 어떠한 치료 처방 계획을 위해 사용될 수 있다. 이하에 주어진 정확한 양은 예시적이다. 약물의 양은 치료 목적을 달성하는 한 변경할 수 있다. 예를 들어, 약물의 양을 10, 20, 25, 또는 50%까지 변경할 수 있다. 당업자에게 이해될 수 있는 한, 메트포민은 이하의 표 내의 메티글리티나이드 약물 중 단 하나와 함께 투여될 수 있다. 그러나, 3 개의 예시적인 메글리티나이드 약물 용량 범위를 제공한다.
몇몇의 적용에 있어서, 이러한 조성물을 하루 2회 투여하여, 목적하는 효과를 가지는 하루의 메트포민 용량 500-3000 mg 및 하루의 메글리티나이드 용량을 달성할 것이다. 예를 들어, 실험 대상이 하루 2회의 식사를 섭취하는 경우, 예를 들어 실험 대상이 적어도 1회의 식사를 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드 등의 메글리티나이드 용량(dose) 투여 없이 섭취하는 경우, 예를 들어, 하루 미티글리나이드 용량 15-300 mg를 투여할 수 있다. 이하의 단위 용량 제약 형태들은, 이러한 사용으로 한정되지 않으면서 어떠한 치료 처방 계획을 위해 사용될 수 있다. 이하에 주어진 정확한 양은 예시적이다. 약물의 양은 치료 목적을 달성하는 한 변경할 수 있다. 예를 들어, 약물의 양을 10, 20, 25, 또는 50%까지 변경할 수 있다. 당업자에게 이해될 수 있는 한, 메트포민은 이하의 표 내의 메티글리티나이드 약물 중 단 하나와 함께 투여될 수 있다. 그러나, 3 개의 예시적인 메글리티나이드 약물 용량 범위를 제공한다.
몇몇의 적용에 있어서, 이러한 조성물을 하루 3회 투여하여, 목적하는 효과를 가지는 하루의 메트포민 용량 500-3000 mg 및 하루의 메글리티나이드 용량을 달성할 것이다. 예를 들어, 실험 대상이 하루 2회의 식사를 섭취하는 경우, 예를 들어 실험 대상이 적어도 1회의 식사를 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드 등의 메글리티나이드 용량(dose) 투여 없이 섭취하는 경우, 예를 들어, 하루 미티글리나이드 용량 15-300 mg를 투여할 수 있다. 이하의 단위 용량 제약 형태들은, 이러한 사용으로 한정되지 않으면서 어떠한 치료 처방 계획을 위해 사용될 수 있다. 이하에 주어진 정확한 양은 예시적이다. 약물의 양은 치료 목적을 달성하는 한 변경할 수 있다. 예를 들어, 약물의 양을 10, 20, 25, 또는 50%까지 변경할 수 있다. 당업자에게 이해될 수 있는 한, 메트포민은 이하의 표 내의 메티글리티나이드 약물 중 단 하나와 함께 투여될 수 있다. 그러나, 3 개의 예시적인 메글리티나이드 약물 용량 범위를 제공한다.
몇몇의 실시예에 있어서, 본 발명의 약물 중 하나 또는 그 이상은 약학적으로 허용 가능한 담체(carrier) 또는 보조제(adjuvant)와 함께 제형화될 수 있다. "약학적으로 허용 가능한 담체 또는 보조제"는 본 발명의 화합물과 함께 환자에게 투여될 수 있는 담체 또는 보조제를 지칭하며, 이들은 용량으로 투여될 때 그들의 약리학적 활성이 파괴되지 않고 무독성이어서, 화합물의 치료량이 전달되기에 충분하다.
본 발명의 약학적 조성물로 사용될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 및 비히클(vehicle)은 이온 교환체, 알루미나(alumina), 알루미늄 스테아레이트(aluminum stearate), 레시틴(lecithin), d-α-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트(d-α-tocopherol polyethyleneglycol 1000 succinate) 등의 자기 유화 약물 전달 시스템(Self-Emulsifying Drug Delivery Systems; SEDDS), 트윈(Tween) 또는 그 외 유사한 중합 전달 매트릭스 등의 약학적 용량 제약 형태로 사용되는 계면활성제(surfactant), 인간 혈청 알부민(human serum albumin) 등의 혈청 단백질(serum protein), 포스페이트(phosphate), 글리신(glycine), 소르빈산(sorbic acid), 포타슘 소르베이트(potassium sorbate), 포화 식물성 지방산의 국부 글리세라이드 혼합물(partial glyceride mixture), 물, 프로타민 술페이트(protamine sulfate), 디소듐 히드로겐 포스페이트(disodium hydrogen phosphate), 포타슘 히드로겐 포스페이트(potassium hydrogen phosphate), 소듐 클로라이드(sodium chloride), 아연염(zinc salt), 콜로이달 실리카(colloidal silica), 마그네슘 트리실리케이트(magnesium trisilicate), 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone), 셀룰로오스 기초 물질(cellulose-based substance), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 소듐 카르복시메틸셀룰로오스(sodium carboxymethylcellulose), 폴리아크릴레이트(polyacrylate), 왁스(wax), 폴리에틸렌-폴리올시프로필렌-차단 폴리머(polyethylene-polyoxypropylene-block polymer), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol) 및 양모지(wool fat) 등의 염(salt), 또는 전해질 등의 버퍼 물질(buffer substance)을 포함하며, 이에 한정되지 않는다. α-, β-, 및 γ- 시클로덱스트린(cyclodextrin), 또는 2- 및 3-히드록시프로필-p-시클로덱스트린(hydroxypropyl-p-cyclodextrin)을 포함하는 히드록시알킬시클로덱스트린(hydroxyalkylcyclodextrin), 또는 다른 가용화된 유도체 등의 화학적으로 변형된 유도체들 등의 시클로덱스트린은 본 발명에서 개시된 제형 화합물의 전달을 향상시키는데 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명에서 개시된 약물은, 예를 들어 약학적 조성물의 성분으로 바람직하게는 구강 투여될 수 있다. 약학적 조성물은 어떠한 종래의 무독성의 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함할 수 있다. 몇몇의 경우에서, 상기 제형의 pH를 약학적으로 적용 가능한 산, 염기 또는 버퍼로 조절하여, 제형화된 화합물 또는 전달 형태의 안정성을 개선할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 에멀젼(emulsion) 및 수성(aqueous) 서스펜션(suspension), 분산액(dispersion) 및 용액(solution)을 포함하되, 이에 한정되지 않으며 구강에 적용 가능한 어떠한 용량 제약 형태로 구강 투여될 수 있다. 구강용 정제(tablet)의 예로, 일반적으로 사용되는 담체(carrier)는 락토오즈 및 콘스타치(corn starch)를 포함한다. 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate)와 같이 윤활제 역할을 하는 약물이 대체로 첨가될 수 있다. 캡슐 제약 형태의 구강 투여에서 유용한 희석제는 락토오스(lactose) 및 건조된 콘스타치를 포함한다. 수성 서스펜션 및/또는 에멀젼을 구강 투여할 때, 활성 성분은 에멀젼화 및/또는 서스펜션화 약물과 결합된 유상(oily phase)에서 현탁하거나 용해될 수 있다. 원한다면, 일정한(certain) 감미료(sweetening) 및/또는 조미료(flavoring) 및/또는 착색제(coloring)를 첨가할 수 있다.
본 발명에서 개시된 약물을 조합물(comobination)로 투여할 때, 두 약물은 약 1 내지 100% 사이, 더욱 바람직하게는 단일요법 처방계획에서 일반적으로 투여되는 용량의 약 5 내지 95% 용량 레벨로 존재하여야 한다. 상기 약물은 복합 용량 처방 계획의 일부로서 개별적으로 투여될 수 있다. 선택적으로, 상기 약물은 본 발명의 화합물들과 함께 하나의 조성물로 혼합된 단독 용량 제약 형태의 일부가 될 수 있다.
하나 또는 둘 모두의 약물의 지연되거나 연장된 방출(release)을 위해 혼합된 단위 용량 제형도 개시되어 있지만, 선호되는 단위 용량 제형은 속방성(immediate release)을 위해 혼합된다.
몇몇의 실시예에 있어서, 비구아나이드 (예를 들어, 메트포민) 및 메글리티나이드, 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드, 바람직하게는 미티글리나이드, 둘 모두는 두 약물이 동시에 방출되도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, 두 약물이 즉시 또는 동시에 방출되도록 제형화될 수 있다.
몇몇의 실시예에 있어서, 약물이 상이한 때에 용량에서 방출되도록 약물을 단일의 단위 용량으로 제형화할 수 있다. 예를 들어, 메글리티나이드는 위(stomach)에서 방출되도록 제형화될 수 있고, 비구아나이드는 소장에서 방출되도록 제형화될 수 있다. 몇몇의 실시예에 있어서, 단위 용량은 하나 또는 그 이상의 약물 (예를 들어, 메트포민 등의 비구아나이드)가 지속적인 방출을 제공하도록 제형화된다.
몇몇의 실시예에 있어서, 예를 들어 하나 또는 그 이상의 약물이 하루 1회 투여되는 경우, 상기 약물은 연장된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, 약물은 장용제(enteric coating)와 함께 제형화될 수 있다. 선택적으로, 약물, 예를 들어, 메트포민은 이상(biphasic) 제어 방출 전달 시스템을 사용하여 제형화될 수 있고, 이로써 연장된 장 저항성(gastric residence)을 제공한다. 예를 들어, 몇몇의 실시예에 있어서, 전달 시스템은 (1) 높은 물 용해도를 가지는 제약, 및 하나 또는 그 이상의 친수성 폴리머, 하나 또는 그 이상의 소수성 폴리머 및/또는, 하나 또는 그 이상의 왁스, 지방 알코올(fatty alcohol) 및/또는 지방산 에스테르(fatty acid ester) 등의 하나 또는 그 이상의 소수성 물질을 포함하는 실질적으로 비균일한 미립자(granule)로 형성된 내부 고체 입자상(inner solid particulate phase) 및 (2) 상기 내부 고체 입자상의 미립자가 임베드되어 도처에 분산되는 외부 고체 연속상(outer solid continuous phase)으로, 외부 고체 연속상은 하나 또는 그 이상의 친수성 폴리머, 하나 또는 그 이상의 소수성 폴리머 및/또는 하나 또는 그 이상의 왁스, 지방 알코올 및/또는 지방산 에스테르 등의 하나 또는 그 이상의 소수성 물질을 포함하며, 이는 정제로 압축되거나 캡슐에 채워질 수 있다. 몇몇의 실시예에 있어서, 약물, 예를 들어 메트포민 또는 메글리티나이드는 섭취 모드(fed mode) 동안 수분 흡수 팽윤되어 위 내에서 용량 제약 형태의 유지를 증진시키기에 충분한 크기로 증가한 친수성 폴리머로 구성된 중합 매트릭스로 혼합(incorporate)될 수 있다.
몇몇의 실시예에 있어서, 제형내의 메글리티나이드, 예를 들어 레파글리나이드, 미티글리나이드, 또는 나테글리나이드는 두 개의 서로 다른 방출 특성, 예를 들어 두 개의 서로 다른 시간 방출 특성으로 제형화되지 않는다. 예를 들어, 메글리티나이드는 단일의 방출 제형, 하나의 동적(kinetic) 특성을 가지는 제형으로 제형화된다. 바람직하게는, 비구아나이드, 예를 들어 메트포민은 메글리티나이드와 동일한 동적 특성으로 방출된다.
몇몇의 실시예에 있어서, 제형내의 메글리티나이드, 예를 들어, 레파글리나이드, 미티글리나이드, 또는 나테글리나이드는 신속 반응하고 제어되는 방출 제약 형태로 제형화되지 않는다.
몇몇의 실시예에 있어서, 메글리티나이드는 단일의 방출 특성을 가지도록 제형화된다. 예를 들어, 그것은 변형된 방출 제약 형태, 예를 들어 조절된 방출 제약 형태로 존재하지 않는다.
본 발명에서 개시되는 조성물을 세 번의 식사 각각, 두 번의 주식(major meal) 각각, 또는 한 번의 식사와 함께 또는 바로 그 전에 섭취할 수 있다. 몇몇의 실시예에 있어서, 본 발명에서 개시된 조성물은 하루에 실험 대상에 의해 소비되는 식사 수보다 적은 수로 투여된다. 예를 들어, 조성물은 하루에 3회 이상 식사하는 사람의 경우 하루 2회 투여된다. 또 다른 실시예에서, 본 발명에 개시된 조성물은 하루에 한 번 또는 두 번 투여될 수 있으며, 식사와 함께 또는 바로 전에 투여될 필요는 없다.
실험 대상 및 질병의 예:
이러한 방법들은 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드 등의 메글리티나이드, 예를 들어, 유효량의 미티글리나이드와 함께 조합된 비구아나이드, 예를 들어, 유효량의 메트포민을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 상기 방법들은 대사 증후군, 예를 들어, 대사 증후군(metabolic Syndrome)(예를 들어, 증후군 X), 당뇨병, 식후 고혈당증(post-prandial hyperglycemia) 등을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. "대사 증후군"은 적어도 하나의 물질, 예를 들어 탄수화물 또는 지방의 대사를 변경하는 실험에서 당업자가 생리학적 변화를 감지할 수 있는 질병을 지칭할 수 있다.
증후군 X
대사 증후군(예를 들어, 증후군 X 및 증후군-연관 인슐린 저항성)은 대사 위험 인자 그룹이 존재하는 환자에게 뚜렷이 나타난다. 이러한 인자들은 중심성 비만(central obesity) (복부 내 및 주변의 과도한 지방 조직), 동맥경화성 이상지혈증(atherogenic dyslipidemia) (동맥 벽 내에 플라크 축적을 촉진하는 혈지 이상(blood fat disorder) - 주로 높은 트리글리세라이드(triglyceride) 및 낮은 HDL 콜레스테롤); 인슐린 저항성 또는 글루코오스 과민 (예를 들어, 신체가 인슐린 또는 혈당을 적절하게 사용할 수 없음); 혈전유발 상태(prothrombotic state) (예를 들어, 혈액 내의 높은 피브리노겐 또는 플라미노겐 활성제 억제제 [-1]); 증가된 혈압 (130/85 mmHg 또는 이상); 및 전염증 상태(proinflammatory state) (예를 들어, 혈액 내의 상승된 고 민감도 C-반응성 단백질(high-sensitivity reactive protein))을 포함한다. 과체중/비만, 물리적 비활성, 및 유전인자가 상기 증후군에 기여할 수 있다. 대사 증후군을 가진 사람들은 관상 동맥 질환(coronary heart disease), 동맥 벽 내 플라크 축적과 관련된 다른 질병들(예를 들어, 발작 및 말초 혈관 질환) 및 제2 형 당뇨병의 위험이 증가된다. 대사 증후군은 인슐린 저항성과 밀접하게 연관될 수 있다.
당뇨병
일 실시예에서, 대사 증후군은 당뇨병, 예를 들어, 제2 형 진성 당뇨병이다. 예를 들어, 환자는 손상된 글루코오스 내성 (Impaired Glucose Tolerance; IGT) (예를 들어, 혈당 레벨에 대하여), 소위 당뇨병 전증 문제 또는 당뇨병 문제를 가지는 것이 보통이다. 환자들은 공복 고혈당증(fasting hyperglycemia)을 앓을 수 있다. 예를 들어, 당뇨 특성을 가지지 않음에도 불구하고 100-125 mg/dL 사이의 공복시 글루코오스 레벨을 가질 수 있다. 당뇨병의 예로 의존형 진성 당뇨병 및 인슐린 비의존성 당뇨병을 포함한다. 예를 들어 당뇨병에 걸리거나 당뇨병 위험성을 가지는 환자들에게 본 발명에서 개시된 화합물의 조합을 투여하는 방법을 포함한다. 몇몇의 예에서, 환자는 손상된 글루코오스 내성 (IGT), 또는 신속한 고혈당증을 가짐으로써 당뇨병 진행 위험에 있다는 것을 확인할 수 있다.
예를 들어, 본 발명에서 개시된 화합물은 치료학적 유효량으로 실험 대상에 투여되어, 당신생과정을 감소시키고, 당조절 (예를 들어, 공복시 혈당을 감소시킴)을 개선하거나, 인슐린 민감성을 정상화할 수 있다. 화합물은 당뇨병 또는 비만을 앓고 있는 실험 대상에 투여될 수 있다.
인슐린 의존성 진성 당뇨병 (제1 형 당뇨병)은 자가면역질환으로, 인술리티스(insulitis)는 췌장 J-세포의 파괴를 유발한다. 제1 형 진성 당뇨병의 임상학적 발병 시기에, 상당한 수의 인슐린을 생산하는 베타 세포가 파괴되고, 단지 15% 내지 40%만이 인슐린을 생산할 수 있다(McCulloch et al. (1991) Diabetes 40:673-679). 베타 세포 결핍은 일생 동안 매일의 인슐린 주입에 의존하고, 심각하고 늦은 합병증에 노출될 수 있다.
제2 형 진성 당뇨병은 인슐린 저항성, 인슐린 분비 결함, 또는 둘 모두를 나타내는 인슐린 작용 결함의 결과로서, 고혈당 또는 고혈당증의 특징을 가지는 손상된 글루코오스 항상성의 대사 장애이다. 제2 형 진성 당뇨병을 가지는 환자는 인슐린 저항성 및/또는 손상된 인슐린 분비와 연관된 비정상적인 탄수화물, 지질, 및 단백질 대사를 가진다. 이러한 질병은 췌장 베타 세포 파괴와, 결국 전면적인 인슐린 결핍을 유발한다. 인슐린이 없는 경우, 높은 글루코오스 레벨이 혈액 내에 잔존한다. 고 혈당의 장기적인 효과는 실명(blindness), 신부전(renal failure), 말초신경장애(peripheral neuropathy), 염증성 질환(inflammatory diseases), 알츠하이머(Alzheimer's Disease) 및 이러한 부분의 열악한 혈액 순환의 전조가 되는 신경염성(neuritic) 또는 아밀로이드(amyloid) 플라크의 당화(glycosylation)를 포함하고, 이들은 심각한 궤양(ulceration)과 결국 발과 발목의 절단을 유발한다. 환자들이 이러한 지경에 이르는 것을 방지하기 위해서 조기 검출이 매우 중요하다. 당뇨병을 가지는 환자들 중 대부분은 최근 제2 형 진성 당뇨병이라고 불리는 인슐린 비의존 형태의 당뇨병을 가진다.
몇몇의 실시예에 있어서, 실험 대상의 글루코오스 레벨의 하나 또는 그 이상의 파라미터를 측정하여 실험 대상이 정상, 비만 전단계, 또는 비만임을 확인할 수 있다. 예를 들어, 실험 대상의 식후 글루코오스 레벨을 측정(예를 들어, 100 g 글루코오스를 섭취하고 2시간이 된 환자의 혈당을 측정)하였을 때, 정상으로 정의된 실험 대상은 혈당 레벨 <140 mg/dL를 가질 것이고, 비만 전단계로 정의된 실험 대상은 혈당 레벨 140 내지 199 mg/dL를 가질 것이고, 비만으로 정의된 실험 대상은 혈당 레벨 ≥200 mg/dL를 가질 것이다. 실험 대상의 공복시 글루코오스를 측정하였을 때, 정상으로 정의된 실험 대상은 공복시 혈당 레벨 <100 mg/dL를 가질 것이고, 비만 전단계로 정의된 실험 대상은 공복시 혈당 레벨 100-125 mg/dL를 가질 것이고, 비만으로 정의된 실험 대상은 혈당 레벨 ≥125 mg/dL를 가질 것이다. 실험 대상은 혈액 내에 6-7%의 당화된 헤모글로빈 A1c를 가짐으로써 비만 전단계로 정의될 수 있는 반면, 혈액 내에 > 7%의 당화된 헤모글로빈 A1c를 가져 비만으로 정의될 수 있다. 본 발명의 방법은 이러한 실험 대상을 치료하거나 예방적으로 치료하는 데 이용될 수 있다.
몇몇의 예에서, 실험 대상은 공복 또는 식후의 글루코오스 레벨을 낮추도록 치료될 수 있고, 또 다른 경우에서 실험 대상은 당화된 헤모글로빈 A1c 레벨 또는 관련된 증상들을 낮추도록 치료될 수 있다.
고혈압
본 발명의 또 다른 실시예에 있어서, 본 발명은 본 발명에 개시된 치료 방법을 사용하여 고혈압을 치료, 예방적 치료, 위험 감소, 또는 방지하는 방법을 포함한다. 고혈압 (또는 높은 혈압)은 동맥 (즉, 펌핑하는 심장에서 신체의 모든 조직 및 기관에 혈액을 운송하는 관)에서의 높은 압력(긴장)을 의미한다. 정상적인 혈압은 일반적으로 120/80 이하이다; 120/80과 139/89사이의 혈압은 일반적으로 "전-고혈압(pre-hypertension)"으로 여겨지며, 140/90 또는 그 이상의 혈압은 일반적으로 고 혈압으로 인식된다. 최고 수치인 수축기 혈압(systolic blood pressure)은 심장이 수축하고 동맥으로 혈액을 펌핑함으로 인해 동맥에 존재하는 압력을 나타낸다. 최하 수치인 확장기 혈압(diastolic pressure)은 심장이 수축 후 이완됨으로써 동맥에 존재하는 압력을 나타낸다. 그러므로, 확장기 혈압은 동맥이 노출되는 최소 압력을 반영한다.
수축기 및/또는 확장기 혈압의 상승은 심장 (심장부(cardiac)) 질환, 신장 (신장부(renal)) 질환의 발전, 동맥의 경화(아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis) 또는 동맥경화증(arteriosclerosis)), 눈 손상, 및 발작(뇌 손상)등의 위험을 증가시킨다. 고혈압의 이러한 복잡성은 상기 기관들에 결국 만성 (장기간) 고혈압의 손상을 주어 종종 말단 기관(end-organ) 손상으로 지칭된다.
몇몇의 실시예에 있어서, 본 발명의 방법은 유효량의 메글리티나이드 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드를 실험 대상에 투여하는 것을 포함한다. 몇몇의 바람직한 실시예에서, 본 발명에 개시된 치료 방식에 따라, 메글리티나이드는 비구아나이드 (예를 들어, 메트포민) 등의 또 다른 약물과의 조합으로 투여된다.
몇몇의 실시예에 있어서, 메글리티나이드 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드는 본 발명에서 개시된 ARB 또는 ACE 억제제 중 하나 등의 ARB 또는 ACE 억제제와 조합되어 투여될 수 있다.
심근경색증(
Myocardial
infarction
)
본 발명의 또 다른 실시예에 있어서, 본 발명은 본 발명에 개시된 치료 방법을 사용하여 심근경색증을 치료, 예방적 치료, 위험 감소, 또는 예방(예를 들어, 1차 또는 2차 예방)하는 방법을 포함한다. 몇몇의 실시예에 있어서, 상기 방법은 유효량의 메글리티나이드 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드를 실험 대상에 투여하는 것을 포함한다. 몇몇의 바람직한 실시예에서 메글리티나이드는 비구아나이드 (예를 들어, 메트포민) 등의 또 다른 약물과의 조합으로 투여된다. 몇몇의 바람직한 실시예에서 상기 방법은 미티글리나이드와 함께 심근경색증을 앓아온 실험 대상을 치료하여 추가적인 심근경색증을 가질 위험을 줄이는 심근경색증의 2차 예방을 포함한다. 몇몇의 경우에서 2차 예방은 미티글리나이드를 이용한 치료 및 메트포민 등의 또 다른 약물과의 조합을 포함한다.
다른 약물과의 조합:
몇몇의 경우에서 실험 대상은 세 번째 약물, 예를 들어 항비만제(항-비만 약물)와 함께 치료될 수 있다. 항비만제의 예로서 글루코시다아제(글루코시다아제), 티아졸리딘디온 (예를 들어, TZD), 인슐린 증감제(insulin sensitizer), 글루카곤-유사 펩타이드-1 (Glucagon-Like Peptide-1; GLP-1), 인슐린, PPAR α/γ 이중 작용제(dual 작용제), aP2 억제제 및/또는 DPP4 억제제가 포함된다.
글루코시다아제 억제제의 예로서 아카르보오스 (U.S. Pat. No. 4,904,769에 개시), 보글리보오스 (U.S. Pat. No. 4,639,436에 개시), 미글리톨(miglitol)이 포함되며, 이는 개별적인 용량 제약 형태 또는 동일한 용량 제약 형태로 투여될 수 있다.
PPARγ 작용제의 예로서 로지글리타존 (AVANDIA®), 피오글리타존 (ACTOS®), 엔글리타존, 및 다르글리타존 등의 티아졸리딘디온 (예를 들어, TZD)이 포함되며, 이들은 개별적인 용량 제약 형태 또는 동일한 용량 제약 형태로 투여될 수 있다.
DPP4 억제제의 예로 PHX 1149가 포함되며, 이는 Phenomix®로 발전되고 있다.
또한, 본 발명에서 개시된 조성물은 인슐린 등의 항-고혈당증 약물, 또는 글루카곤-유사 펩타이드-1 작용제(GLP-1), 또는 GLP-1(1-36) 아미드(amide), GLP-1(7-36) 아미드, GLP-1(7-37) (U.S. Pat. No. 5,614,492에 개시된 것으로서, 상기 개시는 본 명세서에 참조 인용됨) 등의 이들의 유사체와 함께 투여될 수 있고, 이들은 주사, 경피 또는 구강 장치에 의해 투여될 수 있다. 치료제는 엑세나타이드 (BYETTA®) 등의 인크레틴 모방제, 및 시타글립틴 (JANUVIA) 및 빌다글립틴 (GALVUS) 등의 DPP-Ⅳ 억제제를 포함할 수 있다. 본 발명에서 개시된 조성물은 앤지오텐신 Ⅱ 차단제 (ARB) (예를 들어, 이르베사르탄 (AVAPRO), 칸데사르탄 (ATACAND), 로사르탄 (COZAAR), 또는 발사르탄 (DIOVAN)), 또는 캡토프릴 (Capoten), 베나제프릴 (Lotensin), 에날라프릴 (Vasotec), 리시노프릴 (Prinivil, Zestril) 포시노프릴 (Monopril), 라미노프릴 (Altace), 페린도프릴 (Aceon), 퀴나프릴 (Accupril), 모엑시프릴 (Univasc), 및 크란돌라프릴 (Mavik) 등의 앤지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제와 함께 투여될 수 있다.
부가 약물 (예를 들어, 트로글리타존(troglitazone), 로지글리타존 또는 피오글리타존 등의 티아졸리딘디온, 아카르보오스, 보글리보오스 또는 미글리톨 등의 글루코시다아제 억제제, 또는 인슐린)가 상술한 바와 같은 제형 및 내과의사 처방 참고집(Physicians' Desk Reference)에 개시된 제형, 양, 용량으로 적용될 수 있다.
환자의 적정(
Titration
of
a
Patient
):
실험 대상의 치료는, 예를 들어 서브-최적(sub-optimal) 또는 효과 없는(no-effect) 용량으로 시작하여 이를 증가시킴으로써 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드 등의 메글리티나이드, 또는 메트포민 등의 비구아나이드 중 어느 하나의 최적 용량을 결정할 수 있는 치료와 같이 실험 대상을 적정하는 것으로 최적화될 수 있다. 각 약물은 매트릭스 방식으로 공-적정하여 개인에게 맞는 용량을 수득할 수 있다.
비구아나이드 (예를 들어, 메트포민) 및/또는 메글리티나이드 (예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드)로 실험 대상을 치료하는 것은 부작용을 유발할 수 있다. 예를 들어, 몇몇의 경우에서 환자는 저혈당증(hypoglycemia) (예를 들어, 어찔어찔함(lightheadedness) 및/또는 현기증(dizziness)으로 나타남), 유산증(lactic acidosis), 설사(diarrhea), 메스꺼움(nausea), 및/또는 배탈(upset stomach)을 가질 수 있다.
부작용은 예를 들어, 치료 과정, 예를 들어 수 주일, 수 개월, 또는 수 년의 과정 동안, 낮은 용량에서 시작하여 용량을 천천히 증가하며 적정함으로써 어느 범위로 조절될 수 있다. 부작용의 감소는 또한 순응성을 증가시킴으로써 "치료 목적(intention to treat)"에 기초한 비구아나이드, 바람직하게는 메트포민 및 메글리티나이드, 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드, 바람직하게는 미티글리나이드와 결합된 치료의 효율을 개선시킬 수 있다.
몇몇의 실시예에 있어서, 환자를 적정하여 약물 또는 약물의 조합 (예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드 등의 메글리티나이드와 메트포민의 조합)의 적절한 용량 제약 형태를 결정한다. 조합으로 사용될 때, 약물을 차례로 적정하거나, 동시에 적정할 수 있다. 예를 들어, 만약 환자가 이미 제1 약물(예를 들어, 메트포민)으로 적정되었을 경우, 상기 환자는 지속 과정, 예를 들어 제2 약물 (예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드 등의 메글리티나이드)를 적정하는 동안, 제1 약물에 대한 치료의 현행 과정 (예를 들어, 메트포민, 하루 용량 1000 mg 또는 1500 mg 메트포민)을 유지할 수 있다. 선택적으로, 제1 약물로 이미 치료된 환자는, 예를 들어 환자가 새로운 조합 치료 방법을 시작하고 있는 때, 제2 약물 (예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드 등의 메글리티나이드)로 적정되는 동안 제1 약물로 재적정될 수 있다.
몇몇의 실시예에서, 비구아나이드 등의 제1 약물 및 메글리티나이드 등의 제2 약물로 환자를 치료하고, 치료 계획을 제1 메글리티나이드에서 서로 다른 제2 메글리티나이드로 변경한다. 상기 환자는 집단(class)으로서의 메글리티나이드 치료에 노출 경험이 있는 사람이기 때문에, 몇몇의 실시예에 있어서, 상기 환자는 상대적으로 높은 용량으로 서로 다른 제2 메글리티나이드의 적정을 시작할 수 있다. 예를 들어, 환자가 레파글리나이드 등의 제1 메글리티나이드로 치료한 적이 있고 미티글리나이드 등의 제2 메글리티나이드로 전환하고 있는 경우, 제2 메글리티나이드 (즉, 미티글리나이드)의 적정은 메글리티나이드 집단에 비노출 상태인 환자에게 일반적으로 사용되는 것보다 높은 용량으로 시작될 수 있다. 예를 들어 제2 메글리티나이드 (즉, 미티글리나이드)는 하루 약 2.5 mgs 또는 5 mgs로 적정을 시작하는 것보다는 차라리 하루 약 10 mgs 용량으로 적정을 시작할 수 있다. 제2 메글리티나이드가 레파글리나이드인 경우, 적정은 하루 약 3 mgs로 시작될 수 있다. 제2 메글리티나이드가 나테글리나이드인 경우, 적정은 하루 약 100 mgs로 시작될 수 있다.
예를 들어, 실험 대상은 비구아나이드 (예를 들어, 메트포민) 또는 메글리티나이드 (예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드) 중 어느 하나의 초기 용량을 포함하는 치료 계획을 시작하도록 지시될 수 있다. 의학 전문가(예를 들어, 의사, 간호사, 또는 약사)는 실험 대상이 치료를 시작한 후(예를 들어, 메글리티나이드 10 mg TID의 치료를 개시하고 10-14일 후) 실험 대상을 평가하여, 혈당 기록을 수득하고 가능한 역효과를 평가할 수 있다. 만약 실험 대상이 약물 또는 약물의 조합에 내성이 있다면(예를 들어, 평균 혈당이 >140 mg/dl이고, 설명할 수 없는 저혈당증세 <70 mg/dl (비정상적인 식이요법(diet)이나 운동에 기인하지 않은 저혈당증이 없음)), 의학 전문가는 이에 따라 약물의 하루 용량을 증가 또는 감소시킬 수 있다.
예를 들어, 실험 대상에 소정 용량 범위, 예를 들어 하나 또는 그 이상의 메글리티나이드, 비구아나이드 또는 이 둘의 조합의 적어도 둘, 셋, 또는 넷의 서로 다른 용량 범위를 가지는 시작 키트를 제공할 수 있다. 이러한 키트는 예를 들어, 소정의 날짜 수, 예를 들어 다양한 투여 강도에서 연관된 역효과를 최소화하거나, 예방하고, 약물의 내성을 개선시키는 연속된 날짜 기간 전체에 대한 정제(tablet) 21일치를 포함할 수 있다. 더욱 구체적으로, 상기 시작 키트는 소정의 수, 예를 들어 초기 용량으로 시작하여 증가된 용량으로 이어지고 정제가 없어질 때까지 더욱 증가된 용량으로 이어지도록 하루 두 번 식사 30분 전 하나의 정제를 복용하라는 지시에 동반된 초기 하루 용량 7, 증가된 하루 용량 7, 및 더욱 증가된 하루 용량 7을 포함할 수 있다.
몇몇의 실시예에 있어서, 시작 키트는 복수 용량의 메트포민 및 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드 등의 메글리티나이드를 포함한다. 몇몇의 실시예에 있어서, 메트포민 및 메글리티나이드 시작 키트는 메트포민 치료를 받은 적이 있고, 현재 메트포민과 미티글리나이드 조합 치료를 시작하고 있는 실험 대상에 제공될 수 있다. 몇몇의 실시예에서 시작 키트는 500 mgs 및 변수 등의 일정 용량의 메트포민과, 미티글리나이드의 증가하는 용량, 예를 들어 1, 2.5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 또는 40 mgs을 포함하는 복수 용량을 포함한다. 시작 키트는 분리된 용량 제형으로 약물을 제공할 수 있다. 또는 선택적으로, 시작 키트는 두 약물의 단일 용량 제형을 제공할 수 있다. 시작 키트가 결합된 단일 단위 용량을 포함할 경우의 실시예들에서, 예시적인 단위 용량은 다음과 같다: (mg 용량으로 메트포민:미티글리나이드의 비율) 500:1, 500:2.5; 500:5, 500:10, 500:15, 500:20, 500:25, 500:30, 500:35, 또는 500:40.
메트포민 용량의 또 다른 예는 250 mgs, 750 mgs, 및 1000 mgs을 포함한다. 이에 상응하는 예시적인 시작 키트는 다음과 같다:
일단 시작 키트가 완성되면, 실험 대상은 한 달에 한 번 실험 대상의 하루 용량을 증가시키는 계획(예를 들어, 하루 1500 mg의 메트포민과 하루 15 mg의 미티글리나이드)을 시작하는 것으로 추가 적정될 수 있다.
일단 실험 대상이 당조절이 개선되되, 역효과가 없이 효과적인 용량 계획을 달성하면, 환자는 이러한 과정의 치료를 유지하여야 한다. 추가로 실험 대상을 관찰(예를 들어, 공복 또는 식후 혈당 레벨 또는 헤모글로빈 1Ac에 대한 관찰)하여, 상기 계획의 지속적인 효과를 측정할 수 있다. 실험 대상의 당조절이 감소되기 시작하면, 그 후 하나 또는 그 이상의 비구아나이드 (예를 들어, 메트포민) 또는 메글리티나이드 (예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드) 용량 계획을 증가시킬 수 있다.
상술한 바와 같이, 각 용량이 시작 키트의 완성을 증가시킨 후, 실험 대상이 어떤 역효과를 가지는지를 평가하고 당조절의 레벨을 결정하여 환자를 평가하는 과정을 포함할 수 있다. 게다가, 실험 대상의 당조절 레벨은 시작 키트의 완성 전 및 그 동안을 통틀어 체크되어야 하며, 치료학적 치료 전체를 통틀어 계속하여 면밀히 관찰되어야 한다.
따라서, 상기 계획은 본 발명의 일 실시예에 따른 감소된 당조절 환자를 적정하고 치료하는 방법으로 당업자에게 이해되어야 할 것이다.
본 발명의 수많은 실시예들이 개시되어 있으나, 본 발명의 범위 및 목적에서 벗어나지 않는 다양한 변경이 가능할 것이다. 따라서, 또 다른 다양한 실시예들이 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있다.
Claims (30)
- 실험 대상에 메글리티나이드를 하루에 적어도 2회 투여하되, 상기 실험 대상은 메글리티나이드 용량의 투여 없이 적어도 1회의 식사를 섭취함으로써 상기 실험 대상을 치료하고,비구아나이드를 하루에 적어도 1회 투여하는 것을 포함하는 실험 대상의 당뇨병을 치료하거나 예방적으로 치료하는 방법.
- 제1 항에 있어서,상기 메글리티나이드는 미티글리나이드인 실험 대상의 당뇨병을 치료하거나 예방적으로 치료하는 방법.
- 제1 항에 있어서,상기 메글리티나이드는 레파글리나이드인 실험 대상의 당뇨병을 치료하거나 예방적으로 치료하는 방법.
- 제1 항에 있어서,상기 메글리티나이드는 나테글리나이드인 실험 대상의 당뇨병을 치료하거나 예방적으로 치료하는 방법.
- 제1 항에 있어서,상기 비구아나이드는 메트포민인 실험 대상의 당뇨병을 치료하거나 예방적으로 치료하는 방법.
- 제1 항에 있어서,실험 대상에게 하루 2회 이하의 상기 비구아나이드가 투여되는 실험 대상의 당뇨병을 치료하거나 예방적으로 치료하는 방법.
- 제1 항에 있어서,상기 메글리티나이드는 하루에 적어도 1회의 식사와 함께 투여되나, 매 식사에 투여되지는 않는 실험 대상의 당뇨병을 치료하거나 예방적으로 치료하는 방법.
- 제7 항에 있어서,제1 용량은 제1 식사와 함께 투여되나, 제2 용량은 식사와 독립적으로 투여되는 실험 대상의 당뇨병을 치료하거나 예방적으로 치료하는 방법.
- 제7 항에 있어서,제1 식사와 함께 제1 용량을 투여하고,제2 식사와 함께 제2 용량을 투여하고,제3 식사는 메글리티나이드 용량 없이 실험 대상에 의해 소비되고, 상기 제 1, 제2, 및 제3 은 상기 식사 및 용량을 식별하기 위해 사용된 것이고, 식사 또는 용량의 순서를 의미하지 않는 실험 대상의 당뇨병을 치료하거나 예방적으로 치료하는 방법.
- 제9 항에 있어서,하루의 아침 식사, 또는 상기 제1 식사와 함께 용량을 투여하고,마지막, 또는 저녁 식사와 함께 용량을 투여하는 것을 포함하되,상기 실험 대상은 제3 식사 또는 점심도 섭취하는 실험 대상의 당뇨병을 치료하거나 예방적으로 치료하는 방법.
- 제7 항에 있어서,하루의 아침 식사, 또는 제1 식사와 함께 메글리티나이드 용량 및 비구아나이드 용량의 조합으로 투여하고,마지막 식사, 또는 저녁 식사와 함께 메글리티나이드 용량 및 비구아나이드 용량의 조합으로 투여하는 것을 포함하되,상기 환자는 제3 식사 또는 점심도 섭취하되, 상기 제3 식사 또는 점심 식사와 함께 메글리티나이드 용량을 섭취하지 않는 실험 대상의 당뇨병을 치료하거나 예방적으로 치료하는 방법.
- 제11 항에 있어서,상기 메글리티나이드는 미티글리나이드인 실험 대상의 당뇨병을 치료하거나 예방적으로 치료하는 방법.
- 제11 항에 있어서,상기 메글리티나이드는 레파글리나이드인 실험 대상의 당뇨병을 치료하거나 예방적으로 치료하는 방법.
- 제11 항에 있어서,상기 비구아나이드는 메트포민인 실험 대상의 당뇨병을 치료하거나 예방적으로 치료하는 방법.
- 제1 항에 있어서,실험 대상에게 하루에 2회 이하의 상기 메글리티나이드가 투여되는 실험 대상의 당뇨병을 치료하거나 예방적으로 치료하는 방법.
- 제1 항에 있어서,실험 대상에게 하루에 2회 이하의 상기 비구아나이드가 투여되는 실험 대상의 당뇨병을 치료하거나 예방적으로 치료하는 방법.
- 제16 항에 있어서,실험 대상에게 하루에 2회 이하의 상기 메글리티나이드가 투여되는 실험 대상의 당뇨병을 치료하거나 예방적으로 치료하는 방법.
- 제1 항에 있어서,적어도 한 번의 메글리티나이드 투여는 비구아나이드 투여와 함께 투여되는 실험 대상의 당뇨병을 치료하거나 예방적으로 치료하는 방법.
- 제18 항에 있어서,상기 메글리티나이드 투여 및 비구아나이드 투여는 단위 용량 제약 형태로 조합되는 실험 대상의 당뇨병을 치료하거나 예방적으로 치료하는 방법.
- 미티글리나이드 및 비구아나이드를 포함하는 약학적 조성물.
- 제20 항에 있어서,상기 비구아나이드는 메트포민인 약학적 조성물.
- 제21 항에 있어서,메트포민:미티글리나이드의 결합염을 포함하는 약학적 조성물.
- 메글리티나이드 용량을 증가시키며 실험 대상에 투여하고,상기 용량이 증가함에 따라 상기 메글리티나이드에 대한 실험 대상의 내성을 평가하는 것을 포함하는 실험 대상을 메글리티나이드로 적정하는 방법.
- 제23 항에 있어서,상기 메글리티나이드는 미티글리나이드인 실험 대상을 메글리티나이드로 적정하는 방법.
- 제23 항에 있어서,상기 메글리티나이드는 레파글리나이드인 실험 대상을 메글리티나이드로 적정하는 방법.
- 제23 항에 있어서,비구아나이드를 실험 대상에 투여하는 것을 더 포함하는 실험 대상을 메글리티나이드로 적정하는 방법.
- 제26 항에 있어서,상기 비구아나이드는 메트포민인 실험 대상을 메글리티나이드로 적정하는 방법.
- 제23 항에 있어서,상기 환자는 메글리티나이드에 약물 노출 경험이 있는 실험 대상을 메글리티나이드로 적정하는 방법.
- 제28 항에 있어서,상기 환자는 제1 메글리티나이드에서 서로 다른 제2 메글리티나이드로 전환되고 있는 실험 대상을 메글리티나이드로 적정하는 방법.
- 제29 항에 있어서,상기 제2 메글리티나이드는 미티글리나이드인 실험 대상을 메글리티나이드로 적정하는 방법.
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