CN101040854A - 用噻唑烷二酮和二甲双胍治疗糖尿病 - Google Patents
用噻唑烷二酮和二甲双胍治疗糖尿病 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及治疗和/或预防哺乳动物的糖尿病、与糖尿病有关的疾病及其某些并发症的方法，该方法包含给予需要治疗的哺乳动物有效、无毒且药学上可接受量的胰岛素敏化剂和双胍类抗高血糖剂，还涉及包含胰岛素敏化剂和双胍类抗高血糖剂的药物组合物。
Description
本申请是1998年6月15日提交的、发明名称为“用噻唑烷二酮和二甲双胍治疗糖尿病”的200510116318.7号专利申请的分案申请。
本发明涉及一种治疗方法，特别是治疗糖尿病，尤其是非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)或II型糖尿病和与糖尿病有关的疾病的方法。
双胍类抗高血糖剂常用于治疗NIDDM(或II型糖尿病)。1，1-二甲基双胍(或甲福明)是双胍类抗高血糖剂的一个实例。
欧洲专利申请公开第0,306,228号涉及某种噻唑烷二酮衍生物，公开其具有抗高血糖和促血清脂质减少活性。EP 0306228中公开的一种特定噻唑烷二酮是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(下文中称作“化合物(I)”)。WO94/05659公开了化合物(I)的某些盐，包括其实施例1的马来酸盐。
化合物(I)是一类被认为是“胰岛素敏化剂”的抗高血糖剂的例子。特别是，化合物(I)是噻唑烷二酮类胰岛素敏化剂。
欧洲专利申请公开第0008203、0139421、0032128、0428312、0489663、0155845、0257781、0208420、0177353、0319189、0332331、0332332、0528734、0508740号；国际专利申请第92/18501、93/02079、93/22445号和美国专利第5104888和5478852号中也公开了某些噻唑烷二酮类胰岛素敏化剂。
另一系列通常被认为具有胰岛素敏化剂活性的化合物是以国际专利申请第WO93/21166和WO94/01420号中公开的化合物为代表的那些。这些化合物在本文中称之为“无环胰岛素敏化剂”。无环胰岛素敏化剂的其他实例是美国专利第5232945号和国际专利申请第WO92/03425和WO91/19702中公开的那些。
其他胰岛素敏化剂的例子是欧洲专利申请公开第0522933号、日本专利申请公开第05271204号和美国专利第5264451号中公开的那些。
上面所提到的出版物均结合在此作为参考。
现在，有令人惊奇的显示表明，化合物(I)与双胍类抗高血糖剂的联合药物形式可提供特别有益的血糖控制作用而没有观察到副作用，因此这种联合药物形式特别可用于治疗糖尿病，尤其是II型糖尿病和与糖尿病有关的疾病。
因此，本发明提供了一种哺乳动物如人的糖尿病的治疗方法，尤其是II型糖尿病和与糖尿病有关的疾病的治疗方法，该方法包含给予需要这种治疗的哺乳动物有效、无毒且药学上可接受量的胰岛素敏化剂如化合物(I)，和双胍类抗高血糖剂。
另一方面，本发明提供了一种胰岛素敏化剂，诸如化合物(I)，与双胍类抗高血糖剂一起，在治疗糖尿病尤其是II型糖尿病和与糖尿病有关的疾病的方法中的用途。
该方法包含将胰岛素敏化剂如化合物(I)和双胍类抗高血糖剂同时给药或二者顺序给药。
同时给药包括给予一种包含胰岛素敏化剂如化合物(I)，和双胍类抗高血糖剂的制剂，或者将每种活性剂的单独制剂基本上同时给药。
另一方面，本发明提供了胰岛素敏化剂如化合物(I)和双胍类抗高血糖剂在制备用于治疗糖尿病，尤其是II型糖尿病和与糖尿病有关的疾病的组合物中的用途。
合适的双胍类抗高血糖剂是二甲双胍、二丁胍或苯乙双胍，尤其是二甲双胍。
合适的噻唑烷二酮类胰岛素敏化剂是化合物(I)。
其他合适的噻唑烷二酮类胰岛素敏化剂包括(+)-5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或曲格列酮)，5-[4-[(1-甲基环己基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或环格列酮)，5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或吡格列酮)或5-[(2-苄基-2，3-二氢苯并吡喃)-5-基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(或恩格列酮)。
在一个特定方面，该方法包含给予2-12mg化合物(I)，尤其是当每天给药时。
特别是，该方法包含每天给予2-4、4-8或8-12mg化合物(I)。
特别是，该方法包含给予2-4mg化合物(I)，尤其是当每天给药时。
特别是，该方法包含给予4-8mg化合物(I)，尤其是当每天给药时。
特别是，该方法包含给予8-12mg化合物(I)，尤其是当每天给药时。
优选的是，该方法包含给予2mg化合物(I)，尤其是当每天给药时。
优选的是，该方法包含给予4mg化合物(I)，尤其是当每天给药时。
优选的是，该方法包含给予8mg化合物(I)，尤其是当每天给药时。
应当理解，胰岛素敏化剂如化合物(I)和双胍类抗高血糖剂是分别以其药学上可接受的形式做为适当的相关药物活性剂给药的，包括其药学上可接受的衍生物如药学上可接受的盐、酯和溶剂化物，在本文中的某些情况下，用于相关双胍的名称可能涉及该相关活性剂的特定药物形式：应理解，本发明包括活性剂本身的所有药学上可接受的形式。
胰岛素敏化剂的合适的药学上可接受的形式包括上面所提到的出版物中描述的那些。
化合物(I)的合适的药学上可接受的形式包括EP 0306228和WO94/05659中记载的那些，特别是药学上可接受的盐形式。优选的药学上可接受的盐是马来酸盐。
化合物(I)的合适的药学上可接受的溶剂化形式包括EP 0306228和WO94/05659中记载的那些，特别是水合物。
双胍类抗高血糖剂的合适的药学上可接受的形式根据所用的特定活性剂来定，但包括所选用的特定化合物的已知的药学上可接受的形式。这些衍生物可在标准参考书诸如英国和美国药典、Remington’s药物科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)(Mack出版公司)、马丁代尔药典(伦敦，The Pharmaceutical出版社)(例如参见第31版第341页和其中的引用页)中找到或被提到。
二甲双胍的合适的药学上可接受的形式是酸加成盐，诸如盐酸盐。
化合物(I)，或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的溶剂化物，可以利用已知方法制备，例如EP 0306228和WO94/05659中公开的那些。EP 0306228和WO94/05659的公开文本结合在此作为参考。
化合物(I)可以以多种互变异构形式中的一种存在，所有互变异构体都包括在术语化合物(I)中，可以是单独的互变异构体或其混合物。化合物(I)含有手性碳原子，因此可以以最多两种立体异构形式存在，术语化合物(I)包括所有这些异构体形式，无论是单独的异构体，还是异构体的混合物，包括外消旋体。
所选择的胰岛素敏化剂或双胍类抗高血糖剂按照已知方法制备，这些方法是在标准参考书，诸如英国和美国药典、Remington’s药物科学(Remington’s Pharmaceutical Science)(Mack出版公司)、马丁代尔药典(伦敦，The Pharmaceutical出版社)(例如参见第31版第341页和其中的引用页)中找到或被提到的，或在上面所提到的出版物中记载的。
本文中使用的术语“与糖尿病有关的疾病”包括与前驱糖尿病状态有关的那些疾病、与糖尿病自身有关的疾病和与糖尿病有关的并发症。
本文中使用的术语“与前驱糖尿病状态有关的疾病”包括诸如胰岛素抗性疾病，包括遗传性胰岛素抗性、葡萄糖耐量削弱和高胰岛素血。
“与糖尿病自身有关的疾病”包括高血糖，胰岛素抗性，包括后天胰岛素抗性和肥胖。其他与糖尿病自身有关的疾病包括高血压和心血管疾病，尤其是动脉粥样硬化和与胰岛素抗性有关的疾病。与胰岛素抗性有关的疾病包括多囊性卵巢综合征和类固醇诱导的胰岛素抗性和妊娠糖尿病。
“与糖尿病有关的并发症”包括肾脏疾病，尤其是与II型糖尿病有关的肾脏疾病，神经病和视网膜病。
与II型糖尿病有关的肾脏疾病包括肾病，肾小球性肾炎，肾小球硬化症，肾病综合征，高血压性肾硬化和晚期肾脏疾病。
本文中所用的术语“药学上可接受的”包含人和兽医用途：例如术语“药学上可接受的”包含兽医学上可接受的化合物。
为了避免疑问，当本文中给出药学上可接受形式的式(I)化合物的标量，包括mg量时，该标量是关于化合物(I)本身给出的：例如2mg马来酸盐形式的式(I)化合物是指，含有2mg化合物(I)的马来酸盐的量。
糖尿病优选为II型糖尿病。
通过本发明的治疗提供的特别有益的血糖控制作用指示为相对于对照的协同作用，该对照预期为单独的活性药剂的作用总和。
血糖控制可以利用常规方法来描述其特征，例如通过测量常用的血糖控制指数，诸如禁食血浆葡萄糖或糖基化血红蛋白(Hb Alc)。这些指数可以利用标准方法确定，例如在Tuescher A，Richterich，P.，Schweiz.med.Wschr.101(1971)，345和390中以及Frank P.，“用糖基化血红蛋白测量监控糖尿病患者”，临床产品(ClinicalProducts)1988中描述的那些。
在一个优选的方面，当根据本发明治疗而使用时，所用的各种活性剂的剂量水平将小于达到单纯加和的血糖控制作用可能需要的剂量。
还有指示表明，相对于各单独的活性剂，本发明的治疗方法将改善高级糖基化终产物(AGE)、菜普亭(leptin)和血清脂质包括总胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇的浓度，包括改善它们的比例，特别是改善血清脂质，包括总胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇的水平包括改善其比例。
在本发明方法中，活性药物优选以药物组合物的形式给药。如上所示，这种组合物可包括多种药物或仅一种药物。
因此，在本发明的一个方面，它提供了一种药物组合物，该组合物包含尤其是2-12mg的胰岛素敏化剂如化合物(I)、双胍类抗高血糖剂和药学上可接受的载体。
这样的组合物可以通过将尤其是2-12mg的胰岛素敏化剂如化合物(I)、双胍类抗高血糖剂和药学上可接受的载体混合而制备。
通常该组合物适于口服给药。但是，它们也适合其他的给药方式，例如胃肠外给药、舌下给药或经皮给药。
该组合物可以是片剂、胶囊、粉剂、颗粒、锭剂、栓剂、可再构成粉剂、或诸如口服或无菌胃肠外溶液或悬液等液体制剂形式。
为了达到给药的一致性，本发明组合物优选为单剂形式。
用于口服给药的单剂表示形式可以是片剂和胶囊，并可含有常规赋形剂诸如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素；或药学上可接受的湿润剂，诸如十二烷基硫酸钠。
这些组合物优选以与相关日剂量适宜的量制成单位剂型。
合适的式(I)化合物的单位剂量包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg化合物(I)。
本发明的组合物可以每天给药1-6次，但最优选每天给药1或2次。
化合物(I)的特定剂量是2mg/天，4mg/天，包括一天两次、一次2mg，和8mg/天，包括一天两次、一次4mg。
胰岛素敏化剂或双胍类抗高血糖剂如二甲双胍的合适的单位剂量包括这些化合物的已知剂量，正如参考书诸如英国和美国药典、Remington’s药物科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)(Mack出版公司)、马丁代尔药典(伦敦，The Pharmaceutical出版社)(例如参见第31版第341页和其中的引用页)或上面所提到的出版物中描述或提到的。
二甲双胍的合适的剂量包括每天不超过3000mg，以500mg(例如每天给药2或3次)或850mg(例如每天给药2次)的单位剂量给药，二甲双胍剂量的一个例子是每次500mg、每日5次。
因此，该方法的一个实例包含给予4-8mg化合物(I)(分别是每日两次、每次2mg，或每日两次、每次4mg)和1000mg或2500mg甲福明(分别是每日两次、每次500mg，或每日5次、每次500mg)。
固体口服组合物可以用常规的混合、填充或压片法制备。重复混合操作可以用于将活性剂充分分布到使用大量填充剂的组合物中。这样的操作当然是本领域中常规的。片剂可以按照常规药物制备中众所周知的方法包衣，特别是包肠溶衣。
口服液体制剂可以是例如乳剂、糖浆或酏剂的形式，或者可以作为干燥产品存在，使用前再用水或其他合适的载体重新构成。这种液体制剂可以含有常规添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶、氢化食用脂；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯、或阿拉伯胶；无水载体(可包括食用油)，例如杏仁油、馏化椰子油、油性酯如甘油酯、丙二醇、或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；如果需要，还可加入常规调味剂或着色剂。
对于胃肠外给药，可利用该化合物和无菌载体制备液体单位剂型，并且根据所用的浓度，可以悬浮或溶解于载体中。在制备溶液时，可以将该化合物溶解于注射用水并过滤灭菌，之后灌注到小瓶或安瓿中并密封。有利的是，可以将辅助剂诸如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶解于该载体中。为了增强稳定性，可以将该组合物冷冻后再填充到小瓶中，并在真空下除去水分。胃肠外悬液是用实质上相同的方式制备的，只是化合物(I)不是溶解于载体中，而是悬浮于载体中，且灭菌不是通过过滤完成。该化合物可以通过与环氧乙烷接触后再悬浮于无菌载体中而进行灭菌。有利的是，在该组合物中包含表面活性剂或湿润剂以促进该化合物的均匀分布。
根据不同的给药方法，组合物可以含有0.1％至99％重量、优选10-60％重量的活性物质。
如果需要，组合物可以是伴随书面或印刷的使用说明的包装形式。
这些组合物按照常规方法配制，诸如在标准参考书中，例如在英国和美国药典、Remington’s药物科学(Remington’s PharmaceuticalScience)(Mack出版公司)、马丁代尔药典(伦敦，ThePharmaceutical出版社)(例如参见第31版第341页和其中的引用页)和Harry’s化妆品学(Leonard Hill Books)中公开的那些。
另一方面，本发明还提供了一种用作活性治疗物质的药物组合物，该组合物包含尤其是2-12mg的胰岛素敏化剂如化合物(I)、双胍类抗高血糖剂和药学上可接受的载体。
特别是，本发明提供了一种用于治疗糖尿病、尤其是II型糖尿病和与糖尿病有关的疾病的药物组合物，该药物组合物包含尤其是2-12mg的胰岛素敏化剂如化合物(I)、双胍类抗高血糖剂和药学上可接受的载体。
范围2-4mg包括2.1-4，2.2-4，2.3-4，2.4-4，2.5-4，2.6-4，2.7-4，2.8-4，2.9-4或3-4mg。
范围4-8mg包括4.1-8，4.2-8，4.3-8，4.4-8，4.5-8，4.6-8，4.7-8，4.8-8，4.9-8，5-8，6-8或7-8mg。
范围8-12mg包括8.1-12，8.2-12，8.3-12，8.4-12，8.5-12，8.6-12，8.7-12，8.8-12，8.9-12，9-12，10-12或11-12mg。
本发明的组合物或方法已确认在上述剂量范围内没有不利的毒理学作用。
以下实施例进一步阐述了本发明而不起任何限制作用。
实施例
该研究评估了化合物(I)和甲福明(M)单独给药和结合给药时的药动学(PK)。16名年龄为22至55岁的男性志愿者口服化合物(I)(每12小时服2mg)，M(每12小时服500mg)，或二者的混合物，每种均服用4天。用第4天时采集的血浆来测定化合物(I)和M的浓度。单独给药的化合物(I)和M或二者的混合物的口服剂量是安全且能良好接受的。没有出现低血糖，且同时给药没有导致血液乳酸浓度升高。
| 参数[单位] | M | 化合物(I) | ||
| 单独 | 混合 | 单独 | 混合 | |
| AUC(0-12)[ng.h/mL] | 626(494-866) | 629(418-912) | 6508(4694-8705) | 6575(4773-9230) |
| Cmax[ng/mL] | 105(78.9-150.2) | 104(76.5-139.2) | 901(620-1251) | 918(635-1344) |
| Tmax[小时] | 3.0(2.0-4.0) | 3.5(L 5-4.0) | 3.0(1.0-6.0) | 3.5(1.5-6.0) |
| T1/2[小时] | 3.22(2.45-5.01) | 3.21(2.56-4.64) | 3.24(2.56-4.19) | 3.41(2.64-4.58) |
混合＝化合物(I)+M同时给药
化合物(I)和M同时给药没有影响这两种药的药代动力学平衡(AUC(0-12)，Cmax，Tmax，或T1/2)。由于M的血浆浓度未受影响，同时给药或化合物(I)将不会加重M的浓度依赖性毒性。
化合物(I)组合物
A浓缩制剂
将约三分之二乳糖一水合物过合适的筛并与磨细了的化合物(I)的马来酸盐混合。将淀粉乙醇酸钠、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素和剩下的乳糖过合适的筛并加入到该混合物中，然后继续混合。所得混合物用净化水湿法制粒。然后将该湿颗粒过筛，在流化床干燥器上干燥，干燥后的颗粒进一步过筛，最终使其均匀。
颗粒浓缩物的组分％
| 成分 | 量(％) |
| 马来酸盐形式的磨细化合物(I)淀粉乙醇酸钠羟丙基甲基纤维素2910微晶纤维素乳糖一水合物，常规级净化水 | 13.25(纯马来酸盐)5.005.0020.00加至100* |
*加工过程中除去。
B将浓缩物配制成片剂
将上面制得的颗粒置于翻斗式混合器中。将约三分之二乳糖过筛并加入该混合器。将微晶纤维素、淀粉乙醇钠、硬脂酸镁和剩余乳糖过筛并加入该混合器，将该混合物掺合在一起。然后所得混合物用旋转式压片机压片，1、2和4mg片剂各压制150mg，300mg压制成8mg片剂。然后将这些片剂芯转移到片剂包衣器中，用热空气(约65℃)预热并进行薄膜包衣，直到片剂重量增加了2.0％-3.5％。
| 片剂强度 | 量(mg/片) | |||
| 1.0mg | 2.0mg | 4.0mg | 8.0mg | |
| 活性成分：化合物(I)马来酸盐浓缩物颗粒其他成分：淀粉乙醇酸钠微晶纤维素乳糖一水合物硬脂酸镁 | 10.006.9627.85104.440.75 | 20.006.4625.8596.940.75 | 40.005.4621.8581.940.75 | 80.0010.9243.70163.881.50 |
| 片剂芯总重 | 150.0 | 150.0 | 150.0 | 300.0 |
| 含水膜包衣物质薄膜包衣片剂总重 | 4.5154.5 | 4.5154.5 | 4.5154.5 | 9.0309.0 |
Claims (16)
1.5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物I)和甲福明盐酸盐在制备用于治疗糖尿病和与糖尿病有关的疾病的药物组合物或联合药物形式中的应用，其中化合物(I)的用量为2-8mg，甲福明盐酸盐的用量为不超过3000mg。
2.权利要求1的应用，其中化合物(I)的用量为2-4或4-8mg。
3.权利要求1的应用，其中化合物(I)的用量为2-4mg。
4.权利要求1的应用，其中化合物(I)的用量为4-8mg。
5.权利要求1的应用，其中化合物(I)的用量为2mg。
6.权利要求1的应用，其中化合物(I)的用量为4mg。
7.权利要求1的应用，其中化合物(I)的用量为8mg。
8.权利要求1-7中任一项的应用，其中甲福明盐酸盐的用量为500mg或850mg。
9.一种药物组合物，该组合物含有2-8mg的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物I)，不超过3000mg甲福明盐酸盐及药学上可接受的载体。
10.权利要求9的组合物，该组合物含有2、4或8mg化合物(I)。
11.权利要求9的组合物，该组合物含有2-4mg化合物(I)。
12.权利要求9的组合物，该组合物含有4-8mg化合物(I)。
13.权利要求9的组合物，该组合物含有2mg化合物(I)。
14.权利要求9的组合物，该组合物含有4mg化合物(I)。
15.权利要求9的组合物，该组合物含有8mg化合物(I)。
16.权利要求9-15中任一项的组合物，该组合物含有500mg或850mg甲福明盐酸盐。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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