CS323091A3 - 8-azabicyclo /3.2.1/octylalkylthiazolidinones, process of their preparation and their application as medicaments - Google Patents
8-azabicyclo /3.2.1/octylalkylthiazolidinones, process of their preparation and their application as medicaments Download PDFInfo
- Publication number
- CS323091A3 CS323091A3 CS913230A CS323091A CS323091A3 CS 323091 A3 CS323091 A3 CS 323091A3 CS 913230 A CS913230 A CS 913230A CS 323091 A CS323091 A CS 323091A CS 323091 A3 CS323091 A3 CS 323091A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- azabicyclo
- compound
- formula
- independently hydrogen
- thiazolidinone
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/08—Diarylmethoxy radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
MP-ří Η ϊ; - 1 - 8-Azabicyklo /“3.2.1_7oktylalkylthiazolidinony, způsob jejichpřípravy a jejich použití jako léčiva
Oblast vynálezu
Vynález se týká 3-difenylmethoxy-8-azabicyklo/”3.2.1_?ok
kde1 2 R a R jsou nezávisle vodík nebo alkyl, r3 a r4 jsou nezávisle vodík nebo alkyl, X a Y jsou nezávisle vodík, alkyl, alkoxy, halogen nebo tri-fluormethyl, m je 2, 3 nebo 4, nebo jejich optických isomerů, nebo jejich farmaceuticky přija-telných kyselých adičnívh solí, které jsou použitelné k léče-ní psychóz buď samotné nebo v kombinaci s inertními adjuvans. Výhodnými 3-difenylmethoxy-8-azabicyklo/“3.2.1 7oktylal-12“ “ kylthiazolidinony jsou takové, kde R a R znamenají nezávis-le vodík nebo alkyl a m je 4. V popisu a připojených nárocích použitý výraz "alkyl” zna-mená přímý nebo rozvětvený řetězec uhlovodíkového zbytku neob- sahujícíno nenasycené vazby, s 1 až 7 atomy uhlíku, jako jemethyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 1-pentyl, 2-pen-tyl, 3-hexyl, 4-heptyl apod., výraz "alkoxy" znamená jedno-vazný substituent, který je tvořen alkylovou skupinou váza-nou etherovým kyslíkem a mající svou volnou vazbu z ethero-vého kyslíku, jako je methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, 1,1--dimethylethoxy, pentoxy, 3-methylpentoxy, 2-ethylpentoxy apod.,výraz "halogen” znamená některý člen skupiny zahrnující chlor,fluor, brom nebo jod. Výraz "nižší", jak je použit u některýchshora zmíněných skupin, znamená skupinu mající uhlíkový ske-let obsahující až 6 atomů uhlíku.
Sloučeniny podle vynálezu, které postrádají prvek sy-metrie, existují jak ve formě optických antipodů, tak v race-mické formě. Optický antipod se může připravovat z odpovída-jících racemických forem standardními technikami štěpení, za-hrnujícími například oddělování diastereomerních solí těchtosloučenin charakterizovaných přítomností bazické aminoskupinya opticky aktivní kyseliny, nebo syntézou z opticky aktivníchprekurzorů. Předložený vynález zahrnuje všechny optické isomery a je-jich racemické formy.Zde uvedené vzorce sloučenin ve skuteč-nosti zahrnují všechny možné optické isomery sloučenin taktoznázorněných.
Nové 8-azabicyklo/“3.2.1_7oktylalkylthiazolidinony vzor-ce 1, sloučeniny podle vynálezu, se připravují kondenzací 3--halogenalkyl-4-thiazolidinonu vzorce 2 fi N, /2/
- 3 - gen, jehož příprava je popsána v EP-A-0 316 723, s 3-difenylmetho-xy-8-azabicyklo/~3.2.1_7oktanem vzorce 3 kde X a Y mají shorauvedený význam.
Kondenzace se obvykle provádí reakcí halogenidu 2 s azabicyklo-/“3.2.1_7oktanem vzorce 3 v přítomnosti akceptoru kyseliny, urychlovače výměny a vhodného rozpouštědla. Jako akceptory kyseliny zdemohou být zmíněny uhličitany alkalických kovů a hydrogenuhličitanyalkalických kovů, jako například uhličitan lithný, uhličitan sod-ný a uhličitan draselný, hydrogenuhličitan lithný, hydrogenuhliči-tan sodný a hydrogenuhličitan draselný. Výhodný je uhličitan draselný. Jako urychlovače výměny zde mohou být zmíněny halogenidy alka-lických kovů, jako například jodid sodný a jodid draselný a bromidsodný a bromid draselný. Přednost má jodid draselný. Jako vhodnározpouštědla zde mohou být zmíněny například dimethylformamid, di-methylacetamid, dimethylsulfoxid, hexamethylfosforamid a acetonit-ril. Přednost má acetonitril. Teplota, při které se kondenzace pro-vádí není přísně vymezena. Je žádoucí, aby se kondenzace provádě-la při teplotě v rozmezí od asi 50 °C do asi teploty zpětného tokukondenzačního média, k zajištění přijatelného poměru konverze·Výhodně se reakční teplota ponybuje v rozmezí od asi 70 °C do asi - 4 - teploty zpětného toku kondenzačního média. 8—Azabicyklo/ 3·2.1 Zoktylalkylthiazolidinony podle vynálezu jsou použitelné pro léčení psychóz na základě jejichschopnosti blokovat apomorfin vyvolávající u savců šplhání.
Antipsychotický účinek se stanoví zkouškou šplhání, me-todou podobnou té, kterou popsal P. Protais et al., Psycho-pharmacol., 50, 39 /1976/ a 8. Costall, Eur. J. Pharmacol., 50, 39 /1978/.
Myší samci CK-1 o hmotnosti 23 až 27 g byli chováni veskupině za standardních laboratorních podmínek. Myši byly jed·notlivě umístěny v drátěných klecích /4’’x 4’’krát 10’’/ ajednu hodinu se nechaly adaptovat a prozkoumávat nové pros-tředí. Všem testovaným subjektům pak byl podkožně vstříknut apomorfin v dávce 1,5 mg/kg, vyvolávající během 30minut u všech subjektů šplhání. Sloučeniny, které byly testo-vány na antipsychotický účinek, byly vstříknuty v dávce 10mg/kg intraperitoneálně 30 minut před podáním apomorfinu.
Ke zhodnocení šplhání byly užity údaje zjištěné 10, 20 a 30 minut po podání apomorfinu podle následující stupnice: projev šplhání výsledek myši se 4 tlapkami na dně / nešplhá/ 02 tlapkami na stěně /vzpíná se/ 14 tlapkami na stěně/plný šplh/ 2
Myši, které před injekcí apomorfinu důsledně šplhaly, byly vyřazeny. Při plně apomorfinem vyvolaném šplhéníytjsei^vířata zavěše - 5 - na na stěnách klece a po delší časový úsek jsou spíše nehybná.Naopak Šplhání následkem pouhé motorické stimulace trvá jenněkolik sekund. Výsledky šplhání byly jednotlivě sečteny / maximální vý-sledek: 6 na jednu myš při 3 odečtech/ a celkový výsledek kon-trolní skupiny / vehikulum intraperitoneálně-apomorfin subkután-ně/je považován za 100%. Hodnoty se vypočítají lineární regresní analýzou s 95% spolehlivostí. Antipsychotický účinek,vyjádřený hodnotou ΕΏ^θ, reprezentativních 8-azabicyklo/~3.2.1_7oktylalkylthiazolidinonů, jakož i dvou standardních antipsycho-tik,je uveden v tabulce I.
Tabulka I
Sloučenina Antipsychotický účinek ED5q /mg/kg/ 3-/""4-/“3-/difenylmethoxy/-8-aza-bicyklo/”3.2.1_7oktan-8-yl_7buty1_7--5-methyl-4-thiazolidinon hydrochlo- rid 12,1 3-/”4-/”3-/difenylmethoxy/-8-aza-bicyklo/”3.2.1_7oktan-8-yl_7butyl_7-5,5-dimethyl-4-thiazolidinon hydro-chlorid 7,73 haloperidol /standard/ 0,16 thioridazin /standard/ 4,1
Antipsychotického účinku se dosáhne, když se pacientovi, - 6 - který vyžaduje takové léčení, podají 8-azabicyklo/”3.2.1_7-oktylalkylthiazolidinony ve formě účinné orální, parenterálnínebo intravenozní dávky od 0,01 do 50 mg/kg tělesné hmotnostiza den. Zejména vhodné účinné rozmezí je asi 1 až 5 mg/kg tě-lesné hmotnosti za den. Předpokládá se, že pro každého pacien-ta by měl být upraven specifický režim dávkování podle individuální potřeby a kvalifikovaného úsudku osoby podávající nebo kontrolující podávání uvedené sloučeniny. Dále se předpokládá, žedávkování, která se zde uvádějí, slouží pouze jako příklad a nikterak neomezují rozsah nebo provedení vynálezu.
Možný nežádoucí extrapyramidový vedlejší účinek se určízkouškou inhibice apomorfinové stereotypie metodou podobnou té,kterou popsal N.E.Anden et al., J.Pharma.Pharmacol., 1 9. 627,/1967/ a A.M.Ernst et al., Psychopharmacologia /Berl./, 1 0. 316/1967/. V této zkoušce se užívají skupiny samců krys kmene Wistaro hmotnosti 125 až 200 g, potrava a voda jsou k disposici adlibitum. Léky se připraví použitím destilované vody, a jsou-linerozpustné, přidá se vhodné povrchově aktivní činidlo. Způsobpodání může být různý a dávkovači objem je 10 ml/kg. Pro prvnístanovení se užije šestičlenná skupina. Léčivo se podává jednuhodinu před hodnocením a zvířata jsou umístěna v samostatnýchprůhledných klíckách z plastické hmoty /24 x 14 x 13 cm/. Kon-trolní skupina dostává vehikulum. Roztok apomorfinhydrochlori-du se připraví v koncentraci 15 mg/10 ml v 0,03% zásobního roz-toku kyseliny askorbové /30 mg kyseliny askorbové ve 100 ml 1%solanky/ ke zvýšení stability apomorfinhydrochloridu v roztoku.Roztok apomorfinhydrochloridu se podává v dávce 1,5 mg/kg pod-kožně /s.c./ při objemu dávky 1 ml/kg. Pět minut po podání lé-ku je pozorováno stereotypní chování. Stereotypní činnost seprojevuje jako čenichání, olizování nebo žvýkání, které se dě-je opakovaně a hodnotí se následujícím způsobem: nepřetržitéčenichání, olizování nebo žvýkání bez přerušení; jestliže se - 7 - toto chování přeruší, má se zato, že zvíře je chráněno.
Procento účinnosti léčiva je dáno počtem chráněnýchzvířat v každé skupině. Malý účinek antipsychotického projevuv této zkoušce bude podle očekávání ukazovat nízkou náchylnostk projevu nežádoucích extrapyramidových vedlejších účinků a/nebo tarditivních dyskines u savců /N.C.Moore and S.Gershon,Clinical Neuropharmacology, 1 2, 167, /1989/. Přiměřenost dávky se zkouší týmž způsobem jako základnístanovení, až na to, že se používá desetičlenná skupina a zví-řata berou lék libovolným způsobem. Jedna skupina dostává vehi-kulum. pro stereotypii se vypočítají probitovou analýzou.
Inhibice stereotypie navozené apomorfinem representativních8-azabicyklo/”3.2.1_7oktylalkylthiazolidinonů podle vynálezua dvou standardů,je uvedena v tabulce II.
Tabulka II
Sloučeniny dávka /mg/kg těl.hm./ % inhibice stereotypie navoz, apo-morfinem 3-/~4-/3-difenylmethoxy/-8-azabicyklo/”3.2.1_7oktan-8-yl_7-butyl_7-5-methyl-4-thiazolidinon-hydrochlorid 20 0 3-/“4-/3-difenylmethoxy/-8-azabicyklo/”3.2.1_7oktan-8-yl_7-butyl_7-5,5-dimethyl-4-thiazoli-dinonhydrochlorid 40 17 haloperidol 0,2 50 thiaridazin 16 50 8
Sloučeniny podle vynálezu zahrnují: a. 3-/"2-/“3-/difenylmethoxy/-8-azabicyklo/”3.2.1_7oktan-8-yl_7ethyl<_7-5,5-dimethyl-4-thiazolidinon, b. 3-/“3-/"’3-/difenylmethoxy/-8-azabicyklo/"’3.2.1_7oktan-8-yl 7propyl_7-5,5-dimethyl-4-thiazolidinon, c. 3-/”4-/“3-/2-methylfenylfenylmethoxy/-8-azabicyklo-/“3.2.1_7oktan-8-yl_7butyl_7-5,5-dimethyl-4-thiazolidinon, d. 3-/"4-/“3-/2-bromfenylfenylmethoxy/-8-ažabicyklo^“3.2.1_7oktan-8-yl_7butyl_7-5,5-dimethyl-4-thiazolidinon a e. 3-/~4-/~3-/2-trifluorfenylmethoxy/-8-azabicyklo^“3.2.1_7-oktan-8-yl_7butyl_7-5,5-dimethyl-4-thiazolidinon. Účinná množství sloučenin podle vynálezu se mohou podávatpacientovi některou z rady metod, například orálně, ve formětobolek nebo tablet, parenterálně, ve formě sterilních roztokůnebo suspenzí a v některých případech intravenózně, ve forměsterilních roztoků. Volné báze finálních produktů, ačkoliv jsousamy o sobě účinné, mohou být formovány a podávány ve forměsvých farmaceuticky přijatelných adičních solí pro účely stabi-lity, potřebu krystalizace, zvýšení rozpustnosti apod. Výhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli zahrnují soliminerálních kyselin, například kyseliny chlorovodíkové, kyseli-ny sírové, kyseliny dusičné apod., soli jednosytných karboxylo-vých kyselin, jako je například kyselina octová, kyselina pro-pionová apod., soli dvojsytných karboxylových kyselin, jako jenapříklad kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina šta-velová apod. a soli trojsytných karboxylových kyselin, jako jenapříklad kyselina karboxyjantarová, kyselina citrónová apod. Účinné sloučeniny podle vynálezu se monou podávat orálně,například s inertním ředidlem nebo s poživatelným nosičem. Mo-hou být uzavřeny v želatinových tobolkách nebo slisovány do tab-let. Pro účel orálního therapeutického podávání mohou být sho-ra uvedené sloučeniny zpracovány s excipienty a použity ve for-mě tablet, pastilek, tobolek, elixírů, suspenzí, oplatek, žvý- - 9 - kaček apod. Tyto přípravky by měly obsahovat nejméně 0,5% účin-né látky, ale mohou se lišit v závislosti na konkrétní forměa mohou tvořit 4 až asi 75% hmotnosti jednotky. Množství slou-čeniny v takovém prostředku je takové, aby se dosáhlo vhodnéhodávkování. Výhodné prostředky a přípravky podle vynálezu se při·právují tak, že orální dávkovači jednotkavá forma obsahuje me-zi 1,0 až 300 mg účinné látky.
Tablety, dražé, tobolky, pastilky apod. mohou obsahovattaké následující přísady: pojivo, jako je mikrokrystalická ce-lulosa, tragant nebo želatina, excipient, jako je škrob nebolaktosa, dezintegrační činidlo, jako je kyselina alginová, Pri-mogel, kukuřičný škrob apod., mazadlo, jako je magnesiumstearátnebo Sterotes, kluznou látku, jako je koloidní oxid křemičitýa může se přidat sladidlo, jako například sacharóza nebo sacha-rin, nebo chutová přísada, jako je peprmint, methylsalicylátnebo pomerančové aroma. Když je dávkovači jednotkou tobolka,může obsahovat kromě látek shora uvedeného typu kapalný nosič,jako je mastný olej. Jiné dávkovači jednotkové formy mohou obsahovat různé jiné látky, které modifikují fyzikální formu dávkovací jednotky, například jako povlaky. Tak tablety nebo pilul-ky mohou být potaženy cukrem, šelakem nebo dalšími enterickýmipovlaky. Sirup může obsahovat kromě účinných sloučenin sacharo-zu jako sladidlo a některé konzervační přísady, barviva a pří-chutě. Látky použité při přípravě těchto různých prostředků byměly být v užitých množstvích farmaceuticky čisté a netoxické.
Pro účely parenterálního therapeutického podávání mohoubýt účinné látky podle vynálezu zpracovány do roztoků nebo suspenzí. Tyto přípravky by měly obsahovat nejméně 0,1% shora uve-dené sloučeniny, ale mohou se měnit v rozmezí 0,5 až asi 50%její hmotnosti. Množství účinné látky v takových prostředcíchje takové, aby se dosáhlo vhodného dávkování. Výhodné prostřed-ky a přípravky podle vynálezu se připraví tak, že parenterálnídávkovači jednotka obsahuje mezi 0,5 až 100 mg účinné látky.
Roztoky nebo suspenze mohou obsahovat následující složky: 10 sterilní ředidlo, jako je voda pro injekce, fyziologický roztok,stabilní oleje, polyethylenglykoly, glycerin, propylenglykolnebo jiná synthetická rozpouštědla, antibakteriální činidla,jako je benzylalkohol nebo methylparabeny, antioxidanty, jakoje kyselina askorbové nebo kyselý siřičitan sodný, chelatotvor-ná činidla, jako je kyselina ethylendiamintetraoctová, pufry,jako jsou octany, citrany nebo fosforečnany a činidla pro regu-laci napětí, jako je chlorid sodný nebo dextroaa. Parenterálnípřípravek může být uzavřen v ampulích, injekčních stříkačkáchpro jedno použití nebo ve skleněných nebo plastových lahvičkáchs několikanásobnou dávkou. Následující příklady mají pouze ilustrativní charakteraniž by sloužily k omezení vynálezu. Příklady provedeni vynálezu Příklad 1 3-/*’4-/3-Difenylmethoxy/-8-azabicyklo/”3.2.1_7oktan-8-yl_7butyl_7-5-methyl-4-thiazolidinonhydrochlorid
Směs 4,5 g 3-/4-brombutyl/-5-methyl-4-thiazolidinonu, 5,25 g 3-/difenylmethoxy/-8-azabicyklo/“3.2.1_7oktanu, 5,0 guhličitanu draselného a 200 mg jodidu sodného ve 160 ml su-chého acetonitrilu se zahřívá 6 hodin na teplotu zpětného to-ku pod dusíkem a za míchání. Reakční směs se nechala ochladitna teplotu místnosti a míchala se dalších 48 hodin. Směs sepotom přefiltrovala a filtrát se zahustil za vakua. Zbytek sechromatografoval na oxidu křemičitém s použitím směsi methanolua dichlormethanu v poměru 1 : 1 jako vymývací kapaliny. Pří-slušné frakce se jímaly a spojily a zahustily za vakua. Zbytekse vnesl do diethyletheru a hydrochlorid se vysrážel přídavkemchlorovodíku v diethyletheru. Sraženina se shromáždila a rekrys-talizace z dichlormethanu a diethyletheru poskytla 4,17 g/46,4%/ produktu o t.t. 200 až 203 °C.
Analýza:
Vypočteno pro C^gH^ClN^S: 67,11# C 7,44% H 5,59# NNalezeno: 67,15# C 7,43% H 5,58% N Příklad 2 3-/“4-/3-Difenylmethoxy/-8-azabicyklo/“3.2.1_7oktan-8-yl_7-butyl-5,5-dimethyl-4-thiazolidinonhydrochlorid
Směs 5,00 g 3-/4-brombutyl/-5,5-dimethyl-4-thiazolidinonu,6,06 g 3-difenylmethoxy-8-azabicyklo/""3.2.1_7oktanu, 8,00 guhličitanu draselného, 250 mg jodidu sodného a 200 ml acetonit-rilu se pod dusíkem zahřívá na 80 °C. Po 18 hodinách se směsochladila na teplotu okolí a přefiltrovala se. Filtrační koláčse promyl dichlormethanem a filtrát se zahustil za sníženéhotlaku. Zbytek se vnesl do 230 ml etheru, promyl se/2 x 100 ml/5% roztokem hydroxidu sodného, 150 ml vody, 150 ml solanky,vysušil se nad bezvodým síranem sodným a filtrát se zahustil.Zbytek se vyčistil chromatografií na silikagelu s použitím smě-si 1% hydroxidu amonného : 9% methanolu : 90% dichlormethanujako elučního činidla. Příslušné frakce se jímaly a spojily.Hydrochlorid se vysrážel přídavkem chlorovodíku v etheru. Re-krystalizace ze směsi dichlormethanu a etheru poskytla 2,20 g/22%/ produktu o t.t. 151 až 153 °C.
Analýza:
Vypočteno pro G29H39C1N2°2S: 67,61% C 7,63% H 5,44% NNalezeno: 67,36% C 7,53% H 5,39% N
Claims (8)
- VízL··'?'? 'ΉΛ PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce 7 í' ,AL 6 X 7 2 ’ lis e a a, pl - ’ λ t c π í? 0 ’í1 2 kde R a R jsou nezávisle vodík nebo nižší alkyl, R^ a R^ jsou nezávisle vodík nebo nižší alkyl, X a Y jsou nezávisle vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, ha logen nebo trifluormethyl,m je 2, 3 nebo 4, nebo její optický isomer nebo farmaceuticky vhodná sůl. 1 2
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R a R znamenají nezáviele vodík nebo nižší alkyl a m je 4.
- 3. Sloučenina podle nároku 2, kterou je 3-/”4-/3-difenyl- methoxy/-8-azabicyklo/“3.2.1_7oktan-8-yl_7butyl_7-5-methyl-4- thiazolidinon.
- 4. Sloučenina podle nároku 2, kterou je 3-/“4-/3-difenylmet- hoxy/-8-azabicyklo/’3.2.1_7oktan-8-yl_7butyl-5,5-dimethyl-4- thiazolidinon. II -
- 5. Farmaceutický prostředek, vyznačený tím, žejako účinnou složku obsahuje sloučeninu vzorce 1, definovanouv nároku 1 a vhodný nosič. ζ 6. Použití sloučeniny vzorce 1, definované v nároku 1 pro t přípravu léčiva s antipsychotickým účinkem.
- 7. Způsob přípravy sloučeniny vzorce 1, definované v náro-ku1,vyznačený tím, že se kondenzuje sloučeninavzorce 24 Λ J kde R , R, R , R4 a m mají uvedený význam,se sloučeninou vzorce 3kde X a Y mají uvedený význam III
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačený tím, že sekondenzace provádí v přítomnosti akceptoru kyseliny, urychlo-vače výměny a vhodného rozpouštědla.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačený tím, že ja- »ko akceptor kyseliny se užívá uhličitan draselný a jako urych- rlovač výměny se užívá jodid draselný.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/603,491 US5045546A (en) | 1990-10-26 | 1990-10-26 | 8-azabicyclo[3.2.1]octylalkylthiazolidines |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS323091A3 true CS323091A3 (en) | 1992-05-13 |
Family
ID=24415671
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS913230A CS323091A3 (en) | 1990-10-26 | 1991-10-24 | 8-azabicyclo /3.2.1/octylalkylthiazolidinones, process of their preparation and their application as medicaments |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5045546A (cs) |
EP (1) | EP0483633B1 (cs) |
JP (1) | JP2564719B2 (cs) |
AT (1) | ATE151422T1 (cs) |
AU (1) | AU639195B2 (cs) |
BR (1) | BR9104632A (cs) |
CA (1) | CA2054225A1 (cs) |
CS (1) | CS323091A3 (cs) |
DE (1) | DE69125569T2 (cs) |
DK (1) | DK0483633T3 (cs) |
ES (1) | ES2099727T3 (cs) |
FI (1) | FI915025A (cs) |
GR (1) | GR3023441T3 (cs) |
HU (1) | HUT59401A (cs) |
IE (1) | IE913756A1 (cs) |
NO (1) | NO914192L (cs) |
PT (1) | PT99331B (cs) |
YU (1) | YU168491A (cs) |
ZA (1) | ZA918518B (cs) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0242029B1 (en) | 1986-02-20 | 1991-12-11 | RAYCHEM CORPORATION (a Delaware corporation) | Method and articles employing ion exchange material |
US5801186A (en) | 1987-11-20 | 1998-09-01 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 3- 4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl!-4-thiazolidinone and related compounds |
CA2157348A1 (en) * | 1994-09-01 | 1996-03-02 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 3-¬4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl|-4-thiazolidinone and related compounds |
BR9809697A (pt) | 1997-05-30 | 2000-07-11 | Neurosearch As | Composto, uso, e processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, e, processo para tratar uma doença de um corpo de animal vivo, incluindo um humano |
KR100812499B1 (ko) * | 2006-10-16 | 2008-03-11 | 이도훈 | 항경련제 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2804460A (en) * | 1955-07-15 | 1957-08-27 | Irwin Neisler And Company | Tropene derivatives |
US3452029A (en) * | 1966-11-21 | 1969-06-24 | American Home Prod | 3-alpha-phenylbenzyloxy - 8 - substituted nortropanes and their substitutents |
US4261990A (en) * | 1979-03-09 | 1981-04-14 | Ciba-Geigy Corporation | N-alkyleneiminoalkyl-dicarboximides as antiallergics and antiasthmatics |
EP0316723B1 (en) * | 1987-11-20 | 1992-09-30 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 3-[4(1-Substituted-4-piperazinyl)butyl]-4-thiazolidinones a process for their preparation and their use as medicaments |
-
1990
- 1990-10-26 US US07/603,491 patent/US5045546A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-10-21 YU YU168491A patent/YU168491A/sh unknown
- 1991-10-21 DK DK91117906.7T patent/DK0483633T3/da active
- 1991-10-21 ES ES91117906T patent/ES2099727T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-21 AT AT91117906T patent/ATE151422T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-10-21 DE DE69125569T patent/DE69125569T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-21 EP EP91117906A patent/EP0483633B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-24 AU AU86062/91A patent/AU639195B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-24 FI FI915025A patent/FI915025A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-10-24 CS CS913230A patent/CS323091A3/cs unknown
- 1991-10-25 BR BR919104632A patent/BR9104632A/pt unknown
- 1991-10-25 JP JP3279084A patent/JP2564719B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-25 NO NO91914192A patent/NO914192L/no unknown
- 1991-10-25 ZA ZA918518A patent/ZA918518B/xx unknown
- 1991-10-25 CA CA002054225A patent/CA2054225A1/en not_active Abandoned
- 1991-10-25 PT PT99331A patent/PT99331B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-10-25 IE IE375691A patent/IE913756A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-25 HU HU913370A patent/HUT59401A/hu unknown
-
1997
- 1997-05-15 GR GR970401090T patent/GR3023441T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR9104632A (pt) | 1992-06-09 |
HU913370D0 (en) | 1992-01-28 |
JP2564719B2 (ja) | 1996-12-18 |
AU639195B2 (en) | 1993-07-15 |
FI915025A0 (fi) | 1991-10-24 |
DE69125569T2 (de) | 1997-09-18 |
DK0483633T3 (da) | 1997-09-15 |
NO914192L (no) | 1992-04-27 |
DE69125569D1 (de) | 1997-05-15 |
NO914192D0 (no) | 1991-10-25 |
IE913756A1 (en) | 1992-05-22 |
EP0483633A1 (en) | 1992-05-06 |
ES2099727T3 (es) | 1997-06-01 |
HUT59401A (en) | 1992-05-28 |
JPH04264085A (ja) | 1992-09-18 |
ZA918518B (en) | 1992-07-29 |
CA2054225A1 (en) | 1992-04-27 |
PT99331A (pt) | 1992-09-30 |
AU8606291A (en) | 1992-04-30 |
EP0483633B1 (en) | 1997-04-09 |
PT99331B (pt) | 2000-08-31 |
GR3023441T3 (en) | 1997-08-29 |
FI915025A (fi) | 1992-04-27 |
YU168491A (sh) | 1995-01-31 |
ATE151422T1 (de) | 1997-04-15 |
US5045546A (en) | 1991-09-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2067404C (en) | Benzoisothiazole and benzoisoxazole-3-carboxamides a process for their preparation and their use as medicaments | |
KR100222774B1 (ko) | N-(아릴옥시알킬)헤테로아릴-8-아자비사이클로(3.2.1)옥탄, 중간체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
US4778801A (en) | Isoindolinone derivatives, production and use thereof | |
CS323091A3 (en) | 8-azabicyclo /3.2.1/octylalkylthiazolidinones, process of their preparation and their application as medicaments | |
EP0607163B1 (en) | NEUROLEPTIC 2-SUBSTITUTED PERHYDRO-1-H-PYRIDO[1,2-a]PYRAZINES | |
US4374245A (en) | 8-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one | |
US5292883A (en) | 2-(4-piperidinyl)-1H-pyrido[4,3-B]indol-1-ones and related compounds | |
CZ148091A3 (en) | 3-(1-thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl)-1h-indazoles, process of their preparation and their use as medicaments | |
JP3241762B2 (ja) | 2−(4−ピペリジニル)−1H−ピリド〔4,3−b〕インドール−1−オン類および関連化合物、中間体ならびにそれらの製法 | |
US4409230A (en) | Pharmaceutical compositions and methods employing 8-[3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro-[4.]decan-4-one and derivatives thereof | |
JPS58177980A (ja) | 新規なベンズイソオキサゾ−ル誘導体 | |
EP0587048B1 (en) | Heteroarenylpiperazines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
NZ200400A (en) | 1-(3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-propyl)-4-phenyl-4-hydroxypiperdine derivatives and pharmaceutical compositions | |
US3316276A (en) | N-(3-pyrrolidinyl)-phthalimide derivatives | |
US4418067A (en) | 8-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec.5)decan-4-one to treat pain |