MX2010011674A - 5-metil-1-(naftalen-2-il)-1h-pirazoles utiles como inhibidores de receptores sigma. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I) (ver fórmula I) donde la línea de trazos (representada por - - - - - ) representa un doble enlace opcional; R1 es hidrógeno y R2 es hidroxietilo; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un anillo morfolinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo; cada R3 es independientemente hidroxilo o alcoxi C1-6; n se selecciona entre 0, 1, y 2; o un N-óxido, sal, profármaco, solvato o estereoisómero de los mismos con la condición de que se excluye el compuesto donde la línea de trazos representa un doble enlace, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un anillo morfolinilo, y n es O. También se proporcionan procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (I); sus usos como medicamentos, particularmente para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o condición mediada por receptores sigma.

Description

5-METIL-l- (NAFTALEN-2-IL) -ÍH-PIRAZOLES ÚTILES COMO INHIBIDORES DE ! RECEPTORES SIGMA Campo de la Invención ¡ i La presente invención se refiere a compuestos que ¡ tienen actividad inhibidora sobre1 receptores sigma. Se refiere además a composiciones que comprenden estos compuestos como principios activos asi como procedimientos para la preparación de estos compuestos y composiciones.

I ¡ Antecedentes de la Invención ' Los trastornos psiquiátricos y neurológicos se encuentran entre las enfermedades y ¡condiciones más graves y crónicas. Estos trastornos tamb'ién son extremadamente difíciles de tratar de manera ¡ eficaz debido a la multiplicidad de los síntomas y etiologías. i Entre el arsenal terapéutico para combatir estos trastornos psiquiátricos y neurológicos, se han encontrado inhibidores de receptores sigma que son útiles en el i tratamiento de la psicosis y los trastornos del movimiento, tales como la distonía y la disquinesia tardía, y alteraciones motoras asociadas con la corea de Huntington o el síndrome de Tourette y en la enfermedad de Parkinson i ( alker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355) . i i WO2006021462 y O2007098953 describen compuestos que contienen pirazol que tienen actividad farmacológica hacia el receptor sigma, útiles en la terapia del dolor, en general, y - más particularmente, en el tratamiento del dolor neuropático o la alodinia. Estos compuestos tienen la siguiente estructura química: 1 O200027394 describe activadores de guanilato ciclasa i soluble (sGC) que tiene un anillo pirazol. í I A pesar de este antecedente, todavía hay una necesidad en la técnica de proporcionar compuestos que contienen pirazol alternativos que tienen actividad farmacológica hacia el receptor sigma, útiles en la ¡terapia del dolor, en general, y más particularmente, en el tratamiento del dolor i neuropático o la alodinia. ! Asimismo, sería altamente j deseable proporcionar inhibidores de receptores sigma que son superiores en una o más de las siguientes propiedades farmacológicas relacionadas: potencia, mayor afinidad por receptores sigma, efecto analgésico potenciado, : menor citotoxicidad, farmacocinética mejorada, dosificación y número de pildoras aceptables. i Breve Descripción de la Invención La presente invención se r!efiere a compuestos que tienen la fórmula (I) : (i) ¦ ¡ donde la línea de trazos (representada por ) representa un doble enlace opcional; R1 es hidrógeno y R2 es hidroxietilo; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un anillo morfolinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo; i cada R es independientemente hidroxilo o alcoxi Ci-e; n se selecciona entre 0, 1, y 2; o un N-óxido, sal, prófármaco, ' solvato o estereoisómero I de los mismos; i con la condición de que se excluye el compuesto donde la línea de trazos representa un dotóle enlace, R1 y R2 junto i con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un anillo morfolinilo, y n es 0. j La invención se refiere además a procedimientos para la preparación de los compuestos de fórmula (I), sus N-óxidos, I sales, profármacos, aminas cuaternarias, complejos metálicos, y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, sus I intermedios, y al uso de los intermedios en la preparación de los compuestos de fórmula (I). ¡ i i Un objectivo de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) per se, sus N-óxidos, sales, profármacos, aminas cuaternarias/ complejos metálicos, solvatos . y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, para su uso como medicamentos.

I Otro objectivo adicional de esta invención se refiere i además a composiciones farmacéuticas que comprenden un portador y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) tal como se especifica en la presente invención. ¡ i La invención se refiere además a la composición farmacéutica mencionada anteriormente para la administración a un sujeto que padece una enfermedad o condición mediada por receptores sigma. j Un objetivo adicional de la inv ?ención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I),1 o un N-óxido, sal, profármaco, amina cuaternaria, complejo metálico, solvato o formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, para la fabricación de un medicamento para' el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad condición mediada por receptores sigma.

Otro objectivo de esta invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento | o la profilaxis de una 1 enfermedad o condición mediada por receptores sigma en un i animal de sangre caliente, comprendiendo dicho procedimiento la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o un N-óxido, sal, profármaco, amina cuaternaria, complejo metálico,| solvato o formas estereoquimicamente isoméricas del mismo.

Descripción Detallada de las Modalidades Representativas de la Invención ! ¦ i Una realización de la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula (I)': (I) donde la linea de trazos (representada por - - - - - ) representa un doble enlace opcional; j R1 es hidrógeno y R2 es hidroxietilo; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que seí unen forman un anillo - - morfolinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo; ¡ cada R es independientemente ¡hidroxilo o alcoxi Ci-ß; n se selecciona entre 0, 1, y ¡2; o un N-óxido, sal, prófármaco] solvato o estereoisómero de los mismos; | con la condición de que se excluye el compuesto donde la linea de trazos representa un doble enlace, R y R junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un anillo morfolinilo, y n es 0. ¡ Las siguientes definiciones sp aplican a los términos utilizados en la presente invención a menos que indique lo i contrario. | ; .

Tal como se utiliza en la presente invención alquilo Ci- como grupo o parte de un grupo -define los radicales de hidrocarburos saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo; alquilo Ci como grupo o parte de un grupo define radicales de hidrocarburos saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como el grupo definido para alquilo Ci_4 y pentilo, hexilo y 2-metilbutilo . ! El término alcoxi Ci-6 significa alquiloxi Ci_6 o un radical de alquil Ci éter, donde el término alquilo Ci es tal como se ha definido anteriormente. Entre los ejemplos de radicales de alquil éter adecuados sej incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, j iso-butoxi, sec-butoxi, tert-butoxi y hexanoxi . | En los compuestos de fórmula (I) o subgrupos del mismo, el sustituyente -R3 puede estar unido a cualquier átomo de carbono del anillo de naftilo o 5,¡6-dihidronaftalenilo, por ejemplo, el sustituyente -R puede j estar unido a cualquier átomo de carbono 1, 3, 4, 5, 7, u 8, tal como se representa a continuación: 1 Debería indicarse que las posiciones de los radicales en cualquier grupo molecular utilizado en las definiciones puede ser cualquier posición en dicho grupo siempre y cuando sea químicamente estable. j Los radicales utilizados en' las definiciones de j cualquier variable en la presente invención incluyen todos los posibles isómeros a menos que se indique lo contrario. Por ejemplo, pentilo incluye 1-pentilo, 2-pentilo y 3-pentilo. ; Cuando alguna variable aparece más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente.

Donde se use en la presente invención, el término "compuestos de fórmula (I)", o "los presentes compuestos" o i términos similares, pretende incluir los compuestos de fórmula (I), sus N-óxidos, sal'es, profármacos, aminas cuaternarias, complejos metálicos, solvatos y formas estereoquimicamente isoméricas. Una realización de esta invención comprende los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula | (I) especificados en la presente invención, asi como sus N-óxidos y sales en sus I posibles formas estereoisoméricas 1 de los mismos. Otra realización de esta invención comprende los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificados en la presente invención, asi como sus sales en sus posibles formas estereoisoméricas.

Los compuestos de fórmula (¡ I; ) pueden tener varios centros de quiralidad y puedenj existir como formas estereoquimicamente isoméricas. El término "estereoisómeros" o "formas isoméricas estereoquimicamente" tal como se utiliza en la presente invención define toda's las posibles variantes i de los compuestos de fórmula (I) ¡formados de los mismos átomos unidos por la misma secuencia de enlaces pero con diferentes estructuras tridimensionales, y que no son intercambiables. > En particular, aquellos compuestos de fórmula (I) donde • la linea de trazos (representada por - - - - - ) no está presente, es decir no (existe doble enlace que da lugar a un anillo de 5, 6-dihidronaftaleno en un compuesto de fórmula (I), y R3 ! está unido a átomos de carbono 5, 6, ó 5 y 6; o ! • R1 y R2 junto con el · átomo de nitrógeno al que se unen forman un anillo morfolinilo sustituido con uno o dos grupos hidroxilo; | tienen por lo menos un centro ¡de quiralidad. i En referencia a los casos en ¡los que se utiliza (R) o (S) para designar la configuración absoluta de un átomo quiral en un sustituyente, la designación se realiza tomando en consideración el compuesto glob'al y no el sustituyente I aislado. ¡ A menos que se mencione o se i indique lo contrario, la designación química de un compuesto comprende la mezcla de todas las posibles formas isoméricas! estereoquimicamente, que dicho compuesto puede poseer. DicHa mezcla puede contener todos los diastereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas isoméricas estereoquimicamente de ¡ los compuestos de la presente invención, tanto en forma j pura como mezcladas, se pretende que estén comprendidas en él alcance de la presente invención. ¡ : Las formas estereoisoméricas ?µ^e de los compuestos e intermedios tal como se mencionan en \ la presente invención se definen como isómeros sustancialmente libres de otras formas enantioméricas o diastereoméricas de la misma estructura I molecular básica de dichos compuestos o intermedios. En particular, el término "estereoisoméricamente pura" se refiere a compuestos o intermedios que tienen un exceso I estereoisomérico de por lo menos un¡ 80% (es decir, un mínimo de un 90% de un isómero y un máximo de un 10% de los otros posibles isómeros) hasta un exceso ¡estereoisomérico del 100% i (es decir, 100% de un isómero jy nada del otro) , más particularmente, compuestos o intermedios que tienen un exceso estereoisomérico de un 90% hasta un 100%, incluso más particularmente que tienen un exceso estereoisomérico de un 94% hasta un 100% y aún mas particularmente que tienen un i exceso estereoisomérico de un 97% haista un 100%. Los términos "enantioméricamente puro" y "diastereoméricamente puro" deberían entenderse de manera similar, pero teniendo en i cuenta el exceso enantiomérico, y el exceso diastereomérico, respectivamente, de la mezcla en cuestión.

Las formas estereoisoméricas pjjras de los compuestos e intermedios de la presente invención se pueden obtener i mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los enantiómeros se pueden separar entre sí mediante la cristalización; selectiva de sus sales diastereoméricas con ácidos o bases ópticamente activos. Ejemplos de los mismos son ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluóiltartárico y ácido ¦canforsulfónico . Alternativamente,1 los enantiómeros se pueden separar mediante técnicas cromatográficas utilizando fases estacionarias quirales. Dichas formas isoméricas estereoquímicamente puras también pueden derivar de las correspondientes formas isoméricas estereoquímicamente puras de los materiales de partida apropiados , siempre y cuando la - - reacción tenga lugar de manera estéreospecifica . Si se desea un estereoisómero especifico, dicho' compuesto se sintetizará preferiblemente mediante procedimientos de preparación estereoespecificos . Estos procedimientos utilizarán de manera ventajosa materiales de partida enaritioméricamente puros.

I Los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener como mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden separar entre si siguiendo procedimientos de resolución conocidos en el estado de la técnica. Los compues'tos racémicos de fórmula (I) , pueden convertirse en sus correspondientes formas de sales diastereoméricas mediante la, reacción con un ácido quiral adecuado, o base quiral, ! respectivamente. Dichas formas de sales diastereoméricas podrían separarse posteriormente, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros del producto se liberan mediante álcali o ácido. Uria manera alternativa de separación de las formas enantiomériCas de los compuestos de fórmula (I) implica la cromatografía líquida, en particular la cromatografía líquida que utiliza una fase estacionaria quiral. Dichas formas isoméricas estereoquímicamente puras también pueden derivar de las correspondientes formas isoméricas estereoquímicamente puras de los materiales de partida apropiados, con la condición de que la reacción tenga lugar de manera estéreospecifica . Si se desea un estereoisómero específico, dicho i compuesto se puede sintetizar preferiblemente mediante procedimientos de i preparación estereoespecificos . Estos procedimientos pueden utilizar de manera ventajosa m'ateriales de partida í enantioméricamente puros.

- - Los racematos diastereoméricbs de los compuestos de i fórmula (I) se pueden obtener '. por separado mediante procedimientos convencionales. ¡Los procedimientos de separación física apropiados que se 1 pueden utilizar de manera i ventajosa son, por ejemplo, la cristalización selectiva y la cromatografía, por ejemplo cromatografía en columna. i Para algunos de los compuestas de fórmula (I), sus N-óxidos, sales, solvatos, profármacos, aminas cuaternarias, o i complejos metálicos, y los intermedios utilizados en la preparación de los mismos, la configuración estereoquímica absoluta no se determinó experimentalmente . Un experto en la materia es capaz de determinar la configuración absoluta de dichos compuestos utilizando procedimientos conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, difracción de rayos X.

Algunos de los compuestos de ¡ fórmula (I) y productos intermedios de los mismos también pueden existir en su forma tautomérica. Dichas formas, aunque ¡no se indican de manera explícita en la fórmula anterior, ; se pretende que estén incluidas en el alcance de la presente invención.

La presente invención también pretende incluir todos los isótopos de átomos que aparecen en los presentes compuestos. Entre los isótopos se incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico, ¡ pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo generad y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14. - - i i I I La expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a entidades moleculares y composiciones que no producen reacciones adversas, alérgicas,; u otras reacciones desfavorables cuando se administran a un animal o un ser humano. > El término "profármaco" tal como se utiliza a lo largo de este texto significa los derivados farmacológicamente aceptables tales como ésteres, amidas y fosfatos, de manera que el producto del derivado resultante por biotransformación in vivo es el fármaco activo tal] como se define en los compuestos de fórmula (I) . La referencia de Goodman y Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed, McGraw-I-Till, hit. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", páginas i 13-15) que describe profármacos de manera general se incorpora en la presente por referencia. Preferiblemente, los profármacos deberían tener preferiblemente una excelente solubilidad acuosa, una mayor biodisponibilidad y son metabolizados fácilmente en los inhibidores activos in vivo. Los profármacos, de un compuesto según la presente invención se pueden preparar mediante la ¡modificación de grupos funcionales presentes en el compuesto de manera que las modificaciones se dividen, mediante ¡manipulación rutinaria o in vivo, hasta el compuesto parental.' 1 Se prefieren profármacos de éisteres farmacéuticamente aceptables que son hidrolizables iti vivo y se derivan de aquellos compuestos de fórmula (I) que tienen un grupo hidroxilo o carboxilo según la presente invención. Un éster i I - - ¡ i I hidrolizable in vivo es un éster ¡que es hidrolizado en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol parental. Los ásteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxilo incluyen ésteres i de Ci-6alkoximetilo por ejemplo metoxi-metilo, ésteres de ' Ci_6alcanoiloximetilo por ejemplo pivaloiloximetilo, ésteres ide ftalidilo, ésteres de C3-8cicloalcoxicarboniloxiCi-6 alquilo por ejemplo 1-ciclohexilcarbonil-oxietilo; ésteres de 1 , 3-dioxolen-2-onilmetilo por ejemplo 5-metil-l , 3j-dioxolen-2-onilmetilo; y esteres de Ci-ealcoxicarboniloxietilo por ejemplo 1-metoxicarbonil-oxietilo, que pueden formarse en cualquier grupo carboxilo en los compuestos de; la presente invención.

I Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo hidroxilo incluye ésteres inorgánicos tales como ésteres de ¡fosfato y éteres de OÍ-aciloxialquilo y compuestos relacionados que como resultado de la hidrólisis in vivo de la rotura del éster producen el grupo hidroxilo parental. Entre los ;ejemplos de éteres de o¡-aciloxialquilo se incluyen acetoxi-metoxi y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi . Entre una selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in vivo para hidroxilo se incluyen alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo sustituido y fenilacetilo, alcoxic rbonilo (para producir i ésteres de alquil carbonato) , dialquilcarbamoil y N- (dialquilaminoetil) -N-alquilcarbamoilp (para producir carbamatos) , dialquilaminoacetilo y i carboxiacetilo . Entre los ejemplos de sustituyentes sobré benzoilo se incluyen morfolino y piperazino unidos al átomo de nitrógeno del i I ! ¡ I anillo mediante un grupo metileno ja la posición 3 6 4 del anillo de benzoilo. ! I El término "sal" tal como se menciona en la presente invención se entiende que comprende i cualquier sal estable que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar, y preferiblemente, sales farmacéuticamente aceptables no i tóxicas. Las sales que no son farmacéuticamente aceptables también están incluidas en el 'alcance de la presente invención, ya que se refieren a intermedios que son útiles en i la preparación de compuestos con actividad farmacológica. Las I sales se pueden obtener de manera; conveniente mediante el tratamiento de la forma base con tales ácidos apropiados como ácidos inorgánicos, como por ejemploj, hidrácidos, por ejemplo clorhídrico, bromhídrico, ácido sulfúrico; ácido nítrico; i -ácido fosfórico, o ácidos orgánicos, como por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético,¡ 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, oxálico, malónico^ succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, ! 2-hidroxi-l, 2, 3-propano-tricarboxílico, metanosulfónido, etanosulfónico, bencenosulfónico, <2-metilbenceno-sulfónico, ciclohexanosulfámico, 2-hidroxibenzoico y 4-amino-2-hidroxibenzoico . En cambio, la forma de sal se puede convertir mediante el tratamiento con álcali en la forma de base libre. 1 i Los compuestos de fórmula (I) que contienen un protón i ácido también se pueden convertir en sus formas de sales de metal no tóxico o de adición de aminá mediante el tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de - - 1 sales de bases apropiadas comprendén, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos , por ejemplo las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases; orgánicas, por ejemplo la benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina y lisina.

El término sales también pretende incluir los hidratos o solvatos que los compuestos de formula (I) son capaces de formar, incluyendo, por ejemplo los alcoholatos tales como metanolatos o etanolatos. El término "solvato" se refiere a i formas de cristales de los compue!stos de fórmula (I) que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de disolvente. Dado que el agua! es un disolvente, los i solvatos también incluyen hidratos. El término i "pseudopolimorfo" es sinónimo de solvato, ya que se aplica a formas cristalinas polimórficas que tienen moléculas de disolvente incorporadas en sus estructuras de red. Ejemplos de solvatos son hidratos y alcoholatos, tales como metanolatos o etanolatos. i I El término "amina cuaternaria" tal como se utiliza en la presente invención define las sales de amonio cuaternario que los compuestos de fórmula (I)¡ son capaces de formar I mediante la reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (I) y un agente ¡ cuaternizante apropiado, tal como, por ejemplo, un alquilhaluro opcionalmente i sustituido, arilhaluro o arilalqúilhaluro, por ejemplo metilyoduro o bencilyoduro. También se pueden utilizar otros reactivos con buenos grupos salientes, tales como alquil - - trifluorometanosulfonatos, alquil metanosulfonatos , y alquil p-toluenosulfonatos . Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno cargado positivamente. ¡ Entre los contraiones farmacéuticamente aceptables se incluyen cloro, bromo, yodo, trifl oroacetato y acetato. El contraión de elección se puede introducir utilizando resinas de intercambio iónico. I i I Se entenderá que los compuestos de fórmula (I) pueden i tener propiedades de formación de complejos, quelantes, de unión con metales y por tanto pueden existir como complejos metálicos o quelatos metálicos. Tales derivados metalizados de los compuestos de fórmula (I)¡ se pretende que estén I incluidos dentro del alcance de la presente invención.

I Las formas de N-óxido de los presentes compuestos pretenden comprender los compuestos ide fórmula (I) donde uno o varios átomos de nitrógeno se oxidan al denominado N-óxido. Como tal, una realización particular de la presente invención se refiere a aquellos compuestos que tienen la fórmula (Ib) : ¡ ¡ - - (Ib) una sal, profármaco, solvato ¡o estereoisómero de los mismos, 1 donde la línea de trazos (representada por - - - - - ) representa un doble enlace opcional; cada R3 es independientemente h'idroxilo o alcoxi Ci-6; n se selecciona entre 0, 1 y 2;¡ R4 es nidroxilo; y 1 m se selecciona entre 0, 1, y 2\ . i Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos que tienen la fórmula (Ic) : - (Ic) I un N-óxido, sal, prófármaco, > solvato o estereoisómero i de los mismos, i donde la linea de trazos (representada por - - - - - ) representa un doble enlace opcional;1, cada 3 es independientemente hidroxilo o alcoxi Ci_6; n se selecciona entre 1 y 2; i R4 es hidroxilo; y j m se selecciona entre 0, 1, y 2.

Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos que tienen la fórmula (Ic'): i - - (IC) un N-óxido, sal, prófármaco, ' solvato o estereoisómero de los mismos, i donde la linea de trazos (representada por - - - - - ) representa un doble enlace opcional;! cada R3 es independientemente hidroxilo o alcoxi Ci-e; n se selecciona entre 0, 1 y 2; R4 es hidroxilo; y i m se selecciona entre 1 y 2. ' Otra realización de la presente invención se refiere a I aquellos compuestos que tienen la fórmula (Id) : (Id) i i un N-óxido, sal, prófármaco, !solvato o estereoisómero de los mismos, donde | cada R3 es independientemente hidroxilo o alcoxi Ci-ß; n se selecciona entre 1 y 2; ! R4 es hidroxilo; y ? m se selecciona entre 0, 1, y 2. ención se refiere a aquell (Id'): i (Id') ¡ un N-óxido, sal, profármaco, ; solvato o estereoisómero de los mismos, donde cada R3 es independientemente hidroxilo o alcoxi Ci-ß; n se selecciona entre 0, 1 y 2; R4 es hidroxilo; y m se selecciona entre 1 y 2.

Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos que tienen la formula (le) : un N-óxido, sal, profármaco, solvato o estereoisómero de los mismos, donde I cada R3 es independientemente hidroxilo o alcoxi Ci-6; n se selecciona entre 0, 1 y 2; R4 es hidroxilo; y m se selecciona entre 0, 1, y 2 - - ? En los compuestos de fórmula (Ib), (Ic), (Ic'),(Id), (Id')e (le) el sustituyente -R4 puede estar unido a cualquier átomo de carbono del anillo de morfolinilo, es decir, el sustituyente -R4 puede estar unido a cualquiera de los átomos de carbono 2, 3, 5, ó 6, preferiblemente a los átomos de carbono 2 ó 6, tal como se representa a continuación: Los compuestos de fórmula (I),: en la que R4 es un grupo hidroxilo son químicamente estables. De hecho, la estabilidad de hemiacetales e hemiaminales cíclicos de 6 membros libre de tensión se notifica bien y hay productos naturales diferentes que tienen tales radicales en sus estructuras (por ejemplo, glucosa y muchas otras aldosas existen como hemiacetales cíclicos) . : Una realización adicional de ¡la presente invención se refiere a aquellos compuestos que tienen la fórmula (If) : - - (If) un N-óxido, sal, prófármaco, ! sovalto o estereoisómero de los mismos, donde la linea de trazos (representada por - - - - - ) representa un doble enlace opcional;' cada R es independientemente hidroxilo o alcoxi Ci-6,' y n se selecciona entre 0, 1, y 2.

Una realización adicional de la presente invención se refiere a aquellos compuestos que tienen la fórmula (Ig): (ig) - - un N-óxido, sal, prófármaco, solvato o estereoisómero de los mismos, donde cada R3 es independientemente hidroxilo o alcoxi Ci-6 y n se selecciona entre 0, 1, y Una realización adicional de la presente invención refiere a aquellos compuestos que tienen la fórmula (Ih) : (Ih) un N-óxido, sal, profármaco, solvato o estereoisómero de los mismos, donde cada R3 es independientemente hidroxilo o alcoxi Ci_6; y n se selecciona entre 0, 1, y Una realización adicional de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de los mismos, donde el anillo de naftilo o 5,6-dihidronaftalenilo está sustituido por R3 en las posiciones 1, 3, 4, 5, 6, 7, u 8; preferiblemente, en las posiciones 5, 6, 7, u 8; más preferiblemente, en las posiciones 5, 6, ó 7; por un hidroxi o un grupo alcoxi Ci_6, el último seleccionado preferiblemente de un metoxi, etoxi!, n-propoxi, e isopropoxi, y más preferiblemente, un grupo metoxi.

Una realización de la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), donde dicho procedimiento comprende: al) la reacción de un compuesto de fórmula (II) con un-compuesto de fórmula (III) en un disolvente adecuado, y opcionalmente en presencia de un catalizador y una solución acuosa de álcali, para obtener un compuesto de fórmula (IV), que reacciona posteriormente con uní compuesto de fórmula (V) en un disolvente adecuado; o a2) la reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (VI) en presencia de una base y un disolvente adecuado; ' obteniendo de este modo un compuesto de fórmula (I); i donde en cada uno de los compuestos de fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), y (VI), cuando sea . aplicable, R1, R2, R3, y n son tal ¡ como se han definido anteriormente; ' LG1, LG2, y LG3 representan cada uno un grupo saliente.

Los grupos salientes LG1, LG2,; y LG3 pueden ser de una naturaleza variada, conocida para uh experto en la materia. Preferiblemente, se pueden seleccionar entre un haluro, por ejemplo bromuro o cloruro, o un grupo arilsulfonilo, por ejemplo mesilato, triflato, o tosilato.

En una realización de la invención, la reacción de (II) con (III) es una sustitución nucleofila donde LG1 es un grupo saliente mejor que LG2 en el sentido que cuando es atacado por el átomo de oxigeno, saldrá primero en comparación con LG2. El poder de los grupos salientes en salir de una molécula concreta es conocido por los expertos en la materia, - - por ejemplo bromuro es un grupo saliente mejor que cloruro.

Esta reacción se realiza en un disolvente adecuado inerte en i la reacción, tal como hidrocarburos como tolueno; hidrocarburos halogenados, por , ejemplo diclorometano, cloroformo; disolventes apróticos; dipolares, tales como acetonitrilo, N, N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido (DMSO) , hexametilfosfórico triamida (HMPT) ; éteres tales como tetrahidrofurano (THF) , y mezclas dé los mismos con agua.

En una realización particular de la invención, la reacción entre un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) se lleva a cabo en presencia de un catalizador, preferiblemente, un catalizador de transferencia de fase, tal como una sal de amonio'; cuaternario como cloruro de tetrabutilamonio, cloruro de trietilbencilamonio, cloruro de tri-n-octilmetilamonio, cloruro! de trimetildecilamonio, bromuro de tetrametilamonio, y bromuro de tetraetilamonio, o una sal de fosfonio, utilizando ¡una solución acuosa de álcali, tal como una solución acuosa! de bicarbonato sódico, o una solución acuosa de hidróxido sódico.

El compuesto resultante de ' fórmula (IV) reacciona posteriormente con un compuesto !de fórmula (V) en un disolvente adecuado inerte en la reacción tal como se indicó í anteriormente. El ataque nucleófilo da lugar a un compuesto de fórmula (I) .

Los compuestos de fórmula (III), tales como l-bromo-2-cloroetano, son fácilmente asequibles de proveedores i comerciales, como Sigma-Aldrich . ¡ En la siguiente lista, se| proporcionan diferentes compuestos de fórmula (V) , que se preparan fácilmente con productos comerciales, o bien, a pártir de referencias en la literatura: ¡ • morfolina, de Sigma-Aldrich. · 2-aminoetanol, de Sigma-Aldrich. • 2-hidroximorfolina, ¡ de Journal of Heterocyclic Chemistry, 1981, 18(4), 825-8. • 3-hidroximorfolina, de Kim, H.J., Fishbein, J.C. Chem. Res. Toxicol. 2¡003, 26(6), 715-720. i En otra realización de la invención, se puede preparar un compuesto de fórmula (I) mediante la reacción de un compuesto de fórmula (II) con (VI) ; en presencia de una base que es suficientemente fuerte para ^sustraer un hidrógeno del grupo hidroxilo del anillo de pirazolina, como por ejemplo, un álcali de hidruro de metal alcalino, tal como hidruro de I litio o hidruro de sodio, o un alcóxido de metal alcalino, tal como tal como metóxido o etóx'ido de sodio o potasio, tert-butóxido de potasio, o ¡carbonato de potasio, trietilamina, piridina, yoduro de so'dio o carbonato de cesio, en presencia de un disolvente adecuado que es inerte en la i reacción, tal como un disolvente! aprótico dipolar, por ejemplo D F, DMA, DMSO o N-metilpi'rrolidona . El alcoholato - - resultante reacciona con (VI), donde LG3 es un grupo saliente adecuado tal como se ha mencionado nteriormente .

Los intermedios de fórmula (: se pueden obtener como se describe en WO2006021462 WO2007098953, que incorporan en la presente invención por referencia, mediante la reacción de un derivado de; acetohidrazida con un acetoacetato de etilo; mediante la reacción de un derivado de hidrazina con un butinoato de ¡ etilo; o mediante el procedimiento proporcionado por F. Éffenberger y W. Hartmann, Chem. Ser., 102(10), 3260-3267, 1969, donde una hidrazida del ácido etoxi-acrilico reacciona con ácido mineral concentrado.

Según el procedimiento proporcionado en WO2006021462 y O2007098953, una naftalen-2-ilhidrazina opcionalmente sustituida, o una ( 5 , 6-dihidronaftalen-2-il ) hidrazina opcionalmente sustituida, ambas dibujadas en el esquema siguiente como un compuesto de fórmula (IX) , o una sal de las i mismas, reacciona con anhídrido acético en presencia de un disolvente adecuado, tal como tolueno. Posteriormente, el derivado de acetohidrazida resultante (X) reacciona con acetoacetato de etilo en presencia |de tricloruro de fósforo para ciclar y obtener un compuesto de fórmula (II). La naftalen-2-ilhidrazina opcionalmente sustituida, la (5,6-dihidronaftalen-2-il ) hidrazina opcionalmente sustituida, o una sal de las mismas, es dec,ir aquellos compuestos representados por la fórmula (IX), se pueden obtener a partir un 2-nitronaftaleno opcionalmente sustituido o un 7-nitro- -dihidronaftaleno opcionalmente sustituido, ambos representados por la fórmula (VII) , que se reduce - - i correspondiente derivado de amina (VIII) mediante los procedimientos conocidos en general por un experto en la materia. El residuo amino resultante en el compuesto de fórmula (VIII) se oxida posteriormente con por ejemplo nitrito de sodio en presencia de cloruro de hidrógeno para formar la sal de diazonio, que posteriormente se reduce con ayuda de un agente reductor tal como SnCl2, o sulfito de sodio en presencia de hidróxido de isodio, obteniendo de este modo una naftalen-2-ilhidrazina opcionalmente sustituida, o la ( 5 , 6-dihidronaftalen-2-il ) hiclrazina opcionalmente sustituida de fórmula (IX) ! Debería indicarse que un compuesto de fórmula (II) podría presentar una forma tautomérica, es decir un compuesto de fórmula (lia) tal como se representa a continuación. Ambos compuestos de fórmula (II) y (lia) están comprendidos dentro del alcance de la presente invención, en particular como intermedios de un compuesto de fórmula (I), y en los procedimientos proporcionados en la presente invención para la preparación de un compuesto de fórmula (I).

- - En adas anteriormente, cada uno de los compuestos obtenidos, cuando sea necesario, se pueden recoger de la mezcla de reacción según los procedimientos conocidos- en el estado de la técnica. Por ejemplo, cuando están presentes materiales insolubles, el compuesto deseado se !puede obtener -después de eliminar los materiales insolubles ; por filtración- mediante la extracción del disolvente, por: ejemplo, extrayendo el disolvente a presión reducida, y/o; mediante la adición de agua al residuo y la extracción; de la mezcla con un disolvente orgánico inmiscible en agua tal como acetato de etilo, etc. Opcionalmente, el compuesto deseado se puede obtener después de secar sobre sulfato sódico anhidro, por ejemplo, y además, si es necesario, se purifica con cualquier procedimiento convencional, tal como recristalización, cromatografía en columna, u otras técnicas Es evidente que en las reacciones anteriores y de ejemplo, los productos de reacción se pueden aislar del medio de reacción y, si es necesario, se; purifica adicionalmente mediante métodos conocidos de manera general en el estado de la técnica tal como extracción, cristalización y cromatografía- \ i Los diferentes compuestos comprendidos por la formula (I) se pueden convertir entre sí, siguiendo reacciones de transformación de grupos funcionales bien conocidas en el estado de la técnica. Preferiblemente, se obtienen utilizando materiales de partida adecuados, cómo por ejemplo compuestos de fórmula (II) que ya incluyen el sustituyente deseado R3, o con compuestos de fórmula (V) o (VI) que ya incluyen los sustituyentes deseados R1 y R2. ' En particular, en aquellos compuestos con sustituyentes hidroxilo como R3, dichos grupos hidroxilo se pueden convertir en el correspondiente !alcoxi Ci_6 mediante la reacción de los compuestos con un haluro de alquilo Ci-6 en presencia de una base, tal como un¡ álcali de un hidruro de metal alcalino, como hidruro de litjio o hidruro de sodio, o un alcóxido de metal alcalino, tal ¡como tal como metóxido o etóxido de sodio o potasio, tert-^-butóxido de potasio, o carbonato de potasio, trietilamina, piridina, yoduro de sodio, carbonato de cesio, etc. El haluro de alquilo Ci_6 se puede seleccionar, por ejemplo, eritre yoduro de metilo o etilo. \ Además, en aquellos compuestos ! con sustituyentes alcoxi 3 i Ci-6 como R , dichos grupos alcoxi Ci-6 se pueden convertir en el correspondiente hidroxilo al someter los compuestos - relevantes a condiciones ácidas, tal como con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, o ácido yodhídrico.

Los compuestos de fórmula (I)': de la presente invención se pueden convertir en las correspondientes formas de N-óxido siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir nitrógeno trivalente en isu forma de N-óxido. Las formas de N-óxido de los presentes compuestos se entiende que comprenden los compuestos de fórmula (I) donde uno o varios I átomos de nitrógeno están oxidados al denominado N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación se puede llevar a cabo de manera general mediante la reacción de un compuesto de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico adecuado I apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, por ejemplo, peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos , tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico halo sustituido, por ejemplo, ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos j peroxoalcanoicos , por ejemplo, ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por ejemplo, hidroperóxido de tert-butilo. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo, tolueno, cetonas, por ejemplo 2-jbutanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de dichos disolventes. ; - En otra realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (Ilb), per se, un N-óxido, sal, solvato 9 estereoisómero de mismos, donde, ' cada R3 es hidroxilo o alcoxi i-6 independientemente; n es 2.

En otra realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fó se, un N-óxido, sal, solvato o, estereoisómero de los mismos, donde, R es hidroxilo; y n se selecciona entre 1 y 2.

En una realización adicional, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (lie), per se, un N-óxido, sal, solvato ó estereoisómero de los mismos, donde, ¡ cada R es hidroxilo o alcoxi Ci-6 independientemente; y n se selecciona entre 0, 1, y 2 .

En aún otra realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (IV) , per se, - - un N-óxido, sal, solvato o estereoisómero de los mismos, donde, i cada R3 es independientemente hidroxilo o alcoxi Ci_6 ; n se selecciona entre 0, 1, y¡ 2; y LG2 representa un grupo saliente.

En una realización adicional,1 la presente invención se refiere al uso de los compuestos ¡de fórmulas (II), (lia), (Ilb), (Ilb')f (lie) , y (IV), cada uno independientemente, como intermedios en la preparación de un compuesto de fórmula I (I), sales farmacéuticamente : aceptables, isómeros, profármacos, y solvatos de los mismos. i En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), y un portador farmacéuticamente aceptable. Una cantidad terapéuticamente eficaz en este contexto es una cantidad suficiente actuar de manera profiláctica contra, para estabilizar o para tratar una enfermedad o condición mediada por un receptor sigma, ' en sujetóos que padecen de dicha enfermedad o condición. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar una composición farmacéutica tal como se especifica en la presente invención, que comprende la mezcla intima de un portador farmacéuticamente aceptable con una cantidad i terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) .

Por lo tanto, los compuestos de la presente invención se pueden formular en varias formas farmacéuticas para los - - fines de administración. Como composiciones apropiadas se pueden citar todas las composiciones utilizadas habitualmente para la administración sistemática de fármacos. Para preparar las composiciones farmacéuticas de ;tla presente invención, se combina una cantidad eficaz de los ; compuestos de la presente invención, opcionalmente en una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como principio activo en una mezcla intima con un portador farmacéuticamente aceptable, el cual puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada pará la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en una forma de dosificación unitaria adecuada, particularmente, para la administración oral, rectal, percutánea, o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de composiciones en forma de dosificación oral, se puede utilizar cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, [ alcoholes suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o portadores sólidos, tales como almidones, azúcates, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes, polvos, pildoras, cápsulas, y comprimidos. ¡ Debido a su facilidad d'e administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas de dosificación unitaria orales más ventajosas, en cuyo caso se utilizan obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el j portador comprenderá habitualmente agua estéril, por lo menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar en la solubilidad. Se pu¡eden preparar soluciones I - - inyectables, por ejemplo, en las que el portador comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables en cuyo ¡ caso se pueden utilizar portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. También se incluyen preparaciones en forma sólida que pretenden convertirse, poco i antes de su uso, en preparaciones en forma líquida., En las composiciones adecuadas para la administración j percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinados con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, los cuales !no introducen un efecto perjudicial significativo en la piel.

; Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar mediante inhalación o insuflación oral por medio de procedimientos y formulaciones utilizados en el sector para la administración a través de esta vía. De este modo, en general, los compuestos dej la presente invención se pueden administrar a los pulmones én forma de una solución, una suspensión o un polvo seco', ¦ siendo preferida una solución. Cualquier sistema desarrollado para la liberación de soluciones, suspensiones o polvos secos a través de la inhalación o insuflación oral 1 es adecuado para la administración de los presentes compuestos.

De este modo, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica adaptada para la administración por inhalación o insuflación a través de la boca que - - comprende un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a través de la inhalación de una solución en dosis nebulizadas o! aerosolizadas .

Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá, preferiblemente, de un 0,05 a un 99% en peso, más preferiblemente, de un 0,1 a un 70% en peso, o incluso más preferiblemente, de un 0,1 a un 50% en peso del principio activo, y, de un 1 a 1 un 99, 95% en peso, más preferiblemente, de un 30 a un 99!, 9% en peso, incluso más preferiblemente, de un 50 a un 99,9% en peso de un portador farmacéuticamente aceptable, todos los porcentajes en base al peso de la composición total. ! ; Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en una forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. ¡ Forma · de dosificación unitaria tal como se utiliza en ía presente invención se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada 'unidad una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Ejemplos : de dichas formas de dosificación unitarias son domprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, pildoras, supositorios, paquetes de polvos,; obleas, soluciones o suspensiones inyectables, y múltiples segregados de las mismas. ! - - i La dosis diaria de los compuestos según la presente invención variará, naturalmente, con el modo de administración, el tratamiento deseado y la gravedad del trastorno relacionado con la ingestión de alimentos. Sin embargo, en general, los resultados satisfactorios se obtendrán cuando los compuestos según la presente invención se administren en una dosis diaria en el intervalo de 0,1 a 1000 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 1 a 1000 mg/kg, o más preferiblemente, de 10 ia 1000 mg/kg.

Los compuestos de la presenté invención son adecuados para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por receptores sigma. Son particularmente adecuados en la prevención o el tratamiento del dolor, dolor neuropático, dolor inflamatorio, u otras condiciones con dolor que implican alodinia y/o hiperalgesia.

Los compuestos de la presente invención, sales farmacéuticamente aceptables, solvátos de los mismos se pueden por tanto utilizar como medicamento. Dicho uso como medicamento método de tratamiento comprende la administración sistémica a sujetos con necesidad del mismo de una cantidad eficaz para combatir una enfermedad j o condición mediada por receptores sigma, en particular para tratar o prevenir el dolor, dolor neuropático, dolor ', inflamatorio, u otras condiciones con dolor que implican alodinia y/o hiperalgesia.

La presente invención también se refiere al uso de los presentes compuestos en la fabricación de un medicamento para - el tratamiento o la prevención de enfermedades o condiciones mediadas por receptores sigma, particularmente el dolor, dolor neuropático, dolor inflamatorio, u otras condiciones con dolor que implican alodinia y/o1 hiperalgesia .

: La presente invención se refiere además a un procedimiento de prevención o tratamiento de enfermedades o condiciones mediadas por receptores sigma en un animal de sangre caliente, comprendiendo j dicho procedimiento la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, sales farmacéuticamente aceptables o i solvatos del mismo.

Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la presente invención y no limitarla a los mismos.

Ejemplos I Ejemplo 1: Clorhidrato de 4- {2- [1- (6-hidroxinaftalen-2-il) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi] etil}morfolina 1. - 2, 5-dimetil-2- ( 6-metoxinaftalen 2-ildiazenil ) furan-3 (2H) ona A una suspensión de 2-amino-6-metoxinaftaleno (2,6 g, 15 mmol) en H20 (40 mi), se añadió HC1 conc . (8 mi), se enfrió en un baño de hielo y se ! añadió gota a gota una solución de NaN02 (1,19 g, 17,3 mmol1,) en H20 (18 mi) agitando la mezcla a 0°C durante 30 minutos. : La solución anterior se diluyo en H20 (80 mi), 2,5-se añadió dimetilfuran-2 , 3-dihidrofuran-3-ona (1,94 g, 17,3 mmol) y se dejó con agitación durante 2 horas a temperatura ambiente dando lugar a un precipitado amarillo. Se filtró, se lavó con agua y se secó. De este modo se obtuvo 2,5-dimetil-2- (6-metoxinaftalen-2-ildiazenil) furan-3-ona (4,22 g, 95 %) en forma de un sólido crudo de color ocre amarillo que se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.

XH-R N (300 MHz, CDC13) d ppm: 8,35 (s, 1H) , 7,85 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,75-7,7 (m, 2H) , 7,¡2 (m, 2H) , 5,55 (s, 1H) , 3, 95 (s, 3H) , 2,45 (s, 3H) , 1,75 (s, 3-H) . i 2. - 3-hidroxi-5-metil-l- ( 6-metoxinaftalen-2-i1 ) -lH-pirazol Se añadió gota a gota 2 , 5-dimetil-2- ( 6-metoxinaftalen-2-ildiazenil ) furan-3-ona (4,2 g, 14,19 mmol) disuelta en ácido acético (30 mi) sobre una mezcla de ácido acético (20 mi) y ácido clorhídrico aproximadamente 6N (10 mi) y se calentó a una temperatura de 60°C. ', La mezcla se mantuvo con agitación a 60°C durante 2 horas. La solución se enfrió, se añadió sobre una mezcla de agua/hiélo (400 mi) y el sólido resultante se filtró y se lavó, con agua. Se secó y permanecieron 1,66 g de sólido crudo, el cual se purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice (eluyendo con AcOEt/éter de petróleo 1/3 hasta 1/1) . Se obtuvieron 0,49 g de un sólido marrón.

Las aguas de filtrado anteriores se diluyeron con más agua y se obtuvo otro precipitado que una vez seco, pesó 0,43 g. ! ' Se obtuvieron 0,92 g de i 3-hidroxi-5-metil-l- (6-metoxinaftalen-2-il) -??-pirazol (rendimiento: 26 %), que se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis. 1H-RMN (300 MHz , CDC13) d ppm: 7,8 (d, J = 8,8Hz, 1H) , 7,75 (d, J = 8,9Hz, 1H) , 7,7, (d, J = 1,8Hz, 1H) , 7,5 (dd, J = 2,2Hz, J'= 8,65Hz, 1H) , 7,2 (dd, J = 2,4Hz, J'=8,9Hz, 1H) , 7,15 (d, J = 2,3Hz, 1H) , 5,6 (s, 1H) , 3,95 (s, 3H) , 2,3 (s, 3H) . : 3. - 3- (2-cloroetoxi) -5-metil-l- ( 6-metoxinaftalen-2-il ) -1H-pirazol Una mezcla de 3-hidroxi-5-metil-l- ( 6-metoxinaftalen-2-il) -lH-pirazol (0,48 g, 1,9 mmol) , [l-bromo-2-cloroetano (1,1 g, 7,6 mmol) , una solución acuosa Ide NaOH al 40% (10 ral), tolueno (10 mi), y bromuro de tetraetilamonio (cantidad catalítica) se calentó .a reflujo, ¡ con agitación enérgica, durante 5 horas. Se enfrió, se separaron las fases, la fase orgánica se lavó varias veces con agua, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó hasta sequedad, obteniendo de este modo 391 mg de un aceite crudo que se purificó mediante cromatografía en una columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 10/0 hasta 9/1) . Se recuperaron 170 mg (28 %) de 3- (2-cloroetoxi) -5-metil-l- (6- i metoxinaftalen-2-il ) -lH-pirazol en \ un aceite de color naranja. 1H-R N (300 MHz, CDC13) d ppm: 7, 75-7, 65 (m, 3H) , 7,45 (dd, J = 2,1Hz, J' = 8,7Hz, 1H)> 7,1 (m, 2H) , 5,65 (s, 1H), 4,45 (t, J = 5,8Hz, 2H) , 3,85^ (s, 3H) , 3,8 (t, J = 5, 8Hz, 2H) , 2,25 (s, 3H) . i - - 4. - 4-{2- [1- ( 6-metoxinaftalen-2-il ) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi] etil }morfolina Una solución de 3- (2-cloroetoxi) -5-metil-l- ( 6-metoxinaftalen-2-il) -lH-pirazol (0,63 g, 2 mmol) y morfolina (0,96 g, 8 mmol) en dimetilformamida (10 mi) se calentaron hasta 95°C, en un atmósfera de nitrógeno, durante 20 horas. A continuación, se enfrió, se evaporó; la DMF en un rotavapor y se añadieron agua y diclorometaño al residuo. La fase orgánica se lavó con agua y, posteriormente, se extrajo con HC1 2N varias veces. Las aguas ácidas recogidas se basificaron mediante la adición 1 de NaOH al 20% y se extrajeron con diclorometaño, que se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron, dejando de este modo un residuo de 448 mg de 4- { 2- [ 1- ( 6-metoxinaftalen-2-il ) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi] etil }morfolina (rendimiento!: 61%) en forma de un aceite incoloro. ¦ Pureza determinada por HPLC : 93,2 % 1H-RMN (300 Hz, CDC13) d ppm: 7,8 (m, 3H) , 7,55 (dd, J=l,9Hz, J' = 8,8Hz, 1H), 7,15 (m, 2R) , 5,7 (s,' 1H) , 4,35 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,75 (m, 4H) , 2 8 (t, J=5,6Hz, 2H) , 2,6 (m, 4H) , 2,3 (s, 3H) . ! 5.- Clorhidrato de 4- { 2-[ 1- ( 6-hidroxinaftalen-2-il ) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi] etil }morfolina Una solución de 4-{2- [1- ( 6-metoxinaftalen-2-il ) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi] etil }morfolina (448 mg, 1,22 mmol) en HC1 concentrado (5 mi) se calentó a reflujo durante 7 horas, se enfrió y se evaporó hasta sequedad en un rotavapor.

Se obtuvieron 375 mg de clorhidrato de 4-{2-[l-(6-hidroxinaftalen-2-il) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi] etil }morfolina en forma de sólido amorfo que era altamente higroscópico (rendimiento: 79%) 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm: 7,8 (m, 3H) , 7,45 (dd, J=l,9Hz, J' = 8,8Hz, 1H), 7,15 (m, 2H) , 5,85 (s, 1H) , 4,55 (m, 2H) , 4,0 (m, 2H), 3,75 (m, 2H) , 3,6 (m, 4H) , 3,3 (disolvente+m, 2H) , 2,3 (s, 3H) . i Ejemplo 2: 4- {2- [1- (5-hidroxinaftalen-2-il) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi] etil}morfolina 2-amino-5-metoxinaftaleño ' Se enfrió con hielo una ¦ solución de 2-amino-5-hidroxinaftaleno (5,16 g, 31,48 mmol) disponible comercialmente en dimetilformamida (125 mi) en una atmósfera inerte de nitrógeno. Posteriormente, se añadió NaH (dispersión de 1,39 g en un aceite mineral al 60%, 34,6 mmoles) manteniendo la temperatura por debajo de 10°C y se agitó durante 15 minutos a « 5°C. Posteriormente, se añadió i yoduro de metilo (4,47 g, 31,¡48 mmol) disuelto en dimetilformamida (5 mi) y se dejó coñ agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadiói agua y se evaporó hasta sequedad en un rotavapor. Al residuo restante, se añadió agua y éter etílico. La fase acuosa se extrajo de nuevo con éter y las fases orgánicas recogidas se secaron sobre Na2S0 , se filtraron, y se evaporaron hasta sequedad. A la emulsión cruda resultante, se añadió uña mezcla de alcohol isopropílico/éter de petróleo 1/1, i se agitó durante unos - - minutos y se filtró el precipitado insoluble. Se obtuvieron 4,21 g (77%) de 2-amino-5-metoxinaftalen, con una pureza determinada mediante HPLC de 99%. i 1H-RMN (300 Hz, DMSO-d6) d ppm: 7,8 (d, J=8,8Hz, 1H) , 7,15 (m, 1H) , 7,05 (m, 1H) , 6,85 (dd, J= 2,2Hz, J'=8,9Hz, 1H) , 6,75 (d, J=2,2Hz, 1H), 6,55 (d, J=7,5Hz, 1H) , 5, 35 (bs, 2H) , 3,85 (s, 3H) . clorhidrato de ( 5-metoxinaftalen-2-i'l ) hidrazina A una suspensión de 2-amino-5-metoxinaftaleno (3,5 g, 20 mmol) en agua (65 mi) y HC1 concentrado (25 mi) enfriada hasta -6°C, se añadió gota a gota nitrito sódico (1,55 g, 22 mmol) en agua (15 mi) . Se mantuvo con agitación, aproximadamente a la misma temperatura, durante 45 minutos y posteriormente se añadió una solución de SnCl2 (9,3 g, 40 mmol) en HC1 concentrado (10 mi). Una vez se realizó la adición, se dejó que la temperatura aumentara lentamente hasta llegar a temperatura ambiente; y se filtró. El sólido filtrado se lavó con agua y éter etílico y, posteriormente, se suspendió en éter etílico, con , agitación, durante unos minutos. Se filtró y se secó dando lugar a 3,5 g de un sólido crudo marrón, que se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 10,3 (bs, 2H) , 8,55 (bs, 1H), 8,0 (d, J =8,9Hz, 1H) , 7,35 (t, J=8,0Hz, 1H) , 7,25 (m, 1H) , 7,2 (d, J =2,2Hz, 1H) , 7,1 ;(dd, J =2,3Hz, J'=9,lHz, 1H) , 6,8 (d, J= 7,6Hz, 1H) , 3,95 (s, 3H) - - N' - (5-metoxinaftalen-2-il) acetohidrazida Se suspendió el clorhidrato de hidrazina (1,55 g, 6,9 mmol) en agua (25 mi), se añadieron K2C03 (1 g) y acetato de etilo (25 mi) y se agitó enérgicamente durante 30 minutos. Se separaron las fases, la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó hasta sequedad dando lugar a 1,26 g de base hidrazina en forma de sólido oscuro. Este sólido se disolvió en 'tolueno anhidro (25 mi) y se añadió anhídrido acético (0,75 g, 7,4 mmol) manteniendo la agitación durante 1 hora. Posteriormente, se añadió éter de petróleo y se dejó reposar en la nevera durante 2 horas. Se filtró y se lavó con más éter de petróleo dando lugar, una vez secó, a 1,1 g (71 %) de N' - (5-metoxinaftalen-2-il) acetohidrazida en forma de un sólido de color rojizo, con una pureza del 94% (HPLC) . 3-hidroxi-5-metil-l- ( 5-metoxinaftalen-2-il ) -lH-pirazol A una mezcla de - (5-metoxinaftalen-2-il) acetohidrazida (1,1 g, 4,75 mmol) y acetoacetato de etilo (0,75 g, 5,7 mmol), se añadió PC13 (0,65 g, 4,75 mmol) manteniendo la agitación. Se calentó, con agitación, durante 3,5 horas a 55°C. Se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió agua, se agitó, y se filtró el sólido insoluble, lavando varias veces con agua, y después con éter etílico. Una vez seco, se obtuvieron 1,15 g ide sólido crudo verdoso, que se cristalizaron en acetato de :,etilo produciendo 0,57 g de un sólido que se purificó de nueyo mediante cromatografía en una columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo, desde 8/;2 hasta 0/10) obteniendo de este modo 0,49 g (41 %) de 3-hidroxi-5-metil-l- (5-metoxinaftalen-2-il ) -lH-pirazol en forma de un sólido terroso .

XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d' 9,95 (s, 1H) , 8,20 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 7,9 (d, J= 2,1 Hz,! 1H) , 7,65 (dd, J= 2,1Hz, J'=9,lHz, 1H), 7,5 (m, 2H) , 7,0 (d, J=7,5Hz, 1H) , 5,65 (s, 1H) , 3,95 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H) . 4- { 2- [1- (5-metoxinaftalen-2-il) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi j etil }morfolina A una solución de : 3-hidroxi-5-metil-l- (5-metoxinaftalen-2-il ) -lH-pirazol (150 mg, 0,59 mmol) en dimetilformamida (10 mi), se añadieron clorhidrato de 2-cloroetilmorfolina (136 mg, 0,71 mmol), K2C03 (245 mg, 1,77 mmol), y Nal (cantidad catalítica).' La mezcla se calentó, en una atmósfera inerte de nitrógeno,: a 90°C durante 8 horas. Posteriormente, se enfrió, se filtró, y el producto filtrado se evaporó hasta sequedad en un rotavapor. El residuo se dividió entre agua y éter etílico. La fase orgánica se lavó con agua y después con una solución acuosa de HC1 2N varias veces. Las fases acuosas ácidas recogidas se basificaron con una solución de NaOH al 20% y se extrajeron con acetato de etilo, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se evaporaron hasta sequedad produciendo 204 mg (94%) de 4-{2- [1- (5-metoxinaftalen-2-il) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi] etil }morfolina en forma de un aceite.

- - XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d ppm 8,2 (d, J=9,lHz, 1H) , 7,95 (d, J=2,2Hz, 1H) , 7,65 (dd,i J=2,2Hz, J'=9,lHz, 1H) , 7,55(m, 2H) , 7,0 (d, J=7,3Hz, 1H) , 5,8 (s, 1H) , 4,2 (t, J=5,7Hz, 2H), 3,95 (s, 3H) , 3,55 (m, 4H) , 2,65 (t, J=5,7Hz, 2H) , 2,45 (m, 4H) , 2,35 (s, 3H) .

Clorhidrato de 4- { 2- [ 1- ( 5-hidroxinaftalen-2-il ) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi] etil }morfolina ; Una solución de 4- { 2- [ 1- 5-metoxinaftalen-2-il) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi ] etil }morfoíina (400 mg, 1,08 mmol) en HC1 concentrado (25 mi) se calentó a 90°C durante 7 horas, se enfrió, y se evaporó hasta sequedad en un rotavapor. Quedó un crudo restante de clorhidrato de 4-{2-[l-(5-hidroxinaftalen-2-il) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi] etil }morfolina, el cual se cristalizó en alcohol isopropilico-éter de petróleo obteniendo 0,32 g (76%) del producto en forma de un sólido amorfo con un punto de fusión p.f. < 70°C, y altamente higroscópico. 1H-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d ¡ppm: 10,5 (bs, 1H) , 10,3 (s, 1H), 8,2 (d, J=9,lHz, 1H) , 7,85 (d, J=l,9Hz, 1H) , 7,55 (dd, J=2,2Hz, J'= 9,1Hz, 1H) , 7,35 (m, 2H) , 6,9 (dd, J=l,3Hz, J'= 6,9Hz, 1H) , 5,85 (s, 1H) , 4,5 (m, 2H) , 3,95 (m, 2H) , 3,75 (t, J=12,lHz, 2H) , 3, 55-3,45 (m, 4H)¡, 3,15 (m, 2H) , 2,35 (s, 3H) . ' Ejemplo 3: Clorhidrato de 4- {2- [1- (7-hidroxinaftalen-2-il) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxij etil } morfolina 2, 5-dimetil-2- (7-metoxinaftalen-2-ildiazenil) furan-3 (2H) -ona - - 1 i \ A una suspensión de 2-amino-7-metoxinaftaleno (5 g, 28,8 mmol) en H20 (72 mi), se añadió HC1 concentrado (14,5 mi) , a continuación se enfrió en un baño de hielo, y se añadió gota a gota una solución de NaN02 (2,14 g, 31,1 mmol) en H20 (18 mi) manteniendo la mezcla con agitación a 0°C durante 30 minutos.

La solución anterior se diluyó con agua (140 mi), se añadió 2 , 5-dimetil-2 , 3-dihidrofuran-;3-ona (3,63 g, 31,4 mmol) y se dejó con agitación durante: 2 horas a temperatura ambiente. A continuación, se extrajo con éter etílico varias veces y las fases orgánicas recogidas se lavaron con agua hasta conseguir pH neutro, y se secaron sobre sulfato de sodio. Se obtuvieron 6,8 g (80 ;%) de 2 , 5-dimetil-2- (7-metoxinaftalen-2-ildiazenil) furan-3-ona en forma de un aceite de color rojizo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 8,35 (d, J=l,9Hz, 1H), 7,9 (dd, J=3,lHz, J' = 9,0Hz, 2H) , 7,6 (d, J=2,6Hz, 1H) , 7,5 (dd, J=2,0Hz, J'=8,8Hz, 1H) , 7,2¡5 (dd, J=2,6Hz, J'=8,9Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 3,9 (s, 3H) , 2,45; (s, 3H) , 1,65 (s, 3H) .

I 3-hidroxi-5-metil-l- (7-metoxinaftaleñ-2-il) -lH-pirazol Se añadió gota a gota 2, 5-dimetil-2- (7-metoxinaftalen-2-ildiazenil ) furan-3-ona (3,4 g, 11,48 mmol) disuelta en ácido acético (20 mi) sobre ácido clorhídrico 6N (3,5 mi) y se calentó hasta una temperatura i de 60°C. La mezcla se mantuvo con agitación a 60°C durante 2 horas. La solución se enfrió, se decantó sobre una mezcla ,de agua/hielo (400 mi) y el precipitado sólido filtró y se lavó con agua. Se secó y - - permaneció un sólido crudo, que se purificó mediante cristalización en tolueno, dando lugar de este modo a 1,23 g (42%) de 3-hidroxi-5-metil-l- (7-metoxinaftalen-2-il ) -1H-pirazol en forma de un sólido de color blanco grisáceo. 1 ^-RMN (300 MHz, DMS0-d5) d ppm: 9,95 (s, 1H) , 7,85 (m, 3H) , 7,4 (dd, J=2,lHz, J'=8,7Hz, 1H) , 7,35 (d, J=2,5Hz, 1H) , 7,15 (dd, J=2,5Hz, J'=8,9Hz, 1H) , 5,6 (s, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 2, 35 (s, 3H) . ¡' ; Clorhidrato de 4- { 2- [1- (7-metoxinaftalen-2-il) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi] etil }morfolina A una solución de 3-hidroxi-5-metil-l- (7-metoxinaftalen-2-il) -lH-pirazol (1^51 g, 5,96 mmol) en dimetilforma ida (40 mi), enfriada hasta 0°C, se añadió una dispersión en aceite mineral al 60% de NaH (0,36 g, 8,94 mmol) , se extrajo el baño de enfriamiento, y se dejó con agitación hasta recuperar la temperatura ambiente (1,5 horas) . Posteriormente, se añadió gota a gota 2-cloroetilmorfolina (1,02 g, 6,85 mmol) disuelta en D F (10 mi) , y la mezcla resultante se calentó a 60°C durante 20 horas. Se añadió agua-hielo y se evaporó hasta sequedad en un rotavapor. La emulsión resultante se dividió entre agua y etil éter. La fase acuosa se extrajo de nuevo con un disolvente, y las fases orgánicas recogidas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se evaporaron produciendo 2,19 g de un producto crudo, que se purificó mediante cristalización de su clorhidrato (preparado disolviendo en dioxano saturado ' en HCl) en . alcohol isopropilico-etil éter. Se obtuvieron 1,78 g (74%) del - - clorhidrato de 4- { 2- [ 1- ( 7-metoxinaftalen-2-il ) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi] etil }morfolina como, un sólido con un p.f. = 143-147°C. 1H-RMN (300 MHz , DMSO-d6) : d !ppm 10,9 (bs, 1H) , 7,95-7,85 (m, 3H) , 7,5 (dd, J=2,2Hz,> J'=8,8Hz, 1H) , 7,4 (d, J=2,6Hz, 1H), 7,2 (dd, J=2,6Hz, J' =8 , 9Hz , 1H) , 5,9 (s, 1H) , 4,55 (m, 2H) , 3,95 (m, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 3,75 (t, J=ll,7Hz, 2H), 3,5 (m, 4H) , 3,2 (m, 2H) , 2,35 j (s, 3H) .

Clorhidrato de 4- { 2- [ 1- (7-hidroxinaftalen-2-il ) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi] etil }morfolina Se calentó a 90°C durante 6 horas una solución de clorhidrato de 4-{2- [1- (7-metoxiriaftalen-2-il) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi] etil } morfolina (1,3 g, 3,24 mmol) en HC1 concentrado (20 mi) , se enfrió y se evaporó hasta sequedad en un rotavapor. El aceite crudo restante se agitó con etil éter y se filtró el precipitado sólido resultante; se lavó con más etil éter, y se secó produciendo 1,.2 g (95%) de clorhidrato de 4-{2- [1- (7-hidroxinaftalen-2-il) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi] etil }morfolina en forma de un sólido blanco con un p.f .=103-107°C. 1H-RMN (DMSO-d6) d ppm: 10,8 (bs, 1H), 9,9 (bs, 1H), 7,85 (d, J=8,6Hz, 1H) , 7,8 (d, J=8; 8Hz, 1H), 7,75 (s, 1H) , 7,4 (d, J=8,7Hz, 1H) , 7,2 (s, 1H) , 7,1 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 5,85 (s, 1H), 4,55 (m, 2H) , 3,95 (m+H20, 2H), 3,75 (t, J=ll,9Hz, 2H), 3,55-3,45 (m, 4H) , 3,2 (m, 2H) , 2, 35 (s, 3H) .

Ejemplo 4 ; 6- (5-metil-3- (2-morfolinoetoxi) -lH-pirazol-l-il) - 1 , 2-dihidronaftalen-1 , 2-diol El compuesto del titulo se prepara utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 2 partiendo de 6-amino-1, 2-dihidronaftalen-1 , 2-diol en , lugar de 2-amino-5-hidroxinaftaleño .

Tabla 1: datos de RMN a 500 y;125 MHz del compuesto no. 1 según el Ejemplo 4 (m/z 372) (disolvente: MeOH-d4 ) ¦"¦H-R N, ..S.ppm "C-RMN, .. d . ppm 1 - 140, 44 2 1H, 7,18, d ( J= 2,1 Hz), 123, 72 2a - 135, 15 3 1H, 6,48, dd (J= 9,8 y 2,2 Hz) 127, 76 4 1H, 6,03, dd (J= 9,8 y 2,6 Hz) 133, 84 5 1H, 4,40, dt (J= 10, 2,5 Hz) 73, 92 6 1H, 4,73, d (J= 10,1 Hz) 75, 36 6a - 138,03 7 1H, 7, 64, d ( J= 8, 1 Hz) 1 127, 54 8 1H, 7,29, dd [J= 8,0 y 2,1 Hz) 124, 92 9 - 142, 98 10 1H, 5,78, s 93, 79 11 - 164,31 12 2H, 4,40, m 66, 04 13 2H, 3,15, m 58, 37 14 4H, 2,96 m 54, 58 - - Ejemplo 5: Clorhidrato de 6- (3- (2- (2-hidroxietilamino) etoxi) -5-metil-lH-pirazol-l-il) naftalen-2-ól 2- (2- (1- (6-Metoxinaftalen-2-il) -5-métil-lH-pirazol-3-iloxi) etilamino) etanol , Se calentó una mezcla de 3- (2-;cloroetoxi) -5-metil-l- (6-metoxinaftálen-2-il) -lH-pirazol · (0,15 g, 0,47 mmol) , etanolamina (0,115 g, 1,89 mmol) y una cantidad catalítica de Nal en N-metilpirrolidona (N P) (30| mi) hasta 110°C, en una atmósfera de nitrógeno, durante 20 horas. A continuación, se enfrió, y se añadieron agua y acetato de etilo al residuo. La fase orgánica se lavó con agua varias veces, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó, dejando de este modo un residuo de 66 mg of 2- (2- ( 1- ( 6-metoxinaftalen-2-il) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi) etilamino) etanol . Se extrajo la fase acuosa con diclorometano, se secó sobre Na2S04, se filtró y se - - evaporó dejando un residuo bruto, que se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/metanol, desde 8/2 hasta 0/10) obteniendo de este modo 40 mg adicionales del compuesto deseado. Se obtuvo un peso total de 104 mg (rendimiento: 65%) de 2-(2-(l-(6-metoxinaftalen-2-il) -5-metil-lH-pirdzol-3-iloxi) etilamino) etanol en forma de un aceite incoloro.

Pureza determinada mediante HPLC: 93,2% 1H-NMR (300 MHz, CDC13) d ppm: 7,8-7,75 (m, 3H) , 7,5 (dd, J=2,0Hz, J'= 8,6Hz, 1H) , 7,2 (d, J=2,3Hz, 1H) , 7,15 (m, 2H), 5,7 (s, 1H), 4,3 (m, 2H) , 3,65 (m, 2H) , 3,4 (m, 2H) , 3,05 (m, 2H), 2,85 (m, 2H) , 2,3 (s, 3H) .

Clorhidrato de 6- ( 3- (2- (2-hidroxietilamino) etoxi ) -5-metil-lH-pirazol-l-il) naftalen-2-ol - - Una solución de 2- (2- ( l-( 6-metoxinaftalen-2-il ) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi) etilamino) etanol (104 mg, 0,307 mmol) en HC1 conc. (4 mi) se calentó a reflujo durante 7 horas. Entonces, se enfrió y se evaporó hasta sequedad en un rotavapor, el residuo bruto se lavó con etil éter y se obtuvieron 91 mg de clorhidrato de 6- (3- (2- (2-hidroxietilamino) etoxi) -5-metil-lH-pirazol-l-il) naftalen-2-ol como un sólido con un punto de fusión = 115-118°C (rendimiento: 81%) \ Pureza determinada mediante HPLC: 97,2% 1H-NMR (CD3OD) d ppm: 8,9 (sa, 2H) , 7.85-7,75 (m, 3H) , 7,5 (dd, J=2,2Hz, J' = 8,8Hz, 1H) , 7,2 (m, 2H) , 5,85 (s, 1H) , 4,4 (t, J=5,lHz, 2H), 3,7 (m+H20, 2H) , 3,35 (m, 2H) , 3,05 (m, 2H) , 2,3 (s, 3H) .

En la siguiente tabla 2, se indican los compuestos según la presente invención con sus ¡correspondientes datos de espectrometría de masas. : Tabla 2 Compuesto E emplo Nombre [M+H] + no . referentes 6- (5-metil-3- (2- 1 Ejemplo 4 morfolinoetoxi) -1H- 372 pirazol-l-il)-l,2- dihidronaftalen-1 , 2-diol Clorhidrato de 4-{2-[l- 2 Ejemplo 1 ( 6-hidroxináftalen-2- 354 il) -5-metil-lH-pirazol- 3-iloxi] etil } morfolina 4-{2-[l-(5- Ejemplo 2 hidroxinaftalen-2-il) -5- 3 354 metil-lH-pirazol-3- iloxi] etil }morfolina clorhidrato de 4-{2-[l- 4 Ejemplo 3 (7-hidroxiriaftalen-2- 354 il) -5-metil-lH-pirazol- 3-iloxi] etil } morfolina - - clorhidrato de 2- (2- (5- - metil-1- (naftalen-2-il) - 312 lH-pirazol-3- iloxi) etiíamino) etanol 4- (2- (5-metil-l- (naftalen-2-il) -1H- - pirazol-3- 354 iloxi) etil) morfolina 4- óxido i 4- (2- (5-metil-l- - (naftalen-2-il) -1H- 354 pirazol-3-, iloxi) etil) morfolin-2-ol clorhidrato de 6-(3-(2- (2- Ejemplo 5 hidroxietilamino) etoxi) - 327 5-metil-lH pirazol-l- il) naftalen-2-ol - - Ejemplo 6: Prueba de afinidad de unión para inhibidores de sigma según la presente invención Se ensayaron algunos compuestos representativos de la presente invención por su actividad como inhibidores de sigma-1. Se siguieron los siguientes protocolos: Se realizaron ensayos de preparación de membrana de cerebro y de unión para el receptor s? tal como se ha descrito ( DeHaven-Hudkins et aí., 1992) con algunas modificaciones. Brevemente, se homogeneizaron cerebros de cobayas en 10 volúmenes (p/v) de Tris-HCl 50 mM, sacarosa 0,32 M, pH 7,4, con una Kinematica Polytron PT 3000 a 15000 r.p.m. durante 30 s. El homogenató se centrifugó a lOOOg durante 10 min a 4°C y los sobrenadantes se recogieron y centrifugaron de nuevo a 48000g durante 15 min a 4°C. El residuo se resuspendió eh 10 volúmenes de tampón Tris-HCl (50 mM, pH 7, 4), se incubó a 37 °C durante 30 minutos y se centrifugó a 48000g durante 20 minutos a 4°C. Después de esto, el residuo se resuspendió en tampón Tris-HCl nuevo (50 mM, pH 7,4) y se almacenó en hielo hksta su uso.

El radioligando utilizado fue [3H] - (+) -pentazocina a 3,0 nM y el volumen final fue de 200 µ? . La incubación se inició con la adición de 100 µ? de membrana a una • concentración final de tejido de aproximadamente 5 mg de tejido neto en peso/mL y el tiempo de incubación fue de 150 min. a 37°C. Después de la incubación, se recogieron las membranas sobre placas de filtración de fibras de vidrio pretratadas (MultiScreen-FC, Millipo're) , con polietilenimina - - al 0,1%. Los filtros se lavaron dos veces con 200 µ? de tampón de lavado (50 mM Tris Cl, pH = 7,4) y, a continuación, se añadieron 25 µ? de un cóctel de centelleo líquido Ecoscint H. Las microplacas se dejaron reposar durante varias horas y, a continuación, se cuantificó mediante espectrofotometría de centelleo líquido (1450 Microbeta, Wallac) . La unión no específica se determinó con 1 µ de haloperidol.

El lector de Microbeta proporcionó los recuentos por minuto (cpm) para cada pocilio que se procesaron en una hoja de cálculo de Excel para obtener las medias de los duplicados. El valor de Unión Específica se obtuvo restando la Unión No Específica (NSB) de la Unión Total (TB) .

Los porcentajes de la Unión Específica para cada una de las concentraciones de diferentes de compuesto se calcularon a partir de las medias de cpm de los duplicados tal como se indica a continuación: Compuesto - NSB X 100 [Ecuación 1] Unión no Específica Los valores se utilizaron para; el cálculo no lineal de IC50 (nM) y la representación gráfica. La constante de inhibición (Kj.) se calculó a partir de IC50 según la Ecuación de Cheng-Prussof : IC50 Ki = [Ecuación 2] [L] en la que [L] significa la concentración de radioligando, determinada a partir ,de los recuentos totales experimentales (dpm) utilizando la ^Actividad Especifica del radioligando, y Ka la constante de disociación del radioligando.

El valor histórico de la constante de saturación Kd de [3H] - (+) pentazocina fue 3,1 nM.

Referencias DeHaven-Hudkins, D. L., L.C. Fleissner, and F. Y. Ford-Rice, 1992, Characterization f the binding of [3H] (+) pentazocine to s recognition sites in guinea pig brain, Eur. J. Pharmacol. 227, 371-378.

Las afinidades de unión (expresadas como Ki en nM) y las concentraciones inhibidoras (expresadas como IC50) para los compuestos preparados según los ejemplos previos fueron los siguientes: - - Tabla 3

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1.- Compuesto que tiene la fórmula (I) 1 (I) donde la linea de trazos (representada por - - - - - ) representa un doble enlace opcional; R1 es hidrógeno y R2 es hidroxietilo; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un anillo morfolinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo; cada R3 es independientemente hidroxilo o alcoxi Ci-ß; n se selecciona entre 0, 1, y 2; o un N-óxido, sal, profármaco, solvato o estereoisómero del mismo; con la condición de que se excluye el compuesto donde la linea de trazos representa un doble enlace, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que sé unen forman un anillo morfolinilo, y n es 0.

2.- Compuesto según la reivindicación 1, donde la linea de trazos representa un doble enlace.

3.- Compuesto según la reivindicación 1, donde compuesto tiene la fórmula (Ib) (Ib) donde la linea de trazos (representada por - - - - - ) representa un doble enlace opcional; ' cada 3 es independientemente hidroxilo o alcoxi Ci-e; n se selecciona entre 0, 1 y 2 ; R4 es hidroxilo; ! m se selecciona entre 0, 1, y 2; o una sal, profármaco, solvato ó estereoisómero de los mismos. ;

4.- Compuesto según la reivindicación 1, donde dicho compuesto tiene la fórmula (Ic) de) 1 donde la linea de trazos (representada por - - - - - ) representa un doble enlace opcional; cada R3 es independientemente hidroxilo o alcoxi Ci-6; n se selecciona entre 1 y 2; R4 es hidroxilo; m se selecciona entre 0, 1, y 2; o un N-óxido, sal, profármaco, solvato o estereoisómero de los mismos.

5. Compuesto según la reivindicación 1, donde dicho compuesto tiene la fórmula (Ic') ¡ (IC); donde la línea de trazos (representada por - - - - - ) representa un doble enlace opcional; ¦ cada R3 es independientemente hidroxilo o alcoxi Ci-6; n se selecciona entre 0, 1 y 2;: R4 es hidroxilo; m se selecciona entre 1 y 2; o un N-óxido, sal, profármaco, solvato o estereoisómero de los mismos. \

6.- Compuesto según la reivindicación 1, donde dicho compuesto tiene la fórmula (Id) i (Id) donde cada R3 es independientemente hidroxilo o n se selecciona entre 1 y 2; R4 es hidroxilo; m se selecciona entre 0, 1, y 2; o un N-óxido, sal, profármaco, solvato o de los mismos.

7.- Compuesto según la reivindicación compuesto tiene la fórmula (Id') 1 (Id' )¦ donde , cada R3 es independientemente hidroxilo o alcoxi Ci-ß; n se selecciona entre 0, 1 y 2; R4 es hidroxilo; m se selecciona entre 1 y 2; un N-óxido, sal, profármaco, solvato o estereoisómero de los mismos. ;

8.- Compuesto según la reivindicación 1, donde dicho compuesto tiene la fórmula (If) (if) ! donde la linea de trazos (representada por - - - - - ) representa un doble enlace opcional;' cada R3 es independientemente hidroxilo o alcoxi Ci-6 / n se selecciona entre 0, 1, y 2; un N-óxido, sal, profármaco, solvato o estereoisómero de los mismos.

9.- Compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona entre • 2- [2- (5-metil-l-naftálen-2-il-lH-pirazol-3- iloxi) -etilamino] -etanol; • 4-óxido de 4- [2- (5-metil-l-naftalen-2-il-lH- pirazol-3-iloxi) -etil] -morfolina; ! • 6- (5-metil-3- (2-morfolinoetoxi) -lH-pirazol-1- il ) naftalen-l-ol ; • 4- (2- (1- (5-metoxinaftalen-2-il) -5-metil-lH- pirazol-3-iloxi) etil) morfolina ; • 6- (5-metil-3- (2-morfolinoetoxi) -lH-pirazol-1- il) naftalen-2-ol; ; • 4- (2- (1- (6-metoxinaftalen~2-il) -5-metil-lH- pirazol-3-iloxi) etil) morfolina; • 7- (5-metil-3- (2-morfolinoetoxi) -lH-pirazol-1- il) naftalen-2-ol; · 4- (2- (1- (7-metoxinaftalen-2-il) -5-metil-lH- pirazol-3-iloxi)etil) morfolina; • 4- (2- (5-metil-l- (naftalen-2-il ) -lH-pirazol-3- iloxi) etil) morfolin-2-ol; • 6- (5-metil-3- (2-morfólinoetoxi ) -lH-pirazol-1- il) -1, 2-dihidronaftalene-l, 2-diol; • 4- (2- (1- (5, 6-dimetoxi-5, 6-dihidronaftalen-2- il ) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi ) etil ) morfolina; • 2- (2- (1- (6-metoxinaftalen-2-il) -5-metil-lH- pirazol-3-iloxi) etilamino) etanol · 6- (3- (2- (2-hidroxietilamino) etoxi) -5-metil- lH-pirazol-l-il ) naftalen-2-ol ; y sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, estereoisómeros y solvatos de los mismos.

10.- Composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz 'de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y un portador farmacéuticamente aceptable. ;

11.- Compuesto según cualquiera^ de las reivindicaciones 1-9 para su uso como medicamento.

12.- Compuesto según cualquiera; de las reivindicaciones 1-9 para su uso como medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad ó condición mediada por receptores sigma .

13. - Compuesto según la reivindicación 12, donde la enfermedad o condición mediada ' por: receptores sigma es el dolor, dolor neuropático, dolor inflamatorio u otras condiciones con dolor que implican alodinia y/o hiperalgesia.

14. - Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o condición mediada por receptores sigma.

15. - Uso según la reivindicación 14, donde la enfermedad o condición mediada por receptores sigma es el dolor, dolor neuropático, dolor inflamatorio, u otras condiciones con dolor que implican alodinia y/o hiperalgesia.

16. - Procedimiento para la preparación de un compuesto tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde dicho procedimiento comprende: al) la reacción de un compuesto: de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) en un disolvente adecuado, y opcionalmente en presencia de un catalizador y una solución acuosa de álcali, para obtener un compuesto de fórmula (IV) , que reacciona posteriormente con un compuesto de fórmula (V) en un disolvente adecuado; a2) la reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (VI) en presencia de una base y un disolvente adecuado; obteniendo de este modo un compuesto de fórmula (I); donde en cada uno de los compuéstos de fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), y (VI), cuando :sea aplicable, R1, R2, R3, y n son tal como1 se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-9; LGl, LG2 , y LG3 representan cada uno1 un grupo saliente. RESUMEN DE LA INVENCION La invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I) (I) donde la línea de trazos (representada por - - - - - ) representa un doble enlace opcional; R1 es hidrógeno y R2 es hidroxietilo; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que se 1 unen forman un anillo morfolinilo opcionalmente sustituido !con uno o dos grupos hidroxilo; : cada R3 es independientemente hidroxilo o alcoxi Ci-6; n se selecciona entre 0, 1, y 2; o un N-óxido, sal, profármaco, solvato o estereoisómero de los mismos con la condición de que se excluye el compuesto donde la línea de trazos representa un doble; enlace, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un anillo morfolinilo, y n es 0. También se proporcionan procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (I); sus usos como medicamentos, particularmente para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o , condición mediada por receptores sigma.