WO2013010382A1 - 杂环取代的嘧啶类化合物 - Google Patents

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吴永谦
王爱臣
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山东亨利医药科技有限责任公司
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Definitions

  • the invention belongs to the technical field of medicine, and particularly relates to a heterocyclic substituted pyrimidine compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, a preparation method of these compounds, and a preparation of the compound for enhancing cGMP signaling function.
  • cGMP guanosine-3', 5'-cyclic phosphate, cyclic guanosine monophosphate
  • PDE-5 phosphodiesterase-5
  • PDE-5 inhibitors can be used for diseases caused by cGMP signaling dysfunction, including hypertension, heart failure, pulmonary hypertension, erectile dysfunction, benign prostatic hyperplasia, and female sexual dysfunction.
  • Erectile dysfunction is the most common sexual dysfunction in adult men. It refers to a disease in which the penis continues to fail to reach or maintain an erection to satisfy sexual life. ED is divided into organic ED, psychological ED and mixed ED. Although ED is not fatal, it will seriously affect the quality of life between husband and wife, affecting the marital relationship.
  • Peripheral drug therapy mainly refers to the application of phosphodiesterase-5 inhibitors (such as: sildenafil), including papaverine, soluble guanylate cyclase activator, Rho kinase agonist and topical alprostadil Applications.
  • Central drug therapy refers to the treatment with drugs such as dopamine receptor agonists, alpha adrenergic receptor antagonists, serotonin (5- ⁇ ) receptor agonists, oxytocin and oxytocin receptor agonists.
  • Gene therapy is based on the fact that the ion channel is an important material basis for the regulation of the smooth muscle tone of the cavernous body.
  • the plasmid vector hMaxi-K (pVAX-hSLO) expressing the gene is injected into the cavernous body, and the plasmid is expressed in the smooth muscle of the cavernous body. More potassium channels allow the sponge to relax.
  • Phosphodiesterase-5 (PDE-5) inhibitor represented by sildenafil (Viaco) is the first-line treatment for ED, and it is also the most popular treatment method for patients.
  • PDE-5 inhibitors currently on the market include sildenafil (Sildenafil), vardenafil (Vardenafil), tadalafil, Udenafil, etc., as well as in clinical phase III.
  • Avanafil These drugs are taken orally, are easy to take, have a rapid onset of action, and are effective. Among them, sildenafil and tadalafil are important profitable products of Pfizer and Eli Lilly, respectively, and the market for such drugs is huge.
  • Sildenafil (Vardenafil) Avanafil Avanafil With the clinical application of PDE-5 inhibitors, some potential safety issues have surfaced, among which sildenafil While vardenafil has an inhibitory effect on PDE-5, it also has a certain inhibitory effect on PDE-6, and PDE-6 affects the function of the retina, so these two drugs will affect human vision, especially west. There are many reports from Dinnafil. Tadalafil has good selectivity for PDE-6, but it has a certain inhibitory effect on PDE-11. Although the clinical pharmacological effects of PDE-11 are unknown, there are still potential risks. There are reports in the literature about him. It can cause low back pain. Whether it is related to PDE-11 still needs to be verified.
  • tadalafil is too long, and the half-life in the human body is about 16 hours, which makes it easy for patients to take drug interactions while taking other drugs.
  • nitrate drugs can be combined with tadalafil, which will make patients The blood pressure is lowered too much, which in turn leads to life-threatening.
  • Avastatin belongs to the second generation of PDE-5 inhibitors, which have good selectivity for PDE-6.
  • the ratio of PDE-6/5 is about 120, and it does not inhibit PDE-11, which is clinical.
  • the safety of the drug is guaranteed, but the drug has poor enzymatic activity in vitro, and its clinical dose is high (50mg, 100mg and 200mg), higher than sildenafil, vardenafil and tadalafil.
  • the clinical use of patients also poses a certain safety hazard, and the increased dose will also lead to an increase in the cost of treatment. From the perspective of pharmacoeconomics, there is still much room for improvement in arvavir.
  • avonafil Because of its short half-life, avonafil has a half-life of about 1.2 hours and a short half-life. Therefore, it can only be used for single treatment of erectile dysfunction, and is not suitable for the treatment of BPH, OAB and other diseases. Therefore, the development of PDE-5 inhibitors with stronger pharmacological activity, higher safety, and suitable (longer but not too long) half-life is very important for improving the quality of life (treatment of ED and LUTS) in elderly patients. The meaning.
  • the content of the invention provides a safe and highly active PDE-5 inhibitor, and the specific technical scheme is a compound represented by the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof:
  • R 1 represents a 6- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring group which is unsubstituted or substituted with 1 to 4 substituents via N to the pyrimidine ring, a 7 to 12 membered nitrogen-containing heterospirocyclic group or 7 ⁇ 12 yuan nitrogen-containing heterocyclic ring group,
  • the substituent is selected from a halogen atom, a cyano group, an amino group, a hydroxyl group, a Cw fluorenyl group, a halogenated alkyl group, a hydroxy C fluorenyl group, a decyloxy group, a fluorenylcarbonyl group or a decyloxycarbonyl group;
  • R 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a cyano group, a C alkylamino group, a bis(Cw alkyl)amino group, a Cw fluorenyl group, a halogenated C fluorenyl group, a hydroxy fluorenyl group or a Q 6 fluorenyl group;
  • R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom or -MR 7 ,
  • M represents a single bond, or an fluorenylene group which is unsubstituted or substituted with 1 to 4 substituents,
  • R 7 represents a cyclic group other than an adamantyl group which is unsubstituted or substituted with 1 to 4 substituents,
  • R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a 5 to 7 membered nitrogen-containing heterocyclic group which is unsubstituted or substituted with 1 to 4 substituents,
  • the substituent is selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, an amino group, a C decylamino group, a bis(C fluorenyl)amino group, an oxo group, a C hydrazino group, a hydroxy Cw alkyl group, a halogenated C ⁇ group. group, C w embankment group, C ⁇ alkyl with a carbonyl group, Cw embankment sulfonyl group or di (Cw of alkyl) phosphonate group;
  • R 5 represents a hydrogen atom or -QR 8 ,
  • Q represents a single bond, or an fluorene group which is unsubstituted or substituted with 1 to 4 substituents,
  • R 8 represents a 6- to 14-membered aryl group, a 5-7-membered monoheterocyclic group or a 6- to 14-membered fused ring group which is unsubstituted or substituted with 1 to 4 substituents.
  • the substituent is selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a d-6 fluorenyl group, a halogenated Cw fluorenyl group, a carboxy C fluorenyl group, a C 2 -6 alkenyl group, a C 2 alkynyl group, a C decyloxy group, a halogenated d 8 fluorenyl group.
  • R 1 is, for example, 6 to 7 which is unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents which are bonded to the pyrimidine ring through N. a nitrogen-containing heterocyclic ring group, a 7-10 membered nitrogen-containing heterospirocyclic group or a 7-8 membered nitrogen-containing heterocyclic ring group.
  • the substituent is selected from a halogen atom, a cyano group, an amino group, a hydroxyl group, a C w fluorenyl group, a halogenated fluorenyl group, a hydroxy Cw alkyl group or a C w decyloxy group;
  • R 1 is, for example, a group of the formula:
  • R 2 is, for example, a hydrogen atom, a hydroxyl group or a methyl group; and is, for example, a hydrogen atom.
  • R 3 is, for example, -MR 7 ,
  • M represents a single bond or an fluorenylene group which is unsubstituted or substituted with 1 to 4 substituents.
  • R 7 is selected from phenyl which is unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents, 5 to 7 membered monoheterocyclic group, 4 to 7 membered cyclic fluorenyl group, 6 to 14 membered fused ring group, and 7 to 10 membered snail a ring base or a 7-10 member bridge ring base other than the diamond base
  • R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a 5-6 membered nitrogen-containing heterocyclic group which is substituted or unsubstituted, and the substituent is selected from a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, an amino group, Cw Alkylamino group, bis(Cw fluorenyl)amine group, oxo,
  • R 3 is, for example, -MR 7 ,
  • M represents a single bond or an fluorenylene group which is unsubstituted or substituted with 1 or 2 substituents.
  • R 7 is selected from phenyl which is unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents, 5 to 7 membered monoheterocyclic group, 4 to 7 membered cycloalkyl group, 8 to 10 membered fused ring group, and 7 to W disposed snail a ring base or a 7-10 member bridge ring base other than the diamond base
  • R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a 5-6 membered nitrogen-containing heterocyclic group which is substituted or unsubstituted, and the substituent is selected from a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, an amino group, Cw Mercaptoamine, bis(Cw alkyl)amine, oxo,
  • R 3 is, for example, a group of the formula:
  • R 4 is, for example, a hydrogen atom.
  • R 5 is, for example, -QR 8 , Q is selected from a C alkylene group which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents,
  • R 8 is selected from a 6-14 membered aryl group, a 5 to 7 membered monoheterocyclic group or a 6 to 14 membered fused ring which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents, and the substituent is selected from a halogen atom, a hydroxyl group, D_6 fluorenyl, haloalkyl, carboxyalkyl, decyloxy, halo C 8 decyloxy, amino, C hydrazino, bis(C W alkyl)amine, cyano, nitro, Cw ⁇ a carbonyl group, a sulfonamide group or a C alkyl sulfonamide group;
  • R 5 is, for example, -QR 8 ,
  • Q is selected from a methylene group which is unsubstituted or substituted with 1 to 2 substituents, or an ethylene group which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents,
  • R 8 is selected from a phenyl group which is unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents, a 57-membered monoheterocyclic group or a 6- to 14-membered fused ring group, and the substituent is selected from C W fluorenyl group, fluorine, chlorine , methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, dimethylamino or carboxymethyl;
  • R 5 is, for example, -QR 8 ,
  • Q is selected from a methylene group or an ethylene group which is unsubstituted or substituted with 1 to 2 substituents.
  • R 8 is selected from a phenyl group which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents, a 5- to 7-membered monoheterocyclic group or an 8- to 10-membered fused ring group, and the substituent is selected from C 1-3 alkyl group, Fluorine, chlorine, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, dimethylamino or carboxymethyl; 5 is, for example, a group of the formula:
  • R 5 is, for example, a group of the formula
  • 5 is, for example, a group of the formula: .
  • R 1 represents a 6- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring group which is unsubstituted or substituted with 1 to 4 substituents via N to the pyrimidine ring, a 7 to 12 membered nitrogen-containing heterospirocyclic group or 7 ⁇ 12 yuan nitrogen-containing heterocyclic ring group,
  • the substituent is selected from a halogen atom, a cyano group, an amino group, a hydroxyl group, a .6 fluorenyl group, a halogenated C fluorenyl group, a hydroxy Cw alkyl group, a C w alkoxy group, a Cw fluorenylcarbonyl group or a decyloxycarbonyl group;
  • R 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a methyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or -MR 7 ,
  • M represents a single bond, or a Cw amidino group which is unsubstituted or substituted with 1 to 4 substituents,
  • R 7 represents a cyclic group other than adamantyl group which is unsubstituted or substituted with 1 to 4 substituents,
  • R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a 5 to 7 membered nitrogen-containing heterocyclic group which is unsubstituted or substituted with 1 to 4 substituents,
  • the substituent is selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, an amino group, a C alkylamino group, a bis(Q_a alkyl)amino group, an oxo group, a Cw fluorenyl group, a hydroxy fluorenyl group, a halogenated C w fluorenyl group. , an oxiranyloxy group, a Cw fluorenylcarbonyl group, a Cw alkylsulfonyl group or a bis(Cw fluorenyl)phosphino group;
  • R 4 represents a hydrogen atom
  • R 5 represents a hydrogen atom or -QR 8 ,
  • Q represents a single bond, or an alkylene group which is unsubstituted or substituted with 1 to 4 substituents,
  • R 8 represents a 6- to 14-membered aryl group, a 5- to 7-membered monoheterocyclic group or a 6- to 14-membered fused ring group which is unsubstituted or substituted with 1 to 4 substituents.
  • the substituent is selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a decyl group, a halogenated alkyl group, a carboxyalkyl group, a Cw alkenyl group, a C 2 alkynyl group, a C 1-8 decyloxy group, a halogenated C methoxy group, an amino group, a C group.
  • ⁇ mercaptoamine bis(Cw alkyl)amino, cyano, nitro, C w carbonylcarbonyl, sulfonamide or C sulfonyl sulfonamide.
  • R 1 represents a 6- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring group which is unsubstituted or substituted with 1 to 4 substituents via N to the pyrimidine ring, a 7 to 12 membered nitrogen-containing heterospirocyclic group or 7 ⁇ 12 yuan nitrogen-containing heterocyclic ring group,
  • the substituent is selected from a halogen atom, a cyano group, an amino group, a hydroxyl group, a C w fluorenyl group, a halogenated Cw fluorenyl group, a hydroxy C decyl group, a C methoxy group, a C fluorenyl carbonyl group or a C alkoxycarbonyl group;
  • R 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a methyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or -MR 7 ,
  • M represents a single bond, or a Cw alkylene group which is unsubstituted or substituted with 1 to 4 substituents,
  • R 7 represents a cyclic group which is unsubstituted or substituted by 1 to 4 substituents other than adamantyl
  • R 3 , R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5 to 7-membered nitrogen-containing unsubstituted or substituted with 1 to 4 substituents.
  • Heterocyclic group
  • the substituent is selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, an amino group, a mercaptoamine group, a bis(C decyl)amine group, an oxo group, a d_6 fluorenyl group, a hydroxy fluorenyl group, a halogenated fluorenyl group, and a d_6 fluorene group.
  • R 4 represents a hydrogen atom
  • R 5 stands for -QR 8 .
  • Q is selected from C-indenyl groups which are unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents,
  • R 8 is selected from a 6-14 membered aryl group, a 5 to 7 membered monoheterocyclic group or a 6 to 14 membered fused ring group which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents.
  • the substituent is selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a Cw fluorenyl group, a halogenated C oxime group, a carboxy fluorenyl group, a CL 8 decyloxy group, a halogenated C alkoxy group, an amino group, a Cw alkylamino group, a Cw alkyl)amino, cyano, nitro, decylcarbonyl, sulfonylamino or decylsulfonylamino.
  • R 1 is selected from a 6- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring group, a 7- to 10-membered nitrogen-containing heterospirocyclic group or 7 which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents bonded to the pyrimidine ring through N. ⁇ 8 yuan nitrogen-containing heterobridged ring group,
  • the substituent is selected from a halogen atom, a cyano group, an amino group, a hydroxyl group, a Cw fluorenyl group, a halogenated Cw fluorenyl group, a hydroxy Cw alkyl group or an alkoxy group;
  • R 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a methyl group
  • R 3 is selected from -MR 7 ,
  • M represents a single bond or a CM fluorene group which is unsubstituted or substituted with 1 to 4 substituents.
  • R 7 is selected from a phenyl group which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents, a 5 to 7 membered monoheterocyclic group, a 4 to 7 membered cycloalkyl group, a 6 to 14 membered fused ring group, and a 7 to 10 membered snail. a ring base or a 7-10 member bridge ring base other than the diamond base
  • R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a 5-6 membered nitrogen-containing heterocyclic group which is substituted or unsubstituted, and the substituent is selected from a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, an amino group, C Mercaptoamine, bis(Cw alkyl)amine, oxo,
  • R 4 represents a hydrogen atom
  • R 5 stands for -QR 8 .
  • Q is selected from a methylene group which is unsubstituted or substituted with 1-2 substituents, or an ethylene group which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents,
  • R 8 is selected from a phenyl group which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents, a 5- to 7-membered monoheterocyclic group or a 6 to 14-membered fused ring group, and the substituent is selected from a C 1-3 alkyl group, Fluorine, chlorine, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, dimethylamino or carboxymethyl.
  • a compound according to the invention for example a compound of the formula (I),
  • R 1 is selected from a 6- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring group, a 7- to 10-membered nitrogen-containing heterospirocyclic group or 7 which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents via N to the pyrimidine ring. ⁇ 8 yuan nitrogen-containing heterobridged ring group,
  • the substituent is selected from a halogen atom, a cyano group, an amino group, a hydroxyl group, a fluorenyl group, a halogenated d_6 alkyl group, a hydroxy group or a C ⁇ alkoxy group;
  • R 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a methyl group
  • R 3 is selected from -MR 7 ,
  • M represents a single bond or a Cw amidino group which is unsubstituted or substituted with 1 to 2 substituents.
  • R 7 is selected from phenyl which is unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents, 5 to 7 membered monoheterocyclic group, 4 to 7 membered cyclic fluorenyl group, 8 to 10 membered fused ring group or 7 to 10 membered snail Ring base,
  • R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a 5-6 membered nitrogen-containing heterocyclic group which is substituted or unsubstituted, and the substituent is selected from a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, an amino group, C W ⁇ -ylamino, bis(Cw fluorenyl)amine, oxo,
  • R 4 represents a hydrogen atom
  • R 5 stands for -QR 8 .
  • Q is selected from a methylene group or an ethylene group which is unsubstituted or substituted with 1 to 2 substituents.
  • R 8 is selected from a phenyl group which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents, a 5- to 7-membered monoheterocyclic group or an 8- to 10-membered fused ring group, and the substituent is selected from g C 1-3 alkyl group, Fluorine, chlorine, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, dimethylamino or carboxymethyl.
  • a compound according to the invention for example a compound of the formula (D), wherein
  • R 2 is selected from a hydrogen atom
  • R 4 is selected from a hydrogen atom
  • R 3 is selected from the group consisting of:
  • R 2 is selected from a hydrogen atom
  • R 3 is selected from the group consisting of:
  • R 4 is selected from a hydrogen atom
  • R 5 is selected from the group consisting of:
  • R 1 is selected from the group consisting of:
  • R 2 is selected from a hydrogen atom
  • R 3 is selected from the group consisting of:
  • R 4 is selected from a hydrogen atom
  • R 5 is selected from the group consisting of:
  • a compound according to the present invention for example, a compound of the formula (D, wherein R 1 is selected from the group of the following formula -
  • R 2 is selected from a hydrogen atom
  • R 3 is selected from the group consisting of:
  • R 4 is selected from a hydrogen atom
  • R 5 is selected from the group consisting of:
  • the "halogenated” as used in the present invention is substituted by a “halogen atom”, and the “halogen atom” means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or the like.
  • the "Cw fluorenyl group” as used in the present invention means a linear or branched fluorenyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, Sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 3-methylpentyl, 2-methyl Pentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl , 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, and the like.
  • C ⁇ -indenyl group as used in the present invention means a straight-chain or branched-chain alkane derived by removing a hydrogen atom from the above alkyl group, and includes -(CH 2 ) t - (t is an integer of 1 to 6), such as a methylene group. , ethylene (-CH 2 CH 2 -), propylene (-CH 2 CH 2 CH 2 -), and the like.
  • decyloxy as used in the present invention means a group in which the term “alkyl” is bonded to another structure through an oxygen atom, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, iso Butoxy, tert-butoxy, sec-butoxy, pentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy and the like.
  • 6-7 membered nitrogen-containing heterocyclic ring group means that 6 to 7 ring atoms (including at least one nitrogen hetero atom or other hetero atom) may be shared by two or more ring structures.
  • Two adjacent ⁇ 7-membered saturated or partially saturated nitrogen-containing heterocyclic ring groups specific examples including but not limited to ,
  • the "7- to 12-membered nitrogen-containing heterospiroyl group” means a group of at least two rings sharing one atom and having 7 to 12 ring atoms (including at least one nitrogen hetero atom, and may also contain other impurities).
  • the spiro ring structure of the atom includes a saturated 7-12 membered nitrogen-containing heterospirocyclic group and a partially saturated 7 to 12 membered nitrogen-containing heterospirocyclic group.
  • a saturated 7- to 12-membered nitrogen-containing heterospirocyclic group refers to a cyclic group in which all of the rings in the spiro ring are saturated, and specific examples include, but are not limited to: HN, NH 00, A cyclic structure that replaces a group formed by any substitutable hydrogen atom, such as a saturated 7- to 10-membered nitrogen-containing heterospiro group.
  • a partially saturated 7- to 12-membered nitrogen-containing heterospirocyclic group refers to a cyclic group in which the ring is unsaturated.
  • a cyclic structure such as 00 replaces a group formed by any substitutable hydrogen atom, such as a partially saturated 7-10 membered nitrogen-containing heterospiro group.
  • the "7- to 12-membered nitrogen-containing heterocyclic ring group” means that any two rings share the two atoms which are not directly connected to each other.
  • a cyclic structure of 7 to 12 ring atoms (having at least one nitrogen hetero atom and other hetero atoms), including a 7 to 12-membered saturated bridged ring and a 7 to 12-membered partially saturated bridged ring.
  • a saturated 7- to 12-membered nitrogen-containing heterocyclic ring group refers to a cyclic group in which all rings in the bridge ring are saturated, such as saturated.
  • 7-8 yuan nitrogen-containing heterobridged ring group specific examples include but not ⁇ P limit I in: kf, k ⁇ NH, k ⁇ NH, ⁇ NH, k ⁇ NH, &, HN i 0 , a cyclical structure substituted with a group of any substitutable hydrogen atom, etc., and a partially saturated 7- to 12-membered nitrogen-containing heterocyclic ring group, meaning that the ring of the bridge ring is an unsaturated cyclic group.
  • a 7 ⁇ 8-element partially saturated bridge ring specific examples include but are not limited to:
  • the "cyclic group” represented by R 7 of the present invention includes a phenyl group, a 5-7 membered monoheterocyclic group, a 4-7 membered cycloalkyl group, a 6-14 membered fused ring group, a 7 to 10 membered spiro group, or 7 ⁇ 10 yuan bridge ring base,
  • the "5-7-membered monoheterocyclic group” includes a saturated, partially saturated and unsaturated 5- to 7-membered cyclic group containing a hetero atom.
  • the hetero atom is nitrogen, oxygen, sulfur or the like.
  • saturated 5- to 7-membered monoheterocyclic group include, but are not limited to, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydropyrrolyl, imidazolium, pyrazolyl, piperidinyl, morpholinyl, Piperazinyl, 2-oxoazetidinyl, 2-oxopiperrazinyl, etc.;
  • partially saturated 5- to 7-membered monoheterocyclic group include, but are not limited to, dihydrothiophenyl, dihydropyrrolyl, dihydrooxazolyl, dihydropyrazolyl and the like;
  • unsaturated 5- to 7-membered monoheterocyclic group include, but are not limited to, furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridyl, Pyrazinyl, etc.;
  • 4 ⁇ 7-membered ring fluorenyl group means a 4 ⁇ 7-membered single-ring courtyard group, and specific examples include, but are not limited to, cyclobutyl fluorenyl, cyclopentamethylene, cyclohexane, cycloheptyl, and the like;
  • 6-14 member fused ring group means a fused ring structure formed by two or more ring structures containing 6 to 14 atoms sharing two adjacent atoms, including a 6 to 14 member saturated thick a cyclic group, a 6- to 14-membered partially saturated fused ring group, a 6- to 14-membered unsaturated heterocyclic group, a 6-14 membered partially saturated heterocyclic group, and a 6-14 membered saturated heterocyclic group.
  • 8 to 10 yuan fused ring group for example, 8 to 10 yuan fused ring group.
  • a 6-14-membered saturated fused ring group means that the fused ring group is a fully saturated carbocyclic ring, and examples thereof include, but are not limited to, bicyclo[3 ⁇ 0]hexanyl, bicyclo[4 ⁇ 0]heptyl. Bicyclo[2.2.0]hexyl, bicyclo[3.2.0]heptyl, bicyclo[4.2.0]octyl, octahydrocyclopentadienyl, octahydro-1H-indenyl, ten Hydronaphthalenyl, tetrahydrophenanthyl, and the like.
  • a 6- to 14-membered partially saturated fused ring group means that at least one ring in the fused ring is a partially saturated carbocyclic ring, and examples thereof include, but are not limited to, bicyclo[3 ⁇ 0]hex-2-enyl, bicyclo [4.1.
  • 6 ⁇ 14-membered unsaturated heterocyclic group refers to a structure in which all rings are unsaturated and fused, such as a structure formed by a benzo 3-8-unsaturated monoheterocyclic group, and a 3-8-membered unsaturated mono-hybrid.
  • a structure in which a cyclic group is a 3-8-membered unsaturated monoheterocyclic group, and the like, and specific examples thereof include, but are not limited to, a benzofuranyl group, a benzisofuranyl group, a benzothienyl group, a fluorenyl group, and a benzoxazolyl group.
  • benzimidazolyl oxazolyl, benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, acridinyl, pyridazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phenolzinyl, acridinyl , fluorenyl, naphthyridyl or
  • a cyclic structure such as ⁇ sZ replaces a group formed by any substitutable hydrogen atom.
  • a 6- to 14-membered partially saturated heterocyclic group refers to a fused ring structure containing at least one partially saturated ring, such as a structure formed by a partially saturated monocyclic heterocyclic group of benzo 3 to 8 members, and a partially saturated monocyclic heterocyclic ring of 3-8 members.
  • a structure in which a 3 to 8 membered partially saturated monoheterocyclic group is formed includes, but are not limited to, 1,3-dihydrobenzofuranyl, benzo[1.3]dioxolyl, isoindole Porphyrin, chromanyl, 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,4-c]
  • 6 ⁇ 14-membered saturated heterocyclic group refers to a fused ring structure in which all rings are saturated, such as a 3-8-membered saturated monoheterocyclic group and a 3-8-membered saturated single but not limited to: cyclobutane tetrahydrogen Pyrrolyl, cyclopentahydrotetrahydropyrrolyl, k o ⁇ °, a group such as a cyclic structure substituted with any substitutable hydrogen atom.
  • the "8-10 membered fused ring group” has a fused ring structure of 8 to 10 atoms as described above, and specific examples include, but are not limited to: a group in which a cyclic structure replaces any substitutable hydrogen atom;
  • 7-10 member spiro group refers to a spiro ring structure containing at least two rings sharing one atom and having 7 to 10 ring atoms (which may contain hetero atoms), and specific examples include, but are not limited to,
  • the cyclic structure replaces a group formed by any substitutable hydrogen atom, etc., but does not include a ruthenium group.
  • saturated 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group include, but are not limited to, pyrrole-based, imidazolium, pyrazolyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, etc.; Specific examples of the 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group include, but are not limited to, dihydropyrrolyl, dihydropyrazolyl, dihydrooxazinyl, and the like; "unsaturated 5 to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group. Specific examples include "but are not limited to: pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, and the like.
  • the "6- to 14-membered aryl group” refers to a cyclic aromatic group in which all of the ring atoms are carbon atoms, such as a phenyl group, a naphthyl group, etc., wherein the "5- to 7-membered monoheterocyclic group” means 5 to 7 members.
  • a saturated, partially saturated or unsaturated structure containing a hetero atom such as nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • saturated 5- to 7-membered monoheterocyclic group include, but are not limited to, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, azacyclononane.
  • partially saturated 5- to 7-membered monoheterocyclic group include, but are not limited to, dihydropyrrolyl, dihydropyrazolyl, dihydrooxazinyl, etc.; "unsaturated 5-7" Specific examples of the “monoheterocyclic group” include, but are not limited to, pyrrolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, pyridyl group, pyrazinyl group, azaftyl group and the like;
  • the "6 ⁇ 14-membered fused ring group” is as described above.
  • the "oxo" as used in the present invention means ⁇ .
  • heterocyclic group of the present invention means a cyclic group containing one or more hetero atoms, and specific examples of the "hetero atom” include, but are not limited to, N, S, 0, SO or S0 2 .
  • the compounds of the invention include:
  • THF tetrahydrofuran
  • DCM dichloromethane
  • DIEA N,N-diisopropylethylamine
  • HATU 2-(7-azobenzotriazole) - ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ '- Tetramethylurea hexafluorophosphate
  • m-CPBA m-chloroperoxybenzoic acid.
  • Reaction Step - Step 1 The raw material 2 is dissolved in THF, and NaH is added to the ice bath. After reacting for half an hour, it is added to the THF solution of the raw material 1. After the stirring reaction is completed, water is added, the organic layer is dried, and the mixture is concentrated to obtain a middle portion. Body 1.
  • Step 2 The corresponding intermediate is dissolved in a mixture of THF and water, NaOH is added, and after stirring, the solvent is removed, adjusted to acidity, and filtered to give a solid.
  • Step 3 The corresponding intermediate is dissolved in DCM, and m-CPBA is added. After the reaction at room temperature is finished, it is quenched with water, extracted, dried, and concentrated to obtain the corresponding product.
  • Step 4 The corresponding intermediate, raw material 3, HATU is dissolved in DCM or THF, DIEA or triethylamine is added dropwise, the reaction is stirred at room temperature until the end, water is added, extracted, dried, concentrated, and the corresponding product is obtained by column chromatography.
  • Step 5 Dissolve the corresponding intermediate in THF, add the starting material 4, add DIEA dropwise, heat at room temperature or until the end of the reaction, add water, extract, dry, concentrate, and separate the product by column chromatography.
  • the compound of the formula (I) of the present invention can be used in the form of a free form or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ben The compound of the formula (I) of the invention is basic and can form an acid salt with an inorganic or organic acid.
  • the pharmaceutically acceptable salt means a salt thereof formed with one or more organic or inorganic acids, including but not limited to tartaric acid, citric acid, citric acid, acetic acid, and B.
  • the compound of the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist in the form of an optical isomer due to the presence of a chiral molecule, and therefore, the present invention also includes these optical isomers and mixtures thereof.
  • the present invention also includes stereoisomers which are caused by changes in the arrangement of atoms or radicals attached to carbon in the space due to the rotation of a single bond, and are also referred to as conformational isomers, and also include mixtures thereof.
  • the compound of the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof of the present invention may be combined with one or more pharmaceutically acceptable carriers to constitute a pharmaceutical composition.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” means a non-toxic, inert solid, semi-solid or liquid filler, diluent, encapsulating material or formulation auxiliary of any type, such as excipients, binders, moisturizers, disintegrating agents, Thickeners, etc.
  • the pharmaceutical composition can be formulated into a conventional pharmaceutical preparation for clinical use, and can be administered to a patient in need of such treatment in a clinically common administration route.
  • the administration route includes enteral administration, parenteral injection, topical administration, and the like.
  • Intestinal administration includes oral administration, sublingual administration (which can be made into sublingual tablets, sublingual sprays, filming agents, etc.) and rectal administration (which can be used as a suppository, an enema, etc.).
  • Parenteral administration methods include intravenous injection, intramuscular injection, and subcutaneous injection.
  • Topical administration includes topical medications for mucous membranes, skin and eyes (may be used as a filming agent, ointment, eye drops, etc.).
  • a suitable filler, a binder, a disintegrant, a lubricant or the like may be added.
  • Commonly used fillers include starch, powdered sugar, calcium phosphate, calcium sulfate dihydrate, dextrin, microcrystalline cellulose, lactose, pregelatinized starch, mannitol, etc.; commonly used binders include sodium carboxymethyl cellulose, PVP - K30, hydroxypropyl cellulose, starch paddle, methyl cellulose, ethyl cellulose, hypromellose, gelatinized starch, etc.; commonly used disintegrants include dry starch, crospovidone, cross-linked carboxy Methylcellulose sodium, sodium carboxymethyl starch, low-substituted hydroxypropylcellulose, etc.; commonly used lubricants include magnesium stearate, talc, sodium lauryl sulfate, micronized silica gel, and the like.
  • injection refers to a solution, emulsion or suspension for injection into a body and a sterile preparation for powder or concentrated solution prepared or diluted into a solution or suspension before use.
  • the injection can be divided into injection, injection.
  • injectable it can be prepared by conventional methods in the existing pharmaceutical field.
  • aqueous solvent or non-aqueous solvent optional aqueous solvent or non-aqueous solvent.
  • aqueous solvent water for injection. It can also be used as a 0.9% sodium chloride solution or other suitable aqueous solution.
  • non-aqueous solvent vegetable oil, mainly for injectable soybean oil, and others are ethanol, propylene glycol, polyethylene glycol.
  • An aqueous solution When formulating injections, it is possible to add no additional agents, or to add suitable additives according to the nature of the drugs, such as osmotic pressure regulators, pH adjusters, solubilizers, fillers, antioxidants, bacteriostatic agents, emulsifiers, Suspending agents, etc.
  • Commonly used osmotic pressure adjusting agents include sodium chloride, glucose, potassium chloride, magnesium chloride, calcium chloride, sorbitol, etc., preferably sodium chloride or glucose; commonly used pH adjusting agents include acetic acid - sodium acetate, lactic acid, hydrazine Acid-sodium citrate, sodium bicarbonate-sodium carbonate, etc.; commonly used solubilizing agents include polysorbate 80, propylene glycol, lecithin, polyoxyethylene castor oil, etc.; commonly used fillers include lactose, mannitol, sorbitol, Dextran anhydride; commonly used antioxidants are sodium sulfite, sodium bisulfite, sodium metabisulfite, etc.; commonly used bacteriostatic agents are phenol, cresol, chlorobutanol and the like.
  • the compound of the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof thereof has a good activity for inhibiting PDE-5 (phosphodiesterase-5) and can be used for the preparation of a prophylactic or therapeutic dysfunction and A drug for diseases caused by cGMP signaling dysfunction such as lower urinary tract symptoms. Accordingly, the present invention further claims the use of a compound of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, for the manufacture of a medicament for enhancing cGMP signaling.
  • a therapeutically effective amount of a compound of the present invention (or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof) thereof is administered to a patient to treat or prevent the above-mentioned diseases, the amount and duration of administration necessary to achieve the desired effect.
  • a "therapeutically effective amount" of a compound of the invention means that the compound is sufficient to reduce the symptoms of the disease in a patient.
  • the dosage of the compound of the invention will be determined by the attending physician within the scope of sound medical judgment.
  • the particular dose of any particular patient will depend on a variety of factors, including the severity of the condition and disease to be treated, the activity of the compound of the invention employed, the age, weight, health, sex and eating habits of the patient, administered The number, route of administration, rate of excretion of the compounds of the invention employed, course of treatment, drugs used in combination with the compounds of the invention employed, and similar factors well known in the medical arts.
  • the total daily dose of the compound of the present invention administered to a patient in a single dose or in divided doses may be, for example, 0. 01-50 mg/kg body weight, for example, 0.15 mg/kg body weight.
  • a treatment regimen according to the invention comprises administering from about 10 mg to about 1000 mg of one or more compounds of the invention to a patient in need of such treatment in a single dose or in multiple doses per day.
  • the treatment regimen comprises administering from about 10 mg to about 500 rag of one or more compounds of the invention in a single dose or multiple doses per day for a patient in need of such treatment.
  • the compound of the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof thereof may be combined with one or more second therapeutically active agents, wherein the therapeutically active agent may be selected from the group consisting of vasodilators, prostates El, prostacyclin, alpha-adrenergic receptor blocker, mixed alpha, beta-blocker, a-blocker (eg alfuzosin), 5 ⁇ -reductase inhibitor, ( ⁇ 2- Adrenergic receptor blockers, ACE inhibitors, sputum inhibitors, central dopamine, vasoactive intestinal peptides, calcium channel blockers, thiazides, endothelin receptor agonists (eg bosentan), androgens (eg testosterone), propionyl L-carnitine, prostacyclin Analogs (such as beraprost, iloprost), serotonin reuptake inhibitors (tradazole), or mixtures thereof.
  • the therapeutically active agent may be selected from the group consist
  • Test sample Some of the compounds of the present invention, as shown in Table 1, are self-made, and their chemical names and structural formulas are as described above; Avanafil, commercially available, has the structural formula as described above.
  • test sample was accurately weighed, dissolved in DMSO, and thoroughly mixed to prepare 10 mM.
  • the mother liquor was then diluted to 0.5 mM with DMSO and then diluted to a concentration of 3.162 for a total of 11 concentrations.
  • Inhibition rate :: [conversion rate (ZPE) - conversion rate (sample)] X 100 / [conversion rate (ZPE) - conversion rate (HPE)]
  • HPE blank control without enzyme
  • ZPE blank control without compound
  • the reference drug, avervafil, a compound of the invention is prepared by dissolving in a suitable vehicle.
  • Rat blood collection Animals were fixed. Before each time point, lOmin was used to heat the tail in a water bath, and about 100 ⁇ of blood was collected through the tail vein. The blood was collected and placed in an anticoagulant tube containing sodium heparin. Blood samples were centrifuged at 8000 rpm for 6 min at 4 Torr to obtain blood samples. The plasma must be prepared within 30 min after blood collection. Store in an -80 ° C freezer before the plasma test.
  • the concentration of the test substance was analyzed using Analyst 1.5.1 of AB SCIEX (Shanghai Aibo Caisi Analysis Instrument Trading Co., Ltd.).
  • Microsoft Excel calculates parameters such as mean, standard deviation, coefficient of variation, etc. (Analyst 1.5.1 direct output is not calculated), and PK parameters are calculated using Pharsight Phoenix 6.1 software.
  • Test sample Part of the compound of the present invention, see Table 3, Table 4, Table 5, Table 6, homemade, its chemical name and structural formula are as described above; Avanafil, commercially available, its structural formula is as described above Said.
  • Table 3 Table 4, Table 5, and the dosage of the group 6 were all 10 mg/kg, and the administration volume was 2 ml/kg.
  • the penis length of the rabbit was measured with a digital vernier caliper, and the caliper was prevented from touching the penis during each measurement.
  • N-Benzyl-4-(3-chloro-4-methoxybenzyloxy)-2-(methylindenyl)pyrimidine-5-carboxamide 100 mg, 0.23 mmol was dissolved in 10 mL dichloromethane.
  • m-CPBA m-chloroperoxybenzoic acid (40 mg, 0.23 mmol) for 3 h at room temperature, wash with water, extract with dichloromethane, dry the organic layer, spin dry, yellow solid, the product is directly purified Used for the next reaction.
  • N-Benzyl-4-(3-chloro-4-methoxybenzyloxy)-2-(methylsulfinyl)pyrimidine-5-carboxamide (100 mg, 0.22 mmol) and 3-aza Bicyclo[3 ⁇ 0]hexyl hydrazine hydrochloride (32 mg, 0.27 mmol) was dissolved in 10 mL of dry THF, and triethylamine (67 mg, 0.66 mmol) was added dropwise. The mixture was extracted with chloroform, dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 17 4. (3 ⁇ Chloro-4 methoxybenzyloxy) K4. Fluorobenzyl) ⁇ 2. ⁇ 5. Azaindole ring “2.41 heptane ⁇ 5-mute” pyrimidine ⁇ 5 ⁇ formamide ( Preparation of compound 17)

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式（I）所示的杂环取代的嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4和R5如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有所述化合物的药物组合物，以及所述化合物和药物组合物在制备增强cGMP信号传导功能的药物，或治疗或预防性功能障碍以及下尿路症状相关疾病的药物中的应用。

Description

杂环取代的嘧啶类化合物
1、 技术领域
本发明属于医药技术领域， 具体涉及杂环取代的嘧啶类化合物、 其药学上可接受的盐或 其立体异构体， 这些化合物的制备方法， 以及这些化合物在制备增强 cGMP信号传导功能的 药物中的应用。
2、 背景技术
cGMP (鸟苷 -3'，5'-环磷酸， 环磷酸鸟苷） 是一种环状核苷酸， 存在于动植物细胞中， 是 一种细胞内的第二信使， 参与广泛的细胞反应， 它能够被 PDE-5 (磷酸二酯酶 -5)水解， 当 PDE-5被抑制以后， cGMP的水平就会升高， 从而产生多种生理效应， 比如血管平滑肌舒张 等。 因此， PDE-5抑制剂可以用于 cGMP信号传导功能紊乱引起的疾病， 包括高血压、心力 衰竭、 肺动脉高压、 勃起功能障碍、 前列腺增生以及女性性功能障碍等多种疾病。
勃起功能障碍 (Erectile dysfunction, ED)是成年男子最常见的性功能障碍， 指阴茎持续不 能达到或者维持勃起以满足性生活的一种疾病。 ED分为器质性 ED、心理性 ED和混合性 ED。 ED虽不致命， 但会严重影响夫妻之间的生活质量下降， 影响夫妻感情。
ED的治疗方法很多， 主要包含三个方面： 外周药物治疗、 中枢药物治疗以及基因治疗。 外周药物治疗主要是指磷酸二酯酶 -5抑制剂 (比如： 西地那非)的应用， 还包括了罂粟碱、 可 溶性鸟苷酸环化酶活化剂、 Rho激酶激动剂和局部前列地尔的应用。 中枢药物治疗是指使用 多巴胺受体激动剂、 α肾上腺素能受体拮抗剂、 5-羟色胺 (5-ΗΤ)受体激动剂、催产素及催产素 受体激动剂等药物的治疗。 基因治疗是依据离子通道是海绵体平滑肌张力调节的重要物质基 础这一基础， 通过向海绵体内注射表达 ο基因的质粒载体 hMaxi-K (pVAX-hSLO), 该质粒 在海绵体平滑肌中表达， 产生更多的钾离子通道， 从而使海绵体舒张。
目前治疗 ED的方法很多， 以西地那非 (万艾可)为代表的磷酸二酯酶 -5(PDE-5)抑制剂是 治疗 ED的一线用药， 也是最受患者青睐的治疗方法。 目前已经上市的 PDE-5抑制剂包括西 地那非 (Sildenafil)、 伐地那非 (Vardenafil)、 他达拉非 (Tadalafil)、 乌地那非 (Udenafil)等， 以及 处于临床三期的阿伐那非 (Avanafil)。 这些药物口服吸收， 服用简便， 起效迅速， 疗效确切。 其中，西地那非和他达拉非分别为辉瑞和礼来公司的重要盈利产品， 可见这类药物市场巨大。
Figure imgf000003_0001
西地那非 (Sildenafil) 伐地那非 (Vardenafil) 阿伐那非 (Avanafil) 随着 PDE-5抑制剂的临床应用， 一些潜在的安全性问题也逐渐浮出水面， 其中， 西地那 非和伐地那非在对 PDE-5有抑制作用的同时， 对于 PDE-6也有一定的抑制作用， 而 PDE-6 影响视网膜的功能， 因此这两个药物会对人的视觉造成影响， 尤以西地那非的报道居多。 他 达拉非对 PDE-6有很好的选择性，但它对 PDE-11有一定的抑制作用，虽然 PDE-11的临床药 理作用未知， 但仍存在潜在的风险， 有文献报道他达拉非可以引起腰痛， 这与 PDE-11 是否 有相关性仍需考证。 另外， 他达拉非的半衰期过长， 人体内半衰期约为 16小时， 这很容易使 患者在服用其它药物的同时产生药物相互作用， 比如硝酸酯类药物与他达拉非合用， 会使患 者的血压降低过多， 进而导致生命危险。
阿伐那非属于第二代的 PDE-5抑制剂， 它对 PDE-6有着很好的选择性， PDE-6/5的比例 约为 120， 并且它不抑制 PDE-11 , 这就为临床用药的安全性提供了保证， 但这个药物体外酶 学活性差， 其临床给药剂量很高 （50mg， lOOmg和 200mg)， 高于西地那非、 伐地那非和他 达拉非， 这对患者的临床用药也构成了一定的安全性隐患， 并且用药量增加， 还会导致治疗 成本增加， 从药物经济学角度来看， 阿伐那非还有很大的改良空间。
从流行病学角度出发， 很多老年男性患者在患有 ED的同时， 还有可能伴随其它的泌尿 生殖系统疾病， 比如良性前列腺增生症 (BPH)、膀胱过度活化 (OAB)等下尿路症状 (LUTS), 这 些疾病给老年患者带来了巨大的痛苦， 严重的影响着他们的生活。 通过病理学分析， ED与 LUTS 具有相同的发病机制， 都与平滑肌的收缩或者平滑肌细胞增殖有关， 因此， 通过使用 PDE-5 抑制剂， 完全有可能治疗具有相同发病机制的 LUTS , 目前已经上市的伐地那非 (Vardenafil)和他达拉非 (Tadalafil), 都在进行临床实验治疗 LUTS, 并且取得了明确的疗效。 阿伐那非由于其半衰期短， 人体内半衰期约为 1.2小时， 半衰期过短， 因此其只能用于勃起 功能障碍单一治疗， 不适合 BPH、 OAB等疾病的治疗。 因此， 研发具有更强的药理活性， 更 高安全性， 并且具有合适（较长但又不过长）半衰期的 PDE-5抑制剂， 对于改善老年患者的生活 质量 (治疗 ED和 LUTS)具有非常重要的意义。
3、 发明内容 本发明提供了一类安全性高、 活性强的 PDE-5抑制剂， 具体技术方案为， 通式 (I)所示的 化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体：
Figure imgf000004_0001
其中， R1代表通过 N连接到嘧啶环上的未被取代或被 1~4个取代基取代的 6~7元的含氮 杂稠环基、 7~12元的含氮杂螺环基或 7~12元的含氮杂桥环基，
所述取代基选自卤素原子、 氰基、 氨基、 羟基、 Cw垸基、 卤代 烷基、 羟基 C 垸 基、 垸氧基、 垸基羰基或 垸氧基羰基；
R2代表氢原子， 羟基， 氨基， 氰基， C^烷基胺基， 二 (Cw烷基)胺基， Cw垸基， 卤代 C^垸基， 羟基 垸基或 Q_6垸氧基；
R3、 R4分别独立地代表氢原子或 -M-R7,
M代表一条单键， 或未被取代或被 1~4个取代基取代的 亚垸基，
R7代表未被取代或被 1~4个取代基取代的除金刚垸基外的环状基团，
或者 R3、 R4与它们连接的氮原子共同形成未被取代或被 1~4个取代基取代的 5~7元含氮 杂环基，
所述的取代基选自卤素原子、 羟基、 氰基、 氨基、 C 垸基胺基、 二 (C 垸基)胺基、 氧 代、 C^垸基、 羟基 Cw烷基、 卤代 C^垸基、 Cw垸氧基、 C^垸基羰基、 Cw垸基磺酰基 或二 (Cw烷基)膦基；
R5代表氢原子或 -Q-R8,
Q代表一条单键， 或未被取代或被 1~4个取代基取代的 亚垸基，
R8代表未被取代或被 1~4个取代基取代的 6~14元芳基、 5-7元单杂环基或 6~14元稠环 基，
所述的取代基选自卤素原子、羟基、 d_6垸基、 卤代 Cw垸基、羧基 C 垸基、 C2_6烯基、 C2 炔基、 C 垸氧基、 卤代 d_8垸氧基、 氨基、 Cw垸基胺基、 二 (Cw烷基)胺基、 氰基、硝 基、 烷基羰基、 磺酰胺基或 垸基磺酰胺基。 通式（I)中， R1例如为通过 N连接到嘧啶环上的未被取代或被 1~3个取代基取代的 6~7 元含氮杂稠环基、 7~10元含氮杂螺环基或 7~8元含氮杂桥环基，
所述取代基选自卤素原子、 氰基、 氨基、 羟基、 Cw垸基、 卤代 垸基、 羟基 Cw烧 基或 Cw垸氧基；
1又例如为下式基团:
Figure imgf000005_0001
1又例如为下式基团:
Figure imgf000005_0002
R1又例如为下式基团:
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
通式（I) 中， R2例如为氢原子， 羟基或甲基； 又例如为氢原子。
通式 ( I) 中， R3例如为 -M-R7,
M代表一条单键或未被取代或被 1~4个取代基取代的 亚垸基，
R7选自未被取代或被 1~3个取代基取代的苯基、 5~7元单杂环基、 4~7元环垸基、 6~14 元稠环基、 7~10元螺环基或除金刚垸基外的 7~10元桥环基，
或者 R3、R4与它们连接的氮原子共同形成被取代基取代或未被取代的 5-6元含氮杂环基， 所述取代基选自卤素原子、羟基、 氰基、氨基、 Cw烷基胺基、 二 (Cw垸基)胺基、氧代、
C^垸基、 羟基 C^垸基、 卤代 C 烷基或 C1-6垸氧基；
R3例如为 -M-R7，
M代表一条单键或未被取代或被 1~2个取代基取代的 亚垸基，
R7选自未被取代或被 1~3个取代基取代的苯基、 5~7元单杂环基、 4~7元环烷基、 8~10 元稠环基、 7~W元螺环基或除金刚垸基外的 7~10元桥环基，
或者 R3、R4与它们连接的氮原子共同形成被取代基取代或未被取代的 5-6元含氮杂环基， 所述取代基选自卤素原子、羟基、 氰基、氨基、 Cw垸基胺基、 二 (Cw烷基)胺基、氧代、
Cw垸基、 羟基 C 烷基、 卤代 Cw烷基或 .6烷氧基；
R3例如为下式基团：
Figure imgf000006_0003
Figure imgf000007_0001
通式（I) 中， R4例如为氢原子。 通式 (I) 中， R5例如为 -Q-R8， Q选自未被取代或被 1~3个取代基取代的 C^亚烷基，
R8选自未被取代或被 1~3个取代基取代的 6-14元芳基、 5~7元单杂环基或 6~14元稠环 所述取代基选自卤素原子、羟基、 d_6垸基、 卤代 烷基、羧基 烷基、 垸氧基、 卤代 C 8垸氧基、 氨基、 C^垸基胺基、 二 (CW烷基)胺基、 氰基、 硝基、 Cw垸基羰基、 磺 酰胺基或 C^烷基磺酰胺基；
R5例如为 -Q-R8,
Q选自未被取代或被 1~2个取代基取代的亚甲基， 或未被取代或被 1~3个取代基取代的 亚乙基，
R8选自未被取代或被 1~3个取代基取代的苯基、 5 7元单杂环基或 6~14元稠环基， 所述取代基选自 CW垸基、 氟、 氯、 甲氧基、 乙氧基、 三氟甲氧基、 二甲胺基或羧甲基；
R5例如为 -Q-R8,
Q选自未被取代或被 1~2个取代基取代的亚甲基或亚乙基，
R8选自未被取代或被 1~3个取代基取代的苯基、 5~7元单杂环基或 8~10元稠环基， 所述取代基选 § C1-3烷基、 氟、 氯、 甲氧基、 乙氧基、 三氟甲氧基、 二甲胺基或羧甲基； 5例如为下式基团：
Figure imgf000008_0001
R5例如为下式基团
Figure imgf000008_0002
5例如为下式基团:
Figure imgf000008_0003
。
依据本发明的化合物， 例如通式 (I)所示的化合物， 其中， R1代表通过 N连接到嘧啶环上的未被取代或被 1~4个取代基取代的 6~7元的含氮 杂稠环基、 7~12元的含氮杂螺环基或 7~12元的含氮杂桥环基，
所述取代基选自卤素原子、 氰基、 氨基、 羟基、 .6垸基、 卤代 C 垸基、 羟基 Cw烷 基、 Cw烷氧基、 Cw垸基羰基或 垸氧基羰基；
R2代表氢原子， 羟基或甲基；
R3代表氢原子或 -M-R7，
M代表一条单键， 或未被取代或被 1~4个取代基取代的 Cw亚垸基，
R7代表未被取代或被 1~4个取代基取代的除金刚烷基外的环状基团，
或者 R3、 R4与它们连接的氮原子共同形成未被取代或被 1~4个取代基取代的 5~7元含氮 杂环基，
所述的取代基选自卤素原子、 羟基、 氰基、 氨基、 C^烷基胺基、 二 (Q_a烷基)胺基、 氧 代、 Cw垸基、 羟基 垸基、 卤代 Cw垸基、 垸氧基、 Cw垸基羰基、 Cw烷基磺酰基 或二 (Cw垸基)膦基；
R4代表氢原子；
R5代表氢原子或 -Q-R8,
Q代表一条单键， 或未被取代或被 1~4个取代基取代的 ^亚垸基，
R8代表未被取代或被 1~4个取代基取代的 6~14元芳基、 5~7元单杂环基或 6~14元稠环 基，
所述的取代基选自卤素原子、羟基、 垸基、 卤代 烷基、羧基 垸基、 Cw烯基、 C2 炔基、 C1-8垸氧基、 卤代 C^垸氧基、氨基、 C^垸基胺基、 二 (Cw烷基)胺基、 氰基、 硝 基、 Cw垸基羰基、 磺酰胺基或 C^垸基磺酰胺基。
依据本发明的化合物， 例如通式 (I)所示的化合物，
其中， R1代表通过 N连接到嘧啶环上的未被取代或被 1~4个取代基取代的 6~7元的含氮 杂稠环基、 7~12元的含氮杂螺环基或 7~12元的含氮杂桥环基，
所述取代基选自卤素原子、 氰基、 氨基、 羟基、 Cw垸基、 卤代 Cw垸基、 羟基 Cw垸 基、 C^垸氧基、 C^垸基羰基或 Cw烷氧基羰基；
R2代表氢原子， 羟基或甲基；
R3代表氢原子或 -M-R7，
M代表一条单键， 或未被取代或被 1~4个取代基取代的 Cw亚烷基，
R7代表未被取代或被 1~4个取代基取代除金刚垸基外的的环状基团，
或者 R3、 R4与它们连接的氮原子共同形成未被取代或被 1~4个取代基取代的 5~7元含氮 杂环基，
所述的取代基选自卤素原子、 羟基、 氰基、 氨基、 垸基胺基、 二 (C 垸基)胺基、 氧 代、 d_6垸基、 羟基 垸基、 卤代 垸基、 d_6垸氧基、 C 垸基羰基、 C 烷基磺酰基 或二 (Cw垸基)膦基；
R4代表氢原子；
R5代表 -Q-R8,
Q选自未被取代或被 1~3个取代基取代的 C 亚垸基，
R8选自未被取代或被 1~3个取代基取代的 6-14元芳基、 5~7元单杂环基或 6~14元稠环 基，
所述取代基选自卤素原子、羟基、 Cw垸基、 卤代 C^垸基、羧基 垸基、 CL8垸氧基、 卤代 C^烷氧基、 氨基、 Cw烷基胺基、 二 (Cw烷基)胺基、 氰基、 硝基、 垸基羰基、 磺 酰胺基或 垸基磺酰胺基。
依据本发明的化合物， 例如通式 (I)所示的化合物，
其中， R1选自通过 N连接到嘧啶环上的未被取代或被 1-3个取代基取代的 6~7元含氮杂 稠环基、 7~10元含氮杂螺环基或 7~8元含氮杂桥环基，
所述取代基选自卤素原子、 氰基、 氨基、 羟基、 Cw垸基、 卤代 Cw垸基、 羟基 Cw烷 基或 烷氧基；
R2代表氢原子， 羟基或甲基；
R3选自 -M-R7,
M代表一条单键或未被取代或被 1~4个取代基取代的 CM亚垸基，
R7选自未被取代或被 1 ~3个取代基取代的苯基、 5~7元单杂环基、 4~7元环烷基、 6~14 元稠环基、 7~10元螺环基或除金刚垸基外的 7~10元桥环基，
或者 R3、R4与它们连接的氮原子共同形成被取代基取代或未被取代的 5-6元含氮杂环基， 所述取代基选自卤素原子、羟基、氰基、氨基、 C 垸基胺基、 二 (Cw烷基)胺基、氧代、
C^垸基、 羟基 Cw烷基、 卤代 Cw烷基或 C^烷氧基；
R4代表氢原子；
R5代表 -Q-R8,
Q选自未被取代或被 1-2个取代基取代的亚甲基， 或未被取代或被 1~3个取代基取代的 亚乙基，
R8选自未被取代或被 1~3个取代基取代的苯基、 5~7元单杂环基或 6~14元稠环基， 所述取代基选自 C1-3烷基、 氟、 氯、 甲氧基、 乙氧基、 三氟曱氧基、 二甲胺基或羧甲基。 依据本发明的化合物， 例如通式 (I)所示的化合物，
其中， R1选自通过 N连接到嘧啶环上的未被取代或被 1~3个取代基取代的 6~7元含氮杂 稠环基、 7~10元含氮杂螺环基或 7~8元含氮杂桥环基，
所述取代基选自卤素原子、 氰基、 氨基、 羟基、 垸基、 卤代 d_6烷基、 羟基 院 基或 C^院氧基；
R2代表氢原子， 羟基或甲基；
R3选自 -M-R7，
M代表一条单键或未被取代或被 1~2个取代基取代的 Cw亚垸基，
R7选自未被取代或被 1~3个取代基取代的苯基、 5~7元单杂环基、 4~7元环垸基、 8~10 元稠环基或 7~10元螺环基，
或者 R3、R4与它们连接的氮原子共同形成被取代基取代或未被取代的 5-6元含氮杂环基， 所述取代基选自卤素原子、羟基、 氰基、 氨基、 Cw垸基胺基、 二 (Cw垸基)胺基、 氧代、
Cw垸基、 羟基 Cw烷基、 卤代 d.6垸基或 C 6垸氧基；
R4代表氢原子；
R5代表 -Q-R8,
Q选自未被取代或被 1~2个取代基取代的亚甲基或亚乙基，
R8选自未被取代或被 1~3个取代基取代的苯基、 5~7元单杂环基或 8~10元稠环基， 所述取代基选 g C1-3烷基、 氟、 氯、 甲氧基、 乙氧基、 三氟甲氧基、 二甲胺基或羧甲基。 依据本发明的化合物， 例如通式 (D所示的化合物， 其中
1选自下式基团-
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
R2选自氢原子；
R4选自氢原子；
R3选自下式基团:
Figure imgf000012_0002
依据本发明的化合物， 例如通式 (I)所示的化合物, 其中， R1选自下式基团-
Figure imgf000013_0001
R2选自氢原子；
R3选自下式基团:
Figure imgf000013_0002
R4选自氢原子；
R5选自下式基团：
Figure imgf000013_0003
依据本发明的化合物， 例如通式 (I)所示的化合物， 其中
R1选自下式基团:
Figure imgf000014_0001
R2选自氢原子；
R3选自下式基团:
Figure imgf000014_0002
R4选自氢原子；
R5选自下式基团：
Figure imgf000014_0003
依据本发明的化合物， 例如通式 (D所示的化合物， 其中， R1选自下式基团-
Figure imgf000014_0004
或
R2选自氢原子；
R3选自下式基团:
Figure imgf000014_0005
R4选自氢原子；
R5选自下式基团:
Figure imgf000015_0001
本发明所述"卤代"是指被 "卤素原子"取代， "卤素原子"是指氟原子、 氯原子、 溴原子、 碘原子等。
本发明所述" Cw垸基"表示直链或支链的含有 1-6个碳原子的垸基， 如甲基、 乙基、正丙 基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 2-甲基丁基、 新戊基、 1-乙基丙基、 正己基、 异己基、 3-甲基戊基、 2-甲基戊基、 1-甲基戊基、 3,3-二甲基丁基、 2,2- 二甲基丁基、 1，1-二甲基丁基、 1，2-二甲基丁基、 1，3-二甲基丁基、 2,3-二甲基丁基、 2-乙基丁 基、 1,2-二甲基丙基等。 例如 d.3垸基。 本发明所述" d_3垸基"指含有 1-3个碳原子上述实施 例。
本发明所述" C^亚垸基 "指上述烷基去除一个氢原子衍生的直链或支链烷烃， 包括 -(CH2)t-(t为 1~6的整数)， 如亚甲基、 亚乙基（-CH2CH2-)、 亚丙基（-CH2CH2CH2-)等。
本发明所述" 垸氧基 "指术语" 烷基"通过氧原子与其他结构相连接的基团， 如甲氧 基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基、 仲丁氧基、 戊氧基、 新戊 氧基、 己氧基等。
本发明 R1代表的 6~7元的含氮杂稠环基， 7-12元的含氮杂螺环基或 7~12元的含氮杂桥 环基，
"6-7元的含氮杂稠环基"是指含有 6~7个环原子 （其中至少含有一个氮杂原子， 也可 以含有其它杂原子） 由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的 ~7元饱和或部分饱和的含氮杂稠环基，具体实例包括但不限于
Figure imgf000015_0002
、
Figure imgf000015_0003
所述 "7~12元的含氮杂螺环基"是指一类至少有两个环共享一个原子形成的含有 7~12 个环原子 （其中至少含有一个氮杂原子， 也可以含有其它杂原子） 的螺环结构， 包括饱和的 7-12元含氮杂螺环基和部分饱和的 7~12元含氮杂螺环基。
饱和的 7~12元含氮杂螺环基，是指该螺环中的所有环均为饱和的环状基团，具体实例包 括但不仅限于:
Figure imgf000015_0004
HN、 NH 00 、
Figure imgf000016_0001
等环状结构取代任意可取代 的氢原子所形成的基团， 例如饱和的 7~10元含氮杂螺环基。
部分饱和的 7~12元含氮杂螺环基，是指该螺 一个环为不饱和的环状基团，具
、
体实例包括但不仅限于：
Figure imgf000016_0002
00 等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成基团， 例如部分饱和的 7~10元含氮杂螺环基。
所述 "7~12 元的含氮杂桥环基"是指任意两个环共用两不直接相连的原子形成的含有
7~12个环原子（其中至少含有一个氮杂原子，也可以含有其它杂原子）的环状结构，包括 7~12 元饱和桥环、 7~12元部分饱和桥环。
饱和的 7~12元含氮杂桥环基，是指该桥环中的所有环均为饱和的环状基团，例如饱和的
7-8元含氮杂桥环基，具体实例包括但不 ς P限I于： k f、 k^NH、 k^NH、 ^NH、k^NH、 &、 HNi 0、
Figure imgf000016_0003
、 、 等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等， 部分饱和的 7~12元含氮杂桥环基， 是指该桥环 一个环为不饱和的环状基团，
例如 7~8元部分饱和桥环， 具体实例包括但不限于：
Figure imgf000016_0004
代任意可取代的氢原子所形成的基团等。
本发明 R7代表的 "环状基团"包括苯基、 5-7元单杂环基、 4-7元环烷基、 6-14元稠环基、 7~10元螺环基、 或 7~10元桥环基，
"5~7元单杂环基"包括饱和的、 部分饱和的和不饱和的含有杂原子的 5~7元环状基团， 所述的杂原子有氮、 氧和硫等。
"饱和的 5~7元单杂环基"的具体实例包括但不限于： 四氢呋喃基、 四氢噻吩基、 四氢 吡咯基、 咪唑垸基、 吡唑垸基、 哌啶基、 吗啉基、 哌嗪基、 2-氧代氮杂环庚垸基、 2-氧代哌 嗪基等；
"部分饱和的 5~7元单杂环基"的具体实例包括但不限于： 二氢噻吩基、 二氢吡咯基、 二氢噁唑基、 二氢吡唑基等；
"不饱和的 5~7元单杂环基"的具体实例包括但不限于： 呋喃基、 噻吩基、 吡咯基、 咪 唑基、 吡唑基、 噻唑基、 噁唑基、 嘧啶基、 吡啶基、 吡嗪基等；
"4~7元环垸基"是指 4~7元单环院基， 具体实例包括但不限于： 环丁垸基、 环戊垸基、 环己烷基、 环庚垸基等；
"6-14元稠环基"是指由含有 6~14个原子的两个或两个以上环状结构彼此共用两个相 邻的原子所形成的稠环结构， 包括 6~14元饱和稠环基、 6~14元部分饱和稠环基、 6~14元不 饱和并杂环基、 6-14元部分饱和并杂环基、 6-14元饱和并杂环基。例如 8~10元稠环基。 6-14 元饱和稠环基， 是指该稠环基为全部饱和的碳环， 其实例包括但不限于： 二环 [3丄 0]己垸基、 二环 [4丄 0]庚垸基、二环 [2.2.0]己垸基、二环 [3.2.0]庚烷基、二环 [4.2.0]辛垸基、八氢并环戊二 烯基、 八氢 -1H-茚基、 十氢化萘基、 十四氢菲基等。 6~14元部分饱和稠环基， 是指该稠环中 至少一个环为部分饱和的碳环， 其实例包括但不限于： 双环 [3丄 0]己 -2-烯基、双环 [4.1.0]庚 -3- 烯基、双环 [3.2.0]庚 -3-烯基、双环 [4.2.0]辛 -3-烯基、 1,2,3,3α-四氢并环戊二烯基、 2,3,3α,4,7,7α- 六氢 -1H-茚基、 1，2,3，4,4α，5，6，8ίζ-八氢化萘基、 l，2,4a,5,6，8fl-六氢化萘基、 1，2，3，4，5，6，7，8，9，10- 十氢菲基等。 6~14元不饱和并杂环基， 是指全部的环均为不饱和的稠环结构， 如苯并 3~8元 不饱和单杂环基形成的结构， 3-8元不饱和单杂环基并 3~8元不饱和单杂环基形成的结构等， 具体实例包括但不限于： 苯并呋喃基、 苯并异呋喃基、 苯并噻吩基、 吲哚基、 苯并噁唑基、 苯并咪唑基、 吲唑基、 苯并三唑基、 喹啉基、 异喹啉基、 吖啶基、 酞 嗪基、 喹唑啉基、 喹喔啉基、 酚嗪基、 喋啶基、 嘌昤基、 萘啶基或
Figure imgf000017_0001
^^sZ等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。 6~14元部分饱和并杂环基， 是指至少含有一个部分饱和环的稠环结构，如苯并 3~8元部分饱和单杂环基形成的结构， 3-8 元部分饱和单杂环基并 3~8元部分饱和单杂环基形成的结构等，具体实例包括但不限于： 1，3- 二氢苯并呋喃基、苯并 [1.3]二氧杂环戊烯基、异吲哚啉基、色满基、 1,2,3,4-四氢吡咯并 [3,4-c]
Figure imgf000018_0001
结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。 6~14元饱和并杂环基， 是指全部的环均为饱 和的稠环结构， 如 3~8元饱和单杂环基并 3~8元饱和单 但不仅限于：环丁垸并四氢吡咯基、环戊烷并四氢吡咯基、
Figure imgf000018_0002
ko^°, 等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。
" 8-10元稠环基"上述中含有 8~10个原子的稠环结构， 具体实例包括但不限于:
Figure imgf000018_0003
等环状结构取代任意可取代的氢 原子所形成基团；
"7-10元螺环基"是指一类至少有两个环共享一个原子形成的含有 7~10个环原子（可 以含有杂原子） 的螺环结构， 具体实例包括但不限于
Figure imgf000018_0004
0O 0
H . H . X ,0 HN X NH HN. HN、
Figure imgf000018_0005
CO 等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团；
"7-10元桥环基"是指任意两个环共用两不直接相连的原子形成的含有 7~10个环原子
Figure imgf000018_0006
Figure imgf000019_0001
HN 、 、 、
等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成基团等， 但不包括金刚垸基。
本发明 R3、 R4与它们连接的氮原子共同形成取代或未被取代的 "5~7元含氮杂环基"包 括饱和的、 部分饱和的和不饱和的 5~7元含氮杂环基；
"饱和的 5~7元含氮杂环基"的具体实例包括但不限于： 吡咯院基、 咪唑垸基、 吡唑垸 基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基等； "部分饱和的 5~7元含氮杂环基"的具体实例包括但不限于: 二氢吡咯基、 二氢吡唑基、 二氢噁嗪基等； "不饱和的 5~7元含氮杂环基 "的具体实例包括但 不限于： 吡咯基、 咪唑基、 吡唑基等。
本发明 R8代表的 "6~14元芳基"、 "5~7元单杂环基"或 "6~14元稠环基"，
其中的 "6~14元芳基 "是指环原子全部为碳原子的环状芳香基团， 例如苯基、 萘基等； 其中的 "5~7元单杂环基"是指 5~7元的含有杂原子氮、 氧和硫等的饱和、 部分饱和或 不饱和的结构。
"饱和的 5~7元单杂环基"的具体实例包括但不限于： 吡咯烷基、 咪唑烷基、吡唑垸基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基、 氮杂环庚垸基等； "部分饱和的 5~7元单杂环基"的具体实例包括 但不限于： 二氢吡咯基、 二氢吡唑基、 二氢噁嗪基等； "不饱和的 5~7元单杂环基"的具体实 例包括但不限于： 吡咯基、 咪唑基、 吡唑基、 吡啶基、 吡嗪基、 氮杂卓基等；
其中的 "6~14元稠环基"如上述说明。 本发明所述的 "氧代"是指 ^。
本发明所述的杂环基是指含有一至多个杂原子的环状基团， 所述"杂原子"的具体实例包 括但不限于： N、 S、 0、 SO或 S02。 本发明的化合物包括：
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
本发明上述化合物可以采用下述流程中描述的方法或本领域普通技术人员巳知的其它技 术来合成， 但不仅限于以下方法： 为方便起见， 本发明使用众所周知的缩写代表多种化学化合物， 包括但不限于
THF: 四氢呋喃； DCM: 二氯甲垸； DIEA: N,N-二异丙基乙胺； HATU: 2-(7-偶氮苯并 三氮唑) -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯； m-CPBA: 间氯过氧苯甲酸。
反应方程式：
Figure imgf000024_0001
反应步骤- 步骤 1 将原料 2溶于 THF中， 冰浴下加入 NaH, 反应半小时后， 加到原料 1的 THF 溶液中， 搅拌反应结束后， 加水， 萃取， 有机层干燥， 浓缩后得中间体 1。
步骤 2 将相应中间体溶于 THF和水的混合物中， 加入 NaOH, 搅拌反应结束后， 将溶 剂移走， 调至酸性， 过滤得固体， 真空干燥得相应产物。
步骤 3 将相应中间体溶于 DCM中，加入 m-CPBA，室温反应结束后，加水淬灭，萃取， 干燥， 浓缩后得相应产物。
步骤 4 将相应中间体， 原料 3， HATU溶于 DCM或 THF中， 滴加 DIEA或三乙胺， 室 温搅拌反应至结束， 加水， 萃取， 干燥， 浓缩， 经柱层析分离得相应产物。
步骤 5 将相应中间体溶于 THF中， 加入原料 4, 滴加 DIEA, 室温或加热至反应结束， 加水， 萃取， 干燥， 浓缩， 经柱层析分离得产物。
其中， 原料 2=R5OH 原料 3=R3R4NH 原料 4=R1H, R R2、 R3、 R4和 R5如前文所定 义。
临床上， 本发明式（I )化合物可以以游离的形式或其药学上可接受的盐的形式使用。 本 发明式（I )化合物显碱性， 可以与无机酸或有机酸形成酸式盐。 在本发明中， 所述的药学上 可接受的盐是指其与一种或多种有机酸或无机酸形成的盐，其中有机酸包括但不限于酒石酸、 柠檬酸、 曱酸、 乙酸、 乙二酸、 草酸、 丁二酸、 甲磺酸、 乙磺酸、 丙磺酸、 富马酸、 葡糖酸、 谷氨酸、 乳酸、 苹果酸、 琥珀酸、 马来酸、 精氨酸、 苯磺酸、 苯甲酸和对甲苯磺酸， 无机酸 包括但不限于盐酸、 硫酸、 磷酸、 氢溴酸和硝酸。
本发明式（ I )化合物或其药学上可接受的盐由于存在手性分子， 可以以一种旋光异构体 形式存在， 因此， 本发明还包括这些旋光异构体及其混合物。
本发明式（ I )化合物或其药学上可接受的盐若含有双键或小环结构时， 由于分子中双键 或环的原子间的键的自由旋转受阻碍， 存在不同的空间排列方式而产生立体异构体， 又称顺 反异构体， 本发明还包括这些顺反异构体及其混合物。
本发明还包括由于单键的旋转， 使得连接在碳上的原子或原子团在空间的排布位置随之 发生变化产生的立体异构体， 又称构象异构， 还包括其混合物。
本发明式（ I )化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体可以与一种或多种药用载体 组成药物组合物。 "药用载体"意指非毒性的惰性固体、 半固体或液体填充剂、 稀释剂、 包囊 材料或任何类型的配方辅助剂， 如赋形剂、 黏合剂、 增湿剂、 崩解剂、 增稠剂等。
所述药物组合物可以制成临床上使用的常规药物制剂， 可以以临床常用给药途径施用于 需要这种治疗的患者。 所述给药途径包括肠内给药、 肠外注射和局部用药等。 肠内给药方式 包括口服给药、 舌下给药（可制成舌下片、 舌下喷雾剂、 贴膜剂等）和直肠给药 （可制成栓 剂、 灌肠剂等）。肠外注射给药方式包括静脉注射、肌肉注射和皮下注射等。 局部用药方式包 括粘膜、 皮肤和眼部等的局部用药 （可制成贴膜剂、 膏剂、 滴眼液等）。
用于口服时， 可制成常规的固体制剂， 如片剂、 胶囊剂、 丸剂、 颗粒剂等； 也可制成口 服液体制剂， 如口服溶液剂、 口服混悬剂、 糖浆剂等。 制成口服制剂时， 可以加入适宜的填 充剂、 粘合剂、 崩解剂、 润滑剂等。 常用填充剂包括淀粉、 糖粉、 磷酸钙、 硫酸钙二水物、 糊精、 微晶纤维素、 乳糖、 预胶化淀粉、 甘露醇等； 常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、 PVP - K30、 羟丙基纤维素、 淀粉桨、 甲基纤维素、 乙基纤维素、 羟丙甲纤维素、 胶化淀粉等； 常用崩解剂包括干淀粉、 交联聚维酮、 交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉钠、 低取代羟丙基 纤维素等； 常用润滑剂包括硬脂酸镁、 滑石粉、 十二烷基硫酸钠、 微粉硅胶等。
用于肠外注射时， 可制成注射剂。 注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、 乳液或混 悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂， 注射剂可分为注射 液、 注射用无菌粉末与注射用浓溶液。 制成注射剂时， 可采用现有制药领域中的常规方法生 W
产， 可选用水性溶剂或非水性溶剂。 最常用的水性溶剂为注射用水， 也可用 0.9%氯化钠溶液 或其他适宜的水溶液； 常用的非水性溶剂为植物油， 主要为供注射用大豆油， 其他还有乙醇、 丙二醇、 聚乙二醇等的水溶液。 配制注射剂时， 可以不加入附加剂， 也可根据药物的性质加 入适宜的附加剂， 如渗透压调节剂、 pH值调节剂、 增溶剂、 填充剂、 抗氧剂、 抑菌剂、 乳化 剂、 助悬剂等。 常用的渗透压调节剂包括氯化钠、 葡萄糖、 氯化钾、 氯化镁、 氯化钙、 山梨 醇等，优选氯化钠或葡萄糖； 常用的 pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸 -枸橼酸钠、 碳酸氢钠 -碳酸钠等； 常用的增溶剂包括聚山梨酯 80、 丙二醇、 卵磷脂、 聚氧乙烯蓖麻油等； 常用的填充剂包括乳糖、 甘露醇、 山梨醇、 右旋糖酐等； 常用的抗氧剂有亚硫酸钠、 亚硫酸 氢钠、 焦亚硫酸钠等； 常用抑菌剂为苯酚、 甲酚、 三氯叔丁醇等。
本发明式（ I )化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体具有较好的抑制 PDE-5(磷酸 二酯酶 -5)的活性， 可用于制备预防或治疗性功能障碍以及下尿路症状等 cGMP信号传导功能 紊乱引起的疾病的药物。 因此， 本发明进一步要求保护式（I)化合物、 其药学上可接受的盐 或其立体异构体在制备增强 cGMP信号传导功能的药物中的应用。
根据本发明的治疗方法，通过给予患者治疗有效量的本发明化合物 (或其药学上可接受的 盐或其立体异构体)治疗或预防上述疾病，给予的量和持续的时间必需达到所需效果。本发明 化合物的 "治疗有效量"是指该化合物足够减轻患者疾病症状的量。
本发明化合物的使用剂量将由主治医师在合理的医学判断范围内确定。 任何具体患者的 特定使用剂量将取决于各种因素， 包括待治疗的疾病和疾病的严重程度， 所用的本发明化合 物的活性， 患者的年龄、 体重、 健康状况、 性别和饮食习惯， 给药的次数、 给药途径、 所用 的本发明化合物的排泄速率， 疗程， 与所用的本发明化合物联合使用的药物， 以及医药领域 中熟知的类似的因素。
以单次剂量或分剂量给予患者的本发明化合物的总的每日剂量可总计为例如 0. 01-50 mg/kg体重， 又例如 0. 1-25 mg/kg体重。 在一个实施方案中， 根据本发明的治疗方案包括每 日以单次剂量或多个剂量给予需要此种治疗的患者约 10 mg-约 1000 mg的本发明的一个或多 个化合物。 在另一个实施方案中， 所述治疗方案包括每日以单次剂量或多个剂量给予需要此 种治疗的患者约 10 mg-约 500 rag的本发明的一个或多个化合物。
本发明式（ I )化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体可以与一种或多种第二治疗 活性剂组成药物组合物， 其中治疗活性剂可选自血管扩张剂， 前列腺素 El， 前列环素， α-肾 上腺素受体阻滞剂， 混合的 α，β-阻断剂， a-阻断剂 （如阿呋唑嗪）， 5α-还原酶抑制剂， （χ2-肾 上腺素受体阻滞剂， ACE抑制剂， ΝΕΡ抑制剂， 中枢多巴胺剂， 血管活性肠肽， 钙通道阻滞 剂， 噻嗪类， 内皮素受体激动剂（如波生坦)， 雄激素 （如睾丸素)， 丙酰左旋肉碱， 前列环 素类似物（如贝前列素、 伊洛前列素）， 5-羟色胺再摄取抑制剂（曲唑酮）， 或它们的混合物。 以下通过体外药理活性实验进一步阐述本发明化合物的有益效果， 但不应将此理解为本 发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例 1 本发明化合物的体外药理活性
供试品： 本发明部分化合物， 见表 1， 自制， 其化学名称和结构式如前文所述； 阿伐那 非 （Avanafil), 市购， 其结构式如前文所述。
实验方法： 酶学实验（enzyme assay)
Caliper Mobility-Shift PDE-5A Assay:
准确称取供试品， 加入 DMSO溶解， 充分混匀， 配成 10 mM。 然后用 DMSO将上述母 液稀释为 0.5 mM， 然后 3.162梯度倍稀， 共 11个浓度。
96孔板中加入 20 μΐ底物 10 μΜ FL-cGMP, 加入 1 μΐ化合物 DMSO溶液或不含化合物 的 DMSO溶液， 再加入 29 μΐ的 1.38 ng/μΐ PDE-5A酶缓冲液 （ 100 mM Hepes pH 7.5， 5 mM MgCl2, 0.002% Brij-35)，化合物的终浓度最大为 10μΜ。 30 °C 孵育 1 小时，加入 20 μ170 μΜ EDTA终止反应， 电泳分离检测底物和产物， Caliper's Reviewer软件计算转化率， 通过以下 公式计算抑制率， 由抑制率用 Prism 5.0计算 IC5o值。
抑制率：：: [转化率 (ZPE)-转化率 (样品)] X 100/ [转化率 (ZPE)-转化率 (HPE)]
注： HPE: 不加酶的空白对照； ZPE: 不加化合物的空白对照。
实验结果和结论：
表 1 本发明化合物对 PDE-5A的 IC5o值
化合物 PDE-5A(nM) Avanafil/PDE-5A (nM)
1 0.1721 17.32
6 0.075 17.32
3 0.1 17.32
4 0.028 17.32
2 4.013 10.77
7 0.7389 10.77
8 0.4765 10.77
5 0.5287 10.77
9 0.1858 10.77
10 1.14 10.77
11 0.9353 10.77
13 0.2127 10.77
14 1.976 10.77
15 0.1188 10.77
12 0.719 10.77
17 2.077 19.22
18 1.44 12.65
19 4.079 12.65 结论： 由表 1可见， 本发明化合物对 PDE-5A具有较好的抑制活性。
实验例 2 半衰期测定
1. 实验设计
动物数量 性别 给药途径 采血时间点 生物样品类型
3 雄 灌胃给药 （PO) Omin, 5min, 15min, 30min, ~Z
3 雄 静推给药 ΤίΫ^~ lh, 2h, 4h, 6h, 8h,24h 血
2. 供试品
对照药阿伐那非、 本发明化合物， 自制， 用合适溶媒溶解。
3. 设备
仪器设备： API4000 LC-MS/MS
色谱柱： Agilent XDB C18(2.1 X 50mm, 5μπι)
4. 血液采集
大鼠血液采集： 固定动物，每个时间点前 lOmin用水浴锅加热尾部，通过尾静脉采集 100 μΐ左右的血液， 血液采集后放置到含有肝素钠抗凝管中。 血液样品在 4Ό条件下 8000rpm离 心 6min得到血 样品， 血浆必需在血液采集后的 30min内制备。 血浆测试前存放在 -80°C冰 箱内。
5. 实验方法
( 1 ) 从冰箱中取出待测样品 （-80'C ), 室温自然融化后涡旋 5 min;
( 2)精密移取 20 μΐ样品至 1.5 ml离心管中；
( 3 )加入 200 μΐ内标溶液；
(4) 涡旋 5 min后， 离心 5 min ( 12000转 /分钟）；
(5 )精密移取 100 μΐ上清液加入 ΙΟΟμΙ水， 涡旋 5 min, 通过 LC-MS/MS进样分析。
6. 数据处理方法
受试物（血浆样品）浓度使用 AB SCIEX (上海爱博才思分析仪器贸易有限公司）公司的 Analyst 1.5.1输出结果。 Microsoft Excel计算均值、 标准差、 变异系数等参数 （Analyst 1.5.1 直接输出的不用计算）， PK参数采用 Pharsight Phoenix 6.1软件计算。
7. 实验结果与结论
Figure imgf000028_0001
1 单独给药 1 3.96 单独给药 2 无生物利用度
2 单独给药 1 1.51 单独给药 2 无生物利用度
4 单独给药 1 0.66 单独给药 1 无生物利用度 6 单独给药 1 1.74 单独给药 1 无生物利用度
7 单独给药 2 1.02 单独给药 4 1.59
8 单独给药 1 1.34 单独给药 1 无生物利用度
10 单独给药 1 2.35 单独给药 1 无生物利用度
12 单独给药 1 1.44 单独给药 1 1.94
14 单独给药 1 2.21 单独给药 1 无生物利用度
15 单独给药 1 3.32 单独给药 1 无生物利用度
17 单独给药 1 1.64 单独给药 2 3.26
19 单独给药 1 1.17 单独给药 2 1.97
20 单独给药 1 0.87 单独给药 1 无生物利用度 结论： 与阿伐那非相比， 在大鼠体内通过 IV和 PO的方式测定的本发明化合物半衰期均 比阿伐那非长， 药理活性持续时间长， 不仅可以用于治疗 ED, 而且还可以用于 BPH/OAB等 下尿路症状疾病的治疗， 具有更好的临床应用前景。
实验例 3 体内药理活性测定（静脉注射）
供试品： 本发明部分化合物， 见表 3、 表 4、 表 5、 表 6, 自制， 其化学名称和结构式如 前文所述； 阿伐那非 （Avanafil), 市购， 其结构式如前文所述。
实验方法：
新西兰兔适应环境后， 开始实验前每天捉拿兔子， 让兔子习惯反复的捉拿操作后开始给 药刺激。动物按体重随机分组， 供试品分别用溶媒溶解（表 3组： 阿伐那非和化合物 19分别 用 5%DMSO+ 30%Cremophor EL+65%注射用水溶解； 表 4组， 表 5组： 阿伐那非， 化合物 14，化合物 17和化合物 7分别用 45«¾DMA+ 20%Cremophor EL+35%注射用水溶解；表 6组： 阿伐那非和化合物 15分别用 30%DMF+ 50%PEG-400+20%注射用水溶解），各组耳缘静脉注 射相应供试品， 表 3， 表 4， 表 5, 表 6组的药剂量都为 10mg/kg， 给药体积为 2ml/kg， 给药 后 5min静脉注射硝普钠 0.2 mg/kg， 给药体积为 0.5ml kg。
给药前及给药后 5, 10, 15， 30， 50， 60, 90和 120min分别用数显游标卡尺测兔阴茎长 度， 每次测量过程中避免卡尺触碰阴茎。
表 3 静脉给药对新西兰兔阴茎长度 （AUC) 的影响
化合物 AUC (mmxmin)
阿伐那非 155.1
化合物 19 523.3
表 4 静脉给药对新西」兰兔阴茎长度 （AUC) 的影响
化合物 AUC (mmxmin)
阿伐那非 132.3 化合物 17 300.9
表 5 静脉给药对新西兰兔阴茎长度 （AUC) 的影响
化合物 AUC (mmxmin)
阿伐那非 168.3
化合物 14 290.1
化合物 7 191.5
表 6 静脉给药对新西」 兔阴茎长度 （AUC) 的影响
化合物 AUC (mmxmin)
阿伐那非 146.4
化合物 15 339.3 结论： 由表 3， 表 4, 表 5， 表 6可见， 本发明化合物可促进新西兰兔阴茎勃起， 比阿伐 那非有更好的效果。
4、 具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式， 对本发明的上述内容作进一步的详细说明。 但不 应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。 凡基于本发明上述内容所实现的技 术均属于本发明的范围。
实施例 1 V-苄某 -2-f3-氮杂双环 Γ3.1.01己烷.3·基) ·4.ί3-氯 -4.甲氧基苄氧基)嘧啶 -S-甲酰胺 (化合物 1)的制备
Figure imgf000030_0001
(1) 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氧基 )-2- (甲巯基)嘧啶 -5-羧酸乙酯的制备
Figure imgf000031_0001
将 3-氯 -4-甲氧基苄醇 (20 g， 116 11^01)溶于200 11^ 01^^中， 冰水浴下加入 NaH(7.0 g, 174 mmol), 反应 l h后， 分批加入 4-氯 -2- (甲巯基)嘧啶 -5-羧酸乙酯 (27g， 116mmol), 继续反 应 3 h。 加入 300 mL水， 用乙酸乙酯萃取， 有机层干燥， 浓缩后经硅胶柱分离 (石油醚:乙酸 乙酯 = 10:1)得白色固体 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氧基 )-2- (甲巯基)嘧啶 -5-羧酸乙酯 (5.0 g， 12%)。
(2) 4-( -氯 -4-甲氧基苄氧基 )-2- (甲巯基)嘧啶 -5-羧酸的制备
Figure imgf000031_0002
将 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氧基 )-2- (甲巯基)嘧啶 -5-羧酸乙酯 (3.0 g， 8.15 mmol)和氢氧化钠 (652 mg， 16.3 mmol)溶于 10 mL水和 50 mLTHF中， 室温反应 5 h。 滴加稀盐酸调 pH=6, 用 二氯甲垸（30 mLX 3 )萃取， 干燥， 浓缩得白色固体， 该产物不经提纯直接用于下一步反应。
(3 N-苄基 -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氧基 )-2- (甲巯基)嘧啶 -5-甲酰胺的制备
Figure imgf000031_0003
将 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氧基 )-2- (甲巯基)嘧啶 -5-羧酸 (2.2 g, 6.47 mmol), 苄胺 (1.0 g, 9.34 mmol)和 HATU (2.95g, 7.76mmol)溶于 60 mLTHF中，滴加 DIEA(N,N-二异丙基乙胺， 3.36 mL, 19.41 mmol), 室温下反应 8 h, 反应液加入 100 mL水后二氯甲垸（50 mLX 3)萃取， 无水硫 酸钠干燥， 旋干后固体经硅胶柱 (二氯甲垸:甲醇 = 100:1)分离得白色固体 N-苄基 -4-(3-氯 -4-甲 氧基苄氧基) -2- (甲巯基)嘧啶 -5-甲酰胺 600 mg， 产率 22%。
(4) N-苄基 -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氧基 )-2- (甲基亚磺酰基)嘧啶 -5-甲酰胺的制备
Figure imgf000032_0001
N-苄基 -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氧基 )-2- (甲巯基)嘧啶 -5-甲酰胺 (100 mg, 0.23 mmol)溶于 10 mL 二氯甲烷中， 加入 m-CPBA (间氯过氧苯甲酸 (40 mg， 0.23 mmol)室温反应 3 h， 反应完毕用水 洗涤， 二氯甲垸萃取， 有机层干燥， 旋干后黄色固体， 该产物不经提纯直接用于下一步反应。
(5) N-苄基 -2-(3-氮杂双环【3.1.0]己烷 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氧基)嘧啶 -5-甲酰胺的制 备
Figure imgf000032_0002
将 N-苄基 -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氧基 )-2- (甲基亚磺酰基)嘧啶 -5-甲酰胺 (100 mg, 0.22 mmol) 和 3-氮杂双环 [3丄 0]己垸盐酸盐 (32 mg， 0.27 mmol)用 10mL无水 THF溶解， 滴加三乙胺 (67 mg, 0.66 mmol), 室温反应 8 h。 加水用二氯甲垸萃取， 无水硫酸钠干燥， 柱层析 (二氯甲烷: 甲醇 = 80:1)分离得白色固体 26mg， 产率 25%。
分子式： C25H25C1N403 分子量： 464.9 质谱 (m/e): 464.9 (M+1)
Ή NMR(400M, CDC13)5: 8.98(s, 1H), 7.56(m, 1H)， 7.55(d， 1H), 7.15-7.38(m, 5H)， 7.13(d, 1H), 6.79(d, 1H), 5.31(m, 2H), 4.56(d, 2H), 3.96(m, 2H), 3.92(s, 3H), 3.62(m, 2H)， 1.67(m, 2H)， 0.80(m， 1H), 0.22(s, 1H).
实施例 2 N-苄基 ·2-ί3·氧杂 ·8~氮杂双环『3.2.11辛烷 -8-基) ·4·(3·氯 ·4.甲氧基苄氧基)嘧啶 -5·甲酰胺 (化合物 2)的制备
Figure imgf000032_0003
将 N-苄基 -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氧基 )-2- (甲基亚磺酰基)嘧啶 -5-甲酰胺 (200 mg, 0.45 mmol) 和 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛垸 (76 mg, 0.67 mmol)用 10mL无水 THF溶解， 滴加三乙胺 (68 mg, 0.67 mmol), 室温反应 8 h。 加水用二氯甲烷萃取， 无水硫酸钠干燥， 柱分离 (二氯甲烷: 甲醇 = 150:1)得白色固体 41 mg, 产率 18%。
分子式： C26H27C1N404 分子量： 495.0 质谱 (m/e): 495.2 (M+1)
l NMR(400M, CDC13)5: 8.90(s, 1H)， 7.63(m, 1H)， 7.61(d, 1H)， 7.18-7.41(m, 5H)， 7.16(d, 1H)， 6.83(d, 1H), 5.35(m, 2H), 4.75(d, 2H), 4.60(m, 2H), 3.95(s， 3H)， 7.752(m, 4H), 2.17(m, 2H)， 2.08(m, 2H).
实施例 3 2-ί3-氮杂双环 Γ3丄 01己垸 -3-基) -4-ί3·氯 -4-甲氧基苄氧某 嘧啶 -2~基甲某)嘧 啶 -5-甲酰胺 (化合物 3)的制备
Figure imgf000033_0001
4-(3-氯 -4-甲氧基苄氧基 )-2- (甲巯基) (嘧啶 -2-基甲基)嘧啶 -5-甲酰胺的制备
Figure imgf000033_0002
将 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氧基 )-2- (甲巯基)嘧啶 -5-羧酸 (300 mg， 0.88 mmol), DffiA(0.5 mL,
2.88 mmol)溶于 30 mLTHF中，冰水浴下加入 H TU(405 mg, 1.06 mmol)和嘧啶 -2-基甲胺 (115 mg, 1.06 mmol),室温下反应过夜，反应液加入 100 mL水后二氯甲垸萃取，无水硫酸钠干燥， 旋干后固体经硅胶柱分离 (二氯甲垸:甲醇 = 40:1)得白色固体 4-(3-氯 甲氧基苄氧基 )-2- (甲 巯基) -N- (嘧啶 -2-基甲基)嘧啶 -5-甲酰胺 60 mg, 产率 16%。
(2) 4-(3-氯 -Φ甲氧基苄氧基 )-2- (甲基亚磺酰基) (嘧啶 -2-基甲基)嘧啶 -5-甲酰胺制备
Figure imgf000033_0003
将 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氧基 )-2- (甲巯基) -N- (嘧啶 -2-基甲基)嘧啶 -5-甲酰胺 (250 mg, 0.58 mmol)溶于 20 mL二氯甲垸中， 加入 m-CPBA(110 mg， 0.64 mmol)室温反应 12 h, 反应完毕 用水洗涤， 二氯甲烷萃取， 有机层干燥， 旋干后黄色固体 250 mg， 产率 97%, 该产物不经提 纯直接用于下一步反应。
(3) 2-(3-氮杂双环 [3丄 0]己烷 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氧基) -N- (嘧啶 -2-基甲基)嘧啶 -5- 甲酰胺的制备
Figure imgf000034_0001
将 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氧基 )-2- (甲基亚磺酰基) (嘧啶 -2-基甲基)嘧啶 -5-甲酰胺 (250 mg, 0.56 mmol)和 DIEA(0.22 mL, 1.12 iranol)溶于 30 mL DCM中，冰水浴下加入 3-氮杂双环 [3.1.0] 己烷盐酸盐 (71 mg， 0.60 mmol), 室温反应过夜。 加水用二氯甲烷萃取， 无水硫酸钠干燥， 柱 分离 (二氯甲垸：甲醇 = 30:1)得白色固体 50 mg， 产率 19%。
分子式： C23H23C1N603 分子量： 466.9 质谱 (m/e): 466.9 (M+1)
Ή NMR(400M, CDC13)6: 8.99(s, 1H)， 8.60(d, 2H), 8.55(m, IH), 7.60(d, IH), 7.38(d, IH), 7.17(t, 1H)， 6.90(d, IH), 5.50(m, 2H)， 4.87(d, 2H)， 3.96(m, 2H), 3.93(s, 3H)， 3.60(m, 2H)， 1.66(m, 2H), 0.78(m, IH), 0.24(s， IH).
实施例 4 2-(3~氮杂双环 B.1.01己烷 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氧基 V- (吡啶 -2~基甲基)嘧 啶 -5-甲酰胺 (化合物 4)的制备
Figure imgf000034_0002
4-(3-氯 -4-甲氧基苄氧基 )-2- (甲巯基) (吡啶 -2-基甲基)嘧啶 -5-甲酰胺的制备
Figure imgf000035_0001
将 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氧基 )-2- (甲巯基)嘧啶 -5-羧酸 (300 mg, 0.88 mmol)和吡啶 -2-基甲胺 (115 mg, 1.06 mmol)溶于 10 mL THF中， 滴加三乙胺 (141 mg， 1.4 mmol), 冰水浴下加入 HATU(405 mg, 1.06 mmol), 室温下反应 4 h， 反应液加入 100 mL水后二氯甲垸萃取， 无水 硫酸钠干燥，旋干后固体经硅胶柱分离 (二氯甲垸:甲醇 = 20: 1)得白色固体 4-(3-氯 -4-甲氧基苄 氧基) -2- (甲巯基) -N- (吡啶 -2-基甲基)嘧啶 -5-甲酰胺 180 mg, 产率 48%。
(2) 4- 3-氯 -Φ甲氧基苄氧基 )-2- (甲基亚磺酰基) (吡啶 -2-基甲基)嘧啶 -5-甲酰胺制备
Figure imgf000035_0002
将 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氧基 )-2- (甲巯基) -N- (吡啶 -2-基甲基)嘧啶 -5-甲酰胺 (180 mg, 0.42 mmol)溶于 20 ml二氯甲垸中， 加入 m-CPBA(80 mg， 0.46 mmol)室温反应 12 h， 反应完毕用 水洗涤， 二氯甲垸萃取， 有机层干燥， 旋干后黄色固体， 该产物不经提纯直接用于下一步反 应。
(3) 2-(3-氮杂双环 [3丄 0]己垸 -3-基) -4-(3-氯 -4·甲氧基苄氧基) (吡啶 -2-基甲基)嘧啶 -5- 甲酰胺的制备
Figure imgf000035_0003
将上述产物 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氧基 )-2- (甲基亚磺酰基) -N- (吡啶 -2-基甲基)嘧啶 -5-甲酰胺 和 3-氮杂双环 [3丄 0]己垸盐酸盐 (48 mg, 0.40 mmol)溶于 10 mL THF中，冰水浴下加入三乙胺 (101 mg, 1 mmol), 室温反应 4 h。加水用二氯甲垸萃取， 无水硫酸钠干燥， 柱分离 (二氯甲院: 甲醇 = 20:1)得白色固体 35mg， 产率 19%。
分子式： C24H24C1N503 分子量： 465.9 质谱 (m/e): 466.0 (M+1)
Ή NMR(400M, CDC13)8: 8.98(s， IH), 8.39(d, 2H), 7.64(t, IH), 7.52(d, IH), 7.35(d, IH),
7.32(t, IH), 7.27(m, 1H)， 6.87(d, IH), 5.48(m, 2H), 4.71(d, 2H), 3.96(m, 2H), 3.94(s, 3H), 3.60(m,
2H)， 1.64(m, 2H)， 0.80(m, IH), 0.24(m, IH).
实施例 5 2-(3-氮杂双环 Γ3.1.01己烷 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧某苄氧基) -N-【(S-甲基吡嗪 -2-基) 基甲基 Ί嘧啶 -5-甲酰胺 (化 5)的制备
Figure imgf000036_0001
4-(3-氯 -4-甲氧基苄氧基 )-2- (甲基亚磺酰基)嘧啶 -5-羧酸乙酯的制备
Figure imgf000036_0002
操作同实施例 1(4)， 产物不经提纯直接用于下一步反应。
(2) 2-(3-氮杂双环 [3丄 0]己垸 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氧基)嘧啶 -5-羧酸乙酯的制备
Figure imgf000036_0003
操作同实施例 1(5), 产率 77%。
(3) 2-(3-氮杂双环 [3丄 0]己烷 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氧基)嘧啶 -5-羧酸的制备 9
Figure imgf000037_0001
(HI 1u)^'0 '(ΗΪ ¾Ι)Ι8Ό '(Η3 '"i)^-! '(Ηε 's)9S' '(IK ¾i)09 £ '(HE 's)£6'£ '(HZ 'ω) 6·£ 'OK 'Ρ)0Δ '(HZ ^)£VS '(HI 'P)l6 9 '(HI lP)££'L '(HI 'Ρ)0Π '(HI )02'8 '(HI 's)£3"8 '(HI ^)9V '(HI 's)Z,6"8 :S(¾XD 'WOO^HWN H,
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ε/.6000/Ζ10ίΝ3/Χ3Λ Ζ8εθ蘭 I0Z OAV W
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将 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氧基 )-2- (甲巯基)嘧啶 -5-羧酸 (300 mg, 0.88 mmol)和 4-氟苄胺 (165 mg, 1.32 mmol)溶于 20 mLTHF中，滴加 DIEA(0.45 mL, 2.64 mmol),冰水浴下加入 HATU(401 mg, 1.06 mmol), 室温下反应 4 h， 反应液加入 100 mL水后二氯甲烷萃取， 无水硫酸钠干燥， 旋干后固体经硅胶柱分离 (二氯甲垸:甲醇 = 100:1)得白色固体 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氧基 )-2- (甲 巯基) -N-(4-氟苄基)嘧啶 -5-甲酰胺 206 mg, 产率 52%。
(2) 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氧基 )-2- (甲基亚磺酰基) -N-(4-氟苄基)嘧啶 -5-甲酰胺制备
Figure imgf000038_0002
将 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氧基 )-2- (甲巯基) -N-(4-氟苄基)嘧啶 -5-甲酰胺 (206 mg, 0.46 mmol) 溶于 20mL二氯甲垸中，加入 m-CPBA(80 mg, 0.46 mmol)室温反应 12 h，反应完毕用水洗涤， 二氯甲垸萃取， 有机层干燥， 旋干后黄色固体， 该产物不经提纯直接用于下一步反应。
(3) 2-(3-氮杂双环 [3丄 0]己垸 -3-基) -4-(3-氯 -Φ甲氧基苄氧基) -N-(4-氟苄基)嘧啶 -5-甲酰 胺的制备
Figure imgf000038_0003
将 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氧基 )-2- (甲基亚磺酰基) -N-(4-氟苄基)嘧啶 -5-甲酰胺 (200 mg, 0.43 mmol)和 3-氮杂双环 [3.1.0]己垸盐酸盐 (77 mg, 0.65 mmol)溶于 10 mL THF中， 冰水浴下加 入三乙胺 (130 mg, 1.29 mmol), 室温反应 4 h。 加水用二氯甲烷萃取， 无水硫酸钠干燥， 柱 分离 (二氯甲垸:甲醇 = 100:1)得白色固体 48 mg， 产率 23%。 (ι)
Figure imgf000039_0001
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(HI ¾ srO '(HI ' 8Ό '(IK ) ΟΓΙ '(Η3 ^)ςΥΙ \HZ ^)L9'l '(ΗΪ )0/1 '(HZ ^)Ζ6Ί UZ ¾i)90 Z '(HI '∞½9·ε '(Η2 ^)W£ '(HI 1α)96'ε '(IK ) 6·ε '(Η£ 's)66X HZ 1u)8£'S '(HI 'P)OOX '(HI 'Ρ)0£τ '(HI '(HI 'P)Z^L '(HI 's)96'8 'g(£DaD 'WOO^HWN H,
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C.6000/ZlOZN3/X3d Z8£0蒙 OAV 操作同实施例 1(5)， 产率 82%。
(2) 4-(3- -4-甲氧基苄氧基 )-2-(6-氮杂螺 [2.5]辛垸 -6-基)嘧啶 -5-羧酸的制备
Figure imgf000040_0001
操作同实施例 1(2), 产率 67%。
(3) 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氧基) -N- (嘧啶 -2-基甲基 )-2-(6-氮杂螺 [2.5]辛垸 -6-基)嘧啶 -5-甲酰 胺的制备
Figure imgf000040_0002
操作同实施例 1(3), 产率 32%»。
分子式： C25H27C1N603 分子量： 495.0 质谱 (m e): 495.2 (M+1)
1H NMR(400M, CDCI3) δ: 9.00(s, IH), 8.61(d, 2H), 8.60(m, IH), 7.60(s, IH), 7.39(d, IH),
7J9(t, IH), 6.91(d, IH), 5.48(s， 2H)， 4.88(d， 2H), 3.96(m, 4H)， 3.93(s, 3H), 1.45(t, 4H), 0.42(s， H).
实施例 9 443-氯 -4~甲氧甚苄氧基 )-ΛΓ·ί吡啶 -2~基甲基 )·246·氮杂嫘『2.51辛烷 -6~基)嘧啶 甲酰胺 (化合物 9)的制备
Figure imgf000040_0003
操作同实施例 1(3), 产率 49%。 分子式： C26H28C1N503 分子量： 494.0 质谱 (m/e): 494.2 (M+1)
Ή NMR(400M, CDC13) δ: 8.99(s, 1Η)， 8.41(m, 2Η), 7.64(t, IH), 7.50(s, IH), 7.35(d, IH),
7.26(d, IH), 7.17(m, 1H)， 6.88(d， IH), 5.45(s， 2H), 4.72(d, 2H), 3.95(m, 4H)， 3.92(s， 3H), 1.44(t,
4H)， 0.41(s, 4H).
实施例 10 N-苄基 -4 3-氯 -4-甲氧基苄氧基 )-2-(6-氮杂嫘 Γ2.5Ί辛垸 -6-基)嘧啶 -5-甲酰胺 (化合物 10)
Figure imgf000041_0001
操作同实施例 1(3)， 产率 21%。
分子式： C27H29C1N403 分子量： 493.0 质谱 (m/e): 493.2 (M+1)
lH NMR(400M, CDC13) δ: 9.00(s, IH), 7.59(m, IH), 7.38(s， IH), 7.15-7.31(m, 5H)， 7.13(d,
IH), 6.80(d, IH), 5.33(s, 2H)， 4.56(d, 2H), 3.94(m, 4H), 3.92(s， 3H), 1.43(t， 4H)， 0.41(s， 4H).
实施例 11 443·氯 -4·甲氧甚苄氧基) ·Λ^2.吗啉乙基).2-ί6-氮杂蟪 Γ2.51辛烷.6-甚)嘧啶 -5- 酰胺 ί化
Figure imgf000041_0002
操作同实施例 1(3)， 产率 22%。
分子式： C26H34C1N504 分子量： 516.0 质谱 (m/e): 516.3 (M+1)
1H NMR(400M, CDC13) δ: 8.93(s, IH), 7.75(m, IH), 7.48(s, IH), 7.3 l(t, IH), 6.93(d, IH),
5.44(s, 2H), 3.92(m, 4H)， 3.91(s， 3H)， 3.62(m, 4H), 3.53(m, 2H)， 2.60(t, 2H), 2.35(m, 4H)， 1.46(t,
4H), 0.40(s, 4H).
实施例 12 4-f3-氯 -4-甲氧甚苄氧基) -N-rftranS)-4-羟基环己某 1-2-W-氮杂螺 Γ2.51辛烷 -6-某) 嘧啶 -5-甲酰胺 (化合物 12)的制备
Figure imgf000042_0001
(HI ) 0Γ0 '(HI )8 Ό '(HZ
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Figure imgf000044_0001
操作同实施例 1(4)， 产物不经提纯直接用于下一步反应。
(3) 2-(3-氮杂双环 [3.1.0]己垸 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧基苯乙氧基)嘧啶 -5-羧酸乙酯的制备
Figure imgf000044_0002
操作同实施例 1(5)， 产率 69%。
(4) 2-(3-氮杂双环[3丄0]己垸 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧基苯乙氧基)嘧啶 -5-羧酸的制备
Figure imgf000044_0003
操作同实施例 1(2)， 产率 71%。
(5) 2-(3-氮杂双环 [3.1.0]己垸 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧基苯乙氧基) -N-[(trans)-4-羟基环己基] -5-
Figure imgf000044_0004
操作同实施例 1(3), 产率 56%。
分子式： C25H31C1N404 分子量： 487.0 质谱 (m e): 487.2 (M+1)
Ή NMR(400M, CDC13)5: 8.91(s, 1H)， 7.28(d, 1H)， 7.08(d, 1H)， 6.88(d, 2H), 4.71(t, 2H)，m, 2H), 3.89(s， 3H), 3.81(m, 1H)， 3.59(m, 3H), 3.05(t, 2H)， 1.92(m, 4H), 1.64(m, 2H)， 1.40(m, 3H), 1.00(m, 2H), 0.83(m, 1H), 0.21(m, 1H).
实施例 17 4.(3·氯 _4.甲氧基苄氧基) K4.氟苄基 )·2.ί5.氮杂嫘环「2.41庚烷 ·5-甚)嘧啶 ·5· 甲酰胺（化合物 17) 的制备
Figure imgf000045_0001
(1) 4- 制备
Figure imgf000045_0002
操作同实施例 1(5), 产率 72%。
(2) 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氧基 )-2-(5-氮杂螺环 [2.4]庚焼 -5-基)嘧啶 -5-羧酸的制备
Figure imgf000045_0003
操作同实施例 1(2), 产率 95%。
(3) 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氧基) -N-(4-氟苄基 )-2-(5-氮杂螺环 [2.4]庚垸 -5-基)嘧啶 -5-甲酰胺的 制备
Figure imgf000045_0004
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C/,6000/ZlOZM3/X3d Z8C0T0/fT0i ΟΛ\ 基)嘧啶 -S-甲酰胺（化合物 20) 的制备
Figure imgf000047_0001
(1) 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氧基 )-2-(4-氮杂螺环 [2.4]庚院 -4-基)嘧啶 -5-羧酸乙酯的制备
Figure imgf000047_0002
操作同实施例 1(5), 产率 76%。
(2) 4-( 备
Figure imgf000047_0003
操作同实施例 1(2), 产率 91«¾。
(3) 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氧基) -N-[(trans)-4-羟基环己基] -2-(4-氮杂螺环 [2.4]庚垸 -4·基)嘧啶 甲酰胺的制备
Figure imgf000047_0004
操作同实施例 1(3), 产率 53%。
分子式： C25H31C1N404 分子量： 487.0 质谱 (m/e): 487.3 (M+1)
Ή NMR(400M, CDC13)5: 8.89(br s, IH), 7.47(d, IH), 7.28(m, IH), 7.17(m, IH), 6.95(d, IH),26(m, 2H)， 3.94(s, 3H)， 3.87(m, 3H), 3.57(m, IH), 2.10(m, 2H), 2.02(m, 6H), 1.86(m, 2H)，41(m, 3H), 1.10(m, 2H), 0.55(s, 2H).
实施例 21 4-ί3-氯 -4-甲氧基苄氧基) -N-M-氟苄基 W6-氮杂螺『2.51辛垸 -6-基)嘧啶 -5-甲 酰胺（ 21) 的制备
Figure imgf000048_0001
操作同实施例 1(3)， 产率 44%。
分子式： C27H28C1FN403 分子量： 511.0 质谱 (m e): 511.2 (M+1)
1H NMR(400M, CDC13) δ: 8.98(s, 1H), 7.51(m, 1H)， 7.36(d， 1H), 7.15(m, 3H), 6.93(m, 2H)， 6.79(d, 1H), 5.30(s, 2H)， 4.49(d, 2H), 3.93(m, 4H)， 3.92(s, 3H)， 1.43(t, 4H), 0.40(s, 4H).
在本申请全文中引用的所有文献的内容通过引用将其全文结合到本文中。除非另外限定， 本文中所用的所有技术和科学术语符合本领域普通技术人员公知的含义。
本领域技术人员将能够获知到或采用常规的实验手段就能确定本发明的具体实施方案的 许多等同物。 这样的等同物包括在以下权利要求的范围内。

Claims

1、 通式（ I ) 所示的化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体:
Figure imgf000049_0001
其中，
R1代表通过 N连接到嘧啶环上的未被取代或被 1~4个取代基取代的 6~7元的含氮杂稠环 基、 7~12元的含氮杂螺环基或 7~12元的含氮杂桥环基，
所述取代基选自 素原子、 氰基、 氨基、 羟基、 烷基、 代 Cw烷基、 羟基 烷 基、 烧氧基、 C _6烧基碳基或 Ci_6烧氧基豫基；
R2代表氢原子， 羟基， 氨基， 氰基， C^垸基胺基， 二 (Cw烷基)胺基， Cw烷基， 卤代 烷基， 羟基 Cw垸基或 C 烧氧基；
R3> R4分别独立地代表氢原子或 -M-R7,
M代表一条单键， 或未被取代或被 1~4个取代基取代的 C^亚垸基，
R7代表未被取代或被 1-4个取代基取代的除金刚烷基外的环状基团，
或者 R3、 R4与它们连接的氮原子共同形成未被取代或被 1-4个取代基取代的 5~7元含氮 杂环基，
所述的取代基选自卤素原子、 羟基、 氰基、 氨基、 烷基胺基、 二 (Cw垸基)胺基、 氧 代、 垸基、 羟基 Cw垸基、 卤代 烷基、 Cw垸氧基、 C^浣基羰基、 Cw烷基磺酰基 或二 (Cw烧基)膦基；
R5代表氢原子或 -Q-R8,
Q代表一条单键， 或未被取代或被 1~4个取代基取代的 亚烷基，
R8代表未被取代或被 1-4个取代基取代的 6~14元芳基、 5~7元单杂环基或 6~14元稠环 基，
所述的取代基选自卤素原子、羟基、 Cw垸基、 卤代 C^烷基、羧基 Cw烷基、 烯基、 C^炔基、 C1-8垸氧基、 卤代 C1-8院氧基、氨基、 垸基胺基、 二 (Cw烷基)胺基、 氰基、 硝 基、 垸基羰基、 磺酰胺基或 烷基磺酰胺基。
2、 如权利要求 1所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中， R2代表氢原子， 羟基或甲基； R4代表氢原子。
3、 如权利要求 2所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体： 其中， R5代表 -Q-R8,
Q选自未被取代或被 1~3个取代基取代的 Cw亚垸基，
R8选自未被取代或被 1~3个取代基取代的 6-14元芳基、 5~7元单杂环基或 6~14元稠环 基，
所述取代基选自卤素原子、羟基、 Cw烷基、 卤代 Cw垸基、羧基 C 烷基、 C 8垸氧基、 卤代 C1-8垸氧基、 氨基、 Cw垸基胺基、 二 (C^垸基)胺基、 氰基、 硝基、 C^垸基羰基、 磺 酰胺基或 垸基磺酰胺基。
4、 如权利要求 3所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体- 其中，
R1选自通过 N连接到嘧啶环上的未被取代或被 1~3个取代基取代的 6~7元含氮杂稠环基、 7~10元含氮杂螺环基或 7~8元含氮杂桥环基，
所述取代基选自卤素原子、 氰基、 氨基、 羟基、 垸基、 卤代 垸基、 羟基 C, 烷 基或 垸氧基；
R3选自 -M-R7,
M代表一条单键或未被取代或被 1~4个取代基取代的 Cw亚垸基，
R7选自未被取代或被 3个取代基取代的苯基、 5~7元单杂环基、 4~7元环垸基、 6~14 元稠环基、 7~10元螺环基或除金刚垸基外的 7~10元桥环基，
或者 R3、R4与它们连接的氮原子共同形成被取代基取代或未被取代的 5-6元含氮杂环基， 所述取代基选自卤素原子、羟基、氰基、氨基、 垸基胺基、 二 (Cw烷基)胺基、氧代、
C^垸基、 羟基 烷基、 卤代 C^垸基或 C1-6垸氧基；
R5代表 -Q-R8,
Q选自未被取代或被 1~2个取代基取代的亚甲基， 或未被取代或被 1~3个取代基取代的 亚乙基，
R8选自未被取代或被 1~3个取代基取代的苯基、 5~7元单杂环基或 6~14元稠环基， 所述取代基选自 C1-3垸基、 氟、 氯、 甲氧基、 乙氧基、 三氟甲氧基、 二甲胺基或羧甲基。
5、 如权利要求 4所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，
R1选自通过 N连接到嘧啶环上的未被取代或被 1~3个取代基取代的 6~7元含氮杂稠环基、 -10元含氮杂螺环基或 7~8元含氮杂桥环基，
所述取代基选自卤素原子、 氰基、 氨基、 羟基、 Cw烷基、 卤代 烷基、 羟基 烷 基或 Cw烷氧基；
R2代表氢原子， 羟基或甲基；
R4选自氢原子；
R3选自 -M-R7,
M代表一条单键或未被取代或被 1~2个取代基取代的 亚烷基，
R7选自未被取代或被 1~3个取代基取代的苯基、 5~7元单杂环基、 4~7元环院基、 8~10 元稠环基或 7~10元螺环基，
或者 R3、R4与它们连接的氮原子共同形成被取代基取代或未被取代的 5-6元含氮杂环基, 所述取代基选自卤素原子、羟基、 氰基、氨基、 垸基胺基、 二 (Cw烷基)胺基、氧代、
Cw院基、 羟基 CK烧基、 代 Ci_6烧基或 Ci-6烧氧基；
R5代表 -Q-R8,
Q选自未被取代或被 1~2个取代基取代的亚甲基或亚乙基，
R8选自未被取代或被 1~3个取代基取代的苯基、 5~7元单杂环基或 8~10元稠环基， 所述取代基选自 C1-3垸基、 氟、 氯、 甲氧基、 乙氧基、 三氟甲氧基、 二甲胺基或羧甲基。
6、 如权利要求 5所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体- 其中，
1选自下式基团：
Figure imgf000051_0001
R2选自氢原子;
R4选自氢原子; R3选自下式基团:
Figure imgf000052_0001
7、 如权利要求 6所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体: 其中，
R1选自下式基团：
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000053_0001
R2选自氢原子；
R3选自下式基团:
Figure imgf000053_0002
R4选自氢原子；
R5选自下式基团:
Figure imgf000053_0003
8、 如权利要求 7所述的化合 其中，
1选 ：
Figure imgf000053_0004
2013/010382
Figure imgf000054_0001
R4选自氢原子；
R5选自下式基团:
Figure imgf000054_0002
9、 如权利要求 8所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体:
其中， R1选自下式基团-
Figure imgf000054_0003
R2选自氢原子；
R3选自下式基团:
Figure imgf000054_0004
R4选自氢原子；
R5选自下式基团：
Figure imgf000054_0005
10、 如权利要求 9所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体， 所述化合物选
Figure imgf000055_0001
C.6000/ZlOZN3/X3d Z8£0蒙 ΪΟΖ OAV
Figure imgf000056_0001
蒙 ΪΟΖ OAV
Figure imgf000057_0001
11、 含有权利要求 1~10任一权利要求所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异 构体的药物制剂， 其特征在于包括一种或多种药用载体。
12、 如权利要求 1〜10任一权利要求所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构 体在制备增强 cGMP信号传导功能的药物中的应用。
13、如权利要求 12所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗或预 防性功能障碍疾病及下尿路症状相关疾病的药物中的应用。
14、如权利要求 13所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗或预 防性功能障碍疾病的药物中的应用。
15、 如权利要求 1〜10任一权利要求所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构 体在制备抑制 PDE-5活性的药物中的应用。
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