JPWO2005077370A1 - カンプトテシン類含有水溶液製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
しかしながら、カンプトテシン類は水に対する溶解性が低く、加熱して水溶液製剤を調製しなくてはならず、工程の簡略化のために加熱を要しないで製造可能なカンプトテシン類を含有する水溶液製剤の開発が望まれている。
(A)カンプトテシン類
(B)酢酸及び酢酸ナトリウム
を含有し、pHが2〜5であることを特徴とするカンプトテシン類含有水溶液製剤を提供するものである。
本発明の水溶液製剤中のカンプトテシン類100mgに対し、酢酸及び酢酸ナトリウムは酢酸換算量で10〜2000mg、更に10〜1000mg、特に20〜500mg含有するのが、カンプトテシン類の水溶液性剤中への溶解性向上の点で好ましい。
本発明の水溶液製剤中のカンプトテシン類100mgに対し、サイクロデキストリンは、30〜1000mg、特に90〜700mg含有するのが、カンプトテシン類の水溶液性剤中への溶解性向上の点で好ましい。
また、サイクロデキストリンを使用する場合は、成分(B)酢酸及び酢酸ナトリウムの含有量は酢酸換算量で、0.1〜5.0重量%、更に0.3〜3.0重量%、特に0.5〜2.0重量%であるのがカンプトテシン類の溶解性の点で好ましい。
アスコルビン酸及びアスコルビン酸ナトリウムを使用する場合は、成分(B)酢酸及び酢酸ナトリウムの含有量は、酢酸換算量で、更に0.5〜8重量%、特に0.7〜6重量%含有するのがカンプトテシン類の溶解性の点で好ましい。
本発明の水溶液製剤中のカンプトテシン類100mgに対し、酢酸、アスコルビン酸及びそれらのナトリウム塩は、それぞれの酸に換算した含有量の合計量で500〜2000mg、特に800〜1500mg含有するのが、カンプトテシン類の水溶液性剤中への溶解性向上の点で好ましい。
また、本発明の水溶液製剤中のカンプトテシン類100mgに対し、プロピレングリコールは、1〜4g、特に2〜3g含有するのが、カンプトテシン類の水溶液性剤中への溶解性向上の点で好ましい。
プロピレングリコールを使用する場合は、成分(B)酢酸及び酢酸ナトリウムの含有量は、酢酸換算量で、更に0.5〜8重量%、特に0.7〜6重量%含有するのが、カンプトテシン類の溶解性の点で好ましい。
酢酸を加えてpHを調整した表1に記載の水溶液10mLにCPT−11を250〜500mg加えて、10分間超音波処理してCPT−11を水中に分散、溶解させた後、所要日数、室温で攪拌した。次いで、溶液をサンプリングし、3000r/minで30分間遠心分離し、上清を0.45μmフィルターでろ過した。ろ取した上清1mLを正確に量り取り、90%メタノール水溶液で50mLにメスアップした。下記の条件で、溶解しているCPT−11量をHPLCにて測定した。
カラム ;Symmetry Shield RP18(3.5μm、4.6×50mm)
カラム温度;50℃
流速 ;2.0mL/min
移動相 ;A液を50mmol/Lギ酸緩衝液(pH5.5)/アセトニトリル/メタノール=850/100/50、B液を50mmol/Lギ酸緩衝液(pH5.5)/アセトニトリル/メタノール=750/250/50とし、B液を0〜100%に15分間でリニアグラジェントし、その後5分間、A液100%で平衡化した。
注入量 ;10μL
検出波長 ;254nm
表2に記載の水溶液10mLにCPT−11を250〜500mg加えて、10分間超音波処理してCPT−11を水中に分散、溶解させた後、所要日数、室温で攪拌した。次いで、溶液をサンプリングし、3000r/minで30分間遠心分離し、上清を0.45μmフィルターでろ過した。ろ取した上清1mLを正確に量り取り、90%メタノール水溶液で50mLにメスアップした。実施例1と同条件で、溶解しているCPT−11量をHPLCにて測定した。
酢酸を用いてpHを4.0に調整した表3に記載の水溶液10mLにCPT−11を250〜500mg加えて、10分間超音波処理してCPT−11を水中に分散、溶解させた後、所要日数、室温で攪拌した。次いで、溶液をサンプリングし、3000r/minで30分間遠心分離し、上清を0.45μmフィルターでろ過した。ろ取した上清1mLを正確に量り取り、90%メタノール水溶液で50mLにメスアップした。実施例1と同条件で、溶解しているCPT−11量を測定した。
酢酸ナトリウム100mg、酢酸20mg、亜硫酸ナトリウム60mg及びプロピレングリコール3000mgを含有するpH4.0の水溶液10mLにCPT−11を250〜500mg加えて、10分間超音波処理してCPT−11を水中に分散、溶解させた後、実施例1と同様にして、水溶液1mLあたりの溶解CPT−11量(CPT−11mg/mL)を測定した。1日目32.26mg/mL、2日目31.20mg/mLであった。比較として、酢酸ナトリウム、酢酸及び亜硫酸ナトリウムを除いた溶液では、1日目18.46mg/mL、2日目18.12mg/mLの溶解量であった。
次の製法により、下記の例1〜7の注射剤を得た。
各添加剤を予め加えて溶かしておいた溶液の3.5mLに塩酸イリノテカン(CPT−11)100mgを加え、よく攪拌して溶かした。この液に各添加剤を含む溶液を加えて5mLとした。
Claims (5)
- 次の成分(A)及び(B):
(A)カンプトテシン類
(B)酢酸及び酢酸ナトリウム
を含有し、pHが2〜5であることを特徴とするカンプトテシン類含有水溶液製剤。 - 更に成分(C):
(C)(i)サイクロデキストリン、
(ii)アスコルビン酸及びアスコルビン酸ナトリウム、
(iii)プロピレングリコール
又は
(iv)亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、エリソルビン酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム及びα−チオグリセリンの群から選ばれる1種以上の化合物
を含有する請求項1記載のカンプトテシン類含有水溶液製剤。 - カンプトテシン類が、7−エチル−10−ピペリジノピペリジノカルボニルオキシカンプトテシンである請求項1又は2記載のカンプトテシン類含有水溶液製剤。
- 水溶液製剤が、抗腫瘍性製剤である請求項1〜3のいずれか1項記載のカンプトテシン類含有水溶液製剤。
- 注射用製剤である請求項1〜4のいずれか1項記載のカンプトテシン類含有水溶液製剤。
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