JP2023014110A - ホスファプラチン液体製剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】１つには、水溶液中、特に酸性条件下でのモノマーホスファプラチン錯体の分解の可能性のために、これらの化合物の安定した、すぐに使用できる液体製剤を提供すること。【解決手段】ホスファプラチン化合物の医薬組成物、特に様々な癌の治療に使用できる状態のｐｙｒｏｄａｃｈ－２の緩衝化安定液体製剤及び調製方法が開示される。【選択図】図１
Description
関連出願の相互参照
本出願は、３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下で、２０１６年４月６日出願の米国仮出願第６２／３１９，０４７号の利益を主張し、それは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下で、２０１６年４月６日出願の米国仮出願第６２／３１９，０４７号の利益を主張し、それは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、抗癌剤として有用なホスファプラチン化合物の医薬組成物、特に様々な癌の治療に使用できる安定した液体製剤に関する。
モノマーホスファプラチン錯体は、広範囲の癌を含む様々な疾病の治療の大きな可能性を示している。例えば、ＷＯ２００９／０２１０８２、ＷＯ２０１１／１５３３６５、及びＷＯ２０１２／０９６７２２を参照されたい。多くの治療的に有用な白金化合物と同様に、ホスファプラチン錯体は、通常、非経口的に、例えば、静脈内（「ｉ．ｖ．」または「ｉｖ」）注射投与される。非経口投与のための薬物は、典型的には、液体として、または投与前に滅菌ビヒクルでの再構成を必要とする凍結乾燥固体として製剤化される。液体製剤は、ａ）それらがより経済的で製造が簡単であり、ｂ）使用前に滅菌ビヒクルでの再構成の必要がないため、投与がはるかに容易であるため、凍結乾燥製剤よりも非常に好ましい。ｉｖ投与のための液体薬物製剤のｐＨは、典型的には、そのｐＨが血液のｐＨと大きく異なる薬物製剤の投与に伴う臨床上の課題を避けるために、血液ｐＨの生理学的範囲（７．３～７．４）に近いｐＨ範囲で製剤化される。安定し、かつ周囲温度で容易に保存される液体製剤は、冷蔵または冷凍条件下で保存しなければならない液体または凍結乾燥製剤よりも非常に好ましい。
水溶液中、特に酸性条件下でのモノマーホスファプラチン錯体の分解の可能性のために、これらの化合物の安定した、すぐに使用できる液体製剤の調製は、依然として課題である。
本発明は、一態様において、ホスファプラチン化合物と、７以上のｐＨ、好ましくは７～９のｐＨ範囲を有する水性緩衝剤溶液とを含む、液体医薬組成物を提供する。緩衝剤溶液は、リン酸塩、炭酸塩／重炭酸塩、またはこれらの組み合わせを含む水溶液である。
いくつかの実施形態では、ホスファプラチン化合物は、（Ｉ）または（ＩＩ）の式を有するピロホスファト－白金（ＩＩ）錯体：
またはその塩であり、式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、ＮＨ３、置換または非置換脂肪族アミン、及び置換または非置換芳香族アミンから選択され、Ｒ３は、置換または非置換脂肪族または芳香族１，２－ジアミンから選択される。
より好ましい実施形態では、ホスファプラチン化合物は、トランス－１，２－シクロヘキサンジアミン－（二水素ピロホスファト）白金（ＩＩ）（「トランス－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２」）、２つのエナンチオマー（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２及び（Ｓ，Ｓ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２のうちのいずれか、並びにシス－１，２－シクロヘキサンジアミン－（二水素ピロホスファト）白金（ＩＩ）（「シス－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２」）からなる群から選択される。
製剤の最も好ましい実施形態は、周囲温度での多年にわたる安定性の可能性を示す。製剤は、患者に使用できる状態である、バイアル中の好適な濃度の癌剤または滅菌溶液のｉ．ｖ．投与で使用される標準的なｉ．ｖ．流体中で容易に希釈される、（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２の滅菌濃縮溶液を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の緩衝剤溶液中のホスファプラチン化合物の液体製剤、特にすぐに使用できる製剤を作製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、ａ）ｐＨが７以上のままであるように、ホスファプラチン化合物を、十分な量の水酸化物塩基を含む水性緩衝剤に溶解するステップと、ｂ）水酸化物塩基を任意に添加して、ｐＨを所望の範囲に調整するステップと、ｃ）溶液を濾過して、液体製剤を得るステップと、を含む。
別の態様では、本発明は、癌の治療における、本明細書に開示の任意の実施形態による安定した液体製剤の使用に関する。
本発明のこれら及び他の態様は、以下の図面、詳細な説明、及び特許請求の範囲を参照することによって、より良く理解されるであろう。
一態様では、本発明は、ホスファプラチン化合物と、７以上のｐＨを有する水性緩衝剤溶液とを含む、医薬組成物を提供する。
この態様の一実施形態では、時には好ましくは、医薬組成物は、非経口投与に適したすぐに使用できる液体製剤である。
この態様のいくつかの実施形態では、ホスファプラチン化合物の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ以下である。
この態様のいくつかの実施形態では、ホスファプラチン化合物の濃度は、約１～約１０ｍｇ／ｍＬである。
この態様のいくつかの実施形態では、ホスファプラチン化合物の濃度は、約１～約６ｍｇ／ｍＬである。
この態様の別の実施形態では、ホスファプラチン化合物の濃度は、約５ｍｇ／ｍＬである。
この態様の別の実施形態では、緩衝剤は、リン酸塩または重炭酸塩／炭酸塩を含む。
いくつかの実施形態では、緩衝剤は、リン酸塩族イオン、すなわち、リン酸（ＰＯ４
３－）、リン酸水素（ＨＰＯ４
２－）、及び／またはリン酸二水素（Ｈ２ＰＯ４
－）を含む。
いくつかの実施形態では、緩衝剤は、炭酸塩族イオン、すなわち、重炭酸塩（ＨＣＯ３
－）及び炭酸塩（ＣＯ３
２－）を含む。
いくつかの実施形態では、緩衝剤は、リン酸塩族イオン（ＰＯ４
３－、ＨＰＯ４
２－、及び／またはＨ２ＰＯ４
－イオン）、ならびに炭酸塩族イオン（すなわち、ＨＣＯ３
－及びＣＯ３
２－）の両方を含む。
この態様のいくつかの実施形態では、緩衝塩濃度は、約１ｍＭ～約１００ｍＭである。
この態様のいくつかの実施形態では、緩衝塩濃度は、約５ｍＭ～約５０ｍＭである。
この態様のいくつかの実施形態では、緩衝塩濃度は、約１０ｍＭである。
この態様のいくつかの実施形態では、液体医薬組成物のｐＨは、約７．０～約９．０の範囲内である。
この態様のいくつかの実施形態では、液体医薬組成物のｐＨは、約７．０～約８．０の範囲内である。
この態様のいくつかの実施形態では、緩衝剤は、リン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウム、またはこれらの組み合わせを含む。
この態様のいくつかの実施形態では、緩衝剤は、リン酸カリウムを含有し、ホスファプラチン化合物の濃度は、５ｍｇ／ｍＬであり、ｐＨは、約７．０～約８．０の範囲内である。
この態様のいくつかの実施形態では、緩衝剤濃度は、約１０ｍＭである。
この態様のいくつかの実施形態では、緩衝剤は、ピロリン酸塩を含む。
この態様のいくつかの実施形態では、ピロリン酸アニオン対ホスファプラチン化合物のモル比は、少なくとも０．１：１である。
この態様のいくつかの実施形態では、ピロリン酸イオン対ホスファプラチン化合物のモル比は、約０．２：１である。
この態様のいくつかの実施形態では、ピロリン酸イオン対ホスファプラチン化合物のモル比は、約０．４：１である。
この態様のいくつかの実施形態では、ホスファプラチン化合物の濃度は、約５ｍｇ／ｍＬであり、ピロリン酸塩濃度は、約５．２ｍＭであり、ｐＨは、約７．０～約８．０の範囲内である。
この態様のいくつかの実施形態では、ホスファプラチン化合物は、（Ｉ）または（ＩＩ）の式を有するピロホスファト－白金（ＩＩ）錯体：
またはその塩であり、式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、ＮＨ３、置換または非置換脂肪族アミン、及び置換または非置換芳香族アミンから選択され、Ｒ３は、置換または非置換脂肪族または芳香族１，２－ジアミンから選択される。
いくつかの好ましい態様では、式（Ｉ）のＲ１及びＲ２はそれぞれ独立して、ＮＨ３、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、シクロヘキサンアミン、アニリン、ピリジン、及び置換ピリジンから選択され、式（ＩＩ）のＲ３は、エチレンジアミン及びシクロヘキサンジアミンから選択される。
この態様のいくつかのより好ましい実施形態では、ホスファプラチン化合物は、以下からなる群から選択される１，２－シクロヘキサンジアミン－（二水素ピロホスファト）白金（ＩＩ）（「ｐｙｒｏｄａｃｈ－２」）錯体である。
この態様の１つの好ましい実施形態では、ホスファプラチン化合物は、トランス－１，２－シクロヘキサンジアミン－（二水素ピロホスファト）白金（ＩＩ）（「トランス－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２」）錯体である。
この態様の別の好ましい実施形態では、ホスファプラチン化合物は、（Ｒ，Ｒ）－トランス－１，２－シクロヘキサンジアミン－（二水素ピロホスファト）白金（ＩＩ）（「（Ｒ，Ｒ）－トランス－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２」）である。
この態様の別の好ましい実施形態では、ホスファプラチン化合物は、（Ｓ，Ｓ）－トランス－１，２－シクロヘキサンジアミン－（二水素ピロホスファト）白金（ＩＩ）（「（Ｓ，Ｓ）－トランス－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２）である」）である。
この態様の別の好ましい実施形態では、ホスファプラチン化合物は、シス－１，２－シクロヘキサンジアミン－（二水素ピロホスファト）－白金（ＩＩ）（「シス－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２」）である。
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載の実施形態の任意の合理的な組み合わせによる、ホスファプラチンの液体医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、疾病または障害の治療で使用するための、本明細書に開示の任意の実施形態による液体医薬組成物、またはその任意の組み合わせを提供する。
いくつかの実施形態では、疾病または障害は、癌である。
いくつかの実施形態では、癌としては、婦人科癌、泌尿生殖器癌、肺癌、頭頸部癌、皮膚癌、胃腸癌、乳癌、骨及び軟骨癌、並びに血液癌からなる群から選択される癌が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、癌は、卵巣癌、精巣癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、皮膚癌、膵臓癌、乳癌、肝臓癌、胃癌、骨癌、膠芽細胞腫癌、及び結腸癌からなる群から選択される。
別の態様では、本発明は、疾病または障害の治療のための薬剤の製造で使用するための、本明細書に開示の任意の実施形態による液体医薬組成物、またはその任意の組合せの使用を提供する。疾病または障害は、婦人科癌、泌尿生殖器癌、肺癌、頭頸部癌、皮膚癌、胃腸癌、乳癌、骨及び軟骨癌、並びに血液癌のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない癌を含む。より具体的な非限定的な例としては、卵巣癌、精巣癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、皮膚癌、膵臓癌、乳癌、肝臓癌、胃癌、骨癌、膠芽細胞腫癌、及び結腸癌が挙げられる。
別の態様では、本発明は、本明細書に開示の任意の実施形態によるホスファプラチン化合物の液体医薬組成物、またはその任意の組み合わせを調製するプロセスを提供し、このプロセスは、ａ）ｐＨが７以上のままであるように、ホスファプラチン化合物を、十分な量の水酸化物塩基を含む水性緩衝剤に溶解することと、ｂ）水酸化物塩基を任意に添加して、ｐＨを所望の範囲に調整することと、ｃ）溶液を濾過して、液体製剤を得ることと、を含む。
この態様の一実施形態では、水性緩衝剤は、リン酸緩衝剤、炭酸／重炭酸緩衝剤、またはこれらの組み合わせである。
この態様の別の実施形態では、液体製剤のｐＨは、約７．０～約９．０の範囲内である。
この態様の別の実施形態では、本プロセスは、液体製剤中のホスファプラチン化合物を安定化するために、十分な量のピロリン酸塩を添加することをさらに含む。
この態様の別の実施形態では、前述の濾過は、滅菌条件下で行われる。
この態様の別の実施形態では、本プロセスは、ｄ）溶液をバイアルに充填し、バイアルを滅菌環境内で栓をして、蓋を付けて、製剤が使用できる状態になるようにするステップをさらに含む。
この態様の別の実施形態では、得られる液体製剤は、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる製剤、またはその任意の組み合わせである。
「約」という用語がｐＨ、濃度などのパラメータに適用される場合、それは、パラメータが、±１０％、好ましくは±５％以内、より好ましくは±５％以内変動し得ることを示す。当業者に理解されるように、パラメータが臨界的ではない場合、数は、限定的ではなく、説明目的のためだけに示される場合が多い。
本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、または「ｔｈｅ」という用語は、単数形及び複数形の両方を表す。一般に、名詞の単数形または複数形のいずれかが使用される場合、それは、名詞の単数形及び複数形の両方を意味する。
以下の詳細な説明が、（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２異性体（または「ＰＴ－１１２」）のみを非限定的な例として使用して、本発明のある特定の態様を例示するが、当業者に理解されるように、本発明は、ｐｙｒｏｄａｃｈ－２錯体の全ての立体異性体に等しく適用可能である。
（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２は、水中で低い溶解度を呈する二塩基酸である。（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２の２つの酸基のｐＫａ値は、約２．６及び４．４である（Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７，７９４２（２００８））。したがって、（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２の単純な溶解は、酸性溶液をもたらす。酸性の水溶液条件下で、（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２は、加水分解を急速に受ける。より高いｐＨでは、（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２の酸基は、イオン化され、（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２の溶解度は増加する。加えて、（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２の酸基の脱プロトン化は、加水分解の速度を劇的に低下させる。（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２の２つのｐＫａ値は、７．０～７．５の生理学的ｐＨ範囲内の（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２の水溶液が緩衝能を有さないことを示す。したがって、生理学的ｐＨ範囲内で水溶液のｐＨを制御すること、ましてや水酸化物塩基での（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２水溶液のｐＨ調整による、このｐＨ範囲内での（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２水溶液の正確かつ再現性のある調製は、極めて困難である。したがって、７～７．５の生理学的ｐＨ範囲内でｐＨ安定性が制御された（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２の水性製剤の開発は、好ましくは緩衝剤の使用を必要とする。これは、（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２中のピロリン酸リガンドが溶液中で動力学的に不安定であり、多くの緩衝剤中に存在するアニオンとの反応を潜在的に受ける可能性があるため、独特の課題を提示する。表１は、周囲温度で、様々な緩衝剤中１ｍｇ／ｍＬの（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２水溶液のＨＰＬＣによって測定された効力の低下を要約している。安定性を監視するために使用したＨＰＬＣシステム及び条件を表２に要約する。
ｐＨが７．０～８．０の範囲内で制御された（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２の安定したすぐに使用できる水性製剤を開発するために、水溶液中の（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２に対する反応性の欠如に関する緩衝剤のスクリーニングの結果は、リン酸塩及び重炭酸／炭酸緩衝剤を最も好ましいものと同定した。温度は、安定性に影響を与えることが観察され、より高い温度においてより不十分な安定性が観察された。緩衝剤濃度はまた、（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２溶液の安定性に影響することがわかり、より高い緩衝剤濃度においてより不十分な安定性が観察されたが、緩衝剤と関連するカチオン（例えば、カリウム対ナトリウムなど）の影響は、存在するとしても最小限であることがわかった。重炭酸／炭酸緩衝系において、ｐＨが（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２の安定性に有意な影響を及ぼすことがわかり、より高いｐＨにおいてより減少した安定性が観察され、炭酸イオン対重炭酸イオンの濃度比は増加する。対照的に、リン酸緩衝剤中では、ｐＨが７を超えると、ｐＨが（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２の安定性に最小限の影響しか及ぼさないことがわかった。ｐＨ７未満では、分解が二量体種（（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２二量体）の形成をもたらすことがわかり、それは、高度に不溶性であり、溶液から沈殿する。重炭酸／炭酸緩衝系における炭酸イオンの存在下での分解の可能性、及び大気または容器の頭部空間におけるＣＯ２との平衡による緩衝能の潜在的損失を所与として、リン酸塩は、特に大規模製造現場において、ｐＨが７～７．５の生理学的範囲内で制御された、緩衝化した水性の、すぐに使用できる（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２製剤の製造のための優れた緩衝系を提供する。
水性製剤を凍結させることは、水性溶媒中で製剤化された原薬の分解速度を遅らせ、安定性を改善する１つの方法である。種々の緩衝剤中の（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２の安定性に対する凍結融解サイクルの影響を評価した。表３に要約したデータは、より高い緩衝剤濃度におけるより高いレベルの分解を示す。加えて、凍結中のリン酸二ナトリウムの選択的沈殿の観察と一致して、リン酸緩衝系中のカリウム塩と比較して、ナトリウム塩ではより高いレベルの分解が観察され、これは凍結中のｐＨの著しい低下をもたらし、リン酸カリウム緩衝剤では観察されない現象である（Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ ３８４，３９８，２０００）。したがって、カリウム塩の使用は、リン酸緩衝化（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２製剤におけるナトリウム塩の使用よりも好ましい。
ｐＨ７～７．５での水性緩衝剤溶液中の（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２の溶解度は、少なくとも２０ｍｇ／ｍＬの溶液が容易に達成され得ることを示す。しかしながら、（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２のような白金瘍溶解剤の臨床使用は、５ｍｇ／ｍＬの濃度がすぐに使用できる水性製剤には非常に望ましいことを示す。緩衝能モデリングは、１０ｍＭ濃度のリン酸塩または重炭酸塩が、５ｍｇ／ｍＬの（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２水溶液に対して十分な緩衝能及び許容されるｐＨ制御を提供することを示す。
（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２の急速加水分解、特にｐＨが中性以下であるときの、水中またはリン酸緩衝剤などの緩衝液中での（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２の溶解の両方における高度に不溶性の二量体不純物の形成は、単に塩基を水中の（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２のスラリーに添加すること、または緩衝溶液を添加して溶解を生じさせ、続いて所望のｐＨ範囲に調整することによる、７～７．５の生理学的ｐＨ範囲に調整された（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２の水性のすぐに使用できる製剤の大規模製造を不可能にする。むしろ、分解及び不純物形成の効果的な制御は、ほぼ中性または塩基性のｐＨ条件下での（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２の溶解を必要とする。我々は、（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２を緩衝剤の溶液に添加し、添加した（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２の全てを中和するのに十分な水酸化物塩基を添加することによって、これが達成され得ることを見出した。いったん全ての固体が溶解すると、溶液のｐＨは、少量の水酸化物の添加によって最終的な所望の範囲に調整される。このようにして、原薬の溶解は、ほぼ中性または塩基性のｐＨ条件下で行われる。
７．０～７．５のｐＨに調整された１０ｍＭ緩衝剤中の（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２のすぐに使用できる製剤の製造のための、拡張可能かつ採算の合うプロセスは、ａ）１０ｍＭ緩衝剤の水溶液を調製するステップと、ｂ）添加された（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２を中和して約７のｐＨに達するために、十分な水酸化物塩基を添加するステップと、ｃ）（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２を添加して、それを溶解させるステップと、ｄ）必要に応じて、追加の水酸化物を添加して、ｐＨを約７．０～７．５の範囲に調整するステップと、ｅ）溶液を滅菌条件下で濾過し、溶液をガラスバイアルに充填し、それを栓及び／または蓋で覆うステップとを含む。１０ｍＭリン酸カリウム緩衝剤中５ｍｇ／ｍＬの（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２の２つの大きなバッチに関する安定性データを作成した。ｐＨ＝７．２でのそのようなバッチの１つを、２５℃／６０％ＲＨ及び冷蔵（２～８℃）条件の両方で評価し、データを表４及び表５のそれぞれに要約した。２５℃／６０％ＲＨで２４ヶ月にわたり緩慢な分解が観察されるが、冷蔵条件下では、製剤は、同じまたはより長い（３６ヶ月の）期間にわたってさえ、優れた安定性を呈する（表５を参照されたい）。表６及び表７に示されるように、ｐＨ７．４のすぐに使用できる液体製剤についても同様の観察がなされている。
２５℃／６０％ＲＨ、２～８℃及び－２０℃での１０ｍＭ重炭酸緩衝剤（ｐＨ８．６）中５ｍｇ／ｍＬの（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２のバッチに関する安定性データを表８、表９、及び表１０のそれぞれに要約する。
驚くべきことに、少量のピロリン酸イオンの添加は、（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２のすぐに使用できる水性製剤の熱安定性を劇的に改善することがわかっている。この添加は、温度の関数としての分解速度を遅らせるだけではなく、製造方法（ＷＯ２０１３１７６７６４ Ａ１）、（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２二量体、及びリン酸緩衝剤中で製剤化される（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２中で形成され、実施例３に記載のＨＰＬＣシステムにおいてＲＲＴ約３．１～３．２で溶出する不純物に基づき、（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２中に存在し得る不純物である（ＤＡＣＨ）Ｐｔ－Ｃｌ２を含む、いくつかの不純物の濃度を低下させる働きもする。
添加したピロリン酸が（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２二量体の濃度を低下させる能力は、この不純物が７未満で（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２の水溶液中で容易に形成され、高度に不溶性であり、非常に低い濃度で、（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２水溶液から沈殿することができるため、特に有利である。例えば、（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２二量体の初期濃度が約０．６面積％であった実施例６に従って製造された（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２の５ｍｇ／ｍＬのすぐに使用できる製剤において、二量体は、２～８℃で６～９ヶ月間の保存の間に結晶性固体として沈殿し始めたことが観察され、結晶化は、１２ヶ月間の保存までに全ての試料バイアル中で観察された。
表４の２５℃／６０％ＲＨでｐＨ７．０～７．５に調整した１０ｍＭリン酸カリウム緩衝剤中５ｍｇ／ｍＬの濃度の（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２溶液に関する安定性データの、表１１の約０．５モル当量の添加したピロリン酸塩を含有する同じ濃度の製剤の安定性データとの比較は、ピロリン酸イオンの添加が、（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２の分解速度を劇的に遅らせ、これにより、２５℃でのピロリン酸塩による製剤の安定性が、冷蔵条件で保存されるピロリン酸塩を添加しない製剤の安定性と同等／それよりも優れていることを示す。表１２の４０℃／７５％ＲＨでピロリン酸塩を添加した製剤に関する安定性データは、さらにいっそう劇的である。実験研究の動態／設計を利用して、（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２の緩衝化した水性のすぐに使用できる製剤に対するピロリン酸塩の効果を実証した（実施例９）。
データはさらに、リン酸塩または炭酸塩／重炭酸塩などの緩衝塩の添加が、ｐＨ制御を達成するために不必要であり、むしろ生理学的ｐＨ範囲内のピロリン酸塩の緩衝能が、（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２の水性製剤中でｐＨを制御するのに十分であることを実証する。臨床的観点から、（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２の水性製剤中でピロリン酸イオンの量を最小限に維持することが望ましい。（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２に対する１モル当量のピロリン酸イオンの比は、生理学的ｐＨで（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２水溶液に十分な安定性を提供して、これにより、製剤化されたすぐに使用できる製剤が、２５℃／６０％ＲＨ（すなわち、周囲温度）の標準的なＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）の保存条件での保存で、数年間の商業的貯蔵寿命を有することがわかった。より最適には、（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２に対する約０．５モルのピロリン酸イオンのモル比は、（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２のすぐに使用できる水性製剤に対して許容できる安定性を提供することがわかった。最も好ましくは、製剤は、ｐＨ７～７．５に調整されたピロリン酸塩中の（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２の５ｍｇ／ｍＬ水溶液からなる。さらに、ピロリン酸イオンを製剤中に、または唯一の緩衝剤として含むことは、（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２のすぐに使用できる水性製剤からの不純物、特に高度に不溶性の（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２二量体不純物の沈殿の可能性を排除する。
ピロリン酸塩の添加が、ＰＴ－１１２の水性製剤中のＰＴ－１１２二量体の形成を覆すという証拠を、以下の実験に示した。最終溶液のｐＨが約６．５になるように添加した水酸化カリウムを含有する１０ｍＭリン酸カリウム緩衝剤にＰＴ－１１２を溶解することによって、ＰＴ－１１２の５ｍｇ／ｍＬ水溶液を調製した。溶液を周囲温度で約２４時間撹拌させ、その間、ＰＴ－１１２二量体レベルは、ＡＰＩ中約０．３３％から製剤化された溶液中約１．０２％に増加した。続いて、水酸化カリウムを用いて溶液の一部分のｐＨを約ｐＨ７．５に調整すると、二量体の濃度は、ＲＲＴ３．１～３．２不純物の対応する増加を伴い、周囲温度で７日間にわたって徐々に低下することが観察された。しかしながら、約ｐＨ７．５になる水酸化カリウムを用いた溶液の一部分のｐＨ、及び０．５当量のピロリン酸塩の添加で、二量体レベルは、周囲温度で９日後、実質的に検出不能なレベルまで徐々に低下することが観察された。この低下は、ＲＲＴ３．１～３．２不純物の形成も、任意の新しい不純物の形成も伴わず、むしろＰＴ－１１２の濃度の増加が観察された。
実施例１
緩衝剤強度の影響
緩衝剤溶液の調製
１０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ７
－２００ｍＬの１０ｍＭリン酸ナトリウム、一塩基性の約１７７ｍＬの１０ｍＭリン酸ナトリウムで調整した二塩基性
－最終ｐＨ７．０２
１００ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ７
－２００ｍＬの１００ｍＭリン酸ナトリウム、二塩基性、かつ一塩基性の約１３８ｍＬの１００ｍＭリン酸ナトリウムで調整した
－最終ｐＨ６．９８
１０ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７
－２００ｍＬの１０ｍＭリン酸カリウム、一塩基性の約１２６ｍＬの１０ｍＭリン酸カリウムで調整した二塩基性
－最終ｐＨ７．０１
１００ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７
－２００ｍＬの１００ｍＭリン酸カリウム、一塩基性の約１２５ｍＬの１０ｍＭリン酸カリウムで調整した二塩基性
－最終ｐＨ７．０２
１０ｍＭ炭酸ナトリウム
－ｐＨ調整は実施していない
－最終ｐＨ１０．８４
１００ｍＭ炭酸ナトリウム
－ｐＨ調整は実施していない
－最終ｐＨ１１．３９
１０ｍＭ重炭酸ナトリウム
－ｐＨ調整は実施していない
－最終ｐＨ８．１８
１００ｍＭ重炭酸ナトリウム
－ｐＨ調整は実施していない
－最終ｐＨ８．０６
緩衝剤強度の影響
緩衝剤溶液の調製
１０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ７
－２００ｍＬの１０ｍＭリン酸ナトリウム、一塩基性の約１７７ｍＬの１０ｍＭリン酸ナトリウムで調整した二塩基性
－最終ｐＨ７．０２
１００ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ７
－２００ｍＬの１００ｍＭリン酸ナトリウム、二塩基性、かつ一塩基性の約１３８ｍＬの１００ｍＭリン酸ナトリウムで調整した
－最終ｐＨ６．９８
１０ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７
－２００ｍＬの１０ｍＭリン酸カリウム、一塩基性の約１２６ｍＬの１０ｍＭリン酸カリウムで調整した二塩基性
－最終ｐＨ７．０１
１００ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７
－２００ｍＬの１００ｍＭリン酸カリウム、一塩基性の約１２５ｍＬの１０ｍＭリン酸カリウムで調整した二塩基性
－最終ｐＨ７．０２
１０ｍＭ炭酸ナトリウム
－ｐＨ調整は実施していない
－最終ｐＨ１０．８４
１００ｍＭ炭酸ナトリウム
－ｐＨ調整は実施していない
－最終ｐＨ１１．３９
１０ｍＭ重炭酸ナトリウム
－ｐＨ調整は実施していない
－最終ｐＨ８．１８
１００ｍＭ重炭酸ナトリウム
－ｐＨ調整は実施していない
－最終ｐＨ８．０６
（Ｒ，Ｒ）－Ｐｙｒｏｄａｃｈ－２をこれらのそれぞれの緩衝剤に溶解して、１ｍｇ／ｍＬの溶液で調製した。２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで制御された安定性チャンバに保存した、栓をした溶液の効力をＨＰＬＣによって監視した。図１及び図２を参照されたい。
実施例２
リン酸緩衝剤溶液安定性に対するｐＨの影響
緩衝剤溶液の調製
１０ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ６．５
－５０ｍＬの１０ｍＭリン酸カリウム、一塩基性の約１４５ｍＬの１０ｍＭリン酸カリウムで調整した二塩基性
－最終ｐＨ６．５０
１０ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７
－２００ｍＬの１０ｍＭリン酸カリウム、一塩基性の約１２６ｍＬの１０ｍＭリン酸カリウムで調整した二塩基性
－最終ｐＨ７．０１
１０ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．５
－５０ｍＬの１０ｍＭリン酸カリウム、一塩基性の約１４ｍＬの１０ｍＭリン酸カリウムで調整した二塩基性
－最終ｐＨ７．５０
１０ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ８．０
－５０ｍＬの１０ｍＭリン酸カリウム、一塩基性の約４ｍＬの１０ｍＭリン酸カリウムで調整した二塩基性
－最終ｐＨ８．００
１０ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ８．５
－５０ｍＬの１０ｍＭリン酸カリウム、一塩基性の約１ｍＬの１０ｍＭリン酸カリウムで調整した二塩基性
－最終ｐＨ８．４９
１０ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ９．０
－９０ｍＬの１０ｍＭリン酸カリウム、一塩基性の１ｍＬ未満の１０ｍＭリン酸カリウムで調整した二塩基性
－最終ｐＨ９．０２
リン酸緩衝剤溶液安定性に対するｐＨの影響
緩衝剤溶液の調製
１０ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ６．５
－５０ｍＬの１０ｍＭリン酸カリウム、一塩基性の約１４５ｍＬの１０ｍＭリン酸カリウムで調整した二塩基性
－最終ｐＨ６．５０
１０ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７
－２００ｍＬの１０ｍＭリン酸カリウム、一塩基性の約１２６ｍＬの１０ｍＭリン酸カリウムで調整した二塩基性
－最終ｐＨ７．０１
１０ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．５
－５０ｍＬの１０ｍＭリン酸カリウム、一塩基性の約１４ｍＬの１０ｍＭリン酸カリウムで調整した二塩基性
－最終ｐＨ７．５０
１０ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ８．０
－５０ｍＬの１０ｍＭリン酸カリウム、一塩基性の約４ｍＬの１０ｍＭリン酸カリウムで調整した二塩基性
－最終ｐＨ８．００
１０ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ８．５
－５０ｍＬの１０ｍＭリン酸カリウム、一塩基性の約１ｍＬの１０ｍＭリン酸カリウムで調整した二塩基性
－最終ｐＨ８．４９
１０ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ９．０
－９０ｍＬの１０ｍＭリン酸カリウム、一塩基性の１ｍＬ未満の１０ｍＭリン酸カリウムで調整した二塩基性
－最終ｐＨ９．０２
（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２をこれらのそれぞれの緩衝剤に溶解して、１ｍｇ／ｍＬの溶液で調製した。２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで制御された安定性チャンバに保存した、栓をした溶液の効力をＨＰＬＣによって監視し、そこから、ｐＨ７．０緩衝化溶液に関してＴ＝３日間に報告されたデータを、図３及び図４のそれぞれに示す。
実施例３
実施例４
１０ｍＭ重炭酸ナトリウムｐＨ ９．０－９．５中５ｍｇ／ｍＬのすぐに使用できる（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２製剤（Ｐｈａｒｍａｔｅｋ（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２プロトタイプ安定性プロトコル）
１０ｍＭ重炭酸ナトリウムｐＨ ９．０－９．５中５ｍｇ／ｍＬのすぐに使用できる（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２製剤（Ｐｈａｒｍａｔｅｋ（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２プロトタイプ安定性プロトコル）
●１６８０．０ｍｇ±０．５ｍｇの重炭酸ナトリウムを２Ｌメスフラスコに移す。
●フラスコを水で約７５体積％まで充填し、必要に応じて旋回させて全ての固体を溶解する。
●３２．０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを容量分析でフラスコに移す。
●水である体積まで希釈し、十分に混合する。
●最終溶液のｐＨを記録する。これが希釈剤である。
●７６５３．１ｍｇ±０．５ｍｇの（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２を配合容器に移す。
●１５００ｍＭの希釈液を容器に移し、撹拌して固体を溶解する。
●最終溶液のｐＨを記録する。
●全溶液を０．２２μｍの滅菌フィルタ膜に通して滅菌回収容器に移す。
●（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２溶液の濃度を計算する。
●フラスコを水で約７５体積％まで充填し、必要に応じて旋回させて全ての固体を溶解する。
●３２．０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを容量分析でフラスコに移す。
●水である体積まで希釈し、十分に混合する。
●最終溶液のｐＨを記録する。これが希釈剤である。
●７６５３．１ｍｇ±０．５ｍｇの（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２を配合容器に移す。
●１５００ｍＭの希釈液を容器に移し、撹拌して固体を溶解する。
●最終溶液のｐＨを記録する。
●全溶液を０．２２μｍの滅菌フィルタ膜に通して滅菌回収容器に移す。
●（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２溶液の濃度を計算する。
●層流フードで以下を行う。１０ｍＬ滅菌タイプ１ホウケイ酸ガラスバイアルを１０ｍＬの充填体積で充填し、バイアルを２０ｍｍ滅菌ゴム栓で栓をし、２０ｍｍクリンプトップで圧着密閉する。
●２５℃／６０％ＲＨ、２～８℃、及び－２０℃の安定性チャンバにバイアルを配置する。純度及び不純物を監視するための実施例３のＨＰＬＣ法。
●２５℃／６０％ＲＨ、２～８℃、及び－２０℃の安定性チャンバにバイアルを配置する。純度及び不純物を監視するための実施例３のＨＰＬＣ法。
実施例５
（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２の１５ｍｇ／ｍＬのすぐに使用できる製剤
Ｖは、作製される溶液の必要とされる最終体積である
●Ｖ×１１．４ｍｇのリン酸ナトリウム、三塩基性（十二水和物）＋Ｖ×４．２６ｍｇナトリウム、二塩基性（無水）をＶｍＬの蒸留水に溶解する。緩衝塩が溶解するまで撹拌する。
●撹拌した緩衝剤溶液に、Ｖ×１５ｍｇの量の（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２を添加する。固体（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２が完全に溶解するまで（１０～３０分）磁気撹拌器上で撹拌する。
●溶液のｐＨを記録する。
●必要に応じて、Ｖ×１．８ｍｇのリン酸ナトリウム、三塩基性（十二水和物）を撹拌しながら添加して溶解することによって、ｐＨを７．０～７．４に調整し、最終ｐＨを記録する。
●低濃度の（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２溶液を作製するために、上記の１５ｍｇ／ｍＬの（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２溶液を適量のビヒクルで希釈する。
（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２の１５ｍｇ／ｍＬのすぐに使用できる製剤
Ｖは、作製される溶液の必要とされる最終体積である
●Ｖ×１１．４ｍｇのリン酸ナトリウム、三塩基性（十二水和物）＋Ｖ×４．２６ｍｇナトリウム、二塩基性（無水）をＶｍＬの蒸留水に溶解する。緩衝塩が溶解するまで撹拌する。
●撹拌した緩衝剤溶液に、Ｖ×１５ｍｇの量の（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２を添加する。固体（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２が完全に溶解するまで（１０～３０分）磁気撹拌器上で撹拌する。
●溶液のｐＨを記録する。
●必要に応じて、Ｖ×１．８ｍｇのリン酸ナトリウム、三塩基性（十二水和物）を撹拌しながら添加して溶解することによって、ｐＨを７．０～７．４に調整し、最終ｐＨを記録する。
●低濃度の（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２溶液を作製するために、上記の１５ｍｇ／ｍＬの（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２溶液を適量のビヒクルで希釈する。
実施例６
１０ｍＭリン酸カリウム中（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２のすぐに使用できる製剤５ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ７．２～７．５
１０ｍＭリン酸カリウム中（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２のすぐに使用できる製剤５ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ７．２～７．５
●４５６４．６ｍｇ±０．５ｍｇのリン酸カリウム、二塩基性、三水和物を２Ｌメスフラスコに移す。
●フラスコを水で約７５体積％まで満たし、必要に応じて旋回させて全ての固体を溶解する。
●３２．０ｍＬの１Ｎ ＫＯＨを容量分析でフラスコに移す。
●フラスコを水である容積まで希釈し、十分に混合する。
●最終溶液のｐＨを記録する。これが希釈剤である。
●７６５３．１ｍｇ±０．５ｍｇの（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２を配合容器に移す。
●１５００ｍＬの希釈液を容器に移し、撹拌して固体を溶解する。
●最終溶液のｐＨを記録する。
●全溶液を０．２２μｍの滅菌フィルタ膜に通して滅菌回収容器に移す。
●（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２溶液の濃度を計算する。
●フラスコを水で約７５体積％まで満たし、必要に応じて旋回させて全ての固体を溶解する。
●３２．０ｍＬの１Ｎ ＫＯＨを容量分析でフラスコに移す。
●フラスコを水である容積まで希釈し、十分に混合する。
●最終溶液のｐＨを記録する。これが希釈剤である。
●７６５３．１ｍｇ±０．５ｍｇの（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２を配合容器に移す。
●１５００ｍＬの希釈液を容器に移し、撹拌して固体を溶解する。
●最終溶液のｐＨを記録する。
●全溶液を０．２２μｍの滅菌フィルタ膜に通して滅菌回収容器に移す。
●（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２溶液の濃度を計算する。
実施例７
１０ｍＭリン酸ナトリウム、５．２ｍＭピロリン酸ナトリウム中（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２のすぐに使用できる製剤５ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ７．５
１０ｍＭリン酸ナトリウム、５．２ｍＭピロリン酸ナトリウム中（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２のすぐに使用できる製剤５ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ７．５
●１４１９．６ｍｇ±１４．０ｍｇの無水リン酸水素二ナトリウムを１Ｌメスフラスコに移す。
●２２９８．５ｍｇ±２３．０ｍｇのピロリン酸四ナトリウム十水和物を同じ１Ｌメスフラスコに移す。
●フラスコを注射用滅菌水で約７５体積％まで充填し、必要に応じて旋回させて全ての固体を溶解する。
●８．０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを容量分析でフラスコに移す。
●フラスコを水である容積まで希釈し、十分に混合する。
●最終溶液のｐＨを記録する。これがビヒクルである。
●撹拌棒を備えた５００ｍＬ配合容器の風袋重量を決定する。
●２５００．１ｍｇ±２５．０ｍｇの（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２を容器に移す。
●４５０．０ｇ±０．１ｇのビヒクルを容器に移し、撹拌して固体を溶解する。
●溶液の初期ｐＨを決定する。
●追加の１Ｎ ＮａＯＨを添加することによって、溶液のｐＨを７．５±０．１にゆっくり調整する。
●溶液の総重量を決定し、追加のビヒクルを配合容器に添加することによって溶液重量を５００．０ｇ±０．１ｇに希釈する。密度＝１．００ｇ／ｍＬ。
●最終溶液をさらに５分間撹拌する。
●最終溶液のｐＨを決定する。
●溶液全体を０．２２μｍ ＰＶＤＦ Ｓｔｅｒｉｃｕｐフィルタに通して滅菌回収容器に移す。
●層流フードで以下を行う。１０ｍＬ滅菌チューブバイアルを１０ｍＬの溶液で充填し、滅菌Ｆｌｕｒｏｔｅｃ栓で栓をし、フリップオフシールで圧着密閉する。
●４０℃／７５％ＲＨ及び２５℃／６０％ＲＨの安定性チャンバにバイアルを配置する。純度及び不純物を監視するための実施例３のＨＰＬＣ法。
●２２９８．５ｍｇ±２３．０ｍｇのピロリン酸四ナトリウム十水和物を同じ１Ｌメスフラスコに移す。
●フラスコを注射用滅菌水で約７５体積％まで充填し、必要に応じて旋回させて全ての固体を溶解する。
●８．０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを容量分析でフラスコに移す。
●フラスコを水である容積まで希釈し、十分に混合する。
●最終溶液のｐＨを記録する。これがビヒクルである。
●撹拌棒を備えた５００ｍＬ配合容器の風袋重量を決定する。
●２５００．１ｍｇ±２５．０ｍｇの（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２を容器に移す。
●４５０．０ｇ±０．１ｇのビヒクルを容器に移し、撹拌して固体を溶解する。
●溶液の初期ｐＨを決定する。
●追加の１Ｎ ＮａＯＨを添加することによって、溶液のｐＨを７．５±０．１にゆっくり調整する。
●溶液の総重量を決定し、追加のビヒクルを配合容器に添加することによって溶液重量を５００．０ｇ±０．１ｇに希釈する。密度＝１．００ｇ／ｍＬ。
●最終溶液をさらに５分間撹拌する。
●最終溶液のｐＨを決定する。
●溶液全体を０．２２μｍ ＰＶＤＦ Ｓｔｅｒｉｃｕｐフィルタに通して滅菌回収容器に移す。
●層流フードで以下を行う。１０ｍＬ滅菌チューブバイアルを１０ｍＬの溶液で充填し、滅菌Ｆｌｕｒｏｔｅｃ栓で栓をし、フリップオフシールで圧着密閉する。
●４０℃／７５％ＲＨ及び２５℃／６０％ＲＨの安定性チャンバにバイアルを配置する。純度及び不純物を監視するための実施例３のＨＰＬＣ法。
実施例８
５．２ｍＭピロリン酸ナトリウム中（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２のすぐに使用できる製剤５ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ７．５
５．２ｍＭピロリン酸ナトリウム中（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２のすぐに使用できる製剤５ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ７．５
●２２９８．５ｍｇ±２３．０ｍｇのピロリン酸四ナトリウム十水和物を１Ｌメスフラスコに移す。
●フラスコを注入用滅菌水で約７５体積％まで充填し、必要に応じて旋回させて全ての固体を溶解する。
●１４．５ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを容量分析でフラスコに移す。
●フラスコを水である容積まで希釈し、十分に混合する。
●最終溶液のｐＨを記録する。これがビヒクルである。
●撹拌棒を備えた５００ｍＬ配合容器の風袋重量を決定する。
●２５００．１ｍｇ±２５．０ｍｇの（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２を容器に移す。
●４５０．０ｇ±０．１ｇのビヒクルを容器に移し、撹拌して固体を溶解する。
●溶液の初期ｐＨを決定する。
●追加の０．１Ｎ ＮａＯＨを添加することによって、溶液のｐＨを７．５±０．１にゆっくり調整する。
●溶液の総重量を決定し、追加のビヒクルを配合容器に添加することによって溶液重量を５００．０ｇ±０．１ｇに希釈する。密度＝１．００ｇ／ｍＬ。
●最終溶液をさらに５分間撹拌する。
●最終溶液のｐＨを決定する。
●溶液全体を０．２２μｍ ＰＶＤＦ Ｓｔｅｒｉｃｕｐフィルタに通して滅菌回収容器に移す。
●層流フードで以下を行う。１０ｍＬ滅菌チューブバイアルを１０ｍＬの溶液で充填し、滅菌Ｆｌｕｒｏｔｅｃ栓で栓をし、フリップオフシールで圧着密閉する。
●４０℃／７５％ＲＨ及び２５℃／６０％ＲＨの安定性チャンバにバイアルを配置する。純度及び不純物を監視するための実施例３のＨＰＬＣ法。
●フラスコを注入用滅菌水で約７５体積％まで充填し、必要に応じて旋回させて全ての固体を溶解する。
●１４．５ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを容量分析でフラスコに移す。
●フラスコを水である容積まで希釈し、十分に混合する。
●最終溶液のｐＨを記録する。これがビヒクルである。
●撹拌棒を備えた５００ｍＬ配合容器の風袋重量を決定する。
●２５００．１ｍｇ±２５．０ｍｇの（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２を容器に移す。
●４５０．０ｇ±０．１ｇのビヒクルを容器に移し、撹拌して固体を溶解する。
●溶液の初期ｐＨを決定する。
●追加の０．１Ｎ ＮａＯＨを添加することによって、溶液のｐＨを７．５±０．１にゆっくり調整する。
●溶液の総重量を決定し、追加のビヒクルを配合容器に添加することによって溶液重量を５００．０ｇ±０．１ｇに希釈する。密度＝１．００ｇ／ｍＬ。
●最終溶液をさらに５分間撹拌する。
●最終溶液のｐＨを決定する。
●溶液全体を０．２２μｍ ＰＶＤＦ Ｓｔｅｒｉｃｕｐフィルタに通して滅菌回収容器に移す。
●層流フードで以下を行う。１０ｍＬ滅菌チューブバイアルを１０ｍＬの溶液で充填し、滅菌Ｆｌｕｒｏｔｅｃ栓で栓をし、フリップオフシールで圧着密閉する。
●４０℃／７５％ＲＨ及び２５℃／６０％ＲＨの安定性チャンバにバイアルを配置する。純度及び不純物を監視するための実施例３のＨＰＬＣ法。
実施例９
ピロリン酸イオン安定化に関する実験研究の設計
実験研究の設計のために使用された製剤を表１１に列挙する。６０℃の高度にストレスを加える温度下での安定性評価は、存在する（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２に対してわずか約０．２５モル当量を含む微量のピロリン酸イオンの添加が、（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２の分解及び不純物の出現の全体的な速度の劇的な低下をもたらすことを実証する。特に、データは、ピロリン酸イオンが、（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２中の不純物によって水溶液中に最初に存在する、または溶液調製中に形成された、いくつかの不純物の漸進的な消失をもたらすことを示している。具体的には、ピロリン酸塩の存在は、（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２二量体不純物及びＲＲＴ約３．１－３．２不純物の急速な消失をもたらす。
ピロリン酸イオン安定化に関する実験研究の設計
実験研究の設計のために使用された製剤を表１１に列挙する。６０℃の高度にストレスを加える温度下での安定性評価は、存在する（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２に対してわずか約０．２５モル当量を含む微量のピロリン酸イオンの添加が、（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２の分解及び不純物の出現の全体的な速度の劇的な低下をもたらすことを実証する。特に、データは、ピロリン酸イオンが、（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２中の不純物によって水溶液中に最初に存在する、または溶液調製中に形成された、いくつかの不純物の漸進的な消失をもたらすことを示している。具体的には、ピロリン酸塩の存在は、（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２二量体不純物及びＲＲＴ約３．１－３．２不純物の急速な消失をもたらす。
実施例１０
１０ｍＬバイアルに充填した、（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２のすぐに使用できる水性製剤
（ｐＨ７の１０ｍＭリン酸緩衝剤中５ｍｇ／ｍＬの（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２）
機械ミキサを備えた３６ｍＬガラスビーカーに、２４６４５．５ｇの注射用滅菌水を添加した。撹拌しながら、４７．０３ｇの二塩基性リン酸カリウムＵＳＰを添加し、固体を溶解させた。攪拌した溶液に、２５３．８ｇｍの１．００Ｎ水酸化カリウムを添加した。注射用滅菌水ＵＳＰ（９００．０ｇｍ）を洗い流し液として使用して、両方の添加を促進した。激しく撹拌しながら、（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２（２０１．８７ｇｍ）をゆっくりと添加し、全ての固体が溶解するまで撹拌を続けた。注射用滅菌水ＵＳＰ（９００．０ｇｍ）を洗い流し液として使用して、添加を促進した。ｐＨを６．７と判定した。総量８５ｍＬの１．００Ｎ水酸化カリウムを５．０ｍＬのアリコートに添加して、ｐＨを７．３に調整した。溶液を０．２２μ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍｉｌｌｉｐａｃｋフィルタを通して滅菌濾過し、１０ｃｃ Ｗｈｅａｔｏｎ透明成形バイアル中１０ｍＬでバイアルの１０ｍＬ頂部を無菌充填し、２０ｍｍ栓で栓をし、クリンプシールで蓋をした。
１０ｍＬバイアルに充填した、（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２のすぐに使用できる水性製剤
（ｐＨ７の１０ｍＭリン酸緩衝剤中５ｍｇ／ｍＬの（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２）
機械ミキサを備えた３６ｍＬガラスビーカーに、２４６４５．５ｇの注射用滅菌水を添加した。撹拌しながら、４７．０３ｇの二塩基性リン酸カリウムＵＳＰを添加し、固体を溶解させた。攪拌した溶液に、２５３．８ｇｍの１．００Ｎ水酸化カリウムを添加した。注射用滅菌水ＵＳＰ（９００．０ｇｍ）を洗い流し液として使用して、両方の添加を促進した。激しく撹拌しながら、（Ｒ，Ｒ）－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２（２０１．８７ｇｍ）をゆっくりと添加し、全ての固体が溶解するまで撹拌を続けた。注射用滅菌水ＵＳＰ（９００．０ｇｍ）を洗い流し液として使用して、添加を促進した。ｐＨを６．７と判定した。総量８５ｍＬの１．００Ｎ水酸化カリウムを５．０ｍＬのアリコートに添加して、ｐＨを７．３に調整した。溶液を０．２２μ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍｉｌｌｉｐａｃｋフィルタを通して滅菌濾過し、１０ｃｃ Ｗｈｅａｔｏｎ透明成形バイアル中１０ｍＬでバイアルの１０ｍＬ頂部を無菌充填し、２０ｍｍ栓で栓をし、クリンプシールで蓋をした。
ある特定の好ましい実施形態の前述の実施例及び説明は、本発明を限定するものではなく、例示するものと解釈されるべきである。当業者によって容易に理解されるように、上述の特徴の多くの変化形及び組み合わせが、本発明から逸脱することなく利用され得る。
Claims (34)
- ホスファプラチン化合物と、約７以上のｐＨを有する水性緩衝剤溶液とを含む、液体医薬組成物。
- 前記液体医薬組成物が、非経口投与に適したすぐに使用できる液体製剤である、請求項１に記載の液体医薬組成物。
- 前記ホスファプラチン化合物の濃度が、約２０ｍｇ／ｍＬ以下である、請求項１または２に記載の液体医薬組成物。
- 前記ホスファプラチン化合物の前記濃度が、約１～約１０ｍｇ／ｍＬである、請求項３に記載の液体医薬組成物。
- 前記ホスファプラチン化合物の前記濃度が、約１～約６ｍｇ／ｍＬである、請求項３に記載の液体医薬組成物。
- 前記ホスファプラチン化合物の前記濃度が、約５ｍｇ／ｍＬである、請求項３に記載の液体医薬組成物。
- 前記緩衝剤が、リン酸塩または重炭酸塩／炭酸塩を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の液体医薬組成物。
- 緩衝塩濃度が、約１ｍＭ～約１００ｍＭである、請求項７に記載の液体医薬組成物。
- 緩衝塩濃度が、約５ｍＭ～約５０ｍＭである、請求項７に記載の液体医薬組成物。
- 緩衝塩濃度が、約１０ｍＭである、請求項７に記載の液体医薬組成物。
- ｐＨが、約７．０～約９．０の範囲内である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の液体医薬組成物。
- 前記ｐＨが、７．０～８．０の範囲内である、請求項１１に記載の液体医薬組成物。
- 前記緩衝剤が、ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項１１に記載の液体医薬組成物。
- 前記緩衝剤が、リン酸カリウムであり、前記ホスファプラチン化合物の濃度が、約５ｍｇ／ｍＬであり、前記ｐＨが、約７．０～約８．０である、請求項１１に記載の液体医薬組成物。
- 前記緩衝剤濃度が、約１０ｍＭである、請求項１４に記載の液体医薬組成物。
- 前記緩衝剤が、ピロリン酸塩を含む、請求項１～１５のいずれか１項に記載の液体医薬組成物。
- ピロリン酸アニオン対前記ホスファプラチン化合物のモル比が、少なくとも約０．１～約１である、請求項１６に記載の液体医薬組成物。
- ピロリン酸イオン対前記ホスファプラチン化合物の前記モル比が、約０．２～約１である、請求項１７に記載の液体医薬組成物。
- ピロリン酸イオン対前記ホスファプラチン化合物の前記モル比が、約０．４～約１である、請求項１７に記載の液体医薬組成物。
- 前記ホスファプラチン化合物の濃度が、約５ｍｇ／ｍＬであり、前記ピロリン酸濃度が、約５．２ｍＭであり、ｐＨが、約７．０～約８．０の範囲内である、請求項１に記載の液体医薬組成物。
- 前記ホスファプラチン化合物が、（Ｉ）または（ＩＩ）の式を有するピロホスファト－白金（ＩＩ）錯体：
- 前記ホスファプラチン化合物が、トランス－１，２－シクロヘキサンジアミン－（二水素ピロホスファト）白金（ＩＩ）（「トランス－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２」）錯体である、請求項１～２１のいずれか１項に記載の液体医薬組成物。
- 前記ホスファプラチン化合物が、（Ｒ，Ｒ）－トランス－１，２－シクロヘキサンジアミン－（二水素ピロホスファト）白金（ＩＩ）（「（Ｒ，Ｒ）－トランス－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２」）である、請求項１～２２のいずれか１項に記載の液体医薬組成物。
- 前記ホスファプラチン化合物が、（Ｓ，Ｓ）－トランス－１，２－シクロヘキサンジアミン－（二水素ピロホスファト）白金（ＩＩ）（「（Ｓ，Ｓ）－トランス－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２」）である、請求項１～２２のいずれか１項に記載の液体医薬組成物。
- 前記ホスファプラチン化合物が、シス－１，２－シクロヘキサンジアミン－（二水素ピロホスファト）白金（ＩＩ）（「シス－ｐｙｒｏｄａｃｈ－２」）である、請求項１～２１のいずれか１項に記載の液体医薬組成物。
- 疾病または障害の治療で使用するための、請求項１～２５のいずれか１項に記載の液体医薬組成物。
- 婦人科癌、泌尿生殖器癌、肺癌、頭頸部癌、皮膚癌、胃腸癌、乳癌、骨及び軟骨癌、並びに血液癌からなる群から選択される癌の治療で使用するための、請求項１～２５のいずれか１項に記載の液体医薬組成物。
- ホスファプラチン化合物の液体医薬組成物を調製する方法であって、ａ）ｐＨが７以上のままであるように、ホスファプラチン化合物を、十分な量の水酸化物塩基を含む水性緩衝剤に溶解する工程と、ｂ）水酸化物塩基を任意に添加して、前記ｐＨを所望の範囲に調整する工程と、ｃ）溶液を濾過して、液体製剤を得る工程と、を含む、方法。
- 前記水性緩衝剤が、リン酸緩衝剤、炭酸／重炭酸緩衝剤、またはこれらの組合せである、請求項２８に記載の方法。
- 前記液体製剤の前記ｐＨが、約７．０～約９．０の範囲内である、請求項２８または２９に記載の方法。
- 前記液体製剤中の前記ホスファプラチン化合物を安定化するために、十分な量のピロリン酸塩を添加する工程をさらに含む、請求項２８～３０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記濾過が、滅菌条件下で行われる、請求項２８～３１のいずれか１項に記載の方法。
- ｄ）前記溶液をバイアルに充填し、前記バイアルを滅菌環境内で栓をして、蓋を付けて、前記製剤が使用できる状態になるようにする工程をさらに含む、請求項２８～３２のいずれか１項に記載の方法。
- 得られた前記液体製剤が、請求項１～２７のいずれか１項に記載の製剤である、請求項２８～３３のいずれか１項に記載の方法。
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