CN109310663B - 磷铂液体制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了磷铂化合物的药物组合物，特别是随时可用于治疗各种癌症的吡咯烷‑2的缓冲稳定液体制剂，以及其制备方法。

Description

磷铂液体制剂
相关申请的交叉引用
本申请依据35U.S.C.§119(e)要求了2016年4月6日提交的美国临时申请号62/319,047 的权益，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及可用作抗癌剂的磷铂(phosphaplatin)化合物的药物组合物，特别是可随时用于治疗各种癌症的稳定液体制剂。
背景技术
单体磷铂络合物(complex)已被证明具有治疗多种疾病的巨大潜力，包含广泛的癌症。参见例如WO 2009/021082、WO 2011/153365和WO 2012/096722。与许多治疗上有用的铂化合物一样，磷铂络合物通常通过肠胃外给药，例如静脉内(“静脉(i.v.)”或“静脉(iv)”) 注射。用于肠胃外给药的药物通常被配制成液体或冻干固体，其在给药前需要用无菌载体重建。液体制剂高度优于冻干制剂，因为a)它们更经济且更容易制造，和b)它们更容易给药，因为它们在使用前不需要用无菌载体重建。用于静脉内给药的液体药物制剂的pH通常在接近血液pH(7.3-7.4)的生理范围的pH范围内进行配制，以避免药物制剂pH与血液pH明显不同的给药相关的临床挑战。在环境温度下稳定且易于存储的液体制剂高度优于必须在冷藏或冷冻条件下存储的液体或冻干制剂。由于单体磷铂络合物在水性溶液中，特别是在酸性条件下可能降解，因此制备这些化合物的稳定的即用型液体制剂仍然是一个挑战。
发明内容
一方面，本发明提供液体药物组合物，其包括磷铂化合物和pH值等于或大于7的水性缓冲溶液，水性缓冲溶液优选的pH范围为7-9。缓冲溶液是包括磷酸盐、碳酸盐/碳酸氢盐或其组合的水性溶液。
在一些实施例中，磷铂化合物是具有式(I)或(II)的焦磷酸-铂(pyrophosphato-platinum) (II)络合物：
Figure BDA0001891844640000011
或其盐，其中R1和R2各自独立地选自NH3、取代或未取代的脂族胺，和取代或未取代的芳族胺；且其中R3选自取代或未取代的脂族或芳族1,2-二胺。
在一些更优选的实施例中，磷铂化合物选自以下组成的组：反式-1,2-环己二胺-(二氢焦磷酸)合铂(trans-l,2-cyclohexanediamine-(dihydrogen pyrophosphato)platinum)(II)(“反式-吡咯烷-2(trans-pyrodach-2)”)、两种对映体(R,R)-吡咯烷-2和(S,S)-吡咯烷-2中的任一种，以及顺式-1,2-环己二胺-(二氢焦磷酸)合铂(cis-l,2-cyclohexanediamine-(dihydrogen pyrophosphato)platinum)(II)(“顺式-吡咯烷-2(cis-pyrodach-2)”)。
Figure BDA0001891844640000021
制剂的最优选实施例证明了在环境温度下的多年稳定性的可能性。所述制剂提供(R,R)- 吡咯烷-2的无菌浓缩溶液，其易于稀释在用于癌症药物的静脉给药的标准静脉注射液中或在可随时用于患者的小瓶中具有适当浓度的无菌溶液中。
另一方面，本发明提供了制备如本文所述的缓冲溶液中的磷铂化合物的液体制剂，特别是即用型制剂的方法，所述方法包括以下步骤：a)将磷铂化合物溶解于含有足量氢氧化物碱的水性缓冲液，使得pH保持在7或7以上；b)任选地加入氢氧化物碱以将pH调节至所需范围；和c)过滤溶液以获得液体制剂。
另一方面，本发明涉及根据本文所公开的任何实施例，稳定的液体制剂在癌症治疗中的用途。
将通过参考下面的附图、详细描述和权利要求书更好地了解本发明的这些和其它方面。
附图说明
图1示出了通过HPLC监测的封盖的1mg/mL(R,R)-吡咯烷-2溶液在各种缓冲液中的效力(potency)，缓冲液存储在控制为25℃/60％RH的稳定性试验箱中。
图2示出了通过HPLC监测的封盖的1mg/mL(R,R)-吡咯烷-2溶液在各种缓冲液中的效力，缓冲液存储在控制为40℃/75％RH的稳定性试验箱中。
图3示出了通过HPLC监测的封盖的1mg/mL(R,R)-吡咯烷-2溶液在各种pH下的10mM磷酸钾缓冲液中的效力，磷酸钾缓冲液存储在控制为25℃/60％RH的稳定性试验箱中。
图4示出了通过HPLC监测的封盖的1mg/mL(R,R)-吡咯烷-2溶液在各种pH下的10mM磷酸钾缓冲液中的效力，磷酸钾缓冲液存储在控制为40℃/75％RH的稳定性试验箱中。
具体实施方式
一方面，本发明提供一种药物组合物，其包括磷铂化合物和pH值等于或大于7的水性缓冲溶液。
在此方面的一个实施例中，有时优选的是，药物组合物是适用于肠胃外给药的即用型液体制剂。
在此方面的一些实施例中，磷铂化合物的浓度为约20mg/mL或更低。
在此方面的一些实施例中，磷铂化合物的浓度在约1和约10mg/mL之间。
在此方面的一些实施例中，磷铂化合物的浓度在约1和约6mg/mL之间。
在此方面的另一个实施例中，磷铂化合物的浓度为约5mg/mL。
在此方面的另一个实施例中，缓冲液包括磷酸盐或碳酸氢盐/碳酸盐。
在一些实施例中，缓冲液包括磷酸根家族离子，即磷酸根(PO4 3-)、磷酸氢根(HPO4 2-) 和/或磷酸二氢根(H2PO4 -)。
在一些实施例中，缓冲液包括碳酸根家族离子，即碳酸氢根(HCO3 -)和碳酸根(CO3 2-)。
在一些实施例中，缓冲液包括磷酸根家族离子(PO4 3-、HPO4 2-和/或H2PO4 -离子)和碳酸根家族离子(即HCO3 -和CO3 2-)。
在此方面的一些实施例中，缓冲盐浓度在约1mM和约100mM之间。
在此方面的一些实施例中，缓冲盐浓度在约5mM和约50mM之间。
在此方面的一些实施例中，缓冲盐浓度为约10mM。
在此方面的一些实施例中，液体药物组合物的pH在约7.0至约9.0的范围内。
在此方面的一些实施例中，液体药物组合物的pH在约7.0至约8.0的范围内。
在此方面的一些实施例中，缓冲液含有磷酸钠或磷酸钾盐，或其组合。
在此方面的一些实施例中，缓冲液含有磷酸钾；磷铂化合物的浓度为5mg/mL，且pH在约7.0至约8.0的范围内。
在此方面的一些实施例中，缓冲液的浓度为约10mM。
在此方面的一些实施例中，缓冲液包括焦磷酸盐。
在此方面的一些实施例中，焦磷酸根阴离子与磷铂化合物的摩尔比为至少0.1至1。
在此方面的一些实施例中，焦磷酸根离子与磷铂化合物的摩尔比为约0.2至1。
在此方面的一些实施例中，焦磷酸根离子与磷铂化合物的摩尔比为约0.4至1。
在此方面的一些实施例中，磷铂化合物的浓度为约5mg/mL，焦磷酸盐浓度为约5.2mM，并且pH在约7.0至约8.0的范围内。
在此方面的一些实施例中，磷铂化合物是具有式(I)或(II)的焦磷酸-铂(II)络合物：
Figure BDA0001891844640000031
或其盐，其中R1和R2各自独立地选自NH3、取代或未取代的脂族胺，和取代或未取代的芳族胺；且其中R3选自取代或未取代的脂族或芳族1,2-二胺。
在一些优选的实施例中，式(I)中的R1和R2各自独立地选自NH3、甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、丁胺、环己胺、苯胺、吡啶和取代的吡啶；且式(II)中的R3选自乙二胺和环己二胺。
在此方面的一些更优选的实施例中，磷铂化合物是1,2-环己二胺-(二氢焦磷酸)合铂(II) (“吡咯烷-2”)络合物，其选自以下组成的组：
Figure BDA0001891844640000041
在此方面的一个优选实施例中，磷铂化合物是反式-1,2-环己二胺-(二氢焦磷酸)合铂(II) (“反式-吡咯烷-2”)络合物。
在此方面的另一个优选实施例中，磷铂化合物是(R,R)-反式-1,2-环己二胺-(二氢焦磷酸) 合铂(II)(“(R,R)-反式-吡咯烷-2”)。
在此方面的另一个优选实施例中，磷铂化合物是(S,S)-反式-1,2-环己二胺-(二氢焦磷酸)合铂(II)(“(S,S)-反式-吡咯烷-2”)。
在此方面的另一个优选实施例中，磷铂化合物是顺式-1,2-环己二胺-(二氢焦磷酸)-合铂 (II)(“顺式-吡咯烷-2”)。
在一些实施例中，本发明提供了根据本文所述的实施例的任何合理组合的磷铂的液体药物组合物。
另一方面，本发明提供了根据本文公开的任何实施例或其任一组合的液体药物组合物用于疾病或病症的治疗中。
在一些实施例中，疾病或病症是癌症。
在一些实施例中，癌症包含但不限于选自妇科癌症、泌尿生殖癌症、肺癌、头颈癌、皮肤癌、胃肠道癌、乳腺癌、骨骼和软骨癌以及血液癌症的癌症。
在一些实施例中，癌症选自由卵巢癌、睾丸癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、皮肤癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、骨癌、胶质母细胞瘤和结肠癌组成的组。
另一方面，本发明提供根据本文公开的任何实施例或其任何组合的液体药物组合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途。所述疾病或病症包含癌症，包含但不限于任何妇科癌症、泌尿生殖癌、肺癌、头颈癌、皮肤癌、胃肠癌、乳腺癌、骨和软骨癌以及血液癌症。更具体的非限制性实例包含卵巢癌、睾丸癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、皮肤癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、骨癌、胶质母细胞瘤和结肠癌。
另一方面，本发明提供了制备根据本文公开的任何实施例或其任何组合的磷铂化合物的液体药物组合物的方法，所述方法包括：a)将磷铂化合物溶解在含有足量的氢氧化物碱的水性缓冲液中，使得pH保持在7或7以上；b)任选地加入氢氧化物碱以将pH调节至所需范围；和c)过滤溶液以获得液体制剂。
在此方面的一个实施例中，水性缓冲液是磷酸盐缓冲液、碳酸盐/碳酸氢盐缓冲液或其组合。
在此方面的另一个实施例中，液体制剂的pH在约7.0至约9.0的范围内。
在此方面的另一个实施例中，所述方法还包含加入足量的焦磷酸盐以使液体制剂中的磷铂化合物稳定。
在此方面的另一个实施例中，所述过滤在无菌条件下进行。
在此方面的另一个实施例中，所述方法还包括步骤d)将溶液填充到小瓶中，在无菌环境中将小瓶加塞和封盖，使得制剂随时可用。
在此方面的另一个实施例中，获得的液体制剂是根据本文所述的任一个实施例，或其任何组合的制剂。
当术语“约”应用于例如pH、浓度等参数时，表明所述参数可以在±10％内变化，优选在±5％之内，更优选在±5％之内。如本领域技术人员所理解的，当参数不重要时，给出数字通常仅出于说明目的，而不是限制。
本文中使用的术语“一(a)”、“一(an)”或“所述(the)”表示单数和复数形式。通常，当使用名词的单数或复数形式时，它表示名词的单数和复数形式。
本发明同样适用于吡咯烷-2络合物的所有立体异构体，如本领域技术人员所理解的，但下面的详细描述仅使用(R,R)-吡咯烷-2异构体(或“PT-112”)作为非限制性实例来解释本发明的某些方面。
(R,R)-吡咯烷-2是二酸，在水中显示出低溶解度。(R,R)-吡咯烷-2中两个酸性基团的pKa 值约为2.6和4.4(Inorg.Chem.47,7942(2008)(无机化学47，7942(2008)))。因此，(R,R)- 吡咯烷-2的简单溶解提供酸性溶液。在酸性水性条件下，(R,R)-吡咯烷-2迅速地进行水解降解。在较高的pH下，(R,R)-吡咯烷-2的酸性基团被电离，(R,R)-吡咯烷-2的溶解度提高。此外，(R,R)-吡咯烷-2中酸性基团的去质子化显著降低了水解降解的速率。(R,R)-吡咯烷-2的两个pKa值表明(R,R)-吡咯烷-2在7.0-7.5的生理pH范围内的水性溶液将不具有缓冲能力。因此，通过采用氢氧化物碱调节(R,R)-吡咯烷-2的水性溶液的pH，控制水性溶液的pH值在生理pH范围内是非常困难的，更不用说在此pH范围内准确性和可重复性地制备的水性(R,R)- 吡咯烷-2溶液。因此，开发在7-7.5的生理pH范围内具有受控的pH稳定性的(R,R)-吡咯烷-2 的水性制剂优选需要使用缓冲液。这提出了独特的挑战，因为(R,R)-吡咯烷-2中的焦磷酸盐配体在溶液中是动力学不稳定的并且可能与许多缓冲液中存在的阴离子发生反应。表1总结了在环境温度下在各种缓冲液中通过HPLC测定的1mg/mL(R,R)-吡咯烷-2水性溶液的效力的降低。用于监测稳定性的HPLC系统和条件在表2中总结。
表1
Figure BDA0001891844640000061
表2
管柱 Waters Symmetry C18，4.6x 250mm，5μm粒径
管柱温度 环境温度
流速 1mg/mL
注射量 25μL
流动相 15％乙腈/85％5mM四丁基硫酸氢铵+10mM Na<sub>2</sub>HPO<sub>4</sub>
检测 UV
为了开发pH值控制在7.0-8.0范围内的稳定的即用型(R,R)-吡咯烷-2水性制剂，筛选在水性溶液中对(R,R)-吡咯烷-2缺乏反应性的缓冲液导致鉴定了磷酸盐和碳酸氢盐/碳酸盐缓冲液是最优选的。观察到温度影响稳定性，在较高温度下观察到较差的稳定性。还发现缓冲液浓度影响(R,R)-吡咯烷-2溶液稳定性，在较高的缓冲液浓度下观察到较差的稳定性；而如果存在的话，发现与缓冲液相关的阳离子(例如，钾与钠等)的影响是最小的。在碳酸氢盐/碳酸盐缓冲液体系中，发现pH对(R,R)-吡咯烷-2的稳定性具有显著影响，在较高pH下观察到稳定性降低，其中碳酸根离子与碳酸氢根离子的浓度比率增大。相反，在磷酸盐缓冲液中，当pH高于7时，发现pH对(R,R)-吡咯烷-2稳定性的影响最小。在pH 7以下，观察到降解导致形成二聚物((R,R)-吡咯烷-2二聚体)，其是高度不溶的并从溶液中沉淀出来。考虑到在碳酸氢盐/碳酸盐缓冲液系统中存在碳酸根离子时可能导致降解，并且由于在大气中或容器的顶部空间中与CO2平衡而导致缓冲容量的潜在损失，磷酸盐为制造pH值控制在7-7.5的生理范围内的缓冲水性即用型(R,R)-吡咯烷-2制剂提供了优异的缓冲体系，特别是在大规模制造环境中。
Figure BDA0001891844640000062
将水性制剂冷冻是延缓降解速率和改善配制在水性介质中的药物物质稳定性的一种方式。评估了冻融循环对各种缓冲液中的(R,R)-吡咯烷-2的稳定性的影响。表3中总结的数据显示具有较高的缓冲液浓度的较高程度的降解。此外，与磷酸盐缓冲液体系中的钾盐相比，观察到钠盐具有更高程度的降解，这与冷冻期间观察到的磷酸二钠的选择性沉淀的相一致，这导致冷冻期间pH显著降低，这是在磷酸钾缓冲液中未观察到的现象(生物化学与生物物理文献384、398，2000(Archives of Biochemistry and Biophysics 384,398,2000))。因此，相较于使用钠盐，在磷酸盐缓冲的(R,R)-吡咯烷-2制剂中使用钾盐是优选的。
表3
1mg/mL(R,R)-吡咯烷-2溶液在 溶液pH 冻融循环后的纯度变化
10mM磷酸钠 7.02 99.5％
100mM磷酸钠 6.98 96.3％
10mM磷酸钾 7.01 99.7％
100mM磷酸钾 7.02 99.1％
10mM碳酸钠 10.84 99.1％
100mM碳酸钠 11.39 93.7％
10mM碳酸氢钠 8.18 99.5％
100mM碳酸氢钠 8.06 98.8％
在pH 7-7.5下的水性缓冲溶液中的(R,R)-吡咯烷-2的溶解度表示可以容易地获得至少20 mg/mL的溶液。然而，如(R,R)-吡咯烷-2的铂溶瘤剂(platinum oncolyticagents)的临床使用表明对于即用型水性制剂来说，5mg/mL的浓度是非常令人满意的。缓冲能力模拟表明，10 mM浓度的磷酸盐或碳酸氢盐为5mg/mL(R,R)-吡咯烷-2水性溶液提供了足够的缓冲能力和合适的pH控制。
(R,R)-吡咯烷-2的快速水解降解，尤其是在pH值低于中性时，(R,R)-吡咯烷-2在水中或在缓冲介质(例如磷酸盐缓冲液)中溶解时形成高度不溶的二聚物杂质，通过简单地将碱加入到(R,R)-吡咯烷-2在水中的浆液中或加入缓冲溶液以影响溶解，然后调节到所需的pH范围，无法大规模生产调节至7-7.5的生理pH值范围的(R,R)-吡咯烷-2水性即用型制剂。相反，有效的控制降解和杂质形成需要将(R,R)-吡咯烷-2在接近中性或碱性pH的条件下进行溶解。我们发现这可以通过将(R,R)-吡咯烷-2加入到缓冲液中并加入足以中和所有加入的(R,R)-吡咯烷 -2的氢氧化物碱来实现。一旦所有固体溶解，通过加入少量氢氧化物将溶液pH调节到最终所需范围内。以这种方式，药物物质在接近中性或碱性pH的条件下进行溶解。
用于制备在10mM缓冲液中调节至pH 7.0-7.5的(R,R)-吡咯烷-2的即用型制剂的可扩展且商业上可行的方法，包括以下步骤：a)制备10mM缓冲液的水性溶液；b)加入足够的氢氧化物碱以影响所加入的(R,R)-吡咯烷-2的中和，达到约7的pH；c)加入(R,R)-吡咯烷-2并使其溶解；d)如果需要，加入额外的氢氧化物将pH值调节到约7.0-7.5范围内；e)在无菌条件下过滤溶液，将溶液填充到小玻璃瓶中，并用塞子和/或盖子盖住。产生两个大批次的5mg/mL(R,R)-吡咯烷-2在10mM磷酸钾缓冲液中的稳定性数据。分别用总结在表4和表5中的数据，在25℃/60％RH和冷藏(2-8℃)条件下评估一个这样的批次(pH＝7.2)。虽然观察到超过24个月，在25℃/60％RH下，冷藏条件下发生缓慢降解，但在相同的或甚至更长(36 个月)时间段内所述制剂表现出优良的稳定性(见表5)。如表6和表7所示，对pH 7.4下的即用型液体制剂进行了类似的观察。
表4
填充到10mL小瓶中的在25℃/60％RH下的(R,R)-吡咯烷-2即用型水性制剂的稳定性(pH 7.2下的10mM磷酸钾缓冲液中的5mg/mL(R,R)-吡咯烷-2)
Figure BDA0001891844640000081
Figure BDA0001891844640000091
表4(续)
Figure BDA0001891844640000092
Figure BDA0001891844640000101
ND＝未检测到；NT＝未测试
表5
填充在10mL小瓶中的2-8℃下的(R,R)-吡咯烷-2即用型水性制剂的稳定性(在pH7.2 下的10mM磷酸钾缓冲液中的5mg/mL(R,R)-吡咯烷-2)
Figure BDA0001891844640000102
表5(续)
Figure BDA0001891844640000111
ND＝未检测到；NT＝未测试
表6
填充到10mL小瓶中的在25℃/60％RH下的(R,R)-吡咯烷-2即用型水性制剂的稳定性(在 pH 7.4下的10mM磷酸钾缓冲液中的5mg/mL(R,R)-吡咯烷-2)
Figure BDA0001891844640000121
表6(续)
Figure BDA0001891844640000122
Figure BDA0001891844640000131
表7
填充在10mL小瓶中的在2-8℃下的(R,R)-吡咯烷-2即用型水性制剂的稳定性(在pH 7.4 下的10mM磷酸钾缓冲液中的5mg/mL(R,R)-吡咯烷-2)
Figure BDA0001891844640000132
Figure BDA0001891844640000141
ND＝未检测到，或<0.05％面积
NT＝未测试
表7(续)
Figure BDA0001891844640000142
Figure BDA0001891844640000151
ND＝未检测到，或<0.05％面积
NT＝未测试
一批次的5mg/mL的(R,R)-吡咯烷-2在25℃/60％RH、2-8℃和-20℃下在10mM碳酸氢盐缓冲液(pH 8.6)中的稳定性数据分别总结于表8、表9和表10中。
令人惊讶的是，已发现添加少量焦磷酸根离子显著改善[1(R,R)-吡咯烷-2即用型水性制剂的热稳定性。所述添加不仅延缓了随温度而变化的降解速率，而且还用于降低几种杂质的浓度，包含(DACH)Pt-Cl2、基于制造途径可存在于(R,R)-吡咯烷-2中的杂质(WO2013176764 A1)、(R,R)-吡咯烷-2二聚体，以及在磷酸盐缓冲液中配制的(R,R)-吡咯烷-2中形成且在实例 3中描述的HPLC系统中以RRT～3.1-3.2的洗提(elutes)的杂质。
添加的焦磷酸盐降低(R,R)-吡咯烷-2二聚体浓度的能力是特别有利的，因为这种杂质很容易在低于7的(R,R)-吡咯烷-2的水性溶液中形成，其高度不溶并且可以在非常低的浓度下从水性(R,R)-吡咯烷-2溶液中沉淀出来。例如，在根据实例6制备的5mg/mL即用型(R,R)- 吡咯烷-2制剂中，其中(R,R)-吡咯烷-2二聚体的初始浓度为～0.6面积％，在2-8℃下存储6至 9个月，观察到二聚体开始沉淀为结晶固体，并在存储至12个月时在所有样品瓶中观察到结晶。
表8
填充在10mL小瓶中的在25℃/60％RH下的(R,R)-吡咯烷-2即用型水性制剂的稳定性
(在pH 8.6下的10mM碳酸氢盐缓冲液中的5mg/mL(R,R)-吡咯烷-2)
Figure BDA0001891844640000152
Figure BDA0001891844640000161
ND＝未检测到，或<0.05％；NT＝未测试；RRT＝相对保留时间
表9
填充在10mL小瓶中的2-8℃下的(R,R)-吡咯烷-2即用型水性制剂的稳定性
(在pH 8.6下的10mM碳酸氢盐缓冲液中的5mg/mL的(R,R)-吡咯烷-2)
Figure BDA0001891844640000162
Figure BDA0001891844640000171
ND＝未检测到，或<0.05％；NT＝未测试；RRT＝相对保留时间
表10
填充在10mL小瓶中的-20℃下的(R,R)-吡咯烷-2即用型水性制剂的稳定性
(在pH 8.6下的10mM碳酸氢盐缓冲液中的5mg/mL的(R,R)-吡咯烷-2)
Figure BDA0001891844640000172
Figure BDA0001891844640000181
ND＝未检测到，或<0.05％；NT＝未测试；RRT＝相对保留时间
1似乎通过手动搅动和简单的超声处理而再溶(resolubilize)
2不能够通过手动搅动和简单的超声处理而再溶
表4中的5mg/mL浓度的(R,R)-吡咯烷-2溶液在25℃/60％RH下调节到pH 7.0-7.5的10 mM磷酸钾缓冲液中的稳定性数据与表11中的含有添加的～0.5摩尔当量的焦磷酸盐的相同浓度制剂的稳定性数据的比较，显示了焦磷酸根离子的加入显著地延迟了(R,R)-吡咯烷-2降解的速率，使得在25℃下含有焦磷酸盐的制剂的稳定性相当/优于在冷藏条件下存储的不含有添加的焦磷酸盐的制剂的稳定性。表12中的在40℃/75％RH下加入焦磷酸盐的制剂的稳定性数据甚至更加明显。利用实验研究的动力学/设计来证明焦磷酸盐对(R,R)-吡咯烷-2的缓冲水性即用型制剂的影响(实例9)。
数据进一步表明，添加缓冲盐，如磷酸盐或碳酸盐/碳酸氢盐，对于实现pH控制是不必要的，而焦磷酸盐在生理pH范围内的缓冲能力足以控制(R,R)-吡咯烷-2的水性制剂中的pH 值。从临床角度来看，希望在(R,R)-吡咯烷-2的水性制剂中将焦磷酸根离子的量保持在最小值。发现1摩尔当量的焦磷酸根离子与(R,R)-吡咯烷-2的比率在生理pH下为水性(R,R)-吡咯烷-2溶液提供了足够的稳定性，使得配制的即用型制剂在25℃/60％RH(即环境温度)的标准长期国际协调委员会(ICH)(International Committee on Harmonization)存储条件下具有数年的商业存储保质期。更优化地，～0.5摩尔的焦磷酸根离子与(R,R)-吡咯烷-2的摩尔比被发现为(R,R)-吡咯烷-2的水性即用型制剂提供可接受的稳定性。最优选地，制剂由调节到pH 7-7.5的焦磷酸盐中的5mg/mL(R,R)-吡咯烷-2的水性溶液组成。此外，制剂中包含焦磷酸根离子，或将其作为专用缓冲剂，消除了杂质沉淀的可能性，特别是来自(R,R)-吡咯烷-2的水性即用型制剂的高度不溶的(R,R)-吡咯烷-2二聚体杂质。
表11
填充在10mL小瓶中的25℃/60％RH下的(R,R)-吡咯烷-2即用型水性制剂的稳定性
(在pH 7.5下的10mM磷酸钠缓冲液、5.2mM焦磷酸钠中的5mg/mL的(R,R)-吡咯烷-2)
Figure BDA0001891844640000191
表12
填充在10mL小瓶中的40℃/75％RH下的(R,R)-吡咯烷-2即用型水性制剂的稳定性
(在pH 7.5下的10mM磷酸钠缓冲液、5.2mM焦磷酸钠中的5mg/mL的(R,R)-吡咯烷-2)
Figure BDA0001891844640000192
在以下实验中显示了添加的焦磷酸盐逆转(reverses)PT-112二聚体在PT-112水性制剂中的形成的证据。通过将PT-112溶解在含有添加的氢氧化钾的10mM磷酸钾缓冲液中，使得最终溶液的pH为～6.5来制备5mg/mL的PT-112水性溶液。允许将溶液在环境温度下搅拌约24小时，在此时间期间PT-112二聚体的水平从API中的约0.33％增加到配制溶液中的约 1.02％。在随后采用氢氧化钾将一部分溶液的pH调节为～pH 7.5时，观察到二聚体的浓度在环境温度下在7天的时间内逐渐降低，伴随着RRT 3.1-3.2杂质的对应增加。然而，采用氢氧化钾将一部分溶液的pH值调到～7.5并加入0.5当量的焦磷酸盐时，观察到二聚体的水平在环境温度下在9天后逐渐降低到实际上不可检测的水平。该降低并不伴随着RRT3.1-3.2杂质的形成；也不伴随着任何新杂质的形成，但观察到PT-112浓度的提高。
实例1
缓冲强度的影响
缓冲溶液制备
10mM磷酸钠，pH7
-用～177mL的10mM磷酸二氢钠(sodium phosphate,monobasic)调节200mL的10mM磷酸氢二钠(sodium phosphate,dibasic)
-最终pH 7.02
100mM磷酸钠，pH7
-用～138mL的100mM磷酸二氢钠调节200mL的100mM磷酸氢二钠
-最终pH 6.98
10mM磷酸钾，pH7
-用～126mL的10mM磷酸二氢钾(potassium phosphate,monobasic)调节200mL的10mM 磷酸氢二钾(potassium phosphate,dibasic)
-最终pH 7.01
100mM磷酸钾，pH7
-用～125mL的10mM磷酸二氢钾调节200mL的100mM磷酸氢二钾
-最终pH 7.02
10mM碳酸钠
-不进行pH调节
-最终pH 10.84
100mM碳酸钠
-不进行pH调节
-最终pH 11.39
10mM碳酸氢钠
-不进行pH调节
-最终pH 8.18
100mM碳酸氢钠
-不进行pH调节
-最终pH 8.06
将(R,R)-吡咯烷-2溶解于这些缓冲液中的每一种中以制备1mg/mL的溶液。通过HPLC 监测存储在控制在25℃/60％RH和40℃/75％RH下的稳定性试验箱中的封盖溶液的效力。参见图1和图2。
实例2
pH对磷酸盐缓冲溶液的稳定性的影响
缓冲溶液制备
10mM磷酸钾，pH6.5
-用～145mL的10mM磷酸二氢钾调节50mL的10mM磷酸氢二钾
-最终pH 6.50
10mM磷酸钾，pH7
-用～126mL的10mM磷酸二氢钾调节200mL的10mM磷酸氢二钾
-最终pH 7.01
10mM磷酸钾，pH7.5
-用～14mL的10mM磷酸二氢钾调节50mL的10mM磷酸氢二钾
-最终pH 7.50
10mM磷酸钾，pH8.0
-用～4mL的10mM磷酸二氢钾调节50mL的10mM磷酸氢二钾
-最终pH 8.00
10mM磷酸钾，pH8.5
-用～1mL的10mM磷酸二氢钾调节50mL的10mM磷酸氢二钾
-最终pH 8.49
10mM磷酸钾，pH9.0
-用<1mL的10mM磷酸二氢钾调节90mL的10mM磷酸氢二钾
-最终pH 9.02
将(R,R)-吡咯烷-2溶解于这些缓冲液中的每一种中以制备1mg/mL的溶液。通过HPLC 监测存储在控制在25℃/60％RH和40℃/75％RH下的稳定性试验箱中的封盖溶液的效力，其中在T＝3天时的pH 7.0的缓冲溶液所报告的数据分别在图3和图4中示出。
实例3
HPLC系统
Figure BDA0001891844640000211
Figure BDA0001891844640000221
时间(分钟) 流速(mL/min) ％流动相A ％流动相B
0.00 1.5 100.0 0.0
4.93 1.5 100.0 0.0
14.53 1.5 90.0 10.0
16.53 1.5 100.0 0.0
24.00 1.5 100.0 0.0
实例4
在pH 9.0-9.5的10mM碳酸氢钠中的5mg/mL的(R,R)-吡咯烷-2即用型制剂(国际制药技术展(Pharmatek)(R,R)-吡咯烷-2原型稳定性协议)
●将1680.0mg±0.5mg碳酸氢钠转移到2L容量烧瓶中。
●用水将烧瓶填充到大约75％体积，根据需要晃动以溶解所有固体。
●将32.0mL的1N NaOH以测量体积方式转移到烧瓶中。
●用水稀释到体积并充分混合。
●记录最终溶液的pH值。这是稀释液。
●将7653.1mg±0.5mg的(R,R)-吡咯烷-2转移到配混容器中。
●将1500mM稀释液转移到容器中并搅拌以溶解固体。
●记录最终溶液的pH值。
●将整个溶液通过0.22μm无菌过滤膜进入无菌收集容器。
●计算(R,R)-吡咯烷-2溶液浓度
Figure BDA0001891844640000222
●在层流罩中进行以下操作：填充10mL无菌1型硼硅酸盐玻璃小瓶，填充量为10mL；用20mm无菌橡胶塞塞住小瓶；并用20mm卷边顶部进行卷边密封。
●将小瓶置于25℃/60％RH、2-8℃和-20℃的稳定性试验箱中。采用实例3中的HPLC 方法监测纯度和杂质。
实例5
15mg/mL的(R,R)-吡咯烷-2即用型制剂
V是所需的待制备的最终溶液体积
●将V×11.4mg磷酸三钠(sodium phosphate,tribasic)(十二水合物)+V×4.26mg二元钠(sodium,dibasic)(无水)溶于V mL蒸馏水中。搅拌直到缓冲盐溶解。
●向搅拌的缓冲溶液添加V×15mg量的(R,R)-吡咯烷-2；在磁力搅拌器上搅拌直到固体 (R,R)-吡咯烷-2完全溶解(10-30分钟)
●记录溶液的pH值。
●如果需要，通过在搅拌下加入V×1.8mg磷酸三钠(十二水合物)以溶解而调节pH到7.0-7.4，记录最终pH。
●为了使(R,R)-吡咯烷-2溶液浓度较低，用适量载体稀释上述15mg/mL的(R,R)-吡咯烷 -2溶液。
实例6
在pH 7.2-7.5的10mM磷酸钾中的5mg/mL的(R,R)-吡咯烷-2即用型制剂
●将4564.6mg±0.5mg磷酸氢二钾三水合物(potassium phosphate dibasic,trihydrate) 转移到2L容量烧瓶中。
●用水将烧瓶填充到大约75％体积，根据需要晃动以溶解所有固体。
●将32.0mL的1N KOH以测量体积方式转移到烧瓶中。
●用水稀释烧瓶到体积并充分混合。
●记录最终溶液的pH值。这是稀释液。
●将7653.1mg±0.5mg的(R,R)-吡咯烷-2转移到配混容器中。
●将1500mL稀释液转移到容器中并搅拌以溶解固体。
●记录最终溶液的pH值。
●将整个溶液通过0.22μm无菌过滤膜进入无菌收集容器。
●计算(R,R)-吡咯烷-2溶液浓度
Figure BDA0001891844640000231
实例7
在pH7.5的10mM磷酸钠、5.2mM焦磷酸钠中的5mg/mL的(R,R)-吡咯烷-2即用型制剂
●将1419.6mg±14.0mg无水磷酸氢二钠转移到1L容量烧瓶中。
●将2298.5mg±23.0mg焦磷酸四钠十水合物转移到相同的1L容量烧瓶中。
●用无菌注射用水将烧瓶填充到大约75％体积，根据需要晃动以溶解所有固体。
●将8.0mL的1N NaOH以测量体积方式转移到烧瓶中。
●用水稀释烧瓶到体积并充分混合。
●记录最终溶液的pH值。这是载体。
●确定具有搅拌棒的500mL配混容器的皮重。
●将2500.1mg±25.0mg的(R,R)-吡咯烷-2转移到容器中。
●将450.0g±0.1g载体转移到容器中并搅拌以溶解固体。
●确定溶液的初始pH值。
●通过添加额外的1N NaOH将溶液的pH值缓慢调节到7.5±0.1。
●确定总溶液重量并通过向配混容器中添加额外的载体将溶液重量稀释为500.0g±0.1 g。密度＝1.00g/mL。
●将最终溶液再搅拌5分钟。
●确定最终溶液的pH值。
●将整个溶液通过0.22μm的PVDF Stericup过滤器进入无菌收集容器。
●在层流罩中进行以下操作：用10mL溶液填充10mL无菌管小瓶，用无菌Flurotec塞塞住，并用翻盖式密封卷边封盖。
●将小瓶置于40℃/75％RH和25℃/60％RH稳定性试验箱中。实例3中的HPLC方法用于监测纯度和杂质。
实例8
在pH7.5的5.2mM焦磷酸钠中的5mg/mL的(R,R)-吡咯烷-2即用型制剂
●将2298.5mg±23.0mg焦磷酸四钠十水合物转移到1L容量烧瓶中。
●用无菌注射用水将烧瓶填充到大约75％体积，根据需要晃动以溶解所有固体。
●将14.5mL的1N NaOH以测量体积方式转移到烧瓶中。
●用水稀释烧瓶到体积并充分混合。
●记录最终溶液的pH值。这是载体。
●确定具有搅拌棒的500mL配混容器的皮重。
●将2500.1mg±25.0mg的(R,R)-吡咯烷-2转移到容器中。
●将450.0g±0.1g载体转移到容器中并搅拌以溶解固体。
●确定溶液的初始pH值。
●通过添加额外的0.1N NaOH将溶液的pH缓慢调节到7.5±0.1。
●确定总溶液重量并通过向配混容器中添加额外的载体将溶液重量稀释为500.0g±0.1 g。密度＝1.00g/mL。
●将最终溶液再搅拌5分钟。
●确定最终溶液的pH值。
●将整个溶液通过0.22μm的PVDF Stericup过滤器进入无菌收集容器。
●在层流罩中进行以下操作：用10mL溶液填充10mL无菌管小瓶，用无菌Flurotec塞塞住，并用翻盖式密封卷边封盖。
●将小瓶置于40℃/75％RH和25℃/60％RH稳定性试验箱中。实例3中的HPLC方法用于监测纯度和杂质。
实例9
焦磷酸根离子稳定化的实验研究设计
用于实验研究设计的制剂列于表13 中。在60℃的高度应力温度下的稳定性评估表明，加入非常少量的焦磷酸根离子，包含相对于存在的(R,R)-吡咯烷-2少至～0.25的摩尔当量，提供了(R,R)-吡咯烷-2降解总体速率和杂质出现的急剧下降。值得注意的是，数据显示焦磷酸根离子导致最初存在于水性溶液中的几种杂质逐渐消失，这些杂质是由(R,R)-吡咯烷-2中的杂质产生或在溶液制备过程中形成。具体来说，焦磷酸盐的存在导致(R,R)-吡咯烷-2二聚体杂质和RRT约为3.1-3.2的杂质的快速消失。
表13
(R,R)-吡咯烷-2焦磷酸盐的实验制剂设计
制剂编号 磷酸盐浓度 焦磷酸盐浓度 pH
1 10mM 10.305mM 6.5
2 10mM 10.305mM 7.5
3 无 10.305mM 7.5
4 无 10.305mM 6.5
5 10mM 5.153mM 6.5
6 10mM 5.153mM 7.5
7 无 5.153mM 7.5
8 无 5.153mM 6.5
9 10mM 无 6.5
10 10mM 无 7.5
11 10mM 1.0305mM 6.5
12 10mM 1.0305mM 7.5
13 10mM 2.577mM 7.5
14 无 5.135mM 8.5
实例10
填充到10mL小瓶中的(R,R)-吡咯烷-2即用型水性制剂
(在pH7的10mM磷酸盐缓冲液中的5mg/mL的(R,R)-吡咯烷-2)
向装有机械搅拌器的36ml玻璃烧杯中加入24645.5g无菌注射用水。在搅拌下，加入47.03gm磷酸氢二钾USP，且使固体溶解。向搅拌的溶液中加入253.8gm的1.00N氢氧化钾。使用无菌注射用水USP(900.0gm)作为漂洗剂(rinse)以促进两种添加。在剧烈搅拌下，缓慢加入(R,R)-吡咯烷-2(201.87gm)并继续搅拌直到所有固体溶解。使用无菌注射用水USP(900.0gm)作为漂洗剂以促进添加。测定pH为6.7。往5.0mL等分试样中加入总共85mL 的1.00N氢氧化钾以将pH调节为7.3。将溶液通过0.22μ的Millipore Millipack过滤器进行无菌过滤，并无菌填充在10ml(10cc)Wheaton透光模制小瓶的10ml小瓶顶部，用20mm 塞子塞住，并用卷边密封封盖。
前述实例和某些优选实施例的描述应被视为说明而不是限制本发明。如本领域技术人员所容易理解的，在不脱离本发明的情况下，可以利用上述特征的许多变化和组合。

Claims (30)

1.一种液体药物组合物，其包括式(II)的磷铂化合物或其药学上可接受的盐，和pH在7.0至9.0的范围内并且浓度在1mM与100mM之间的水性缓冲溶液，
Figure FDA0003471514990000011
其中R3选自乙二胺或1,2-环己二胺；其中所述磷铂化合物的浓度为20mg/mL或更低；其中缓冲溶液包含焦磷酸盐以使磷铂化合物稳定；其中焦磷酸根阴离子与所述磷铂化合物的摩尔比至少为0.1至1；并且其中所述液体药物组合物是适于肠胃外给药的无菌制剂。
2.根据权利要求1所述的液体药物组合物，其中所述液体药物组合物是适于肠胃外给药的即用型液体制剂。
3.根据权利要求1所述的液体药物组合物，其中所述磷铂化合物的浓度在1与10mg/mL之间。
4.根据权利要求1所述的液体药物组合物，其中所述磷铂化合物的浓度在1与6mg/mL之间。
5.根据权利要求1所述的液体药物组合物，其中所述磷铂化合物的浓度为5mg/mL。
6.根据权利要求1所述的液体药物组合物，其中所述缓冲溶液包括磷酸盐或碳酸氢盐/碳酸盐。
7.根据权利要求6所述的液体药物组合物，其中所述缓冲溶液的浓度在5mM与50mM之间。
8.根据权利要求6所述的液体药物组合物，其中所述缓冲溶液的浓度为10mM。
9.根据权利要求1所述的液体药物组合物，其中所述pH在7.0-8.0的范围内。
10.根据权利要求1所述的液体药物组合物，其中所述缓冲溶液包含钠盐或钾盐。
11.根据权利要求1所述的液体药物组合物，其中所述缓冲溶液包含磷酸钾；所述磷铂化合物的浓度为5mg/mL，且所述pH在7.0与8.0之间。
12.根据权利要求11所述的液体药物组合物，其中所述缓冲溶液的浓度为10mM。
13.根据权利要求1所述的液体药物组合物，其中所述焦磷酸盐是焦磷酸钠盐。
14.根据权利要求13所述的液体药物组合物，其中焦磷酸根离子与所述磷铂化合物的摩尔比为0.2至1。
15.根据权利要求13所述的液体药物组合物，其中焦磷酸根离子与所述磷铂化合物的摩尔比为0.4至1。
16.根据权利要求1所述的液体药物组合物，其中所述磷铂化合物的浓度为5mg/mL，焦磷酸盐的浓度为5.2mM，且所述pH在7.0至8.0范围内。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的液体药物组合物，其中R3选自1,2-环己二胺。
18.根据权利要求17所述的液体药物组合物，其中所述磷铂化合物是反式-1,2-环己二胺-(二氢焦磷酸)合铂(II)(“反式-吡咯烷-2”)络合物。
19.根据权利要求18所述的液体药物组合物，其中所述磷铂化合物是(R,R)-反式-1,2-环己二胺-(二氢焦磷酸)合铂(II)(“(R,R)-反式-吡咯烷-2”)。
20.根据权利要求18所述的液体药物组合物，其中所述磷铂化合物是(S,S)-反式-1,2-环己二胺-(二氢焦磷酸)合铂(II)(“(S,S)-反式-吡咯烷-2”)。
21.根据权利要求17所述的液体药物组合物，其中所述磷铂化合物为顺式-1,2-环己二胺-(二氢焦磷酸)-合铂(II)(“顺式-吡咯烷-2”)。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的液体药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述癌症选自由妇科癌症、泌尿生殖癌、肺癌、头颈癌、皮肤癌、胃肠道癌、乳腺癌、骨骼和软骨癌以及血液癌症组成的组。
24.一种制备磷铂化合物的液体药物组合物的方法，所述方法包括：
a)将式(II)的磷铂化合物或其药学上可接受的盐溶解在浓度在1mM与100mM之间的含有足量氢氧化物碱的水性缓冲溶液中，使得pH保持在7或7以上，其中R3选自乙二胺或1,2-环己二胺；
Figure FDA0003471514990000021
b)任选地加入氢氧化物碱以将pH调节至7至9的所需范围；和
c)过滤溶液以获得液体制剂；
其中所述方法进一步包括加入焦磷酸盐以使液体制剂中的磷铂化合物稳定的步骤，并且其中焦磷酸盐与磷铂化合物的摩尔比在0.1至1的范围内。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述水性缓冲溶液为磷酸盐缓冲溶液、碳酸盐/碳酸氢盐缓冲溶液，或它们的组合。
26.根据权利要求24所述的方法，其中液体制剂的pH在7.0至8.0的范围内。
27.根据权利要求24所述的方法，其中焦磷酸盐为焦磷酸钠盐。
28.根据权利要求24-27中任一项所述的方法，其中所述过滤在无菌条件下进行。
29.根据权利要求24-27中任一项所述的方法，其进一步包括：d)将溶液填充到小瓶中，在无菌环境中将所述小瓶加塞和封盖，使得所述制剂随时可用。
30.根据权利要求24-27中任一项所述的方法，其中所获得的液体制剂是根据权利要求1-21中任一项所述的制剂。
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