CN104010508A - 用于大规模制备磷铂类抗肿瘤剂的高效方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种通过在约6.0至8.5之间的pH值下将铂络合物添加到浓焦磷酸盐溶液中而大量合成磷铂类(phosphaplatins)的高效方法。在搅拌后，降低温度和pH值以使所需的磷铂类沉淀出来。具体地，公开的方法降低使用大体积起始物质的必要并且缩短反应时间。另外，公开了一种用于从第一次磷铂类合成中回收未反应物质的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2012年10月5日提交的美国专利申请号13/922,917、和于2011年10月5日提交的美国临时专利申请号61/543,540的优先权，这两个专利申请的全部内容以参考的方式并入本文中。
政府资助
无。
技术领域
本发明涉及用于生产磷铂抗肿瘤剂的高效的合成和反应控制方法，该方法可应用于大规模工业生产。
背景技术
磷铂类(phosphaplatins)是含有惰性胺配体的焦磷酸盐配位的铂(II)和铂(IV)络合物(R.J.Mishur等人，单体铂(II)-和铂(IV)-焦磷酸络合物的合成及X射线晶体学特征(Synthesis and X-ray crystallographic Characterization of MonomericPlatinum(II)-and Platinum(IV)-Pyrophosphato Complexes)，Inorg.Chem.，2008，47，7972-7982)。通过体外实验(R.N.Bose等人，非DNA结合铂抗肿瘤药剂：铂-磷酸盐络合物对人类卵巢癌细胞的显著细胞毒活性(Non-DNA BindingPlatinum Anticancer Agents：Remarkable Cytotoxic Activities ofPlatinum-phosphato Complexes Towards Human Ovarian Cancer Cells)，Proc.Natl.Acad.Sci.，2008，105，18314-18419)和使用Scid和Nude小鼠的体内实验(S.Moghaddas等人，磷铂类的优良功效：用于人类卵巢癌的新型非DNA结合铂药物(Superior Efficacy of Phosphaplatms：Novel Non-DNA-Binding PlatinumDrugs for Human Ovarian Cancer)，FASEB J，2010，24：527；S.Moghaddas等人，磷铂，下一代铂抗肿瘤剂：分子靶标的设计和定义中的模式转变(Phosphaplatms，Next Generation Platinum Antitumor Agents：A Paradigm Shift in Designing andDefining Molecular Targets)，Inorg.Chim.Acta.，DOI，10.1016/j.ica.2012.05.040，ISSN0020-1693)实验，这些化合物显示针对多种人类癌症的优异抗肿瘤活性。此外与其它铂化疗药物相比，这些化合物显示降低的毒性。
用于合成磷铂的现有方法，如在发表的文章(R.J.Mishur等人，单体铂(II)-和铂(IV)-焦磷酸络合物的合成及X射线晶体学特征(Synthesis and X-raycrystallographic Characterization of Monomeric Platinum(II)-and Platinum(IV)-Pyrophosphato Complexes)，Inorg.Chem.，2008，47，7972-7982)以及授权和待批的专利申请(美国专利号7,700,649；美国专利号8,034,964；WO2011/053365)中所描述，这些文献的全部内容以参考的方式并入本文中，需要大反应体积来产生少量产物。这些经确立的方法受到起始铂反应物的溶解度的限制。例如，为了产生50-70mg量的(反式-1，2-环己烷二胺)(二氢焦磷酸)铂(II)络合物，需要初始体积为250mL的水溶液。此外，为了使相同量的化合物沉淀，需将初始体积从250mL减少到5mL。因此，为了将合成放大到1千克的化合物，需要5000升的起始体积。另外，将这样的大体积从5000L减少到100L以使产物沉淀的成本是可观的。其次，报道的方法不回收未反应的铂起始反应物和过量的焦磷酸盐。最后，所确立的大体积合成方法需要长的反应时间，对于一个批次的50-70mg物质而言反应时间通常为12-24小时。因此，在本领域中对于合成用于治疗癌症患者和将需要大量化合物的其它用途的大量磷铂、并且最佳地使用反应物以获得最大产率且减少反应时间的方法的存在着需求。
发明内容
在本发明的一个实施方式中，公开了用于以大规模合成磷铂类的方法。该方法通过增加这些起始物质在小体积反应混合物中的溶解度而排除使用大体积起始物质的需要。此外，该方法排除了在所需磷铂类的沉淀期间采用浓缩步骤的需要。最后，该方法显著减少反应时间。
在一个实施方式中，将铂络合物缓慢地添加到pH值在约6.0-8.5之间的含浓焦磷酸盐的反应混合物中。在搅拌后，降低温度和pH值以使我们所需的磷铂类沉淀。
在本发明的另一个实施方式中，公开了用于在磷铂类的第一次合成之后回收未反应的铂络合物和焦磷酸盐的方法。在第一次合成之后，从反应混合物中滤去废产物并添加适量的起始物质以进一步产生磷铂类。
附图简要说明
当结合附图进行阅读时，将更好地理解前面的发明内容以及下面的详细说明。为了说明的目的，在附图中显示了本发明的某些实施方式。然而，应理解的是本发明不局限于图示的精确排列和方法。
图1显示了磷铂抗肿瘤剂的通式(I)，其中R1和R2是胺配体，R3和R4是胺或其它单齿配体。
图2显示了使用手性胺配体、1，2-环己烷二胺的式(III)至(V)(用于铂(II)络合物)和式(VI)至(VIII)(用于铂(IV)络合物)中所例示的通式(I)的顺式-、反式-和光学异构体的实例。
图3显示了大规模生产磷铂类的示意图。
图4显示基于本发明的一个实施方式所产生的反应混合物的磷-31NMR谱。
图5显示了在实施根据本发明的一个实施方式的方法之后所回收产物的HPLC数据。
具体实施方式
在详细说明本发明的至少一个实施方式之前，应理解的是本发明在其应用中不局限于以下说明中所陈述或者附图中所示的构造的详细内容和各组分的排列。本发明可以具有其它实施方式并且以各种方式予以实施和执行。另外，应理解的是本文中使用的词语和术语是为了描述的目的而不应被认为是限制性的。应理解的是，本发明的任一特征可以单独使用或者结合其它特征使用。在阅读附图和详细说明之后，本发明的其它系统、方法、特征和优点对于本领域技术人员将是或者变得显而易见。意图是包括在本文的描述内的所有这种其它系统、方法、特征和优点均是在本发明的范围之内，并且受所附权利要求书的保护。
本发明描述了用于制备大量磷铂类的新方法，这些方法排除了大体积的起始反应混合物并且减少用于沉淀的浓缩过程并减少反应时间。可以通过图1中所示的通式(I)来描述本发明的磷铂类，其中R1和R2是胺配体，R3和R4是胺或其它单齿配体。令人特别感兴趣的也是这些磷铂结构的许多化学变体，这些化学变体包括顺式-、反式-、外消旋和对映纯的形式，其中胺配体含有手性中心。在图2中利用使用手性胺配体、1-环己烷二胺的式(III)至(V)(用于铂(II)络合物)和式(VI)至(VIII）(用于铂(IV)络合物)来表示通式(I)的这种顺式-、反式-和光学异构体的实例。本发明的方法也可适用于三磷酸盐和多磷酸盐化合物。
在图3中通过非限制性例描述了本发明的一个实施方式。在此方法中，在约20℃-60℃、优选约20℃-50℃、更优选约40℃的温度下，将通式PtA2X2的铂反应剂(其中A是惰性单齿配体或者A2是二齿配体，X是可替换的配体)添加入pH值在约6.0-8.5之间、优选约为8的HnNa4-nP2O7的饱和溶液中。然后，将该反应物搅拌大约6-15小时(根据前述的条件，因为在较高的温度下反应时间减少)。在搅拌后，用浓HNO3调节pH值，将温度调节至约0-5℃。将反应混合物在冰上放置5分钟(根据条件)以使磷铂类沉淀出来，然后过滤出磷铂类。将滤液的温度调节到约40℃然后静置约2小时、优选几分钟，以使有可能存在的二聚体或低聚体沉淀。最后，将滤液的pH值调节到6.0-8.5、优选pH8，加入适量的焦磷酸盐和起始铂反应剂以满足起始条件，然后重复上述步骤以进一步产生磷铂类。
在另一个实施方式中，通过非限制性例的方式，在约40℃下通过用浓硝酸调节pH值而在最小体积的水中制备焦磷酸四钠(约0.4g)的浓溶液。该限制性的最小体积等于在约pH8和约40℃下焦磷酸盐的溶解度。在剧烈搅拌下将起始铂化合物(-0.1g)缓慢地添加到焦磷酸盐溶液中，直到铂化合物在该溶液中完全溶解。然后将反应混合物在约40℃下维持约12小时。在此具体实例中反应混合物的总体积可以是大约10mL，而不是大得多的现有技术的体积，诸如250mL。在反应时间的结束时，加入等分部分的期望浓度的硝酸以便将pH值降低到约2。硝酸的浓度和体积取决于用于使化合物沉淀的期望的最终体积调节。基于在约pH2和约5℃下焦磷酸盐部分的溶解度来计算终体积，使得过量的未反应的焦磷酸盐不沉淀出来。在简单地冷却此溶液之后，所需的磷铂络合物便沉淀出来。通常，在pH调节后总体积可以达到约8-10mL。
此改进的方法和工艺可以适用于所有磷铂化合物。该方法可以通过增加反应物的浓度并相应地调节体积而放大。作为一个实例，在一个实施方式中，可以在10至20L的体积(而不是在现有技术中所述的大得多的5000升体积)中合成1千克的磷铂络合物。
公开的方法的另一个优点是其在收集第一批磷铂类之后回收母液的可能性，第一批中含有未使用的起始铂络合物和焦磷酸盐连同由于其固有溶解度而未沉淀的产物。例如，在一个实施方式中，在从母液中取出第一批磷铂类之后，再次将母液的温度升高到40℃并将反应混合物静置2小时、优选数分钟。然后，滤去不需要的产物，包括有可能存在的二聚/多聚焦磷酸盐络合物。在此非限制性例中，通过动力学控制的方法以超过用于合成的铂反应物量所需的浓度而添加额外的焦磷酸盐。因为高达25％的起始焦磷酸盐配体在反应中被消耗，所以可以再利用75％的未反应的起始焦磷酸盐。
在另一个实施方式中，使用10倍过量的焦磷酸盐配体执行第一反应。在后续的循环中，仅需补充起始的铂络合物直到铂∶焦磷酸盐的摩尔比达到1∶4。在该阶段，添加额外的焦磷酸盐以满足动力学标准并且避免二聚体产物的形成。在又一个替代性实施方式中，通过从起始铂络合物中去除氯化物或碘化物配体而实现磷铂类的小体积合成，由此形成高度水溶性的二水合铂(II)(di-aqua-platinum(II))化合物，使该化合物与焦磷酸盐反应。在这种条件下，除了主要的单体磷铂络合物以外，反应中还产生数种次要产物。
本文中所描述方法有许多优点，包括但不限于使大体积起始反应混合物的使用的需要最小化。这是可行的，因为本文所描述的改进方法利用了在6至8.5范围内的pH值下焦磷酸盐部分的大溶解度，接着添加起始的铂络合物直到它们溶解。结果，本文所描述的整个方法不受起始铂络合物材料的低溶解度的限制(这是其它现有技术中所描述合成方法的重要限制)。
也按照小体积策略，通过在保温时间的结束时在pH6-8下用过氧化氢将铂(II)络合物氧化，而合成铂(IV)络合物(参见实施例6)。因此，本发明同样适用于铂(II)和铂(IV)络合物的小体积合成。
另外，公开的方法通过缓慢地添加起始铂基质而导致不需要的络合物(包括二聚体和低聚体)形成的排除或最小化。起始铂反应物的这种缓慢添加确保过量焦磷酸盐环境的条件，该条件防止不需要的二聚或低聚铂络合物的形成。此外，可以通过仅降低温度来完成本文中所描述方法中的快速沉淀，并且无需浓缩反应混合物。一旦将不需要的二聚和低聚铂产物加以分离，则可以将剩余的未反应的焦磷酸盐再利用于下一批次，该焦磷酸盐可以相当于多达初始量的75％。结果，该方法的总成本被显著降低。
本发明可用于癌症患者的治疗和其它临床应用。本发明也可以用于其它需要大量化合物的用途。
虽然本文所描述的发明特别地集中在用于制备大量磷铂化合物的新型方法，但根据本发明本领域普通技术人员将会认识到这种方法可扩展到其他系统。本领域技术人员将理解的是，在不背离本发明的宽泛发明构思的情况下可以对上述实施方式作出变化。因此，应理解的是，本文中所描述的发明并不局限于公开的具体实施方式，但意图是包含在由所附权利要求限定的本发明精神和范围内的修改。
实施例
实施例1.(反式-1，2-环己烷二胺)(二氢焦磷酸)铂(II)(反式-dach-2)或(1R，2R-环己烷二胺)二氢-焦磷酸-铂(II)(RR-dach-2)的小体积合成。在60℃下，将十水合焦磷酸钠(0.4g)溶于25mL蒸馏水中，用1M HNO3将溶液的pH值调节到8。将该溶液在60℃下保持15分钟，然后在30分钟时间段内小量地加入0.1g的顺式-二氯(反式-1，2-环己烷二胺)铂(II)或顺式-二氯-(反式-1R，2R-环己烷二胺)铂(II)。将反应混合物在60℃下保温达15小时的混合时间。图4显示了在60℃下反应6小时和9小时后所记录的反应混合物的磷-31NMR谱的一个实例，并且从反应中分离出终产物。在1.93ppm处的低磁场峰代表单体焦磷酸盐络合物，在-5.62处的峰代表过量的未反应的焦磷酸盐配体。如图中所示，在6小时的反应时间后产物峰的相对强度中没有变化表明反应时间可以被明显缩短。实际上，在60℃下超过9小时的延长的反应时间似乎减小产物峰。此外，可以通过将温度提高到低于焦磷酸盐配体的分解温度而减少反应时间。在保温期后，过滤溶液以去除任何未反应的起始材料，通过在48℃和真空下的旋转蒸发将溶液浓缩到5-7mL。通过添加1N HNO3将pH值降低到大约1.5-2，使温度降低到4℃以使产物以浅黄色粉末的形式沉淀出来。通过在冰上冷却5分钟而完成沉淀，通过真空过滤来分离产物，用冷冰水和丙酮清洗(每次清洗用10mL，共3次)。在干燥器中在真空下将终产物干燥一夜。[Pt(C6H14N2XH2P2O7)]的产量为0.06g。平均产率百分比为50％。可以将起始反应混合物的体积进一步被减小到7-10mL以排除浓缩步骤。然而，产物产量显著减小。如下面进一步的详细论述，通过Pt元素分析、P-31NMR谱、HPLC和质谱对所得产物进行全面鉴定。
通过将温度降低到40℃而在相同条件下重复该反应。得到特征是上述相同分析特征的相同产物。仅有的差异是反应时间延长。
实施例2.HPLC特征。图5(a)显示了在将产物(1mg)溶于600μL的pH7.5的25mM碳酸氢钠之后立即记录的上述第一次反应循环后回收产物的高效液相色谱。注射50μL等分部分的样品用于分离。各分离重复三次。在装备有双梯度编程器和光电二极管阵列检测器(Waters)的Waters HPLC系统上实施高效液相色谱分析。通过在C18柱(Waters，XTerra R18，4.6x150mm柱，5微米)上使用由10mM乙酸铵(pH5.5)缓冲液(溶剂A)和乙腈(溶剂B)所组成的流动相来执行梯度分离。梯度分离是由在前30分钟溶剂B从0％线性增加到30％接着在5分钟内B从30％急剧增加到100％所组成。最后，将另外的5分钟无梯度分离设定为100％的A。在室温下，在整个梯度中将流量设定为0.5ml/分钟。在各洗脱峰的开始收集各自的峰到结束。参考图2(a)，在3.04和4.2分钟处的HPLC峰分别对应于代表性的焦磷酸盐配体和所需的单体复合物(磷铂)。应理解的是，释放的配体和二聚化合物是由于该化合物在酸性溶液中的动态行为而形成，这是在溶液中仅存在单体化合物的中性pH值下不存在的。
实施例3.质谱特征。在LCQ DECA-XP(Thermo-Finnigans)质谱仪上通过用500μL注射器(2.30mm直径)以8μL/分钟的流量直接输注(输注体积32μL)而执行终产物和终产物的收集的HPLC部分的质谱分析。将质谱仪设定为正离子极性(+MS)、350℃的干燥温度、毛细管电压30.22V、49.361/分钟的鞘气流量、5.001/分钟的干燥气体和15.0V的套管透镜电压。从150到2000收集质/荷比。也通过质谱来鉴定收集的部分。参照图5(b)，在m/z486.4处的峰对应于所需的单体复合物(磷铂)。在m/z508.1处的峰对应于其钠加合物。
实施例4.NMR特征。在装备有使用JEOL delta操作软件的自动调谐宽带n-15-P31探针的JEOL ECA-500MHz设备上执行NMR实验。以202MHz记录质子去耦的P-31共振并且相对于在0.0ppm处的85％磷酸来报告它们的化学位移。利用具有0.8秒重复时间的4.6微秒的脉冲产生傅立叶感应衰减。通常，在31.72KHz的频域内收集52K数据点。在傅立叶变换之前，引入1.0Hz的谱线展宽因子。如图5(c)所示，在pH7.09下，P-31NMR谱显示在2.02ppm处的单峰(反式-dach-2)。该产物显示出在2.02ppm处的单个P-31NMR共振。另外，当在pH7.5下进行分析时，P-31NMR谱在1.92ppm处显示单峰(RR-dach-2)。
实施例5.从剩余母液中再循环未反应的物质。来自上述实施例1中的产物分离的剩余母液通过补充0.1g焦磷酸盐配体和0.1g起始铂络合物用于第二次循环的合成。然后是与实施例1所述完全相同的方法以分离产物。再次的产物的产率与第一批产物一致。在实施例2中分离的产物的HPLC色谱和P-31NMR与实施例1中分离的产物相似。
实施例6.(反式-1，2-环己烷二胺)-反式-二羟基(二氢焦磷酸)铂(IV)的小体积合成。在60℃下，将十水合焦磷酸钠(0.4g)溶解于25mL蒸馏水，用1M HNO3将该溶液的pH值调节至8。将该溶液在60℃下放置15分钟，在30分钟时间段内少量的添加0.1g的前体化合物(例如，顺式-二氯(反式-1，2-环己烷二胺)铂(II))。在60℃下将该混合物保温12小时。向母液中添加1毫升的30％过氧化氢，在60℃下保温另外的2小时。在保温期后，将溶液过滤以去除任何未反应的起始材料，通过在48℃和真空下的旋转蒸发将溶液浓缩到5-7mL。通过添加1N HNO3将pH值降低到大约1.5-2并将温度降至4℃，浅黄色粉末沉淀出来。通过在冰上冷却5分钟而完成沉淀，通过真空过滤来分离产物并用冷冰水和丙酮清洗(每次清洗10mL，共3次)。在干燥器中在真空下将终产物干燥12小时。产量为0.048g(35％)。在pH7.75下记录的31P NMR谱展显示在2.59ppm处的峰和相互间隔24.2Hz的两个伴峰。分离产物(1mg溶解于600μL的pH7.5的25mM碳酸氢钠)的HPLC色谱显示在3.63分钟处的单峰，如实施例2所述，该分离产物是用由10mM乙酸铵(pH5.5)缓冲液(溶剂A)和乙腈(溶剂B)所组成的梯度流动相在C18柱(Waters，XTerra R18，4.6x150mm柱，5微米)中进行洗脱。
Claims (20)
1.一种用于合成磷铂类的方法，包括：
在具有大约6-8.5的pH值的反应混合物中浓缩焦磷酸盐配体；和
将铂络合物添加到所述反应混合物中。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，将所述反应混合物维持在大约20℃至60℃的温度。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，将所述反应混合物维持在大约20℃至50℃的温度。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应混合物包含HnNa4-nP2O7。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述磷铂类是具有通式(I)的磷铂类中的一种或任意组合，其中R1和R2是胺配体，R3和R4是胺或其它单齿配体。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述磷铂类包括顺式-、反式-、外消旋和对映体纯的形式。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括以确保全部铂络合物溶解于所述反应混合物中的速率，将铂络合物缓慢地添加入所述浓焦磷酸盐溶液中。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述方法还包括在添加铂络合物之后将所述反应混合物搅拌约6至15小时。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述方法还包括通过将所述反应混合物的pH值降低至大约2并将温度降低至大约0-5℃而使所述磷铂类沉淀出来。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述方法还包括通过将温度升高至大约40℃而使二聚体和低聚体副产物沉淀出来。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括在随后的磷铂类合成中使用未反应的焦磷酸盐配体和铂络合物。
12.一种用于合成磷铂类的方法，所述方法包括：
在具有在大约20℃-60℃之间的温度的反应混合物中浓缩具有以下结构式的焦磷酸盐配体：
其中R1和R2是胺配体，并且R3和R4是胺或其它单齿配体；
将具有式PtA2X2的铂络合物缓慢地添加入所述反应混合物中，其中A是惰性单齿配体或者A2是二齿配体，并且X是可替换的配体。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，将所述反应混合物维持在大约20℃至50℃的温度。
14.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述反应混合物包含HnNa4-nP2O7。
15.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述磷铂类包括顺式-、反式-、外消旋和对映体纯的形式。
16.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述方法还包括在添加铂络合物之后将所述反应混合物搅拌约6至15小时。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述方法还包括通过将所述反应混合物的pH值降低至大约2并将温度降低至大约0-5℃而使所述磷铂类沉淀出来。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述方法还包括通过将温度升高至大约40℃而使二聚体和低聚体副产物沉淀出来。
19.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述方法还包括在随后的磷铂类合成中使用未反应的焦磷酸盐配体和铂络合物。
20.一种用于合成磷铂类的方法，所述方法包括：
在包含HnNa4-nP2O7的反应混合物中浓缩焦磷酸盐配体；和
将铂络合物添加到所述反应混合物中。
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