JP5581226B2 - 金属錯体 - Google Patents
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Description
式中、L3は三座配位子を表し、MはTc及びReから選択される金属を表し、nは−2から+1の電荷であり、該方法は、
a)過テクネチウム酸塩(pertechnetate)若しくは過レニウム酸塩(perrhenate)と還元剤及びL3との反応、又は
b)過テクネチウム酸塩若しくは過レニウム酸塩とルイス酸及びL3との反応
を含み、合成(a)又は(b)が水性媒質中で行われる。
a)i)過テクネチウム酸塩若しくは過レニウム酸塩と還元剤の反応、ii)L3と生成したTc若しくはRe種それぞれとの配位、及びiii)(VII)酸化状態への前記Tc若しくはRe種の酸化、
又は
b)i)過テクネチウム酸塩若しくは過レニウム酸塩とルイス酸の反応、及びii)L3と生成したTc若しくはRe種それぞれとの配位を含む。
式中、L3は三座配位子を表し、MはTc及びReから選択される金属を表し、nは−2から+1の電荷である。この組成物は、上述したように本発明による方法によって得られ、又は得ることができる。
式中、L3は三座配位子を表し、MはTc及びReから選択される金属を表し、nは−2から+1の電荷であり、ただしL3は、ジ−1H−ピラゾール−1−イルアセタート、ビス(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)アセタート、1,1,1−メタントリイルトリス(1H−ピラゾール)、1,1,1−メタントリイルトリス(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール)、1,4,7−トリアザシクロノナン、1,4,7−トリメチルトリアザシクロノナン、1,4,7−トリチアシクロノナン、ヒドロトリス(1−ピラゾリル)ボラート又は[(η5−C5H5)Co{P(OR)2(=O)}3]−ではなく、Rはメチル又はエチルである。
式中、L3は三座配位子を表し、MはTc及びReから選択される金属を表し、nは−2から+1の電荷であり、L3は、標的部分の付加を容易にするのに適切な1個以上の官能基を有する、又はかかる官能基を有し得る1個以上のリンカー基を有する、三座配位子を表し、MはTc及びReから選択される金属を表し、nは−2から+1の電荷であり、ただし、L3が1個以上のリンカー基を有し、そのいずれも標的部分の付加に適切な官能基を持たないときには、リンカー基の少なくとも1個は少なくとも3個の炭素原子を含む。
式中、L3は三座配位子を表し、MはTc及びReから選択される金属を表し、nは−2から+1の電荷であり、ただしL3は1,4,7−トリアザシクロノナン、1,4,7−トリメチルトリアザシクロノナン、1,4,7−トリチアシクロノナン、ヒドロトリス(1−ピラゾリル)ボラート又は[(η5−C5H5)Co{P(OR)2(=O)}3]−ではなく、Rはメチル又はエチルである。
式中、L3は三座配位子を表し、MはTc及びReから選択される金属を表し、nは−2から+1の電荷である。この方法は、錯体の非精製溶液を[L3TcO3]n又は[L3ReO3]nと反応可能な官能基を有する無機又は有機高分子基質と接触させ、続いて高分子基質を洗浄して非結合材料を除去することを含む。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
次式を有する錯体を合成する方法であって、
[L 3 MO 3 ] n
式中、L 3 は三座配位子であり、MはTc及びReから選択される金属であり、nは−2から+1の電荷であり、前記方法は、
a)過テクネチウム酸塩若しくは過レニウム酸塩と還元剤及びL 3 との反応、又は
b)過テクネチウム酸塩若しくは過レニウム酸塩とルイス酸及びL 3 との反応
を含み、合成(a)又は(b)が水性媒質中で行われる、方法。
(項目2)
a)i)過テクネチウム酸塩若しくは過レニウム酸塩と還元剤の反応、ii)L 3 と生成したTc若しくはRe種それぞれとの配位、及びiii)(VII)酸化状態への該Tc若しくはRe種の酸化、
又は
b)i)過テクネチウム酸塩若しくは過レニウム酸塩とルイス酸の反応、及びii)L 3 と生成したTc若しくはRe種それぞれとの配位
を含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
(a)で使用される前記還元剤がルイス塩基である、項目1又は項目2に記載の方法。
(項目4)
(a)で使用される前記還元剤がホスフィンである、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記ホスフィンが無機又は有機高分子に結合した、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記ホスフィンがアルキル又はアリール置換された、項目4又は5に記載の方法。
(項目7)
前記還元剤が、亜リン酸塩、亜硫酸塩、次亜リン酸塩及び水素化物から選択される、項目1から3のいずれかに記載の方法。
(項目8)
前記反応が食塩水中で行われる、いずれかの先行項目に記載の方法。
(項目9)
L 3 が、標的部分の付加を容易にするのに適切な1個以上の官能基を有する、又はかかる官能基を有し得る1個以上のリンカー基を有する、三座配位子を表す、いずれかの先行項目に記載の方法。
(項目10)
L 3 が1個以上のリンカー基を有し、そのいずれも標的部分の付加に適切な官能基を持たないときには、該リンカー基は少なくとも2個の炭素原子を含むという前提の、項目9に記載の方法。
(項目11)
L 3 がトリアザシクロノナン、トリアミノシクロヘキサン、トリスピラゾリルメタン、ビスピラゾリルアセタート、トリスピラゾリルボラート又は対応するイミダゾリル種である、いずれかの先行項目に記載の方法。
(項目12)
L 3 が、標的部分の付加を容易にするのに適切な1個以上の官能基でN置換され、又はかかる官能基を有し得る1個以上のリンカー基でN置換された、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記リンカー基の少なくとも1個が、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル及びアルカリール基から選択され、該リンカー基のいずれも、標的部分の付加を容易にするのに適切な官能基で更に置換することができる、項目9又は項目12に記載の方法。
(項目14)
標的部分の付加を容易にするのに適切な前記官能基が、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、アミド、ハロゲン、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、ホスホニル、ホスファート及びシアノから選択される、項目9、12及び13のいずれかに記載の方法。
(項目15)
L 3 と前記還元剤、又はL 3 と前記ルイス酸が、これら2成分の付加体又は複合体の形で同時に提供される、いずれかの先行項目に記載の方法。
(項目16)
次式を有する錯体の水溶液を含む組成物であって、
[L 3 MO 3 ] n
式中、L 3 は三座配位子を表し、MはTc及びReから選択される金属を表し、nは−2から+1の電荷であり、該組成物が、項目1から15のいずれかに記載の方法によって得られる、又は得ることができる、組成物。
(項目17)
次式を有する錯体であって、
[L 3 MO 3 ] n
式中、L 3 は三座配位子を表し、MはTc及びReから選択される金属を表し、nは−2から+1の電荷であり、ただしL 3 は、ジ−1H−ピラゾール−1−イルアセタート、ビス(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)アセタート、1,1,1−メタントリイルトリス(1H−ピラゾール)、1,1,1−メタントリイルトリス(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール)、1,4,7−トリアザシクロノナン、1,4,7−トリメチルトリアザシクロノナン、1,4,7−トリチアシクロノナン、ヒドロトリス(1−ピラゾリル)ボラート又は[(η 5 −C 5 H 5 )Co{P(OR) 2 (=O)} 3 ] − ではなく、Rはメチル又はエチルである、錯体。
(項目18)
次式を有する錯体であって、
[L 3 MO 3 ] n
式中、L 3 は、標的部分の付加を容易にするのに適切な1個以上の官能基を有する、又はかかる官能基を有し得る1個以上のリンカー基を有する、三座配位子を表し、MはTc及びReから選択される金属を表し、nは−2から+1の電荷であり、ただし、L 3 が1個以上のリンカー基を有し、そのいずれも標的部分の付加に適切な官能基を持たないときには、該リンカー基の少なくとも1個は少なくとも3個の炭素原子を含む、錯体。
(項目19)
前記Tcが 99m Tc、 94 Tc又は 94m Tcである、項目17又は項目18に記載の錯体。
(項目20)
前記Reが 186 Re又は 188 Reである、項目17又は項目18に記載の錯体。
(項目21)
標的部分の付加を容易にするのに適切な1個以上の官能基が、場合によってはリンカー基によって、L 3 に結合している、項目17から20のいずれかに記載の錯体。
(項目22)
L 3 がトリアザシクロノナン、トリスピラゾリルメタン、ビスピラゾリルアセタート、トリスピラゾリルボラート又は対応するイミダゾリル種である、項目17から21のいずれかに記載の錯体。
(項目23)
L 3 が、場合によってはリンカー基によって、標的部分の付加を容易にするのに適切な1個以上の官能基でN置換されたか、又はかかる官能基を有し得る1個以上のリンカー基でN置換された、項目22に記載の錯体。
(項目24)
前記N置換基の少なくとも1個が、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル及びアルカリール基から選択されるリンカー基であり、該リンカー基のいずれも、標的部分の付加を容易にするのに適切な官能基で更に置換することができる、項目23に記載の錯体。
(項目25)
標的部分の付加を容易にするのに適切な前記官能基が、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、アミド、ハロゲン、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、ホスホニル、ホスファート及びシアノから選択される、項目18及び21から24のいずれかに記載の錯体。
(項目26)
前記リンカー基の少なくとも1個がベンジル又はフェニル部分を含む、項目18及び21から25のいずれかに記載の錯体。
(項目27)
前記ベンジル部分がカルボキシル基で置換された、項目26に記載の錯体。
(項目28)
前記配位子L 3 が、標的部分の付加を容易にするのに適切な官能基によって標的部分と複合化することによって改変された、項目18及び21から27のいずれかに記載の錯体。
(項目29)
前記標的部分が、ポリペプチド、ペプチド、アミノ酸、糖、多糖、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴ及びポリヌクレオチド、成長因子、ホルモン、抗体、抗体断片、内因性神経伝達物質、ビタミン、並びに生物学的標的に対する配位子である合成又は半合成薬剤からなる群から選択される、項目28に記載の錯体。
(項目30)
1種類以上の薬学的に許容される賦形剤と一緒に項目17から29のいずれかに記載の錯体を含む、薬剤組成物。
(項目31)
前記錯体の水溶液の形である、項目30に記載の組成物。
(項目32)
前記溶液のpHが約5から約9である、項目31に記載の組成物。
(項目33)
次式を有する錯体を精製する方法であって、
[L 3 MO 3 ] n
式中、L 3 は三座配位子を表し、MはTc及びReから選択される金属を表し、nは−2から+1の電荷であり、該方法が、錯体の非精製溶液を、[L 3 TcO 3 ] n 又は[L 3 ReO 3 ] n と反応可能な官能基を有する無機又は有機高分子基質と接触させ、続いて該高分子基質を洗浄して非結合材料を除去することを含む、方法。
(項目34)
前記無機又は有機高分子基質が有する前記官能基が、[L 3 MO 3 ] n との反応において還元剤又はルイス酸として作用する能力を有する、項目33に記載の方法。
(項目35)
酸化条件下で前記無機又は有機高分子基質からの前記錯体のその後の切断を更に含む、項目34に記載の方法。
(項目36)
切断が曝気水を使用して行われる、項目35に記載の方法。
(項目37)
[L 3 MO 3 ] n のジオラト誘導体を合成する方法であって、該方法が、項目14に記載の組成物又は項目17に記載の錯体と、アルケン、アルキン又はアルケニル若しくはアルキニル基含有種との反応を含み、L 3 、M及びnが項目1と同じ意味を有する、方法。
(項目38)
前記アルケニル又はアルキニル基が、標的部分の一部を形成する、又は標的部分と結合した、項目37に記載の方法。
(項目39)
式[L 3 MO(OC(R1R2)C(R3R4)O)] n 又は[L 3 MO(OC(R1)=C(R2)O)] n を有する[L 3 MO 3 ] n のジオラト誘導体の水溶液を含む組成物であって、M、L 3 及びnは項目1で定義されたのと同じ意味を有し、R1、R2、R3及びR4は、H、標的部分、標的部分に付加した又は標的部分の付加を容易にするのに適切な官能基、及びかかる官能基を有する又は有し得るリンカー基から独立に選択され、該組成物が項目37に記載の方法によって得られる又は得ることができ、該方法が水性媒質中で実施される、組成物。
(項目40)
式[L 3 MO(OC(R1R2)C(R3R4)O)] n 又は[L 3 MO(OC(R1)=C(R2)O)] n を有する[L 3 MO 3 ] n のジオラト誘導体であって、M、L 3 及びnは項目17と同じ意味を有し、項目17の条件が適用され、R1、R2、R3及びR4はH、標的部分、標的部分に付加した又は標的部分の付加を容易にするのに適切な官能基、及びかかる官能基を有する又は有し得るリンカー基から独立に選択される、ジオラト誘導体。
(項目41)
R1、R2、R3及び/又はR4が、リンカー基を介して前記錯体に結合することができる標的部分、該標的部分の付加を容易にするのに適切な官能基、又はその組合せである、それぞれ項目39又は項目40に記載のジオラト誘導体又は組成物。
(項目42)
療法又は診断に使用される、項目17から29、40及び41のいずれかに記載の錯体、又は項目16若しくは項目39に記載の組成物。
(項目43)
器官血液潅流障害及び/又は低酸素状態の診断及び/又は画像化、又は腫よう血液潅流及び/又は低酸素の測定及び/又は画像化に使用される、項目17から29、40及び41のいずれかに記載の錯体、又は項目16若しくは項目39に記載の組成物。
(項目44)
器官血液潅流障害及び/又は低酸素状態の診断及び/又は画像化、又は腫よう血液潅流及び/又は低酸素の測定及び/又は画像化のための医薬品の調製における、項目17から29、40及び41のいずれかに記載の錯体又は項目16若しくは項目39に記載の組成物の使用。
(項目45)
被験体における器官血液潅流障害及び/又は低酸素状態の診断、又は腫よう血液潅流及び/又は低酸素の測定及び/又は画像化の方法であって、項目17から29、40及び41のいずれかに記載の錯体又は項目16若しくは項目39に記載の組成物の該被験体への投与を含む、方法。
(項目46)
前記方法は、投与後に前記被験体内の前記錯体の位置に関連したデータの取得を更に含む、項目45に記載の方法。
(項目47)
前記方法は、前記取得データに基づく画像の作成を更に含む、項目46に記載の方法。
(項目48)
被験体における器官血液潅流及び/又は低酸素状態、又は腫よう血液潅流及び/又は低酸素を画像化する方法であって、項目17から29、40及び41のいずれかに記載の錯体又は項目16若しくは項目39に記載の組成物の該被験体への投与、投与後の該被験体内の該錯体の位置に関連したデータの取得、及び該取得データに基づく画像の作成のステップを含む、方法。
(項目49)
前記器官が心臓及び肺から選択される、項目43に記載の錯体、項目44に記載の使用、又は項目45から48のいずれかに記載の方法。
本発明の錯体の調製に使用された2つの異なる経路は、以下のとおりである:i)配位子置換が起こる前に、ルイス酸(通常、強ルイス酸、すなわち、過テクネチウム酸塩がルイス塩基として作用し、反応が過テクネチウム酸塩の酸素原子で起こるような)を用いたエステル又は類似構造単位の形成によって、過テクネチウム酸塩を活性化する、又はii)Tc(V)への還元及び配位子の配位、それに続く空気酸化。配位は還元と本質的に同時に起こると考えられるが、本発明者らはこの考えに拘泥するつもりはない。同じ手順(i)及び(ii)を過レニウム酸塩でも使用することができる。
例として過テクネチウム酸塩を使用した、均一合成と不均一合成の両方の説明のための詳細は以下のとおりである。
キット1:
− 高分子に結合したトリフェニルホスピン(triphenylphospine)(200〜400メッシュ、標識化度:約3.0mmol/g添加、ジビニルベンゼンによる2%架橋、Aldrich)10mg
− 1,4,7−トリアザシクロノナン三塩酸塩23.5mg(10−4mol)
− H2SO4 2.81μl
プロトコル1:
調製したキット1にN2を10分間流した。溶出された[TcO4]−溶液1mlを添加し、反応混合物を95℃で4時間加熱した。反応溶液をろ過し、NaOH(0.1M)を添加して中和した。
キット2:
− 高分子に結合したトリス(2−カルボキシ−エチル)ホスフィン塩酸塩(NovaSyn(登録商標)アミノ樹脂(90μm)、標識化度:約0.3mmol/g、標準SPPS技術によって添加、樹脂はポリエチレングリコールと低架橋ポリスチレンゲルタイプ樹脂の複合体、水中で良好な膨潤性、Novabiochem)10mg
− 1,4,7−トリアザシクロノナン三塩酸塩23.5mg(10−4mol)
プロトコル2:
調製したキット2にN2を10分間流した。溶出された[TcO4]−溶液1mlを添加し、反応混合物を95℃で1時間加熱した。反応溶液をろ過し、NaOH(0.1M)を添加して中和した。
1.2 ホスフィン酸(すなわち均一合成)
キット:
− 50%(5.7 10−5mol)ホスフィン酸(Fluka)0.62μl
− 1,4,7−トリアザシクロノナン三塩酸塩23.5mg(10−4mol)
− H2SO4 2.81μl
プロトコル
調製したキットにN2を10分間流した。溶出された[TcO4]−溶液1mlを添加し、反応混合物を95℃で4時間加熱した。2時間後、バイアルを開け、反応器に空気を入れた。反応溶液にNaOH(0.1M)を添加して中和した。
配位ステップ後に不均一反応器に追加の空気を入れる必要はないことが判明した。最終酸化/切断ステップに備えるのに既に十分な空気がバイアル中に存在したと考えられる。
キット:以下の構造を有するH3B(tacn)(10−4mol)14.3mg
キット:以下の構造を有する(Ph3P(tacn))Br(2・10−5mol)10mg
キット:
− 1,4,7−トリアザシクロノナン三塩酸塩(10−5mol)2.4mg
− NaBH4(6.9・10−5mol)2.6mg
− NaOH(1.4・10−4mol)5.6mg
プロトコル:調製したキットにN2を10分間流した。溶出された[TcO4]−溶液1mlを添加し、室温で15分間撹拌した。反応混合物にHCl(0.1M)を添加して中和した。
本発明のジオラト誘導体を以下のように調製することができる。
不均一方法に従って、高分子に結合したトリス(2−カルボキシ−エチル)ホスフィン塩酸塩を還元試薬として使用して、化合物1を調製した。4−ビニルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩水和物3.2mg(1.55×10−5mol)を、ろ過され中和された溶液(0.8ml)に添加した。反応混合物を95℃に1.5時間加熱した。
(実施例3)
安定性
アルブミンを用いた安定性試験:
ウシ血清由来のアルブミン(溶解性:40mg/ml)38mgを化合物4の溶液(1ml)に添加した。化合物4の分解は37℃で3時間認められなかった(図8)。
(ウシ)血しょう0.1mlを化合物4の溶液に添加した。化合物4の分解は25℃で24時間認められなかった(図9)。
HPLC条件の詳細
Uv/vis検出よりも約0.5分遅延させるテフロン(登録商標)管によって分離された、Merck Hitachi LaChrom L7200同調可能UV検出器と放射線検出器(radiodetector)に連結されたMerck Hitachi LaChrom L7100ポンプ上でHPLC分析を行った。Uv/vis検出を250nmで行った。放射性99mTc錯体の検出は、NaI(Tl)シンチレーション検出器を備えたBerthold LB506放射線検出器を用いて行われた。検出器設定のために、99mTc信号は、対応する99Tc錯体のUV信号よりも一般に0.4〜0.7分遅れて出現する。分離はMacherey−Nagel C18逆相カラム(Nucleosil 10lm、250 4mm)によってMeCN/0.1%CF3COOH又はMeCN/50mM TEAP勾配を溶離剤として用いて、流量0.5mL/分で行われた。方法1(化合物1及び2):t=0〜3分:0%MeCN;3〜3.1分:0〜25%MeCN;3.1〜9分:25%MeCN;9〜9.1分:25〜34%MeCN;9.1〜18分:34〜100%MeCN;18〜25分:100%MeCN、25〜25.1分:100〜0%MeCN;25.1〜30分:0%MeCN。方法2(化合物3及び4):t=0〜3分:0%MeCN;3〜3.1分:0〜25%MeCN;3.1〜9分:25%MeCN;9〜9.1分:25〜34%MeCN;9.1〜12分:34%MeCN;12.〜12.1分:34〜100%MeCN、12.1〜15分:100%MeCN;15〜15.1分:100〜0%MeCN;15.1〜18分:100%MeCN。
Claims (8)
- 次式を有する錯体を合成する方法であって、
[L3MO3]n
式中、L3は三座配位子であり、MはTc及びReから選択される金属であり、nは0から+1の電荷であり、該方法は、
a)過テクネチウム酸塩若しくは過レニウム酸塩と還元剤及びL3との反応、又は
b)過テクネチウム酸塩若しくは過レニウム酸塩とルイス酸及びL3との反応
を含み、
該ルイス酸とL 3 が、これら2成分の付加体又は複合体の形で同時に提供され;
該還元剤が、ホスフィンまたは水素化物であり;
L 3 が、トリアザシクロノナン、トリアミノシクロヘキサン、トリスピラゾリルメタン、ビスピラゾリルアセタート、トリスピラゾリルボラート、トリスイミダゾリルメタン、ビスイミダゾリルアセタート、またはトリスイミダゾリルボラートであり;
該ルイス酸が、ボランであり、
合成(a)又は(b)が食塩水中で行われる、方法。 - a)i)過テクネチウム酸塩若しくは過レニウム酸塩と還元剤の反応、ii)L3と生成したTc若しくはRe種それぞれとの配位、及びiii)(VII)酸化状態への該Tc若しくはRe種の酸化、
又は
b)i)過テクネチウム酸塩若しくは過レニウム酸塩とルイス酸の反応、及びii)L3と生成したTc若しくはRe種それぞれとの配位
を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記ホスフィンが無機又は有機高分子に結合している、請求項1に記載の方法。
- 前記ホスフィンがアルキル又はアリール置換されている、請求項1又は3に記載の方法。
- L3が、標的部分の付加を容易にするのに適切な1個以上の官能基でN置換され、又はかかる官能基を有し得る1個以上のリンカー基でN置換され、該リンカー基の少なくとも1個が、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル及びアルカリール基から選択され、該リンカー基のいずれも、標的部分の付加を容易にするのに適切な官能基で更に置換することができ、標的部分の付加を容易にするのに適切な該官能基が、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、アミド、ハロゲン、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、ホスホニル、ホスファート及びシアノから選択される、請求項1に記載の方法。
- L3と前記還元剤が、これら2成分の付加体又は複合体の形で同時に提供される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- [L3MO3]nのジオラト誘導体を合成する方法であって、該方法が、
(i)a)過テクネチウム酸塩若しくは過レニウム酸塩と還元剤及びL 3 とを反応させて、[L 3 MO 3 ] n を生成する工程、又は
b)過テクネチウム酸塩若しくは過レニウム酸塩とルイス酸及びL 3 とを反応させて、[L 3 MO 3 ] n を生成する工程であって、
該ルイス酸とL 3 が、これら2成分の付加体又は複合体の形で同時に提供され;
合成(a)又は(b)が食塩水中で行われ;
該還元剤が、ホスフィンまたは水素化物であり;
L 3 が、トリアザシクロノナン、トリアミノシクロヘキサン、トリスピラゾリルメタン、ビスピラゾリルアセタート、トリスピラゾリルボラート、トリスイミダゾリルメタン、ビスイミダゾリルアセタート、またはトリスイミダゾリルボラートであり;
該ルイス酸が、ボランであり、
MはTc及びReから選択される金属であり、nは0から+1の電荷である、工程;ならびに
(ii)(i)の[L 3 MO 3 ] n と、アルケン、アルキン又はアルケニル若しくはアルキニル基含有種とを反応させ、[L 3 MO 3 ] n のジオラト誘導体を形成する工程、
を含む、方法。 - 前記アルケニル又はアルキニル基が、標的部分の一部を形成している、又は標的部分と結合している、請求項7に記載の方法。
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