CN102015742A

CN102015742A - 金属络合物

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Publication number: CN102015742A
Application number: CN2009801084552A
Authority: CN
Inventors: 罗杰·艾伯托; 亨里克·布拉班德; 尼古拉斯·A·琼斯
Original assignee: Universitaet Zuerich
Current assignee: Universitaet Zuerich
Priority date: 2008-03-10
Filing date: 2009-03-10
Publication date: 2011-04-13
Anticipated expiration: 2029-03-10
Also published as: CA2917526A1; ES2685698T3; JP2011515346A; CA2718363A1; GB0804406D0; EP2274312B1; EP2708547A1; EP2274312A2; US20110065680A1; WO2009112823A2; JP5581226B2; CN102015742B; WO2009112823A8; US8961924B2; ES2545783T3; EP2708547B1; WO2009112823A3; CA2917526C; CA2718363C

Abstract

合成具有下式的络合物的方法：[L³MO₃]ⁿ，其中L³表示三齿配体，M表示选自Tc和Re的金属，且n为-2至+1的电荷，该方法包括：a)将高锝酸根或高铼酸根与还原剂和L³反应，或b)将高锝酸根或高铼酸根与Lewis酸和L³反应，其中合成(a)或(b)在水性介质中进行。

Description

金属络合物

本发明涉及金属络合物。特别是，尽管并非排外地，其涉及含[TcO₃]⁺核的锝络合物和含[ReO₃]⁺核的铼络合物，特别是那些其中锝为Tc-99m同位素形式，且铼为Re-186或Re-188同位素形式的那些。

该[TcO₃]⁺核很可能表示存在于锝化学中且可通过共配体(coligands)稳定的最小部分。非常需要寻找一个方便的方法以得到包含该简单核结构的络合物。

Braband和Abram(Inorg.Chem.，2006，45，6589-6591)描述了具有三齿配体三氮杂环壬烷的含[TcO₃]⁺的络合物的制备。还公开了相应的二醇衍生物(glycolato derivative)作为其制备的中间体。然而，仅使用了基态Tc-99，且起始含Tc材料不适于大规模核医药领域。Thomas和Davison(Inorg.Chim.Acta，1991，190.231-235)描述了含[TcO₃]⁺核的三吡唑基硼酸(borate)络合物的制备。在形成络合物原料中再次使用基态Tc-99。此外，在合成中使用严格的条件，包括使用浓酸；该条件不适于核医药领域。Banberry等人(polyhedron，1990，9，2549-2551)还公开了含具有基态Tc-99的[TcO₃]⁺核的络合物。再次，使用了严格的条件(过乙酸)。Tooyama等人(Inorg.Chem.，2008，47，257-264)描述了用配体二(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸根(acetate)和1，1，1-甲烷三基三(3，5-二甲基-1H-吡唑)制备[TcO₃]⁺和[ReO₃]⁺络合物。该合成使用强Lewis酸作为活化剂在非水性介质中进行。事实上，所用的活化剂不与水性介质相容，因为它们将与水反应。

尽管作为潜在感兴趣的含Tc的核，但至今仍没有描述制备含[^99mTcO₃]⁺的络合物的合成方法，因为用于核医药领域的^99mTc的最方便的形式且通常包含在发生器洗出液中的[^99mTcO₄]^-，通常被认为非常惰性且难以活化，特别是在水中。而且，上述现有技术方法使用有机溶剂合成核/络合物，该溶剂与人或动物的核医药领域的制造规模的合成不相容。而且，在上述现有技术的络合物中，用于络合金属三氧化物核的配体不携带靶向部分，且它们也不携带适于连接该靶向部分的间隔基(spacer)或连接基。因此，它们在体内放射药物的应用中有限制，在体内放射药物应用中经常需要将金属靶向特定细胞或组织用于成像目的。

根据本发明的第一方面，提供合成具有下式的络合物的方法：

[L³MO₃]ⁿ

其中L³表示三齿配体，M表示选自Tc和Re的金属，且n为-2至+1的电荷，该方法包括：

a)将高锝酸根(pertechnetate)或高铼酸根(perrhenate)与还原剂和L³反应，或

b)将高锝酸根或高铼酸根与Lewis酸和L³反应，

其中该合成(a)或(b)在水性介质中进行。

在一些实施方案中，本发明的方法包括：

a)i)将高锝酸根或高铼酸根与还原剂反应；ii)将L³分别与所得Tc或Re物质配位；和iii)将Tc或Re物质氧化为(VII)氧化状态；

或

b)i)将高锝酸根或高铼酸根与Lewis酸反应；和ii)将L³分别与所得Tc或Re物质配位。

本发明的合成方法允许直接从水/盐水制备包含[TcO₃]⁺或[ReO₃]⁺核的络合物。这是有重大意义的，因为其使得直接从发生器洗出液制备包含该核的络合物。因为所得络合物包含最高氧化状态的Tc或Re，它们不易随后氧化，该氧化对于放射性药物在较低氧化状态，如+V时是特别相关的问题。用于该方法的Tc和Re优选同位素包括^99mTc和¹⁸⁶Re和¹⁸⁸Re。由于优选同位素较短的半衰期，^99mTc(约6小时)，明显的是，直接从洗出液制备用于核医药领域的络合物，而不需要多重耗时的加工步骤的能力，这种能力赋予了重要的优点。在这点上络合物的性质(例如它们的氧化稳定性)也非常重要。该方法还避免使用与核医药中应用不相容的潜在有毒的溶剂和试剂。

本发明的合成方法提供两种制备具有[TcO₃]⁺或[ReO₃]⁺核的络合物的可能性。根据第一可能性(a)，高锝酸根至Tc(V)的还原通过还原剂进行，该还原剂可为Lewis碱，且该还原的物质与配体L³配位，然后氧化为含TcO₃的络合物。该氧化步骤可使用空气(例如反应容器中的空气)实现。相同的方法可用于高铼酸根。根据第二可能性(b)，高锝酸根或高铼酸根应在配体取代或配位发生之前首先通过与与水相容的Lewis酸反应(例如通过形成酯、混合酸酐或类似结构单元)而活化。各种活化策略对于技术人员是明显的，但可提及非还原的、基于III，IV或V族元素的Lewis酸。在现有技术中，至今没有开发或表明这些策略。

作为用于本发明的合成方法的还原Lewis碱，可提及膦。该反应可为匀质的(homogeneous)，例如使用次膦酸(phosphinic acid)或水溶性膦或取代的膦的溶液，或可为非匀质的(heterogeneous)，例如使用无机或有机聚合物结合的膦或取代的膦。聚合的(例如基于树脂的)还原剂(如膦)或活化Lewis酸具有优点，它们可易于从反应产物分离，例如通过过滤。根据本发明使用的聚合物结合的还原剂或活化Lewis酸的聚合物支持体可基于无机或有机聚合物，其各自可以珠的形式存在。聚合物还原剂和Lewis酸为可商购的且可基于，例如，有机聚合物，如聚苯乙烯，其可为珠的形式。合适的无机聚合物支持物的实例包括基于二氧化硅的那些。该聚合物支持物可包含连接还原剂或活化Lewis酸的间隔基(如聚(亚烷基二醇)链)。

在一些实施方案中，该膦被，例如被烷基(优选C_1-5)或芳基取代，所述烷基或芳基本身可进一步被取代。特别是，所述膦可被苯基取代。优选的膦包括二和三苯基膦。作为另一实施方案，可提及基于3，3’，3”-膦三丙酸的膦。

在其它实施方案中，合成(a)中使用的还原剂选自亚磷酸根(phosphites)，亚硫酸根(sulphites)，次磷酸根(hypophosphites)和氢化物。而且，该还原剂的固相、或无机或有机聚合物形式可在一些实施方案中是优选的。

在本发明的方法的一些实施方案中，L³和还原剂，或L³和Lewis酸，可同时以这两种成分的加合物形式或缀合形式存在。因此，可使用硼氢化物、硼烷与三齿配体如三氮杂环壬烷的加合物。还可使用该配体与膦(例如三苯基膦)的加合物，例如以磷

(phosphoylid)的形式(实例为三氮杂环壬烷，氨基磷

)。

本发明的合成方法可在盐水中进行。特别是，该方法可在源自Tc或Re发生器的基于盐水的洗出液中进行。

在合成方法的一些实施方案中，L³表示携带适合促进靶向部分的连接的一个或多个官能团的三齿配体，或携带一个或多个能携带该官能团的连接基的三齿配体。所述官能团还可，或者，用于修饰所得络合物的物理化学性质，或用于促进能修饰那些性质的其它部分的连接。所述其它部分可包括，例如，聚(亚烷基二醇)基团或碳水化合物。如本文所述，该术语‘适合促进靶向部分的连接的官能团’包括适于促进能修饰所得络合物的物理化学性质的其它部分的连接的官能团。

用官能团修饰L³的能力使得控制络合物的物理化学性质(从而其药理性质)的程度增加。当官能团适于与靶向部分上的相应基团反应时，它们允许络合物与靶向部分的缀合。这允许将络合物靶向至具体生物位点。靶向部分与L³的缀合可在形成络合物之前或之后进行，但优选在之前进行。在能修饰所得络合物的物理化学性质的部分缀合的情况下其也适合。

当L³携带一个或多个连接基，且没有一个连接基携带适于靶向部分的连接的官能团时，该连接基可包含至少三个碳原子。

L³通常包含至少三个氧和/或氮原子，该氧和/或氮原子具有的孤对电子对可用于与TcO₃/ReO₃核的Tc或Re原子配位。在一些实施方案中，L³包含含孤对电子对的2或3个氮原子。特别是，L³的氮原子可形成伯或仲氨基的部分。在一些配体L³中，伯或仲氨基可存在于单独的环部分上或作为单独的环部分的一部分，该单独的环部分通过插入基团(intervening group)或原子连接。或者，或此外，两个或更多个伯或仲氨基可存在于相同环部分上或作为相同环部分的一部分。在具体实施方案中，L³可为三氮杂环壬烷，三氨基环己烷，三吡唑基甲烷，二吡唑基乙酸根(bispyrazolylacetate)，三吡唑基硼酸根(trispyrazolylborate)或相应的咪唑基物质。在这些实施方案中，或事实上在其中L³包含氮原子的其它实施方案中，L³可被一个或多个可适合促进靶向部分的连接的官能团N-取代，或可被一个或多个能携带该官能团的连接基N-取代。

作为适用于本发明的连接基，可提及以下：烷基(例如C₁，C₂，C₃，C₄或C₅烷基)，烯基(例如C₁，C₂，C₃，C₄或C₅烯基)，芳基(例如五-至九-元芳香环，如五、六或七元环)，杂芳基(例如包含1，2或3个杂原子的五至九-元环)，环烷基(例如五-至九-元非-芳香环，如五、六或七-元环)，杂环烷基(例如包括1，2或3个杂原子的五-至九-元非-芳香环)，芳烷基(例如，携带例如一个或多个五-至九-元芳香环，如五、六或七元环的C₁，C₂，C₃，C₄或C₅烷基)，和烷芳基(例如，携带一个或多个例如C₁，C₂，C₃，C₄或C₅烷基的一个或多个五-至九-元芳香环，如五、六或七-元环)基团，任何该连接基可进一步被适合促进靶向部分的连接的官能团取代。同样，L³可被能修饰该络合物的药理性质的一个或多个基本上非反应性的基团取代。该基团包括不含其它官能团的短(例如C₁或C₂)烷基取代基或芳基取代基，且除非另有需要，预期包括在‘连接基’的定义中。因此，在一些实施方案中，该连接基可能仅作为L³上的取代基，而不连接其上的官能团。

适合于促进靶向部分连接的官能团，在一些实施方案中，可选自羟基，羧基，氨基，酰胺基，卤素，磺酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烷基磺酰胺基，芳基磺酰胺基，硫基(thio)，烷基硫基，芳基硫基，膦酰基，磷酸基(phosphate)和氰基。

在相关的第二方面，本发明还提供包含具有下式的络合物的水溶液的组合物：

[L³MO₃]ⁿ

其中L³表示三齿配体，M表示选自Tc和Re的金属，且n为-2至+1的电荷，该组合物通过或可通过如上所述的根据本发明的方法获得。

根据本发明的第三方面，提供具有下式的络合物：

[L³MO₃]ⁿ

其中L³表示三齿配体，M表示选自Tc和Re的金属，且n为-2至+1的电荷，条件是L³不为二-1H-吡唑-1-基乙酸根，二(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸，1，1，1-甲烷三基三(1H-吡唑)，1，1，1-甲烷三基三(3，5-二甲基-1H-吡唑)，1，4，7-三氮杂环壬烷，1，4，7-三甲基三氮杂环壬烷，1，4，7-三硫杂环壬烷，氢三(1-吡唑基)硼酸根(hydrotris(1-pyrazolyl)borate)或[(η⁵-C₅H₅)Co{P(OR)₂(＝O)}₃]^-，其中R为甲基或乙基。

在本发明的相关方面，提供具有下式的络合物：

[L³MO₃]_n

其中L³表示三齿配体，M表示选自Tc和Re的金属，且n为-2至+1的电荷，其中L³表示携带适合促进靶向部分的连接的一个或多个官能团的三齿配体，或携带一个或多个能携带该官能团的连接基的三齿配体，M表示选自Tc和Re的金属，且n为-2至+1的电荷，条件是，当L³携带一个或多个连接基，且没有一个连接基携带适于靶向部分的连接的官能团时，至少一个连接基包含至少三个碳原子。

一些示例性络合物描述于方案1。

方案1.左上：[^99mTcO₃]⁺核的基本结构，和本说明书的实施例中合成的化合物1-3的结构。

本发明基于制备具有[^99mTcO₃]⁺或相应¹⁸⁶Re或¹⁸⁸Re核的络合物的新策略，该络合物可实现常规放射药物目的。然而，Tc和Re的其它同位素可按需要使用。Tc的其它同位素包括94m，94，95m，96，97，97m，98和99(即基态)。本发明有些涉及相应已知的三羰基前体[^99mTc(CO)₃]⁺和[Re(CO)₃]⁺的化学背后的原理，除了该新核明显较小且亲脂性差得多。该物理化学性质的改变潜在地开拓了包含新核的络合物的新应用。此外，本发明的络合物可产生氧化还原活性，其可允许进一步的潜在应用，例如在缺氧检测中或用于标记靶向分子。本发明的络合物为较低分子量。相比于上述现有技术的络合物，本发明的一些络合物还具有以下优点，其包含能与靶向部分上的合适的基团反应的官能团(或能修饰络合物的物理化学性质的基团，如上所述)，从而其允许络合物体内靶向至特定细胞、组织等。或者，或此外，本发明的一些络合物包含促进将该官能团掺入络合物的连接基。用于促进靶向部分的连接的官能团优选与络合物的其它部分远离隔开，以避免干扰它们的靶向性质。因此，本发明的一些络合物优选包含具有至少三个碳原子的连接基。

本文公开的制备具有[^99mTcO₃]⁺和[ReO₃]⁺核的络合物的新策略使得这些核可实现常规放射药物目的。

在本发明的络合物的具体实施方案中，Tc为^99mTc。当使用Re时，Re在具体实施方案中可为¹⁸⁶Re或¹⁸⁸Re。

在一些实施方案中，该适合促进靶向部分的连接的一个或多个官能团通过连接基连接至L³。如上所述，适于促进靶向部分的连接或缀合的官能团，与插入官能团和L³之间的连接基的组合，避免干扰靶向部分的靶向性质。

L³表示广泛种类的中性或阴离子配体(具有络合物的总电荷的相应变化)，条件是它们与Tc(VII)或Re(VII)的络合物是水-稳定的。合适的配体L³在以上关于本发明的第一方面中描述。络合物在水中的稳定性可容易地由技术人员确定，例如通过基于LC的络合物分析。基于多种配体，包括三氮杂环壬烷(tacn)和一些基于三吡唑基甲烷的体系的络合物的稳定性，已被本发明人证实。含相应的基于咪唑的配体的络合物也显示稳定性。根据本发明制备的络合物也证实在血清蛋白的存在下具有稳定性。

由于可通过配体L³引入的变化，可制备多种络合物。这些可，例如，用作灌注剂，例如用于诊断心肌功能异常或缺氧检测。或者或此外，该配体L³可缀合至一个或多个靶向部分。

在本发明的示例性实施方案中，L³为三氮杂环壬烷，三氨基环己烷，三吡唑基甲烷，二吡唑基乙酸根，三吡唑基硼酸根或相应的咪唑基物质。在包含吡唑或咪唑的配体中，该吡唑或咪唑基团表示配位基团且可携带其他官能团(functionalities)。在实施方案中，如其中L³包含一个或多个氮原子的这些，L³可被适合促进靶向部分的连接的一个或多个官能团N-取代，或可被一个或多个能携带该官能团的连接基N-取代。或者或此外，L³可例如被一个或多个基本上非反应性基团N-取代，但该非反应性基团能修饰该络合物的药理性质。该基团包括短(例如C₁或C₂)烷基取代基，或芳基取代基，其不包含其他官能团。

合适的连接基，如L³N-取代的连接基，可选自烷基，烯基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，芳烷基和烷芳基，任何该连接基可进一步被适合促进靶向部分的连接的官能团取代。合适的连接基在以上更详细描述。应理解该基团还适合作为上述基本上非反应性基团，尽管该基本上非反应性基团能修饰该络合物的药理性质。因此，在一些实施方案中，该连接基可仅作为L³上的取代基，而不连接其上的官能团。

适合于促进靶向部分连接的官能团(或适合于改变络合物的物理化学性质的部分)可选自羟基，羧基，氨基，酰胺基，卤素，磺酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烷基磺酰胺基，芳基磺酰胺基，硫基，烷基硫基，芳基硫基，膦酰基，磷酸基和氰基。在一些实施方案中，该官能团适于与靶向部分上的亲核基团反应。在其它实施方案中，该官能团适于与靶向部分上的亲电子基团反应。

本文使用的术语‘靶向部分’表示任何能选择性结合至生物靶点(如受体或酶)的基团。许多这种部分对本领域技术人员是熟知的，且包括生物分子(其可选自，例如，多肽，肽，氨基酸，糖，多糖，核苷，核苷酸，寡核苷酸和多核苷酸，生长因子，激素，抗体，抗体片段，内源性神经递质和维生素)和作为生物靶点的配体的合成或半合成的试剂。本领域技术人员将能够，而且，易于确定给定的化合物是否能够选择性结合至生物靶点(例如使用生物传感器技术或放射性配体结合研究)，且因此能作为本发明环境下的靶向部分。

在本发明的合成方法和络合物的具体实施方案中，L³上的至少一个连接基，如作为N-取代基连接的连接基，可包含苄基部分或苯基部分。在一些实施方案中，苄基连接基可为优选的。该苄基或苯基部分可，例如，被作为适合促进靶向部分的连接的官能团的羧基取代。在该情况下所述官能团优选以环取代基存在。该环取代基可存在于相对环与连接基的剩余部分或与L³的连接位置的对位。

在本发明的一些络合物中，该配体L³通过用通过适合促进其连接的官能团缀合至一个或多个靶向部分(或能改变络合物的物理化学性质的部分)而修饰。

该靶向部分可选自上述那些。

在本发明的络合物的优选实施方案中，Tc为^99mTc。如上所述，^99mTc是核医药领域最有用的Tc形式。在该环境(setting)下，^99mTc通常在锝发生器的洗出液中以[^99mTcO₄]^-(高锝酸根离子)的形式获得。本发明允许直接从盐水直接使用高锝酸根合成包含[TcO₃]⁺核的络合物，而不使用苛刻的试剂或苛刻的氧化或还原条件。因此，本发明使得该核可在核医药领域中常规使用。同样的考虑适用于本发明包含[ReO₃]⁺核的络合物。

根据本发明另一方面，提供具有下式的络合物：

[L³MO₃]ⁿ

其中L³表示三齿配体，M表示选自Tc和Re的金属，且n为-2至+1的电荷，条件是L³不为1，4，7-三氮杂环壬烷，1，4，7-三甲基三氮杂环壬烷，1，4，7-三硫杂环壬烷，氢三(1-吡唑基)硼酸根或[(η⁵-C₅H₅)Co{P(OR)₂(＝O)}₃]^-，其中R为甲基或乙基。

根据本发明另一方面，提供包含如上所述的络合物和一种或多种药学可接受的赋形剂的药物组合物。

本发明的药物组合物包含任何本发明的络合物，或其药学可接受的盐和酯，和任何药学可接受的载体、佐剂或溶媒(vehicle)。本发明的药物组合物可采取多种形式。然而，通常，其为适合于肠胃外给药的形式，例如通过静脉内、动脉内(例如给药于冠状动脉循环，或肺动脉)，心内、脑室内或小动脉内注射。因此，该组合物可为络合物的溶液形式，如该络合物的含水溶液。该药物组合物可为无菌可注射的制剂形式，例如，无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或混悬液。可使用的可接受的载体和溶剂为甘露醇溶液，水，Ringer′s溶液和等渗氯化钠溶液(即生理盐水)。如果需要的话，可添加另外的赋形剂以增强络合物的溶解性，例如，非离子表面活性剂(例如选自Span或Tween类化合物的那些)或聚亚烷基二醇。

当本发明的药物组合物为溶液形式时，溶液的pH可为约5至约9，特别是约6至约8。发现本发明的络合物在很宽范围的pH值内稳定。重要的是，发现它们在核医药最适当的pH范围内(即5至9)特别稳定。为说明该稳定性，可参考本文的图6。

根据本发明另一方面，提供纯化具有下式的络合物的方法：

[L³MO₃]ⁿ

其中L³表示三齿配体，M表示选自Tc和Re的金属，且n为-2至+1的电荷，该方法包括将络合物的非纯化的溶液与无机或有机聚合物底物接触，该无机或有机聚合物底物携带能与[L³TcO₃]ⁿ或[L³ReO₃]ⁿ反应的官能团，然后清洗该聚合物底物以去除未结合的材料。

根据本发明的络合物能与适当官能化的无机或有机聚合物反应。该聚合物底物携带的官能团，在特定实施方案中，能在与[L³MO₃]ⁿ的反应中作为还原剂或Lewis酸。例如，该络合物会与膦-官能化的无机或有机聚合物反应。该反应之后，所有其它材料可从固相结合的络合物洗掉。然后可将该络合物使用弱氧化剂，如充气水(aerated water)从聚合物裂解。在含优选同位素^99mTc的络合物的情况下，该络合物结合至无机或有机聚合物，且非放射性材料然后从结合的络合物上洗掉。因此用充气水或其它弱氧化剂进行后续裂解能得到无载体添加的放射性药物。

在另一方面，本发明还提供合成[L³MO₃]ⁿ的二醇(diolato)衍生物的方法，该方法包括将上述根据本发明的第二方面的组合物，或上述根据第三方面的络合物，与烯烃、炔烃或含烯基或炔基的物质反应，其中L³，M和n具有与上述关于本发明的第一方面相同的含义。

具有基态Tc-99的宏观可称重量(macroscopic weighable amounts)的络合物[L³MO₃]⁺在有机溶剂(或水性介质)中与烯烃反应以得到相应的水稳定的二醇衍生物。该反应表示一种“click”化学([2+3]环化加成)。该反应导致能够直接标记具有内源性烯烃(例如，不饱和脂肪酸)或具有任何种类的偶合的烯烃或炔烃的靶向部分和生物分子。在该方法的具体实施方案中，该烯基或炔基形成靶向部分的一部分或偶合至靶向部分。作为本发明的其它方面，Tc的优选同位素为^99mTc且Re的优选同位素为¹⁸⁶Re或¹⁸⁸Re。该反应产生的二醇衍生物在水中高度稳定。而且，当烯基或炔基连接至靶向部分或作为靶向部分的一部分存在时，所得二醇衍生物可用于将^99mTc靶向至特定器官或组织以用于诊断和/或成像目的。示例性反应示于方案2。

方案2：本发明的络合物与含烯基的物质的示例性反应

在一个相关方面，本发明还提供[L³MO₃]ⁿ的二醇衍生物，其具有式[L³MO(OC(R1R2)C(R3R4)O)]ⁿ或[L³MO(OC(R1)＝C(R2)O)]ⁿ，其中M，L³和n具有与上述关于本发明的第三方面相同的含义，其中第三方面的条件适用，且其中R1，R2，R3和R4独立地选自H、靶向部分、连接至靶向部分或适于促进靶向部分的连接的官能团、和携带或能携带该官能团的连接基。

在本发明的该方面的具体实施方案中，R1，R2，R3和/或R4为靶向部分，其可通过连接基，适于促进靶向部分的连接的官能团，或它们的组合连接至络合物。因此，应理解靶向部分可通过官能团R1，R2，R3或R4连接至络合物，或可在连接基R1，R2，R3或R4的末端通过官能团连接。或者，当烯基形成靶向部分的一部分时(如内源性生物分子)，应理解R1，R2，R3和/或R4将包括所有或部分靶向部分。携带靶向部分的络合物的优点，特别是关于^99mTc，如上所述。

在另一相关方面，本发明还提供组合物，其包含具有式[L³MO(OC(R1R2)C(R3R4)O)]ⁿ或[L³MO(OC(R1)＝C(R2)O)]ⁿ的[L³MO₃]ⁿ的二醇衍生物的水溶液，其中M，L³和n具有与上述关于本发明的第一方面相同的含义，其中R1，R2，R3和R4独立地选自H、靶向部分、连接至靶向部分或适于促进靶向部分的连接的官能团、和携带或能携带该官能团的连接基，且其中该组合物通过上述合成二醇衍生物的方法获得或可通过上述合成二醇衍生物的方法获得，其中所述方法在水性介质中进行。

包含二醇衍生物的水溶液的组合物，在一些实施方案中，可包含以下络合物，其中L³不为1，4，7-三氮杂环壬烷。

本发明还提供上述根据本发明的络合物或组合物，其用于治疗或诊断。

本发明还提供，用于诊断和/或成像器官血液灌注和/或缺氧状态的疾病，或测量和/或成像肿瘤血液灌注和/或缺氧的上述根据本发明的络合物或组合物。

在一个类似方面，本发明还提供上述根据本发明的络合物或组合物在制备用于诊断和/或成像器官血液灌注和/或缺氧状态的疾病，或测量和/或成像肿瘤血液灌注和/或缺氧的药物中的用途。

而且，在一个相关方面，本发明还提供在受试者中诊断器官血液灌注和/或缺氧状态的疾病，或测量和/或成像肿瘤血液灌注和/或缺氧的方法，该方法包括向受试者给药上述根据本发明的络合物或组合物。

在该方法的一些实施方案中，该方法进一步包括在给药后获得在受试者内与络合物的位置相关的数据。而且，该方法可进一步包括基于获得的数据产生图像。

在另一相关方面，本发明还提供在受试者中成像器官血液灌注和/或缺氧状态，或肿瘤血液灌注和/或缺氧的方法，该方法包括以下步骤：向受试者给药上述根据本发明的络合物或组合物，在给药后获得在受试者内与络合物的位置相关的数据；和基于获得的数据产生图像。

在本文所述的本发明的络合物诊断、成像和/或治疗用途中，其血液灌注处于考虑之中的器官，在具体实施方案中，可选自心和肺。

本发明将在以下更详细描述，其仅作为实例，且参考附图，其中：

图1(a)和1(b)显示通过本发明的方法制备的络合物的分析(HPLC)结果(化合物1)([TcO₄]^-+三氮杂环壬烷.3HCl+PPh₃(负载的聚合物)的反应)，在两种流动相条件下以区别高锝酸根和本发明的络合物，通过以下检测，γ放射性(含^99mTc的化合物1)和UV吸收(含基态⁹⁹Tc的相应络合物)。图1(a)涉及使用流动相TEAP/MeCN(由于实验设置，γ-信号相比uv-信号有0.56分钟的延迟)，而图1(b)涉及使用流动相TFA/MeCN(γ-信号相比uv-信号有0.54分钟的延迟)；

图2(a)和2(b)显示本发明的另一络合物的HPLC结果(化合物2)([TcO₄]^-+N-苄基-三氮杂环壬烷+PPh₃(负载的聚合物)的反应)，通过以下检测，γ放射性(含^99mTc的化合物2)，和UV(含基态⁹⁹Tc的相应络合物)，使用TFA/MeCN流动相。由于实验设置，该γ-信号相比uv-信号有0.57分钟的延迟；

图3显示本发明的第三络合物的HPLC结果(化合物3)([TcO₄]^-+N-(4-羧基)苄基-三氮杂环壬烷.3HCl+PPh₃(负载的聚合物)的反应)，通过以下检测(a)γ放射性(含^99mTc的化合物3)，和(b)β放射性(含基态⁹⁹Tc的相应络合物)，使用TEAP/MeCN流动相。由于不同的检测器系统，β-信号在γ-信号之后约1.5分钟检测到；

图4显示通过[TcO₄]^-+三氮杂环壬烷.3HCl+H₃PO₂的匀质反应制备的化合物1(TEAP/MeCN)的γ示踪；

图5显示通过[TcO₄]^-+三氮杂环壬烷.3HCl+P(EtOOH)₃(负载的聚合物)的反应制备的化合物1(TEAP/MeCN)的γ-示踪；

图6显示一系列示踪以说明在pH＝7时化合物1的稳定性研究(γ-示踪，TEAP/MeCN)；

图7显示(a)通过[TcO₃(tacn)]⁺+苯乙烯SO₃Na，在95℃反应1.5小时制备的二醇衍生物化合物4(TEAP/MeCN)的γ-示踪，和(b)其β-示踪；

图8说明在白蛋白的存在下化合物4的稳定性研究(TEAP/MeCN)；

图9说明在血浆的存在下化合物4的稳定性研究(TEAP/MeCN)；

图10显示通过[TcO₄]^-与三氮杂环壬烷和硼烷的加合物的匀质反应制备的化合物1的γ-示踪；

图11显示通过[TcO₄]^-与三氮杂环壬烷和三苯基膦的加合物的匀质反应制备的化合物1的γ-示踪；和

图12显示通过[TcO₄]^-、三氮杂环壬烷和硼氢化钠的匀质反应制备的化合物1的γ-示踪。

本发明人开发了直接从水(盐水)制备通式组合物[L³TcO₃]⁺(其中L³如上定义(对于L³的示例性实施方案，参见方案1))的络合物的合成方法。然而在现有技术中描述了对于基态⁹⁹Tc的一些Tc(VII)络合物，但没有一种用^99mTc制备或从水性介质制备。现有技术的基态⁹⁹Tc络合物的反应条件非常苛刻且包括浓硝酸或硫酸或30％过氧化物溶液，其条件不适用于核医药领域的常规需求。

化合物1因基态⁹⁹Tc而已知，化合物2和3之前没有被描述过，且3特别具有可易于缀合至靶向部分(如生物分子)的羧酸官能团(carboxylate function)。现有技术中已知的这些化合物中没有一种是对于^99mTc的。化合物1-3(方案1)目前已根据下述方法直接从发生器洗出液合成。

合成方法

已使用的用于制备本发明的络合物的两个不同的途径如下：i)在配体取代发生前，通过与Lewis酸(通常强Lewis酸，即使得高锝酸根作为Lewis碱起作用，且反应在高锝酸根的氧原子处发生)形成酯或类似结构单元而活化高锝酸根；或ii)还原至Tc(V)且将配体配位，且随后通过空气氧化。认为配位在还原时基本上同时发生，但本发明人认为不应限制于此。相同方法(i)和(ii)可使用高铼酸根进行。

有机或无机聚合物结合的膦可任选地用于两种途径(参见以下方案3)。膦与含锝物质的示例性反应，以及它们作为还原剂的用途，分别描述于US20040042963和Greenland和Blower(Bioconjugate Chem.，2005，16，939-48)。

简言之，发生器洗出液在配体L³的存在下与无机或有机聚合物混合。加热以提供具有[^99mTcO₃]⁺核的所需络合物1-3。该化合物以良好的放射化学纯度获得。该合成方法的优点为以下事实，即除了[^99mTcO₄]^-和配体L³，不需要其它物质。因此，不需要另外的还原剂、溶剂或辅助配体，这与现有技术不同。该结果表明[^99mTcO₄]^-可与无机或有机聚合物反应但在配体L³不存在的情况下不总是与其结合，但本发明人认为关于精确机理细节不受任何具体理论限制。

方案3：通过氧化还原途径(A)或通过用非氧化还原活性的Lewis酸(B)活化而用聚合物结合的膦制备的化合物[L³TcO₃]⁺

本领域技术人员应理解本发明的合成同样可通过匀质反应进行，即在含水溶液中使用还原剂或活化Lewis酸(图4)。

实施例1：

匀质的和非匀质的合成的示例性详情，使用高锝酸根作为实例，如下所述：

1.1聚合物结合的膦

试剂盒1：

-10mg聚合物结合的三苯基膦(200-400目，标记程度：～3.0mmol/g负载，与二乙烯基苯2％交联，Aldrich)

-23.5mg(10^-4mol)1，4，7-三氮杂环壬烷三盐酸盐

-2.81μl H₂SO₄

方案1：

将制备的试剂盒1用N₂吹洗10分钟。添加1ml洗脱的[TcO₄]^-溶液且将该反应混合物在95℃加热4小时。将反应溶液过滤且通过添加NaOH(0.1M)中和。

产率：48％

试剂盒2：

-10mg聚合物结合的三(2-羧基-乙基)膦盐酸盐(

氨基树脂(90μm)，标记程度：～0.3mmol/g，通过标准SPPS技术负载，树脂为聚乙二醇和低交联的聚苯乙烯凝胶型树脂的复合物，良好的水中溶胀性，Novabiochem)

-23.5mg(10^-4mol)1，4，7-三氮杂环壬烷三盐酸盐

方案2：

将制备的试剂盒2用N₂吹洗10分钟。添加1ml洗脱的[TcO₄]^-溶液且将该反应混合物在95℃加热1小时。将反应溶液过滤且通过添加NaOH(0.1M)中和。

产率：70％

1.2次磷酸(phosphinic acid)(即匀质合成)

试剂盒：

-0.62μl 50％(5.7 10^-5mol)次磷酸(Fluka)

-23.5mg(10^-4mol)1，4，7-三氮杂环壬烷三盐酸盐

-2.81μl H₂SO₄

方案

将制备的试剂盒用N₂吹洗10分钟。添加1ml洗脱的[TcO₄]^-溶液且将该反应混合物在95℃加热4小时。2小时后打开瓶且将空气进入反应容器。将反应溶液通过添加NaOH(0.1M)中和。

产率：64％

发现没有必要在配位步骤后使另外的空气进入非匀质的反应容器。相信在瓶中已经有足够的空气以用于最终的氧化/裂解步骤。

本领域技术人员应理解非匀质的反应可在试剂盒中以用无机或有机聚合的膦(或其它还原剂/活化Lewis酸)填充的柱的形式进行，向其中引入溶液形式的发生器洗出液和L³。

1.3胺的硼烷加合物(即匀质合成)

试剂盒：14.3mg H₃B(tacn)(10^-4mol)，具有以下结构：

方案：包含H₃B(tacn)的试剂盒用N₂吹洗10分钟。添加1ml洗脱的[TcO₄]^-溶液且将反应混合物在95℃加热15分钟。

产率：96％。该产物的HPLC示踪示于图10。

1.4高锝酸根与tacn的氨基-磷

的反应

试剂盒：10mg(Ph₃P(tacn))Br(2·10^-5mol)，具有以下结构：

方案：含(Ph₃P(tacn))Br的试剂盒用N₂吹洗10分钟。添加1ml洗脱的[TcO₄]^-溶液且将反应混合物在95℃加热6小时。

产率：95％。该产物的HPLC示踪示于图11中。

1.5使用Na[BH ₄ ]作为还原剂

试剂盒：

-2.4mg 1，4，7-三氮杂环壬烷三盐酸盐(10^-5mol)

-2.6mg NaBH₄(6.9·10^-5mol)

-5.6mg NaOH(1.4·10^-4mol)

方案：制备的试剂盒用N₂吹洗10分钟。添加1ml洗脱的[TcO₄]^-溶液且在室温搅拌15分钟。将反应混合物通过添加HCl(0.1M)中和。

产率：97％。该产物的HPLC示踪示于图12中。

实施例2：

本发明的二醇衍生物可如下制备：

化合物4(化合物1与4-乙烯基苯磺酸钠盐的反应)：

化合物1按照非匀质的方法通过使用聚合物结合的三(2-羧基-乙基)膦盐酸盐作为还原剂制备。将3.2mg(1.55x 10^-5mol)4-乙烯基苯磺酸钠盐水合物添加至过滤的和中和的溶液(0.8ml)中。将反应混合物加热至95℃保持1.5小时。

产率：78％

实施例3-稳定性

使用白蛋白研究稳定性：

将38mg牛血清的白蛋白(溶解性：40mg/ml)添加至化合物4的溶液(1ml)。在37℃经3小时没有观察到化合物4的分解(图8)。

使用血浆研究稳定性：

将0.1ml血浆(牛的)添加至化合物4的溶液中。在25℃经24小时没有观察到化合物4的分解(图9)。

络合物的表征

HPLC条件的详情

HPLC分析在Merck Hitachi LaChrom L 7100泵上进行，其连接至Merck Hitachi LaChrom L7200可调UV检测器和放射检测器(radiodetector)，通过Teflon管分离，该Teflon管相比Uv/vis检测引起约0.5分钟延迟。Uv/vis检测在250nm进行。放射性^99mTc络合物的检测使用装配NaI(T1)闪烁检测器的Berthold LB506放射检测器进行。由于检测器设置，该^99mTc信号相比相应⁹⁹Tc络合物的UV信号通常晚0.4-0.7分钟。分离在Macherey-Nagel C18反相柱(Nucleosil 10lm，2504mm)上获得，使用MeCN/0.1％CF₃COOH或MeCN/50mM TEAP的梯度液作为洗脱液，且流速为0.5mL/分钟。方法1(用于化合物1和2)：t＝0-3分钟：0％MeCN；3-3.1分钟：0-25％MeCN；3.1-9分钟：25％MeCN；9-9.1分钟：25-34％MeCN；9.1-18分钟：34-100％MeCN；18-25分钟：100％MeCN，25-25.1分钟：100-0％MeCN；25.1-30分钟：0％MeCN。方法2(用于化合物3和4)：t＝0-3分钟：0％MeCN；3-3.1分钟：0-25％MeCN；3.1-9分钟：25％MeCN；9-9.1分钟：25-34％MeCN；9.1-12分钟：34％MeCN；12.-12.1分钟：34-100％MeCN，12.1-15分钟：100％MeCN；15-15.1分钟：100-0％MeCN；15.1-18分钟：100％MeCN。

^99mTc化合物的HPLC保留时间与相应⁹⁹Tc化合物的比较证实了同一性(identity)(图1至3)。1的比较(图1)有点困难，因为其实际随着流动相的前面部分(front)在非常早的时间洗脱且接近高锝酸根。然而，即使对于1，该形成通过使用不同的HPLC梯度液和溶剂显示。因此，通过使用四乙基高氯酸铵/乙腈(TEAP/MeCN)流动相(而不是三氟乙酸(TFA)/MeCN流动相)，改善了络合物和高锝酸根之间的分辨率。注意到基于^99mTc和⁹⁹Tc的络合物之间的保留时间的差异(图1a和1b，在化合物1的情况下)通常约为0.4至0.7分钟。

该TEAP/MeCN流动相随后用于化合物2和3。对于化合物2和3的确证是明确的(图2和3；注意图2中在15.38处的峰表示柱的赝象)。特别是关于化合物3，HPLC数据(图3(a)也表明化合物1的形成(3.12分钟处的峰)。

发现了化合物1至3在盐水中在pH 6至8时稳定数小时而没有任何向高锝酸根的水解(例如对于化合物1参见图6)。而且，使用化合物1但使用99Tc的模型实验显示该络合物可在pH 1时保持几天而没有明显水解。

总之，现有技术中没有教导本文公开的制备途径，且相比之前对于基态⁹⁹Tc已描述的那些，本文使得可更方便的制备已知和新的所需络合物。本发明潜在允许多种对于待制备的放射药物应用具有潜在用途的新的和易于制备的化合物。本发明还开发了标记方法，其通过将本发明的络合物与烯烃、炔烃和烯基或炔基反应，且开发了没有载体添加的放射药物的直接制备方法。

Claims

1.合成具有下式的络合物的方法：

[L³MO₃]ⁿ

a)将高锝酸根或高铼酸根与还原剂和L³反应，或

b)将高锝酸根或高铼酸根与Lewis酸和L³反应，

其中合成(a)或(b)在水性介质中进行。

2.根据权利要求1的方法，其中该方法包括：

a)i)将高锝酸根或高铼酸根与还原剂反应；ii)将L³分别与所得Tc或Re物质配位；和iii)将Tc或Re物质氧化为(VII)氧化状态；或

3.根据权利要求1或权利要求2的方法，其中(a)中使用的还原剂为Lewis碱。

4.根据权利要求3的方法，其中(a)中使用的还原剂为膦。

5.根据权利要求4的方法，其中所述膦结合至无机或有机聚合物。

6.根据权利要求4或5的方法，其中所述膦被烷基或芳基取代。

7.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述还原剂选自亚磷酸根、亚硫酸根、次磷酸根和氢化物。

8.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中该反应在盐水中进行。

9.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中L³表示携带适合促进靶向部分的连接的一个或多个官能团的三齿配体，或携带一个或多个能携带该官能团的连接基的三齿配体。

10.根据权利要求9的方法，条件是，当L³携带一个或多个连接基，且没有一个连接基携带适于靶向部分的连接的官能团时，所述连接基包含至少两个碳原子。

11.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中L³为三氮杂环壬烷、三氨基环己烷、三吡唑基甲烷、二吡唑基乙酸根、三吡唑基硼酸根或相应的咪唑基物质。

12.根据权利要求11的方法，其中L³被适合促进靶向部分的连接的一个或多个官能团N-取代，或被一个或多个能携带该官能团的连接基N-取代。

13.根据权利要求9或权利要求12的方法，其中连接基中的至少一个选自烷基、烯基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基和烷芳基，任何该连接基可进一步被适合促进靶向部分的连接的官能团取代。

14.根据权利要求9、12和13中任一项所述的方法，其中适合于促进靶向部分连接的官能团选自羟基、羧基、氨基、酰胺基、卤素、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰胺基、芳基磺酰胺基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、膦酰基、磷酸基和氰基。

15.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中L³和还原剂，或L³和Lewis酸，同时以这两种成分的加合物形式或缀合形式提供。

16.组合物，其包含具有下式的络合物的含水溶液：

[L³MO₃]ⁿ

其中L³表示三齿配体，M表示选自Tc和Re的金属，且n为-2至+1的电荷，该组合物通过或可通过根据权利要求1至15中任一项所述的方法获得。

17.具有下式的络合物：

[L³MO₃]ⁿ

其中L³表示三齿配体，M表示选自Tc和Re的金属，且n为-2至+1的电荷，条件是L³不为二-1H-吡唑-1-基乙酸根、二(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸根、1，1，1-甲烷三基三(1H-吡唑)、1，1，1-甲烷三基三(3，5-二甲基-1H-吡唑)、1，4，7-三氮杂环壬烷、1，4，7-三甲基三氮杂环壬烷、1，4，7-三硫杂环壬烷、氢三(1-吡唑基)硼酸根或[(η⁵-C₅H₅)Co{P(OR)₂(＝O)}₃]^-，其中R为甲基或乙基。

18.具有下式的络合物：

[L³MO₃]ⁿ

其中L³表示携带适合促进靶向部分的连接的一个或多个官能团的三齿配体，或携带一个或多个能携带该官能团的连接基的三齿配体，M表示选自Tc和Re的金属，且n为-2至+1的电荷，条件是，当L³携带一个或多个连接基，且没有一个连接基携带适于靶向部分的连接的官能团时，至少一个连接基包含至少三个碳原子。

19.根据权利要求17或权利要求18的络合物，其中所述Tc为^99mTc，⁹⁴Tc或^94mTc。

20.根据权利要求17或权利要求18的络合物，其中所述Re为¹⁸⁶Re或¹⁸⁸Re。

21.根据权利要求17至20中任一项的络合物，其中适合促进靶向部分的连接的一个或多个官能团连接至L³，任选通过连接基连接。

22.根据权利要求17至21中任一项的络合物，其中L³为三氮杂环壬烷、三吡唑基甲烷、二吡唑基乙酸根、三吡唑基硼酸根，或相应的咪唑基物质。

23.根据权利要求22的络合物，其中L³任选通过连接基，被适合促进靶向部分的连接的一个或多个官能团N-取代，或被一个或多个能携带该官能团的连接基N-取代。

24.根据权利要求23的络合物，其中至少一个N-取代基为选自以下的连接基：烷基、烯基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基和烷芳基，任一个连接基可进一步被适合促进靶向部分的连接的官能团取代。

25.根据权利要求18和21至24中任一项的络合物，其中适合于促进靶向部分连接的官能团选自羟基，羧基，氨基，酰胺基，卤素，磺酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烷基磺酰胺基，芳基磺酰胺基，硫基，烷基硫基，芳基硫基，膦酰基，磷酸基和氰基。

26.根据权利要求18和21至25中任一项的络合物，其中至少一个连接基包含苄基或苯基部分。

27.根据权利要求26的络合物，其中该苄基部分被羧基取代。

28.根据权利要求18和21至27中任一项的络合物，其中该配体L³通过用适合促进其连接的官能团缀合至靶向部分而修饰。

29.根据权利要求28的络合物，其中该靶向部分选自多肽、肽、氨基酸、糖、多糖、核苷、核苷酸、寡核苷酸和多核苷酸、生长因子、激素、抗体、抗体片段、内源性神经递质、维生素、和作为生物靶点的配体的合成或半合成试剂。

30.药物组合物，其包含根据权利要求17至29中任一项的络合物和一种或多种药学可接受的赋形剂。

31.根据权利要求30的组合物，其为该络合物的含水溶液的形式。

32.根据权利要求31的组合物，其中溶液的pH为约5至约9。

33.纯化具有下式的络合物的方法：

[L³MO₃]ⁿ

其中L³表示三齿配体，M表示选自Tc和Re的金属，且n为-2至+1的电荷，该方法包括将非纯化的络合物溶液与携带能与[L³TcO₃]ⁿ或[L³ReO₃]ⁿ反应的官能团的无机或有机聚合物底物反应，然后洗涤该聚合物底物以去除未结合的材料。

34.根据权利要求33的方法，其中无机或有机聚合物底物携带的官能团能在与[L³MO₃]ⁿ的反应中作为还原剂或Lewis酸。

35.根据权利要求34的方法，其中该方法进一步包括随后在氧化条件下从无机或有机聚合物底物裂解络合物。

36.根据权利要求35的方法，其中裂解使用充气水进行。

37.合成[L³MO₃]ⁿ的二醇衍生物的方法，该方法包括将根据权利要求14的组合物，或根据权利要求17的络合物，与烯烃、炔烃，或含烯基或炔基的物质反应，其中L³，M和n具有与权利要求1中相同的含义。

38.根据权利要求37的方法，其中该烯基或炔基形成靶向部分的一部分，或偶合至靶向部分。

39.组合物，其包含具有式[L³MO(OC(R1R2)C(R3R4)O)]ⁿ或[L³MO(OC(R1)＝C(R2)O)]ⁿ的[L³MO₃]ⁿ的二醇衍生物的含水溶液，其中M、L³和n具有与权利要求1中相同的含义，其中R1、R2、R3和R4独立地选自H、靶向部分、连接至靶向部分或适于促进靶向部分的连接的官能团、和携带或能携带该官能团的连接基，且其中该组合物通过权利要求37所述的方法获得或可通过权利要求37所述的方法获得，其中所述方法在水性介质中进行。

40.[L³MO₃]ⁿ的二醇衍生物，其具有式[L³MO(OC(R1R2)C(R3R4)O)]ⁿ或[L³MO(OC(R1)＝C(R2)O)]ⁿ，其中M、L³和n具有与权利要求17中相同的含义，其中权利要求17的条件适用，且其中R1、R2、R3和R4独立地选自H、靶向部分、连接至靶向部分或适于促进靶向部分的连接的官能团、和携带或能携带该官能团的连接基。

41.分别根据权利要求39或权利要求40的二醇衍生物或组合物，其中R1、R2、R3和/或R4为靶向部分，其可通过连接基、适于促进靶向部分的连接的官能团、或其组合连接至络合物。

42.根据权利要求17至29、40和41中任一项的络合物，或根据权利要求16或权利要求39的组合物，其用于治疗或诊断。

43.根据权利要求17至29、40和41中任一项的络合物，或根据权利要求16或权利要求39的组合物，其用于诊断和/或成像器官血液灌注和/或缺氧状态的疾病，或测量和/或成像肿瘤血液灌注和/或缺氧。

44.根据权利要求17至29、40和41中任一项的络合物，或根据权利要求16或权利要求39的组合物，在制备用于诊断和/或成像器官血液灌注和/或缺氧状态的疾病，或测量和/或成像肿瘤血液灌注和/或缺氧的药物中的用途。

45.在受试者中诊断器官血液灌注和/或缺氧状态的疾病，或测量和/或成像肿瘤血液灌注和/或缺氧的方法，该方法包括向受试者给药根据权利要求17至29、40和41中任一项的络合物，或根据权利要求16或权利要求39的组合物。

46.根据权利要求45的方法，其中该方法进一步包括在给药后获得在受试者内与络合物的位置相关的数据。

47.根据权利要求46的方法，其中该方法进一步包括基于获得的数据产生图像。

48.在受试者中成像器官血液灌注和/或缺氧状态，或肿瘤血液灌注和/或缺氧的方法，该方法包括以下步骤：向受试者给药根据权利要求17至29、40和41中任一项的络合物，或根据权利要求16或权利要求39的组合物，在给药后获得在受试者内与络合物的位置相关的数据；和基于获得的数据产生图像。

49.根据权利要求43的络合物，根据权利要求44的用途，或根据权利要求45至48中任一项所述的方法，其中所述器官选自心和肺。