CN103435671A - 基于核酸碱基的超分子磷脂及其制备方法、脂质体 - Google Patents
基于核酸碱基的超分子磷脂及其制备方法、脂质体 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103435671A CN103435671A CN2013103499816A CN201310349981A CN103435671A CN 103435671 A CN103435671 A CN 103435671A CN 2013103499816 A CN2013103499816 A CN 2013103499816A CN 201310349981 A CN201310349981 A CN 201310349981A CN 103435671 A CN103435671 A CN 103435671A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phospholipid
- nucleic acid
- supramolecular
- preparation
- acid base
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 title claims abstract description 143
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 46
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 title claims abstract description 46
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 title claims abstract description 46
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 239000002502 liposome Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 43
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 claims description 39
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- -1 amine compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims description 19
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 14
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 claims description 13
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims description 12
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 9
- IASRPYXGVAAZNO-UHFFFAOYSA-N chloro(ethenoxy)phosphinic acid Chemical compound C(=C)OP(=O)(O)Cl IASRPYXGVAAZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims description 7
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 claims description 7
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 claims description 6
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 6
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 claims description 6
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 6
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 claims 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 claims 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHFFFAOYSA-N ara-adenosine Natural products Nc1ncnc2n(cnc12)C1OC(CO)C(O)C1O OIRDTQYFTABQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 15
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract description 9
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 abstract description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 abstract 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 26
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 13
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O phosphocholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000000836 variable-temperature nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 4
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 4
- SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N O-phosphoethanolamine Chemical compound NCCOP(O)(O)=O SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003917 TEM image Methods 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical class C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000003889 chemical engineering Methods 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000013332 literature search Methods 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供一种基于核酸碱基的超分子磷脂及其制备方法、包括超分子磷脂的脂质体。本发明的超分子磷脂，包括亲水的磷脂头与疏水的磷脂尾，所述亲水的磷脂头与所述疏水的磷脂尾之间由能互补识别的核酸碱基连接。与现有技术相比，本发明的基于核酸碱基的超分子磷脂是通过简单混合亲水的磷脂头和疏水的磷脂尾而形成，磷脂的头和尾之间是通过核酸碱基的分子识别连接在一起，即是通过互补碱基间的多重氢键连接构成的，在水中可进一步组装形成脂质体，由于氢键对微酸性环境的敏感性，使得脂质体在酸性条件下能快速解离，从而达到快速释放负载物的目的。
Description
技术领域
本发明涉及磷脂的技术领域，具体是涉及一种基于核酸碱基的超分子磷脂及其制备方法、包括超分子磷脂的脂质体。
背景技术
磷脂和脂质体拥有优异的生物相容性，在生物、医药、化工等方面具有广泛和重要的应用。特别是在生物医药领域中，目前已有多种脂质体药物制剂产品应用到临床上，多种脂质体技术及制剂也广泛用于临床前和临床试验阶段。但是，传统的磷脂不能对细胞水平的微环境变化响应，进而导致组装形成的脂质体不能在细胞内释放被包裹的药物，因此不能充分发挥药效，极大地限制了其在生物医药领域中的应用。因而开发一种具有刺激响应性的智能型磷脂具有重要的意义。通常，癌细胞同正常细胞相比，其微环境偏酸性，这种酸度变化，为酸响应性磷脂的设计提供了实现的可能和构建的基础。
经对现有技术的文献检索发现，目前制备酸响应性磷脂的方法主要是：将酸敏感的共价键引入到磷脂的分子骨架中，得到酸响应性的磷脂。具体包括原酸酯、缩醛、缩酮、乙烯基醚等对酸敏感的共价键连接形成的磷脂（J.Am.Chem.Soc.2006,128,60-61;Acc.Chem.Res.2003,36,335-341;Adv.Drug Delivery Rev.1999,38,317-338）。然而这些共价键形成的磷脂合成步骤复杂，并且组装形成的脂质体对酸的敏感程度有限，不能在微酸性环境下实现负载药物的快速有效释放，难以达到临床应用的要求。理想的酸响应的磷脂应该是在病变部位微酸性环境下能快速释放负载药物，达到治疗疾病的目的，同时具有优异的生物相容性。
综上所述，现有的酸响应性磷脂的制备方法存在合成复杂，对酸的响应性差，具有生物相容性隐患，因此很难应用于临床治疗等生物医用领域。
发明内容
本发明目的在于提供一种基于核酸碱基的超分子磷脂，以解决现有技术中的酸响应性磷脂的制备方法存在合成复杂，对酸的响应性差，具有生物相容性隐患，因此很难应用于临床治疗等生物医用领域的技术性问题。
本发明的另一目的在于提供一种上述的超分子磷脂的制备方法，以解决现有技术中的酸响应性磷脂的制备方法存在合成复杂，对酸的响应性差，具有生物相容性隐患，因此很难应用于临床治疗等生物医用领域的技术性问题。
本发明的再一目的在于提供一种由上述的超分子磷脂制成的脂质体。
本发明目的通过以下技术方案实现：
一种基于核酸碱基的超分子磷脂，包括亲水的磷脂头与疏水的磷脂尾，所述亲水的磷脂头与所述疏水的磷脂尾之间由能互补识别的核酸碱基连接。
上述的基于核酸碱基的超分子磷脂的制备方法，包括以下步骤：
a：将环氯磷酸乙烯酯修饰的核酸碱基与胺类化合物或氨类化合物溶解在有机溶剂中，在40℃-80℃的条件下搅拌进行反应，反应结束后冷却得到含核酸碱基的磷脂头；
b：将含羧基的脂肪酸与含双羟基的核酸碱基进行酯化反应，反应结束后进行纯化，得到含核酸碱基的磷脂尾；其中，所述含双羟基的核酸碱基与所述环氯磷酸乙烯酯修饰的核酸碱基能互补识别；
c：将上述的磷脂头和磷脂尾溶于有机溶剂中，搅拌进行反应，反应结束后进行纯化，得到超分子磷脂。
优选地，所述步骤a中，环氯磷酸乙烯酯修饰的核酸碱基与胺类化合物或氨类化合物的摩尔比为1:10-1:20；所述步骤b中，含羧基的脂肪酸与含双羟基的核酸碱基的摩尔比4:1-2:1；所述步骤c中，磷脂头与磷脂尾的摩尔比为0.5-1.5。
优选地，所述步骤a中，在40℃-80℃的条件下搅拌的时间为24-48小时；所述步骤c中，搅拌进行反应的温度是室温，搅拌时间为12-24小时。
优选地，所述步骤a中，所述胺类化合物包括三甲胺；所述氨类化合物包括氨。
优选地，所述环氯磷酸乙烯酯修饰的核酸碱基中的核酸碱基可选自腺嘌呤核苷、胸腺嘧啶核苷、尿嘧啶核苷、鸟嘌呤核苷或胞嘧啶核苷的其中一种；所述含双羟基的核酸碱基中的核酸碱基可选自腺嘌呤核苷、胸腺嘧啶核苷、尿嘧啶核苷、鸟嘌呤核苷或胞嘧啶核苷的其中一种。
优选地，所述步骤a中，所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N′-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷或甲醇的其中两种。
优选地，所述步骤b中，所述含羧基的脂肪酸选自十四烷酸、十六烷酸、十八烷酸、二十烷酸或油酸的其中一种。
优选地，所述步骤b中，所述酯化反应的缩合剂选自N,N′-二环己基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的其中一种。
优选地，所述步骤b中，所述酯化反应的催化剂包括4-二甲氨基吡啶。
优选地，所述步骤c中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、N,N′-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷或甲醇的其中两种。
一种脂质体，包括上述的超分子磷脂。
与现有技术相比，本发明有以下有益效果：
1、本发明的基于核酸碱基的超分子磷脂是通过简单混合亲水的磷脂头和疏水的磷脂尾而形成，磷脂的头和尾之间是通过核酸碱基的分子识别连接在一起，即是通过互补碱基间的多重氢键连接构成的，在水中可进一步组装形成脂质体，由于碱基间的多重氢键具有协同性，得到的脂质体在生理条件下具有较高的稳定性，同时，由于氢键对微酸性环境的敏感性，使得脂质体在酸性条件下能快速解离，从而达到快速释放负载物的目的；
2、本发明的超分子磷脂的制备方法只需分别合成出亲水的磷脂头和疏水的磷脂尾，然后通过调节变换不同的磷脂头和尾，就可以得到多种不同类型的磷脂，这种磷脂的制备方法不仅大大简化了磷脂的合成程序，而且增加了磷脂的种类，为设计其它分子机器等超分子体系提供基础，可以应用于药物控制释放、基因治疗等生物医药领域；
3、相对于传统的对酸敏感的共价键形成的磷脂，本发明的超分子磷脂的制备方法得到的磷脂容易设计和制备，引入的碱基生物相容性优异，能用于药物的快速释放，显示了良好的应用前景。
附图说明
图1为实施例1合成的超分子磷脂化学结构式示意图；
图2为实施例1制备的超分子磷脂头的核磁氢谱；
图3为实施例1制备的超分子磷脂尾的核磁氢谱；
图4为实施例1制备的超分子磷脂的变温核磁氢谱；
图5为实施例1制备的超分子磷脂通过自组装形成脂质体的透射电镜图；
图6为实施例1制备的超分子磷脂通过自组装形成脂质体对微酸响应后的透射电镜图；
图7为实施例2合成的超分子磷脂化学结构式示意图；
图8为实施例2制备的超分子磷脂的变温核磁氢谱；
图9为实施例3合成的超分子磷脂化学结构式示意图；
图10为实施例3制备的超分子磷脂的变温核磁氢谱；
图11为实施例4合成的超分子磷脂化学结构式示意图；
图12为实施例4制备的超分子磷脂的变温核磁氢谱；
图13为实施例5合成的超分子磷脂化学结构式示意图；
图14为实施例6合成的超分子磷脂化学结构式示意图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
本发明所得到的产物经一维核磁氢谱、变温核磁氢谱、透射电镜来证明其结构和性质。
实施例1
步骤a：在100毫升的反应瓶中加入1.66克三甲胺和四氢呋喃溶液22毫升，然后加入1.08克环氯磷酸乙烯酯修饰的尿苷，再加入10毫升乙腈，在40摄氏度的条件下搅拌48小时，自然冷却得到淡黄色固体-含尿苷的磷酸胆碱。
步骤b：将0.5克腺苷、2.25克油酸、0.86克1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和0.27克4-二甲氨基吡啶（DMAP）加入反应瓶中，再加入25毫升氯仿，室温搅拌反应12小时。过滤除去析出的不溶物，滤液用二氯甲烷与甲醇体积比为（20:1）的混合物为洗脱剂，经柱色谱分离得到二油酰腺苷，产率60%。
步骤c：将上述的尿苷磷酸胆碱与二油酰腺苷等摩尔比溶在甲醇与二氯甲烷（1:1）混合溶剂中，在室温下搅拌12小时，然后将有机溶剂旋干，即得到超分子磷脂。
图1为实施例1制备的超分子磷脂（尿苷磷酸胆碱与二油酰腺苷）的化学结构示意图，尿苷磷酸胆碱与二油酰腺苷通过碱基之间的氢键识别形成超分子磷脂。图2与图3分别为实施例1中制得的尿苷磷酸胆碱与二油酰腺苷的一维核磁1H NMR谱图，测试溶剂分别为d6-DMSO与CDCl3，分别对各个吸收峰进行了归属，并在谱图中标明。图2中，11.40ppm对应的是氮杂环上仲胺的峰，3.5-4.15ppm对应的是亚甲基的峰，3.11ppm代表的是胆碱上甲基的峰，该图证明了尿苷磷酸胆碱的成功制备。图3中，8.33与8.0ppm对应的是腺苷氮杂环上次甲基的峰，5.98ppm对应的是腺苷氮杂环上伯胺基的峰，0.84-0.90ppm对应的是油酸上甲基的峰，该图证明了二油酰腺苷的成功制备。图4为实施例1制备的超分子磷脂的变温核磁谱图。在图中，（a）代表的是超分子磷脂中伯胺的化学位移随温度的变化，（b）代表的是超分子磷脂中氮杂环上CH的峰形与化学位移随温度的变化，从图中可以明显观察到多重氢键的存在，从而证明了超分子磷脂的成功制备。
将实施例1制备的超分子磷脂置于水溶液中超声，得到脂质体的水溶液，在透射电镜下观察脂质体的形态，结果见图5。在脂质体的水溶液中滴加稀盐酸溶液使溶液的pH值介于5-6之间，搅拌4小时候后在透射电镜下观察脂质体的形态，结果见图6，从图中可以明显看出超分子磷脂组装的脂质体置于微酸性环境下4小时候后尺寸和形貌发生明显的变化，证明了其对酸性具有极度敏感的特性。
实施例2
步骤a：在200毫升的反应瓶中加入0.95克氨和四氢呋喃溶液100毫升，然后加入1.08克环氯磷酸乙烯酯修饰的尿苷，再加入10毫升乙腈，在80摄氏度的条件下搅拌24小时，自然冷却得到淡黄色固体-含尿苷的磷酸乙醇胺。
步骤b：将0.5克腺苷、1.12克油酸、0.86克1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和0.27克4-二甲氨基吡啶（DMAP）加入反应瓶中，再加入25毫升氯仿，室温搅拌反应24小时。过滤除去析出的不溶物，滤液用二氯甲烷与甲醇体积比为（20:1）的混合物为洗脱剂，经柱色谱分离得到二油酰腺苷，产率60%。
步骤c：将上述的尿苷磷酸乙醇胺与二油酰腺苷以摩尔比为0.5:1的比例溶在甲醇与二氯甲烷（1:1）混合溶剂中，在室温下搅拌24小时，然后将有机溶剂旋干，即得到超分子磷脂。
实施例2合成的超分子磷脂的化学结构式见图7所示。图8为实施例2制备的超分子磷脂的变温核磁谱图。在图中，（a）代表的是超分子磷脂与二油酰腺苷上质子峰的化学位移对比及随温度的变化，（b）代表的是超分子磷脂中氮杂环上CH的峰形与化学位移随温度的变化，从图中可以明显观察到多重氢键的存在，从而证明了超分子磷脂的成功制备。
实施例3
步骤a：在100毫升的反应瓶中加入2.6克三甲胺和四氢呋喃溶液22毫升，然后加入1.08克环氯磷酸乙烯酯修饰的尿苷，再加入10毫升乙腈，在60摄氏度的条件下搅拌36小时，自然冷却得到淡黄色固体-含尿苷的磷酸胆碱。
步骤b：将0.5克腺苷、1.02克十四烷酸、0.86克1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和0.27克4-二甲氨基吡啶加入反应瓶中，再加入25毫升氯仿，室温搅拌反应24小时。过滤除去析出的不溶物，滤液用二氯甲烷与甲醇体积比为（20:1）的混合物为洗脱剂，经柱色谱分离得到二豆蔻酰腺苷，产率67%。
步骤c：将上述的尿苷磷酸胆碱与二豆蔻酰腺苷以摩尔比为1.5:1的比例溶在甲醇与二氯甲烷（1:1）混合溶剂中，在室温下搅拌12小时，然后将有机溶剂旋干，即得到超分子磷脂。
实施例3合成的超分子磷脂的化学结构式见图9所示。图10为实施例3制备的超分子磷脂的变温核磁谱图。在图中，（a）代表的是超分子磷脂与二豆蔻酰腺苷上质子峰的化学位移对比及随温度的变化，（b）代表的是超分子磷脂中氮杂环上CH的峰形与化学位移随温度的变化，从图中可以明显观察到多重氢键的存在，从而证明了超分子磷脂的成功制备。
实施例4
步骤a：在200毫升的反应瓶中加入0.74克氨和四氢呋喃溶液87毫升，然后加入1.08克环氯磷酸乙烯酯修饰的尿苷，再加入20毫升乙腈，在65摄氏度的条件下搅拌34小时，自然冷却得到淡黄色固体-含尿苷的磷酸乙醇胺。
步骤b：将0.5克腺苷、1.02克十四烷酸、0.86克1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和0.27克4-二甲氨基吡啶加入反应瓶中，再加入25毫升氯仿，室温搅拌反应24小时。过滤除去析出的不溶物，滤液用二氯甲烷与甲醇体积比为（20:1）的混合物为洗脱剂，经柱色谱分离得到二豆蔻酰腺苷，产率67%。
步骤c：将上述的尿苷磷酸乙醇胺与二豆蔻酰腺苷等摩尔比溶在甲醇与二氯甲烷（1:1）混合溶剂中，在室温下搅拌24小时，然后将有机溶剂旋干，即得到超分子磷脂。
实施例4合成的超分子磷脂的化学结构式见图11所示。图12为实施例4制备的超分子磷脂的变温核磁谱图。在图中，（a）代表的是超分子磷脂与二豆蔻酰腺苷上质子峰的化学位移对比及随温度的变化，（b）代表的是超分子磷脂中氮杂环上CH的峰形与化学位移随温度的变化，从图中可以明显观察到多重氢键的存在，从而证明了超分子磷脂的成功制备。
实施例5
步骤a：在100毫升的反应瓶中加入2.6克三甲胺和四氢呋喃溶液22毫升，然后加入1.10克环氯磷酸乙烯酯修饰的胸苷，再加入10毫升乙腈，在65摄氏度的条件下搅拌48小时，自然冷却得到淡黄色固体-含胸苷的磷酸胆碱。
步骤b：将0.5克腺苷、1.02克十四烷酸、0.86克1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和0.27克4-二甲氨基吡啶加入反应瓶中，再加入25毫升氯仿，室温搅拌反应24小时。过滤除去析出的不溶物，滤液用二氯甲烷与甲醇体积比为（20:1）的混合物为洗脱剂，经柱色谱分离得到二豆蔻酰腺苷，产率67%。
步骤c：将上述的胸苷磷酸胆碱与二豆蔻酰腺苷等摩尔比溶在甲醇与二氯甲烷（1:1）混合溶剂中，在室温下搅拌12小时，然后将有机溶剂旋干，即得到超分子磷脂。
实施例5合成的超分子磷脂的化学结构式见图13所示。
实施例6
步骤a：在200毫升的反应瓶中加入0.74克氨和四氢呋喃溶液87毫升，然后加入0.98克环氯磷酸乙烯酯修饰的胞苷，再加入20毫升乙腈，在65摄氏度的条件下搅拌48小时，自然冷却得到淡黄色固体-含胞苷的磷酸乙醇胺。
步骤b：将0.48克鸟苷、2.25克油酸、0.86克1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和0.27克4-二甲氨基吡啶（DMAP）加入反应瓶中，再加入25毫升氯仿，室温搅拌反应18小时。过滤除去析出的不溶物，滤液用二氯甲烷与甲醇体积比为（20:1）的混合物为洗脱剂，经柱色谱分离得到二油酰鸟苷，产率58%。
步骤c：将上述的胞苷磷酸乙醇胺与二油酰鸟苷等摩尔比溶在甲醇与二氯甲烷（1:1）混合溶剂中，在室温下搅拌24小时，然后将有机溶剂旋干，即得到超分子磷脂。
实施例6合成的超分子磷脂的化学结构式见图14所示。
本发明的基于核酸碱基的超分子磷脂是通过简单混合亲水的磷脂头和疏水的磷脂尾而形成，磷脂的头和尾之间是通过核酸碱基的分子识别连接在一起，即是通过互补碱基间的多重氢键连接构成的，在水中可进一步组装形成脂质体，由于碱基间的多重氢键具有协同性，得到的脂质体在生理条件下具有较高的稳定性，同时，由于氢键对微酸性环境的敏感性，使得脂质体在酸性条件下能快速解离，从而达到快速释放负载物的目的。
本发明的超分子磷脂的制备方法只需分别合成出亲水的磷脂头和疏水的磷脂尾，然后通过调节变换不同的磷脂头和尾，就可以得到多种不同类型的磷脂，这种磷脂的制备方法不仅大大简化了磷脂的合成程序，而且增加了磷脂的种类，为设计其它分子机器等超分子体系提供基础，可以应用于药物控制释放、基因治疗等生物医药领域。
相对于传统的对酸敏感的共价键形成的磷脂，本发明的超分子磷脂的制备方法得到的磷脂容易设计和制备，引入的碱基生物相容性优异，能用于药物的快速释放，显示了良好的应用前景。
以上公开的仅为本申请的几个具体实施例，但本申请并非局限于此，任何本领域的技术人员能思之的变化，都应落在本申请的保护范围内。
Claims (12)
1.一种基于核酸碱基的超分子磷脂，包括亲水的磷脂头与疏水的磷脂尾，其特征在于，所述亲水的磷脂头与所述疏水的磷脂尾之间由能互补识别的核酸碱基连接。
2.如权利要求1所述的基于核酸碱基的超分子磷脂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a：将环氯磷酸乙烯酯修饰的核酸碱基与胺类化合物或氨类化合物溶解在有机溶剂中，在40℃-80℃的条件下搅拌进行反应，反应结束后冷却得到含核酸碱基的磷脂头；
b：将含羧基的脂肪酸与含双羟基的核酸碱基进行酯化反应，反应结束后进行纯化，得到含核酸碱基的磷脂尾；其中，所述含双羟基的核酸碱基与所述环氯磷酸乙烯酯修饰的核酸碱基能互补识别；
c：将上述的磷脂头和磷脂尾溶于有机溶剂中，搅拌进行反应，反应结束后进行纯化，得到超分子磷脂。
3.如权利要求2所述的基于核酸碱基的超分子磷脂的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，环氯磷酸乙烯酯修饰的核酸碱基与胺类化合物或氨类化合物的摩尔比为1:10-1:20；所述步骤b中，含羧基的脂肪酸与含双羟基的核酸碱基的摩尔比4:1-2:1；所述步骤c中，磷脂头与磷脂尾的摩尔比为0.5-1.5。
4.如权利要求2所述的基于核酸碱基的超分子磷脂的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，在40℃-80℃的条件下搅拌的时间为24-48小时；所述步骤c中，搅拌进行反应的温度是室温，搅拌时间为12-24小时。
5.如权利要求2所述的基于核酸碱基的超分子磷脂的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，所述胺类化合物包括三甲胺；所述氨类化合物包括氨。
6.如权利要求2所述的基于核酸碱基的超分子磷脂的制备方法，其特征在于，所述环氯磷酸乙烯酯修饰的核酸碱基中的核酸碱基可选自腺嘌呤核苷、胸腺嘧啶核苷、尿嘧啶核苷、鸟嘌呤核苷或胞嘧啶核苷的其中一种；所述含双羟基的核酸碱基中的核酸碱基可选自腺嘌呤核苷、胸腺嘧啶核苷、尿嘧啶核苷、鸟嘌呤核苷或胞嘧啶核苷的其中一种。
7.如权利要求2所述的基于核酸碱基的超分子磷脂的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N′-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷或甲醇的其中两种。
8.如权利要求2所述的基于核酸碱基的超分子磷脂的制备方法，其特征在于，所述步骤b中，所述含羧基的脂肪酸选自十四烷酸、十六烷酸、十八烷酸、二十烷酸或油酸的其中一种。
9.如权利要求2所述的基于核酸碱基的超分子磷脂的制备方法，其特征在于，所述步骤b中，所述酯化反应的缩合剂选自N,N′-二环己基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的其中一种。
10.如权利要求2所述的基于核酸碱基的超分子磷脂的制备方法，其特征在于，所述步骤b中，所述酯化反应的催化剂包括4-二甲氨基吡啶。
11.如权利要求2所述的基于核酸碱基的超分子磷脂的制备方法，其特征在于，所述步骤c中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、N,N′-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷或甲醇的其中两种。
12.一种脂质体，其特征在于，包括如权利要求1所述的超分子磷脂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310349981.6A CN103435671B (zh) | 2013-08-12 | 2013-08-12 | 基于核酸碱基的超分子磷脂及其制备方法、脂质体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310349981.6A CN103435671B (zh) | 2013-08-12 | 2013-08-12 | 基于核酸碱基的超分子磷脂及其制备方法、脂质体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103435671A true CN103435671A (zh) | 2013-12-11 |
| CN103435671B CN103435671B (zh) | 2016-06-01 |
Family
ID=49689407
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310349981.6A Active CN103435671B (zh) | 2013-08-12 | 2013-08-12 | 基于核酸碱基的超分子磷脂及其制备方法、脂质体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103435671B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108686226A (zh) * | 2018-07-03 | 2018-10-23 | 上海交通大学 | 以碱基为载体的纳米药物输送体系 |
| CN113583069A (zh) * | 2021-09-09 | 2021-11-02 | 北京大学 | 核苷磷脂类化合物及其化学合成方法和在核酸递送中的应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103232510A (zh) * | 2012-11-23 | 2013-08-07 | 北京大学 | 5’-氨基-2’,5’-双脱氧核苷酸磷脂分子及其制备方法和应用 |
-
2013
- 2013-08-12 CN CN201310349981.6A patent/CN103435671B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103232510A (zh) * | 2012-11-23 | 2013-08-07 | 北京大学 | 5’-氨基-2’,5’-双脱氧核苷酸磷脂分子及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| DALI WANG, ET AL.: "Supramolecular Copolymer Micelles Based on the Complementary Multiple Hydrogen Bonds of Nucleobases for Drug Delivery", 《BIOMACROMOLECULES》, vol. 12, 3 March 2011 (2011-03-03), pages 1370 - 1379 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108686226A (zh) * | 2018-07-03 | 2018-10-23 | 上海交通大学 | 以碱基为载体的纳米药物输送体系 |
| CN113583069A (zh) * | 2021-09-09 | 2021-11-02 | 北京大学 | 核苷磷脂类化合物及其化学合成方法和在核酸递送中的应用 |
| CN113583069B (zh) * | 2021-09-09 | 2023-06-06 | 北京大学 | 核苷磷脂类化合物及其化学合成方法和在核酸递送中的应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103435671B (zh) | 2016-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20080279950A1 (en) | Nano-particles comprising cucurbituril derivatives, pharmaceutical composition containing the same, and process for the preparation thereof | |
| JP2007504353A5 (zh) | ||
| CN112494458B (zh) | 类甘油三酯前药静注自组装纳米粒的构建 | |
| CN107625965B (zh) | 纳米药物载体、包含该纳米药物载体的载药体系及该载药体系的制备方法 | |
| CN108785683A (zh) | 一种还原响应性药物-药物共轭体的制备方法 | |
| CN102120756A (zh) | 基于紫杉醇的小分子水凝胶-纳米球传输体系及其制备方法 | |
| CN106046029A (zh) | 一类还原性响应两亲性小分子前药及其制备方法 | |
| KR100853172B1 (ko) | ｐＨ 또는 환원 조건 민감성 리포좀 및 그 제조방법 | |
| WO2024207721A1 (zh) | 一种多尾型可电离脂质及其制备方法与应用 | |
| CN103435671B (zh) | 基于核酸碱基的超分子磷脂及其制备方法、脂质体 | |
| CN107216362B (zh) | 一种阿糖胞苷两亲性小分子前药及其制备方法和应用 | |
| CN102058576B (zh) | 顺铂前体药物及其制备方法、核壳纳米颗粒及其制备方法 | |
| CN114213346B (zh) | 一种双价可电离脂质化合物、组合物及其应用 | |
| CN114805212B (zh) | 用于递送治疗或预防剂的脂质和脂质组合物 | |
| US20070212404A1 (en) | Liposome And Method Of Preparing The Same | |
| CN116178699B (zh) | 一种可促进药物入胞的药物递送载体材料及其制备方法和应用 | |
| CN116063207B (zh) | 含n-氧化三级胺基团的双亲性脂质、脂质体递药系统及应用 | |
| CN105348506A (zh) | 谷氨酸-tpgs嵌段共聚物的制备及其在靶向药物传递中的应用 | |
| CN109675047B (zh) | 一种对具有游离羟基的化合物进行脂质体修饰的方法 | |
| CN114181200A (zh) | 一种具有高效基因转染效率的阳离子脂质体及制备与应用 | |
| CN115887376B (zh) | 一种去氢骆驼蓬碱修饰药、制备方法及应用 | |
| CN115212185A (zh) | pH敏感型阿霉素-脂肪酸前药的白蛋白纳米粒 | |
| CN118791544B (zh) | 一种两亲性核苷脂质化合物及其制法和应用 | |
| CN113278050A (zh) | 一种可控解组装超分子及其制备方法和应用 | |
| CN117257965B (zh) | 一种核酸递送载体组合物及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |