JP2003512313A - 6,9−ビス−[(2−アミノエチル)−アミノ]ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオンジマレエートのリポソーム製剤 - Google Patents
6,9−ビス−[(2−アミノエチル)−アミノ]ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオンジマレエートのリポソーム製剤Info
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- Health & Medical Sciences (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】
6,9−ビス−[(2−アミノエチル)アミノ]ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオンジマレエートのリポソーム医薬製剤、その製造法、及びそれらの使用。
Description
【0001】
本発明は、化合物6,9−ビス−[(2−アミノエチル)アミノ]ベンゾ[g
]イソキノリン−5,10−ジオンジマレエート(BBR 2778)のリポソ
ーム医薬製剤に関する。
]イソキノリン−5,10−ジオンジマレエート(BBR 2778)のリポソ
ーム医薬製剤に関する。
【0002】
リポソームは、(生体適合性及び生分解性の)天然及び/又は合成リン脂質の
水性分散体であって、一以上の二重層に組織されたものである。リン脂質が水性
媒体中で水和される時、それらは自発的に、コロイダル微小粒子又は担体を形成
し、通常0.05〜5.0μmの直径である。リポソームの粒子径は、0.02
5μm〜2.5μmの範囲であり、それらの構造に依存するが、当該構造は単一
又は多重の二重層構造となることができる。当該ベシクルサイズは、リポソーム
の半減期の決定についての決定的なパラメーターであり、さらに内包可能な医薬
の量に影響する。
水性分散体であって、一以上の二重層に組織されたものである。リン脂質が水性
媒体中で水和される時、それらは自発的に、コロイダル微小粒子又は担体を形成
し、通常0.05〜5.0μmの直径である。リポソームの粒子径は、0.02
5μm〜2.5μmの範囲であり、それらの構造に依存するが、当該構造は単一
又は多重の二重層構造となることができる。当該ベシクルサイズは、リポソーム
の半減期の決定についての決定的なパラメーターであり、さらに内包可能な医薬
の量に影響する。
【0003】
リポソームは、天然及び/又は合成リン脂質(ホスホ−スフィンゴリピド)に
おけるそれらの組成に従って分類することができ、それらの二重層はさらに、他
の成分、例えばコレステロール及び脂質と結合した親水性高分子を含むことがで
きる。それらのサイズ及び二重層の数に依存して、リポソームはまた、以下のカ
テゴリーに分けることができる:(a)マルチラメラ・ベシクル(MLV)、(
b)大きなユニラメラ・ベシクル(LUV)、(c)小さなユニラメラ・ベシク
ル(SUV)、(d)マルチベシクル・ベシクル(MVV)、(e)オリゴラメ
ラ・ベシクル(OLV)。
おけるそれらの組成に従って分類することができ、それらの二重層はさらに、他
の成分、例えばコレステロール及び脂質と結合した親水性高分子を含むことがで
きる。それらのサイズ及び二重層の数に依存して、リポソームはまた、以下のカ
テゴリーに分けることができる:(a)マルチラメラ・ベシクル(MLV)、(
b)大きなユニラメラ・ベシクル(LUV)、(c)小さなユニラメラ・ベシク
ル(SUV)、(d)マルチベシクル・ベシクル(MVV)、(e)オリゴラメ
ラ・ベシクル(OLV)。
【0004】
リポソームを構築するリン脂質の化学的物理的性質、例えば、膜流動性、電荷
密度、立体障害、及び透過性は、リポソームと血液成分、組織、及び細胞との間
の相互作用に影響を及ぼす。
密度、立体障害、及び透過性は、リポソームと血液成分、組織、及び細胞との間
の相互作用に影響を及ぼす。
【0005】
リポソームは、医薬のための潜在的に貴重な担体となるであろうと認められる
。医薬を包含し、運搬し、及び放出するリポソームの能力は、数多くの臨床上の
応用を導いている。当該医薬分野におけるリポソームの最も単純な使用は、溶解
しない医薬のための無毒な担体としてである。より複雑な応用は、医薬の遅延放
出のための、又は医薬の局在化のための「貯蔵所」としてのリポソームの使用を
含み、特定の組織を避けるか、又はそこに届けるためである。リポソームの形態
中の医薬は、多くの疾患の治療及び予防において、例えば抗菌の治療において、
抗ガン治療において、ワクチンのアジュバントとして、ホルモン及び酵素治療に
おいて、診断技術において、並びに皮膚及び目の疾患の治療において、好ましい
結果を与えた。疾患、例えば癌の治療で使用される医薬は、通常、厳格な治療法
の基準を有し、正常な組織に対してきわめて有毒でありえる。リポソーム製剤は
、当該医薬の体内分布を変えて、治療法の基準を改善することができる。延長さ
れた血漿半減期をもつ、リポソームで被包されたアントラサイクリンでのいくつ
かの実験は、心毒性の低減及び、遊離の医薬を与えられた対照と比較して良好な
動物の生存が示された。アントラキノン抗腫瘍薬のドキソルビシン(doxorubici
n)の場合、リポソーム製剤の使用が、毒性を低減するのに効果があることが立
証された。ドキソルビシンの最も危険な副作用は、進行性、回復不能の心臓障害
である。リポソームで被包されたドキソルビシンは、その治療効果を維持する一
方で、低い毒性を示した。米国特許第4,797,285号、同第4,898,
735号、及び同第5,043,166号は、ドキソルビシン/リポソーム製剤
及びガンの治療におけるそれらの使用を開示する。
。医薬を包含し、運搬し、及び放出するリポソームの能力は、数多くの臨床上の
応用を導いている。当該医薬分野におけるリポソームの最も単純な使用は、溶解
しない医薬のための無毒な担体としてである。より複雑な応用は、医薬の遅延放
出のための、又は医薬の局在化のための「貯蔵所」としてのリポソームの使用を
含み、特定の組織を避けるか、又はそこに届けるためである。リポソームの形態
中の医薬は、多くの疾患の治療及び予防において、例えば抗菌の治療において、
抗ガン治療において、ワクチンのアジュバントとして、ホルモン及び酵素治療に
おいて、診断技術において、並びに皮膚及び目の疾患の治療において、好ましい
結果を与えた。疾患、例えば癌の治療で使用される医薬は、通常、厳格な治療法
の基準を有し、正常な組織に対してきわめて有毒でありえる。リポソーム製剤は
、当該医薬の体内分布を変えて、治療法の基準を改善することができる。延長さ
れた血漿半減期をもつ、リポソームで被包されたアントラサイクリンでのいくつ
かの実験は、心毒性の低減及び、遊離の医薬を与えられた対照と比較して良好な
動物の生存が示された。アントラキノン抗腫瘍薬のドキソルビシン(doxorubici
n)の場合、リポソーム製剤の使用が、毒性を低減するのに効果があることが立
証された。ドキソルビシンの最も危険な副作用は、進行性、回復不能の心臓障害
である。リポソームで被包されたドキソルビシンは、その治療効果を維持する一
方で、低い毒性を示した。米国特許第4,797,285号、同第4,898,
735号、及び同第5,043,166号は、ドキソルビシン/リポソーム製剤
及びガンの治療におけるそれらの使用を開示する。
【0006】
化合物BBR 2778は、抗腫瘍活性及び低減された心毒性を有するアント
ラキノン抗腫瘍薬であり、以下の式;
ラキノン抗腫瘍薬であり、以下の式;
【0007】
【化2】
【0008】
を有する。
【0009】
当該化合物BBR 2778の完全な記述は、米国特許第5,587,382
号、同第5,717,099号、同第5,506,232号、同第5,616,
709号及びJ.Med.Chem.,1994,第37巻、828〜837頁
に報告されている。
号、同第5,717,099号、同第5,506,232号、同第5,616,
709号及びJ.Med.Chem.,1994,第37巻、828〜837頁
に報告されている。
【0010】
CD1マウスに対して、ボーラスとして、BBR 2778を40又は60m
g/kgの投与量の静脈内投与の後、いくらかの動物の死が、治療中又は治療直
後に観察される。
g/kgの投与量の静脈内投与の後、いくらかの動物の死が、治療中又は治療直
後に観察される。
【0011】
そのような突然死は、BBR 2778の使用に関連した以下の要因の一つに
おそらく起因する:すなわち、血栓形成活性;血液凝固パラメーターの変化で、
結果としての広範な血管内凝固の形成;過敏性ショックの誘発;中枢神経系への
直接の有毒作用;不整脈惹起性の活性;電解質の不均衡である。この投与量に依
存する現象は、注射速度の減少(0.1ml/min、一注射当たり7〜8分)
に従い減少し、さらに腹腔内投与を通じて減少する。
おそらく起因する:すなわち、血栓形成活性;血液凝固パラメーターの変化で、
結果としての広範な血管内凝固の形成;過敏性ショックの誘発;中枢神経系への
直接の有毒作用;不整脈惹起性の活性;電解質の不均衡である。この投与量に依
存する現象は、注射速度の減少(0.1ml/min、一注射当たり7〜8分)
に従い減少し、さらに腹腔内投与を通じて減少する。
【0012】
本発明の基にある問題は、それゆえ化合物BBR 2778に適した製剤を見
出し、上で述べた欠点、特に活性成分のボーラス投与の後に観察される突然死を
克服することであった。驚くべきことに、特定の組成物によるBBR 2778
リポソーム製剤が、当該問題を首尾よく解決することを発見した。
出し、上で述べた欠点、特に活性成分のボーラス投与の後に観察される突然死を
克服することであった。驚くべきことに、特定の組成物によるBBR 2778
リポソーム製剤が、当該問題を首尾よく解決することを発見した。
【0013】
すなわち、本発明は、化合物BBR 2778のリポソーム製剤を提供し、当
該製剤はホスファチジルコリン、コレステロール及びBBR 2778を含むリ
ポソームからなり、ここでコレステロール/リン脂質が1:2〜1:7の重量比
であり、かつ、BBR 2778/リン脂質が1:4〜1:25の重量比である
。ホスファチジルコリンは、好ましくは、パルミチン酸、オレイン酸、リノール
酸、ガンマ−リノール酸、リノレン酸、及びステアリン酸から選ばれた脂肪酸の
残基を含み、当該リポソームは、水素化したホスファチジルコリン及び水素化さ
れていないホスファチジルコリンの混合物によって形成され、当該脂肪酸組成が
1:2〜2:1の比を示し、より好ましくは、当該混合物が、水素化されたホス
ファチジルコリンであって120℃の融点及び90℃の結晶点を有するもの、及
び水素化されていないホスファチジルコリンであって図5に報告するようなサー
モグラムを有するものからなる。当該水素化された、又は水素化されていないホ
スファチジルコリンで上に示した組成を有するものは、それぞれホスホリポン9
0H(PHOSPHOLIPON 90H)(商標)及びホスホリポン90(PHOSPHOLIPON 90)(
商標)の名前で市販入手可能である。
該製剤はホスファチジルコリン、コレステロール及びBBR 2778を含むリ
ポソームからなり、ここでコレステロール/リン脂質が1:2〜1:7の重量比
であり、かつ、BBR 2778/リン脂質が1:4〜1:25の重量比である
。ホスファチジルコリンは、好ましくは、パルミチン酸、オレイン酸、リノール
酸、ガンマ−リノール酸、リノレン酸、及びステアリン酸から選ばれた脂肪酸の
残基を含み、当該リポソームは、水素化したホスファチジルコリン及び水素化さ
れていないホスファチジルコリンの混合物によって形成され、当該脂肪酸組成が
1:2〜2:1の比を示し、より好ましくは、当該混合物が、水素化されたホス
ファチジルコリンであって120℃の融点及び90℃の結晶点を有するもの、及
び水素化されていないホスファチジルコリンであって図5に報告するようなサー
モグラムを有するものからなる。当該水素化された、又は水素化されていないホ
スファチジルコリンで上に示した組成を有するものは、それぞれホスホリポン9
0H(PHOSPHOLIPON 90H)(商標)及びホスホリポン90(PHOSPHOLIPON 90)(
商標)の名前で市販入手可能である。
【0014】
好ましくは、本発明の組成物は、上に記述した成分に加えて、電荷をもつ化合
物、例えばステアリルアミン及びジセチルホスフェートを含む。当該成分の添加
は、リポソームに表面電荷を与え、それがリポソーム相互の反発を引き起こし、
それによりリポソームが凝集することを防止する。当該リン脂質混合物はまた、
ドデシル硫酸ナトリウム、クレモフォアRH60、α−トコフェロールホスフェ
ート、及び酢酸カルシウムを含むことができる。さらに、少ない割合(5〜19
モル%)の化合物で親水性基を有するもの、例えばモノシアロガングリオシド(m
onosialoganglioside)、水素化されたホスファチジルイノシトール、及び脂質に
結合したポリエチレングリコール(PEG−DSPE)は、当該膜二重層中に含
まれることができ、リポソームと細胞と血液成分との間の相互作用を少なくする
。
物、例えばステアリルアミン及びジセチルホスフェートを含む。当該成分の添加
は、リポソームに表面電荷を与え、それがリポソーム相互の反発を引き起こし、
それによりリポソームが凝集することを防止する。当該リン脂質混合物はまた、
ドデシル硫酸ナトリウム、クレモフォアRH60、α−トコフェロールホスフェ
ート、及び酢酸カルシウムを含むことができる。さらに、少ない割合(5〜19
モル%)の化合物で親水性基を有するもの、例えばモノシアロガングリオシド(m
onosialoganglioside)、水素化されたホスファチジルイノシトール、及び脂質に
結合したポリエチレングリコール(PEG−DSPE)は、当該膜二重層中に含
まれることができ、リポソームと細胞と血液成分との間の相互作用を少なくする
。
【0015】
本発明のリポソーム製剤は、抗腫瘍活性及び毒性についてのインビボでの試験
を行った。P388マウス白血病を腫瘍のモデルとして使用した。特に、突然死
に対する阻害活性を、対照群と比較して評価し、当該対照群は遊離の医薬の製剤
を投与した。詳細は実施例に報告した。当該試験の結果は、本発明のリポソーム
製剤が平均生存時間の顕著な改善、及び毒性の著しい減少を生じさせることを証
明する。そのうえ、突然死はもはや観察されない。
を行った。P388マウス白血病を腫瘍のモデルとして使用した。特に、突然死
に対する阻害活性を、対照群と比較して評価し、当該対照群は遊離の医薬の製剤
を投与した。詳細は実施例に報告した。当該試験の結果は、本発明のリポソーム
製剤が平均生存時間の顕著な改善、及び毒性の著しい減少を生じさせることを証
明する。そのうえ、突然死はもはや観察されない。
【0016】
結論として、本発明の製剤は、突然死を引き起こすことなく、抗腫瘍活性を維
持することを明言することができ、当該突然死は遊離の医薬又は当該活性成分の
その他の従来の製剤で観測される。
持することを明言することができ、当該突然死は遊離の医薬又は当該活性成分の
その他の従来の製剤で観測される。
【0017】
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明する。
【0018】
実施例1−レシチンのホスファチジルコリンへの精製
レシチンの主原料は、大豆、綿、ヒマワリ及びナタネからの植物油、又は動物
組織(卵)からの油である。大豆及び卵レシチンは、生産量の点で最も重要であ
る。大豆はヘキサンにより抽出され、半固体の粗レシチンが得られ、これは以下
の:52%のリン脂質、35%の油及び脂肪、10%の糖脂質及び糖、2%のケ
ン化できないもの及び1%の水、を含む。
組織(卵)からの油である。大豆及び卵レシチンは、生産量の点で最も重要であ
る。大豆はヘキサンにより抽出され、半固体の粗レシチンが得られ、これは以下
の:52%のリン脂質、35%の油及び脂肪、10%の糖脂質及び糖、2%のケ
ン化できないもの及び1%の水、を含む。
【0019】
脂肪酸が当該粗レシチンから抽出され、微細な又は顆粒のレシチン粉末が得ら
れ、これはさらにエタノールで抽出され分画されて、より高いホスファチジルコ
リン含有量をもつ、より純度の高いレシチンが得られる。
れ、これはさらにエタノールで抽出され分画されて、より高いホスファチジルコ
リン含有量をもつ、より純度の高いレシチンが得られる。
【0020】
粗レシチンはまた、アセトンによる抽出による、ホスファチジルコリンの工業
生産のための単一プロセスを使用することにより精製され、これは米国特許第5
,442,276号に開示されている。
生産のための単一プロセスを使用することにより精製され、これは米国特許第5
,442,276号に開示されている。
【0021】
【化3】
【0022】
ホスホリポン90H(PHO 90H)(商標)は、ホスホリポン90(PH
O 90)(商標)の水素化によって得られた。
O 90)(商標)の水素化によって得られた。
【0023】
当該2つの市販のリン脂質(ローヌ−プーラン ロレー(Rhone-Poulenc Rorer
)は以下の特性を有する: ホスホリポン90(商標): −過酸化物指数:最大5 −酸価:最大0.5 −エタノール:最大0.5% −水 最大1.5% −形状:黄色ペースト状固体 −d,l α−トコフェロールの添加 最小0.1% ホスホリポン90H(商標) −ヨウ素価:最大1 −水:最大2.0% −水中20%分散体の相転移温度 約54℃ −形状:白色結晶性固体。
)は以下の特性を有する: ホスホリポン90(商標): −過酸化物指数:最大5 −酸価:最大0.5 −エタノール:最大0.5% −水 最大1.5% −形状:黄色ペースト状固体 −d,l α−トコフェロールの添加 最小0.1% ホスホリポン90H(商標) −ヨウ素価:最大1 −水:最大2.0% −水中20%分散体の相転移温度 約54℃ −形状:白色結晶性固体。
【0024】
ホスファチジルコリン分子のグリセロールの1位又は2位は、脂肪酸、例えば
パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸及びステアリン酸でエステ
ル化されている。
パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸及びステアリン酸でエステ
ル化されている。
【0025】
実施例2−当該リン脂質のクロマトグラフ分析
定量及び定性の用語の両者についての、当該ホスファチジルコリンサンプルの
脂肪酸組成は、GLC分析によって決定した。当該リン脂質サンプル中の脂肪酸
は、純粋な脂肪酸メチルエステル(カルロ・エルバ(Carlo Erba))及び標準のオ
リーブオイルを使用して、検出及び定量された。
脂肪酸組成は、GLC分析によって決定した。当該リン脂質サンプル中の脂肪酸
は、純粋な脂肪酸メチルエステル(カルロ・エルバ(Carlo Erba))及び標準のオ
リーブオイルを使用して、検出及び定量された。
【0026】
当該サンプルのケン化:50mgの製品を試験管に入れ、3mlの1N水酸化
ナトリウム(ベーカー(Baker))を加えた。当該試験管を堅く密封し、適当なオ
ーブン中で110℃に1時間置いた。室温に冷却後、当該サンプルを2N塩酸(
ベーカー(Baker))で酸性にし、10mlのn-ヘキサン/酢酸エチル90/10
(メルク(Merck))混合物で抽出した。当該有機溶媒を穏やかな窒素気流下で留
去した。
ナトリウム(ベーカー(Baker))を加えた。当該試験管を堅く密封し、適当なオ
ーブン中で110℃に1時間置いた。室温に冷却後、当該サンプルを2N塩酸(
ベーカー(Baker))で酸性にし、10mlのn-ヘキサン/酢酸エチル90/10
(メルク(Merck))混合物で抽出した。当該有機溶媒を穏やかな窒素気流下で留
去した。
【0027】
当該サンプルのエステル化:前記試験管から有機層を取り除き、1mlのメタ
ノール中のBF3を加え、当該試験管を堅く密封し、100℃で1時間保持した
。室温に冷却後、当該サンプルに5mlの蒸留水を加え、2回、それぞれ各5m
lのn-ヘキサン/酢酸エチル90/10混合物で抽出した。硫酸ナトリウム上で
乾燥した有機層の1μlをガスクロマトグラフィー装置に注入した。
ノール中のBF3を加え、当該試験管を堅く密封し、100℃で1時間保持した
。室温に冷却後、当該サンプルに5mlの蒸留水を加え、2回、それぞれ各5m
lのn-ヘキサン/酢酸エチル90/10混合物で抽出した。硫酸ナトリウム上で
乾燥した有機層の1μlをガスクロマトグラフィー装置に注入した。
【0028】
分析条件
ガスクロマトグラフ:メガ5300カルロ・エルバ(Mega 5300 Carlo Erba)
(商標) カラム:メガワックス(Megawax)(商標)、長さ30m、i.d.0.32mm、f
.t. 0.25μm キャリアー:ヘリウムsp 45cm/sec インジェクター:スプリット1/100、250℃ ディテクター:F.I.D.、280℃ オーブン:120℃、1分 最終温度:250℃、5℃/分で昇温 図1〜3は、それぞれ、標準、PHO90及びPHO90Hのガスクロマトグ
ラムを示す。
(商標) カラム:メガワックス(Megawax)(商標)、長さ30m、i.d.0.32mm、f
.t. 0.25μm キャリアー:ヘリウムsp 45cm/sec インジェクター:スプリット1/100、250℃ ディテクター:F.I.D.、280℃ オーブン:120℃、1分 最終温度:250℃、5℃/分で昇温 図1〜3は、それぞれ、標準、PHO90及びPHO90Hのガスクロマトグ
ラムを示す。
【0029】
表1には、分析した脂質中の酸のパーセンテージを示す。
【0030】
【表1】
【0031】
実施例3−リン脂質の熱分析
市販のリン脂質PHO90及びPHO90Hを、単一で、及び混合して、DS
Cにより分析した。
Cにより分析した。
【0032】
サンプルは以下のように調製した:500mgのPHO90を10mlのジク
ロロメタン+1mlのメタノールに溶解した(S1);500mgのPHO90
Hを10mlのジクロロメタン+1mlのメタノールに溶解した(S2)。
ロロメタン+1mlのメタノールに溶解した(S1);500mgのPHO90
Hを10mlのジクロロメタン+1mlのメタノールに溶解した(S2)。
【0033】
サンプル1:2mlのS1
サンプル2:2mlのS2
サンプル3:0.5mlのS1+1.5mlのS2
サンプル4:1mlのS1+1mlのS2
サンプル5:1.5mlのS1+0.5mlのS2
サンプルは、窒素気流下及び穏やかな加熱下で乾燥し、続いてDSCにより分
析した。当該分析は、メトラー(Mettler)DSC20(商標)で、3℃/分の傾
斜で200℃に加熱し、続いて当該サンプルを冷却せしめた。
析した。当該分析は、メトラー(Mettler)DSC20(商標)で、3℃/分の傾
斜で200℃に加熱し、続いて当該サンプルを冷却せしめた。
【0034】
図4〜5は、当該2つのリン脂質のサーモグラムを報告する。図4で見ること
ができるように、PHO90Hは、顕著で、非常に明確な融点を120℃に有し
、結晶点を90℃に有する。
ができるように、PHO90Hは、顕著で、非常に明確な融点を120℃に有し
、結晶点を90℃に有する。
【0035】
PHO90に関する限り、図5は、これが結晶性の粉末ではなく、ペースト状
の固まりであることを示し、それゆえ、全ての脂肪の場合のように、非常に明確
な融点を有しないが、軟化点を有し、これは当該温度で当該脂肪が流れ始める温
度であり、また透明点を有し、これは当該温度で当該脂肪が完全に透明である温
度である。
の固まりであることを示し、それゆえ、全ての脂肪の場合のように、非常に明確
な融点を有しないが、軟化点を有し、これは当該温度で当該脂肪が流れ始める温
度であり、また透明点を有し、これは当該温度で当該脂肪が完全に透明である温
度である。
【0036】
これは、PHO90のサーモグラムによって確かめられ、サーモグラム中で、
軟化点に対応する幅広いバンドが、PHO90Hのサーモグラムの場合の明確な
ピークの代わりに観測される。
軟化点に対応する幅広いバンドが、PHO90Hのサーモグラムの場合の明確な
ピークの代わりに観測される。
【0037】
当該混合物のサーモグラムについてはどうかというと、結晶点の低下が、低い
温度で観測され、これはPHO90H:PHO90が2:1の混合物より1:1
でより低下し、最後には、PHO90H:PHO90が1:2の混合物では完全
に消失し、ここではPHO90のふるまいが優勢である。
温度で観測され、これはPHO90H:PHO90が2:1の混合物より1:1
でより低下し、最後には、PHO90H:PHO90が1:2の混合物では完全
に消失し、ここではPHO90のふるまいが優勢である。
【0038】
実施例4−リポソーム製剤の製造
3.6gのPHO90、1.8gのPHO90H(2:1比)及び0.52g
のコレステロールを500mlの丸底フラスコに入れ、50mlのジクロロメタ
ンを加えた。当該混合物に約10分超音波処理し、可溶化を進めた。得られた溶
液は、ロータリー薄膜蒸発機(ロータベーパー(Rotavapor)(商標))中で、4
0℃、真空下で乾燥するまで溶媒を留去し、均一なリン脂質膜が得られるまでゆ
っくり回転させた。
のコレステロールを500mlの丸底フラスコに入れ、50mlのジクロロメタ
ンを加えた。当該混合物に約10分超音波処理し、可溶化を進めた。得られた溶
液は、ロータリー薄膜蒸発機(ロータベーパー(Rotavapor)(商標))中で、4
0℃、真空下で乾燥するまで溶媒を留去し、均一なリン脂質膜が得られるまでゆ
っくり回転させた。
【0039】
得られたリン脂質膜を冷却し、次に300mgのBBR 2778を60ml
の水/プロピレングリコール60/40に溶かし、0.22μmのフィルターを
通して濾過して製造したBBR 2778の溶液、及び2mmの平均粒径のガラ
スビーズ10mlを加えた。前記丸底フラスコを前記ロータベーパーに接続し、
完全に再水和するまで、室温及び常圧で、一晩ゆっくり動かした(15時間、3
00回転/分)。表2に、得られたBBR 2778製剤の分析を報告する。
の水/プロピレングリコール60/40に溶かし、0.22μmのフィルターを
通して濾過して製造したBBR 2778の溶液、及び2mmの平均粒径のガラ
スビーズ10mlを加えた。前記丸底フラスコを前記ロータベーパーに接続し、
完全に再水和するまで、室温及び常圧で、一晩ゆっくり動かした(15時間、3
00回転/分)。表2に、得られたBBR 2778製剤の分析を報告する。
【0040】
【表2】
【0041】
実施例5−BBR2778リポソームの抗腫瘍活性の評価
動物:マウスはチャールズ・リバー・ブリーディング・ラボラトリー(カルコ
、コモ、イタリア)から提供された;それらは、標準の居住条件で6〜8週のオ
スのマウスである。
、コモ、イタリア)から提供された;それらは、標準の居住条件で6〜8週のオ
スのマウスである。
【0042】
製剤:マウスに対して10mg/kgを投与する直前に、滅菌した水に溶解し
、及び希釈したBBR 2778を、参照として使用した。実施例4のリポソー
ム製剤を使用した。
、及び希釈したBBR 2778を、参照として使用した。実施例4のリポソー
ム製剤を使用した。
【0043】
腫瘍のモデル:P388マウス白血病、NCIフレデリック・キャンサー・フ
ァシリティー(USA)により提供されたもの、をDBA2マウスでの継続した
腹腔内移植を通じて維持した。マウスには、P388白血病の106細胞/マウ
スを移植し、前記リポソーム化合物及び前記の参照標準物を、ガン移植後1日、
4日、7日に静脈内に投与した。
ァシリティー(USA)により提供されたもの、をDBA2マウスでの継続した
腹腔内移植を通じて維持した。マウスには、P388白血病の106細胞/マウ
スを移植し、前記リポソーム化合物及び前記の参照標準物を、ガン移植後1日、
4日、7日に静脈内に投与した。
【0044】
抗腫瘍活性は、マウスの生存時間の増加パーセントとして決定し、処理したグ
ループ(T)の平均生存時間(TMS)の、参照グループ(C)の平均生存時間
に対するT/C%比によって表した:
ループ(T)の平均生存時間(TMS)の、参照グループ(C)の平均生存時間
に対するT/C%比によって表した:
【0045】
【数1】
【0046】
表3に、試験した製剤におけるBBR 2778の抗腫瘍活性の結果を報告す
る。
る。
【0047】
【表3】
【0048】
実施例4の製剤及び前記BBR 2778溶液との間の比較は、明らかに、当
該リポソーム製剤を投与されたマウスの突然死が消失することを証明する。投与
された各々の単一の投与量の解析は、当該リポソーム製剤と当該溶液製剤の間の
T/C%及び毒性の両者に関する違いを示す;18mg/kg及び27mg/k
gの投与量においては、T/C%に関する実際の違いは認められないが、毒性に
関しては、被包されていないBBR 2778で治療した後のみに認められる。
該リポソーム製剤を投与されたマウスの突然死が消失することを証明する。投与
された各々の単一の投与量の解析は、当該リポソーム製剤と当該溶液製剤の間の
T/C%及び毒性の両者に関する違いを示す;18mg/kg及び27mg/k
gの投与量においては、T/C%に関する実際の違いは認められないが、毒性に
関しては、被包されていないBBR 2778で治療した後のみに認められる。
【0049】
本発明の製剤は、40mg/kgの投与量での溶液中の前記BBR 2778
と比較して、平均生存時間の顕著な改善を生みだす:平均生存時間は各々287
、250及び159、並びに顕著な毒性の低下(各々12%及び60.4%)で
ある。60mg/kgの投与量は、両者の製剤ともに毒性である。
と比較して、平均生存時間の顕著な改善を生みだす:平均生存時間は各々287
、250及び159、並びに顕著な毒性の低下(各々12%及び60.4%)で
ある。60mg/kgの投与量は、両者の製剤ともに毒性である。
【0050】
それゆえ、本発明のBBR 2778の当該リポソーム製剤の投与は、突然死
を起こさず、並びに毒性の低下を生み出すということができる。
を起こさず、並びに毒性の低下を生み出すということができる。
【0051】
抗腫瘍活性については、溶液でのBBR 2778の試験の結果から、同じ投
与量で、T/C%の顕著な増加を伴うことが確認された。
与量で、T/C%の顕著な増加を伴うことが確認された。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61P 35/00 A61P 35/00
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY,
DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I
T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ
,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML,
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A,CH,CN,CR,CU,CZ,DE,DK,DM
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U,SD,SE,SG,SI,SK,SL,TJ,TM
,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,VN,
YU,ZA,ZW
Claims (6)
- 【請求項1】 以下の式: 【化1】 の化合物6,9−ビス−[(2−アミノエチル)アミノ]ベンゾ[g]イソキ
ノリン−5,10−ジオンジマレエート(BBR 2778)のリポソーム製剤
であって、前記リポソームがホスファチジルコリン、コレステロール、及び化合
物BBR 2778を含み、ここで、コレステロール/リン脂質を1:2〜1:
7の重量比で、かつ、BBR 2778/リン脂質を1:4〜1:25の重量比
で含むことを特徴とする前記リポソーム製剤。 - 【請求項2】 前記ホスファチジルコリンがパルミチン酸、オレイン酸、リ
ノール酸、ガンマリノール酸、リノレン酸、及びステアリン酸から選ばれる脂肪
酸の残基を含む、請求項1に記載のリポソーム製剤。 - 【請求項3】 前記ホスファチジルコリンが、1:2〜2:1の重量比にお
ける水素化された形態及び水素化されていない形態の混合物である、請求項1に
記載のリポソーム製剤。 - 【請求項4】 前記水素化された形態が、120℃の融点、及び90℃の結
晶点を有し、そして前記水素化されていない形態が、実質的に図5に報告するサ
ーモグラムを有する、請求項3に記載のリポソーム製剤。 - 【請求項5】 リポソームが、ステアリルアミン及び/又はジセチルホスフ
ェートをさらに含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載のリポソーム製剤。 - 【請求項6】 抗腫瘍薬の製造のための、請求項1〜5のいずれか一項に記
載のリポソーム製剤の使用。
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IT99A002219 | 1999-10-22 | ||
PCT/EP2000/010303 WO2001028521A2 (en) | 1999-10-22 | 2000-10-19 | Liposome formulation of 6,9-bis-[(2-aminoethyl)-amino]benzo[g]isoquinoline-5,10-dione dimaleate |
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Publication Number | Publication Date |
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JP2001531351A Pending JP2003512313A (ja) | 1999-10-22 | 2000-10-19 | 6,9−ビス−[(2−アミノエチル)−アミノ]ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオンジマレエートのリポソーム製剤 |
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CN1305881C (zh) * | 2004-08-13 | 2007-03-21 | 河南工业大学 | 磷脂酰胆碱的制备方法 |
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CN105997896B (zh) * | 2016-05-28 | 2019-07-05 | 长沙秋点兵信息科技有限公司 | 治疗非霍奇金淋巴瘤的注射用冻干粉及其制备方法 |
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