PL197412B1 - Preparat liposomowy zawierający dimaleinian 6,9-bis-[(2-aminoetylo)-amino]benzo[g]izochinolino-5,10-dionu - Google Patents
Preparat liposomowy zawierający dimaleinian 6,9-bis-[(2-aminoetylo)-amino]benzo[g]izochinolino-5,10-dionuInfo
- Publication number
- PL197412B1 PL197412B1 PL354610A PL35461000A PL197412B1 PL 197412 B1 PL197412 B1 PL 197412B1 PL 354610 A PL354610 A PL 354610A PL 35461000 A PL35461000 A PL 35461000A PL 197412 B1 PL197412 B1 PL 197412B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- bbr
- preparation
- hydrogenated
- cholesterol
- bis
- Prior art date
Links
- SVAGFBGXEWPNJC-SPIKMXEPSA-N 6,9-bis(2-aminoethylamino)benzo[g]isoquinoline-5,10-dione;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN SVAGFBGXEWPNJC-SPIKMXEPSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 239000002502 liposome Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 38
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 25
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 7
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 3
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N dicetyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940093541 dicetylphosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002386 leaching Methods 0.000 claims 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract description 3
- -1 BBR 2778 compound Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 9
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 9
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 9
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 8
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 8
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 239000008350 hydrogenated phosphatidyl choline Substances 0.000 description 4
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- JHYNEQNPKGIOQF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-phosphole Chemical compound C1CC=PC1 JHYNEQNPKGIOQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 2
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 2
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 240000002791 Brassica napus Species 0.000 description 1
- 235000004977 Brassica sinapistrum Nutrition 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 241000219146 Gossypium Species 0.000 description 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JUIUXBHZFNHITF-IEOSBIPESA-N [(2r)-2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4r,8r)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound OP(=O)(O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C JUIUXBHZFNHITF-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011203 antimicrobial therapy Methods 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000003126 arrythmogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019387 fatty acid methyl ester Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 235000020238 sunflower seed Nutrition 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1. Preparat liposomowy dimaleinianu 6,9- -bis[(2-aminoetylo)amino]benzo[g]izochinolino- -5,10-dionu (BBR 2778) o wzorze: znamienny tym, ze liposomy zawieraj a fosfa- tydylocholin e, cholesterol i zwi azek BBR 2778, przy czym stosunek wagowy cholesterol/fos- folipidy wynosi od 1:2 do 1:7, a stosunek BBR 2778/fosfolipid wynosi od 1:4 do 1:25. 6. Zastosowanie preparatu liposomowego wed lug zastrz. 1-5 do wytwarzania leku prze- ciwnowotworowego. PL PL PL PL
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 197412 B1 (21) Numer zgłoszeni: 354610 (13) ..
(22) Data zgtoszema: 19·10·2000 (86) Data i numer z^oszema międzynarodowego:
19.10.2000, PCT/EP00/10303 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
26.04.2001, WO01/28521 PCT Gazette nr 17/01 (51) IntCI.
A61K 9/127 (2006.01) A61K31/473 (2000.01) A61P 35/00 (2000.01,
Preparat liposomowy zawierający dimaleinian 6,9-bis-[(2-aminoetylo)amino]benzo[g]izochinolino-5,10-dionu
| (30) Pierwszeństwo: 22.10.1999,IT,MI99A002219 | (73) Uprawniony z patentu: NOVUSPHARMA S.P.A.,Mediolan,IT |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 09.02.2004 BUP 03/04 | (72) Twórca(y) wynalazku: Carlo Bugatti,Mediolan,IT |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.03.2008 WUP 03/08 | (74) Pełnomocnik: Orlińska Dorota, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. |
(57) 1t Preparat liposomowy dimaleinianu 6,9-bis[(2-aminoetylo)amino]benzo[g]izochinolino-5,10-dionu (BBR 2778) o wzorze:
znamienny tym, że liposomy zawierają fosfatydylocholinę, cholesterol i związek BBR 2778, przy czym stosunek wagowy cholesterol/fosfolipidy wynosi od 1:2 do 1:7, a stosunek BBR 2778/fosfolipid wynosi od 1:4 do 1:25.
6t Zastosowanie preparatu liposomowego według zastrz. 1-5 do wytwarzania leku przeciwnowotworowego.
PL 197 412 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest preparat liposomowy dimaleinianu 6,9-bis[(2-aminoetylo)amino]benzo[g]izochinolino-5,10-dionu (BBR 2778).
Liposomy są wodnymi dyspersjami fosfolipidów naturalnych i/lub syntetycznych (zgodnych biologicznie i ulegających rozpadowi biologicznemu), zorganizowanymi w jedną lub więcej podwójnych warstw. Po uwodnieniu fosfolipidów w środowisku wodnym tworzą one samoistnie koloidalne mikrocząstki lub nośniki, zwykle o średnicy 0,05-5,0 pm. Wielkość cząstki liposomowej wynosi od 0,025 do 2,5 pm, w zależności od struktury, która może być strukturą pojedynczej warstwy podwójnej lub wielu takich warstw. Parametrem krytycznym dla oznaczenia czasu półtrwania liposomów jest wielkość pęcherzyka. Wpływa ona na objętość leku zawartego w kapsułce.
Liposomy można podzielić w zależności od zawartości fosfolipidów naturalnych i/lub syntetycznych (fosfosfingolipidów) i ich warstwa podwójna może ponadto zawierać inne składniki, takie jak cholesterol i sprzężone z lipidami polimery hydrofilowe. W zależności od ich wielkości i liczby warstw podwójnych, liposomy można również podzielić na następujące kategorie: (a) pęcherzyki wieloblaszkowe (multilamellar vesicles - MLV); (b) duże pęcherzyki jednoblaszkowe (large unilamellar vesicles - LUV); (c) małe pęcherzyki jednoblaszkowe (smali unilamellar vesicles - SUV); (d) multivesicle vesicles (pęcherzyki wielopęcherzykowe - MW) i (e) pęcherzyki ubogoblaszkowe (oligolamellar vesicles - OLV).
Właściwości fizykochemiczne fosfolipidów składających się na liposomy, takie jak płynność błon komórkowych, gęstość ładunku, przeszkoda steryczna i przepuszczalność, wpływają na interakcje między liposomami a składnikami krwi, tkankami i komórkami.
Liposomy uważa się za potencjalnie cenne nośniki leków. Zdolność liposomów do zawierania w sobie, przenoszenia i uwalniania leków spowodowała wykorzystanie ich w rozmaitych sytuacjach klinicznych. Najprostszym zastosowaniem liposomów w dziedzinie farmacji jest ich wykorzystanie jako nietoksycznych nośników leków nierozpuszczalnych. Bardziej złożone sposoby zastosowania polegają na wykorzystaniu liposomów jako „zbiorników” do przedłużonego uwalniania leków lub do ukierunkowania leku, tak aby omijał określoną tkankę lub docierał do określonej tkanki. Leki w postaci liposomu są użyteczne w leczeniu i zapobieganiu wielu chorób, na przykład w leczeniu zwalczającym drobnoustroje, w leczeniu przeciwnowotworowym, jako adiuwanty w szczepionkach, w terapiach hormonalnych i enzymatycznych, w technikach diagnostycznych i w leczeniu chorób skóry i oczu. Leki stosowane w leczeniu chorób, takich jak nowotwory mają zwykle ograniczony wskaźnik terapeutyczny i mogą być wysoce toksyczne dla tkanek prawidłowych. Preparat liposomowy może poprawiać wskaźnik terapeutyczny, modyfikując dystrybucję biologiczną leku. Pewne doświadczenia z antracyklinami zamkniętymi w liposomach, o wydłużonym czasie półtrwania w osoczu, wykazały zmniejszenie działania kardiotoksycznego i zwiększenie przeżycia zwierząt w porównaniu z grupą kontrolną, której podawano lek w postaci wolnej. W przypadku doksorubicyny, antrachinonowego leku przeciwnowotworowego, udowodniono skuteczność preparatów liposomowych w zmniejszaniu toksyczności. Najgroźniejszym działaniem niepożądanym doksorubicyny jest postępujące, nieodwracalne uszkodzenie serca. Doksorubicyna zamknięta w liposomach wykazała mniejszą toksyczność przy zachowaniu skuteczności terapeutycznej. W patentach Stanów Zjednoczonych nr 4 797 285, 4 898 735 i 5 043 166 opisano preparaty liposomowe doksorubicyny i ich zastosowanie w leczeniu nowotworów.
Związek BBR 2778 jest antrachinonowym lekiem przeciwnowotworowym o działaniu przeciwnowotworowym i zmniejszonej kardiotoksyczności, o następującym wzorze:
PL 197 412 B1
Dokładny opis związku BBR 2778 przedstawiono w patentach Stanów Zjednoczonych nr 5 587 382, 5 717 099, 5 506 232, 5 616 709 i w publikacji w J. Med. Chem., 1994, t. 37, 828-837.
Po podaniu dożylnym dawek 40 lub 60 mg/kg BBR 2778 w postaci bolusu myszom CDI stwierdzono zgon niektórych zwierząt w czasie leczenia lub bezpośrednio po jego zakończeniu.
Takie nagłe zgony są prawdopodobnie związane z jednym z następujących czynników związanych z zastosowaniem BBR 2778: aktywność trombogeniczna (powstawanie zakrzepów), zmiana parametrów krzepnięcia krwi i w wyniku tego powstawanie rozsianego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego, powodowanie wstrząsu anafilaktycznego, bezpośrednie toksyczne działanie na ośrodkowy układ nerwowy, aktywność arytmogenna, zaburzenia równowagi elektrolitowej. To zależne od dawki zjawisko słabnie w miarę zmniejszania prędkości wstrzyknięcia (0,1 ml/min, 7-8 minut na wstrzyknięcie), jak również przy wstrzyknięciach dootrzewnowych.
Problemem leżącym u podstaw niniejszego wynalazku było zatem znalezienie odpowiedniego preparatu związku BBR 2778, który umożliwiłby pokonanie wyżej wymienionych trudności, zwłaszcza uniknięcie nagłych zgonów, obserwowanych po podaniu składnika czynnego w postaci bolusu. Nieoczekiwanie stwierdzono, że preparat liposomowy BBR 2778 o pewnym szczególnym składzie umożliwia skuteczne rozwiązanie tego problemu.
Tak więc, przedmiotem niniejszego wynalazku jest preparat liposomowy związku BBR 2778, złożony z liposomów zawierających fosfatydylocholinę, cholesterol i BBR 2778, przy czym stosunek wagowy cholesterolu do fosfolipidów wynosi od 1:2 do 1:7, a stosunek wagowy BBR 2778 do fosfolipidów od 1:4 do 1:25.
Fosfatydylocholina korzystnie zawiera reszty kwasów tłuszczowych dobranych z grupy obejmującej kwas palmitynowy, oleinowy, linolowy, gamma-linolowy, linolenowy i stearynowy, a liposom tworzy się przez zmieszanie uwodornionych i nie uwodornionych fosfatydylocholin, o wskazanym składzie kwasów tłuszczowych, w stosunku od 1;2 do 2;1, korzystniej, mieszanina ta składa się z uwodornionej fosfatydylocholiny o temperaturze topnienia 120°C i temperaturze krystalizacji 90°C i z nie uwodornionej fosfatydylocholiny o termogramie takim, jak to przedstawiono na fig. 5. Uwodornione i nie uwodornione fosfatydylocholiny o wyżej określonym składzie są dostępne na rynku pod nazwą, odpowiednio, Phospholipon 90 H i Phospholipon 90.
Korzystnie, kompozycja według niniejszego wynalazku zawiera, oprócz wyżej wymienionych składników, naładowane związki, takie jak stearyloaminę i dicetylofosforan. Dodanie tych składników nadaje liposomom ładunek powierzchniowy, powodujący ich wzajemne odpychanie, co zapobiega ich zapadaniu się. Mieszanina fosfolipidów może również zawierać sól sodową siarczanu dodecylowego, kremofor RH60, fosforan alfa-tokoferolu i octan wapniowy. Ponadto do podwójnej warstwy błonowej można dodawać małe ilości (5-19 mol %) związków z grupami hydrofilowymi, takimi jak monosialogangliozyd, uwodorniony fosfatydynoinozytol i sprzężone z lipidami glikole polietylenowe (PEG-DSPE) w celu zmniejszenia interakcji między liposomami a komórkami i składnikami krwi.
Preparaty liposomowe według niniejszego wynalazku badano in vivo pod kątem aktywności przeciwnowotworowej i toksyczności. Jako model nowotworu zastosowano białaczkę mysią P388. W szczególności, oceniano aktywność hamowania nagłych zgonów w porównaniu z grupą kontrolną, której podawano lek wolny. Szczegóły przedstawiono w przykładach. Wyniki testów dowodzą, że preparaty liposomowe według niniejszego wynalazku powodują istotną poprawę średniego czasu przeżycia i zaznaczone zmniejszenie toksyczności. Ponadto nie obserwowano już nagłych zgonów.
Podsumowując, można stwierdzić, że preparaty według niniejszego wynalazku utrzymując aktywność przeciwnowotworową bez powodowania nagłych zgonów, jak to obserwuje się w przypadku leku w postaci wolnej i innych, konwencjonalnych, preparatów składnika czynnego.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek bardziej szczegółowo.
P r z y k ł a d 1
Oczyszczanie lecytyny do fosfatydylocholiny
Głównym źródłem lecytyny są oleje roślinne z nasion soi, bawełny, słonecznika i rzepaku lub z tkanek zwierzęcych (jaja). Lecytyna sojowa i lecytyna z jaj są najbardziej istotne pod względem uzyskiwanej ilości. Nasiona soi poddaje się ekstrakcji heksanem w celu wytworzenia surowej lecytyny o konsystencji półstałej, zawierającej: 52% fosfolipidów, 35% olejów i tłuszczów, 10% glikolipidów i cukrów, 2% substancji nie zmydlających się i 1% wody.
Kwasy tłuszczowe ekstrahuje się z nie oczyszczonej lecytyny w celu wytworzenia drobnego lub granulowanego proszku lecytynowego, który dalej ekstrahuje się etanolem i frakcjonuje do wytworzenia lecytyny o większej czystości, z większą zawartością fosfatydylocholiny.
PL 197 412 B1
Oczyszczono również nie oczyszczoną lecytynę w jednym procesie, celem przemysłowego wytwarzania fosfatydylocholiny poprzez ekstrakcję acetonem, jak to opisano w patencie Stanów Zjednoczonych nr 5 442 276.
Oczyszczanie nie oczyszczonej lecytyny
Nie oczyszczoną lecytyna
Ekstrakcja (etanol) Chromatografia (żel krzemionkowy)
Phospholipon 80 Chromatografia (tlenek glinu) Phospholin 90
Uwodornienie
Phospholin 90 H
Phospholipon® 90H (PHO 90H) uzyskano poprzez uwodormerne PhosphoNpon® 90 H (PHO 90).
Dwa dostępne na rynku fosfolipidy (Rhone-Poulenc Rorer) mają następujące cechy:
Phospholipon® 90
- wskaźnik nadtlenków: maks. 5
- liczba kwasowa: maks. 0,5
- etanol: maks. 0,5%
- woda maks. 1,5%
- postać: żółta ciastowata substancja stała
- dodatek d, 1 α-tokoferolu min. 0,1% Phospholipon® 90 H
- liczba jodowa: maks. 1
- woda maks. 2,0%
- temperatura przejścia fazy 20% dyspersji w H2O: około 54°C
- postać: biała, krystaliczna substancja stała
Pozycje 1 i 2 glicerolu w cząsteczce fosfatydylocholiny są estryfikowane kwasami tłuszczowymi, takimi jak kwas palmitynowy, oleinowy, linolowy, linolenowy i stearynowy.
P r z y k ł a d 2
Analiza chromatograficzna fosfolipidów
Skład kwasów tłuszczowych próbek fosfatydylocholiny, zarówno ilościowy, jak i jakościowy, oceniono w analizie GLC. Przeprowadzono wykrywanie kwasów tłuszczowych w próbkach fosfolipidów i ich dozowanie z zastosowaniem zarówno estrów metylowych czystych kwasów tłuszczowych (Carlo Erba), jak i standardowej oliwy z oliwek.
Zmydlanie próbki: 50 mg produktu umieszczono w probówce testowej i dodano do niej 3 ml 1N wodorotlenku sodowego (Baker). Probówkę testową („probówkę t”) szczelnie zamknięto i umieszczono w odpowiednim piecu w temperaturze 110°C na jedną godzinę. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej próbkę zakwaszono 2N kwasem solnym (Baker) i ekstrahowano 10 ml mieszaniny n-heksan/octan etylowy 90/10 (Merck). Rozpuszczalnik organiczny usunięto w niewielkim strumieniu azotu.
Estryfikacja próbek: fazę organiczną usunięto z probówek t, dodano 1 ml BF3 w metanolu, probówkę t szczelnie zamknięto i trzymano przez 1 godzinę w temperaturze 100°C. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej do próbki dodano 5 ml wody destylowanej i ekstrahowano dwukrotnie 5 ml mieszaniny n-heksanu/octanu etylowego 90/10. 1 l fazy organicznej wysuszono na Na2SO4, po czym wstrzyknięto do urządzenia do chromatografii gazowej.
Warunki działania
Chromatograf gazowy: Mega 5300 Carlo Erba
Kolumna: Megawax, długość 30 m, średnica wewnętrzna 0,32 mm, f.t. 0,25 m
Nośnik: hel z prędkością 45 cm/s
PL 197 412 B1
Injektor: podział 1/100 w temperaturze 250°C
Detektor: F.I.D. w temperaturze 280°C
Piec: 120°C w ciągu 1 minuty
Temperatura końcowa: 250°C; przyrost temperatury 5°C/min.
Figury, odpowiednio, 1-3 przedstawiają chromatogramy gazowe normy, PHO 90 i PHO 90H. W tabeli 1 przedstawiono odsetek kwasów w analizowanych lipidach.
T a b e l a 1
| Kwasy tłuszczowe | Phospholipon 90 | Phospholipon 90H |
| Stearynowy | 4,13 | 85 |
| Palmitynowy | 14,21 | 14 |
| Oleinowy | 9,84 | - |
| Linolowy | 64,44 | - |
| Gamma-linolowy | 1,50 | - |
| Linolenowy | 5,88 | - |
Przykład 3
Analiza termiczna fosfolipidów
Analizowano dostępne na rynku fosfolipidy PHO 90 i PHO 90H, same i w mieszaninie, metodą DSC.
Próbki wytworzono w następujący sposób: 500 mg PHO 90 rozpuszczono w 10 ml dichlorometanu + 1 ml MeOH (S1); 500 mg PHO 90H rozpuszczono w 10 ml dichlorometanu + 1 ml MeOH (S2).
Próbka 1: 2 ml S1
Próbka 2: 2 ml S2
Próbka 3: 0,5 ml S1 + 1,5 ml S2
Próbka 4: 1 ml S1 + 1 ml S2
Próbka 5: 1,5 ml S1 + 0,5 ml S2
Próbki wysuszono w strumieniu azotu przy łagodnym ogrzewaniu, po czym analizowano metodą DSC. Analizę wykonano urządzeniem Mettler DSC 20, ogrzewając do temperatury 200°C przy gradiencie 3°C/minutę i pozostawiając następnie próbkę do schłodzenia.
Figury 4-5 przedstawiają termogramy obu fosfolipidów. Jak można zauważyć na fig. 4, PHO 90H wykazuje wyraźną, dobrze odgraniczoną temperaturę topnienia 120°C i temperaturę krystalizacji 90°C.
W odniesieniu do PHO 90, fig. 5 ukazuje, że nie jest to krystaliczny proszek, lecz ciastowata masa, tak więc, jak w przypadku wszystkich tłuszczy, substancja ta nie ma dobrze odgraniczonej temperatury topnienia, lecz temperaturę zmiękczenia, to znaczy temperaturę, w której tłuszcz zaczyna być płynny i temperaturę klarowności, to znaczy temperaturę, w której tłuszcz jest całkowicie klarowny.
Potwierdza to termogram PHO 90, w którym obserwuje się szeroki prążek odpowiadający temperaturze zmiękczania, zamiast zdefiniowanego piku, takiego, jak obserwuje się w termogramie PHO 90H.
W odniesieniu do termogramów mieszanin, obserwuje się zmniejszenie temperatury krystalizacji w niższej temperaturze, i dalszy spadek od mieszaniny PHO 90H:PHO 90 2:1 do 1:1 i całkowity zanik w mieszaninie PHO 90H:PHO 90 1:2, przy czym zachowanie PHO 90 przeważa.
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie preparatu liposomów
3,6 g PHO 90, 1,8 g PHO 90H (stosunek 2:1) i 0,52 g cholesterolu umieszczono w 500 ml kolbie o okrągłym dnie i dodano 50 ml dichlorometanu. Mieszaninę sonifikowano przez około 10 minut dla zwiększenia rozpuszczalności. Powstały roztwór odparowano do sucha w obrotowej wyparce warstewkowej (Rotavapor) w temperaturze 40°C w próżni przy niewielkim ruchu obrotowym do uzyskania jednorodnej warstwy fosfolipidów.
Powstałą warstwę fosfolipidów schłodzono, po czym dodano roztwór BBR 2778, wytworzony poprzez rozpuszczenie 300 mg BBR 2778 w 60 ml wody/glikolu propylenowego 60/40 i przefiltrowanie przez filtr 0,22 m i 10 ml paciorków szklanych o średniej średnicy 2 mm.
PL 197 412 B1
Kolbę okrągłodenną, połączoną z Rotavapor, pozostawiono przy powolnym ruchu przez noc (15 godzin, 300 obrotów/min) w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem do całkowitego uwodnienia. W tabeli 2 podano analizę powstałego preparatu BBR 2778.
T a b e l a 2
| Preparat BBR 2778 | |
| % substancji zamkniętej w liposomach | 85,82 |
| Całkowite stężenie BBR 2778 (mg/ml) | 4,76 |
| % liposomów o wielkości < 0,22 m | 63,53 |
P r z y k ł a d 5
Ocena aktywności przeciwnowotworowej liposomów BBR 2778
Zwierzęta: myszy pochodziły z Charles River Breeding Laboratories (Calco, Como, Włochy); były to samce myszy w wieku 6-8 tygodni, hodowane w standardowych warunkach.
Preparaty: jako normę zastosowano BBR 2778 rozpuszczone i rozcieńczone w jałowej wodzie tuż przed podaniem 10 mg/kg myszom. Zastosowano preparat liposomowy z przykładu 4.
Model nowotworu: białaczka myszy P388, pochodząca z NCI Frederick Cancer Facility (Stany Zjednoczone) jest utrzymywana przez serię przeszczepów dootrzewnowych u myszy DBA2. Myszom przeszczepiano 106 komórek/mysz białaczki P388; liposomowy preparat związku i normę (preparat porównawczy) podawano i.v. w dniach 1,4 i 7 po przeszczepie nowotworu.
Aktywność przeciwnowotworową określano jako procentowy wzrost czasu przeżycia myszy, wyrażony jako stosunek T/C % średniego czasu przeżycia (TMS) grupy leczonej (T) do średniego czasu przeżycia grupy kontrolnej (C):
Zwierzęta leczone TMS 1/C/o —Zwierzęta kontrolne TMS
W tabeli 3 podano wyniki badania aktywności przeciw-nowotworowej BBR 2778 w testowanym preparacie.
T a b e l a 3
| Związek | Dawka (mg/kg dziennie) | T/C % | Toks. * | Nagłe zgony |
| Kontrola | 100 | 0/9 | - | |
| Roztwór BBR 2778 | 18 | 199** | 1/56 | - |
| 27 | 226** | 9/71 | - | |
| 40 | 159** | 32/53 | 2/53 | |
| 60 | 36** | 23/32 | 2/32 | |
| Preparat z przykładu 4 | Nośnik | 100 | 0/8 | |
| 18 | 187; 194 | 0/17 | ||
| 27 | 225; 244 | 0/17 | ||
| 40 | 287; 250 | 2/16 | ||
| 60 | 87; 44 | 17/17 |
* Liczba zgonów toksycznych/całkowitą liczbę myszy ** wartość średnia z kilku testów
Porównanie między preparatem z przykładu 4 z roztworem BBR 2778 ewidentnie dowodzi zniknięcia nagłych zgonów wśród myszy otrzymujących preparat liposomowy. Analiza poszczególnych podawanych dawek wykazuje wahania zarówno w odniesieniu do T/C %, jak i do toksyczności między preparatem liposomowym a preparatem w postaci roztworu w dawkach 18 mg/kg i 27 mg/kg nie obPL 197 412 B1 serwowano żadnych istotnych zmian w odniesieniu do T/C %, natomiast w odniesieniu do toksyczności zmiany obserwowano jedynie po leczeniu BBR 2778 nie zamkniętym w kapsułki.
Preparat według niniejszego wynalazku w porównaniu z BBR 2778 w roztworze w dawce 40 mg/kg powoduje znaczne wydłużenie średniego czasu przeżycia, odpowiednio, 287, 250 i 159 i znaczne zmniejszenie toksyczności (odpowiednio, 12% i 60,4%). Dawka 60 mg/kg jest toksyczna w przypadku obu preparatów.
Można zatem stwierdzić, że podawanie liposomowego preparatu BBR 2778 według niniejszego wynalazku nie wywołuje nagłych zgonów i pozwala na zmniejszenie toksyczności.
W odniesieniu do aktywności przeciwnowotworowej wyniki z testów BBR 2778 w roztworze zostały potwierdzone, uzyskano nawet wyraźne zwiększenie T/C % przy niektórych dawkach.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Preparat I iposomowy dimaleiniann 6,9-bis[(2-aminootylo)amino]bbnzo[g]izoohinolino-5,10-dionu (BBR 2778) o wzorze:znamienny tym, że liposomy zawierają fosfatydylocholinę, cholesterol i związek BBR 2778, przy czym stosunek wagowy cholesterol/fosfolipidy wynosi od 1:2 do 1:7, a stosunek BBR 2778/fosfolipid wynosi od 1:4 do 1:25.
- 2. Preparatl Ipasomowy wypług zontrz. 1, zzamieenntym. żż fosOatydylooholinozowietarenoty kwasów tłuszczowych dobranych z grupy obejmującej kwas palmitynowy, oleinowy, linolowy, gamma-linolowy, linolenowy i stearynowy.
- 3. Preparat I ιpasomowywypługzontrz. 1 zzamieenntym. żż fosOatydylooholinot entmienooniną uwodornionych i nie uwodornionych postaci w stosunku od 1:2 do 2:1.
- 4. Preparat I ipasomowy wypług izatrz. 3, zznmieenn tym, żee temoatatura tosaienia pastaai uwodornionej wynosi 120°C, a temperatura krystalizacji - 90°C i że postać nie uwodorniona ma termogram w zasadzie taki, jak to przedstawiono na fig. 5.
- 5. PreparatI Ipasomowy wypług dowylnopo z pasrzoPnichzontrz. 1-4. zzamieenatym. żż e Ipasomy zawierają ponadto stearyloaminę i/lub fosforan dicetylowy.
- 6. Zantosowynie preparetu I ipasomowypo wypług zontrz. 1-5 Zo wytwyrzonia I eek przoeiwyowotworowego.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1999MI002219A IT1315253B1 (it) | 1999-10-22 | 1999-10-22 | Preparazione liposomiale di 6,9-bis-(2-amminoetil)ammino|benzog|isochinolin-5,10-dione dimaleato |
| PCT/EP2000/010303 WO2001028521A2 (en) | 1999-10-22 | 2000-10-19 | Liposome formulation of 6,9-bis-[(2-aminoethyl)-amino]benzo[g]isoquinoline-5,10-dione dimaleate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL354610A1 PL354610A1 (pl) | 2004-02-09 |
| PL197412B1 true PL197412B1 (pl) | 2008-03-31 |
Family
ID=11383836
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL354610A PL197412B1 (pl) | 1999-10-22 | 2000-10-19 | Preparat liposomowy zawierający dimaleinian 6,9-bis-[(2-aminoetylo)-amino]benzo[g]izochinolino-5,10-dionu |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7449197B2 (pl) |
| EP (1) | EP1221940B1 (pl) |
| JP (1) | JP2003512313A (pl) |
| KR (1) | KR20020063880A (pl) |
| CN (1) | CN1164261C (pl) |
| AT (1) | ATE335468T1 (pl) |
| AU (1) | AU772339B2 (pl) |
| BR (1) | BR0014881A (pl) |
| CA (1) | CA2386143A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ20021388A3 (pl) |
| DE (1) | DE60029979T2 (pl) |
| EA (1) | EA004477B1 (pl) |
| ES (1) | ES2269200T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0203473A3 (pl) |
| IL (2) | IL149212A0 (pl) |
| IT (1) | IT1315253B1 (pl) |
| MX (1) | MXPA02003939A (pl) |
| NO (1) | NO20021867L (pl) |
| NZ (1) | NZ518005A (pl) |
| PL (1) | PL197412B1 (pl) |
| SK (1) | SK284247B6 (pl) |
| WO (1) | WO2001028521A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200203128B (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2353593A1 (en) * | 1998-12-18 | 2000-06-22 | Hadasit Medical Research Services & Development Ltd. | Method of administering a compound to multi-drug resistant cells |
| ITMI20021040A1 (it) | 2002-05-16 | 2003-11-17 | Novuspharma Spa | Composizioni farmaceutiche iniettabili di un derivato antracenedionico ad attivita' antitumorale |
| CN1305881C (zh) * | 2004-08-13 | 2007-03-21 | 河南工业大学 | 磷脂酰胆碱的制备方法 |
| CN103479578B (zh) * | 2012-06-14 | 2016-08-03 | 沈阳药科大学 | 一种马来酸匹杉琼的脂质体制剂及其制备工艺 |
| CN105596295B (zh) * | 2016-01-25 | 2018-03-16 | 北京博恩特药业有限公司 | 马来酸匹杉琼脂质体及其制备方法 |
| CN105997896B (zh) * | 2016-05-28 | 2019-07-05 | 长沙秋点兵信息科技有限公司 | 治疗非霍奇金淋巴瘤的注射用冻干粉及其制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4797285A (en) * | 1985-12-06 | 1989-01-10 | Yissum Research And Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Lipsome/anthraquinone drug composition and method |
| JPS6442418A (en) * | 1985-12-06 | 1989-02-14 | Yissum Res Dev Co | Liposome/anthraquinone drug composition and therapy therewith |
| MX9203808A (es) * | 1987-03-05 | 1992-07-01 | Liposome Co Inc | Formulaciones de alto contenido de medicamento: lipido, de agentes liposomicos-antineoplasticos. |
| US5013556A (en) * | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
| ES2072223B1 (es) * | 1993-11-25 | 1996-03-16 | Lipotec Sa | Liposomas encapsulando doxorubicina. |
| CA2184834A1 (en) * | 1994-03-11 | 1995-09-14 | Yoshiyuki Mori | Liposome preparation |
| US5587382A (en) * | 1994-03-28 | 1996-12-24 | Boehringer Mannheim Italia, Spa | 6,9-bis[(2-aminoethyl) amino]benzo [g]isoquinoline-5,10- dione dimaleate; an aza-anthracenedione with reduced cardiotoxicity |
| US5506232A (en) * | 1994-03-28 | 1996-04-09 | Boehringer Mannheim Italia S.P.A. | 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isoquinoline-5,10-dione and its dimaleate salt |
| WO1999011242A1 (en) * | 1997-09-04 | 1999-03-11 | Biozone Laboratories, Inc. | Oral liposomal delivery system |
-
1999
- 1999-10-22 IT IT1999MI002219A patent/IT1315253B1/it active
-
2000
- 2000-10-19 CN CNB008146004A patent/CN1164261C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-19 EA EA200200389A patent/EA004477B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-10-19 JP JP2001531351A patent/JP2003512313A/ja active Pending
- 2000-10-19 BR BR0014881-4A patent/BR0014881A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-10-19 HU HU0203473A patent/HUP0203473A3/hu unknown
- 2000-10-19 AU AU15146/01A patent/AU772339B2/en not_active Ceased
- 2000-10-19 NZ NZ518005A patent/NZ518005A/en unknown
- 2000-10-19 CZ CZ20021388A patent/CZ20021388A3/cs unknown
- 2000-10-19 WO PCT/EP2000/010303 patent/WO2001028521A2/en active IP Right Grant
- 2000-10-19 EP EP00977418A patent/EP1221940B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-19 ES ES00977418T patent/ES2269200T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-19 DE DE60029979T patent/DE60029979T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-19 MX MXPA02003939A patent/MXPA02003939A/es active IP Right Grant
- 2000-10-19 IL IL14921200A patent/IL149212A0/xx active IP Right Grant
- 2000-10-19 SK SK538-2002A patent/SK284247B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-10-19 PL PL354610A patent/PL197412B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-10-19 AT AT00977418T patent/ATE335468T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-19 KR KR1020027004996A patent/KR20020063880A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-10-19 CA CA002386143A patent/CA2386143A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-04-18 IL IL149212A patent/IL149212A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-19 ZA ZA200203128A patent/ZA200203128B/en unknown
- 2002-04-19 NO NO20021867A patent/NO20021867L/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-11-21 US US11/283,941 patent/US7449197B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2632433C2 (ru) | Липидный преконцентрат с замедленным высвобождением фармакологически активного вещества и фармацевтическая композиция, содержащая его | |
| JP2013512262A (ja) | イリノテカン又はその塩酸塩のリポソーム及びその製造方法 | |
| KR20070037440A (ko) | 이리노테칸 제제 | |
| MXPA03003401A (es) | Formulacion liposomica de mitoxantrona. | |
| CN107427482A (zh) | 凝血酸的多囊脂质体制剂 | |
| JP2009507049A (ja) | リン脂質のポリエチレングリコール誘導体に包み込まれたビンカアルカロイド系制癌剤のナノミセル製剤 | |
| Gupta et al. | Glycerosomes: Advanced Liposomal Drug Delivery System. | |
| US20030100511A1 (en) | Therapeutic compositions containing glutathione analogs | |
| US7449197B2 (en) | Liposome formulation of 6,9-bis[(2-aminoethyl)-amino]benzo[g]isoquinoline-5, 10-dione dimaleate | |
| TWI230616B (en) | Liposome for incorporating large amounts of hydrophobic substances | |
| CA2570329C (en) | Liposome preparation containing slightly water-soluble camptothecin | |
| CN102366408B (zh) | 单唾液酸四己糖神经节苷脂钠脂质体注射剂 | |
| JP2003516348A (ja) | がん治療のための細胞増殖抑制剤及び電子受容体を含有する医薬製剤 | |
| JP2000510857A (ja) | シクロスポリンと少なくとも一種のアルファ―グリセロリン酸エステルから成るキャリアとを含有する薬剤組成物 | |
| WO2000044366A2 (en) | Therapeutic compositions containing glutathione analogs | |
| CN102626388B (zh) | 盐酸奥扎格雷脂质体固体制剂 | |
| JP2911550B2 (ja) | リポソーム製剤 | |
| WO1991010431A1 (en) | Fat emulsion | |
| TW201235057A (en) | The liposomal preparation of irinotecan or irinotecan hydrochloride and preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20091019 |