EA004477B1 - Липосомный препарат 6,9-бис[(2-аминоэтил)амино]бензо[g]изохинолин-5,10-диона дималеата - Google Patents
Липосомный препарат 6,9-бис[(2-аминоэтил)амино]бензо[g]изохинолин-5,10-диона дималеата Download PDFInfo
- Publication number
- EA004477B1 EA004477B1 EA200200389A EA200200389A EA004477B1 EA 004477 B1 EA004477 B1 EA 004477B1 EA 200200389 A EA200200389 A EA 200200389A EA 200200389 A EA200200389 A EA 200200389A EA 004477 B1 EA004477 B1 EA 004477B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- liposome preparation
- hydrogenated
- phosphatidylcholine
- liposomes
- preparation according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Липосомный фармацевтический препарат соединения 6,9-бис-[(2-аминоэтил)амино]бензо[g]изохинолин-5,10-диона дималеат, способ его приготовления и применение.
Description
Настоящее изобретение относится к фармацевтическому липосомному препарату соединения 6,9-бис- [(2-аминоэтил)амино] бензо [д] изохинолин-5,10-диона дималеата (ВВК 2778).
Липосомы представляют собой водные дисперсии природных и/или синтетических фосфолипидов (биосовместимых и биоразлагаемых), организованных в один или более чем один бислой. Когда фосфолипиды гидратируются в водной среде, они спонтанно образуют коллоидные микрочастицы или переносчики, диаметром обычно 0,05-5,0 мкм. Размер липосомной частицы, которая может представлять собой структуру с одним или множеством бислоев, варьирует от 0,025 до 2,5 мкм, в зависимости от ее структуры. Размер везикулы - это важный параметр для определения периода полувыведения липосом, и он влияет на объем инкапсулируемого лекарства.
Липосомы могут быть классифицированы в соответствии с их составом на природные и/или синтетические фосфолипиды (фосфосфинголипиды) и, кроме того, их бислой может содержать другие компоненты, такие как холестерин и сконъюгированные с липидами гидрофильные полимеры. В зависимости от их размера и числа бислоев, липосомы могут также быть подразделены на следующие категории:
(а) мультиламеллярные везикулы (МЬУ), (б) крупные моноламеллярные везикулы (ьиу), (в) малые моноламеллярные везикулы (ЗИУ), (г) мультивезикулярные везикулы (МУУ), (д) олиголамеллярные везикулы (ОЬУ).
Физико-химические свойства фосфолипидов, образующих липосомы, такие как мембранная текучесть, плотность распределения заряда, пространственное затруднение и проницаемость, влияют на взаимодействие между липосомами и компонентами крови, тканями и клетками.
Липосомы признаны как потенциально ценные переносчики лекарств. Способность липосом вмещать, переносить и высвобождать лекарства находит различные применения в клинической практике. Простейшим применением липосом в области фармацевтики является их использование в качестве нетоксичных переносчиков нерастворимых лекарственных средств. Более сложное применение включает использование липосом как «резервуаров» для пролонгированного высвобождения лекарственных средств или для локализации лекарственного средства с тем, чтобы либо избегать, либо достигать определенной ткани. Использование лекарственных средств в липосомальной форме дало положительные результаты в лечении и профилактике ряда заболеваний, например в антимикробной терапии, противораковой терапии, при применении в качестве адьювантов в вакцинах, в гормональной и ферментативной терапиях, в диагностических процедурах и в лечении заболеваний кожи и глаз. Лекарственные средства, используемые в лечении таких заболеваний, как рак, обычно имеют ограниченный терапевтический индекс и могут быть высокотоксичными для нормальных тканей. Липосомный препарат может улучшить терапевтический индекс, корректируя биораспределение лекарственного средства. Серия экспериментов с инкапсулированными в липосомах антрациклинами с увеличенным периодом полувыведения из плазмы крови показала снижение кардиотоксичности и лучшую выживаемость животных по сравнению с контролями, которым давали свободное лекарственное средство. В случае доксорубицина, антрахинонового противоопухолевого лекарственного средства, использование его липосомных препаратов оказалось эффективным в уменьшении токсичности. Наиболее опасный побочный эффект доксорубицина - это прогрессирующее необратимое поражение сердца. Доксорубицин, инкапсулированный в липосомах, показывал снижение токсичности при сохранении его терапевтической эффективности. В ИЗ 4 797 285, ИЗ 4 898 735 и И8 5 043 166 описаны липосомные препараты доксорубицина и их использование в лечении рака.
Соединение ВВК. 2778 представляет собой антрахиноновое противоопухолевое лекарственное средство с пртивоопухолевой активностью и сниженной кардиотоксичностью, имеющее следующую формулу:
соон соон
Полное описание соединения ВВК 2778 представлено в ИЗ 5 587 382, ИЗ 5 717 099, ИЗ 5 506 232, ИЗ 5 616 709 и в I. МеД. Сйеш., 1994, Уо1. 37, 828-837.
После внутривенного болюсного введения доз от 40 до 60 мг/кг ВВК 2778 мышам линии
СЭ1 имела место гибель некоторого количества животных либо в ходе обработки, либо сразу же после нее.
Такие внезапные смертельные исходы предположительно обусловлены одним из следующих факторов, связанных с использованием ВВК 2778: тромбообразующая активность; из менение гемокоагуляционных параметров с по следующим развитием диссеминированного внутрисосудистого свертывания; индукция анафилактического шока; прямое токсическое воздействие на центральную нервную систему; аритмогенная активность; электролитический дисбаланс. Проявление этого зависимого от дозы феномена уменьшается при уменьшении скорости введения (0,1 мл/мин, 7-8 мин на инъ екцию) и также при внутрибрюшинном введении.
Задача настоящего изобретения, следовательно, заключалась в поиске подходящего препарата соединения ВВК 2778, позволившего бы преодолеть отмеченные выше недостатки, в особенности внезапные случаи гибели, наблюдавшиеся после болюсного введения активного ингредиента. Неожиданно было обнаружено, что липосомный препарат ВВК. 2778, характеризующийся определенным составом, успешно решает указанную задачу.
Таким образом, в изобретении предложен липосомный препарат соединения ВВК 2778, состоящий из липосом, содержащих фосфатидилхолин, холестерин и ВВК 2778, при массовом соотношении холестерин/фосфолипид от 1:2 до 1:7 и при массовом соотношении ВВК 2778/фосфолипид от 1:4 до 1:25. Фосфатидилхолин предпочтительно включает остатки жирных кислот, выбранных из пальмитиновой, олеиновой, линолевой, гаммалинолевой, линоленовой и стеариновой кислот, а липосомы образованы смесью гидрогенизированных и негидрогенизированных фосфатидилхолинов, имеющих указанный жирнокислотный состав, при соотношении от 1:2 до 2:1, более предпочтительно указанная смесь состоит из гидрогенизированного фосфотидилхолина, имеющего точку плавления 120°С и точку кристаллизации 90°С, и негидрогенизированного фосфатидилхолина, имеющего термограмму, представленую на фиг. 5. Гидрогенизированный и негидрогенизированный фосфатидилхолины, имеющие вышеуказанный состав, имеются в продаже под наименованиями ΡΗΟδΡΗΟΜΡΟΝ® 90 Н и ΡΗΟ8ΡΗΟΡΙΡΟΝ' 90 соответственно.
Предпочтительно композиция по изобретению содержит, в дополнение к вышеупомянутым компонентам, заряженные соединения, такие как стеариламин и дицетилфосфат. Добавление указанных компонентов придает липосомам поверхностный заряд, который вызывает их взаимное отталкивание, таким образом предотвращая схлопывание липосом. Смесь фосфолипидов может также содержать додецилсульфат натрия, кремофор КН60, альфа-токоферола фосфат и ацетат кальция. Кроме того, небольшие фракции (15-19 мол.%) соединений с гидрофильными группами, такие как моносиалоганглиозиды, гидрогенизированный фосфатидилинозит и сконъюгированные с липидами полиэтиленгликоли (ΡΕΟ-ΌδΡΕ), могут быть включены в мембранный бислой для уменьшения взаимодействия между липосомами и клетками и компонентами крови.
Липосомные препараты по изобретению были протестированы ίη νίνο на противоопухолевую активность и токсичность. В качестве опухолевой модели была использована мышиная лейкемия Р388. В частности, активность по предотвращению внезапной гибели была оценена в сравнении с контрольной группой, которой вводили препарат свободного лекарственного средства. Детали описаны в примерах. Результаты тестов доказали, что липосомные препараты по изобретению вызывают ощутимое увеличение среднего времени жизни и заметное уменьшение токсичности. Кроме того, случаи внезапной гибели животных более не наблюдались.
В заключение, следовательно, можно утверждать, что препараты по изобретению сохраняют противоопухолевую активность и не вызывают внезапной гибели, наблюдаемой в случае использования свободного лекарственного средства или других традиционных препаратов этого активного ингредиента.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение более подробно.
Пример 1. Очистка лецитина до фосфатидилхолина.
Основным источником лецитина являются растительные масла из соевых бобов, семян хлопчатника, подсолнечника, рапса или животные ткани (яйца). Соевый и яичный лецитины наиболее существенны в силу производимых количеств. Соевые бобы подвергают экстракции гексаном с получением сырого лецитина полутвердой констистенции, который содержит 52% фосфолипидов, 35% масел и жиров, 10% гликолипидов и сахаров, 2% неомыляемых веществ и 1% воды.
Жирные кислоты экстрагируют из сырого лецитина с получением тонкого или гранулированного порошка лецитина, который дополнительно экстрагируют этанолом и фракционируют с получением более чистых лецитинов с более высоким содержанием фосфатидилхолина.
Сырой лецитин был также очищен с использованием простого способа для промышленнго производства фосфатидилхолина путем экстракции ацетоном, как описано в иδ 5 442 276.
Очистка сырого лецитина | СЫРОЙ ЛЕЦИТИН |
ЭКСТРАКЦИЯ (этанол) ХРОМАТОГРАФИЯ (Силикагель) | ΡΗΟ5ΡΗΟΙ.ΙΡΟΝ 80~~|
ХРОМАТОГРАФИЯ (Оксид алюминия) | ΡΗ05ΡΗ00Ν 90|
Гидрогенизация
I ΡΗΟδΡΗΟίΐΝ эонI
ΡΗΟδΡΗΟΜΡΟΝ® 90Η (ΡΗΟ 90Η) получали гидрогенизацией ΡΗΟδΡΗΟΕΙΡΟΝ® 90 (ΡΗΟ 90).
Эти два коммерческих фосфолипида (Кроне - Ροιιΐοηο Когег) имеют следующие характеристики:
ΡΗΟ8ΡΗΟΜΡΟΝ® 90:
Пероксидное число: макс. 5
Кислотное число: макс. 0,5
Этанол: макс. 0,5%
Вода, макс. 1,5%
Форма: желтое пастообразное вещество
Примесь 6.1 α-токоферола, мин. 0,1% ΡΗΟ8ΡΗΟΜΡΟΝ® 90Η
Иодное число: макс. 1
Вода: макс. 2,0%
Температура фазового перехода 20%-ной дисперсии в Н2О приблизительно 54°С.
Форма: белое твердое кристаллическое вещество
Положения 1 и 2 глицерина в молекуле фосфатидилхолина этерифицированы жирными кислотами, такими как: пальмитиновая, олеиновая, линолевая, линоленовая и стеариновая кислоты.
Пример 2. Хроматографический анализ фосфолипидов.
Количественный и качественный анализ образцов фосфатидилхолина для определения жирнокислотного состава был осуществлен посредством СЬС анализа (газожидкостная хроматография). Жирные кислоты в образцах фосфолипидов были обнаружены и дозированы с использованием чистых метиловых эфиров жирных кислот (Саг1о ЕгЬа) и стандартного оливковового масла.
Омыление образца: 50 мг вещества помещали в пробирку и добавляли 3 мл 1н гидроксида натрия (Вакег). Пробирку плотно закрывали и помещали в специальный термостат при температуре 110°С на 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры образец подкисляли 2н соляной кислотой (Вакег) и экстрагировали 10 мл смеси н-гексан/этилацетат 90/10 (Мегск). Органический растворитель удаляли в умеренном потоке азота.
Этерификация образцов: из пробирки удаляли органическую фазу, добавляли 1 мл ВЕ3 в метаноле, пробирку плотно закрывали и выдерживали 1 ч при температуре 100°С. После охлаждения до комнатной температуры к образцу добавляли 5 мл дистиллированной воды и дважды экстрагировали 5 мл смеси нгексан/этилацетат 90/10. 1 мкл органической фазы высушивали над Ν;·ι28Ο4 и затем впрыскивали в газовой хроматограф.
Режим эксплуатации
Газовый хроматограф: Меда 5300 Саг1о ЕгЬа Колонка: Медатах, длина 30 м, внутренний диаметр 0,32 мм, толщина пленки (£.1.) 0,25 мкм
Носитель: гелий, скорость 45 см/с
Инжектор: с делением потока 1/100 при 250°С
Детектор: Ε.Ι.Ό. (пламенный ионизационный детектор) при 280°С
Термостат: 120°С на 1 мин
Конечная температура: 250°С, скорость увеличения температуры 5°С/мин
На фиг. 1-3 показаны газовые хроматограммы стандарта, РНО 90 и РНО 90 Н соответственно.
В табл. 1 показано процентное содержание кислот в анализируемых липидах.
Таблица 1
Жирные кислоты | ΡΗΟ8ΡΗΟΠΡΟΝ 90 | ΡΗΟ8ΡΗΟΠΡΟΝ 90Η |
Стеариновая | 4,13 | 85 |
Пальмитиновая | 14,21 | 14 |
Олеиновая | 9,84 | - |
Линолевая | 64,44 | - |
Гамма-линолевая | 1,50 | - |
Линоленовая | 5,88 | - |
Пример 3. Термический анализ фосфолипидов.
Коммерческие фосфолипиды РНО 90 и РНО 90Н, как по отдельности, так и в смеси, анализировали методом дифференциальной сканирующей калориметрии (Э8С).
Образцы готовили следующим образом: 500 мг РНО 90 растворяли в 10 мл дихлорметана + 1 мл МеОН (81); 500 мг РНО 90Н растворяли в 10 мл дихлорметана + 1 мл МеОН (82).
Образец 1: 2 мл 81
Образец 2: 2 мл 82
Образец 3: 0,5 мл 81+1,5 мл 82
Образец 4: 1 мл 81+1 мл 82
Образец 5: 1,5 мл 81+0,5 мл 82
Образцы высушивали в потоке азота при слабом нагревании, затем анализировали методом И8С (дифференциальная сканирующая калориметрия). Анализы выполняли с использованием системы Ме111ег И8С 20, нагревали до 200°С с градиентом 3°С/мин, затем образец оставляли охлаждаться.
На фиг. 4-5 представлены термограммы двух фосфолипидов. Как можно видеть на фиг. 4, РНО 90Н имеет заметную, хорошо определимую точку плавления при 120°С и точку кристаллизации при 90°С.
Что касается РНО 90, то фиг. 5 показывает, что это не кристаллический порошок, а пастообразная масса и, следовательно, как и в случае со всеми жирами, это вещество не имеет отчетливо выраженной точки плавления, но есть точка размягчения, которая является температурой, при которой жиры начинают течь, и точка просветления, которая является температурой, при которой жир становится совершенно прозрачным.
Это подтверждается термограммой РНО 90, где вместо определенного пика, как в случае с термограммой РНО 90Н, наблюдается широкая полоса, соответствующая точке размягчения.
Что же касается термограммы смесей, то точка кристаллизации наблюдается при более низких температурах, и она далее уменьшается от смеси РНО 90Н:РНО 90 2:1 до смеси 1:1 и, наконец, полностью исчезает в смеси РНО 90Н:РНО 90 1:2, где преобладают характерные свойства РНО 90.
Пример 4. Приготовление липосомного препарата.
3,6 г РНО 90, 1,8 г РНО 90Н (соотношение 2:1) и 0,52 г холестерина помещали в круглодонную колбу объемом 500 мл и добавляли 50 мл дихлорметана. Смесь обрабатывали ультразвуком в течение примерно 10 мин для улучшения растворения. Полученный раствор выпаривали досуха в роторном пленочном испарителе (Ко1ауароиг) при 40°С под вакуумом и с незначительным вращением до получения гомогенной фосфолипидной пленки.
Полученную фосфолипидную пленку охлаждали, затем добавляли раствор ВВК 2778, полученный растворением 300 мг ВВК 2778 в 60 мл смеси вода/пропиленгликоль 60/40 и фильтрованием через фильтр 0,22 мкм, и 10 мл стеклянных шариков со средним диаметром 2 мм. Круглодонную колбу, соединенную с роторным испарителем, оставляли на ночь при медленном вращении (15 ч, 300 вращений/мин) при комнатной температуре и давлении до полной регидратации. Табл. 2 представляет результаты анализа полученного препарата ВВК 2778.
Таблица 2
Препарат ВВК 2778
% инкапсулированного в липосомах | 85,82 |
Общая концентрация ВВК 2778, мг/мл | 4,76 |
% липосом с размером <0,22 мкм | 63,53 |
Пример 5. Оценка противоопухолевой активности ВВК 2778 липосом.
Животные: мыши были предоставлены С11аг1с5 К1уег Вгеебшд ЬаЬогаФпек, (Са1со, Сото, Италия); это были самцы в возрасте 6-8 недель, содержавшиеся в стандартных условиях.
Препараты: в качестве эталона использовали ВВК 2778, растворенный и разведенный в стерильной воде сразу перед введением мышам в дозе 10 мг/кг. Использовали липосомный препарат из примера 4.
Опухолевая модель: Р388 мышиная лейкемия, предоставленная ДСд Ргебепск Сапсег РаС1114у (США), поддерживается серией внутрибрюшинных трансплантаций мышам линии ИВА2. Мышам трансплантировали 106 клеток Р388 лейкемии/мышь, а липосомное соединение и эталонный стандарт вводили внутривенно в дни 1, 4, 7 после трансплантации опухоли.
Противоопухолевую активность определяли как процентное увеличение времени жизни мышей, выраженное соотношением О/К % среднего времени жизни (СВЖ) обработанной группы (О) к среднему времени жизни контрольной группы (К):
СВЖ обработанных животных
О/К % = ------------------------------X 100
СВЖ контрольных животных
Табл. 3 представляет результаты определения противоопухолевой активности ВВК 2778 в протестированных препаратах.
Таблица 3
Соединение | Доза, мг/кг/день | О/К % | Токс.* | Случаи внезапной гибели |
Контроль | 100 | 0/9 | - | |
18 | 199** | 1/56 | - | |
Раствор | 27 | 226** | 9/71 | - |
ВВК 2778 | 40 | 159** | 32/53 | 2/53 |
60 | 36** | 23/32 | 2/32 | |
Переносчик | 100 | 0/8 | ||
Препарат из | 18 | 187; 194 | 0/17 | |
27 | 225; 244 | 0/17 | ||
примера 4 | 40 | 287; 250 | 2/16 | |
60 | 87; 44 | 17/17 |
* число смертей от интоксикации/общее количество мышей ** среднее значение множества тестов
Сравнение между препаратом из примера 4 и раствором ВВК 2778 ясно свидетельствует об исчезновении случаев внезапной гибели у мышей, которым вводили липосомный препарат. Анализы каждой отдельной введенной дозы показывают различия как в отношении величины О/К %, так и токсичности, между липосомным препаратом и препаратом в виде раствора; при дозах 18 и 27 мг/кг не наблюдали значительной разницы в величинах О/К %, в то время как проявление токсичности наблюдали только после обработки неинкапсулированным ВВК 2778.
Препарат по изобретению в сравнении с ВВК 2778 в растворе в дозе 40 мг/кг вызывает значительное улучшение величины среднего времени жизни: 287, 250 и 159, соответственно, и заметное уменьшение токсичности (12 и 60,4% соответственно). Доза 60 мг/кг токсична для обоих препаратов.
Следовательно, можно утверждать, что введение липосомного препарата ВВК 2778 по изобретению не вызывает внезапной гибели и в то же время характеризуется уменьшением токсичности.
Что касается противоопухолевой активности, то результаты тестов ВВК 2778 в растворе подтверждаются, при этом наблюдается даже заметное увеличение величины О/К % при некоторых дозировках.
Claims (6)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Липосомный препарат соединения 6,9бис-[(2-аминоэтил)амино] бензо [д] изохинолин-5,10-диона дималеат (ВВК 2778) формулы-СООН <соон отличающийся тем, что указанные липосомы включают в себя фосфатидилхолин, холестерин и соединение ВВК 2778 при массовом соотношении холестерин/фосфолипид от 1:2 до 1:7 и массовом соотношении ВВК 2778/фосфолипид от 1:4 до 1:25.
- 2. Липосомный препарат по п.1, где указанный фосфатидилхолин содержит остатки жирных кислот, выбранных из пальмитиновой, олеиновой, линолевой, гамма-линолевой, линоленовой и стеариновой кислот.
- 3. Липосомный препарат по п.1, где указанный фосфатидилхолин представляет собой смесь гидрогенизированных и негидрогенизированных форм в массовом соотношении от 1:2 до 2:1.
- 4. Липосомный препарат по п.3, где указанная гидрогенизированная форма имеет точкуГазовая хроматограмма с использованием оливкового маслаФиг.Газовая хроматограмма РНОЗРНОЫРОЫ 90Фиг. 2 плавления 120°С и точку кристаллизации 90°С, а указанная негидрогенизированная форма имеет термограмму по существу такую, как представлено на фиг. 5.
- 5. Липосомный препарат по любому из пп.1-4, где липосомы дополнительно содержат стеариламин и/или дицетилфосфат.
- 6. Применение липосомного препарата по пп.1-5 для приготовления противоопухолевого лекарственного средства.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT1999MI002219A IT1315253B1 (it) | 1999-10-22 | 1999-10-22 | Preparazione liposomiale di 6,9-bis-(2-amminoetil)ammino|benzog|isochinolin-5,10-dione dimaleato |
PCT/EP2000/010303 WO2001028521A2 (en) | 1999-10-22 | 2000-10-19 | Liposome formulation of 6,9-bis-[(2-aminoethyl)-amino]benzo[g]isoquinoline-5,10-dione dimaleate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200200389A1 EA200200389A1 (ru) | 2002-08-29 |
EA004477B1 true EA004477B1 (ru) | 2004-04-29 |
Family
ID=11383836
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200200389A EA004477B1 (ru) | 1999-10-22 | 2000-10-19 | Липосомный препарат 6,9-бис[(2-аминоэтил)амино]бензо[g]изохинолин-5,10-диона дималеата |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7449197B2 (ru) |
EP (1) | EP1221940B1 (ru) |
JP (1) | JP2003512313A (ru) |
KR (1) | KR20020063880A (ru) |
CN (1) | CN1164261C (ru) |
AT (1) | ATE335468T1 (ru) |
AU (1) | AU772339B2 (ru) |
BR (1) | BR0014881A (ru) |
CA (1) | CA2386143A1 (ru) |
CZ (1) | CZ20021388A3 (ru) |
DE (1) | DE60029979T2 (ru) |
EA (1) | EA004477B1 (ru) |
ES (1) | ES2269200T3 (ru) |
HU (1) | HUP0203473A3 (ru) |
IL (2) | IL149212A0 (ru) |
IT (1) | IT1315253B1 (ru) |
MX (1) | MXPA02003939A (ru) |
NO (1) | NO20021867D0 (ru) |
NZ (1) | NZ518005A (ru) |
PL (1) | PL197412B1 (ru) |
SK (1) | SK284247B6 (ru) |
WO (1) | WO2001028521A2 (ru) |
ZA (1) | ZA200203128B (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000035422A2 (en) * | 1998-12-18 | 2000-06-22 | Hadasit Medical Research Services & Development Ltd. | Method of administering a compound to multi-drug resistant cells |
ITMI20021040A1 (it) | 2002-05-16 | 2003-11-17 | Novuspharma Spa | Composizioni farmaceutiche iniettabili di un derivato antracenedionico ad attivita' antitumorale |
CN1305881C (zh) * | 2004-08-13 | 2007-03-21 | 河南工业大学 | 磷脂酰胆碱的制备方法 |
CN103479578B (zh) * | 2012-06-14 | 2016-08-03 | 沈阳药科大学 | 一种马来酸匹杉琼的脂质体制剂及其制备工艺 |
CN105596295B (zh) * | 2016-01-25 | 2018-03-16 | 北京博恩特药业有限公司 | 马来酸匹杉琼脂质体及其制备方法 |
CN105997896B (zh) * | 2016-05-28 | 2019-07-05 | 长沙秋点兵信息科技有限公司 | 治疗非霍奇金淋巴瘤的注射用冻干粉及其制备方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6442418A (en) * | 1985-12-06 | 1989-02-14 | Yissum Res Dev Co | Liposome/anthraquinone drug composition and therapy therewith |
US4797285A (en) * | 1985-12-06 | 1989-01-10 | Yissum Research And Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Lipsome/anthraquinone drug composition and method |
MX9203808A (es) * | 1987-03-05 | 1992-07-01 | Liposome Co Inc | Formulaciones de alto contenido de medicamento: lipido, de agentes liposomicos-antineoplasticos. |
US5013556A (en) * | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
ES2072223B1 (es) * | 1993-11-25 | 1996-03-16 | Lipotec Sa | Liposomas encapsulando doxorubicina. |
CA2184834A1 (en) * | 1994-03-11 | 1995-09-14 | Yoshiyuki Mori | Liposome preparation |
US5506232A (en) * | 1994-03-28 | 1996-04-09 | Boehringer Mannheim Italia S.P.A. | 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isoquinoline-5,10-dione and its dimaleate salt |
US5587382A (en) * | 1994-03-28 | 1996-12-24 | Boehringer Mannheim Italia, Spa | 6,9-bis[(2-aminoethyl) amino]benzo [g]isoquinoline-5,10- dione dimaleate; an aza-anthracenedione with reduced cardiotoxicity |
AU9221698A (en) * | 1997-09-04 | 1999-03-22 | Biozone Laboratories, Inc. | Oral liposomal delivery system |
-
1999
- 1999-10-22 IT IT1999MI002219A patent/IT1315253B1/it active
-
2000
- 2000-10-19 ES ES00977418T patent/ES2269200T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-19 AT AT00977418T patent/ATE335468T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-19 CA CA002386143A patent/CA2386143A1/en not_active Abandoned
- 2000-10-19 AU AU15146/01A patent/AU772339B2/en not_active Ceased
- 2000-10-19 MX MXPA02003939A patent/MXPA02003939A/es active IP Right Grant
- 2000-10-19 JP JP2001531351A patent/JP2003512313A/ja active Pending
- 2000-10-19 HU HU0203473A patent/HUP0203473A3/hu unknown
- 2000-10-19 SK SK538-2002A patent/SK284247B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-10-19 IL IL14921200A patent/IL149212A0/xx active IP Right Grant
- 2000-10-19 WO PCT/EP2000/010303 patent/WO2001028521A2/en active IP Right Grant
- 2000-10-19 PL PL354610A patent/PL197412B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-10-19 EP EP00977418A patent/EP1221940B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-19 NZ NZ518005A patent/NZ518005A/en unknown
- 2000-10-19 BR BR0014881-4A patent/BR0014881A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-10-19 CN CNB008146004A patent/CN1164261C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-19 EA EA200200389A patent/EA004477B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-10-19 KR KR1020027004996A patent/KR20020063880A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-10-19 CZ CZ20021388A patent/CZ20021388A3/cs unknown
- 2000-10-19 DE DE60029979T patent/DE60029979T2/de not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-04-18 IL IL149212A patent/IL149212A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-19 NO NO20021867A patent/NO20021867D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-04-19 ZA ZA200203128A patent/ZA200203128B/en unknown
-
2005
- 2005-11-21 US US11/283,941 patent/US7449197B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0315079B1 (en) | Drug carriers | |
US5147859A (en) | Complexes of glycerrhetinic acid with phospholipids and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them | |
US5651991A (en) | Drug carriers | |
KR20020059415A (ko) | 토콜-가용성 치료요법제 | |
HUT75459A (en) | Carrier compositions comprising lipid-solvent bilayer | |
DE60122304T2 (de) | Auf lipiden basierendes system zur zielgerichteten verabreichung diagnostischer wirkstoffe | |
AU2010232347A1 (en) | Liposome composition | |
WO2010009186A1 (en) | Liposome formulation having hydrophilic and hydrophobic pharmaceutical compounds co-encapsulated therein | |
KR0183449B1 (ko) | 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 | |
US7485320B2 (en) | Liposome for incorporating large amounts of hydrophobic substances | |
US20030100511A1 (en) | Therapeutic compositions containing glutathione analogs | |
JPH0798740B2 (ja) | 薬物担体 | |
US7449197B2 (en) | Liposome formulation of 6,9-bis[(2-aminoethyl)-amino]benzo[g]isoquinoline-5, 10-dione dimaleate | |
CA2508166A1 (en) | Compositions and methods related to lipid:emodin formulations | |
WO1995009692A1 (fr) | Agent tensio-actif, et produit cosmetique en emulsion et liposome le contenant | |
JP2939512B2 (ja) | 細胞親和性の不均質分子脂質(chml)およびその製造方法 | |
CA2360795C (en) | Therapeutic compositions containing glutathione analogs | |
JPH0114A (ja) | リポソーム製剤およびその製造法 | |
EP1313449A2 (en) | Amphotericin b structured emulsion | |
AU2014200717B2 (en) | Liposome composition | |
Freisleben et al. | Preparation and properties of liposomes containing vitamin E |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |