ES2269200T3 - Formulacion de liposomas de dimaleato de 6,9-bis-((2-aminoetil)-amino)benzo(g)isoquinolin-5,10-diona. - Google Patents
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Abstract
La preparación de liposomas del compuesto dimaleato de 6, 9-bis-[(2- aminoetil)amino]benzo[g]isoquinolin-5, 10-diona. (BBR 2778) de fórmula: caracterizado por que dichos liposomas incluyen fosfatidilcolina, colesterol y el compuesto BBR 2778 en una proporción en peso de colesterol/fosfolípido 1:2 a 1:7 y en una proporción en peso de BBR 2778/fosfolípido 1:4 a 1:25.
Description
Formulación de liposomas de dimaleato de
6,9-bis-[(2-aminoetil)-amino]benzo[g]isoquinolin-5,10-diona.
La presente invención se refiere a una
formulación farmacéutica de liposomas del compuesto dimaleato de
6,9-bis-[(2-aminoetil)amino]benzo[g]isoquinolin-5,10-diona.
(BBR 2778).
Los liposomas son dispersiones acuosas de
fosfolípidos naturales y/o sintéticos (biocompatibles y
biodegradables) organizados en una o más bicapas. Cuando se hidratan
los fosfolípidos en medio acuoso, forma espontáneamente
micropartículas coloidales o vehículos, usualmente con un diámetro
de 0,05-5 \mum. El tamaño de partícula de liposoma
varía desde 0,025 \mum hasta 2,5 \mum, dependiendo de su
estructura que puede ser una estructura bicapa única o múltiple. El
tamaño de la vesícula es un parámetro crítico para la determinación
de la vida media de los liposomas y afecta el volumen del
medicamento encapsulable.
Los liposomas pueden clasificarse de acuerdo con
su composición en fosfolípidos naturales y/o sintéticos
(fosfoesfingolípidos) y su bicapa puede además contener otros
componentes, tales como colesterol y polímeros hidrófilos conjugados
a lípidos. Dependiendo de su tamaño y número de bicapas, los
liposomas pueden dividirse también en las siguientes categorías: (a)
vesículas multilaminares (MLV), (b) vesículas unilaminares grandes
(LUV), (c) vesículas unilaminares pequeñas, (SUV), (d) vesículas
multivesículas (MVV), (e) vesículas oligovesiculares (OLV).
Las propiedades fisicoquímicas de los
fosfolípidos que constituyen liposomas, tales como fluidez de
membrana, densidad de carga, impedimento estérico y permeabilidad
afectan la interacción entre los liposomas y los componentes de la
sangre, tejidos y células.
Los liposomas son reconocidos por ser vehículos
potencialmente valiosos para medicamentos. La capacidad de los
liposomas de contener, transportar y liberar medicamentos ha
conducido a una cantidad de aplicaciones clínicas. El uso más simple
de los liposomas en el campo farmacéutico es como vehículos no
tóxicos para fármacos insolubles. Aplicaciones más complejas
incluyen el uso de liposomas como "reservorios" para la
liberación prolongada de fármacos o para la localización del
fármaco, ya sea para evitar o para alcanzar un tejido específico.
Los fármacos en forma de liposomas dieron resultados favorables en
el tratamiento y prevención de una cantidad de enfermedades, tales
como en terapia antimicrobiana, en terapia anticancerosa, como
adyuvantes de vacunas, en terapias hormonales y enzimáticas, en
técnicas de diagnóstico y en el tratamiento de enfermedades de la
piel y de los ojos. Los fármacos usados en el tratamiento de
enfermedades tales como cáncer tienen usualmente un índice
terapéutico restringido y pueden ser altamente tóxicos para los
tejidos normales. Una formulación de liposomas puede mejorar el
índice terapéutico, modificando la biodistribución del fármaco.
Algunos experimentos con antraciclinas encapsuladas en liposomas con
vida media plasmática prolongada mostraron una reducción de la
cardiotoxicidad y una mayor supervivencia de los animales en
comparación con los controles a los que se les dio el fármaco libre.
En el caso de doxorrubicina, un fármaco antitumoral antraquinona, el
uso de formulaciones con liposomas demostró ser eficaz reduciendo la
toxicidad. El efecto más peligroso de la doxorrubicina es el daño
cardíaco progresivo, irreversible. La doxorrubicina encapsulada en
liposomas mostró menos toxicidad manteniendo su eficacia
terapéutica. Las Patentes de EEUU Nº 4.797.285, 4.898.735 y
5.043.166 describen formulaciones de doxorrubicina/liposoma y el uso
de las mismas en el tratamiento de cáncer.
El compuesto BBR 2778 es un fármaco antitumoral
antraquinona con actividad antitumoral y cardiotoxicidad reducida y
tiene la siguiente fórmula:
La descripción completa del compuesto BBR 2778
se presenta en las Patentes de EEUU 5.587.382, 5.717.099, 5.506.232,
5.616.709 y J. Med. Chem., 1994, Vol. 37,
828-837.
Tras la administración i.v. de dosis de 40 ó 60
mg/kg de BBR 2778 como un bolo de ratones CD1, se observó la muerte
de algunos animales durante el tratamiento o inmediatamente tras el
mismo.
Se supone que tales muertes súbitas se deben a
uno de los siguientes factores relacionados con el uso de BBR 2778:
actividad trombogénica, alteración de los parámetros de
hemocoagulación, con la consiguiente formación de coagulación
intravascular diseminada; inducción de choque anafiláctico, efecto
tóxico directo en el sistema nervioso central; actividad
arritmogénica; desequilibrio electrolítico. Este fenómeno
dependiente de la dosis disminuye a medida que disminuye la
velocidad de inyección (0,1 ml/min, 7-8 min por
inyección) y también con la administración intraperitoneal.
El problema fundamental de la presente invención
fue por lo tanto encontrar una formulación adecuada del complejo BBR
2778 para solucionar las desventajas mencionadas anteriormente,
específicamente las muertes súbitas observadas tras la
administración en bolo del ingrediente activo. Sorprendentemente, se
encontró que la formulación de liposomas de BBR 2778 caracterizada
por una composición particular, resuelve satisfactoriamente dicho
problema.
Por lo tanto, la invención provee una
formulación de liposomas del compuesto BBR 2778 constituida por
liposomas que comprende fosfatidilcolina, colesterol y BBR 2778, en
una proporción en peso de colesterol/fosfolípido 1:2 a 1:7 y en una
proporción en peso de BBR 2778/fosfolípido 1:4 a 1:25. La
fosfatidilcolina incluye de preferencia residuos de ácidos grasos
seleccionados de ácido palmítico, oleico, linoleico, gama linoleico,
linoleico y esteárico y el liposoma está formado por una mezcla de
fosfatidilcolinas hidrogenadas y no hidrogenadas, con la composición
de ácidos grasos indicada, en una proporción de 1:2 a 2:1, de más
preferencia dicha mezcla está constituida por fosfotidilcolina
hidrogenada con un punto de fusión de 120ºC y punto de
cristalización de 90ºC y fosfatidilcolina no hidrogenada con un
termograma como el presentado en la Figura 5. La fosfatidilcolinas
hidrogenadas y no hidrogenadas, con la composición indicada
anteriormente están disponibles comercialmente bajo el nombre
PHOSPHOLIPON® 90 H y PHOSPHOLIPON® 90.
De preferencia, la composición de la invención
comprende, además de los componentes mencionados anteriormente,
compuestos cargados tales como estearilamina y dicetilfosfato. El
agregado de dichos componentes brinda a los liposomas una carga
superficial que induce su repulsión mutua previniendo así que
colapsen. La mezcla de fosfolípidos puede también contener
dodecilsulfato de sodio, cremofor RH60, fosfato de alfa tocoferol y
acetato de calcio. Además puede incluirse pequeñas fracciones
(5-19 mol %) de compuestos con grupos hidrófilos
tales como monosialogangliósido, fosfatidil inositol hidrogenado y
polietilenglicoles conjugados con lípidos
(PEG-DSPE), en la bicapa de membrana para reducir la
interacción entre los liposomas y las células y componentes de la
sangre.
Las formulaciones de liposomas de acuerdo con la
invención fueron probadas in vivo para la actividad
antitumoral y la toxicidad. Se usó leucemia murina P388 como modelo
de tumor. En particular, se evaluó la actividad inhibitoria de
muertes súbitas comparando con el grupo de control, al que se le
administró una formulación del fármaco libre. En los Ejemplos se
informan los detalles. Los resultados de las pruebas probaron que
las formulaciones de liposomas de la invención causan una
extraordinaria mejoría en el tiempo medio de supervivencia y una
disminución marcada de la toxicidad. Además, no se observaron más
muertes súbitas.
En conclusión, se puede indicar por lo tanto que
las formulaciones de la invención mantienen la actividad antitumoral
sin inducir la muerte súbita, la que se observa en el caso de
fármaco libre u otras formulaciones convencionales del ingrediente
activo.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención en
mayor detalle.
Ejemplo
1
La mayor fuente de lecitina son los aceites
vegetales de las semillas de soja, algodón, girasol y colza o de
tejidos animales (huevos). Las más importantes en términos de
cantidades producidas son las lecitinas de soja y huevo. Se someten
semillas de soja a extracción con hexano para obtener lecitina cruda
de consistencia semisólida que contiene:
52% de fosfolípidos, 35% de aceites y grasas,
10% de glicolípidos y azúcares, 2% de no saponificables y 1% de
agua.
De la lecitina cruda se extraen los ácidos
grasos para obtener un polvo de lecitina fina o granular el que
posteriormente se somete a extracción con etanol y se fracciona para
obtener lecitinas más puras con contenidos más altos de
fosfatidilcolina.
La lecitina cruda también se purificó usando un
procedimiento único para la producción industrial de
fosfatidilcolina mediante la extracción con acetona, como se
describe en el Documento EEUU 5.442.276.
| LECITINA CRUDA |
| EXTRACCIÓN |
| (etanol) |
| CROMATOGRAFÍA |
| (gel de sílice) |
| PHOSPHOLIPON 80 |
| CROMATOGRAFÍA |
| (óxido de aluminio) |
| PHOSPHOLIN 90 |
| hidrogenación |
| PHOSPHOLIN 90H |
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo PHOSPHOLIPON® 90H (PHO 90H) mediante
la hidrogenación de PHOSPHOLIPON® 90 (PHO 90).
Los dos fosfolípidos comerciales (Rhone -
Poulenc Rorer) tienen las siguientes características:
PHOSPHOLIPON® 90:
- -
- Índice de peróxidos: máx. 5
- -
- Valor ácido: máx. 0,5%
- -
- Etanol: máx. 1,5%
- -
- Agua: máx. 1,5%
- -
- Forma: sólido pastoso amarillo
- -
- Agregado de d,1 \alpha-tocoferol: mín. 0,1%.
\vskip1.000000\baselineskip
PHOSPHOLIPON® 90H
- -
- Número de iodo: máx. 1
- -
- Agua: máx. 2,0%
- -
- Temperatura de transición de fase del 20% de dispersión en H_{2}O aproximadamente 54ºC
- -
- Forma: sólido cristalino blanco.
Las posiciones 1- y 2- del glicerol en la
molécula de fosfatidilcolina están esterificadas con ácidos grasos
tales como ácidos palmítico, oleico, linoleico, linolénico y
esteárico.
\newpage
Ejemplo
2
Se determinó la composición de ácidos grasos de
las muestras de fosfatidilcolina en términos cuantitativos y
cualitativos mediante el análisis GLC. Se detectaron y dosificaron
ácidos grasos en las muestras de fosfolípidos usando ésteres
metílicos de ácidos grasos puros (Carlo Erba) y aceite de oliva
estándar.
Saponificación de la muestra: se colocaron 50 mg
de producto en un tubo de prueba y se agregaron 3 ml de hidróxido de
sodio 1 N (Baker). Se selló firmemente el tubo en t y se lo colocó
en un horno adecuado a 110ºC durante una hora. Tras enfriarla a
temperatura ambiente, se acidificó la muestra con ácido clorhídrico
2 N (Baker) y se sometió a extracción con 10 ml de una mezcla de
n-hexano/acetato de etilo 90/10 (Merck). Se eliminó
el solvente orgánico bajo una corriente suave de nitrógeno.
Esterificación de las muestras: se eliminó la
fase orgánica del tubo en t, se agregó 1 ml de BF_{3} en metanol,
se selló firmemente el tubo en t y se mantuvo durante 1 hora a
100ºC. Tras enfriarlo a temperatura ambiente, a la muestra se le
agregaron 5 ml de agua destilada y se sometió a extracción dos veces
con 5 ml cada vez de la mezcla n-hexano/acetato de
etilo 90/10. Se secó 1 \mul de la fase orgánica sobre
Na_{2}SO_{4}, posteriormente se inyectó en el dispositivo de
cromatografía de gases.
Cromatografía de gases: Mega 5300 Carlo Erba
Columna: Megawax, longitud 30 m, d.i. 0,32 mm,
e.p. 0,25 \mum
Vehículo: helio sp 45 cm/seg
Inyector: proporción de división 1/100 a
250ºC
Detector: F.I.D. a 280ºC
Horno: 120ºC durante 1 min
Temperatura final: 250ºC, con incrementos
térmicos de 5ºC/min
Las Figuras 1-3 muestran
respectivamente los cromatogramas de gases estándar de PHO 90 y de
PHO 90H.
La Tabla 1 muestra los porcentajes ácidos en los
lípidos analizados.
| Ácidos grasos | Phospholipon 90 | Phospholipon 90H |
| Esteárico | 4,13 | 85 |
| Palmítico | 14,21 | 14 |
| Oleico | 9,84 | - |
| Linoleico | 64,44 | - |
| Gamma linoleico | 1,50 | - |
| Linolénico | 5,88 | - |
Ejemplo
3
Se analizaron fosfolípidos comerciales PHO 90 y
PHO 90H, solos y en mezcla, mediante DSC.
Se prepararon las muestras de la siguiente
manera: se disolvieron 500 mg de PHO 90 en 10 ml de diclorometano +
1 ml de MeOH (S_{1}); se disolvieron 500 mg de PHO 90H en 10 ml de
diclorometano + 1 ml de MeOH (S_{2}).
Muestra 1: 2 ml de S_{1}
Muestra 2: 2 ml de S_{2}
Muestra 3: 0,5 ml de S_{1} + 1,5 ml de
S_{2}
Muestra 4: 1 ml de S_{1} + 1 ml de S_{2}
Muestra 5: 1,5 ml de S_{1} + 0,5 ml de
S_{2}
Se secaron las muestras bajo corriente de
nitrógeno y ligero calentamiento, posteriormente se analizaron por
medio de DSC. El análisis se llevó a cabo con un Mettler DSC 20,
calentando a 200ºC con un gradiente de 3ºC/minuto, permitiendo
posteriormente que se enfríe la muestra.
Las Figuras 4-5 presentan los
termogramas de los dos fosfolípidos. Como puede observarse en la
Figura 4, PHO 90H tiene punto de fusión marcado, bien definido a
120ºC y punto de cristalización a 90ºC.
En lo que respecta a PHO 90, la Figura 5 muestra
éste no es un polvo cristalino, sino una masa pastosa, por lo tanto,
como es el caso de todas las grasas, no tiene un punto de fusión
bien definido, sino un punto de reblandecimiento, que es la
temperatura en la que la grasa empieza a fluir y un punto de
clarificación, que es la temperatura en la que la grasa está
completamente clara.
Esto se confirma mediante el termograma de PHO
90 en el que se observa una banda ancha correspondiente al punto de
reblandecimiento en lugar de un pico definido como en el caso del
termograma de PHO 90H.
Como en los termogramas de las mezclas, se
observa una disminución en el punto de cristalización a bajas
temperaturas, que además disminuye desde la mezcla 2:1 hasta la
mezcla 1:1 de PHO 90H: PHO 90, para finalmente desaparecer por
completo en la mezcla 1:2 PHO 90H: PHO 90, en el que prevalece el
comportamiento de PHO 90.
Ejemplo
4
Se colocaron 3,6 g de PHO 90, 1,8 g de PHO 90H
(proporción 2:1) y 0,52 g de colesterol en un matraz de base redonda
y se agregaron 50 ml de diclorometano. Se sonicó la mezcla durante
aproximadamente 10 minutos para promover la solubilización. Se
evaporó la solución resultante hasta sequedad en un evaporador
rotativo de películas (Rotavapor) a 40ºC bajo vacío y con ligera
rotación hasta obtener una película homogénea de fosfolípidos.
Se enfrió la película de fosfolípidos
resultante, posteriormente se le agregó una solución de BBR 2778
preparada disolviendo 300 mg de BBR 2778 en 60 ml de
agua/propilenglicol 60/40 y filtrando a través de un filtro de 0,22
\mum y 10 ml de perlas de vidrio con un diámetro medio de 2 mm. Se
dejó el matraz de base redonda conectado con el rotavapor bajo
ligeros movimientos durante la noche (15 horas, 300
revoluciones/minuto) a temperatura y presión ambiente hasta completa
rehidratación. La Tabla 2 presenta el análisis de la formulación
BBR 2778 resultante.
| Formulación de BBR 2778 | ||
| % ENCAPSULADO en liposomas | 85,82 | |
| Concentración total de BBR 2778 (mg/ml) | 4,76 | |
| % Liposomas de tamaño \leq 0,22 \mum | 63,53 |
Ejemplo
5
Animales: Charles River Breeding Laboratories
(Calco, Como, Italia) proveyó ratones macho de 6-8
semanas de edad bajo condiciones de cría estándar.
Formulaciones: se usó como referencia BBR 2778
disuelto y diluido en agua estéril inmediatamente antes de la
administración de 10 mg/kg a los ratones. Se usó la formulación de
liposomas del Ejemplo 4.
Modelo de tumor: se mantiene leucemia murina
P388 a través de una serie de transplantes intraperitoneales en
ratones DBA2, provista por NCI Frederick Cancer Facility (EEUU). Se
transplantó a los ratones con 10^{6} células de leucemia
P388/ratón, el compuesto de liposomas y el estándar de referencia se
administraron por vía i.v. en los días 1, 4 y 7 tras el transplante
tumoral.
Se determinó la actividad antitumoral como el
aumento porcentual en el tiempo de supervivencia de los ratones,
expresado por la proporción T/C % del tiempo medio de supervivencia
(TMS) del grupo tratado (T) con respecto al tiempo medio de
supervivencia del grupo control (C):
T/C % =
\frac{\text{TMS de animales tratados}}{\text{TMS de animales
control}} x
100
La Tabla 3 presenta los resultados de la
actividad antitumoral de BBR 2778 en la formulación probada.
| Compuesto | Dosis | T/C % | TOX* | Muertes |
| (mg/kg/día) | súbitas | |||
| Controles | 100 | 0/9 | - | |
| Solución BBR | 18 | 199** | 1/56 | - |
| 2778 | 27 | 226** | 9/71 | - |
| 40 | 159** | 32/53 | 2/53 | |
| 60 | 36** | 23/32 | 2/32 | |
| Formulación del | Vehículo | 100 | 0/8 | |
| Ejemplo 4 | 18 | 187; 194 | 0/17 | |
| 27 | 225; 244 | 0/17 | ||
| 40 | 287; 250 | 2/16 | ||
| 60 | 87; 44 | 17/17 | ||
| * Número de muertes tóxicas/número total de ratones | ||||
| ** valor promedio de más pruebas |
La comparación entre la formulación del Ejemplo
4 y la solución BBR 2778 pone claramente en evidencia la
desaparición de muertes súbitas en ratones a los que se les
administró la formulación de liposomas. El análisis de cada dosis
administrada muestra variaciones en términos de T/C % y de toxicidad
entre la formulación de liposomas y la formulación de la solución;
con las dosis de 18 mg/kg y 27 mg/kg no se observan diferencias
sustanciales en términos de T/C % mientras que en términos de
toxicidad se observan diferencias sólo tras el tratamiento con BBR
2778 no encapsulado.
La formulación de la invención comparada con la
solución de BBR 2778 en una dosis de 40 mg/kg induce una mejora
extraordinaria del tiempo medio de supervivencia: 287, 250 y 159
respectivamente y una marcada disminución en la toxicidad (12% y
60,4% respectivamente). La dosis de 60 mg/kg es tóxica con ambas
formulaciones.
Por lo tanto puede establecerse que la
administración de la formulación de liposomas de BBR 2778 de la
invención no induce muertes súbitas e induce una disminución de la
toxicidad.
Al igual que para la actividad antitumoral, los
resultados de las pruebas de BBR 2778 en solución están confirmados,
incluso con aumentos extraordinarios en T/C % en algunas
dosificaciones.
Claims (6)
1. La preparación de liposomas del compuesto
dimaleato de
6,9-bis-[(2-aminoetil)amino]benzo[g]isoquinolin-5,10-diona.
(BBR 2778) de fórmula:
caracterizado por que dichos
liposomas incluyen fosfatidilcolina, colesterol y el compuesto BBR
2778 en una proporción en peso de colesterol/fosfolípido 1:2 a 1:7 y
en una proporción en peso de BBR 2778/fosfolípido 1:4 a
1:25.
2. La preparación de liposomas como la
reivindicada en la reivindicación 1, en la que dicha
fosfatidilcolina comprende residuos de ácidos grasos seleccionados
de ácido palmítico, oleico, linoleico, gamma linoleico, linolénico y
esteárico.
3. La preparación de liposomas como la
reivindicada en la reivindicación 1, en la que dicha
fosfatidilcolina es una mezcla de formas hidrogenadas y no
hidrogenadas en una proporción en peso de 1:2 a 2:1.
4. La preparación de liposomas como la
reivindicada en la reivindicación 3, en la que dicha forma
hidrogenada tiene punto de fusión de 120ºC y punto de cristalización
de 90ºC, y dicha forma no hidrogenada tiene un termograma
sustancialmente como el presentado en la Fig. 5.
5. La preparación de liposomas como la
reivindicada en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
en la que los liposomas además comprenden estearilamina y/o fosfato
de dicetilo.
6. El uso de la preparación de liposomas de las
reivindicaciones 1-5 para la preparación de un
fármaco antitumoral.
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