JP2002504108A - 一種のace阻害剤を備えた調節放出性薬剤学的製剤 - Google Patents
一種のace阻害剤を備えた調節放出性薬剤学的製剤Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は次の成分を含む又は次の成分から成る一種の薬剤学的製剤に関する:(i) 作用物質と任意の助剤とから成る一種の作用物質の初期投与量、(ii) 前記作用物質及び任意の助剤を一種の被覆で覆った一種の第1の徐放性ペレット、及び(iii)前記作用物質及び任意の助剤を更に一種の被覆で覆った一種の第2の徐放性ペレットで、- その際作用物質はACE阻害剤であり、又- (ii)及び(iii)の被覆の質量が重量比で1:2乃至1:7の範囲にある。
Description
【発明の詳細な説明】
一種のACE阻害剤を備えた調節放出性薬剤学的製剤
本発明は、時間と環境のpH-値とに依存した作用物質の改善された放出を達成
し得る一種の薬剤学的製剤に関し、特に本発明は作用物質としてACE(アンジオテ
ンシン変換酵素)阻害剤、好ましくはカプトプリルを備えた上記のような一種の
薬剤学的製剤に関する。
カプトプリルの放出を調節して遅らせる徐放性製剤の形態は公知である。例え
ば米国特許第5 158 777-A号には、作用物質(カプトプリル)の一部を即座に、
第二の部分を遅らせて放出する一つの組成が記載されている。その実施例2によ
れば、これは2種類の異なるペレットにより達成され、その一つは作用物質を含
む一種の被覆無しのペレットであり、もう一つはカプトプリル、アスコルビン酸
などを含む核を有する他種の作用物質含有ペレットで、その核は一種のメタクリ
ル酸ポリマー(Eudragit RS)で被覆され、これが作用物質の放出を遅らせるよ
うに働く。
その他のカプトプリルの徐放性形態としては、例えば米国特許第4 666 705-A
号の一種のアクリル酸ポリマーを含む被覆無しの錠剤、米国特許第5 738 850-A
号のキ
トサンと組合せたカプトプリルを含む一種の製剤、及び米国特許第4 756 911-A
号の作用物質として例えばカプトプリルの核(4欄、57行)とメトキシル基を含む
一種又は数種の水溶性又は水膨潤性の第一級ヒドロコロイド膨潤剤と一種又は数
種の第二級ヒドロコロイド膨潤剤と一種又は数種の非膨潤性結合剤及び/又はワ
ックスと一種又は数種の滑剤とを含む一種の被覆錠剤がある。
しかし公知の技術は尚改善が必要であり、例えば公知の技術の作用物質はその
放出が早すぎて、治療に効果のある血漿中濃度が短期間しか維持されない。或い
は徐放性製剤によっては、錠剤が腸に達した時に作用物質を放出するには被覆が
充分に溶解しておらず、又大腸では吸収が行われないため、作用物質が吸収され
ずに胃や腸管系から排出される結果となる。
本発明の基礎となる研究の際に、公知の技術の組成は試験管内では確かに遅延
効果があるが、生体内では長期にわたって治療に効果のある一定の血中濃度乃至
長期保持されるACE-阻害効果が得られないことが判明した。
従って本発明の課題は、特に1回の投与量で作用物質の調節された放出が可能
となり、長い期間にわたって治療に効果のある一定の血中濃度をできるだけ僅か
の変動で保持することができ、又即効性の効果の要望をも満た
し且つ長期のACE-阻害効果を可能にする一種の薬剤学的製剤、特に作用物質とし
てACE阻害剤、例えばカプトプリルを有する製剤を提供することである。
本発明によれば、そのために次の成分を含む又は次の成分から成る一種の薬剤
学的製剤を提供する:
(i) 場合によっては粉末、顆粒及び/又はペレットの形態の作用物質とその都度
の任意の助剤とから成る一種の作用物質の初期投与量、
(ii) 前記作用物質及び任意の助剤を一種の被覆で覆った一種の第1の徐放性ペ
レット、及び
(iii) 前記作用物質及び任意の助剤を更に一種の被覆で覆った一種の第2の徐
放性ペレットで、
- その際前記作用物質はACE阻害剤であり、又
- (ii)及び(iii)の被覆の質量が重量比で1:2乃至1:7の範囲にある。
本発明の製剤により、作用物質としてのカプトプリルに関して、その生体内で
の血中濃度を特に僅かの変動で調節することができ、しかも本薬剤は殆ど即効的
に作用
作用し始めることが確認された。本発明の製剤から作用物質が、最初に著しい血
中濃度の最高値を示すことがなく、しかも長期にわたって治療に有効な血中濃度
を保持するように放出されることは驚嘆すべき効果であった。特に意外にも、標
準以上の値に保持されるACE阻害効果を達成し得ることが認められた。
本発明の薬剤学的製剤に於いて、(ii)及び(iii)の被覆の質量は重量比で約1
:5であることができる。
作用物質としては一種のACE(アンジオテンシン変換酵素)阻害剤、特にカプト
プリル(Captopril)、モエキシプリル(Moexipril)、ペリンドプリル(Perindopril
)、キナプリル(Quinapril)、ラミプリル(Ramipril)、スピラプリル(Spirapril)
、タンドラプリル(Tandolapril)、それらの混合物及び/又はその薬剤学的に問題
のない塩類、例えば塩化物、例えばペリンドプリルエルブミン(Perindopril-erb
umin)が使用される。
初期投与量の場合の作用物質の量は全作用物質の含有量の5乃至30重量%であ
ることができる。
初期投与量には作用物質は粉末、顆粒及ぴ/又はペレットとして存在すること
ができ、更にその顆粒及びペレットには通常の助剤が含まれていてもよい。
第1及び第2の徐放性ペレットは、場合によっては初期投与量用に調製された
ペレットにそれぞれの被覆を設けて得ることができる。
第1及び第2の徐放性ペレットの被覆には、胃液に不溶の被覆、好ましくはポ
リメタクリル酸系の被覆、特にEudragitS系の被覆が使用される。好ましい一種
の実施の形態に於いては、第1及び第2の徐放性ペレットに同じ被覆材料が選定
される。
第1及び第2の徐放性ペレットの被覆は、一つの好ましい実施の形態に於いて
ポリメタクリル酸以外の同じ又はそれよりも高い酸度の成分を一切含まない。
第1及び/又は第2の徐放性ペレットの被覆は、通常の製膜剤及び/又は助剤、
好ましくはフタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル(C
itroflex)、エチルセルロース(Aqua coat)、二酸化チタン及びl又はヒドロキシ
プロピルメチルセルロースを含むことができる。助剤としては微結晶性セルロー
ス及び/又はラクトースが考慮に値する。
初期投与量と第1及び第2の徐放性ペレットとの重量比は1:1:1乃至1:10:
10範囲内とし、特に約1:約1:約2とすることができる。
本発明の製剤は次の重量比を特徴とすることができる:
初期投与量が10乃至30重量%、
第1の徐放性ペレットが20乃至40重量%、及び
第2の徐放性ペレットが40乃至60重量%で、
その際3成分の合計は100重量%とする。特に次の重量比を特徴とすることがで
きる:
初期投与量が約22.9重量%、
第1の徐放性ペレットが約25.8重量%、及び
第2の徐放性ペレットが約51.3重量%で、
その際3成分の合計は100重量%である。
本発明の製剤はカプセル、特にゼラチンカプセルの形態を取ることができ、そ
の際カプセルには3成分が全てが含まれる。この種のカプセルは一日分の投与又
は1回分の投与に必要な量の作用物質を含むことができる。即ちカプセル1個は
一日分の投与又は1回分の投与に必要な量のカプトプリル、即ち25乃至300mg、
好ましくは50乃至200mg、特に75乃至150mgの範囲のカプトプリルを含む。
その際一日分の投与量又は1回分の投与量に対してカプトプリルの初期投与量
は5乃至30mgとすることができる。
前記(3成分の)ペレットの作用物質の含有量は10乃至50%とし、その際ペレ
ット化には通常の助剤、例えば微結晶性セルロース及び/又はラクトースを使用
することができ、その際3成分のそれぞれのペレットの作用物質の含有量は異な
っていてもよい。
即ち作用物質の含有量は1:3:3乃至1:10:10の範囲、特に1:2.5:4である
ことができる。
次に本発明を実施例及び図面により詳細に説明する。ここで、
第1図は、実施例1のカプトプリル・カプセルの徐放性効果を迅速放出性カプト
プリル錠剤と対比して示し、
第2図は、第1図に相当するACE阻害作用に閏するカプトプリル血漿中濃度の図
、
第3図は、実施例2と第4図に相当するACE阻害作用に関するカプトプリル血漿
中濃度の図、
実施例1
A) 製法
カプトプリル徐放性カプセル用に次の3種のペレットを準備した:
ペレット1:組成は次の通りであった:
カプトプリル 5mg
アビセル(微結晶性セルロース) 3mg
錠剤化用助剤 2mg
ペレット2:700gのペレット1を先ずOPADRY II 40.48gと水250gとで塗装した。
第2の塗膜用として次の溶液を調合した:
EudragitS100 62.5 g
フタル酸ジブチル 6.25g
エタノール96% 350.00g
精製水 87.5 g
ペレット3:700gのペレット1をOPADRY II 40.48gと水2509とで下塗りした。
第2の塗膜用として次の溶液を調合した:
EudragitS100 192.5 g
フタル酸ジブチル 19.25g
エタノール96% 1078 g
精製水 269.5 g
カプトプリル徐放性カプセルを調製するために100mgのペレット1と700mgのペ
レット2と700mgのペレット3とを一つのゼラチンカプセルに充填した。これで
カプトプリル作用物質の全濃度は150mgとなった。
B) ファーマコキネティック的(薬物動態的)及びファーマコダイナミック的(薬理
作用的)検討
1回の投与量に基づいた開放型交差試験に於いて血漿中濃度とACE阻害作用と
を測定した。試験品は150mgのカプトプリルを含む本発明のカプセル又は50mgの
カプトプリルを含む標準品の何れかであった。第1図は、本発明のカプトプリル
・カプセルの徐放性効果を迅速放出性カプトプリル錠剤と対比して示し、第2図
は、ACE阻害作用に関するカプトプリル血漿中濃度を示す。
実施例2
製法:
カプトプリル徐放性カプセル用に次の3種の成分を準備した:
成分1(初期投与量):
カプトプリル(粉末) 20mg
成分2(第1の徐放性ペレット):
カプトプリル 50mg
微結晶性セルロース 49.37mg
Opadry、白色、成分はラクトースと水 2.07mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 1.61mg
二酸化チタン 1.49mg
Macrogol 4000 0.58mg
EudragitS100 6.13mg
フタル酸ジブチル 0.61mg
成分3(第2の徐放性ペレット):
カプトブリル 80mg
微結晶性セルロース 81.64mg
Opadry、白色、成分はラクトースと水 3.37mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.62mg
二酸化チタン 2.43mg
Macrrgol 14000 0.93mg
EudragitS100 50mg
フタル酸ジブチル 5mg
カプセル当りのカプトプリルの作用物質濃度は150mg
実施例3
カプトプリル徐放性カプセル用に次の3種の成分を準備した:
成分1(初期投与量):カプトプリル50%
カプトプリル(粉末) 20mg
微結晶性セルロース 20.12mg
成分2(第1の徐放性ペレット):カプトプリル50%
カプトプリル 50mg
微結晶性セルロース 49.36mg
Opadry、白色、成分はラクトースと水 2.06mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 1.61mg
二酸化チタン 1.50mg
Macrogol 14000 0.58mg
EudragitS100 6.14mg
フタル酸ジブチル 0.61mg
成分3(第2の徐放性ペレット):カプトプリル50%
カプトプリル 80mg
微結晶性セルロース 81.64mg
Opadry、白色、成分はラクトースと水 3.37mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.62mg
二酸化チタン 2.43mg
Macrogol 4000 0.93mg
EudragitS100 50mg
フタル酸ジブチル 5mg
この例の場合にもカプセル当たりの作用物質濃度はカプトプリル150mgである
。
実施例4
カプトプリル徐放性カプセルの組成:
成分1(初期投与量):
カプトプリル 20mg
ラクトースD80 56mg
微結晶性セルロース 24mg
成分2(第1の徐放性ペレット):
カプトプリルペレット50% 99.93mg
Opadry 5.78mg
EudragitS100 6.17mg
フタル酸ジブチル 0.62mg
水 44.33mg
エタノール96% 34.54mg
成分3(第2の徐放性ペレット):カプトブリル
カプトプリルペレット50% 160.21mg
Opadry 9.27mg
EudragitS100 49.56mg
フタル酸ジブチル 4.96mg
水 126.61mg
エタノール96% 277.56mg
1個の徐放性カプセルの全作用物質濃度はカプトプリル150mgである。
【手続補正書】特許法第184条の8第1項
【提出日】平成11年8月18日(1999.8.18)
【補正内容】
請求の範囲
(PCTII章34条による請求の範囲第1項乃至第19項)
1. 次の成分を含む又は次の成分から成る一種の薬剤学的製剤:
(i) 作用物質と任意の助剤とから成る一種の作用物質の初期投与量、
(ii) 前記作用物質及び任意の助剤を一種の被覆で覆った一種の第1の徐放
性ペレット、及び
(iii) 前記作用物質及び任意の助剤を更に一種の被覆で覆った一種の第2の
徐放性ペレットで、
- 作用物質はACE阻害剤であり、
- その際(ii)及び(iii)の被覆の質量が重量比で1:2乃至1:7の範囲にあり
、且つ
- その際前記第1の徐放性ペレットと前記第2の徐放性ペレットとが同一
の被覆材料から成る。
2. (ii)及び(iii)の被覆の質量は重量比で約1:5であることを特徴とする請求
の範囲第1項記載の製剤。
3. ACE(アンジオテンシン変換酵素)阻害剤としての、
カプトプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル
、スピラプリル、タンドラプリル、それらの混合物及び/又はその薬剤学的に問
題のない塩類、特に塩化物、特にペリンドプリルエルブミンを特徴とする請求の
範囲第1項又は第2項記載の製剤。
4. 前記初期投与量には作用物質が粉末、顆粒及び/又はペレットの形態で存在
していることを特徴とする前記請求の範囲の何れか1項記載の製剤。
5. 前記第1の徐放性ペレット及び/又は前記第2の徐放性ペレットは、ペレッ
トの形態の初期投与量にそれぞれの被覆を設けて得られることを特徴とする前記
請求の範囲の何れか1項記載の製剤。
6. 前記第1及び第2の徐放性ペレットの被覆には、胃液に不溶の被覆、好まし
くはポリメタクリル酸系の被覆、特にEudragitSが使用されることを特徴とする
前記請求の範囲の何れか1項記載の製剤。
7. 前記被覆はポリメタクリル酸以外の同じ又はそれよりも高い酸度の成分を一
切含まないことを特徴とする前記請求の範囲第6項記載の製剤。
8. 前記被覆は通常の製膜剤及び/又は助剤、好ましくはフタル酸ジブチル、ポ
リエチレングリコール、クエン酸トリエチル(Citroflex)、エチルセルロース(Aq
uacoat)、二酸化チタン及び/又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むこ
とを特徴とする前記請求の範囲の何れか1項記載の製剤。
9. 前記初期投与量の作用物質含有量が前記製剤の全作用物質含有量の5乃至30
重量%であることを特徴とする前記請求の範囲の何れか1項記載の製剤。
10.第1の成分の第2の成分、第3の成分に対する1:1:1乃至1:10:10範囲内の
比率(重量比)、特に約1:約1:約2の比率(重量比)を特徴とする前記請求
の範囲の何れか1項記載の製剤。
11.前記初期投与量(特にペレットの形態)、第1の徐放性ペレット及び/又は
第2の徐放性ペレットの作用物質の含有量は10乃至50%(重量基準)で、その際
3成分の作用物質の含有量は等しいか又は異なっていることを特徴とする前記請
求の範囲の何れか1項記載の製剤。
12.初期投与量:第1の徐放性ペレット:第2の徐放性ペレットの作用物質の比
率が1:3:3乃至1:10:
10の範囲、特に約1:2.5:4であることを特徴とする前記請求の範囲の何れ
か1項記載の製剤。
13.初期投与量が10乃至30重量%、
第1の徐放性ペレットが20乃至40重量%、及び
第2の徐放性ペレットが40乃至60重量%で、
その際3成分の合計が100重量%であることを特徴とする前記請求の範囲の
何れか1項記載の製剤。
14.初期投与量が約22.9重量%、
第1の徐放性ペレットが約25.8重量%、及び
第2の徐放性ペレットが約51.3重量%で、
その際3成分の合計が100重量%であることを特徴とする
15.3成分が全て含まれる一種のカプセル、特に一種のゼラチンカプセルの形態
の前記請求の範囲の何れか1項記載の製剤。
16.前記カプセルが一日分の投与又は1回分の投与に必要な量の作用物質を含む
ことを特徴とする前記請求の範囲第15項記載の製剤。
17.前記カプセル1個が一日分の投与又は1回分の投与量に必要なのカプトプリ
ル、即ち25乃至300mg、好ましくは50乃至200mg、特に75乃至150mgの範囲のカプ
トプリルを含むことを特徴とする前記請求の範囲第15項又は第16項記載の製剤。
18.一日分の投与量又は1回分の投与量に対して作用物質としてのカプトプリル
の初期投与量が5乃至30mgであることを特徴とする前記請求の範囲の何れか1項
記載の製剤。
19.助剤としての微結晶性セルロース及び/又はラクトースを特徴とする前記請
求の範囲の何れか1項記載の製剤。
【手続補正書】
【提出日】平成11年12月21日(1999.12.21)
【補正内容】
明細書の第7頁下から2〜1行の「第3図は、濃度の図、」を下記の通り補正
。
「第3図は、実施例2と第4図に相当するACE阻害作用に関するカプトプリル血
漿中濃度の図、
第4図は、実施例2のカプトプリルカプセルの徐放性効果を示す。」
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61K 47/14 A61K 47/32
47/32 47/34
47/34 47/38
47/38 A61P 43/00 116
A61P 43/00 116 A61K 37/02
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY,
DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I
T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ
,CF,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,
NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,KE,L
S,MW,SD,SZ,UG,ZW),EA(AM,AZ
,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM),AL
,AM,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,
BY,CA,CH,CN,CU,CZ,DE,DK,E
E,ES,FI,GB,GE,GH,GM,GW,HU
,ID,IL,IS,JP,KE,KG,KP,KR,
KZ,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV,M
D,MG,MK,MN,MW,MX,NO,NZ,PL
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SL,TJ,TM,TR,TT,UA,UG,US,U
Z,VN,YU,ZW
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. 次の成分を含む又は次の成分から成る一種の薬剤学的製剤: (i) 作用物質と任意の助剤とから成る一種の作用物質の初期投与量、 (ii)前記作用物質及び任意の助剤を一種の被覆で覆った一種の第1の徐放性 ペレット、及び (iii)前記作用物質及び任意の助剤を更に一種の被覆で覆った一種の第2の 徐放性ペレットで、 - その際前記作用物質はACE阻害剤であり、又 - その際(ii)及び(iii)の被覆の質量が重量比で1:2乃至1:7の範囲に ある。 2. (ii)及び(iii)の被覆の質量は重量比で約1:5であることを特徴とする請 求の範囲第1項記載の製剤。 3. ACE(アンジオテンシン変換酵素)阻害剤としての、カプトプリル、モエキシ ブリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、タンドラプ リル、それらの混合物及び/又はその薬剤学的に問 題のない塩類、特に塩化物、特にペリンドプリルエルブミンを特徴とする請求の 範囲第1項又は第2項記載の製剤。 4. 前記初期投与量には作用物質が粉末、顆粒及び/又はペレットの形態で存在 していることを特徴とする前記請求の範囲の何れか1項記載の製剤。 5. 前記第1の徐放性ペレット及び/又は前記第2の徐放性ペレットは、ペレッ トの形態の初期投与量にそれぞれの被覆を設けて得られることを特徴とする前記 請求の範囲の何れか1項記載の製剤。 6. 前記第1及び第2の徐放性ペレットの被覆には、胃液に不溶の被覆、好まし くはポリメタクリル酸系の被覆、特にEudragitsが使用されることを特徴とする 前記請求の範囲の何れか1項記載の製剤。 7. 前記被覆はポリメタクリル酸以外の同じ又はそれよりも高い酸度の成分を一 切含まないことを特徴とする前記請求の範囲第6項記載の製剤。 8. 前記被覆は通常の製膜剤及び/又は助剤、好ましくはフタル酸ジブチル、ポ リエチレングリコール、クエン酸トリエチル(Citroflex)、エチルセルロース(Aq ua coat)、二酸化チタン及び/又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むこと を特徴とする前記請求の範囲の何れか1項記載の製剤。 9. 前記初期投与量の作用物質含有量が前記製剤の全作用物質含有量の5乃至30 重量%であることを特徴とする前記請求の範囲の何れか1項記載の製剤。 10.第1の成分の第2の成分、第3の成分に対する1:1:1乃至1:10:10範囲内の 比率(重量比)、特に約1:約1:約2の比率(重量比)を特徴とする前記請求の 範囲の何れか1項記載の製剤。 11.前記初期投与量(特にペレットの形態)、第1の徐放性ペレット及び/又は 第2の徐放性ペレットの作用物質の含有量は10乃至50%(重量基準)で、その際 3成分の作用物質の含有量は等しいか又は異なっていることを特徴とする前記請 求の範囲の何れか1項記載の製剤。 12.初期投与量:第1の徐放性ペレット:第2の徐放性ペレットの作用物質の比 率が1:3:3乃至1:10:10の範囲、特に約1:2.5:4であることを特徴とする前 記請求の範囲の何れか1項記載の製剤。 13.初期投与量が10乃至30重量%、 第1の徐放性ペレットが20乃至40重量%、及び 第2の徐放性ペレットが40乃至60重量%で、 その際3成分の合計が100重量%であることを特徴とする前記請求の範囲の 何れか1項記載の製剤。 14.初期投与量が約22.9重量%、 第1の徐放性ペレットが約25.8重量%、及び 第2の徐放性ペレットが約51.3重量%で、 その際3成分の合計が100重量%であることを特徴とする前記請求の範囲の 何れか1項記載の製剤。 15.3成分が全て含まれる一種のカプセル、特に一種のゼラチンカプセルの形態 の前記請求の範囲の何れか1項記載の製剤。 16.前記カプセルが一日分の投与又は1回分の投与に必要な量の作用物質を含む ことを特徴とする前記請求の範囲第15項記載の製剤。 17.前記カプセル1個が一日分の投与又は1回分の投与に必要な量のカプトプリ ル、即ち25乃至300mg、好ましくは50乃至200mg、特に75乃至150mg mgの範囲のカプトプリルを含むことを特徴とする前記請求の範囲第15項又は第16 項記載の製剤。 18.一日分の投与量又は1回分の投与量に対して作用物質としてのカプトプリル の初期投与量が5乃至30mgであることを特徴とする前記請求の範囲の何れか1項 記載の製剤。 19.助剤としての微結晶性セルロース及び/又はラクトースを特徴とする前記請 求の範囲の何れか1項記載の製剤。
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