JPH06511484A - カルバマゼピンを用いて精神病、神経系およびその他の疾患を治療する先端ドラッグデリバリーシステムおよび方法 - Google Patents
カルバマゼピンを用いて精神病、神経系およびその他の疾患を治療する先端ドラッグデリバリーシステムおよび方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
カルバマゼピンを用いて精神病、神経系およびその他の疾患を治療する先端ドラ
ッグデリバリ−システムおよび方法この発明は、カルバマゼピンの安定しまた変
化しない血液水準を提供するカルバマゼピンのデリバリ一方法に関スる。カルバ
マゼピンの血液水準はＩａＩＩ並びに他の精神病、神経系及びその他の疾患の治
療に必要な治療学の範囲内にある。
カルバマゼピンは、発作疾患、三叉神経痛、およびご（最近では踵劉病を治療す
るために臨床で使用されるイミノスチルベン誘導体である。
カルバマゼピンは不溶解あるいは可溶性にすることが困難であるものとして当業
者に知られている。加えて、そのようなカルバマゼピンをベレットの形態で高負
荷にすることも困難である。
この出願で使用される高負荷という用語は、カルバマゼピンを重量で少なくとも
６０％含むことを意味する。ここで使用されまた既知のことでもあるが、ロバス
トベレットという用語は、投薬形態に加工し、［４のコーティング処理を行う問
およびそれ以後もその物理的完全性を保持することのできるベレットを意味する
。
この発明は、カルバマゼピンのデリバリ−のための方法および組成物を提供し、
それは治療学の範囲内でカルバマゼピンの安定しまた変化しない血液水準を提供
する。カルバマゼピンの治療学的範囲は一定期間内にわたり、約６μｇ／ｍから
約１２ｕｍｇ／ｍｌまでである。カルバマゼピンの血液水準が４ ｕ ｇ／ｍ
１以下の場合には、臨床疾患を治療するには効果がなく、また１２％ｇ／ｍｔ以
上の血液水準では、神経筋障害、心臓血管あるいは胃腸の作用のような望ましく
ない副作用を生じがちであることが発見されている。
この発明は、カルバマゼピン（Ｃ）の血液水準を、Ｃ最大＋ａ ／ Ｃ最小値の
変化あるいは変動を最小にするようにその血液水準を維持することにある。血液
水準Ｃ最小値／Ｃ最大値の比率の許容変動値は、約０．６から約１．０の範囲で
あろう。
もっとも望ましくは、その変化あるいは変動値は、約０，８から約１．０までで
ある。
この発明は、必ずしもそれに限定されないが、を病、三叉神経痛、慢性の疼痛状
態、頭痛、およびコカイン、アルコール、アヘン、ニコチンなどの常用状態、そ
の他強迫性疾患および心臓血管症などの疾患を治療するのに有効なカルバマゼピ
ンの血液水準の治療学的範囲を維持する。
この発明の一つ実施例は、少な（とも１日１回、望ましくは１日２回投与される
カルバマゼピンのデリバリ−の徐放方法を提供する。従って、この発明の一局面
に応じて、少なくとも１２時間の間にわたり、約４μｇ／ｍｌから約１２μｇ
／ ｍ １の治療学的範囲内でカルバマゼピンの安定した不変の血液水準を患者
に維持させる方法が提供される。この発明に従って、前記記載の治療学的範囲内
で、カルバマゼピンの血液濃度は、少な（とも１２時間の間に６０％以下で望ま
しくは４０％以下で、もっとも望ましくは２０％以下で変化する。
この発明のカルバマゼピンのデリバリ一方法は、舌下、粘膜経由、経皮、非経口
注射および望ましくは経口等の投与の経路を提供する。非経口注射による投与は
、１２時間で約１００ｍｇから約１０００ｍｇのカルバマゼピン量を必要とする
。投薬の形態は、必ずしもそれに限定されないが、液体、錠剤、カプセル、吸引
投薬形態、チヮブル錠剤、ベレットおよび経皮膏薬などである。
ロバストベレット以外にここで記載されているようなベレットを作ることは可能
であることがこの出願により予期される。
この発明の一つの局面は、カルバマゼピンの同等もしくは異なった濃度の１個も
しくはそれ以上の単一のユニットの投薬形態のものを投与することを含むデリバ
リ−の徐放方法を提供する。そにようなユニットのそれぞれは、前記記載の治療
学的範囲内でカルバマゼピンの血液水準を維持するように、少な（とも１２時間
にわたり異なった時間内にその容量を放出するよう設計されている。
ここで使用されているＷ／Ｗという用語は、全体としてユニット投薬の重量に対
し特定される材料の重量対重量比を表す。
治療学的範囲を達成し維持するために、１２時間当りカルバマゼピン約４００ｍ
ｇから約６００ｍｇまでの投薬量が必要とされる。このために、カルバマゼピン
として、ベレット容量の３０％（Ｗ／Ｗ３以上であることが望ましい。下記のも
のは・徐放製剤形態に含むことのできる各種成分の代表的な例である。
カルバマゼピンにとっては、単一形態の多重ユニット投薬形態で３個の異なった
タイプのユニットを持つことが望ましい、第１のユニットは、即時放出される投
薬形態で、ベレット形態が望ましい。この成分は、必要であれば粉にすることも
できる。いずれの場合においても、ベレットは界面活性剤を有し、それはラウリ
ル硫酸ナトリウム、モノグリセリン酸ナトリウム、七ノオレイン酸ソルビタン、
ポリオキシエチレンモノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリン
、モノオレイン酸グリセリン、モノ酪酸グリセリン、界面活性ポリマーのプルロ
ニックライン（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ ｌ １ｎｅ）のいずれかのもの、あるいはそ
の他適切な界面活性を有する材料あるいは上記の組合せなどである。望ましくは
、界面活性剤はモノグリセリン酸ナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウムの組
合せである。この成分にある材料の濃度は約０．０５％から約１０．０％（Ｗ／
Ｗ）の範囲にすることができる。
ベレットは投薬形態を適度に円形のユニットにする適切な方法を経由して作られ
る。この方法例えば単純な造粒、続くふるい分け、押出しおよびマルメリゼーシ
ョン、回転造粒、あるいは適度のサイズと強度を持つベレットが出来るような何
らかの団粒化方法であることができる。
前に述べたように、望ましい形態はミキシングおよびデミキシングを考慮するた
めにベレットになるけれども、粉として即時放出成分を持つことは可能である。
この最初のベレットのための薬品および界面活性剤と混合される材料は、団粒化
が生じるのを許容するのに十分な結合性を持つ必要がある。これらの材料は、必
ずしもそれに限定されないが、微結晶性セルロース（アヴイセルなど）、とうも
ろこしでんぷん、前糊化でんぷん（スターチ１５００、あるいはナショナル１５
５１）、ジャガイモでんぷん、カルボキシメチル化でんぷんナトリウム、カルボ
キシメチル化セルロースナトリトウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、並びにいずれかのセルロース
エーテルなどである。加えて、ゴム質（例ニゲアールゴム）などのような結合材
、アルジネート、キト−サン、ゼラチンおよびゼラチン誘導体などのような天然
結合材および誘導体もまた有用である。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アク
リル酸誘導体（ニードラジット、カルボボールなど）およびポリエチレングリコ
ール（ＰＥＧ）などの合成ポリマーも、この発明の目的に対する結合材および基
質形成材として有用である。
全体として、あるいは個別に相互に組合せてこれらの物質が約１．０％から約６
０．０％（Ｗ／Ｗ）の範囲内に存在することは有用である。望ましくは、これら
の物質が約３０％から約５０％（Ｗ／Ｗ）で存在することである。
活性成分の溶解を促進するために、ディスインチグランド（崩壊剤）をベレット
に組み入れることも必要である。この目的のために、何れかの適切なディスイン
チグランドをここで利用することができるが、それは架橋結合カルボキシメチル
セルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−５ｏｌ）、架橋結合カルボキシメチルでん
ぷんナリトウム（エクスプロタブ、プリモジエル）、架橋結合ＰＶＰ （プラス
トンＸＬ）、あるいは錠剤崩壊性を持つ何らかのその他の材料である。
最初の作業実施例としては、下記の実施例１から１０を参照されたい。
第２のベレットは徐放プロファイルを持ち、胃腸管におけるｐＨの変化、および
カルバマゼピンの吸収に関するｐＨ変化の影響を調整できるようにする必要があ
る。このベレットはベレット八で言及されたすべての成分、並びｌこベレットの
小生息区でのｐＨを減少させるのに有用であるい（つかの有機酸を持たねばなら
ず、か（して溶解を促進することになる。これらの材料は、必ずしもそれに限定
されないが、クエン酸、乳酸、酒石酸、あるいはその他の適切な有機酸である。
これらの材料は約０から１５．０％（Ｗ／Ｗ）までの濃度で存在し、望ましは（
はこれらの材料は約５．０％から約ｌＯ％（Ｗ／Ｗ）までの濃度で存在すること
になろう。これらのベレットを製造する方法は、下記のベレットに関する前記記
載の方法と一致している。
ベレットに加えて、この成分は、薬品のベレットからの放出が制御され６−１０
時間にわたり放出されるように、ベレットの表面に適用される制御被膜を持たね
ばならない。この目的に利用される材料は必ずしもそれに限定されないが、エチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ニト
ロセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびその他いずれかのセルロー
スエーテル、並びにエタクリル酸およびメタクリル酸のコポリマー（ニードラジ
ット）、あるいはいずれか他のアクリル酸誘導体（カルボボール、他）などが使
用できる。加えて、腸溶材料は更に単独で、もしはく非ｐＨ感性コーティングと
組合せて使用することができる。これらの材料は、必ずしもそれに限定されない
が、フタール酸ヒドロキシメチルセルロースおよびすべてのセルロースエーテル
のフタール酸エステルである。加えて、アクリル酸誘導体のフタール酸エステル
（ニードラジット）、あるいはフタール酸セルロースアセテートがある。これら
のコーティング材料は、約１．０％（Ｗ／Ｗ）から約２５％（Ｗ／Ｗ）の範囲で
表面コーティングに使用することができる。望ましくは、これらのコーティング
材料は約８．０％から１２．０％（Ｗ／Ｗ）の範囲内にある。
第２のベレットの作業実施例として、後記の実施例１１から２０までを参照され
たい。
このシステムにおける第３のベレットは、質的には第２のベレットと類似のもの
であり、このベレットの製造方法は最初の２種のベレットのそれと変わらず、ペ
レット内部の微小環境はベレットＢのそれと一致する。しかしこのベレットは、
胃腸管の低部でのｐＨで崩壊する何らかの内部成分を持つ必要がある。か（して
、胃腸管の低部での侵食および崩壊を容易にするために、何らかの腸溶性あるは
ｐＨ感性の材料をベレットに含ませる必要がある。この材料は必ずしもそれに限
定されないが、アセチルフタール酸セルロース、フタール酸ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、それ以外のいずれかのフタール酸セルロースエーテル、フタ
ール酸のアクリル酸誘導体のいずれかのもの（ニードラジット）並びに腸溶性コ
ーティング材料、例えばシェラツク、ゼイン、あるいはその他のものである。ベ
レット内でのこれら材料の濃度は約１．０％から約１５．０％（Ｗ／Ｗ）であり
、望ましくは材料の濃度は、約５．０％から約１０．０％（Ｗ／Ｗ）であるべき
である。
この第３ペレツトのコーティングは、ベレットＢのコーティングと類似するもの
であるが、前者はそれと関連するｐＨ感性が可成り高いことが異なる。したがっ
て、ベレットＣを前記記載のｐＨ感性あるいは腸溶性コーティング材料と単独で
、あるいは前記記載のコーティング材料のいずれかと併用して被覆することが望
ましい。このベレットのこのコーティング水準は、約１．０％から約１５．０％
（Ｗ／Ｗ）の範囲であるべきで、材料濃度は望ましくは約５．０％から１２．０
％（Ｗ／Ｗ）である。
第３ペレツトの作業実施例としては、後記の実施例２１から２８を参照されたい
。
各ベレットはそれに割り当てられた製剤形態と関連するそれ自身の溶解プロファ
イルを有している。３ユニツトの目標溶解曲線は第１図で見ることができる。こ
の図は材料の目標溶解度と共に、３ユニツトの図解を示している。この発明で選
ばれた製剤形態に依存して、ベレットにそれぞれの正確な割合を調節することが
必要となる。製剤形態の最初のユニットの量は、望ましくは約５．０％から２５
．０％までの範囲である６投薬形態で第２のユニットの量は約１５．０％から約
９０．０％の範囲である。第３ユニツトの投薬形態は約５．０％から約３０．０
％までの範囲にある。
この発明はのもう一つの局面に従って、カルバマゼピンが高負荷で存在するロバ
ストベレットの形態での薬品組成物が提供される。より詳細には、このロバスト
ベレットはカルバマゼピンを少なくとも重量で６０％、望ましくは７０％あるい
はそれ以上、もっとも望ましくは８０％あるいはそれ以上の量で含んである。ベ
レットは結合剤で形成され、結合剤は疎水性および親水性の両方の性質を持つ両
親媒体ポリマーよりなる薬品許容可能なキャリアである。両親媒性ポリマーは、
望ましくは油に水を、および水に油を入れるエマルジョンの双方を形成すること
も可能である。そのようなポリマーは、通常疎水性および親水性の部分を両方と
も持つことになる。一般的に、そのようなポリマーは、疎水性の半分と親水性の
半分の両方をもつモノマーから、あるいは疎水性モノマーを親水性モノマーと共
重合することによって製造することができる。
ロバストベレットを調製するに当り、ロバストベレット形成する際に結合材料あ
るいは、キャリアとして用いられる両親媒性ポリマーは、ロバストベレット形成
の前に製剤形態で提供される。ロバストベレットを調剤するために使用される活
性薬品、前記記載の両親媒性ポリマー、およびその他の成分を含むこの調剤形態
は、高負荷のカルバマゼピンを含む固形ロバストベレットを作るために次いで顆
粒状にされる。この発明で使用される薬品許容両親媒体ポリマーは、使用される
両親媒体ポリマーの界面活性に依存して、固形両親媒体ポリマー、あるいは両親
媒性ポリマーの溶液、もしくは両方の混合物よりなる。
出願人には何らかの理論的推論に拘束する意図はないけれども、カルバマゼピン
は事実疎水性になる傾向があり、より疎水性の傾向（高い界面活性）を持つ両親
媒性ポリマーはカルバマゼピンの高負荷に対してより優れた結合剤として作用す
るものと考えられる。従って、使用される特異な両親媒体ポリマーに依存して、
ポリマーが固形としであるいは溶液としてより高い界面活性を示すかどうかが、
製剤形態を形成するロバストベレットにおいて両親媒性ポリマーの溶液および固
形の両親媒性ポリマーの混合物を使用することが最良であるかどうか、あるいは
ロバストベレット製剤形成に両親媒性ポリマー溶液を使用することが最良である
かどうかを決定する。適切な両親媒性ポリマー製剤は次いで顆粒化されてロバス
トベレットにされ得るが、なお、一方で不溶な活性薬品の高負荷も達成させる。
ある場合には、ポリマーに界面活性を提供する界面活性剤を用いて、疎水性およ
び親水性の両方の部分を持たないポリマーに混合することにより、製剤形態に使
用される両親媒性ポリマーを提供することも可能である。
ロバストベレットを生産する際に固形両親媒体ポリマーおよび両親媒体ポリマー
溶液の混合物を使用する時には、この発明は１両親媒性ポリマーが、両親媒性ポ
リマー溶液および固形両親媒体ポリマー混合物の重量で少なくとも５％を構成す
るように提供する。望ましくは、両親媒性ポリマー溶液は、両親媒性溶液および
固形両親媒性ポリマーの混合物全体の７０％以下である。もっとも望ましくは、
両親媒体ポリマー溶液は、両親媒性ポリマー溶液および固形両親媒性ポリマーの
全混合物の重量で約４０％から６０％までを構成するものである。一般にポリマ
ー溶液は、重量でポリマーの４％から２０％の物を含んでいる。
この発明のもう一つの実施例において、同じ両親媒性ポリマーが、溶液および固
形の両親媒性ポリマーの両方で使用される両親媒性ポリマーの混合物を使用する
ものがある。付加的には、この発明は更に溶液および固形の両親媒性ポリマーと
して使用される２種の異なった両親媒性ポリマーを提供する。
この発明で使用される両親媒性ポリマーは、多種多様の薬品許容両親媒性ポリマ
ーのいずれかであり得る。これらの代表的な例として一般に言及されるものは、
界面活性を有するすべてのビニルピロリドン、すべてのポリヒドロキシル、およ
びすべてのエトキシル化ポリマーである。特異的な例として、言及されるものは
、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ） 、ＰＶＰ−酢酸ビニル（ＶＡ）コポリマー
（コリトンＶＡＧ４） 、無水マレイン酸ポリエーテル、ポリエチレングリコー
ル、エステル化セルロースポリソルビン酸塩、ポリアクリル樹脂、酢酸ポリビニ
ルあるいはプルロニクス（ｐｌｕｒｏｎｉｃｓｌ、例えばオキシエチレンおよび
オキシプロピレンのコポリマーなどである。
一般に、ここに記載された大抵の薬品許容両親媒性ポリマーは、平均分子量が少
なくとも５．０００であり、望ましくは少な（とも５０．０００である。
望ましい実施例において１両親媒性ポリマーは平均分子量の大きいポリビニルピ
ロリドンである。高分子量のポリビニルピロリドンは、少な（とも１００，００
０の分子量を持つものとして周知である。高分子量を有するポリビニルピロリド
ンの代表例として言及されるＰＶＰ Ｋ−９０は平均分子量として３６０．００
０を有する。
両親媒性ポリマーおよびカルバマゼピンに加えて、ペレットは薬品ペレットの形
成に使用される他の材料を含むことができる。そのような成分の代表的な例とし
て、必ずしもそれに限定されないが、薬品許容充填剤、界面活性剤、結合剤およ
び崩壊剤、などがあり、その特異な例は後述する。
この発明の望ましい一つの実施例は、そのロバストペレットが、患者の血液濃度
を約４μｇ ／ ｍ ｌから約１２ｕｇ／ｍｌで少な（とも１２時間維持するこ
とのできるカルバマゼピンの一定量を含み、そこではカルバマゼピンの血液濃度
が２０％以上には変化しないようにすることを提供する。
この発明のもう一つの実施例は、治療上の範囲内でまた前に記述されたように血
液濃度を維持するのに十分な有効量のカルバマゼピンおよび薬品許容キャリアよ
りなる患者を治療するための一つの組成物を提供する。
このような投薬形態を使って、２４時間毎に投与されるカルバマゼピンの投薬量
は、約８００ｍｇから約１２００ｍｇまでであることが望ましい。投薬量はカル
バマゼピンの治療上の血液水準を維持するために、患者の年令、性および体重に
準拠して投与医師により調節される。
カルバマゼピンは、少な（とも１２時間にわたり血流で吸収されることが必要で
あるため、薬品は好ましい吸収のため十分に高い領域で胃腸管に確実に残る投薬
形態で投与されることが望ましい。治療範囲のカルバマゼピンの１２時間当り約
４００ｍｇから約６００ｍｇの投薬量を達成し、維持するために、ペレット内で
薬品が高負荷である必要がある。
この発明のもう一つの目的は、カルバマゼピンのロバストベレットを生産する方
法を提供することであり、これは製剤形態を形成するペレットを混合することよ
りなり、薬品許容両親媒性ポリマーおよびカルバマゼピンの混合物を含み、それ
は次いで顆粒化されロバストベレットにされる。
この発明の望ましい実施例において、薬品組成物はカルバマゼピンを重量で少な
くとも６０％、望ましくは７０％もしくはそれ以上の割合で含有する。より望ま
しくは、この発明は重量でカルバマゼピンを８０％あるいはそれ以上含む薬品組
成物を提供する。このようなカルバマゼピンの代表的な例として、下記のものを
言及することが出来る：カルバマゼピン、イブプロフェン、ジェムフィブリゾル
、フルタミド、エストラジオル、アルパゾラム、トリアゾラム、ローラゼバム、
およびインドメタシン。
ここで使用されるＷ／Ｗという用語は、全体としてのユニット投薬形態の重量を
特定する材料の重量対重量比を表わす。
望ましい、一実施例に従って、カルバマゼピンが高負荷で存在するロバストベレ
ットが提供される。特に望ましい実施例において、カルバマゼピンとしてカルバ
マゼピンを含む３個の異なったタイプのペレットが生産される。その１個は即時
放出製剤であり、第２のものは徐放製剤であり、また第３のものはＴ） Ｈ依存
型製剤である。
一般に３個の異なったタイプのペレットは口腔デリバリ−の単一投薬に化合され
る。即時放出製剤は高負荷のカルバマゼピンを有しており、ロバストペレット製
剤として形成されることもあり、そうでない場合もある。しかしそれはカルバマ
ゼピンを早く放出できなければならないように形成される。徐放およびｐＨ依存
型製剤は高負荷のカルバマゼピンを有するロバストベレットとして形成され、も
つとも望ましくはとロバストベレットを形成するために、両親媒性ポリマー（キ
ャリアあるは結合材）として１００，０００の平均分子量を持つ高分子量のポリ
ビニルピロリドンを使用することによって製剤される。
ロバストペレット生産において、望ましくはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）は
ペレット形成の前にＰＶＰの溶液として製剤に提供される。両親媒性ポリマーを
溶液の形で１００％持つことが好ましいが、固形のポリビニルピロリドン（ｐｖ
ｐ）およびポリビニルピロリドン溶液の混合物を利用することができ、そこでは
ＰＶＰ溶液は混合物の少なくとも５０％以上であり、望ましくは固形ＰＶＰおよ
びＰＶＰ溶液の混合物の７０％以上である。ＰＶＰ溶液はＰＶＰを重量で約４％
から約２０％含むものとする。
高負荷のカルバマゼピンに加えて、第１ユニツトは即時放出投薬形態を生成する
のに一般的に使用されるタイプの成分で製剤される。これらの材料は、必ずしも
それに限定されないが、微結晶性セルロース（アビセルなど）、トウロモロシで
んぷん、前糊化でんぷん（スターチ１５００あるいはナショナル１５５１など）
、ジャガイモでんぷん、カルボキシメチル化でんぷんナトリウム、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース並びにセ
ルロースエーテルのいずれかのものである。
カルバマゼピンの溶解を溶液にするために崩壊剤をこの第１ユニツトに組み入れ
ること必要である。この目的のために何らかの適切な錠剤崩壊剤、例えば架橋結
合カルバマゼピンメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−３ｏｌ）、架橋結
合カルボキシメチルでんぷんナトリウム（エクスプロタブ、プリモジエル）、架
橋結合ＰＶＰ （プラストンＸＬ）、あるいは他の何らかの錠剤崩壊性を持つ材
料をここで利用することができる。
第２ユニツトでは、カルバマゼピンおよびＰｖＰに加えて、このユニットは徐放
製剤形態を生産するのに一般に用いられるタイプの成分を使って製剤される。こ
れらの成分は、胃腸管のｐＨの変化およびカルバマゼピンの吸収に関するその効
果を調整する必要がある。このペレットはある有機酸を持ち、それがペレットの
微小環境のｐＨを減少させ溶解を容易にさせるものでなければならない。これら
の材料は、必ずしもそれに限定されないが、クエン酸、乳酸、酒石酸、あるいは
その他適切な有機酸である。これらの材料は約１％から約１５．０％の濃度（Ｗ
／Ｗ）で存在し、望ましくはこれらの材料は約５．０％から約１０．０％の濃度
（Ｗ／Ｗ）で存在するであろう、これらのユニットを製造する方法は、第１ユニ
ツトで前記記載の方法と一致する。
加えて、第２ユニツトは、薬剤の放出が６−１０時間にわたり制御され放出され
るようにユニットの表面に適用される制御被膜を持たねばならない。この目的に
使用される材料は、必ずしもそれに限定されないが、エチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、メチルセルロース、ニトロセルロース、カルボキシメチルセル
ロース、および何らかのセルロースエーテル、並びにエタクリル酸およびメタク
リル酸のコポリマー（ニードラジット）あるいは何らかのアクリル酸誘導体（カ
ルボボール等）などが使用できる。加えて、腸溶剤皮材料も単独でもしくは前記
非ｐＨ感性コーティングと併用して使用することができる。これらの材料は必ず
しもそれにに限定されないが、すべてのセルロースエーテルのフタル酸エステル
である。加えて、アクリル酸誘導体のフタル酸エステル（ニーシラジット）ある
いはフタル酸アセチルセルロースも使用できる。これらコーティング材料は表面
をコーティングする際に約１．０％（Ｗ／Ｗ）から約２５％（Ｗ／Ｗ）の範囲で
使用することができる。望ましくは、これらのコーティング材料は約１０％から
約２０％（Ｗ／Ｗ）の範囲内にある。
カルバマゼピンおよびＰＶＰに加えて、第３ユニツトはｐＨ依存型製剤形態を生
産するのに一般に使用されるタイプの成分と共に製剤される。これらの成分は両
方の製造工程において第２ユニツトに質的に類似するものであり、ユニット内の
微小環境は第２ユニツトのそれと一致するものでなければならない。
しかしこのユニットは、胃腸管低部のｐＨを弱めるある内部成分を持たねばなら
ない。かくしてそれは侵食を促進し胃腸管低部で分解するユニットに、ある腸溶
剤あるいはｐＨ感性材料を含む必要があろう。この材料は必ずしもそれに限定さ
れないが、フタル酸アセチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、何れかのフタル酸セルロースエーテル、何れかのフタル酸アクリル酸
誘導体、（ニードラジット）、並びにシェラツク、ゼインあるいはその他何らか
の腸溶剤皮材料であることができる。ユニット内でのこれら材料の濃度は、約０
％から約１５．０％（Ｗ／Ｗ）であり、望ましくは材料の濃度的０％から約５％
（Ｗ／Ｗ）でなければならない。
この第３ユニツトのコーティングは第２ユニツトのコーティングと類似している
が、前者がそれに関連するかなりのｐＨ感性を持たねばならないことが異なる。
従って、第３ユニツトに前記記載のｐＨ感性あるいはｌ１ｉｉＩ剤皮材料のいず
れかを単独であるいは前記コーティング材料のいずれかと併用して被覆すること
が望ましい。このユニットのコーティング水準は約１．０％から約２５％（Ｗ／
Ｗ）の範囲になければならず、望ましくは材料の濃度は約１０．０％から約２０
％で泣ければならない。
ロバストコアベレット製剤の作業実施例としては、後記実施例２９から３４を参
照されたい。
各ベレットはそれに割当てられた製剤形態に関連するそれ自身の溶解プロファイ
ルを有している。３個のユニットの目標溶解曲線は第１図で見ることができる。
この図は、材料の目標溶解度と同じく、３個のユニットの構成図を示している。
この発明で選ばれた製剤形態に依存して、ベレットのそれぞれの正確な比率は調
節される必要がある。製剤の第１ユニツトの量は望ましくは約５．０％から約２
５．０％までの範囲にある。調剤形態の第２ユニツトの量は約１５．０％から約
７０％までの範囲にある。第３ユニツトの投薬形態は、約５．０％から約３０％
までの範囲になければならない。
前記記載の製剤形態は２例えば癲燗並びに他の精神病、神経系およびその他の疾
患の治療に利用することができる。このような治療に関して、３ユニツト製剤形
態内で投与されるカルバマゼピンの量は、２４時間にわたり約８００ｍｇから約
１２００ｍｇでなければならない。望ましくは製剤形態内での投与されるカルバ
マゼピンは２４時間にわたり約４００ｍｇから６００ｍｇに等しい量である。治
療される患者の治療血液投薬水準は、少なくとも１２時間にわたり１２μｇ／ｍ
ｌのカルバマゼピンを越えてはならない。投薬量は治療血液投薬水準を維持する
ために、患者の年令、性および体重に依存して投与医師により調節されることに
なる。
後記の実施例１から実施例２８までは、この発明を限定するものではな（て、更
に説明することを意図したものである。この実施例はカルバマゼピンのための製
剤形態を表わすものであり、ロバストベレットを必要とするものではなくて、前
記記載の通り各ベレットのタイプの一つである３グループを提供するものである
。
ベレットＡ：即時放出成分
実施例１
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＩ ２．５ ０．０２５（メト
セルＥ５／Ｅ５０／に５／に５Ｇ＋クロスカルメロース、タイプＡ、 Ｎ、Ｆ、
２．０ ０．０２（Ａｃ−Ｄｉ−３ｏｌ）
ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳＩ ０．１ ０．００１カルバマゼピン ５５
．４ ０．５５４実施例２
ＭＣＣ４０，００，４
ＨＰＭＣ５，００，口５
グリコールでんぷんナトリウムＮ、Ｆ、 ８．０ ０．０ｇ（エクスプロタブ、
プリモジエル）
Ｓ Ｌ Ｓ （１，３０，（ｌ［１３
カルバマゼピン ４６．７ ０．４６７実施例３
ＭＣＣ２０，００，２
クロスカルメロース ５．０ ０．０５とうもろこしでんぷん、Ｕ、Ｓ、Ｐｌペ
ースト状１ ５．０ ０．０５スルホコハク酸ジオクチルナトリウム（ＤＯ３Ｉ
０．５ ０．００５カルバマゼピン ５４．５ ０．５４５実施例４
ＭＣＣ１５，００，１５
クロスカルメロース ５．０ ０．Ｑ５Ｓ Ｌ Ｓ Ｏ，５０，００５
カルバマゼピン ６４．５ ０．６４５計１００．０１．０００
実施例５
ＭＣＣ／ＣＭＣ２０，００，２
クロスカルメロース ３．０ ０．０３グリコールでんぷんナトリウム ５．０
０．０５ＨＰＭＣ８，ロ ０．ｏ８
Ｄ Ｄ Ｓ Ｏ，５０，００５
カルバマゼピン ６３．５ ０．６３５実施例６
ＭＣＣ１０，０ロ、ｉ。
ＭＣＣ／ＣＭＣＩｏ、０ ０．１０
クロスカルメロース ５．０ ０．０５Ｄ Ｄ Ｓ Ｏ，５０，００５
カルバマゼピン ？４．５ ０．７４５実施例７
ＭＣＣ／ＣＭＣ２５，００，２５
Ｓ Ｌ Ｓ Ｏ，２０，００２
グリコールでんぷんナトリウム ７．５ １．０７５カルバマゼピン ５７．３
０．５７３計１００．０１．０００
実施例８
ＭＣＣ３０，００，３０
ＨＰＭＣ７，５０，０７５
クロスカルメロース ５、ＯＯ，０５
カルバマゼピン ５６．０ ０．５６０実施例９
ＭＣＣ２５，００，２５
ＨＰＭＣ５，００，０５
Ｓ Ｌ Ｓ Ｏ，５０，００５
カルバマゼピン ５９．５ ０．５９５実施例１０
ＭＣＣ２５，００，２５
Ｓ Ｌ Ｓ Ｏ，３５０，００３５
カルバマゼピン ５８．６５０．５８６５計 ｉｏｏ、ｏｏ ｔ、ｏｏｏロ
ベレットＢ：徐放成分
実施例１Ｉ
ＭＣＣ３０，００，３
ＨＰＭＣ５，ロ ０．０５
モノグリセリン酸ナトリウム ８．０ ０．０８酒石酸 ５．０ ０．０５
Ｓ Ｌ Ｓ Ｏ，２０，００２
カルバマゼピン ５１．８ ０．５１８計１００．０１．０００
プロピレングリコール ９．００．０９タルク １．００．０１
計１００．０１．００
実施例１２
実施例１１と同一コアペレット
コーティング：
ＨＰＭＣ（メトセルＥ５０） ４５．０ ０．４５エチルセルロース（エトセル
） ４５．８ ０．４５ポリエチレングリコール４００ （ＰＥＧ４００１ １
０．Ｑ ０．１０計１００．０１．００
実施例１３
実施例１１と同一コアベレット
コーティング：
ＨＰＭＣ（メトセルＥ５０） ２０．０ ０．２０エチルセルロース ７０．０
０．７０ＰＥＧ４００ １０．０ ０．１０
実施例１４
ＭＣＣ１５，００，１５
ＭＣＣ／ＣＭＣ混合物 １５．９ ０．１５クエン酸 ６．０ ０．０６
Ｄ Ｓ Ｓ Ｏ，８０，００８
カルバマゼピン ６３．２ ０．６３２計１００．００１．０００
コーティング：
ＨＰＭＣ，（メトセルに５Ｍ） １０．ロ ０．ｌＯＨＰＭＣ（メトセルＥ５０
） １４．０ ０．１４エチルセルロース ６６．０ ０．６６ＰＥＧ４００
１０．０ ０．１０
計１００．００１．０００
実施例１５
実施例１４のコアベレット
実施例１１のコーティング
実施例１６
実施例１４のコアベレット
実施例１２のコーティング
実施例１６
実施例１４のコアベレット
実施例１３のコーティング
実施例１７
ＭＣＣ３０，００，３
ｐｖｐ ａ、ｏ ｏ、ｏａ
モノ／ジ／トリグリセリド混合物 ａ、ｏ ｏ、ｏａＳ Ｌ Ｓ Ｏ，３０，０
０３
酒石酸 ？、５ ０．０７５
カルバマゼピン ４６．２ ０．４６２計１００．０１．０００
実施例１８
実施例１７のコアベレット
実施例１２のコーティング
実施例１９
実施例１７のコアベレット
実施例１３のコーティング
実施例２０
実施例１７のコアベレット
実施例１４のコーティング
ベレットＣ：遅延放出成分
実施例２１
ＭＣＣ２５，００，２５
酒石酸 １０．０ ０．１０
モノグリセリン酸ナトリウム ７．５ ０．０７５Ｄ Ｓ Ｓ Ｏ，５０，００
５
カルバマゼピン ４７．０ ０．４７０計１００．０１．０００
コーティング：
フタール酸アセチルセルロース（ＣＡＰ） ６０．０ ０．６０エチルセルロー
ス ２５．０ ０．２５ＰＥＧ４００ １５．Ｑ １．１５
計１００．０１．００
実施例２２
実施例２１のコアベレット
プロピレングリコール １４．０ ０．１４タルク １．０ ０．０１
計１００．０１．００
実施例２３
実施例２１のコアベレット
ＣＡ Ｐ ６５．０ Ｇ、６５
ＨＰＭＣＰ １５．０ ０．１５
ＰＥＧ４００ １０．０ ０．１０
ＰＥＧ８０００ １０．０ ０．１０
計１００．０１．００
実施例２４
ＭＣＣ２５，０Ｇ、２５
モノ／ジ／トリ一グリセリド混合物 １５．０ ０．１５酒石酸 １０．０ ０
．１０
ＣＡＰ １０．０ ０．１０
ＤＳＳ Ｏ，８０，００８
カルバマゼピン ３９．２ ０．３９２計 １００．ロ １．０００
コーティング：
実施例２５
実施例２４のコアペレット
実施例２２のコーティング
実施例２６
実施例２４のコアペレット
実施例２３のコーティング
実施例２７
実施例２４のコアペレット
コーティング；
シェラツク ８５．０ ０．８５
鉱油 １３．０ ０．１３
Ｓ Ｌ Ｓ Ｏ，５０，００５
タルク １．５ ０．０１５
実施例２８
実施例２１のコアベレット
実施例２７のコーティング
下記の実施例２９−３４は、ロバストコアペレット製剤形態を表わす、ペレット
は、製剤形態を適度にユニットにする適切な方法を経由して作られねばならない
、この方法は、例えば、単純な顆粒化、続いてふる分け、押出しおよびマルメリ
ゼーション、回転顆粒化、あるいはペレットに適度のサイズおよびロバスト性を
与える何らかの団粒化などであることができる。
腸溶性あるいはｐＨ依存型もしくは徐放性ロバストペレットを生産するために、
これらのロバストペレットを適切なコーティングで被覆する必要がある。
加えて、この発明の範囲は、ここに記載される特異な実施例に限定されるもので
はなく、またこの発明は特に記載されたもの以外にも実施することができ、なお
かつ後述する請求の範囲の範囲内にあることは理解されるべきである。
実施例２９
％胃／Ｗ 成分 重量
８０、 ＧＯカルバマゼピン、 Ｕ Ｓ Ｐ ３２．００ Ｋｇ２．５ 微結晶
性セ）ＩｉＯ−ス、 ＮＦｆｆビセ４ ＰＨ−１０１１１，００Ｋｇ５．０ ラ
クトース、 ＮＦ Ｃ含水物、 ３１０１ ２． Ｏｎにｇ５．０ 酒石酸、Ｕ
ＳＰ （無水物） ２．００にｇｏ、５ ラウリル硫酸ナトリウム、 ＮＦ Ｏ
，２０Ｋｇ５、ＯＰＶＰ−ＶＡ：］ ポリマー （コｌＪＦン ＶＡＧ ４１
２．００ Ｋｇｌ、５ タルク、 ＵＳＰ ｏ、６０ Ｋｇｏ、５ ポリエチレ
ングリコール４００． ＮＦ Ｏ，２０Ｋｇ傘 精製水 １２．００にｇ
ｌｏｏ、００ ４０．００にｇ
−精製水、ＵＳＰは加工の間に除去される。
実施例３０
１１７ｗ 成分 重量
ａｏ、 ｏｏ カルバマゼピン、 ＵＳＰ ３２．００ Ｋｇ２．５ 微結晶性
セルロース、ＮＦ１７ビセルＰＨ−１ｏｌｌ １．００ ｇ５．０ ラクトース
、ＮＦ（含水物、３１０１ ２．００ Ｋｇ５．０ クエン酸、 ｔＪｓＰ （
無水物） ２．００ Ｋｇｏ、５ ラウリル硫酸ナトリム、ＮＦ Ｏ，２０にｇ
５．０ ポビドン、 Ｕ Ｓ Ｐ （Ｋ−９０１２，００にｇｌ、５ タルク、
ＵＳＰ Ｏ，６０Ｋｇｏ、５ ポリエチレングリコール４００． ＮＦ Ｏ，
２０Ｋｇ傘 精製水、 ＵＳＰ １２．００ Ｋｇｌｏｏ、００ ４０．００
Ｋｇ
中精精製水ＵＳＰは加工の間に除去される。
実施例３１
＄ ｍｌ／ＩＩ 成分 重量
８０、００ カルバマゼピン、ＵＳＰ ３２．００Ｋｇ５．０ 微結晶性セルロ
ース、ＮＦ（７’ビャルＰＨ−１０１１２，００にｇ２．５ ラクトース、ＮＦ
（含水物、３１０１ １．００ Ｋｇ５．０ アスコルビン酸ｕｓｐ ＜無水物
） ２．００に８０．５ ラウリル＠酸ナトリウム、ＮＦ Ｏ，２０にｇ４．０
ポリエチレングリコール８０００ １．６０にｇｌ、０ ポリエチレングリコ
ール４００ ０．４０Ｋｇ１．５ タルク、 ＵＳＰ Ｏ，６０Ｋｇｇ製水、
ＵＳＰ １２．００ Ｋｇ
ｌｏｏ、００ ４０．００ Ｋｇ
中精精製水ＵＳＰは加工の間に除去される。
実施例３２
％ Ｗ／Ｗ 成分 重量
８０、００ カルバマゼピン、ＵＳＰ［ふるい分りｌ ３２． ＧＯにｇ２．５
微結晶性セルロース、ＮＦ（１ビセルＰＨ−１０１１１，００ｇ５．０ ラク
トース、ＮＦ（含水物、３１０１ ２．（ｌ［ｌ Ｋｇ５．０ 酒石酸、 ｔＪ
ｓＰ （無水物） ２．００ Ｋｇｏ、５ ラウリル硫酸ナトリウム、ＮＦ ０
．２０Ｋｇ５．０ 無水マレイン酸ポリエーテル ２．００ Ｋｇｏ、５ ステ
アリン酸マグネシウム、ＵＳＰ ０．２０Ｋｇ１．０ タルク、ｔＪｓＰ ０．
４０Ｋｇ０．５ ポリオキサマー３３８ ０．２２０Ｋｇ牟 精製水、 ＵＳＰ
ＬＺ、（ｔｏ Ｋｇｌ（ｉｏ、ＯＧ ４Ｄ、ｔｌＯＫｇ
中精精製水ＵＳＰは加工の間に除去される。
実施例３３
％Ｗ／Ｗ 成分 重量
８０．００ カルバマゼピン、ＵＳＰ ３２．口（ｌ Ｋｇｌ、５ 微結晶性セ
ルロース、ＮＦ（アビセルＰ）ｌ−１（１１） １．００ ｇ５．０ ラクトー
ス、 ＮＦ （含水物、３１０１ ２．００にｇ５．０ アスコルビン酸、 Ｕ
ＳＰ ２．００ Ｋｇｏ、１ ラウリル硫酸ナトリウム、ＮＦ Ｏ，０１Ｋｇ２
５ ポリオキサマー ２３７．ＮＦ １．００にｇ２．５ ポリオキサマー １
８８．ＮＦ １．００にｇｌ、５ タルク、ＵＳＰ ０．６ＤＫｇ０．５ ポリ
エチレンゲルコール４００． ＮＦ Ｏ，２０Ｈ■精製水浄化水、ＵＳＰ １２
．００にｇｌｏｏ、００ ４０．００ Ｋｇ
傘梢製木、ＵＳＰは加工の間に除去される。
実施例３４
％ｗ／ｗ 成分 重量
ａｏ、 ｏｏ カルバマゼピン、 （ＪＳＰ ３２．（ＩＱ Ｋｇｌ、５ 微結
晶性セルリース（ｙｏ−ルｐＨ−１０１） １．００ｇ５．０ ラクト−ス、
ＮＦ （含水物、：１１０１ ２．００ Ｋｇ５．０ クエン酸、ＵＳＰ ２．
００にｇｏ、５ ラウリル硫酸ナトリウム、 ＮＦ Ｏ，２０Ｋｇ５．０ ポリ
エチレンオキサイド、 ＮＦ ２．００ Ｋｇｌ、５ タルク、ＵＳＰ Ｏ，６
０にｇｏ、５ グリセリン、 ＵＳＰ ０．２Ｃ１Ｋｇ中 精製水、 ＩＪＳＰ
１２．１）ＯＫｇｌｏｏ、００ ４０．００にｇ
精精製氷、ＵＳＰは加工の間に除去される。
第１図
コーティング＃１ コーテイング材２
溶解 ％
期間（時間）
Claims (34)
- １．患者を治療する一つの方法であって、患者の血液濃度を約４μｍ／ｍ１から 約１２μｇ／ｍ１で少くとも１２時間維持することのできる薬品投薬形態でカル バマゼビンを投与することよりなる方法。
- ２．請求の範囲第１項記載の患者を治療する方法であって、前記カルバマゼビン の血液濃度が６０％以上変化しない方法。
- ３．請求の範囲第２項記載の患者を治療する方法であって、前記カルバマゼビン の血液濃度が４０％以上変化しない方法。
- ４．請求の範囲第２項記載の患者を治療する方法であって、カルバマゼビンの１ ２時間当り約４００ｍｇから約６００ｍｇまでに等しい量でカルバマゼビンが投 与される方法。
- ５．請求の範囲第２項記載の患者を治療する方法であって、カルバマゼビンの血 液濃度が２０％以上変化しない方法。
- ６．請求の範囲第２項記載の方法であって、カルバマゼビンが１日２回投与され る方法。
- ７．カルバマゼビンを口腔投与するための一つの組成物であって、患者のカルバ マゼビンの血液濃度を少くとも１２時間にわたり約４μｇ／ｍ１から約１２μｇ ／ｍ１で維持することのできる （ｉ）カルバマゼビンの有効量、および（ｉｉ）薬品許容キャリア よりなる組成物。
- ８．請求の範囲第７項記載の組成物であって、前記組成物が多重ユニットを含み 、カルバマゼビンの有効量を集合的に含み、前記多重ユニットがその内容物を異 なった時間に放出することのできる組成物。
- ９．請求の範囲第８項記載の組成物であって、前記組成物が即時放出ペレット、 徐放ペレットおよび徐放腸溶感性ペレットの３個のペレットよりなる組成物。
- １０．カルバマゼビンの経口投与のための一つの固型組成物であって、 （ａ）カルバマゼビンを含む徐放ユニット、（ｂ）カルバマゼビンを含む即時放 出ユニット、および（ｃ）カルバマゼンを含む腸溶放出ユニットよりなり、前記 （ａ），（ｂ）および（ｃ）の組合せがカルバマゼビンの有効量を含む組成物。
- １１．請求の範囲第１０項記載の組成物であって、各ユニットが界面活性剤を含 むもの。
- １２．請求の範囲第１１項記載の組成物であって、徐放ユニットおよび腸溶放出 ユニットがそれぞれユニット内の酸性環境を維持するための有機酸を含む組成物 。
- １３．請求の範囲第１２項記載の組成物であって、その組成物が複数のそれぞれ のユニットを含み、ユニットの組合せが少くとも１２時間にわたり約４μｍｇ／ ｍ１から約１２μｇ／ｍ１の範囲内でカルバマゼビンの血液投薬水準を維持する のに有効な量でカルバマゼビンを含む組成物。
- １４．請求の範囲第１３項記載の組成物であって、前記組成物が１２時間当り約 ４００ｍｇから約６００ｍｇの量のカルバマゼビンを有する組成物。
- １５．請求の範囲第１３項記載の組成物であって、前記範囲のカルバマゼビンの 血液投薬水準が１２時間当り６０％以上変化しない組成物。
- １６．請求の範囲第１５項記載の組成物であって、前記範囲のカルバマゼビンの 血液投薬水準が１２時間当り２０％以上変化しない組成物。
- １７．請求の範囲第１３項記載の組成物であって、前記界面活性剤がラウリル硫 酸ナトリウムである組成物。
- １８．カルバマゼビンで患害を治療する一つの方法であって、 （ａ）カルバマゼビンを含む多重即時放出ユニット（ｂ）カルバマゼビンを含む 多重徐放ユニット（ｃ）カルバマゼビンを含む多重腸溶放出ユニットを含む組成 物を前記患者に経口投与することよりなり、前記組成物（ａ），（ｂ）および（ ｃ）がカルバマゼビンの有効量を含むものである方法。
- １９．請求の範囲第１８項記載の方法であって、前記成分（ａ），（ｂ）および （ｃ）が、少くとも１２時間にわたり約４μｇ／ｍｌから約１２μｇ／ｍｌの範 囲内でカルバマゼビンの血液投薬水準を維持する組合せた量で投与される方法。
- ２０．請求の範囲第１８項記載の方法であって、投与される成分が１２時間当り 約４００ｍｇから約６００ｍｇの組合せた量のカルバマゼビンを含む方法。
- ２１．請求の範囲第１９項記載の方法であって、カルバマゼビンの血液投薬水準 が１２時間当り６０％以上変化しない方法。
- ２２．請求の範囲第２０項記載の方法であって、前記範囲のカルバマゼビンの血 液投薬水準が１２時間当り２０％以上変化しない方法。
- ２３．請求の範囲第１８項記載の方法であって、ユニットのそれぞれが、界面活 性剤を含む方法。
- ２４．請求の範囲第２２項記載の方法であって、前記界面活性剤がラウリル硫酸 ナトリウムである方法。
- ２５．請求の範囲第２３項記載の方法であって、前記徐放ユニットおよび腸溶放 出ユニットのそれぞれがユニット内の酸性環境を維持するために有機酸を含む方 法。
- ２６．一つの薬品組成物であって、 前記組成物はロバストペレットであり、少くとも６０％の負荷のカラバマゼビン を有しており、また前記ロバストペレットを形成するのに十分な量の両親媒性ポ リマーを含む結合材を持つ薬品組成物。
- ２７．請求の範囲第２６項記載の薬品組成物であって、前記両親媒性ポリマーが 少くとも５，０００の平均分子量を有する薬品組成物。
- ２８．請求の範囲第２７項記載の薬品組成物であって、前記両親媒性ポリマーが 少くとも５０，０００の平均分子量を有する薬品組成物。
- ２９．請求の範囲第２８項記載の薬品組成物であって、前記両親媒性ポリマーが 平均高分子量のポリビニルビロリドンを有する薬品組成物。
- ３０．請求の範囲第２９項記載の薬品組成物であって、前記ポリビニルビロリド ンが少くとも１００，０００の平均分子量を有する薬品組成物。
- ３１．請求の範囲第３０項記載の方法であって、前記活性薬品がカルバマゼビン である薬品組成物。
- ３２．カルバマゼビンのロバストペレットを生産する一つの方法であって、前記 製法が両親媒性ポリマーおよびカルバマゼビンのペレット形成製剤形態から前記 ロバストペレットを生産することよりなる一つの方法。
- ３３．請求の範囲第３２項記載の方法であって、前記活性薬品がカルバマゼビン である方法。
- ３４．請求の範囲第３３項記載の方法であって、前記両親媒性ポリマーが高分子 量のポリビニルビロリドンであり、少くとも１００，０００の平均分子量を有す る方法る発明の詳細な説明
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