JP2007509990A - Hdlを高める併用療法用複合物 - Google Patents
Hdlを高める併用療法用複合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007509990A JP2007509990A JP2006538551A JP2006538551A JP2007509990A JP 2007509990 A JP2007509990 A JP 2007509990A JP 2006538551 A JP2006538551 A JP 2006538551A JP 2006538551 A JP2006538551 A JP 2006538551A JP 2007509990 A JP2007509990 A JP 2007509990A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- acid
- compound
- additional therapeutic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
- A61K31/51—Thiamines, e.g. vitamin B1
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7135—Compounds containing heavy metals
- A61K31/714—Cobalamins, e.g. cyanocobalamin, i.e. vitamin B12
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
Description
多くの事例において、医学的状態および/または治療下の状態に対する二次的な身体的影響に適切に対処するためには、2つ又はそれ以上の治療用化合物を採用する併用療法が必要となる。したがって、脂質異常に対処するために、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤を、各種のその他治療用薬剤と共に採用することが可能である。2つの脂質降下用医薬を安全かつ効果的に併用すると、すべての脂質異常に対する全体的に有利な効果が向上し、かつ多発性冠状動脈性心疾患の危険因子が低下する。
本明細書では、少なくとも1種の治療上有効な形態のHMG−CoAレダクターゼ阻害剤およびHMG−CoAレダクターゼ阻害剤以外の化合物である少なくとも1種の追加の治療用薬剤を含む治療用組合せを開示する。追加の治療用薬剤は、少なくとも1種の脂質異常に対処する能力を有する可能性がある。
少なくとも1種の脂質異常に対処する能力のある治療用薬剤としては、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体作用薬、阻害剤または作用薬としてのコレステロールエステル転送タンパク質修飾因子、長鎖カルボン酸、長鎖カルボン酸エーテル化合物などの少なくとも1種を挙げることができると考えられる。このような材料の例としては、限定はしないが、フィブラート、ナイアシンなどの水溶性材料、および胆汁酸封鎖剤などの不溶性または半不溶性材料を挙げることができる。
用語「HMG−CoAレダクターゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル補酵素Aレダクターゼ経路の阻害剤を含むことを意味する。詳細には、スタチン類、すなわち、3−ヒドロキシラクトン環として、または対応するジヒドロキシ開環酸として存在できる部分を含む化合物の構造部類が含まれる。
スタチン類は、ジヒドロキシ開環酸形でHMG−CoAレダクターゼを阻害する。
HMG−CoAレダクターゼに対する阻害活性を有する化合物は、当技術分野で周知のアッセイ法を用いて容易に同定できる。このようなアッセイの例は、米国特許第4,231,938号に記載され、または引用されている。そこで開示されているように、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤は、有利には、ジヒドロキシ開環酸スタチンでよい。
本明細書中で使用する場合、「水溶解性」は、材料の少なくとも一部が水によって溶解される、または可溶化される能力として定義される。したがって、本発明で使用できるジヒドロキシ開環酸スタチンの例としては、限定はしないが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、およびロスバスタチンなどの材料の、ジヒドロキシ開環酸形ならびに薬学上許容される塩およびエステルが挙げられる。
フィブラートには、PPAR−γおよび/またはPPAR−δサブタイプに対する作用薬としても作用できるPPAR−α作用薬が含まれる。PPAR−α、PPAR−δ作用薬は、米国特許第6,008,239号に記載のアッセイ法に従って同定可能であり、PPAR作用薬の薬学上許容される塩は、同様に本発明の範囲に含まれる。
本明細書中で議論する場合、アテローム性動脈硬化症が、ほとんどの冠状動脈疾患の根底にあり、したがって、現代社会の病的状態および死亡率の主要な一因となっていることを考慮している。高濃度のLDL−C(すなわち180mg/dL超)および低濃度のHDL−C(35mg/dL未満)はアテローム性動脈硬化症の重要な一因であることがわかっている。コレステロールおよびTGは、血流中のリポタンパク質複合体の一部である。これらの複合体は、超遠心によってHDL−C、LDL−C、中間密度リポタンパク質(IDL)コレステロール、および超低密度リポタンパク質(VLDL)コレステロール分画に分離できる。コレステロールおよびTGは、肝臓内で合成され、VLDL中に組み込まれ、血漿中に放出される。高濃度の総−C、LDL−C、およびアポリポタンパク質B(アポ−B)、LDL−C用膜複合体は、アテローム性動脈硬化症を促進し、かつ、HDL−Cおよびその輸送複合体、アポリポたんぱく質Aの濃度減少を促進すると考えられる。心血管性の罹患率および死亡率は、直接的に、総−CおよびLDL−C濃度に正比例して、ならびにHDL−C濃度に逆比例して変わることができる。
したがって、独立的に使用されるスタチン類が、冠状動脈性心疾患の初期または再発性発現の危険性が増大した大部分の高脂血症患者における最も優れた薬物療法として推奨されてきたが、臨床診療においてスタチン類を使用すると、理論的に得られる濃度よりもかなり少ないLDL−C濃度低下が観察された。この残念な成績の正確な理由は不明である。しかし、多くの医師が、許容度および/または安全性に関する周知のまたは考え得る問題のために、高用量でのスタチン治療に漸増することに積極的でないのは理論的に当然である。積極的でないのは、最高のスタチン投与量でもほとんどの重症異常脂血症で十分な最大効力に欠けるという認識に帰すこともできる。安定した冠状動脈性心疾患を有する患者の危険因子管理についての若干の調査において、脂質を低下させるスタチン療法を受けているそれら患者の僅か半数のみが推奨された脂質治療目標を達成したと考えられる。
用語「治療有効量」は、研究者、医学博士またはその他の臨床医が求めている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または薬剤の量を意味することを意図している。用語「予防有効量」は、研究者、医学博士またはその他の臨床医が、組織、系、動物またはヒトにおいて予防することを求めている生物学的または医学的事象の発生を予防または発生の危険を低減する薬剤の量を意味することを意図している。他の水溶性治療用薬剤と組み合わせて水溶性HMG−CoAレダクターゼ阻害剤を利用する投与方式は、型、種、年齢、体重、性、および患者の医学的状態、治療すべき状態の重症度、投与経路、患者の腎および肝機能、および特定の化合物またはそれらの塩もしくはエステル含む各種の因子を伴って採用される。併用療法では2つの異なる有効薬剤が一緒に使用されるので、各薬剤の用量効力およびそれらを一緒に組み合わせて達成される相互作用効果を考慮しなければならない。
また、化合物分子を結合した特有の担体としてのモノクロナール抗体を使用することによって有効成分を送達可能であると考えられる。有効薬物を、標的化可能な薬物担体などの溶性ポリマーと結合させることもできる。このようなポリマーの例としては、限定はしないが、ポリビニル−ピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メチルアクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチル−アスパルタミド−フェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンを挙げることができる。さらに、有効薬物を、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの部類、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーと結合させることができる。
適切なHMG−CoAレダクターゼ阻害剤を調製するために、材料ロバスタチンを調製した。例えばAspergillus terreusATCC20542による発酵法でロバスタチンを産生させた。したがって、適切な発酵培地、発酵槽および発酵条件を使用すると、微生物は、主として菌糸体に局在化された化合物を産生する。これに関しては、採取にあたって発酵汁を遠心または濾過して菌糸体ケーキを回収し、その濾液または上清液は薬物を含まないので廃棄した。
菌糸体ケーキ中の薬物は、有機溶媒で抽出できる。予備データによれば、溶媒抽出は、湿潤ケーキよりも乾燥ケーキを用いた方がより効率的であることがわかる。これに関しては、溶媒抽出に先立って湿潤濾過ケーキを乾燥する。菌糸体ケーキの乾燥は、簡単な空気乾燥によってまたは熱の助け(例えばスラッジドライヤー)によって達成できる。菌糸体の色は、乾燥するにつれて黄褐色から暗褐色に変わる。乾燥の完結は物理的検査によって判断され、完結時には、サンプル中に明白な水分は存在しない。
乾燥菌糸体ケーキをステンレススチール製保管タンクに移送した。乾燥菌糸体1部に対してMEK4.0部を添加した(例えば、乾燥菌糸体ケーキ1kg、MEK4.0リットルまたは1ガロン)。
MEK抽出物は、他の不要化合物と一緒に粗ロバスタチンを含有していた。抽出物を、薄膜蒸発器(例えばLuwa)を使用して真空中で濃縮し、油状物質とした。油状濃縮物に対して、濾過助剤(例えば珪藻土)を1つに集めたMEK抽出物の分量の約1.0重量%で添加した。濾過助剤をオイル中でオイルが固体の混合物になるまで混合した。残留MEKを空気乾燥によって蒸発させた。乾燥混合物に対して、30重量%の粉末活性炭(例えばCalgon社のColorsorb)を添加し、この混和物を完全に混合した。
精製は、炭素および活性ボーキサイトを含むロバスタチン精製用クロマト装置など、任意の手段によって、次のような方法で達成できる。
酢酸エチルスラリーをクロマトカラムの頂部に注ぎ入れ、酢酸エチルで溶離した。スラリー中の活性炭は不溶な色(例えば、帯褐赤色)を吸収し、カラム内の活性ボーキサイトは種々の雑多な不純物をさらに吸収する。
クロマトカラムから溶離される酢酸エチルのリッチカット画分は、主として純粋なロバスタチンである。薬物は、ほとんどの有機溶媒に可溶であるが、十分に濃縮すると冷酢酸エチル中で沈殿し、ヘキサンまたは石油エーテルで洗浄できる。
酢酸エチルを蒸発させると、ロバスタチンの結晶が生じた。結晶が生じたら、濃縮液を冷蔵室に移した。
濃縮液を、1〜3日間冷蔵し、結晶化過程を完結させた。濾過して湿潤結晶を集めた。濾液または母液を回収し、容積を記録した。母液をさらに処理してさらなる薬物を回収できる。
ロバスタチン結晶を空気乾燥させて残留ヘキサンを除去し、結晶を回収した。得られた結晶は、ラクトン化合物型のロバスタチンであった。
(実施例2)
ロバスタチンの塩は、次の方法で調製できる。
実施例1により単離された10gのロバスタチンに、室温で撹拌しながら等モル量のNaOHを添加した。混合物が溶液に変わったら、溶液を真空中で乾固し、以後化合物Iと称する遊離酸型のナトリウム塩を得た。
(実施例3)
フィブリン酸およびナイアシンのナトリウム塩の調製。出発原料のフェノフィブラート、ベザフィブラート、およびナイアシンは、Sigma Chemicals(ミズーリ州、セントルイス)から購入する。約50mlのエタノールに、10gのフェノフィブラート結晶および等モル量のNaOHを、室温で撹拌しながら添加する。混合物が溶液に変わったら、溶液を真空中で乾固し、以後化合物IIと称するフェノフィブラート遊離酸型のナトリウム塩を得た。
(実施例4)
動物における抗脂血特性の評価。8週齢のゴールデンシリアンハムスター(85〜100g)(Bio(登録商標)FIB、Bio Breeders,Inc.マサチューセッツ州、Watertown)が、リポタンパク質代謝およびアテローム性動脈硬化症におけるヒトとの類似性ゆえに本研究のために選択された動物モデルである。さらに、ハムスターは、ヒトに類似した血漿コレステリルエステル転送タンパク質(CETP)を有する。食餌の脂肪飽和は、ゴールデンシリアンハムスターのアポリポタンパク質遺伝子の発現および高密度リポタンパク質の大きさ分布に影響を与える。
表4は、通常のナイアシンおよび各種のフィブリン酸塩(150〜600mg)と組み合わせた化合物I(10mg)の効果を示す。ナイアシン−化合物Iの組合せは、総コレステロール、LDL−C、およびHDL−Cの低下、およびトリグリセリドの上昇を引き起こす。一方、化合物IV(水溶性型)と化合物Iの組合せは、トリグリセリド濃度のかなりの低下を引き起こすが、LDL−C、HDL−C、および総コレステロール濃度の上昇を引き起こす。
(実施例5)
クレストールは、新規な合成スタチンであり、その低投与量での有効性ゆえに「スーパースタチン」と見なされる。臨床研究で、クレストールは、現在、スタチン類の新規なゴールド標準であることが見出され、5mgのクレストール投与量は、20mgのリピトール、40mgのゾコール、80mgのメバコールまたはプラバコールに等価である。したがって、化合物Iと化合物IIの薬物の組合せはクレストールに匹敵する。動物モデルは、シリアンゴールデンハムスター(F1B系統、BioBreeders、マサチューセッツ州、Fitchburg)とした。ほぼ8〜10週齢の動物に、実験治療の開始に先立って、ヤシ油を10重量%およびコレステロールを0.1重量%含む非精製食物をベースにした高コレステロール血食餌(HCD)2週間給餌し、この食餌を研究の残り期間も維持した。化合物IおよびIIを、1日1回で14日間経口胃管栄養(0.2mL)によって投与した。14日目に、一夜絶食した後に血液サンプルを採取した。
スタチン類およびフィブラート類に関連する毒性には、肝臓および腎臓障害、ならびに筋肉毒性(桿状筋変性、筋痛、筋障害、および筋炎)が含まれることが知られている。したがって、なんらかの関連毒性を評価するために、化合物IおよびIIの投与組合せの増加を、Rattus norvegicus、異系交配スプレーグドーリー(Harlanから)10ラット/群(雄性5および雌性5)で試験した。実験開始時の齢範囲は8〜14とした。実験開始時の体重範囲は225〜250gとした。隔離/順化は1週間とした。体重に基づいて動物を群にランダム化した。ケージ当たりの数は2〜3匹とした。環境条件:通常のマイクロアイソレーターケージ飼育。室温は19〜23℃に維持した。相対湿度は55〜80%に維持した。明/暗のサイクルは12時間サイクルに維持した。動物を14日間(2週間)毎日試験物質に暴露し、投与量を胃管栄養で投与した。
血液試料は、剖検計画の一部として、最終治療から24時間後の心臓穿刺によって採取した。調べたパラメータには、ヘマトクリット値(HCT)、血色素量(Hgb)、総赤血球数(RBC)、総白血球数(WBC)、白血球百分率、および血小板推定値、計算された平均赤血球容積(MCV)、平均赤血球色素量(MCH)、および平均赤血球色素濃度(MCHC)が含まれる。
臨床化学。血液試料は、剖検計画の一部として、最終治療から24時間後の心臓穿刺によって採取した。臨床化学は、血液を採取したすべての動物について実施した。調べたパラメータには、クレアチン、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アルカリホスファターゼ(ALK)、クレアチンホスホキナーゼ(CPK)、およびアルドラーゼが含まれる。
Claims (46)
- 水溶性ジヒドロキシ酸塩として存在する治療有効量の少なくとも1種のHMG−CoAレダクターゼ阻害剤および少なくとも1種の追加の治療用薬剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 追加の治療用薬剤が、患者に存在している少なくとも1種の脂質異常に対して効果を示すことを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
- 追加の治療用薬剤が、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、スクアレンオキシダーゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、アシル−コエンザイムA、コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸封鎖剤、LDL受容体誘導物質、および血小板凝集阻害剤の少なくとも1種を含むことを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
- 追加の治療用薬剤が、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体作用薬、コレステリルエステル転送タンパク質修飾因子、CETP修飾因子、長鎖カルボン酸化合物および長鎖カルボン酸エーテル化合物の少なくとも1種を含むことを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
- 追加の治療用薬剤が、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γ作用薬、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体α作用薬、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体α/γ二重作用薬の少なくとも1種を含むことを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
- ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体α作用薬が、少なくとも1種の水溶性フィブラート誘導体を含むことを特徴とする請求項5記載の医薬組成物。
- フィブラートが、クロフィブラート、ジェムフィブロジル、フェノフィブラート、ベザフィブラート、およびシプロフィブラートの少なくとも1種の水溶性塩であることを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
- 追加の治療用薬剤が、ビタミンB6、ビタミンB12、葉酸の水溶性塩、葉酸の水溶性エステル、ビタミンC、ビタミンE、β−カロテン、β−遮断薬、アンギオテンシンII拮抗薬、カルシウムチャネル遮断薬、内皮拮抗薬、およびHIVプロテアーゼ阻害剤の少なくとも1種を含むことを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
- 追加の治療用薬剤が、胆汁酸封鎖剤、フィブリン酸塩、およびニコチン酸の少なくとも1種であることを特徴とする請求項2記載の医薬組成物。
- フィブリン酸塩が、水溶性であり、かつ、クロフィブラート、ジェムフィブロジル、フェノフィブラート、ベザフィブラート、およびシプロフィブラートの少なくとも1種であることを特徴とする請求項9記載の医薬組成物。
- HMG−CoAレダクターゼ阻害剤がスタチンの水溶性ジヒドロキシ酸塩であることを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
- スタチンが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アルトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンおよびそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項12記載の医薬組成物。
- スタチンジヒドロキシ酸の塩が、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、およびテトラメチルアンモニウムのカチオン塩、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、N−メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルチニン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N−ベンジルフェネチルアミン、1−p−クロロベンジル−2−ピロリジン−1’−メチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、モルホリン、2,4,4−トリメチル−2−ペンタミン、およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの少なくとも1種を含むアミン塩の少なくとも1種を含むことを特徴とする請求項13記載の医薬組成物。
- スタチンジヒドロキシ酸の塩が、1〜4個の炭素原子を有する非置換アルキルおよび1〜4個の炭素原子を有する置換アルキルの少なくとも1種を含み、該置換基がフェニルジメチルアミノ基およびアセチルアミノ基の少なくとも1種である、少なくとも1種のエステル誘導体をさらに含むことを特徴とする請求項14記載の医薬組成物。
- アルキル基が、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、イソプロピル、sec−ブチル、およびtert−ブチルの1種であることを特徴とする請求項15記載の医薬組成物。
- フィブリン酸塩が、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、およびテトラメチルアンモニウムのカチオン塩、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、N−メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルチニン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N−ベンジルフェネチルアミン、1−p−クロロベンジル−2−ピロリジン−1’−メチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、モルホリン、2,4,4−トリメチル−2−ペンタミン、およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの少なくとも1種を含むアミン塩の少なくとも1種を含むことを特徴とする請求項10記載の医薬組成物。
- フィブリン酸塩が、1〜4個の炭素原子を有する非置換アルキルおよび1〜4個の炭素原子を有する置換アルキルの少なくとも1種を含み、該置換基がフェニルジメチルアミノ基およびアセチルアミノ基の少なくとも1種である、少なくとも1種のエステル誘導体をさらに含むことを特徴とする請求項17記載の医薬組成物。
- アルキル基が、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、イソプロピル、sec−ブチル、およびtert−ブチルの1種であることを特徴とする請求項17記載の医薬組成物。
- 胆汁酸封鎖剤が、コレスチラミン、コレスチポール、およびコレセベラムの少なくとも1種を含むことを特徴とする請求項9記載の医薬組成物。
- ナイアシン化合物がニコチン酸であることを特徴とする請求項9記載の医薬組成物。
- 少なくとも1種のHIVプロテアーゼ阻害剤をさらに含むことを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
- HIVプロテアーゼ阻害剤が、インジナビル、ネルフィナビル、リチナビル、およびサキナビルの少なくとも1種を含むことを特徴とする請求項22記載の医薬組成物。
- HMG−CoAレダクターゼ阻害剤および追加の治療用薬剤が、患者への経口投与後における該剤形からの化合物の実質的放出を、投与量が胃を通過するまで遅延させた腸溶性コーティング剤形で製剤されることを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
- 剤形が、腸溶性コーティングで包まれていることを特徴とする請求項24記載の医薬組成物。
- 腸溶性コーティングされた速放型医薬剤形で製剤されることを特徴とする請求項24記載の医薬組成物。
- 腸溶性コーティングされた時間制御放出型医薬剤形で製剤されることを特徴とする請求項24に記載の医薬組成物。
- 腸溶性コーティングが、ポリ酢酸ビニルフタレート、二酸化チタン、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、炭酸水素ナトリウム、精製ステアリン酸、およびアルギン酸ナトリウムからなることを特徴とする請求項24記載の医薬組成物。
- 患者に対して、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アルトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンの少なくとも1種のジヒドロキシ酸塩を含む群から選択されるスタチン、および少なくとも1種の追加の治療用薬剤を含む経口医薬組成物の有効量を投与することを含む、HMG−CoAレダクターゼを阻害し、かつ高密度リポタンパク質コレステロール濃度を上昇させる方法。
- 追加の治療用薬剤が、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体作用薬、コレステロールエステル転送タンパク質阻害剤、長鎖カルボン酸およびエーテル化合物の少なくとも1種を含むことを特徴とする請求項29記載の方法。
- 追加の治療用薬剤が、フィブリン酸塩、胆汁酸封鎖剤、およびナイアシンの少なくとも1種を含むことを特徴とする請求項29記載の方法。
- フィブリン酸塩が、水溶性であり、かつ、クロフィブラート、ジェムフィブロジル、フェノフィブラート、ベザフィブラート、およびシプロフィブラートの少なくとも1種であることを特徴とする請求項31記載の方法。
- フィブリン酸塩が、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、およびテトラメチルアンモニウムのカチオン塩、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、N−メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルチニン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N−ベンジルフェネチルアミン、1−p−クロロベンジル−2−ピロリジン−1’メチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、モルホリン、2,4,4−トリメチル−2−ペンタミン、およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの少なくとも1種を含むアミン塩の少なくとも1種を含むことを特徴とする請求項31記載の方法。
- フィブリン酸塩が、1〜4個の炭素原子を有する非置換アルキルおよび1〜4個の炭素原子を有する置換アルキルの少なくとも1種を含み、該置換基がフェニルジメチルアミノ基およびアセチルアミノ基の少なくとも1種である、少なくとも1種のエステル誘導体をさらに含むことを特徴とする請求項33記載の方法。
- 胆汁酸封鎖剤が、コレスチラミン、コレスチポール、およびコレセベラムの少なくとも1種を含むことを特徴とする請求項31記載の方法。
- 薬学上許容されるその塩またはそのエステルとして存在するジヒドロキシ開環酸スタチンから選択される化合物の治療有効量および少なくとも1種の追加の治療用薬剤を薬学上許容される担体と組み合わせて作製される経口用医薬組成物。
- そのような治療を必要とする患者に対して、有効阻害量の請求項1に記載の組成物を投与することを含むことを特徴とするHMG−CoAレダクターゼを阻害する方法。
- そのような治療を必要とする患者に対して、有効阻害量の請求項3に記載の化合物を投与することを含むことを特徴とするHMG−CoAレダクターゼを阻害する方法。
- そのような治療を必要とする患者に対して、治療有効量の請求項3に記載の化合物を投与することを含むことを特徴とする高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症の少なくとも1種を治療する方法。
- アテローム性動脈硬化症を発症する危険のある人に対して、予防有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を発症する危険を予防する方法。
- アテローム性動脈硬化症が、心血管疾患、脳血管疾患および末梢血管疾患から選択されることを特徴とする請求項40記載の方法。
- 心血管疾患が冠状動脈性心疾患であることを特徴とする請求項41記載の方法。
- ジヒドロキシ開環酸の塩が、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、およびテトラメチルアンモニウムのカチオン塩、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、N−メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルチニン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N−ベンジルフェネチルアミン、1−p−クロロベンジル−2−ピロリジン−1’メチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、モルホリン、2,4,4−トリメチル−2−ペンタミン、およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの少なくとも1種を含むアミン塩の少なくとも1種を含むことを特徴とする請求項31記載の方法。
- HMG−CoAレダクターゼ活性を示す少なくとも1種の疾患に対処するための方法であって、該疾患が、アルツハイマー病、癌および伝染性海綿様脳症の少なくとも1種を含み、患者に対して、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アルトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンの少なくとも1種のジヒドロキシ酸塩を含む群から選択されるスタチン、および少なくとも1種の追加の治療用薬剤を含む経口用医薬組成物の有効量を投与することを含むレベルのステップを含む方法。
- 追加の治療用薬剤が、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体作用薬、コレステロールエステル転送タンパク質阻害剤、長鎖カルボン酸およびエーテル化合物の少なくとも1種を含むことを特徴とする請求項44記載の方法。
- 追加の治療用薬剤が、患者に存在する少なくとも1種の脂質異常に対して効果を示すことを特徴とする請求項44記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US51809103P | 2003-11-07 | 2003-11-07 | |
US60/518,091 | 2003-11-07 | ||
PCT/US2004/037324 WO2005046662A2 (en) | 2003-11-07 | 2004-11-08 | Hdl-boosting combination therapy complexes |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010216133A Division JP2011153126A (ja) | 2003-11-07 | 2010-09-27 | Hdlを高める併用療法用複合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007509990A true JP2007509990A (ja) | 2007-04-19 |
JP4839221B2 JP4839221B2 (ja) | 2011-12-21 |
Family
ID=34590215
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006538551A Expired - Fee Related JP4839221B2 (ja) | 2003-11-07 | 2004-11-08 | Hdlを高める併用療法用複合物 |
JP2010216133A Pending JP2011153126A (ja) | 2003-11-07 | 2010-09-27 | Hdlを高める併用療法用複合物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010216133A Pending JP2011153126A (ja) | 2003-11-07 | 2010-09-27 | Hdlを高める併用療法用複合物 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7390504B2 (ja) |
EP (1) | EP1680099B1 (ja) |
JP (2) | JP4839221B2 (ja) |
AT (1) | ATE428411T1 (ja) |
CA (1) | CA2543596A1 (ja) |
DE (1) | DE602004020649D1 (ja) |
WO (1) | WO2005046662A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011525901A (ja) * | 2008-06-27 | 2011-09-29 | アブディ イブラヒム イラク サナイ ベ ティカレット アノニム シルケティ | ロスバスタチンカルシウム含有医薬組成物 |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080051411A1 (en) * | 2002-12-17 | 2008-02-28 | Cink Russell D | Salts of Fenofibric Acid and Pharmaceutical Formulations Thereof |
EP1572190B1 (en) * | 2002-12-17 | 2007-04-18 | Abbott GmbH & Co. KG | Formulation comprising fenofibric acid, a physiologically acceptable salt or derivative thereof |
US7259186B2 (en) * | 2002-12-17 | 2007-08-21 | Abbott Laboratories | Salts of fenofibric acid and pharmaceutical formulations thereof |
ATE428411T1 (de) * | 2003-11-07 | 2009-05-15 | Jj Pharma Inc | Hdl-verstärkende kombinationstherapie-komplexe |
JP5697296B2 (ja) | 2004-03-05 | 2015-04-08 | ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア | 高脂血症および高コレステロール血症に関連する障害または疾患を、副作用を最小限にしつつ処置するための方法 |
WO2007130714A1 (en) * | 2006-02-01 | 2007-11-15 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel statin pharmaceutical compositions and related methods of treatment |
US20090042979A1 (en) * | 2004-08-06 | 2009-02-12 | Transform Pharmaceuticals Inc. | Novel Statin Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Treatment |
CA2573316A1 (en) * | 2004-08-06 | 2006-02-16 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel fenofibrate formulations and related methods of treatment |
JP2008509154A (ja) * | 2004-08-06 | 2008-03-27 | トランスフオーム・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | 新規なスタチン薬剤組成物および関連治療方法 |
US20070185199A1 (en) * | 2005-04-08 | 2007-08-09 | Ju Tzuchi R | Pharmaceutical formulations |
US20080152714A1 (en) * | 2005-04-08 | 2008-06-26 | Yi Gao | Pharmaceutical Formulations |
SG161256A1 (en) * | 2005-04-08 | 2010-05-27 | Abbott Lab | Oral pharmaceutical formulations comprising fenofibric acid and/or its salts |
US20060252830A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Brandon Stephen F | Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies |
US20060252831A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Christopher Offen | Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies |
WO2007001975A1 (en) | 2005-06-20 | 2007-01-04 | Schering Corporation | Piperidine derivatives useful as histamine h3 antagonists |
AU2006278444A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-15 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel formulations comprising fenofibrate and a statin, and related methods of treatment |
WO2007047724A2 (en) * | 2005-10-18 | 2007-04-26 | Aegerion Pharmaceuticals | Compositions for lowering serum cholesterol and/or triglycerides |
WO2008079398A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Aegerion Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating obesity with a combination comprising a mtp inhibitor and a cholesterol absorption inhibitor |
EP3628307A1 (en) * | 2006-12-22 | 2020-04-01 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising bile acid sequestrants for treating esophageal disorders |
KR100877492B1 (ko) | 2007-04-27 | 2009-01-09 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 엽산을 함유하는 연질캡슐제 조성물 및 그의 제조방법 |
WO2009033078A2 (en) * | 2007-09-05 | 2009-03-12 | Raif Tawakol | Compositions and methods for controlling cholesterol levels |
WO2009066299A2 (en) * | 2007-11-23 | 2009-05-28 | Rappaport Family Institute For Research | Use of haptoglobin genotyping in diagnosis and treatment of cardiovascular disease |
US20100008956A1 (en) * | 2008-07-08 | 2010-01-14 | Jie Du | Composition and combinations of carboxylic acid losartan in dosage forms |
US20100317671A1 (en) * | 2008-07-21 | 2010-12-16 | Kaohsiung Medical University | Xanthine-based cyclic gmp-enhancing rho-kinase inhibitor inhibits physiological activities of lung epithelial cell line |
CN101836987B (zh) * | 2009-03-19 | 2013-03-27 | 西安万隆制药股份有限公司 | 一种复方烟酸缓释片 |
US8470805B2 (en) * | 2009-04-30 | 2013-06-25 | Kaohsiung Medical University | Processes for preparing piperazinium salts of KMUP and use thereof |
AU2012283667B2 (en) | 2011-07-12 | 2015-07-09 | Foodchek Systems, Inc. | Culture medium, method for culturing Salmonella and E. coli and method for detecting Salmonella and E. coli |
CN103232398B (zh) * | 2012-04-28 | 2016-04-06 | 上海科州药物研发有限公司 | 一种瑞舒伐他汀氨基酸盐及其制备方法和应用 |
BR112016025470A2 (pt) | 2014-05-02 | 2017-08-15 | Cerenis Therapeutics Holding S A | ?hdl terapêutico? |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000256191A (ja) * | 1999-03-08 | 2000-09-19 | Merck & Co Inc | HMG−CoAレダクターゼ阻害剤のジヒドロキシオープン酸およびその塩 |
WO2004054568A1 (en) * | 2002-12-17 | 2004-07-01 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Formulation comprising fenofibric acid, a physiologically acceptable salt or derivative thereof |
Family Cites Families (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB860303A (en) * | 1958-06-20 | 1961-02-01 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions comprising ª‡-aryloxy-aliphatic carboxylic acids and/or ª |
US3674836A (en) * | 1968-05-21 | 1972-07-04 | Parke Davis & Co | 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof |
US3930024A (en) | 1969-09-02 | 1975-12-30 | Parke Davis & Co | Pharmaceutical compositions and methods |
US3773946A (en) | 1969-09-02 | 1973-11-20 | Parke Davis & Co | Triglyceride-lowering compositions and methods |
JPS5522636A (en) | 1978-08-04 | 1980-02-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazoliding derivative |
US4231938A (en) * | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
US4444784A (en) | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
DK149080C (da) | 1980-06-06 | 1986-07-28 | Sankyo Co | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre |
IL64542A0 (en) | 1981-12-15 | 1982-03-31 | Yissum Res Dev Co | Long-chain alpha,omega-dicarboxylic acids and derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them |
US5354772A (en) | 1982-11-22 | 1994-10-11 | Sandoz Pharm. Corp. | Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
JPS60136512A (ja) | 1983-12-26 | 1985-07-20 | Eisai Co Ltd | 脂質代謝改善剤 |
DE3423166A1 (de) | 1984-06-22 | 1986-01-02 | Epis S.A., Zug | Alpha-, omega-dicarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
US4814354A (en) * | 1986-09-26 | 1989-03-21 | Warner-Lambert Company | Lipid regulating agents |
EP0276807A3 (en) | 1987-01-27 | 1988-10-12 | Warner-Lambert Company | Lipid regulating compositions |
FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
CA2039763A1 (en) | 1990-04-30 | 1991-10-31 | Henry Y. Pan | Combination of pravastatin and a fibric acid derivative, and method for treating dyslipidemia using such combination |
JP2999579B2 (ja) | 1990-07-18 | 2000-01-17 | 武田薬品工業株式会社 | Dnaおよびその用途 |
CA2048395A1 (en) | 1990-08-23 | 1992-02-24 | Henry Y. Pan | Method for preventing onset of or treating type iii hyperlipoproteinemia employing pravastatin |
JP2648897B2 (ja) | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
US5648387A (en) | 1995-03-24 | 1997-07-15 | Warner-Lambert Company | Carboxyalkylethers, formulations, and treatment of vascular diseases |
US6066653A (en) | 1997-01-17 | 2000-05-23 | Bristol-Myers Squibb Co. | Method of treating acid lipase deficiency diseases with an MTP inhibitor and cholesterol lowering drugs |
US20010006644A1 (en) | 1997-07-31 | 2001-07-05 | David J. Bova | Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia once a day at night |
US20030153541A1 (en) | 1997-10-31 | 2003-08-14 | Robert Dudley | Novel anticholesterol compositions and method for using same |
US6861227B2 (en) | 1998-03-19 | 2005-03-01 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies to cytokine receptor common gamma chain like |
GT199900147A (es) | 1998-09-17 | 1999-09-06 | 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas. | |
US6197786B1 (en) | 1998-09-17 | 2001-03-06 | Pfizer Inc | 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines |
US6589969B1 (en) | 1998-10-16 | 2003-07-08 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
DE19858789A1 (de) | 1998-12-18 | 2000-06-21 | Bayer Ag | Kombination von Cerivastatin und Fibraten |
US6368622B2 (en) | 1999-01-29 | 2002-04-09 | Abbott Laboratories | Process for preparing solid formulations of lipid regulating agents with enhanced dissolution and absorption |
US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US6569461B1 (en) | 1999-03-08 | 2003-05-27 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors |
ATE384035T1 (de) | 1999-04-01 | 2008-02-15 | Esperion Therapeutics Inc | Ether-verbindungen, zusammensetzungen und ihre verwendung |
US6502653B1 (en) | 1999-10-13 | 2003-01-07 | Ford Global Technologies, Inc. | Multi-functional radiator support assembly |
US6357821B1 (en) | 1999-10-13 | 2002-03-19 | Ford Global Technologies, Inc. | Lamp can and radiator support assembly |
US6679545B1 (en) | 1999-10-13 | 2004-01-20 | Ford Global Technologies, Llc | Multi-functional radiator support assembly |
US6631562B1 (en) | 1999-10-13 | 2003-10-14 | Ford Global Technologies, Llc | Method for coating radiator support assembly |
GR990100388A (el) | 1999-11-09 | 2001-07-31 | Φαρμακευτικος συνδυασμος αποτελουμενος απο χωριστες δοσολογικες μορφες σε συσκευασια συμμορφωσης (compliance package) ενος αναστολεα της αναγωγασης του υδροξυ-μεθυλο-γλουταρυλο συνενζυμου α (στατινης, statin) και ενος παραγωγου του φιμπρικου οξεος.... | |
NZ522036A (en) | 2000-04-19 | 2004-04-30 | Borody Thomas J | Compositions and therapies for hyperlipidaemia-associated disorders |
WO2002015845A2 (en) | 2000-08-21 | 2002-02-28 | Merck & Co., Inc. | Anti-hypercholesterolemic drug combination |
DE60137943D1 (de) | 2000-08-31 | 2009-04-23 | Jagotec Ag | Gemahlene partikel |
WO2002020457A1 (en) | 2000-09-06 | 2002-03-14 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid salt of simvastatin |
DE60129573T2 (de) | 2000-09-20 | 2008-04-17 | Jagotec Ag | Verfahren zur sprühtrocknung von zusammensetzungen enthaltend fenofibrat |
US20030224058A1 (en) | 2002-05-24 | 2003-12-04 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate fibrate formulations |
CA2434488A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-08-01 | Harry R. Davis | Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
TW200744638A (en) | 2001-01-26 | 2007-12-16 | Schering Corp | Combinations of bile acid sequestrant(s) and sterol absorption inhibitors and treatments for vascular indications |
HUP0303915A3 (en) | 2001-01-26 | 2012-12-28 | Merck Sharp & Dohme | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
PL202778B1 (pl) | 2001-02-22 | 2009-07-31 | Skyepharma Canada Inc | Postać dawkowana kombinacji statyny i fenofibratu, sposób jej wytwarzania i zastosowanie |
RU2259355C2 (ru) | 2001-04-30 | 2005-08-27 | Пфайзер Продактс Инк. | Способ получения ингибитора сетр, промежуточное вещество и способ его получения |
US7080486B2 (en) * | 2001-07-12 | 2006-07-25 | 3M Innovative Properties Company | Pass-through firestop device |
HUP0401091A2 (hu) * | 2001-08-31 | 2004-08-30 | Bristol-Myers Squibb Co. | Atazanavir alkalmazása HIV-terápiában |
ATE428411T1 (de) * | 2003-11-07 | 2009-05-15 | Jj Pharma Inc | Hdl-verstärkende kombinationstherapie-komplexe |
-
2004
- 2004-11-08 AT AT04810579T patent/ATE428411T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-11-08 US US10/983,836 patent/US7390504B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-08 EP EP04810579A patent/EP1680099B1/en not_active Not-in-force
- 2004-11-08 DE DE602004020649T patent/DE602004020649D1/de active Active
- 2004-11-08 CA CA002543596A patent/CA2543596A1/en not_active Abandoned
- 2004-11-08 JP JP2006538551A patent/JP4839221B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-08 WO PCT/US2004/037324 patent/WO2005046662A2/en active Application Filing
-
2008
- 2008-06-20 US US12/143,217 patent/US8258125B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-09-27 JP JP2010216133A patent/JP2011153126A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000256191A (ja) * | 1999-03-08 | 2000-09-19 | Merck & Co Inc | HMG−CoAレダクターゼ阻害剤のジヒドロキシオープン酸およびその塩 |
WO2004054568A1 (en) * | 2002-12-17 | 2004-07-01 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Formulation comprising fenofibric acid, a physiologically acceptable salt or derivative thereof |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011525901A (ja) * | 2008-06-27 | 2011-09-29 | アブディ イブラヒム イラク サナイ ベ ティカレット アノニム シルケティ | ロスバスタチンカルシウム含有医薬組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE602004020649D1 (de) | 2009-05-28 |
EP1680099B1 (en) | 2009-04-15 |
US8258125B2 (en) | 2012-09-04 |
US20050101561A1 (en) | 2005-05-12 |
CA2543596A1 (en) | 2005-05-26 |
JP4839221B2 (ja) | 2011-12-21 |
WO2005046662A2 (en) | 2005-05-26 |
JP2011153126A (ja) | 2011-08-11 |
US7390504B2 (en) | 2008-06-24 |
ATE428411T1 (de) | 2009-05-15 |
US20080248070A1 (en) | 2008-10-09 |
WO2005046662A3 (en) | 2005-06-23 |
EP1680099A2 (en) | 2006-07-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4839221B2 (ja) | Hdlを高める併用療法用複合物 | |
Davidson et al. | Comparative effects of lipid-lowering therapies | |
CA2536187C (en) | Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and a statin | |
KR20060052792A (ko) | 신규 화합물 및 스테롤 및/또는 스탄올 및 콜레스테롤생합성 억제제를 포함하는 조성물 및 다양한 질병 및증상을 치료 또는 예방하기 위한 이들의 용도 | |
JP2010502702A (ja) | 脂質管理およびアテローム性動脈硬化症および脂肪肝の治療治療において使用される医薬組成物 | |
JP2005533810A (ja) | 新規な抗コレステロール組成物及びその使用方法 | |
AU2006331770A1 (en) | Treatment of nonalcoholic fatty liver disease using cholesterol lowering agents and H3 receptor antagonist/inverse agonist | |
EP0457514B1 (en) | Method for preventing, stabilizing or causing regression of atherosclerosis employing a combination of a cholesterol lowering drug and an ace inhibitor | |
US20100240683A1 (en) | Combination therapy, composition and methods for the treatment of cardiovascular disorders | |
WO2001022962A1 (en) | Anti-hypercholesterolemic drug combination | |
Bruckert | New advances in lipid-modifying therapies for reducing cardiovascular risk | |
JPH04243839A (ja) | HMG CoAリダクターゼインヒビター含有医薬 | |
JP2003503342A (ja) | MTP阻害剤とHMG−CoA還元酵素阻害剤との組み合わせ並びに薬剤におけるその使用 | |
RU2266736C2 (ru) | Способ и композиции для ингибирования артериосклероза | |
CA2492781A1 (en) | Medicinal composition for mitigating blood lipid or lowering blood homocystein | |
US20080070938A1 (en) | Medicinal composition for mitigating blood lipid or lowering blood homocysteine | |
CN113271931A (zh) | 氨基甲酸酯β苯乙醇胺类似物增强胞内LDL胆固醇的清除及与他汀类药物联用的新用途 | |
US20050107461A1 (en) | Drug combination therapy | |
US20080146534A1 (en) | Pharmaceutical composition for reducing the risks associated with cardiovascular and cerebrovascular diseases | |
ZA200102230B (en) | Method for preventing or delaying catheter-based revascularization. | |
CA2494801A1 (en) | Medicinal composition containing hmg-coa reductase inhibitor |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091215 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100308 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100315 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100414 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100525 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100927 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110513 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20110516 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20110615 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110913 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20111003 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141007 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |