AT412063B - Stabilisierte pharmazeutische präparation eines hmg-coa hemmers - Google Patents

Stabilisierte pharmazeutische präparation eines hmg-coa hemmers Download PDF

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Description


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   Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Präparation mit einer HMG-CoA Reduktasehemmerverbindung als Wirkstoff, der gegen Zersetzung mittels eines Stabili- sierungsmittels stabilisiert ist. 



   Pharmazeutische Zubereitungen gewisser 7-substituierter 3,5-Dihydroxy-6-heptensäuresalze, die Inhibitoren der HMG CoA-Reduktase sind, sind in der EP 547 000 A1 bzw. GB 2 262 229 A offenbart. Diese Zubereitungen erfordern die Anwesenheit eines alkalischen Mediums (z. B. eines Carbonats oder Bicarbonats) als Stabilisierungsmittel, das imstande ist, einer wässerigen Lösung oder Dispersion der Masse einen pH-Wert von zumindest 8, vorzugsweise zumindest 9 und bis zu einem pH-Wert 10 zu verleihen. Als bevorzugtes alkalisches Stabilisierungsmedium ist ein phar- mazeutisch zulässiges Carbonatsalz und insbesondere eine Kombination von Natriumbicarbonat und Calciumcarbonat angeführt.

   Als möglicher Weise zweckdienliches stabilisierendes alkalisches Medium wird neben vielen anderen auch dreibasisches Calciumphosphat angegeben, das allein allerdings nicht im Stande ist zu einem pH-Wert von mindestens 8 zu führen. 



   In der EP 0 521 471 A1 und in Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444 ist die Verbindung (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)-amino]-pyrimidin-5- yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure sowie das Natrium- und Kaliumsalz davon, als Inhibitor der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl CoA Reduktase (HMG CoA Reduktase) (im Folgenden als   "Wirk-   stoff' bezeichnet) geoffenbart. Dieser Wirkstoff ist brauchbar bei der Behandlung von Hypercho- lesterolemie, Hyperlipidproteinemie und Atherosklerose. 



   In Chem. Abstr.No. 131:280810 ist der Wirkstoff in Form des Calciumsalzes im Zusammenhang mit diesen enthaltende pharmazeutische Massen und in der WO 2000/042024 A1 ist der Wirkstoff als kristalline Form des Calciumsalzes geoffenbart. 



   Ein mit dem Wirkstoff einhergehendes Problem besteht darin, dass er unter gewissen Bedin- gungen einem Abbau unterliegt. Das macht es schwierig, das Produkt zu formulieren und ein pharmazeutisches Präparat mit entsprechender Lagerungsdauer vorzusehen. Die wesentlichen gebildeten Abbauprodukte sind das entsprechende (3R, 5S) -Lacton (im Folgenden als "das Lac- ton" bezeichnet) und ein Oxidationsprodukt (im Folgenden als "das Oxidationsprodukt" bezeichnet), worin die der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung benachbarte Hydroxygruppe zu einer Keton- funktion oxidiert ist. Das Potential für einen signifikanten Abbau des Wirkstoffs macht es schwierig, ein pharmazeutisches Präparat zu formulieren und vorzusehen, das eine für ein marktreifes Pro- dukt akzeptable Lagerungsdauer hat. 



   Es wurde jedoch gefunden, dass es für den Wirkstoff nicht genügt, die Stabilität nur durch pH-Kontrolle bei der Formulierung zu verbessern. Vielmehr wurde gefunden, dass mit dem Wirk- stoff die Stabilität verbessert wird durch Auswahl eines der Präparation zuzusetzenden anorgani- schen Salzes, das ein oder mehrere multivalente anorganische Kationen enthält. Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass das multivalente anorganische Kation die Struktur des Wirkstoffs stabilisiert und es weniger anfällig für Oxidation und/oder Lactonisation macht. 



   Unter diesen Aspekten liegt die Lösung der gestellten Anforderungen darin, eine pharmazeuti- sche Präparation der eingangs genannten Art zu schaffen, die vorteilhafte Eigenschaften hat und die eines oder mehrere der Probleme löst, die mit der Formulierung des Wirkstoffs einhergehen. 



   Dementsprechend umfasst die Erfindung eine pharmazeutische Präparation, die dadurch ge- kennzeichnet ist, dass die Präparation (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl-(methylsulfo- 
 EMI1.1 
 Salz davon als Wirkstoff und als Stabilisierungsmittel ein oder mehrere anorganische(s) Salz(e), worin das Kation multivalent ist, unter der Voraussetzung, dass das anorganische Salz nicht syn- thetisches Hydrotalcit ist, enthält, wobei das Stabilisierungsmittel einer wässerigen Lösung oder Dispersion der Präparation einen pH-Wert < 8 verleiht. 



   Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung ist das Kation des anorganischen Salzes ausge- wählt aus Calcium, Magnesium, Zink, Aluminium und Eisen oder Mischungen davon, wobei das anorganische Salz insbesondere ausgewählt ist aus Aluminium-Magnesium-Metasilikat, dreibasi- schem Calciumphosphat, dreibasischem Magnesiumphosphat und dreibasischem Aluminium- phosphat. 



   Erfindungsgemäss ist die pharmazeutische Präparation eine Tablette oder ein Pulver. 



   Die pharmazeutische Präparation ist ferner dadurch gekennzeichnet, dass erfindungsgemäss 

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 mehr als 5 mg, vorzugsweise mehr als 10 mg Wirkstoff vorhanden sind. Ausgeschlossene Präpa- rationen sind jene, worin der Wirkstoff in einer Menge von 1 mg, 2 mg, 5 mg und 10 mg vorhanden ist. 



   Das Gegenanion im anorganischen Salz kann ausgewählt sein aus einem Phosphat, einem Carbonat, einem Silikat, einem Oxid und einem Metasilikat. Bevorzugte Gegenanionen sind aus- gewählt aus einem Carbonat, einem Silikat, einem Oxid und einem Metasilikat. Besonders bevor- zugte Gegenanionen sind ausgewählt aus einem Silikat, einem Oxid oder einem Metasilikat. 



   Es wird auch bevorzugt, dass die erfindungsgemässe Präparation eine gute Fliessrate hat, um die Verarbeitung zu Einheitsdosierungsformen für die orale Verabreichung, beispielsweise zu Tabletten zu unterstützen, sowie gute Zerfall- und Auflösungscharakteristika, wenn es zu Tabletten für die orale Verabreichung verarbeitet ist, welche Tabletten unterschiedlich starke Dosierungen haben können. 



   Gemäss eines weiteren Merkmals der Erfindung liegt das Verhältnis des anorganischen Salzes zum Wirkstoff im Bereich von 1:80 bis 50:1, bezogen auf das Gewicht, z.B. 1:50 bis 50:1, bezogen    auf das Gewicht, z.B. 1:10 bis 10 :1, auf das Gewicht, und insbesondere 1 :5 10:1,   bezogen auf das Gewicht. 



   Vorzugsweise wird die erfindungsgemässe pharmazeutische Präparation als eine orale Dosie- rungsform, z. B. eine Tablette, zubereitet. Daher umfasst ein weiteres Merkmal der Erfindung eine pharmazeutische Präparation, die einen oder mehrere Füllstoffe, ein oder mehrere Bindemittel, Zerfallshilfsmittel oder Schmiermittel enthält. 



   Erfindungsgemäss ist die pharmazeutische Präparation dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in einer Menge von 1 bis 50 Gew.-% der Präparation, das anorganische Salz in einer Menge von 1 bis 50 Gew.-% der Präparation, dass der Füllstoff in einer Menge von 30 bis 90 Gew.-% der Präparation, das Bindemittel in einer Menge von 2 bis 90 Gew. -% der Präparation, dass das Zerfallhilfsmittel in einer Menge von 2 bis 10 Gew.-% der Präparation und das Schmier- mittel in einer Menge von 0,5 bis 3 Gew.-% der Präparation vorhanden ist. 



   Geeignete Füllstoffe umfassen beispielsweise Lactose, Zucker, Stärken, modifizierte Stärken, Mannitol, Sorbitol, anorganische Salze, Zellulosederivate (z. B. mikrokristalline Zellulose, Zellulose), Calciumsulfat, Xylitol und Lactitol. 



   Geeignete Bindemittel umfassen beispielsweise Polyvinylpyrrolidon, Lactose, Stärken, modifi- zierte Stärken, Zucker, Akaziengummi, Traganthgummi, Guargummi, Pektin, Wachsbindemittel, mikrokristalline Zellulose, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Copolyvidon, Gelatine und Natriumalginat. 



   Geeignete Zerfallshilfsmittel umfassen beispielsweise Croscarmellose-Natrium, Crospovidone, Polyvinylpyrrolidon, Natriumstärkeglycolat, Maisstärke, mikrokristalline Zellulose, Hydroxypropyl- methylzellulose und Hydroxypropylcellulose. 



   Geeignete Schmiermittel umfassen beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure, Palmitin- säure, Calciumstearat, Talkum, Carnaubawachs, hydrierte Pflanzenöle, Mineralöl, Polyethylengly- kole und Natriumstearylfumarat. 



   Weitere herkömmliche Zusatzstoffe, die zugesetzt werden können, umfassen Konservierungs- mittel, Stabilisatoren, Antioxidantien, Siliciumdioxid-Fliess-Konditionierer, Antihaftmittel oder Gleit- mittel. 



   Andere geeignete Füllstoffe, Bindemittel, Zerfallshilfsmittel, Schmiermittel und Zusatzstoffe, die verwendet werden können, sind im Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. Ausgabe, American Pharmaceutical Association ; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 2. Ausgabe, Lachman, Leon, 1976; Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Band 1,2. Ausgabe, Lieberman Hebert A., et al, 1989 ; Modern Pharmaceutics, Banker, Gilbert and Rhodes, Christopher T, 1979; and Remington's Pharmaceutical Sciences, 15. Ausgabe, 1975, beschrieben. 



   Die pharmazeutische Präparation ist ferner dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff das Calciumsalz von (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methyl-sulfonyl)amino]pyrimidin-5- yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure ist. 



   Bevorzugter Weise ist der Wirkstoff in einer Menge im Bereich von 1 bis 25 Gew.-%, beispiels- weise 1 bis 20 Gew.-% und insbesondere 5 bis 18 Gew.-% der Präparation vorhanden. 



   Typischerweise ist das anorganische Salz, z. B. dreibasisches Calciumphosphat, in einer Men- ge im Bereich von 1 bis 25 Gew. -%, beispielsweise 1 bis 20 Gew.-%, z. B. 5 bis 18 Gew.-% der 

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 Präparation vorhanden. 



   Vorzugsweise sind das oder die Zerfallshilfsmittel in einer Menge insbesondere von 4 bis 6 Gew. -% der Präparation vorhanden. 



   Selbstverständlich kann ein spezieller Zusatzstoff sowohl als Bindemittel und Füllstoff oder als Bindemittel, Füllstoff und Zerfallshilfsmittel wirken. Typischerweise umfasst die vereinigte Menge von Füllstoff, Bindemittel und Zerfallshilfsmittel beispielsweise 70 bis 90 Gew.-% der Präparation. 



   Typischerweise ist das oder die Schmiermittel in einer Menge von insbesondere 1 bis 2 Gew. -% der Präparation vorhanden. 



   Das erfindungsgemässe pharmazeutische Präparat kann unter Anwendung von Standard- Techniken und-Herstellungsverfahren, die dem Fachmann allgemein bekannt sind, hergestellt werden, beispielsweise durch Trockenmischen der Komponenten. Beispielsweise werden der Wirkstoff und ein anorganisches Salz, worin das Kation multivalent ist, ein oder mehrere Füllstoffe, ein oder mehrere Bindemittel und ein oder mehrere Zerfallshilfsmittel, sowie gewünschtenfalls weitere Zusatzstoffe zusammengemischt. Die Komponenten der Mischung vor dem Vermischen oder die Mischung als solche können durch ein Maschensieb, beispielsweise ein 400-700 um Maschensieb gesiebt werden. Ein Schmiermittel, das ebenfalls gesiebt werden kann, wird der Mischung dann zugesetzt, und das Vermischen wird fortgesetzt, bis eine homogene Mischung erhalten ist. Die Mischung wird dann zu Tabletten verpresst.

   Alternativ kann eine Nassgranulati- onstechnik angewendet werden. Beispielsweise werden der Wirkstoff, ein anorganisches Salz, worin das Kation multivalent ist, der oder die Füllstoffe, das oder die Bindemittel und eine Portion eines Zerfallshilfsmittels sowie gewünschtenfalls andere Zusatzstoffe vermischt, beispielsweise unter Verwendung eines Granulators, und die Pulvermischung wird mit einem kleinen Volumen gereinigten Wassers granuliert. Das Granulat wird getrocknet und durch eine Mühle geschickt. Der Rest des Zerfallshilfsmittels und ein Schmiermittel werden dem gemahlenen Granulat zugesetzt, und nach dem Vermischen wird die resultierende homogene Mischung zu Tabletten verpresst. 



  Selbstverständlich können Modifikationen der Trockenmisch- und Nassgranulationstechniken, einschliesslich der Reihenfolge der Zugabe der Komponenten und ihrer Siebung und Mischung vor dem Verpressen zu Tabletten entsprechend den aus dem Stand der Technik bekannten Prinzipien ausgeführt werden. 



   Ein Überzug kann dann auf die Tabletten aufgebracht werden, beispielsweise durch Sprühbe- schichtung mit einer filmbildenden Überzugsmasse auf Wasserbasis. Der Überzug kann beispiels- weise Lactose, Hydroxypropylmethylzellulose, Triacetin, Titandioxid und Eisenoxide enthalten. 



  Kombinationen von Überzugsbestandteilen sind im Handel erhältlich, z. B. die in den folgenden Beispielen beschriebenen. Der Überzug kann beispielsweise 0,5 bis 10 Gew.-% der Tablettenmas- se ausmachen, insbesondere 1 bis 6 % und vorzugsweise 2 bis 3 %. Überzüge, die Eisenoxide enthalten, werden besonders bevorzugt, da sie die Rate der Bildung von Photodegradationspro- dukten des Wirkstoffs reduzieren. 



   Es wird daher als ein Merkmal der Erfindung eine pharmazeutische Präparation dargestellt, die den Wirkstoff enthält, wobei die Präparation einen Eisenoxid-Lichtschutz-Überzug aufweist. 



   Ein weiteres Merkmal der Erfindung umfasst die Verwendung von einem oder mehreren anor- ganischen Salz(en), worin das Kation multivalent ist, zum Stabilisieren einer wässerigen Lösung oder Dispersion der Verbindung (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methyl-sulfonyl)-   amino]-pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-diydroxyhept-6-ensäure   oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon bei einem pH-Wert < 8. 



   Dabei ist erfindungsgemäss das anorganische Salz, dessen Kation multivalent ist, ausgewählt aus Aluminium-Magnesium-Metasilikat, dreibasischem Calciumphosphat, dreibasischem Magnesi- umphosphat und dreibasischem Aluminiumphosphat. 



   Die folgenden pharmazeutischen Präparationen mit dem Wirkstoff der Formel I sollen die Er- findung erläutern, ohne sie irgendwie einzuschränken. 



   BEISPIEL 1 
Der Wirkstoff 2,50 mg 
Dreibasisches Calciumphosphat 20,0 mg 
Mikrokristalline Zellulose 47,0 mg 
Lactosemonohydrat 47,0 mg 

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Natriumstärkeglykolat 3,00 mg 
Butyliertes Hydroxytoluol 0,05 mg 
Magnesiumstearat 1,00 mg 
Der Wirkstoff, mikrokristalline Zellulose, Lactosemonohydrat, Natriumstärkeglykolat, dreibasi- sches Calciumphosphat und butyliertes Hydroxytoluol wurden 10 Minuten lang miteinander ver- mischt. Magnesiumstearat wurde durch ein &num;40 mesh (425   um)   Sieb gesiebt und der Mischung zugesetzt, und das Vermischen wurde weitere drei Minuten fortgesetzt. Die erhaltene homogene Mischung wurde zu Tabletten verpresst. 



   Die Tabletten wurden bei 70 C/80 % relativer Feuchtigkeit eine Woche lang gelagert. Nach einer Woche wurden nur 0,11 Gew.-% des gebildeten Oxidationsprodukts und nur 0,50 Gew.-% des Lactons gefunden. 



   BEISPIEL 2: 
Der Wirkstoff 2,50 mg 
Povidone 2,50 mg 
Dreibasisches Calciumphosphat 20,0 mg 
Mikrokristalline Zellulose 47,0 mg 
Mannitol 47,0 mg 
Natriumstärkeglykolat 3,00 mg 
Butyliertes Hydroxytoluol 0,05 mg 
Magnesiumstearat 1,00 mg 
Der Wirkstoff, Povidone, Mannitol, mikrokristalline Zellulose, butyliertes Hydroxytoluol, dreiba- sisches Calciumphosphat und Natriumstärkeglykolat (in den oben angegebenen Mengen) wurden 5 bis 60 Minuten lang miteinander vermischt. Magnesiumstearat wurde durch ein &num;40 mesh (425   um)   Sieb gesiebt und der Mischung zugesetzt, und das Vermischen wurde weitere drei Minu- ten fortgesetzt. Die erhaltene homogene Mischung wurde zu Tabletten verpresst.

   Die verpressten Tabletten wurden überzogen, indem sie mit einer Mischung von Hydroxypropylmethylzellulose, Polyethylenglykol 400, Titandioxid und Eisenoxid (vertrieben als Spectrablend von Warner- Jenkinson) und Wasser in einer Beschichtungspfanne besprüht werden. Die durch das Beschich- ten erzielte Gewichtszunahme war 1 bis 6 Gew.-% und vorzugsweise 2 bis 3 Gew.-%. 



   Die Tabletten wurden bei 70 C/80 % relativer Feuchtigkeit eine Woche lang gelagert. Nach einer Woche wurden nur 0,06 Gew.-% des gebildeten Oxidationsprodukts B2 und nur 2,22 Gew.-% des Lactons gefunden. 



   BEISPIEL 3: 
Der Wirkstoff 2,60 mg 
Crospovidone 3,75 mg 
Dreibasisches Calciumphosphat 5,66 mg 
Mikrokristalline Zellulose 15,5 mg 
Lactosemonohydrat 46,5 mg 
Magnesiumstearat 0,94 mg 
Der Wirkstoff und Crospovidone wurden 5 Minuten miteinander vermischt, und die Mischung wurde dann durch ein 400-700 um Sieb gesiebt. Eine kleine Portion der mikrokristallinen Zellulose wurde nachher durch das Sieb gesiebt. Das gesiebte Material wurde mit den anderen Bestandtei- len, ausgenommen das Schmiermittel, 10 Minuten lang gemischt. Magnesiumstearat wurde durch ein &num;40 mesh (425   um)   Sieb gesiebt und der Mischung zugesetzt, und die Mischung wurde weitere 3 Minuten gemischt. Die erhaltene homogene Mischung wurde zu Tabletten verpresst.

   Die ver- pressten Tabletten wurden durch Besprühen mit einer Mischung von Lactosemonohydrat, Hydro- xypropylmethylzellulose, Triacetin und Eisenoxid (vertrieben als Opadry ll von Colorcon) und Wasser in einer Beschichtungspfanne überzogen. Die durch das Überziehen erzielte Gewichtszu- nahme war 1 bis 6 Gew.-% und vorzugsweise 2 bis 3 Gew.-%. 



   Die Tabletten wurden bei 70 C/80 % relativer Feuchtigkeit eine Woche lang gelagert. Nach die- sem Zeitraum hatten sich nur 0,19 Gew.-% des Oxidationsprodukts und nur 2,71 Gew.-% des Lactons gebildet. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



   BEISPIEL 4: 
Der Wirkstoff 2,50 mg 
Povidone 2,50 mg 
Dreibasisches Calciumphosphat 20,0 mg 
Mikrokristalline Zellulose 34,5 mg 
Lactosemonohydrat 34,0 mg 
Natriumstärkeglykolat 6,00 mg 
Magnesiumstearat 1,00 mg 
Butyliertes Hydroxytoluol 0,05 mg 
Eine Portion des dreibasischen Calciumphosphats und butylierten Hydroxytoluols wurde 30 Sekunden lang in einem Sack gemischt. Der Wirkstoff, Povidone, der Rest des dreibasischen Calciumphosphats, mikrokristalline Zellulose, Lactosemonohydrat, die Mischung dreibasisches Calciumphosphat/butyliertes Hydroxytoluol und eine Portion des Natriumstärkeglykolats wurden in einem Granulator 30 Sekunden lang gerührt. Die Pulvermischung wurde mit gereinigtem Wasser mit der Zugaberate von 70 mg/Tablette?minute granuliert. Das Granulat wird in einem Wirbel- schicht-Trockner bei 50 C getrocknet, bis der Trocknungsverlust weniger als 2 Gew. -% ist.

   Das getrocknete Granulat wird durch eine Mühle (z. B. ComilTM) geschickt. Das gemahlene Granulat und das restliche Natriumstärkeglykolat wurden etwa 5 Minuten lang gemischt. Magnesiumstearat wurde durch ein &num;40 mesh (425   um)   Sieb gesiebt und der Mischung zugesetzt, und das Mischen wurde weitere drei Minuten fortgesetzt. Die resultierende homogene Mischung wurde zu Tabletten verpresst. 



   Die Tabletten wurden bei 70 C/80 % relativer Feuchtigkeit eine Woche lang gelagert. Nach die- ser Zeit hatten sich nur 0,23 Gew.-% des Oxidationsprodukts und nur 0,28 Gew.-% des Lactons gebildet. 
 EMI5.1 
 



   Formel I 
PATENTANSPRÜCHE: 1. Pharmazeutische Präparation mit einer HMG-CoA Reduktasehemmerverbindung als Wirk- stoff, der gegen Zersetzung mittels eines Stabilisierungsmittels stabilisiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Präparation   (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl-   (methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein phar- mazeutisch zulässiges Salz davon als Wirkstoff und als Stabilisierungsmittel ein oder meh- rere anorganische(s) Salz(e), worin das Kation multivalent ist, unter der Voraussetzung, dass das anorganische Salz nicht synthetisches Hydrotalcit ist, enthält, wobei das Stabili- sierungsmittel einer wässerigen Lösung oder Dispersion der Präparation einen pH-Wert < 8 verleiht.

Claims (1)

  1. 2. Pharmazeutische Präparation nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Ka- tion des anorganischen Salzes ausgewählt ist aus Calcium, Magnesium, Zink, Aluminium und Eisen oder Mischungen davon.
    3. Pharmazeutische Präparation nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass <Desc/Clms Page number 6> das anorganische Salz ausgewählt ist aus Aluminium-Magnesium-Metasilikat, dreibasi- schem Calciumphosphat, dreibasischem Magnesiumphosphat und dreibasischem Alumi- niumphosphat.
    4. Pharmazeutische Präparation nach einem der Ansprüche 1 bis 3, das eine Tablette oder ein Pulver ist.
    5. Pharmazeutische Präparation nach Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass mehr als 5 mg Wirkstoff vorhanden sind.
    6. Pharmazeutische Präparation nach Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass mehr als 10 mg Wirkstoff vorhanden sind.
    7. Pharmazeutische Präparation nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeich- net, dass das Verhältnis des anorganischen Salzes zum Wirkstoff im Bereich von 1:80 bis 50:1, bezogen auf das Gewicht, liegt.
    8. Pharmazeutische Präparation nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeich- net, dass sie zusätzlich einen oder mehrere Füllstoffe, ein oder mehrere Bindemittel, Zer- fallhilfsmittel oder Schmiermittel enthält.
    9. Pharmazeutische Präparation nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeich- net, dass der Wirkstoff in einer Menge von 1 bis 50 Gew. -% der Präparation vorhanden ist.
    10. Pharmazeutische Präparation nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeich- net, dass das anorganische Salz in einer Menge von 1 bis 50 Gew.-% der Präparation vor- handen ist.
    11. Pharmazeutische Präparation nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Füll- stoff in einer Menge von 30 bis 90 Gew.-% der Präparation vorhanden ist.
    12. Pharmazeutische Präparation nach Anspruch 8 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Bindemittel in einer Menge von 2 bis 90 Gew.-% der Präparation vorhanden ist.
    13. Pharmazeutische Präparation nach einem der Ansprüche 8,11 oder 12, dadurch ge- kennzeichnet, dass das Zerfallhilfsmittel in einer Menge von 2 bis 10 Gew. -% der Präpa- ration vorhanden ist.
    14. Pharmazeutische Präparation nach einem der Ansprüche 8,11, 12 oder 13, dadurch ge- kennzeichnet, dass das Schmiermittel in einer Menge von 0,5 bis 3 Gew.-% der Präpara- tion vorhanden ist.
    15. Pharmazeutische Präparation nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekenn- zeichnet, dass der Wirkstoff das Calciumsalz von (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2- [methyl(methyl-sulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure ist.
    16. Pharmazeutische Präparation nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekenn- zeichnet, dass die Präparation einen Eisenoxid-Lichtschutz-Überzug aufweist.
    17. Verwendung von einem oder mehreren anorganischen Salz(en), worin das Kation multiva- lent ist, zum Stabilisieren einer wässerigen Lösung oder Dispersion der Verbindung (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methyl-sulfonyl)-amino]-pyrimidin-5-yl]- (3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon bei einem pH-Wert < 8.
    18. Verwendung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das anorganische Salz, dessen Kation multivalent ist, ausgewählt ist aus Aluminium-Magnesium-Metasilikat, drei- basischem Calciumphosphat, dreibasischem Magnesiumphosphat und dreibasischem Aluminiumphosphat.
    KEINE ZEICHNUNG
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