AT412062B - Stabilisierte pharmazeutische präparation eines hmg-coa reduktase hemmers - Google Patents

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Description


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   Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Präparation mit einer HMG-CoA Reduktasehemmerverbindung als Wirkstoff, der gegen Zersetzung mittels Stabilisie- rungsmittels stabilisiert ist. 



   Pharmazeutische Zubereitungen gewisser 7-substituierter 3,5-Dihydroxy-6-heptensäuresalze, die Inhibitoren der HMG CoA-Reduktase sind, sind in der EP 547 000 A1 bzw. GB 2 262 229 A offenbart. Diese Zubereitungen erfordern die Anwesenheit eines alkalischen Mediums (z. B. eines Carbonats oder Bicarbonats) als Stabilisierungsmittel, das imstande ist, einer wässerigen Lösung oder Dispersion der Masse einen pH-Wert von zumindest 8, vorzugsweise zumindest 9 und bis zu einem pH-Wert 10 zu verleihen. Als bevorzugtes alkalisches Stabilisierungsmedium ist ein phar- mazeutisch zulässiges Carbonatsalz und insbesondere eine Kombination von Natriumbicarbonat und Calciumcarbonat angeführt.

   Als möglicher Weise zweckdienliches stabilisierendes alkalisches Medium wird neben vielen anderen auch dreibasisches Calciumphosphat angegeben, das allein allerdings nicht im Stande ist zu einem pH-Wert von mindestens 8 zu führen. 



   In der EP 0 521 471 A1 und in Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444 ist die Verbindung (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)-amino]-pyrimidin-5- yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure sowie das Natrium- und Kaliumsalz davon, als Inhibitor der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl CoA Reduktase (HMG CoA Reduktase) (im Folgenden als   "Wirk-   stoff' bezeichnet) geoffenbart. Dieser Wirkstoff ist brauchbar bei der Behandlung von Hypercho- lesterolemie, Hyperlipidproteinemie und Atherosklerose. 



   In Chem. Abstr.No. 131:280810 ist der Wirkstoff in Form des Calciumsalzes im Zusammenhang mit diesen enthaltende pharmazeutische Massen und in der WO 2000/042024 A1 ist der Wirkstoff als kristalline Form des Calciumsalzes geoffenbart. 



   Ein mit dem Wirkstoff einhergehendes Problem besteht darin, dass er unter gewissen Bedin- gungen einem Abbau unterliegt. Das macht es schwierig, das Produkt zu formulieren und ein pharmazeutisches Präparat mit entsprechender Lagerungsdauer vorzusehen. Die wesentlichen gebildeten Abbauprodukte des Wirkstoffes sind das entsprechende (3R, 5S) -Lacton (im Folgenden als "das Lacton" bezeichnet) und ein Oxidationsprodukt (im Folgenden als "das Oxidationsprodukt" bezeichnet), worin die der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung benachbarte Hydroxygruppe zu einer Ketonfunktion oxidiert ist. 



   Es ist daher wichtig, eine pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffs zu finden, die über ei- nen längeren Zeitraum stabil bleibt. Es wird auch bevorzugt, dass eine solche Zubereitung eine gute Fliessrate, um die Verarbeitung zu Einheits-Dosierungsformen für die orale Verabreichung, beispielsweise zu Tabletten, zu unterstützen, und gute Zerfall- und Auflösungseigenschaften hat, wenn sie in Tabletten für die orale Verabreichung verarbeitet ist, welche Tabletten in verschiede- nen Dosierungsstärken vorliegen können. Es ist auch erwünscht, dass solche Tabletten eine geeignete Grösse zur leichten Verabreichung haben. 



   Eine Lösung der gestellten Aufgaben liegt nun darin, eine pharmazeutische Präparation der eingangs angegebenen Art gefunden zu haben, die vorteilhafte Eigenschaften hat und die eines oder mehrere der Probleme löst, die mit der Formulierung des Wirkstoffs einhergehen. 



   Dementsprechend umfasst ein erstes Merkmal der Erfindung eine pharmazeutische Präparati- on, die dadurch gekennzeichnet ist, dass die Präparation (E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-2- [methyl-(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-en-säure oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon als Wirkstoff und als Stabilisierungsmittel ein oder mehrere dreibasische (s) Phosphatsalz(e), worin das Kation multivalent ist, enthält, welches einer wässeri- gen Lösung oder Dispersion der Präparation einen pH-Wert von < 8 verleiht. 



   Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung ist das dreibasische Phosphatsalz, dessen Kation multivalent ist, ausgewählt aus dreibasischem Calciumphosphat, dreibasischem Magnesiumphos- phat und dreibasischem Aluminiumphosphat, wobei erfindungsgemäss dreibasisches Calciumphos- phat besonders bevorzugt wird. 



   Erfindungsgemäss ist das Verhältnis des dreibasischen Phosphatsalzes zum Wirkstoff im Be-   reich von 1 :80 bis50:1, bezogen auf das Gewicht, z. B. 1 : bis 50 :1, 1 :10 10:1 und insbesondere 1 :5 bis10:1, jeweils bezogen auf das Gewicht.   



   Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung enthält die pharmazeutische Präparation zusätz- lich ein (en) oder mehrere Füllstoffe, Bindemittel, Zerfallshilfsmittel oder Schmiermittel. 



   Nach einer weiteren Ausgestaltung umfasst die Erfindung eine pharmazeutische Präparation 

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 zur oralen Verabreichung mit einer HMG-CoA Reduktasehemmerverbindung als Wirkstoff, der gegen Zersetzung mittels eines Stabilisierungsmittels stabilisiert ist, die dadurch gekennzeichnet 
 EMI2.1 
 pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon als Wirkstoff und einen oder mehrere Füllstoffe, ein oder mehrere Bindemittel, ein oder mehrere Zerfallhilfsmittel, ein oder mehrere Schmiermittel und als Stabilisierungsmittel ein oder mehrere dreibasische(s) Phosphatsalz(e), worin das Kation multivalent ist, enthält, welches einer wässerigen Lösung oder Dispersion der Präparation einen pH-Wert von < 8 verleiht. 



   Die Erfindung besteht ferner darin, dass der Wirkstoff in einer Menge von 1 bis 80 Gew.-% des Präparats, dass das dreibasische Phosphatsalz in einer Menge von 1 bis 50 Gew.-% des Präpa- rats, der Füllstoff in einer Menge von 30 bis 90 Gew. -% des Präparats, das Bindemittel in einer Menge von 2 bis 90 Gew. -% der Präparation, das Zerfallhilfsmittel in einer Menge von 2 bis 10 Gew.-% der Präparation und das Schmiermittel in einer Menge von 0,5 bis 3 Gew.-%, speziell 1 bis 2 Gew.-% der Präparation vorhanden ist. 



   Erfindungsgemäss geeignete Füllstoffe umfassen beispielsweise Lactose, Zucker, Stärken, mo- difizierte Stärken, Mannitol, Sorbitol, anorganische Salze, Zellulosederivate (z. B. mikrokristalline Zellulose, Zellulose), Calciumsulfat, Xylitol und Lactitol. 



   Erfindungsgemäss geeignete Bindemittel umfassen beispielsweise Polyvinylpyrrolidon, Lactose, Stärken, modifizierte Stärken, Zucker, Akaziengummi, Traganthgummi, Guargummi, Pektin, Wachsbindemittel, mikrokristalline Zellulose, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose, Hydro- xypropylmethylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Copolyvidon, Gelatine und Natriumalginat. 



   Erfindungsgemäss geeignete Zerfallshilfsmittel umfassen beispielsweise Croscarmellose- Natrium, Crospovidone, Polyvinylpyrrolidon, Natriumstärkeglykolat, Maisstärke, mikrokristalline Zellulose, Hydroxypropylmethylzellulose und Hydroxypropylzellulose. 



   Erfindungsgemäss geeignete Schmiermittel umfassen beispielsweise Magnesiumstearat, Stea- rinsäure, Palmitinsäure, Calciumstearat, Talkum, Carnaubawachs, hydrierte Pflanzenöle, Mineralöl, Polyethylenglykole und Natriumstearylfumarat. 



   Weitere herkömmliche Zusatzstoffe, die zugesetzt werden können, umfassen Konservierungs- mittel, Stabilisatoren, Antioxidantien, Siliciumdioxid-Fliess-Konditionierer, Antihaftmittel oder Gleitmittel. 



   Andere geeignete Füllstoffe, Bindemittel, Zerfallshilfsmittel, Schmiermittel und Zusatzstoffe, die verwendet werden können, sind im Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. Ausgabe, American Pharmaceutical Association ; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 2. Ausgabe, Lach- man, Leon, 1976; Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets Band 1, 2. Ausgabe, Lieberman Hebert A., et al, 1989 ; Modern Pharmaceutics, Banker, Gilbert and Rhodes, Christopher T, 1979 ;   undRemington's Pharmaceutical Sciences, 15. Ausgabe, 1975, beschrieben.   



   Selbstverständlich kann ein spezieller Zusatzstoff sowohl als Bindemittel und Füllstoff oder als Bindemittel, Füllstoff und Zerfallshilfsmittel wirken. Typischerweise umfasst die vereinigte Menge von Füllstoff, Bindemittel und Zerfallshilfsmittel beispielsweise 70 bis 90 Gew.-% des Präparats. 



   Bevorzugte erfindungsgemässe Präparate umfassen beispielsweise jene, die den Wirkstoff, dreibasisches Calciumphosphat und Zusatzstoffe, ausgewählt aus Lactose, Mannitol, mikrokristal- liner Zellulose, Povidone, Crospovidone, Natriumstärkeglycolat und Magnesiumstearat enthalten. 



  Bevorzugte unabhängige Präparate gemäss der Erfindung umfassen beispielsweise Präparate, die den Wirkstoff, dreibasisches Calciumphosphat, mikrokristalline Zellulose, Lactose, Natriumstär- keglykolat, butyliertes Hydroxytoluol und Magnesiumstearat enthalten; Präparate, die den Wirk- stoff, Povidone, dreibasisches Calciumphosphat, mikrokristalline Zellulose, Mannitol, Natriumstär- keglykolat, butyliertes Hydroxtoluol und Magnesiumstearat enthalten; Präparate, die den Wirkstoff, dreibasisches Calciumphosphat, Crospovidone, mikrokristalline Zellulose, Lactose und Magnesi- umstearat enthalten, sowie Präparate, die den Wirkstoff, Povidone, dreibasisches Calciumphos- phat, mikrokristalline Zellulose, Lactose Natriumstärkeglykolat, Magnesiumstearat und butyliertes Hydroxytoluol enthalten.

   Wenn Lactose und mikrokristalline Zellulose verwendet werden, sind sie   vorzugsweise im Gewichtsverhältnis von etwa 1 :1 3 :1 Erfindungsgemässe Präparate, die von besonderer Bedeutung sind, umfassen beispielsweise   die spezifischen Ausführungsformen, die später in den angeschlossenen Beispielen beschrieben 

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 sind. 



   Das erfindungsgemässe pharmazeutische Präparat kann unter Anwendung von StandardTechniken und -Herstellungsverfahren, die dem Fachmann allgemein bekannt sind, hergestellt werden, beispielsweise durch Trockenmischen der Komponenten. Beispielsweise werden der Wirkstoff das dreibasische Phosphatsalz (beispielsweise dreibasisches Calciumphosphat), einer oder mehrere Füllstoffe, ein oder mehrere Bindemittel und ein oder mehrere Zerfallshilfsmittel, sowie gewünschtenfalls weitere Zusatzstoffe zusammengemischt. Die Komponenten der Mischung vor dem Vermischen oder die Mischung als solche können durch ein Maschensieb, beispielsweise ein 400-700 um Maschensieb gesiebt werden. Ein Schmiermittel, das ebenfalls gesiebt werden kann, wird der Mischung dann zugesetzt, und das Vermischen wird fortgesetzt, bis eine homogene Mischung erhalten ist.

   Die Mischung wird dann zu Tabletten verpresst. 



   Alternativ kann eine Nassgranulationstechnik angewendet werden. Beispielsweise werden der Wirkstoff, das dreibasische Phosphatsalz, der oder die Füllstoffe, das oder die Bindemittel und eine Portion eines Zerfallshilfsmittels sowie gewünschtenfalls andere Zusatzstoffe vermischt, beispielsweise unter Verwendung eines Granulators, und die Pulvermischung wird mit einem kleinen Volumen gereinigten Wassers granuliert. Das Granulat wird getrocknet und durch eine Mühle geschickt. 



  Der Rest des Zerfallshilfsmittels und eines Schmiermittels werden dem gemahlenen Granulat zugesetzt, und nach dem Vermischen wird die resultierende homogene Mischung zu Tabletten verpresst. Selbstverständlich können Modifikationen der Trockenmisch- und Nassgranulationstechniken, einschliesslich der Reihenfolge der Zugabe der Komponenten und ihrer Siebung und Mischung vor dem Verpressen zu Tabletten entsprechend den aus dem Stand der Technik bekannten Prinzipien ausgeführt werden. 



   Ein Überzug kann dann auf die Tabletten aufgebracht werden, beispielsweise durch Sprühbeschichtung mit einer filmbildenden Überzugsmasse auf Wasserbasis. Der Überzug kann beispielsweise Lactose, Hydroxypropylmethylzellulose, Triacetin, Titandioxid und Eisenoxide enthalten. 



  Kombinationen von Überzugsbestandteilen sind im Handel erhältlich, z. B. die in den folgenden Beispielen beschriebenen. Der Überzug kann beispielsweise 0,5 bis 10 Gew.-% der Tablettenmasse ausmachen, insbesondere 1 bis 6 % und vorzugsweise 2 bis 3 %. Überzüge, die Eisenoxide enthalten, werden besonders bevorzugt, da sie die Rate der Bildung von Photodegradationsprodukten des Wirkstoffs reduzieren. 



   Ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung umfasst die Verwendung von einem oder mehreren dreibasischen Phosphatsalz(en), worin das Kation multivalent ist, zum Stabilisierung einer wässerigen Lösung oder Dispersion der Verbindung (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2- [methyl(methylsulfonyl) amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxy-hept-6-ensäure oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon bei einem pH-Wert von < 8. 



   Erfindungsgemäss ist das dreibasische Phosphatsalz, dessen Kation multivalent ist, ausgewählt aus dreibasischem Calciumphosphat, dreibasischem Magnesiumphosphat und dreibasischem Aluminiumphosphat. 



   Dabei ist nach einer Ausgestaltung der Erfindung das dreibasische Phosphatsalz, dessen Kation multivalent ist, dreibasisches Calciumphosphat. 



   Die folgenden pharmazeutischen Präparate, worin der Wirkstoff das Calciumsalz der Formel I ist, sollen die Erfindung erläutern, ohne sie irgendwie einzuschränken. 



   BEISPIEL 1
Der Wirkstoff 2,50 mg
Dreibasisches Calciumphosphat 20,0 mg
Mikrokristalline Zellulose 47,0 mg
Lactosemonohydrat 47,0 mg
Natriumstärkeglykolat 3,00 mg
Butyliertes Hydroxytoluol 0,05 mg
Magnesiumstearat 1,00 mg
Der Wirkstoff, mikrokristalline Zellulose, Lactosemonohydrat, Natriumstärkeglykolat, dreibasisches Calciumphosphat und butyliertes Hydroxytoluol wurden 10 Minuten lang miteinander vermischt. Magnesiumstearat wurde durch ein &num;40 mesh (425   um)   Sieb gesiebt und der Mischung zugesetzt, und das Vermischen wurde weitere drei Minuten fortgesetzt. Die erhaltene homogene 

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 Mischung wurde zu Tabletten verpresst. 



   Die Tabletten wurden bei 70 C/80 % relativer Feuchtigkeit eine Woche lang gelagert. Nach einer Woche wurden nur 0,11 Gew. -% des gebildeten Oxidationsprodukts und nur 0,50 Gew. -% des Lactons gefunden. Vergleichsweise bildete eine ähnliche Mischung, worin 20,0 mg des dreibasischen Calciumphosphats durch 20,0 mg zweibasischen Calciumphosphats ersetzt wurden, 0,23 Gew.-% Oxidationsprodukt und 15,61 Gew. -% Lacton. 



   BEISPIEL 2 :
Der Wirkstoff 2,50 mg
Povidone 2,50 mg
Dreibasisches Calciumphosphat 20,0 mg
Mikrokristalline Zellulose 47,0 mg
Mannitol 47,0 mg
Natriumstärkeglykolat 3,00 mg
Butyliertes Hydroxytoluol 0,05 mg
Magnesiumstearat 1,00 mg
Der Wirkstoff, Povidone, Mannitol, mikrokristalline Zellulose, butyliertes Hydroxytoluol, dreibasisches Calciumphosphat und Natriumstärkeglykolat (in den oben angegebenen Mengen) wurden 5 bis 60 Minuten lang miteinander vermischt. Magnesiumstearat wurde durch ein &num;40 mesh (425   um)   Sieb gesiebt und der Mischung zugesetzt, und das Vermischen wurde weitere drei Minuten fortgesetzt. Die erhaltene homogene Mischung wurde zu Tabletten verpresst.

   Die verpressten Tabletten wurden überzogen, indem sie mit einer Mischung von Hydroxypropylmethylzellulose, Polyethylenglykol 400, Titandioxid und   Eisen())))oxid   (vertrieben als Spectrablend von WamerJenkinson) und Wasser in einer Beschichtungspfanne besprüht werden. Die durch das Beschichten erzielte Gewichtszunahme war 1 bis 6 Gew.-% und vorzugsweise 2 bis 3 Gew.-%. 



   Die Tabletten wurden bei 70 C/80 % relativer Feuchtigkeit eine Woche lang gelagert. Nach einer Woche wurden nur 0,06 Gew.-% des gebildeten Oxidationsprodukts und nur 2,22 Gew.-% des Lactons gefunden. 



   BEISPIEL 3:
Der Wirkstoff 2,60 mg
Crospovidone 3,75 mg
Dreibasisches Calciumphosphat 5,66 mg
Mikrokristalline Zellulose 15,5 mg
Lactosemonohydrat 46,5 mg
Magnesiumstearat 0,94 mg
Der Wirkstoff und Crospovidone wurden 5 Minuten miteinander vermischt, und die Mischung wurde dann durch ein 400-700 um Sieb gesiebt. Eine kleine Portion der mikrokristallinen Zellulose wurde nachher durch das Sieb gesiebt. Das gesiebte Material wurde mit den anderen Bestandteilen, ausgenommen das Schmiermittel, 10 Minuten lang gemischt. Magnesiumstearat wurde durch ein &num;40 mesh (425   um)   Sieb gesiebt und der Mischung zugesezt, und die Mischung wurde weitere 3 Minuten gemischt. Die erhaltene homogene Mischung wurde zu Tabletten verpresst.

   Die verpressten Tabletten wurden durch Besprühen mit einer Mischung von Lactosemonohydrat, Hydroxypropylmethylzellulose, Triacetin und Eisenoxid (vertrieben als Opadry ll von Colorcon) und Wasser in einer Beschichtungspfanne überzogen. Die durch das Überziehen erzielte Gewichtszunahme war 1 bis 6 Gew.-% und vorzugsweise 2 bis 3 Gew.-%. 



   Die Tabletten wurden bei 70 C/80 % relativer Feuchtigkeit eine Woche lang gelagert. Nach diesem Zeitraum hatten sich nur 0,19 Gew.-% des Oxidationsprodukts und nur 2,71 Gew.-% des Lactons gebildet. 



   BEISPIEL 4 :
Der Wirkstoff 2,50 mg
Povidone 2,50 mg
Dreibasisches Calciumphosphat 20,0 mg
Mikrokristalline Zellulose 34,5 mg 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
Lactosemonohydrat 34,0 mg 
Natriumstärkeglykolat 6,00 mg 
Magnesiumstearat 1,00 mg 
Butyliertes Hydroxytoluol 0,05 mg 
Eine Portion des dreibasischen Calciumphosphats und butylierten Hydroxytoluols wurde 30 Sekunden in einem Sack gemischt. Der Wirkstoff, Povidone, der Rest des dreibasischen Calci- umphosphats, mikrokristalline Zellulose, Lactosemonohydrat, die Mischung dreibasisches Calci- umphosphat/butyliertes Hydroxytoluol und eine Portion des Natriumstärkeglykolats wurden in einem Granulator 30 Sekunden lang gerührt. Die Pulvermischung wurde mit gereinigtem Wasser mit der Zugaberate von 70 mg/Tablette/Minute granuliert. Das getrocknete Granulat wird durch eine Mühle (z. B. Comil) geschickt.

   Das gemahlene Granulat und das restliche Natriumstärkeglyko- lat wurden etwa 5 Minuten lang gemischt. Magnesiumstearat wurde durch ein &num;40 mesh (425 um) Sieb gesiebt und der Mischung zugesetzt, und das Mischen wurde weitere drei Minuten fortgesetzt. 



  Die resultierende homogene Mischung wurde zu Tabletten verpresst. 



   Die Tabletten wurden bei 70 C/80 % relativer Feuchtigkeit eine Woche lang gelagert. Nach die- ser Zeit hatten sich nur 0,23 Gew.-% des Oxidationsprodukts und nur 0,28 Gew.-% des Lactons gebildet. Vergleichsweise bildete eine ähnliche Mischung, worin 20,0 mg des dreibasischen Calci- umphosphats durch 20,0 mg zweibasischen Calciumphosphats ersetzt wurden, 0,19 Gew. -% und 28,15 Gew.-% Lacton. 
 EMI5.1 
 



   Formel 
PATENTANSPRÜCHE: 1. Pharmazeutische Präparation mit einer HMG-CoA Reduktasehemmerverbindung als Wirk- stoff, der gegen Zersetzung mittels Stabilisierungsmittels stabilisiert ist, dadurch gekenn- zeichnet, dass die Präparation (E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl- (methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-en-säure oder ein phar- mazeutisch zulässiges Salz davon als Wirkstoff und als Stabilisierungsmittel ein oder meh- rere dreibasische(s) Phosphatsalz(e), worin das Kation multivalent ist, enthält, welches einer wässerigen Lösung oder Dispersion der Präparation einen pH-Wert von < 8 verleiht.

Claims (1)

  1. 2. Pharmazeutische Präparation nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das drei- basische Phosphatsalz, dessen Kation multivalent ist, ausgewählt ist aus dreibasischem Calciumphosphat, dreibasischem Magnesiumphosphat und dreibasischem Aluminium- phosphat.
    3. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1 oder 2, worin das dreibasische Phosphat- salz, dessen Kation multivalent ist, dreibasisches Calciumphosphat ist.
    4. Pharmazeutische Präparation nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeich- net, dass das Verhältnis des dreibasischen Phosphatsalzes zum Wirkstoff im Bereich von 1:80 bis 50:1, bezogen auf das Gewicht, liegt.
    5. Pharmazeutische Präparation nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeich- <Desc/Clms Page number 6> net, dass sie zusätzlich ein (en) oder mehrere Füllstoffe, Bindemittel, Zerfallhilfsmittel oder Schmiermittel enthält.
    6. Pharmazeutische Präparation zur oralen Verabreichung mit einer HMG-CoA Reduktase- hemmerverbindung als Wirkstoff, der gegen Zersetzung mittels eines Stabilisierungsmittels stabilisiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Präparation (E7-[4-(4-Fluorphenyl)-6- isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6- ensäure oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon als Wirkstoff und einen oder meh- rere Füllstoffe, ein oder mehrere Bindemittel, ein oder mehrere Zerfallhilfsmittel, ein oder mehrere Schmiermittel und als Stabilisierungsmittel ein oder mehrere dreibasische(s) Phosphatsalz(e), worin das Kation multivalent ist, enthält, welches einer wässerigen Lö- sung oder Dispersion der Präparation einen pH-Wert von < 8 verleiht.
    7. Pharmazeutische Präparation nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirk- stoff in einer Menge von 1 bis 80 Gew. -% des Präparats vorhanden ist.
    8. Pharmazeutische Präparation nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass das dreibasische Phosphatsalz in einer Menge von 1 bis 50 Gew.-% des Präparats vor- handen ist.
    9. Pharmazeutische Präparation nach Anspruch 6,7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Füllstoff in einer Menge von 30 bis 90 Gew.-% des Präparats vorhanden ist.
    10. Pharmazeutische Präparation nach einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeich- net, dass das Bindemittel in einer Menge von 2 bis 90 Gew.-% der Präparation vorhanden ist.
    11. Pharmazeutische Präparation nach einem der Ansprüche 6 bis 10, dadurch gekenn- zeichnet, dass das Zerfallhilfsmittel in einer Menge von 2 bis 10 Gew. -% der Präparation vorhanden ist.
    12. Pharmazeutische Präparation nach einem der Ansprüche 6 bis 11, dadurch gekenn- zeichnet, dass das Schmiermittel in einer Menge von 0,5 bis 3 Gew.-% der Präparation vorhanden ist.
    13. Pharmazeutische Präparation nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Prä- paration (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-pyrimidin-5- yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon als Wirkstoff, dreibasisches Calciumphosphat, mikrokristalline Zellulose, Lactose, Natri- umstärkeglykolat, butyliertes Hydroxytoluol und Magnesiumstearat enthält.
    14. Pharmazeutische Präparation nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Prä- paration (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-pyrimidin-5- yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon als Wirkstoff, dreibasisches Calciumphosphat, Povidone, mikrokristalline Zellulose, Manni- tol, Natriumstärkeglykolat, butyliertes Hydroxytoluol und Magnesiumstearat enthält.
    15. Pharmazeutische Präparation nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Prä- EMI6.1 yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon als Wirkstoff, dreibasisches Calciumphosphat, Crospovidone, mikrokristalline Zellulose, Lactose und Magnesiumstearat.
    16. Pharmazeutische Präparation nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Prä- paration (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-pyrimidin-5- yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon als Wirkstoff, dreibasisches Calciumphosphat, Povidone, mikrokristalline Zellulose, Lacto- se, Natriumstärkeglykolat, butyliertes Hydroxytoluol und Magnesiumstearat.
    17. Pharmazeutische Präparation nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekenn- zeichnet, dass der Wirkstoff das Calciumsalz von (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2- EMI6.2
    18. Verwendung von einem oder mehreren dreibasischen Phosphatsalz(en), worin das Kation multivalent ist, zum Stabilisierung einer wässerigen Lösung oder Dispersion der Verbin- EMI6.3 (3R, 5S)-3,5-dihydroxy-hept-6-ensäure oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon bei einem pH-Wert von < 8. <Desc/Clms Page number 7>
    19. Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass das dreibasische Phos- phatsalz, dessen Kation multivalent ist, ausgewählt ist aus dreibasischem Calciumphos- phat, dreibasischem Magnesiumphosphat und dreibasischem Aluminiumphosphat.
    20. Verwendung nach Anspruch 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, dass das dreibasi- sche Phosphatsalz, dessen Kation multivalent ist, dreibasisches Calciumphosphat ist.
    KEINE ZEICHNUNG
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