PT2309992T

PT2309992T - Composição farmacêutica compreendendo uma estatina

Info

Publication number: PT2309992T
Application number: PT97690226T
Authority: PT
Inventors: Vrecer Franc; Ocepek Uros; Toporisic Rebeka; Bukovec Polona; Jursic Urska
Original assignee: Krka Tovarna Zdravil D D Novo Mesto
Priority date: 2008-06-27
Filing date: 2009-06-26
Publication date: 2018-01-22
Also published as: ES2657416T3; PL2309992T3; EP2309992A1; SI2309992T1; HUE035402T2; HRP20180077T1; EA201100104A1; EA024554B1; EP2309992B1; WO2009156173A1

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO UMA ESTATINA" A invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo rosuvastatina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como ingrediente ativo.

Antecedentes da Invenção A classe de compostos referida como "estatinas" é conhecida por serem inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase. Os exemplos de compostos pertencentes a esta classe incluem atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, cerivastatina, pravastatina, sinvastatina e rosuvastatina. Devido à sua eficácia como inibidores de HMG-CoA redutase, as estatinas e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são utilizados no tratamento de, inter alia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia e aterosclerose.

Uma estatina particular é rosuvastatina, o nome químico da qual é ácido (E)— 7 —{4 — (4-fluorofenil)-6-isopropil-2- [metil(metilsulfonil) amino]-pirimidin-5-il}-(3R,5S)-3, 5-di-hidroxi-hept-6-enoico:

A rosuvastatina, bem como o seu sal de sódio e cálcio, são divulgados no documento EP 0521471 Al.

Verificou-se que as estatinas são muitas difíceis de formular em composições farmacêuticas estáveis, especialmente se a estatina for utilizada na forma amorfa devido à sua suscetibilidade à degradação. O documento GB 2262229 A divulga uma composição farmacêutica compreendendo um composto inibidor da HMG-CoA redutase em combinação com um meio alcalino capaz de conferir um pH de, pelo menos, 8 a uma solução ou dispersão aquosa da composição. De um modo preferido, o meio alcalino é proporcionado por carbonato de sódio, bicarbonato de sódio e/ou carbonato de cálcio. Contudo, verificou-se que tais compostos alcalinos têm um efeito irritante na mucosa gástrica.

De acordo com os documentos WO 01/54668 Al e WO 01/54669 Al, a rosuvastatina cálcica amorfa é estabilizada por adição de um sal inorgânico, particularmente um sal de fosfato tribásico, no qual o catião é multivalente, tais como metassilicato de alumínio de magnésio, fosfato de cálcio tribásico, fosfato de magnésio tribásico e fosfato de alumínio tribásico. Verificou-se também que estes estabilizadores têm um efeito irritante na mucosa gástrica. 0 documento WO 2008/035128 Al ensina a estabilização de rosuvastatina cálcica por adição de hidróxido de magnésio e/ou acetato de cálcio ou gluconato de cálcio ou glicerofosfato de cálcio ou hidróxido de alumínio. O documento WO 2008/062476 Al divulga uma composição farmacêutica compreendendo, pelo menos, um inibidor da HMG-CoA redutase em combinação com um sal inorgânico de catião monovalente. O documento WO 01/62230 Al descreve um processo para a preparação de um granulado através da granulação de uma solução ou suspensão contendo agente ativo com manitol. Quando o agente ativo é uma estatina, o granulado é, tipicamente, formulado com NaOH. O documento WO 2007/071357 A2 divulga uma composição farmacêutica compreendendo rosuvastatina em conjunto com, pelo menos, um ingrediente adicional selecionado de amido de milho, manitol, hidroxipropilcelulose, celulose microcristalina silicifiçada, croscarmelose sódica e hipromelose.

Permanece uma necessidade para uma composição farmacêutica de uma estatina que seja estável sob condições de armazenamento farmacêuticas e possa ser preparada facilmente sem a necessidade de trabalhar sob condições de manuseamento especiais, tal como a utilização de solventes orgânicos no fabrico da composição farmacêutica, e em que materiais irritantes para o intestino são substancialmente evitados.

Descrição da invenção É um objetivo da presente invenção proporcionar uma composição farmacêutica compreendendo uma estatina, composição que é estável e pode, de um modo vantajoso, ser preparada a uma escala industrial.

Verificou-se surpreendentemente que este objetivo pode ser alcançado através de uma composição farmacêutica sólida obtenível por mistura de (a) pelo menos, um agente ativo selecionado de rosuvastatina e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, (b) pelo menos, um excipiente com baixa humidade farmaceuticamente aceitável possuindo um teor de humidade inferior a 3,0% p/p, em que o excipiente com baixa humidade f armaceuticamente aceitável compreende celulose microcristalina não silicifiçada, e (c) opcionalmente excipientes adicionais e comprimindo a mistura obtida na ausência de solvente, em que a composição compreende, pelo menos, 20% p/p do excipiente com baixa humidade farmaceuticamente aceitável e compreende menos do que 0,5% p/p de estabilizadores alcalinos.

Um agente ativo particularmente preferido é o sal de cálcio de rosuvastatina. A rosuvastatina cálcica pode ser geralmente preparada através de qualquer processo conhecido, tais como os processos descritos nos documentos EP 0521471 Al, WO 00/49014, WO 2007/099561 e WO 2004/108691. Um processo particularmente vantajoso é divulgado no pedido de patente Europeia co-pendente 08011551.2. É preferido que a composição compreenda 0,1 - 40% p/p, particularmente, 1 - 30% p/p, de um modo mais preferido, 5 - 20% p/p, de um modo muito preferido, 10 - 15% p/p de agente ativo. É ainda preferido que o agente ativo esteja presente na forma amorfa. As formas amorfas das estatinas e métodos para a sua preparação são geralmente conhecidos na técnica. Por exemplo, a rosuvastatina cálcica amorfa pode ser preparada de acordo com qualquer dos processos descritos nos documentos WO 2005/068435, WO 2005/040134, WO 2006/035277 e WO 2006/136407. O agente ativo amorfo pode adicionalmente ser moido. Durante a moagem, a força mecânica exercida na superfície da partícula leva à redução do tamanho de partícula. A moagem pode ser realizada por qualquer processo de moagem conhecido na técnica, por exemplo, utilizando um moinho de bolas (moinho de bolas planetário ou moinho misturador) , moinho de martelos, moinho de contas, moinho de disco, moinho ultrassónico, moinho de toros, moinho de impacto, moinho de vibração, moinho de pinos ou moinho de jato de ar. O princípio básico do tratamento num moinho de jato de ar é a colisão e atrito entre partículas suspensas no interior da corrente de ar de velocidade elevada que introduz a energia para a câmara de moagem. Num moinho de bolas, as partículas são fraturadas por impacto de meios de trituração (e. g., bolas, cubos, cilindros, frascos, etc.) que podem ocupar até metade do volume da câmara de moagem. Devido à rotação da câmara os meios de trituração caem de uma posição elevada. Também presente fricção entre todos os elementos, contribuindo significativamente para o atrito e, consequentemente, para a natureza amorfa do material a ser moido. Um dos moinhos mais amplamente utilizado na indústria farmacêutica é o moinho de martelos. nesse equipamento, as partículas são expostas ao impacto de martelos com rotação rápida. Durante a moagem, o material pode, além disso, bater na tela perfurada que está colocada sobre a saída da câmara.

De acordo com a presente invenção, o agente ativo, de um modo preferido, tem um tamanho de partícula médio inferior a 300 ym, de um modo preferido, inferior a 250 ym, de um modo mais preferido, inferior a 100 ym. A expressão "tamanho de partícula médio", como aqui utilizada, refere-se ao diâmetro médio em volume das partículas. O diâmetro e diâmetro médio em volume podem ser determinados por dispersão de luz laser utilizando, e. g., um Aparelho Malvern-Mastersizer MS 2000. Os tamanhos de partícula são determinados medindo a distribuição angular da luz laser dispersa por uma suspensão homogénea de partículas. A distribuição de tamanho é determinada a partir dos dados de dispersão de luz utilizando a teoria da dispersão de luz desenvolvida por Gustav Mie.

De um modo preferido, o agente ativo tem uma área de superfície específica na gama de 0,3-40 m2/g, mais particularmente na gama de 0,3-10 m2/g (por exemplo, como divulgado na Fig. 7) ou na gama de 10-20 m2/g (por exemplo, como divulgado na Fig. 8) . A área de superfície específica do agente ativo pode ser medida utilizando um sistema de sorção de gás com base na adsorção de azoto, utilizando o método de Brunauer, Emmett e Teller (BET) de 6 pontos como geralmente conhecido na técnica.

De acordo com uma forma de realização preferida da invenção, o agente ativo é apenas moderadamente higroscópico. É particularmente preferido que o agente ativo tenha uma capacidade de ligação a baixa humidade. Como utilizada aqui, a expressão "capacidade de ligação a baixa humidade", significa que o agente ativo liga-se a não mais de 15% p/p, de um modo mais preferido, não mais de 10% p/p, de um modo ainda mais preferido, não mais de 8% p/p e, de um modo muito preferido, não mais de 5% p/p de humidade, a 25 °C e 90% de humidade relativa. A capacidade de ligação em humidade pode ser determinada por sorção dinâmica de vapor (DVS). As condições típicas para a medição da capacidade de ligação em humidade utilizando DVS inclui 2 ciclos, 0% - 90% de HR, 25 °C, passo dm/dt = 0,002%/min.

Como aqui utilizado, a expressão "excipiente com baixa humidade" refere-se a um excipiente possuindo um teor de humidade inferior a 3,0% p/p. Por exemplo, o teor de humidade pode ser determinado como a perda por secagem por secador de halogéneo (Mettler, 85 °C, 20 minutos). Surpreendentemente, uma composição farmacêutica sólida estável compreendendo rosuvastatina ou um seu sal pode ser produzida utilizando excipiente com baixa humidade. É ainda preferido que o, pelo menos, um excipiente com baixa humidade farmaceuticamente aceitável tenha um teor de humidade inferior a 2,5% p/p, particularmente, inferior a 2,0% p/p, de um modo muito preferido, inferior a 1,5% p/p.

De acordo com uma forma de realização preferida da invenção, o excipiente com baixa humidade é capaz de se ligar a, pelo menos, 6% p/p, de um modo preferido, pelo menos, 9% p/p de humidade, a 25 °C e 90% de humidade relativa. A capacidade de ligação com humidade pode ser determinada por sorção dinâmica de vapor (DVS) como descrito acima.

De acordo com uma forma de realização particularmente preferida da invenção, a composição farmacêutica sólida compreende, pelo menos, 30% p/p, de um modo mais preferido, pelo menos, 40% p/p, de um modo ainda mais preferido, pelo menos, 50% p/p e, de um modo muito preferido, pelo menos, 60% p/p do, pelo menos, um excipiente com baixa humidade farmaceuticamente aceitável.

Os exemplos de excipientes adequados para utilização na presente invenção incluem diluentes, tal como celulose microcristalina, particularmente celulose microcristalina não silicifiçada, lactose (e. g., α-lactose anidra ou mono-hidratada, β-lactose), manitol ou amido ou os seus derivados, tal como amido pré-gelatinizado, desintegrantes, tais como croscarmelose sódica, polacrilina potássica, hidroxipropilcelulose pouco substituída ou crospovidona, deslizantes, tais como dióxido de silício coloidal e/ou talco, e lubrificantes, tal como sais de metais de ácidos gordos (e. g., estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de alumínio, estearato de zinco e/ou estearil fumarato de sódio). De um modo preferido, o(s) diluente(s) e/ou agente(s) de enchimento têm um tamanho de partícula médio na gama de desde 10 a 1000 ym, de um modo preferido, desde 50 a 500 ym e, de um modo muito preferido, desde 100 a 300 ym.

De acordo com a invenção, o, pelo menos, um excipiente com baixa humidade farmaceuticamente aceitável compreende celulose microcristalina não silicificada. De acordo com uma forma de realização particularmente preferida, o, pelo menos, um excipiente com baixa humidade farmaceuticamente aceitável é celulose microcristalina não silicificada. Surpreendentemente, uma composição farmacêutica sólida de rosuvastatina compreendendo celulose microcristalina não silicificada de baixa humidade como um diluente é particularmente estável sob condições de armazenamento farmacêuticas. A composição farmacêutica pode compreender, pelo menos, um excipiente adicional. Tipicamente, o, pelo menos, um excipiente adicional é selecionado do grupo consistindo de diluentes, desintegrantes, deslizantes e lubrificantes. Os exemplos de excipientes adicionais adequados são aqueles descritos anteriormente. A composição farmacêutica pode compreender ainda ingredientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais, tal como e. g., substâncias ativas de superfície. Contudo, verificou-se que determinados excipientes, apesar de estes poderem ser geralmente farmaceuticamente aceitáveis, têm um efeito irritante no trato gastrointestinal humano. É assim preferido que tais ingredientes estejam presentes na composição apenas em baixas quantidades, tais como menos do que 2% p/p ou menos do que 0,5% p/p com base no peso total da composição. É ainda mais preferido que a composição seja substancialmente livre de tais ingredientes.

Em particular, a composição farmacêutica compreende menos do que 0,5% p/p, de um modo mais preferido, menos do que 0,25% p/p e de um modo ainda mais preferido, menos do que 0,1% p/p de estabilizadores alcalinos. De um modo muito preferido, a composição farmacêutica é substancialmente livre de estabilizadores alcalinos. Como aqui utilizada, a expressão "estabilizadores alcalinos" refere-se geralmente a compostos capazes de conferir um pH de, pelo menos, 8 a uma solução ou dispersão aquosa da composição, em que o pH é determinado retirando uma dosagem unitária da composição farmacêutica contendo, e. g., 20 mg de agente ativo e dispersando ou dissolvendo a composição em 10 a 200 mL, em particular 100 mL, de água. Os exemplos de estabilizadores alcalinos incluem sais de hidróxido, carbonato, bicarbonato, fosfato e hidrogenofosfato inorgânicos e sais de acetato, citrato, gluconato, glicerofosfato, de, e. g., catiões inorgânicos monovalentes, divalentes ou trivalentes, tais como sódio, potássio, cálcio, magnésio ou alumínio. Os exemplos adicionais de estabilizadores alcalinos incluem compostos orgânicos, tal como tris(hidroximetil)aminometano. Os exemplos particulares de estabilizadores alcalinos incluem fosfato de cálcio tribásico, hidróxido de magnésio, acetato de cálcio, tris(hidroximetil)-aminometano, gluconato de cálcio, glicerofosfato de cálcio, acetato de magnésio e hidróxido de alumínio. Os exemplos particulares adicionais de estabilizadores alcalinos incluem citrato de sódio, hidrogenofosfato dissódico, bicarbonato de sódio e carbonato de sódio.

De acordo com outra forma de realização preferida, uma solução ou dispersão de uma dosagem unitária da composição farmacêutica contendo, e. g., 20 mg de agente ativo em 10 a 200 mL, em particular, 100 mL, de água tem um pH inferior a 8, particularmente na gama de desde 6 até menos de 8. A composição farmacêutica sólida da presente invenção pode, opcionalmente, ser revestida com película com um revestimento solúvel em água. 0 revestimento pode ser aplicado sobre núcleos de comprimidos por revestimento com película à base de solvente orgânico ou aquoso como geralmente conhecido na técnica. De acordo com uma forma de realização particular, a composição farmacêutica sólida da presente invenção é revestida com um revestimento com película possuindo uma baixa permeabilidade a gases, tais como vapor de água e/ou oxigénio. De um modo preferido, o revestimento com película tem uma permeabilidade ao vapor de água inferior a 300 g/m2-d (determinada de acordo com a norma DIN 53122), de um modo preferido, inferior a 200 g/m2-d. Tipicamente, a espessura do revestimento com película é, pelo menos, 5 ym, particularmente, pelo menos, 10 ym e, de um modo muito preferido, pelo menos, 15 ym.

Os revestimentos com película caracterizados por baixa permeabilidade a gases, tais como vapor de água e/ou oxigénio podem ser baseados em polímeros, tais como álcool polivinílico (e. g., Opadry AMB), tipos de hipromelose de baixa viscosidade, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose sódica, copolímeros de metacrilato de aminoalquilo (e. g., Eudragit E PO ou Eudragit E 12.5). Excipientes adicionais, tais como plastificantes, agentes anti-aderência, pigmentos e corantes podem ser incorporados opcionalmente no revestimento. Os plastificantes adequados incluem ésteres alquílicos de ácido cítrico (e. g., trietilcitrato) , ftalatos (e. g., dietilftalato) , dibutilsebacato, triacetina e polietilenoglicol (e. g., PEG 6000, PEG 3000). Os agentes anti-aderência adequados incluem monoestearato de glicerol, ácido esteárico, talco e/ou estearato de magnésio. Os pigmentos adequados incluem óxidos de metais, tais como dióxido de titânio e/ou óxidos férricos. Os corantes adequados incluem lacas de alumínio (e. g., índigo-Carmim-El32,

Vermelho Allura-El29), óxidos de ferro, Curcumina (E100) e Carmim (E120).

Os revestimentos com película podem ser aplicados sobre núcleos de comprimidos como uma dispersão de polímero e ainda ingredientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes anti-aderência, plastificantes, pigmentos e/ou corantes num solvente ou mistura de solventes selecionados de água e/ou solventes orgânicos, tais como álcoois (metanol, etanol, isopropanol, ou semelhantes), cetonas (acetona). Os métodos adequados para a aplicação de revestimentos com película a núcleos de comprimidos são geralmente conhecidos na técnica, tal como revestimento de núcleos de comprimidos em tambores de revestimento perfurados como tambores de revestimento Manesty, Acela cota, GS ou Glatt. A invenção também se refere a uma composição farmacêutica embalada compreendendo a composição farmacêutica sólida descrita anteriormente, a qual está presente numa embalagem primária pouco permeável a gás. A embalagem primária pouco permeável a gás pode compreender materiais, tais como alumínio ou homopolímero de policloro-3-fluoroetileno/laminado de PVC. Tipicamente, a espessura da embalagem estará na gama de 10 a 40 ym para blisters de Al/Al e 10 a 110 ym para blisters de homopolímero de Al-policloro-3-fluoroetileno/laminado de PVC. Opcionalmente, a composição farmacêutica embalada pode compreender ainda um dessecante. O dessecante pode ser colocado no interior da unidade de embalagem em conjunto com uma forma de dosagem, tais como um comprimido e/ou no sistema de fecho e/ou pode ser incorporada nas paredes da unidade de embalagem primária. Por exemplo, a composição farmacêutica pode ser embalada em recipientes constituídos por vidro ou polímeros, com ou sem dessecante. A invenção refere-se ainda a um processo para a preparação da composição farmacêutica sólida ou da composição farmacêutica embalada descritas anteriormente, processo que compreende comprimir o agente ativo com, pelo menos, um excipiente na ausência de um solvente. De acordo com uma forma de realização, o processo compreende comprimir diretamente uma mistura homogénea do agente ativo, o(s) excipiente(s) de baixa humidade e, opcionalmente, excipientes adicionais. De acordo com outra forma de realização, o processo compreende pré-granular uma mistura do agente ativo, o(s) excipiente(s) de baixa humidade e, opcionalmente, excipientes adicionais na ausência de solvente e comprimir a mistura pré-granulada. A pré-granulação pode ser obtida através de métodos de granulação a seco geralmente conhecidos na técnica, tais como pré-compressão ou compactação com cilindro. A composição pode ser ainda proporcionada com um revestimento de película como descrito acima.

De acordo com uma particular forma de realização da invenção, a composição farmacêutica sólida pode ser obtida por (i) granular por fusão o agente ativo, um aglutinante com baixo ponto de fusão, pelo menos, um diluente com baixa humidade capaz de se ligar a, pelo menos, 6% p/p de humidade, a 25 °C e 90% de humidade relativa e, opcionalmente, excipientes adicionais, tal como desintegrantes, (ii) opcionalmente misturar outros excipientes selecionados de diluentes, desintegrantes, deslizantes e lubrificantes, (iii) comprimir o granulado ou mistura num núcleo, e (iv) opcionalmente revestir com pelicula o núcleo obtido. É preferido que o aglutinante com baixo ponto de fusão tenha um ponto de fusão abaixo de 80 °C, particularmente, abaixo de 70 °C e, de um modo muito preferido, abaixo de 60 °C. Os exemplos de aglutinantes com baixo ponto de fusão incluem glicéridos complexos, como Gelucire, polaxâmeros, ésteres de açúcar, polietilenoglicóis possuindo um peso molecular médio na gama de desde 1500 a 10000, e semelhantes. O processo de acordo com a invenção pode compreender ainda passos de secagem. De acordo com uma forma de realização, uma mistura de agente ativo com, pelo menos, um excipiente pode, opcionalmente, ser seca antes de ser comprimida ou compactada. A secagem também pode ser aplicada a núcleos de comprimidos fabricados por compressão direta ou a granulado e/ou comprimidos produzidos por processos de granulação a seco, tais como compactação num compactador de cilindro ou pré-compressão. Os métodos de secagem adequados são geralmente conhecidos na técnica e incluem secagem através da passagem de ar seco (de um modo preferido, ar compreendendo menos do que 3 g de água por 1 kg de ar) ou azoto seco sobre a mistura, granulado ou comprimido a serem secos, secagem a temperatura elevada a pressão do ar normal ou reduzida ou secagem com micro-ondas. De um modo preferido, a secagem é continuada até a humidade residual (determinada por perda na secagem por secador de halogéneo como descrito acima) na mistura, granulado ou comprimido a serem secos é inferior a 2,5% p/p, de um modo preferido, inferior a 2,0% p/p.

De acordo com uma forma de realização particular da invenção, o excipiente com baixa humidade pode ser preparado através da secagem de um excipiente possuindo um teor de humidade normal, tal como celulose microcristalina não silicificada possuindo um teor de humidade de 3 a 5% p/p, com métodos de secagem geralmente conhecidos na técnica, tal como qualquer um dos métodos de secagem descritos anteriormente, antes de o incorporar na composição farmacêutica sólida. 0 processo para a preparação da composição farmacêutica sólida ou da composição farmacêutica embalada pode opcionalmente ser realizado sob condições de humidade relativa reduzida da atmosfera circundante, e. g., a condições, em que a humidade relativa da atmosfera circundante é inferior a 40%, de um modo preferido, inferior a 35%, para impedir a sorção de humidade a partir da atmosfera circundante para a composição. 0 processo pode ser realizado opcionalmente no escuro ou sob luz vermelha de modo a minimizar a degradação da substância ativa por exposição à luz.

Para evitar a degradação oxidativa do agente ativo e outros ingredientes suscetíveis a tal degradação, a composição pode ser embalada numa embalagem primária, tal como uma embalagem primária pouco permeável a gás, numa atmosfera inerte, tal como azoto, árgon ou xénon. Isto irá proporcionar uma concentração diminuída de oxigénio na atmosfera que circunda a forma de dosagem na embalagem primária, tais como, por exemplo, um blister, tira, recipiente de vidro ou plástico, tal como um recipiente de segurança. Como aqui utilizada, a expressão "concentração diminuída de oxigénio" significa que a concentração de oxigénio na atmosfera que circunda a forma de dosagem individual, tal como comprimido ou cápsula, é inferior a 10% em vol., particularmente, inferior a 7,5% em vol., de um modo mais preferido, inferior a 5% em vol. e, de um modo muito preferido, inferior a 2,5% em vol.

De acordo com uma forma de realização particular, a composição farmacêutica sólida da presente invenção compreende um agente ativo selecionado de rosuvastatina e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis possuindo uma capacidade de ligação a baixa humidade como definida acima, i. e., em que o agente ativo liga-se a não mais de 15% p/p, de um modo mais preferido, não mais de 10% p/p, de um modo ainda mais preferido, não mais de 8% p/p e, de um modo muito preferido, não mais de 5% p/p de humidade, a 25 °C e 90% de humidade relativa. O sal de cálcio de rosuvastatina e, mais especificamente, a rosuvastatina cálcica amorfa, são particularmente preferidos. Além disso, verificou-se surpreendentemente que os agentes ativos possuindo uma capacidade de ligação a baixa humidade podem, de um modo vantajoso, ser preparadas através da redução do tamanho de partícula do agente ativo para um tamanho de partícula médio inferior a 300 ym, de um modo preferido, inferior a 250 ym e, de um modo mais preferido, inferior a 100 ym. A redução do tamanho de partícula pode, por exemplo, ser realizada utilizando um método de moagem, como descrito acima. Verificou-se que os agentes ativos possuindo uma capacidade de ligação a baixa humidade são particularmente úteis para a preparação de composições farmacêuticas sólidas. A invenção será ilustrada adicionalmente por meio dos exemplos seguintes.

Exemplos

Preparação de rosuvastatina cálcica amorfa

Exemplo 1

Seguindo em geral o processo divulgado no documento EP 0521471, exemplo 7, o sal de sódio da rosuvastatina (101 g, 200 mmol) foi dissolvido em água (1011 mL) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto. Foi adicionado lentamente CaCl2 1 M (202 mL) (1 mL/min) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante 2 h. O produto precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água e seco em vácuo (2 h, 50 °C). O sal de cálcio amorfo em pó da rosuvastatina foi obtido (100 g, 100%). O tamanho de partícula médio das partículas foi determinado como sendo 224 ym. A Fig. 1 mostra um espetro FT-IR da rosuvastatina cálcica amorfa obtida acima. 0 espetro foi registado num Sistema FT-IR SPECTRUM GX Perkin Elmer em óleo de parafina [Gama: 4000-400 cm-1, Resolução: 4 cm-1].

Exemplo IA O composto obtido foi subsequentemente moído num Moinho Misturador Retsch MM 200, operado a 20 Hz (1200 rpm), durante 20 minutos. O difratograma de XRD do composto moído (mostrado na Fig. 3) foi idêntico ao difratograma de XRD do composto antes da moagem (mostrado na Fig. 2). Ambos os difratogramas de XRD foram registados num difratómero Phillips PW3040/60 X'Pert PRO utilizando radiação CuKa (1,541874 Ã) . A higroscopicidade do composto antes e após a moagem foi determinada por sorção dinâmica de vapor (DVS) (2 ciclos, 0% - 90% de HR, T = 25 °C, passo dm/dt=0,002 (%/min) ) . Antes da moagem, a rosuvastatina cálcica amorfa obtida acima tinha uma sorção de humidade de 34,23%, a 25 °C e 90% de HR. Após a moagem com bolas, a sorção da humidade da rosuvastatina cálcica amorfa foi determinada como sendo 4,77%, a 25 °C e 90% de HR. A distribuição do tamanho de partícula da rosuvastatina cálcica amorfa obtida acima foi determinada por um método de dispersão de luz laser utilizando um Aparelho Malvern Mastersizer 2000 equipado com célula de dispersão Hydro 200S com fluido de Silcon F10 como o meio de diluição. Foram dispersos 100-800 mg de substância em 5 a 10 mL de dispersante não polar e, depois, submetidos à determinação do tamanho. As Fig. 4 e Fig. 5 mostram as partículas antes e após a moagem, respetivamente.

Exemplo 1B A rosuvastatina cálcica amorfa obtida de acordo com o Exemplo 1 acima foi subsequentemente moída utilizando um moinho FitzPatrick Homoloid® Modelo JT. O tamanho de partícula médio do composto moído foi determinado como sendo 29 ym. 10% em volume das partículas eram mais pequenas do que 3,4 ym. 50% em volume das partículas eram maiores do que 15, 6 ym. 90% em volume das partículas eram mais pequenas do que 49,1 ym. A área de superfície específica do composto moído foi determinada como sendo 2,5 m2/g. A área de superfície específica do agente ativo foi medida utilizando um sistema de sorção de gás com base em adsorção de azoto, utilizando o método de Brunauer, Emmett e Teller (BET) de 6 pontos. A Fig. 6 mostra a distribuição de tamanho de partícula do composto moído obtido como acima. A distribuição de tamanho de partícula do composto moído foi determinada por um método de distribuição de luz laser utilizando um Aparelho Malvern Mastersizer 2000 com fluido Silcon FIO como o meio de diluição. A Fig. 7 representa uma microfotografia de partículas obtidas de acordo com o Exemplo 1B. Esta microfotografia foi registada num microscópio Eletrónico de Varrimento Zeiss Supra 35VP utilizando ampliação de 10.00 KX.

Exemplo 1C A rosuvastatina cálcica amorfa obtida de acordo com o Exemplo 1 acima foi subsequentemente moída utilizando um MC JETMILL® 50. O tamanho de partícula médio do composto moído foi determinado como sendo 5 ym. 10% em volume das partículas eram mais pequenas do que 1,0 ym. 50% em volume das partículas eram maiores do que 2,3 ym. 90% em volume das partículas eram mais pequenas do que 7,0 ym. A área de superfície específica do composto moído foi determinada como sendo 16 m2/g. A área de superfície específica do agente ativo foi medida utilizando um sistema de sorção de gás com base em adsorção de azoto, utilizando o método de Brunauer, Emmett e Teller (BET) de 6 pontos. A Fig. 8 representa uma microfotografia de partículas obtidas de acordo com o Exemplo 1C. Esta microfotografia foi registada num microscópio Eletrónico de Varrimento Zeiss Supra 35VP utilizando ampliação de 10.00 KX.

Composições farmacêuticas de rosuvastatina cálcica

Exemplo 2

As composições farmacêuticas sólidas na forma de comprimidos foram preparadas por compressão direta de uma mistura homogénea dos ingredientes como mostrado na tabela abaixo.

Quantidade [mg] % peso na composição

Rosuvastatina Ca amorfa 43,34 14,35

Aerosil 0,66 0,22

Avicel PH-200LM 140,00 46,36

Pharmatose DCL-22 100,00 33,11

Kollidon CL 15,00 4,97

Estearato de Mg 3,00 0,99

Exemplo 3 A composição farmacêutica obtida de acordo com o Exemplo 2 foi comparada com um produto atualmente comercializado sob o nome

Crestor® (40 mg comprimidos revestidos com película), o qual tem uma composição como divulgado no documento EP 1223918 Bl.

Após um esquema de teste de estabilidade acelerada, as composições não revestidas foram armazenadas a 80 °C e 80 °C/75% de HR durante 4 dias.

Antes (t = 0) e após a exposição a condições de teste de estabilidade acelerada, a quantidade de impurezas totais presentes nas composições foi medida utilizando HPLC (área-%). A diferença na quantidade de impurezas totais é dada na tabela seguinte:

Diferença [%] em comparação com t = 0 de impurezas totais medida por HPLC 80 °C 80 °C/75% de HR 4 dias 4 dias

Exemplo 2 0,63 2,53

Crestor® 40 mg 3,14 2,61

Exemplo 4

As composições farmacêuticas sólidas na forma de comprimidos foram preparadas por compressão direta de uma mistura homogénea dos ingredientes como mostrado na tabela abaixo. % peso na Quantidade [mg] % peso na Quantidade % peso na

Quantidade [mg] composição composição [mg] composição 80 mg 40 mg 20 mg 10 mg 5 mg comprimidos comprimidos comprimidos comprimidos comprimidos

Rosuvastatina 83,16 41,58 13,86 20,79 10,40 6,93 5,20 3,47

Ca amorfa

Aerosil 1,32 0,66 0,22 0,66 0,33 0,22 0,33 0,22

Avicel PH- 329,52 164,76 54,92 175,55 87,77 58,51 90,47 60,31

200LM ρ|η 2 τ'τη π Ί~ π c r* 160 80 26,67 90 45 30,00 47,5 31,67 DCL-22

Kollidon CL 20 10 3,33 10 5 3,33 5 3,33

Estearato de 6 3 1,00 3 1,5 1,00 1,5 1,00

Mg

Peso do 600 300 300 150,00 150,00 núcleo [mg]

Revestimento 18 9 9 4,5 4,5 com película Peso total 618 309 309 154,50 154,50 [mg]

Os constituintes foram misturados na ordem seguinte:

Rosuvastatina cálcica amorfa e Aerosil, - Avicel PH-200 LM, - Pharmatose DCL-22 e Kollidon CL, - Estearato de Mg. A mistura homogénea obtida foi comprimida em núcleos de comprimidos numa máquina de preparação de comprimidos. Os núcleos obtidos foram subsequentemente revestidos com película para um peso de revestimento correspondente a cerca de 3% p/p do peso do núcleo do comprimido como descrito no Exemplo 4A ou Exemplo 4B abaixo.

Exemplo 4A

Os núcleos obtidos de acordo com o Exemplo 4 foram revestidos com película com Opadry AMB (uma suspensão de revestimento com película à base de água pronta a utilizar compreendendo 18% p/p de sólidos).

Exemplo 4B

Os núcleos obtidos de acordo com o Exemplo 4 foram revestidos com uma dispersão de revestimento possuindo a composição seguinte:

Eudragit E 100 2,5% p/p

Suspensão de pigmento 30% p/p 7,5% p/p*

Acetona 7,0% p/p

Isopropanol 81,5% p/p Água 1,5% p/p *Calculado em peso das substâncias secas

Composição de suspensão de pigmento 30% p/p

Talco 16%

Dióxido de titânio 4%

Macrogol 6000 4% Óxido férrico vermelho 6% Água 6%

Isopropanol 64%

Exemplo 5A/B

As composições farmacêuticas sólidas na forma de comprimidos foram preparadas por compactação do ingrediente ativo e celulose microcristalina (Avicel PH-112) e, depois, misturadas e comprimidas com os restantes ingredientes. % peso na Quantidade [mg] % peso na Quantidade % peso na

Rosuvastatina 83,16 41,58 13,86 20,79 10,40 6,93 5,20 3,47

Ca amorfa

Aerosil 1,32 0,66 0,22 0,66 0,33 0,22 0,33 0,22

Avicel PH- 329,52 164,76 54,92 175,55 87,77 58,51 90,47 60,31

200LM ρ|η 2 τ'τη π Ί~ π c r* 160 80 26,67 90 45 30,00 47,5 31,67 DCL-22

Kollidon CL 20 10 3,33 10 5 3,33 5 3,33

Estearato de 6 3 1,00 3 1,5 1,00 1,5 1,00

Mg

Peso do 600 300 300 150,00 150,00 núcleo [mg]

Revestimento 30 15 15 4,5 7,5 com película Peso total 630 315 315 154,50 157,50 [mg] A composição farmacêutica foi preparada do seguinte modo: - Rosuvastatina cálcica amorfa, Aerosil e Avicel PH-112 foram misturados, a mistura foi compactada num compactador de cilindro e subsequentemente moida para obter um granulado; o granulado obtido foi misturado com Pharmatose DCL-22 e Kollidon CL; e - estearato de Mg foi misturado com a mistura obtida. A mistura homogénea obtida foi comprimida em núcleos de comprimidos numa máquina de preparação de comprimidos. Os núcleos obtidos foram subsequentemente revestidos com película para um peso de revestimento correspondente a cerca de 5% p/p dO peso do núcleo do comprimido analogamente ao processo descrito pelo Exemplo 4A (Exemplo 5A) ou Exemplo 4B (Exemplo 5B).

Exemplo 6A/B

Rosuvastatina 83,16 41,58 13,86 20,79 10,40 6,93 5,20 3,47

Ca amorfa

Aerosil 1,32 0,66 0,22 0,66 0,33 0,22 0,33 0,22

Avicel PH- 329,52 164,76 54,92 175,55 87,77 58,51 90,47 60,31

200LM P Vl rTT1 C j" (Λ O p m 150 75 25,00 85 42,5 28,33 45 30,00 DCL-22

Hidrotalcite 10 5 1,67 5 2,5 1,67 2,5 1,67

Kollidon CL 20 10 3,33 10 5 3,33 5 3,33

Estearato de 6 3 1,00 3 1,5 1,00 1,5 1,00

Mg

Peso do 600 300 300 150 150,00 núcleo [mg]

Revestimento 18 9 9 4,5 4,5 com película Peso total 618 309 309 154,5 154,50 [mg]

Os constituintes foram misturados na seguinte ordem: - Rosuvastatina cálcica amorfa, Hidrotalcite e Aerosil, - Avicel PH-200 LM, - Pharmatose DCL-22 e Kollidon CL, - Estearato de Mg. A mistura homogénea obtida foi comprimida em núcleos de comprimidos numa máquina de preparação de comprimidos. Os núcleos obtidos foram subsequentemente revestidos com película para um peso de revestimento correspondente a cerca de 3% p/p do peso do núcleo do comprimido analogamente ao processo descrito pelo Exemplo 4A (Exemplo 6A) ou Exemplo 4B (Exemplo 6B).

Exemplo 7A/B

As composições farmacêuticas sólidas na forma de comprimidos foram preparadas por compactação do ingrediente ativo, celulose microcristalina (Avicel PH-112) e hidrotalcite e, depois, misturadas e comprimidas com os restantes ingredientes. % peso na Quantidade [mg] % peso na Quantidade % peso na

Rosuvastatina 83,16 41,58 13,86 20,79 10,40 6,93 5,20 3,47

Ca amorfa

Aerosil 1,32 0,66 0,22 0,66 0,33 0,22 0,33 0,22

Avicel 329,52 164,76 54,92 175,55 87,77 58,51 90,47 60,31

PH-200LM

Pharmatose 150 75 25,00 85 42,5 28,33 45 30,00 DCL-22

Hidrotalcite 10 5 1,67 5 2,5 1,67 2,5 1,67

Kollidon CL 20 10 3,33 10 5 3,33 5 3,33

Estearato de 6 3 1,00 3 1,5 1,00 1,5 1,00

Mg

Peso do 600 300 300 150 150,00 núcleo [mg]

Revestimento 18 9 9 4,5 4,5 com película Peso total 618 309 309 154,5 154,50 [mg] A composição farmacêutica foi preparada do modo seguinte:

Rosuvastatina cálcica amorfa, Hidrotalcite, Aerosil e Avicel PH-112 foram misturados, a mistura foi compactada num compactador de cilindro e subsequentemente moida para obter um granulado; o granulado obtido foi misturado com Pharmatose DCL-22 e Kollidon CL; e - estearato de Mg foi misturado com a mistura obtida. A mistura homogénea obtida foi comprimida em núcleos de comprimidos numa máquina de preparação de comprimidos. Os núcleos obtidos foram subsequentemente revestidos com película para um peso de revestimento correspondente a cerca de 3% p/p do peso do núcleo do comprimido analogamente ao processo descrito pelo Exemplo 4A (Exemplo 7A) ou Exemplo 4B (Exemplo 7B).

Exemplo 8A/B

Quantidade [mg]

Rosuvastatina Ca amorfa 20,79

Aerosil 0,66

Avicel PH-200 LM 175,55

Manitol DC 85

Hidrotalcite 5

Kollidon CL 10 (Continuação)

Quantidade [mg]

Estearato de Mg 3

Peso do núcleo [mg] 300

Revestimento com película 9

Peso total [mg] 309

Os constituintes foram misturados na seguinte ordem: rosuvastatina cálcica amorfa e hidrotalcite, - Aerosil e Avicel PH-200 LM, - manitol DC e Kollidon CL, - estearato de Mg. A mistura homogénea obtida foi comprimida em núcleos de comprimidos numa máquina de preparação de comprimidos. Os núcleos obtidos foram subsequentemente revestidos com película para um peso de revestimento correspondente a cerca de 3% p/p do peso do núcleo do comprimido analogamente ao processo descrito pelo Exemplo 4A (Exemplo 8A) ou Exemplo 4B (Exemplo 8B).

Exemplo 9A/B

Uma composição farmacêutica sólida na forma de comprimidos foi preparada por compressão direta de uma mistura homogénea dos ingredientes como mostrado na tabela abaixo.

Quantidade [mg]

Rosuvastatina Ca amorfa 20,79

Aerosil 0,66

Avicel PH-200 LM 155,55

Manitol DC 85

Hidrotalcite 5 L-HPC LH-11 30

Estearato de Mg 3

Peso do núcleo [mg] 300

Revestimento com película 9

Peso total [mg] 309

Os constituintes foram misturados na seguinte ordem: - Rosuvastatina cálcica amorfa e Hidrotalcite, - Aerosil e Avicel PH-200 LM, - Manitol DC e L-HPC LH-11, - Estearato de Mg. A mistura homogénea obtida foi comprimida em núcleos de comprimidos numa máquina de preparação de comprimidos. Os núcleos obtidos foram subsequentemente revestidos com película para um peso de revestimento correspondente a cerca de 3% p/p do peso do núcleo do comprimido analogamente ao processo descrito pelo Exemplo 4A (Exemplo 9A) ou Exemplo 4B (Exemplo 9B).

Exemplo 10

Rosuvastatina 83,32 41,66 13,89 20,83 10,42 6,95 5,21 3,47

Ca amorfa

Aerosil 1,32 0,66 0,22 0,66 0,33 0,22 0,33 0,22 A. V í ο θ 1 337,84 168,92 56,31 179,75 89,88 59,92 95,08 63,39 PH-200LM Ph ^rn.3. tose 140,00 70,00 23,33 80,00 40,00 26,67 40,00 26,67 DCL-22

Kollidon CL 30,00 15,00 5,00 15,00 7,50 5,00 7,50 5,00

Estearato de 7,52 3,76 1,25 3,76 1,88 1,25 1,88 1,25

Mg

Peso do 600 300 300 150 150 núcleo [mg]

Revestimento 18 9 9 4,5 4,5 com película Peso total 618 309 309 154,5 154,5 [mg]

Os constituintes foram misturados na seguinte ordem: - Rosuvastatina cálcica amorfa e Aerosil, - Avicel PH-200 LM,

Pharmatose DCL-22 e Kollidon CL, - Estearato de Mg. A mistura homogénea obtida foi comprimida em núcleos de comprimidos numa máquina de preparação de comprimidos. Os núcleos obtidos foram subsequentemente revestidos com película para um peso de revestimento correspondente a cerca de 3% p/p do peso do núcleo do comprimido como descrito nos Exemplos 10A-H abaixo.

Exemplo 10A

Os núcleos obtidos de acordo com o Exemplo 10 foram revestidos com película com uma suspensão de revestimento possuindo a composição seguinte:

Eudragit E 12.5 17,4% p/p

Lactose 200 3,9% p/p PEG 6000 1,8% p/p

Dióxido de titânio 1,0% p/p

Isopropanol 74,0% p/p Água 1,9% p/p O PEG 6000 foi dissolvido em água. O dióxido de titânio e lactose foram homogeneizados em isopropanol com ultraturrax (Turrax). Enquanto se homogeneizava a dispersão de dióxido de titânio, lactose e isopropanol, foi adicionada lentamente solução aquosa de PEG 6000 e a homogeneização foi continuada durante 5 minutos. Foi adicionada solução de Eudragit E 12.5 e a suspensão obtida foi misturada completamente. Durante o revestimento com película, a suspensão obtida foi misturada.

Exemplo 10B

Os núcleos obtidos de acordo com o Exemplo 10 foram revestidos com película com uma suspensão de revestimento de acordo com o Exemplo 10A, a qual continha ainda um dos corantes selecionados de Índigo-Carmim (E132), Vermelho Allura (E129), Curcumina (E100) e Carmim (E120). 0 PEG 6000 e um dos corantes foram dissolvidos em água. O dióxido de titânio e lactose foram homogeneizados em isopropanol com Turrax. Enquanto se homogeneizava a dispersão de dióxido de titânio, lactose e isopropanol, foram adicionados lentamente PEG 6000 e solução aquosa de corante e a homogeneização foi continuada durante 5 minutos. Foi adicionada solução de

Eudragit E 12.5 e a suspensão obtida foi misturada completamente. Durante o revestimento com película a suspensão obtida foi misturada.

Exemplo 10C

Os núcleos obtidos de acordo com o Exemplo 10 foram revestidos com película com Opadry (uma suspensão de revestimento com película à base de água pronta a utilizar) possuindo a composição seguinte: PEG 3000 1,2% p/p

Dióxido de titânio 3,6% p/p HPMC 6,0% p/p

Lactose malha 200 3,3% p/p

Triacetina 0,9% p/p Água 85,0% p/p

Exemplo 10D

Os núcleos obtidos de acordo com o Exemplo 10 foram revestidos com película com uma suspensão de revestimento de acordo com o Exemplo 10C, a qual continha ainda um dos corantes selecionados de Índigo-Carmim (E132), Vermelho Allura (E129), Curcumina (E100) e Carmim (E120) .

Exemplo 10E

Os núcleos obtidos de acordo com o Exemplo 10 foram revestidos com película com uma suspensão de revestimento possuindo a composição seguinte: PEG 6000 1/3% p/p

Klucel EF 4,4% p/p

Dióxido de titânio 1,1% p/p

Lactose malha 200 3,1% p/p Água purificada 2,1% p/p

Isopropanol 44,0% p/p

Etanol a 98% 44,0% p/p 0 PEG 6000 foi dissolvido em água. Klucel EF foi dissolvido em etanol a 98%. O dióxido de titânio e lactose foram homogeneizados em isopropanol com Turrax. Enquanto se homogeneizava a dispersão de dióxido de titânio, lactose e isopropanol, foi adicionada lentamente solução aquosa de PEG 6000 e a homogeneização foi continuada durante 5 minutos. Durante o revestimento com película, a suspensão obtida foi misturada.

Exemplo 10F

Os núcleos obtidos de acordo com o Exemplo 10 foram revestidos com película com uma suspensão de revestimento de acordo com o Exemplo 10E, a qual continha ainda um dos corantes selecionados de Índigo-Carmim (E132), Vermelho Allura (E129), Curcumina (E100) e Carmim (E120).

Exemplo 10G PEG 6000 1,2% p/p

Klucel EF 1,0% p/p

Dióxido de titânio 1,0% p/p

Lactose malha 200 2,0% p/p

Eudragit E 12.5 33,9% p/p Água purificada 2,0% p/p

Isopropanol 58,9% p/p O PEG 600 foi dissolvido em água. Klucel EF foi dissolvido em parte do isopropanol. O dióxido de titânio e lactose foram homogeneizados em isopropanol com Turrax. Enquanto se homogeneizava a dispersão de dióxido de titânio, lactose e isopropanol, foi adicionada lentamente solução aquosa de PEG 6000 e a homogeneização foi continuada durante 5 minutos. Foi adicionada solução de Eudragit E 12.5 e a suspensão obtida foi misturada completamente. Durante o revestimento com película, a suspensão obtida foi misturada.

Exemplo 10H

Os núcleos obtidos de acordo com o Exemplo 10 foram revestidos com uma suspensão de revestimento de acordo com o Exemplo 10F, a qual continha ainda um dos corantes selecionados de Índigo-Carmim (E132), Vermelho Allura (E129), Curcumina (E100) e Carmim (E120).

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica sólida obtenível por mistura de (a) pelo menos, um agente ativo selecionado de rosuvastatina e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, (b) pelo menos, um excipiente com baixa humidade farmaceuticamente aceitável possuindo um teor de humidade inferior a 3,0% p/p, em que o excipiente com baixa humidade farmaceuticamente aceitável compreende celulose microcristalina não silicifiçada, e (c) opcionalmente excipientes adicionais e compressão da mistura obtida na ausência de solvente, em que a composição compreende, pelo menos, 20% p/p do excipiente com baixa humidade farmaceuticamente aceitável e compreende menos do que 0,5% p/p de estabilizadores alcalinos.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o agente ativo é rosuvastatina cálcica amorfa.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o agente ativo tem um tamanho de partícula médio inferior a 300 ym, de um modo preferido, inferior a 250 ym.
4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o agente ativo liga-se a não mais do que 15% p/p, de um modo mais preferido, não mais do que 10% p/p, de um modo ainda mais preferido, não mais do que 8% p/p e, de um modo muito preferido, não mais do que 5% p/p de humidade, a 25 °C e 90% de humidade relativa.
5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o excipiente com baixa humidade farmaceuticamente aceitável tem um teor de humidade inferior a 2,5% p/p, particularmente, inferior a 2,0% p/p, de um modo muito preferido, inferior a 1,5% p/p.
6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que o excipiente com baixa humidade farmaceuticamente aceitável é capaz de se ligar a, pelo menos, 6% p/p, de um modo preferido, pelo menos, 9% p/p de humidade, a 25 °C e 90% de humidade relativa.
7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 compreendendo, pelo menos, 30% p/p, de um modo mais preferido, pelo menos, 40% p/p, de um modo ainda mais preferido, pelo menos, 50% p/p e, de um modo muito preferido, pelo menos, 60% p/p do excipiente com baixa humidade farmaceuticamente aceitável.
8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, a qual compreende menos do que 0,25% p/p e, de um modo ainda mais preferido, menos do que 0,1% p/p de estabilizadores alcalinos e, de um modo muito preferido, é substancialmente livre de estabilizadores alcalinos.
9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que uma solução ou dispersão da composição farmacêutica tem um pH inferior a 8, particularmente na gama de desde 6 a menos de 8.
10. Composição farmacêutica embalada compreendendo a composição farmacêutica sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que a composição farmacêutica sólida está presente numa embalagem primária pouco permeável a gás.
11. Processo para a preparação da composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou a composição farmacêutica embalada de acordo com a reivindicação 10, cujo processo compreende comprimir o agente ativo com, pelo menos, um excipiente na ausência de solvente e, opcionalmente, revestir a composição obtida e/ou embalar a composição obtida.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11 compreendendo (i) comprimir diretamente uma mistura homogénea do agente ativo, o(s) excipiente (s) com baixa humidade e opcionalmente excipientes adicionais, ou (ii) pré-granular uma mistura do agente ativo, do(s) excipiente(s) com baixa humidade e opcionalmente excipientes adicionais na ausência de solvente e comprimir a mistura pré-granulada.