JPH01168620A

JPH01168620A - 酢酸クロルマジノンの新規な固形製剤

Info

Publication number: JPH01168620A
Application number: JP32558887A
Authority: JP
Inventors: Noritoshi Doi; 土井　憲豪; Akimasa Yonetani; 米谷　秋賢
Original assignee: Takada Seiyaku KK
Current assignee: Takada Seiyaku KK
Priority date: 1987-12-24
Filing date: 1987-12-24
Publication date: 1989-07-04

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、酢酸クロルマジノン固形製剤に関する。さら
に詳しく言えば、本発明は、酢酸クロルマジノンの溶解
性を高め、生物学的利用率を改善した製剤に関する。

［従来の技術］酢酸クロルマジノンは、肥大結節のアンドロゲン依存性
という新しい知見に基づいて研究、開発された経口アン
チアンドロゲン薬剤として有用な物質であって、前立牒
に直接作用し、肥大結節を萎縮させ、排尿障害を根治的
に改善する前立腺肥大症の治療剤として有用な物質であ
る。

このものは、また、最近、抗前立ａＳ瘍効果を発現する
ことが見出されたことから、前立腺癌治療剤としても用
いられている。

しかしながら、酢酸クロルマジノンは、水に対して難溶
性の物質であるため、通常の製剤技術、例えば、賦形剤
等を加えて、願粒剤や錠剤とする技術では、調製した製
剤からの溶出性が、極めて悪く、その結果、消化管から
の速やかな吸収は期待できないという欠点を有する。

一般に難溶性の医薬物質の溶出性を高める手段としては
、（イ）その物質を可溶性の誘導体に変換し、その誘導体
を使用する。

（ロ）製剤化の際に、界面活性剤等の溶解補助剤を添加
する。

などの手段が採られ汎用されているが、酢酸クロルマジ
ノンの場合には、これら通常採用される手段によっては
未だ満足すべき結果は得られていない。

例えば、酢酸クロルマジノンの場合、未だ可溶性の誘導
体は実用に供されておらず、また、単なる微粉化によっ
ては、その目的を達成し得す、さらに、一般に、溶解補
助剤として用いられているポリソルベート８０、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ポリオキシル４０など
の界面活性剤の使用をもってしても、その溶出効果は小
さく、これらの中には、多量に用いれば、実験的に効果
を達成するものもあるが、実用化するには困錐が見られ
る。また、ポリエチレングリコール４００やプロピレン
グリコール等の溶解剤に溶かした後、そのまま軟カプセ
ル剤とする方法などもあるが、この場合は、剤層が大型
化するという欠点がある（大形のカプセル剤や錠剤は唖
下田雑である。）。

従来実用に供されている製剤としては酢酸クロルマジノ
ンを微粉末とし、これに賦形剤等を加えて造粒し、錠剤
化したものがあるが、この製剤は溶出性において著しい
欠点があった（後述の比較例３：試験例２および第１図
参照）。

また、最近、酢酸クロルマジノンと高分子化合物とを両
物質に可溶な有機溶媒に溶解し、次いで、該溶解液に前
記有機溶媒に不溶な粉粒体を加え、混練したのち、溶媒
を除去することにより、酢酸クロルマジノンの溶解速度
を向上させる方法（特開昭６１−２４９９１４号公報）
が提案されている。

しかし、この方法では、ジクロルメタン、クロロホルム
、塩化メチレン、メタノール等の有害な有機溶媒を使用
していることからみて、好ましい方法とは言えない。

［発明の開示コ本発明者らは、酢酸クロルマジノンの固形製剤について
、その溶出性の改善に関し、鋭意研究した結果、酢酸ク
ロルマジノンに対し、アミノアルキルメタアクリレート
コポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノア
セテートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレートＪ）らなる群から選ばれた胃・腸溶性高分子化
合物を使用し、共粉砕処理することにより微粉末組成物
とし、これを製剤化することによって、溶出性を著しく
改善した酢酸クロルマジノン固形製剤を提供することに
成功した。

すなわち、本発明は、アミノアルキルメタアクリレート
コポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノア
セテートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレートからなる群から選ばれた胃・腸溶性高分子化合
物１種又は２種以上を酢酸クロルマジノンと共に共粉砕
処理して得られた微粉末組成物を製剤化してなることを
特徴とする酢酸クロルマジノン固形製剤を提供するもの
である。

以下に、本発明につき、詳細に説明する０本発明の固形
製剤に使用される胃・腸溶性高分子化合物はアミノアル
キルメタアクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタ
ールジエチルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレートである。

これらの胃・腸溶性高分子化合物は、１種又は２種以上
で使用することができ、酢酸クロルマジノンに対し、重
量基算で０．１借景以上、好ましくは、０．５倍〜１０
＠量で用いられ両者を共粉砕処理することにより微粉末
組成物が調製される。

この微粉末組成物の調製にあたっては、賦形剤として、
ブドウ糖、果糖、マンニトール、ソルビトール、キシリ
トール、マルトース、乳糖、白糖などの水溶性の糖類あ
るいは糖アルコール類を加えると共粉砕処理の操作が容
易となり、また、それにより、水溶性高分子化合物の使
用量を調製することもできる。

このようにして得られた微粉末組成物は、これに更に、
賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を加え、常法の製剤
方法により、散剤、細粒剤、顆粒前、カプセル剤、錠剤
などの内服用固形剤に調製することができる。

上記の如き、共粉砕処理に基づく製造方法により調製さ
れた本発明の製剤によると、酢酸クロルマリノンの溶解
性は高められ、生物学的利用率を著しく改善することが
できる。

また、このように、溶解性向上の目的が達せられる結果
、酢酸クロルマジノン製剤を小形のカプセル剤や錠剤と
して提供することができる。

以下に本発明の実施例を試験例、比較例とともに示し、
本発明をさらに具体的に説明する。

以下、例中の「部」は「重量部」を表わす。

比較例１＃酸りロルマジノンを振動ミルで１時間粉砕し、平均粒
子径１０μｌ以下の微粉末とした。

比較例２下記の処方成分を用いる。

酢酸クロルマジノン　　　　　　　２５部乳糖　　　　
　　７５部上記の２成分を充分に混合し、この混合物を振動ミルで
１時間共粉砕し、平均粒子径１０μｍ以下の微粉末とし
た。

実施例１下記の処方成分を用いる。

酢酸クロルマジノン　　　　　　　２５部乳糖　　　　
　　５０部アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ　　　　　　　　２５部上記の３
成分を充分に混合し、この混合物を振動ミルで１時間共
粉砕し、平均粒子径１０μｌ以下の微粉末とした。

比較例３酢酸クロルマジノン　　　　　　　２５部乳糖　　　　
　　５０部アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ　　　　　　　　２５部カルボキ
シメチルセルロース　　　８部ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　２部上記の処方成分を用い、下記のとおり行
う。

酢酸クロルマジノンを振動ミルで１時間粉砕し、平均粒
子径１０μｍ以下の微粉末とした後、この微粉末に乳糖
、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、カル
ボキシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウムを
加え、充分に混合した後、打錠機にて１錠１１０■重量
の錠剤とした。

比較例４前記比較例３の処方成分を用い、以下のとおり行う。

酢酸クロルマジノンおよび乳糖を充分に混合した後、こ
の混合物を、振動ミルで１時間粉砕し、平均゛粒子径１
０μｌ以下の粉末とした後、この粉末にアミノアルキル
メタアクリレートコポリマーＥ、カルボキシメチルセル
ロース、ステアリン酸マグネシウムを加え、充分に混合
した後、打錠機にて１錠１１０■重量の錠剤とした。

比較例５１錠中に酢酸クロルマジノン２５ｒ＠ｔを含有する市販
品を用いた。

実施例２前記比較例３の処方成分を用い、下記のとおり製剤化す
る。

酢酸クロルマジノン、乳糖およびアミノアルキルメタア
クリレートコポリマーＥを充分に混合した後、この混合
物を振動ミルで１時間共粉砕し、平均粒子径１０μｍ以
下の微粉末とした後、この微粉末にカルボキシメチルセ
ルロースおよびステアリン酸マグネシウムを加え、充分
に混合した後、打錠機にて１錠１１０■重量の錠剤とし
た。

実ＩｆＡ例３酢酸クロルマジノン　　　　　　　２５部乳糖　　　　
　　５０部ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート　　　　　　２５部カルボキシメ
チルセルロース　　　８部ステアリン酸マグネシウム　
　　　２部上記の処方成分を用い、製剤化を行う。

酢酸クロルマジノン、乳糖およびヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレートを充分に混合した後、この混
合物を振動ミルで１時間共粉砕し、平均粒子径１０μｍ
以下の微粉末とした後、この微粉末にカルボキシメチル
セルロース及びステアリン酸マグネシウムを加え、充分
に混合した後、打錠機にて１錠１１０■重量の錠剤とし
た。

試験例１前記比較例１、比較例２および実施例１で調製した各微
粉末組成物から酢酸クロルマジノン１０■に対応する量
を精密に採量し、第１１改正日本薬局方の一般試験法試
験液第１液に加えて、正確に１００ｎｔとし、超音波処
理により分散させる。

この分散液を０．４５μｍメンブランフィルタ−で濾過
し、その枦液の２１Ｒをとり、第１１改正日本薬局方の
一般試験法試験液第１液を加えて、正確に２０１ｔとし
、試験用液とする。

この液につき、２８Ｓｎｒａ付近く実際には２９０ｎｌ
　）における吸収の極大波長で吸光度を測定し、酢酸ク
ロルマジノンの溶解量（μＱ／ｌ＆）を求めた。その結
果を表に示す。

上記表の結果から、本発明の固形製剤は、酢酸クロルマ
ジノンｍ独の粉砕物および、酢酸クロルマジノンと乳糖
の共粉砕物を用いた各製剤に比較して、格別に高い溶解
量を示していることが判る。

試験例２前記比較例３、比較例４、比較例５、実施例２および実
施例３で調製しな各錠剤について、溶出試験を行った。

溶出試験は、第１１改正日本薬局方の一般試験法「溶出
試験・第２法（パドル法）」に準じて行った。すなわち
、容器に第１１改正日本薬局方の一般試験法試験液第１
液（実施例３に関しては、第１１改正日本薬局方の一般
試験法試験液第２液）９００ｎｉ及び錠剤１錠（酢酸ク
ロルマジノンとして２５ｒｕｒ）を入れ、３７℃に保ち
ながら、撹拌翼を用いてｉｏｏｒｐｍで撹拌し、所定時
間毎にサンプリングし、０．４５μｍメンブランフィル
タ−で−過した後、この液につき２８５　ｎｌ付近（実
際には２９０　ｎｎ　）における吸収の極大波長を測定
し、酢酸クロルマジノンの溶出率を求めた。その結果を
第１図に示す。

第１図に示されているとおり、本発明の固形製剤は、通
常の試作製剤、酢酸クロルマジノンと乳糖の共粉砕物を
用いて試作した試作製剤および市販品に比較して、格別
に高い溶出率を示すことが判る。

以上説明したとおり、本発明の固形製剤は、格別に高い
改善された酢酸クロルマジノンの溶出率が得られ、医療
上、極めて有用なものである。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の固形製剤の実施例で得られた錠剤と
比較例の錠剤との薬剤溶出試験の結果を示すグラフであ
る。第　　　１　　　図ＴＯ２０３０４０５０６０時間（ｍｉｎ）手続補正書平成１年３月１６日特許庁長官　吉　１）文　毅　殿１、事件の表示昭和６２年特許願第３２５５８８号２、発明の名称酢酸クロルマジノンの新規な固形製剤３、補正をする者事件との関係　　　　　特許出願人住所　東京都台東区鳥越２丁目１３番１０号６、補正の
対象　　　　　明細書の発明の詳細な説明の欄７、補正
の内容（１）明細書６頁下から６行の「水溶性高分子化合物」
の記載を「胃・腸溶性高分子化合物」と訂正する。以上

Claims

【特許請求の範囲】

アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、ポリビ
ニルアセタールジエチルアミノアセテートおよびヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレートからなる群か
ら選ばれた胃・腸溶性高分子化合物１種又は２種以上を
酢酸クロルマジノンと共に共粉砕処理して得られた微粉
末組成物を製剤化してなることを特徴とする酢酸クロル
マジノン固形製剤。