JPH01168621A

JPH01168621A - 酢酸クロルマジノン固形製剤

Info

Publication number: JPH01168621A
Application number: JP32558987A
Authority: JP
Inventors: Noritoshi Doi; 土井　憲豪; Akimasa Yonetani; 米谷　秋賢
Original assignee: Takada Seiyaku KK
Current assignee: Takada Seiyaku KK
Priority date: 1987-12-24
Filing date: 1987-12-24
Publication date: 1989-07-04

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、酢酸クロルマジノン固形製剤に関する。さら
に詳しく言えば、本発明は、酢酸クロルマジノンの溶解
性を高め、生物学的利用率を改善した製剤に関する。

［従来の技術］酢酸クロルマジノンは、肥大結節のアンドロゲン依存性
という新しい知見に基づいて研究、開発された経口アン
チアンドロゲン薬剤として有用な物質であって、前立腺
に直接作用し、肥大結節を萎縮させ、排尿障害を根治的
に改善する前立腺肥大症の治療剤として有用な物質であ
る。

このものは、また、最近、抗前立腺腫瘍効果を発現する
ことが見出されたことから、前立腺癌治療剤としても用
いられている。

しかしながら、酢酸クロルマジノンは、水に対して難溶
性の物質であるため、通常の製剤技術、例えば、賦形剤
等を加えて、顆粒剤や錠剤とする技術では、調製した製
剤からの溶出性が、極めて悪く、その結果、消化管から
の速やかな吸収は期待できないという欠点を有する。

一般に難溶性の医薬物質の溶出性を高める手段としては
、（イ）その物質を可溶性の誘導体に変換し、その誘導体
を使用する。

（ロ）製剤化の際に、界面活性剤等の溶解補助剤を添加
する。

などの手段が採られ汎用されているが、酢酸クロルマジ
ノンの場合には、これら通常採用される手段によっては
未だ満足すべき結果は得られていない。

例えば、酢酸クロルマジノンの場合、未だ可溶性の誘導
体は実用に供されておらず、また、単なる微粉化によっ
ては、その目的を達成し得す、さらに、一般に、溶解補
助剤として用いられているポリソルベート８０、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ポリオキシル４０など
の界面活性剤の使用をもってしても、その溶出効果は小
さく、これらの中には、多量に用いれば、実験的に効果
を達成するものもあるが、実用化するには困難が見られ
る。また、ポリエチレングリコール４００やプロピレン
グリコール等の溶解剤に溶かした後、そのまま軟カプセ
ル剤とする方法などもあるが、この場合は、剤層が大型
化するという欠点がある。（大形のカプセル剤や錠剤は
嘆下困難である。）従来実用に供されている製剤としては酢酸クロルマジノ
ンを微粉末とし、これに賦形剤等を加えて造粒し、錠剤
化したものかあるが、この製剤は溶出性において著しい
欠点があった（後述の比較例３：試験例２および第１図
参照）。

また、鱈近、酢酸クロルマジノンと高分子化合物とを両
物質に可溶な有機溶媒に溶解し、次いで、該溶解液に前
記有機溶媒に不溶な粉粒体を加え、混練したのち、溶媒
を除去することにより、酢酸クロルマジノンの溶解速度
を向上させる方法（特開昭６１−２４９９１４号公報）
が提案されている。

しかし、この方法では、ジクロルメタン、クロロホルム
、塩化メチレン、メタノール等の有害な有機溶媒を使用
していることからみて、好ましい方法とは言えない。

［発明の開示］本発明者らは、酢酸クロルマジノンの固形製剤について
、その溶出性の改善に関し、鋭意研究した結果、酢酸ク
ロルマジノンに対し、ケイ酸マグネシウム、炭酸マグネ
シウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからな
る群から選ばれたマグネシウム塩の１種又は２種以上と
カゼインとを用いて、それらを共粉砕処理して得られた
微粉末組成物とし、これを製剤化することによって溶出
性を著しく改善した酢酸クロルマジノン固形製剤を提供
することに成功した。

すなわち、本発明は、ケイ酸マグネシウム、炭酸マグネ
シウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからな
る群から選ばれたマグネシウム塩の１種又は２種以上と
カゼインとを酢酸クロルマジノンと共に共粉砕処理して
得られた微粉末組成物を製剤化してなることを特徴とす
る酢酸クロルマジノン固形製剤を提供するものである。

以下に、本発明につき詳細に説明する６本発明の固形製
剤に使用される微粉末組成物は、ケイ酸マグネシウム、
炭酸マグネシウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシ
ウムからなる群から泗ばれた１種又は２種以上のマグネ
シウム塩とカゼインとを酢酸クロルマジノンと共に共粉
砕処理して得られるものである。

本発明における上記の微粉末組成物の各成分を混合状態
とする際の配合割合は、使用する成分の種類によって種
々異なった割合が可能となるが、ケイ酸マグネシウムを
用いた場合は、通常、酢酸クロルフジ１フ１重量部に対
し、カゼインは１重量部以上、好ましくは、１．５〜２
０重量部、ケイ酸マグネシウムは０，１重量部以上、好
ましくは、０．５重量部〜１０重量部である。炭酸マグ
ネシウムを用いた場合は、通常酢酸クロルマジノン１重
量部に対し、カゼインは１重量部以上、好ましくは、１
．５〜２０重量部、炭酸マグネシウムは、０．１重量部
以上、好ましくは、０．５重量部〜１０ｆｆｉ量部であ
る。メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを用いた場合は
、通常酢酸クロルマジノン１重量部に対し、カゼインは
１重量部以上、好ましくは、１．５〜２０重量部、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウムは、０．１重量部以上、
好ましくは、０．５重量部〜１０重量部である。

また、共粉砕処理する際には、これらの各成分のうち、
任意の成分を予め混合しておいて、それに残りの成分を
加え処理しても良い０例えば、酢酸クロルマジノンとカ
ゼインとの共粉砕物に、ケイ酸マグネシウムまたは、炭
酸マグネシウムまたは、メタケイ酸アルミン酸マグネシ
ウムの１種または２種以上を混合し、共粉砕しても良く
、また、上記の各種マグネシウム塩より選ばれた１種又
は２種以上のマグネシウム塩とカゼインとの混合物を予
め調製し、それを酢酸クロルマジノンと共粉砕処理して
もよい。

この微粉末組成物の調製にあたっては、賦形剤として、
ブドウ糖、果糖、マンニトール、ソルビトール、キシリ
トール、乳糖、白糖などの水溶性糖類あるいは、糖アル
コール類を加えると共粉砕処理の操作が容易となる。こ
のようにして得られた微粉末組成物は、これに、更に、
賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を加え、常法の製剤
方法により、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤
などの内服用固形剤に調製することができる。

上記の如き、共粉砕処理に基づく製造方法により調製し
た本発明の固形製剤により、＃酸りロルマジノンの溶解
性は格別に高められる。またそれに伴い、溶解性向上の
目的が達せられるため、酢酸クロルマジノンの小型カプ
セル剤や錠剤を提供することができる。

以下に本発明の実施例を試験例、比較例とともに示し、
本発明をさらに具体的に説明する。

比較例１酢酸クロルマジノンを振動ミルで１時間粉砕し、平均粒
子径１０μｌ以下の微粉末とした。

比較例２酢酸クロルマジノン　　　　　　　２５部カゼイン　　
　　　　　　　　　　７５部上記の処方成分を充分に混
合し、この混合物を振動ミルで１時間共粉砕し、平均粒
子径１０μｍ以下の微粉末とした。。

実施例１酢酸クロルマジノン　　　　　　　２５部カゼイン　　
　　　　　　　　　　５０部ケイ酸マグネシウム　　　
　　　　２５部上記の処方成分を用い、これら成分を充
分に混合し、この混合物を振動ミルで１時間共粉砕し、
平均粒子径１０μｍ以下の微粉末とした。

比較例３酢酸クロルマジノン　　　　　　　２５部カゼイン　　
　　　　　　　　　　５０部ケイ酸マグネシウム　　　
　　　　２５部カルボキシメチルセルロース　　　８部
ステアリン酸マグネシウム　　　　２部上記の処方成分
を用いて下記のとおり行う。

酢酸クロルマジノンを振動ミルで１時間粉砕し、平均粒
子径１０μＩ以下の微粉末とした後、この微粉末にカゼ
イン、ケイ酸マグネシウム、カルボキシメチルセルロー
スおよびステアリン酸マグネシウムを加え、充分に混合
した後、打錠機にて１錠１１０■重量の錠剤とした。

比較例４前記比較例３の処方成分を用い、下記のとおり行う。

酢酸クロルマジノンおよびカゼインを充分に混合した後
、この混合物を、振動ミルで１時間共粉砕し、平均粒子
径１０μｌ以下の微粉末とした後、この微粉末にケイ酸
マグネシウム、カルボキシメチルセルロースおよびステ
アリン酸マグネシウムを加え、充分に混合した後、打錠
機にて１錠１１０■重量の錠剤とした。

比較例５１錠中に酢酸クロルマジノン２５■を含有する市販品を
用いた。

実施例２前記比較例３の処方成分を用い、下記のとおり行う。

酢酸クロルマジノン、カゼインおよびケイ酸マグネシウ
ムを充分に混合した後、この混合物を振動ミルで１時間
共粉砕し、平均粒子径１０μを以下の微粉末とした後、
この微粉末にカルボキシメチルセルロース、ステアリン
酸マグネシウムを加え、充分に混合した後、打ｇ機にて
ｌ錠１１０■重量の錠剤とした。

実施例３酢酸クロルマジノン　　　　　　　２５部カゼイン　　
　　　　　　　　　　５０部炭酸マグネシウム　　　　
　　　　２５部カルボキシメチルセルロース　　　８部
ステアリン酸マグネシウム　　　　２部上記処方成分を
用いて、下記のとおり、行う。

酢酸クロルマジノン、カゼインおよび炭酸マグネシウム
を充分に混合した後、この混合物を振動ミルで１時間共
粉砕し、平均粒子径１０μｍ以下の微粉末とした後、こ
の微粉末にカルボキシメチルセルロース、ステアリン酸
マグネシウムを加え、充分に混合した後、打錠機にて１
錠１１０■重量の錠剤とした。

試験例１前記比較例１、比較例２および実施例１において調製さ
れた各微粉末組成物から酢酸クロルマジノンＩＯＲに対
応する量を精密に採量し、第１１改正日本薬局方の一般
試験法試験液第２液を加えて、正確に１００１Ｅとし、
超音波処理により分散させる。

この分散液を０．４５μｍメンブランフィルタ−でと遇
し、そのＰ液の２１Ｒをとり、第１１改正日本薬局方の
一般試験法試験液第２液を加えて、正確に２０１Ｌとし
、試験用液とする。この液につき、２８５ｎ＋ｍ付近（
実際には２９０ｎｎ　）における吸収の極大波長で吸光
度を測定し、酢酸クロルマジノンの溶解量（μＱ／ＴＩ
Ｅ）を求めた。その結果を表に示す。

表表に示されたとおり、本発明の固形製剤は、酢酸クロル
マジノン単独の粉砕物および、酢酸クロルマジノンとカ
ゼインの共粉砕物を用いた場合に比較して、格別に高い
溶解性を示していることが判る。

試験例２前記比較例３、比較例４、比較例５、実施例２、実施例
３で得られた各錠剤について、溶出試験を行った。溶出
試験は、第１１改正日本薬局　／方の一般試験法「溶出
試験法・第２法（パドル法）」に準じて行った。すなわ
ち容器に、第１１改正日本薬局方の一般試験法試験液第
２液９００Ｉ応及び錠剤１錠（酢酸クロルマジノンとし
て２５■）を入れ、３７℃に保ちながら、撹拌翼を用い
て１００ｒｐｎで撹拌し、所定時間毎にサンプリングし
、０．４５μｌメンブランフィルタ−で濾過した後、こ
の液につき　２８Ｓ　ｎＩｌ付近（実際には２９０　ｒ
＋ｎ）における吸収の極大波長で吸光度を測定し、酢酸
クロルマジノンの溶出率を求めた。

その結果を第１図に示す。

第１図に示されているように、本発明の固形製剤は、通
常の試作製剤、酢酸クロルマジノンとカゼインとの共粉
砕物を用いて試作した試作製剤および市販品に比較して
、格別に高い溶出率を示す。

以上説明したとおり、本発明の固形製剤は、酢酸クロル
マジノンの溶出率か格別に高いものであり、医療上極め
て有用なものである。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の固形製剤の実施例で得られた錠剤と
比較例の錠剤との蘂剤溶出試験の結果を示すグラフであ
る。

Claims

【特許請求の範囲】

ケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウムおよびメタケイ
酸アルミン酸マグネシウムからなる群から選ばれたマグ
ネシウム塩の１種又は２種以上とカゼインとを酢酸クロ
ルマジノンと共に共粉砕処理して得られた微粉末組成物
を製剤化してなることを特徴とする酢酸クロルマジノン
固形製剤。