JP4191597B2 - 振動型製粉機における薬剤の活性化工程 - Google Patents

Description

本発明は粉末をひく工程の分野、特に薬学的用途に関する。高度に可溶性で且つ生体に有効な形で高い再生量の薬剤を得るために、振動型製粉機中で行われる工程が記述される。

辛うじて溶けるか溶けないかという薬剤の処方と投与は薬学的研究の大問題の一つである。屡々、斯かる薬剤は胃腸管内で不十分な吸収、従って貧弱な生体有効性を示す。このことが治療効力を有する血漿濃度を維持するために屡々一日に何回も投与されねばならない活性成分の高い投薬量を持つ処方品の生産に導く。

水中への分子の溶解度と溶解速度に影響する因子は結晶形、粒の大きさ、表面積及び吸湿性のような、化学物理的性質に連係されている。これらのパラメーターを適切に変更することにより、水中への分子の溶解度を促進するべく設計された化学物理的性質に改良することは可能である。

重合体又は無機化合物のような、不活性物質（担体）と結晶状薬剤の高エネルギー共粉砕（又は機械化学的活性化）は薬剤の化学物理的性質の変更を可能にし、従って水中へのこれらの溶解度を改良する技術である。高エネルギー共粉砕は特に：
−結晶の破壊及び担体内部での非晶質相及び／又はナノ結晶構造の形成による薬剤の熱力学的活性化（非特許文献１；非特許文献２）；
−薬剤それ自身の溶解速度の増加に結果として寄与する、活性成分を含んでいる担体粒子の寸法の減少、を可能にする。

振動型製粉機は高エネルギー共粉砕に使用される装置である。製粉機は一般に不活性材料で裏打ちされた室又は反応容器により構成され、その内部には高密度の粉砕手段が設置されている。粉砕手段は規定された形状、重量、容積及び表面積を有する物体であり、それは反応容器内に様々な数設置されそこに固定されたものではない；それ故これらは反応容器の外部からの振動機構により及ぼされる機械的応力に応じて自由に動く。

粉砕（及び担体中の薬剤の活性化）を行うために、製粉機には予めセットされた量の粉砕手段と粉砕されるべき粉末が入れられ、そこで振動が始まる。粉砕（及び活性化）は自由な回転振動運動中の様々な粉砕手段の表面の間の粉末の圧縮により行われる。

振動機構は反応容器に取付けられた電気モーターにより供給される、それに関して二つの偏心釣合錘が調整可能な方法で位置決めされる。反応容器に及ぼされた応力は粉砕手段の回転振動運動の原因となる。斯くしてモーターから粉砕室までのエネルギーの移行はモーターの電力及び二つの釣合錘の重量と位置に互いに関連して依存する、それは三つのデカルト座標軸で室の振動の振幅を決定する。製粉機は互いに関連する釣合錘の重量と位置（案内角として参照もされる）の調整を可能にするように組込まれ、それにより振動の振幅と伝達されるエネルギーを修正している。その代わり、モーターの出力は固定されて一定である（非特許文献３）。

製粉機に入れられる粉砕手段は一般に高密度の材料、代表的には金属又は金属酸化物、例えば酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム又は鋼鉄製の、平らな又はカーブした（ドーム形状）底部を持つ円筒形物体である。粉砕手段を構成している材料は粉砕している粉末の中にかけらを放出しないという明白な目的を持って、高い粘稠度と衝撃に対する抵抗性により更に特徴付けられる。
Ｎａｋａｉほか、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２５，３３４０，１９７７年 Ｋａｗａｎｏほか、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｙｎ．５，Ｓ４，１９８２ ＤＭ２８Ｌ 食品級振動型製粉機 Ｓｗｅｃｏ社 取扱説明書 欧州薬局方、第３版、１９９７年、１４１頁 Ｎｏｇａｍｉほか、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１４，３２９，１９６６年

担体中の薬剤を熱力学的に活性化させ且つ活性成分を含んでいる担体の粒子の寸法を小さくする（即ち、最終分析で薬剤の溶解速度とその溶解度を増加させる）能力は広い範囲の因子に依存している。振動型製粉機の使用に関連した困難さは粉砕の効率性が粉末の組成と製粉機の中に導入された量に関係して予見できない方法で変化するという事実に横たわっている。それ故、最適の粉砕を達成するべく製粉機の標準充填量を予め決定することは不可能である、何故ならばこの量は一つの粉末から他のものまで予見できなく変化するからである；例えば、同じ粉末／粉砕手段重量比と同じ粉砕条件を与えても、違った薬剤−担体混合物を用いると定性的に非常に違った結果が得られる。それ故、粉砕される各異なった混合物毎に、操作員は粉末／粉砕手段比のようなパラメーターを変えて、最適活性化の条件が見出されるまで、数多くの較正テストを行うことを強いられる。これらのテストはそれらが長期で困難であるのに限っているばかりでなく、最適条件外の操作が容易に結果として活性成分の分解、粉砕手段の損傷、及び屡々製粉機それ自身の損傷を伴う、製粉機の過熱の原因となることも又特に厄介なことである。この全ては高エネルギー共粉砕の応用に特に多方面からの厄介で遠いものを与える。

それ故粉砕を受けている粉末の一定で高い活性化を大きく容易に得るような共粉砕工程の明白な必要性がある。更に粉末それ自身の化学物理的特性に関わりなく、上記結果を容易に導く工程を持つことが特に望ましい。

ある工程が薬剤の活性化（溶解度と生体有効性を増加させる）について記述される。振動型製粉機中で行われるその工程は、薬剤と薬学的担体から作られた物理的混合物と製粉機の内部に容れられた粉砕手段の間に構成された空の容積との間の決められた比率の使用によって特徴付けられる。本工程は薬剤が高い一定の活性化度を有するような薬学的用途の粉末を得ることに導く。この結果は使用される薬剤と担体の性質、及びそれらの重量比に関わりなく得ることができる。

本発明の主題は振動型製粉機中の薬剤−担体混合物を共粉砕することにより実行される、薬剤−担体複合体の調製工程であり、前記工程は：
−振動型製粉機が平面又は凸面の底面を持ち、互いに独立な０．４ｃｍと３ｃｍの間の直径と高さ、０．５と２の間の寸法比（ｒｄ）、及び０と０．５の間の曲率比（ｒｃ）を有している円筒形状の粉砕手段を含み、
−粉砕手段の間に構成される空間容積（間隙容積Ｖ_ｉ）の３５％と１００％の間の薬剤−担体混合物の容積が使用される、
という点で特徴付けられている。

振動型製粉機は既知の器械であって、その操作原理は上記背景技術の解説で述べた。

粉砕手段の寸法比（ｒｄ）はｒｄ＝ｄ／ｈとして表され、此処でｄは直径であり又ｈは粉砕手段の高さである（図１参照）。曲率比（ｒｃ）はｒｃ＝ｒ／ｄとして表され、此処でｒは球状キャップの高さであり又ｄは粉砕手段の直径である（図１参照）。好ましい粉砕手段は寸法比（ｒｄ）は０．６５と１．５の間にあって、曲率比（ｒｃ）は０と０．４の間にあり、且つ直径と高さは互いに独立に０．６ｃｍと１．３ｃｍの間にあるようなものが良い。

粉砕手段は衝撃抵抗性があって高密度の材料（なるべくなら３ｇ／ｃｍ^３より大きい密度を持つ）で作られる；斯かる材料の例は酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム又は鋼鉄である。

粉砕手段はこの型の装置に通常使用される量で製粉機の中に導入される。参考までに、粉砕手段は粉砕室の全内容積の２０％から９０％まで、なるべくなら４０％から８５％までを占めるのが良い。

間隙容積（Ｖ_ｉ）は製粉機中に存在する全ての粉砕手段の間に構成される空間の容積を意味する。（Ｖ_ｉ）の測定は製粉機の中に液体、例えば水を注入し、液面の高さを超えて手段の部分が存在しない、即ち全ての粉砕手段を完全に覆った時に液の添加をやめることによって実行される：斯くして利用できる間隙容積は液体によって占められる。間隙容積（Ｖ_ｉ）は使用された液体の容積を測定することにより又は他に、液体の添加の前後の製粉機の重量差を測定し使用された液体の密度を経て（Ｖ_ｉ）を計算することにより簡単に算出される。いったんそれが測定されると、液体は例えば製粉機の底部に作られた開口を通して放出される、又液体の残りは例えば空気の吹き付けによって除去される。次に、製粉機は予め計算された（Ｖ_ｉ）の３５％と１００％の間の量の粉末（薬剤と担体の混合物）で満たされる。“混合物”は単純に二つの粉末の物理的集団を意味している。製粉機の内部に導入する前に薬剤と担体を効果的に予め混合することは全く任意である。然しなるべくなら、薬剤と担体はそれらの容積の和が前述の（Ｖ_ｉ）の３５−１００％の範囲内に収まることを注意して確かめながら製粉機に添加されるのがよい。

必要とされる容積に対応する粉末の重量はいったん粉末の密度（軽く叩いた密度）が知られると容易に計算できる：この値は標準手続（非特許文献４により記述されたテスト参照）に従って計算され得る。

それで製粉機は（使用中の装置の技術説明書に指示されたような）標準粉砕条件に従って操作される。いったん粉砕が完了すると、活性化された粉末は製粉機からは放出されて再生される。

従って、一操作実施例では、本工程は以下のように行われる：
−製粉機が予めセットされた数の前述の粉砕手段で満たされる；
−製粉機中に存在する粉砕手段の間に構成される間隙容積（Ｖ_ｉ）が決定される；
−製粉機はＶ_ｉの３５と１００％の間の容積の薬剤と担体の混合物で満たされる；
−製粉機は共粉砕を行うように操作される；
−活性化された薬剤−担体混合物が製粉機から再生される。

本工程により得られた薬剤−担体複合体は高い薬剤の溶解速度を示す。特に、上記の薬剤−担体混合物／（Ｖ_ｉ）容積比での操作で、安定して一定の活性化度が使用される薬剤−担体混合物の性質に関わりなく得られることが見出された。本発明の主題を形成する工程は斯くして簡単な操作手続を経て、高く且つ再現性のある活性化度を持つ薬剤−担体複合体を得ることを可能にする。

本発明の主題を形成する工程の便利な一変種では、いったん粉砕手段で満たされた製粉機について（Ｖ_ｉ）が決定されたら、同じ粉砕手段を持つ同じ製粉機中で更なるｎバッチの粉末（同一か又は異なった成分で構成されてもよい）を、最初に計算したのと同じ（Ｖ_ｉ）の３５％と１００％の間の容積量で前記更なるバッチを使用することに注意しながら、更にｎ回の共粉砕を繰返すことが可能である。製粉機が工業的規模で循環的に使用される時に殊に役に立つこの変種は、高く活性化され且つ一定の活性化度を有する多量の粉末（たとえお互いに違っていても）を得ることを可能にする。

斯くして得られた複合体は薬学的用途で投与できる粉末として使用され得る、又は既知の技術によりそして薬学的賦形剤の可能な添加によって、錠剤、ミニ錠剤、カプセル、マイクロカプセル、顆粒、丸薬、懸濁液、溶液、軟膏、クリーム、移植又はプログラムされた放出装置、等のような、投与に適した薬学的処方品に更に変形させられ得る。

薬剤と共に共粉砕される担体の性質に関する限り、実質上標準状態（例えば、９０℃以上の融点、又は分解温度を持つ）で固体であるどんな薬学的賦形剤も本工程における担体として利用可能である。担体の無制限な例は架橋結合したポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−ＣＬ）、架橋結合したカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロース）のような、架橋結合又は線状重合体、ポラクリリンカリウム、澱粉及び澱粉グリコール酸ナトリウム（ＳＳＧ）の様なその誘導体、シクロデキストリン、セルロースとその誘導体である；シリカ又はアルミナのような非重合体担体も同様に使用できる。なるべくなら、より高い活性化の目的のためには、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン又はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが使用される。

本工程は標準状態（例えば、４５℃以上の融点を持つ）の下ではどんな固体粘稠度の活性成分でも行われ得る。本発明の工程は水中への低溶解度か又は不溶性の薬剤については特に有利であり、なぜなら活性化の現象が最も明白なのはこれらの製品である。特に低溶解度の薬剤は米国食品・薬品局ＦＤＡ／ＣＤＥＲの工業用指針に従って“クラスＩＩ”と“クラスＩＶ”薬品として規定されたものである。２０００年８月の生体薬学的分類体系に基づいた即時放出固形経口投薬形態についての生体内での生体有効性と生物学的等価性試験の免除。これらの製品の無制限な例はコックス−２抑制剤、ニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎｅ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）及びダイアセレイン（ｄｉａｃｅｒｈｅｉｎｅ）の様な抗炎症剤、グリセオフルビン（ｇｒｉｓｅｏｆｕｌｖｉｎ）、イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、フルコナゾール（ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、ミコナゾール（ｍｉｃｏｎａｚｏｌｅ）及びケトナゾール（ｋｅｔｏｎａｚｏｌｅ）の様な抗菌剤、ザフリルカスト（ｚａｆｒｉｌｕｋａｓｔ）、サルブタモル（ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ）、ベクロメタゾン（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、フルニソリド（ｆｌｕｎｉｓｏｌｉｄｅ）、クレンブテロール（ｃｌｅｎｂｕｔｅｒｏｌ）、サルメテロール（ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ）及びブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）の様な気管支拡張剤／抗喘息薬、エストラジオール、エストリオール、プロゲステロン、酢酸メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ）、酢酸メドロキシプロゲストロンの様なステロイド類、ネフェジピン（ｎｅｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ニセルゴリン（ｎｉｃｅｒｇｏｌｉｎｅ）、ニカージピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、リジノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、ニコランジル（ｎｉｃｏｒａｎｄｉｌ）、セリプロロール（ｃｅｌｉｐｒｏｌｏｌ）及びベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）の様な抗高血圧症／抗血栓症／血管拡張用の薬剤、テマゼパム（ｔｅｍａｚｅｐａｍ）、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、ロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）、フルイジアゼパム（ｆｌｕｉｄｉａｚｅｐａｍ）、メダゼパム（ｍｅｄａｚｅｐａｍ）及びオキサゾラム（ｏｘａｚｏｌａｍ）の様なベンゾジアゼピン類（ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ）、ゾルミトリプタン（ｚｏｌｍｉｔｒｉｐｔａｎ）及びスマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）の様な抗偏頭痛薬、フェノフィブレイト（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）及びシムバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）の様な抗リポ蛋白質症薬、トスフロキサシン（ｔｏｓｕｆｌｏｘａｃｉｎ）、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、サキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、アサイクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）及びインジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）の様な抗ウイルス／抗細菌薬、タクロリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎｅ）及びダイダニシン（ｄｉｄａｎｉｓｉｎｅ）の様な免疫抑制剤、ロラタジン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）の様な抗ヒスタミン剤、エトポサイド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、バイカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、ドクリタクセル（ｄｏｃｌｉｔａｘｅｌ）及びパクリタクセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）の様な抗腫瘍剤、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）の様な抗精神病薬、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）の様な抗骨粗鬆症薬、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎ）とフェニトイン（ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）の様な抗痙攣剤、オキシコドン（ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ）、ハイドロコドン（ｈｙｄｒｏｃｏｄｏｎｅ）、モルヒネ及びブトーパノール（ｂｕｔｏｒｐａｎｏｌ）の様な鎮痛剤／麻酔剤、チナザジン（ｔｉｎａｚａｄｉｎｅ）の様な筋弛緩剤、ファモチジン（ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅ）の様な抗潰瘍剤である。本工程の目的のために用語“薬剤”は二つ又はそれ以上の薬剤の混合物も含んでいる。

指示によって、担体と薬剤は１２：１と０．５：１の間、なるべくなら５：１と１：１の間の重量比で使用される。

本発明は今以下の制限のない実施例に関して記述される。

実験部
材料と方法
粉末（薬剤と担体）の混合物の密度は欧州薬局方、第３版に記載されたテストに従って決定された（軽く叩いた密度）。密度は前述の計器により２０００叩きを行った後に測定された。

過飽和状態（薬剤の溶解値よりも少なくとも１０倍高い）での溶解の動力学的テストは（非特許文献５）に従って行われた。テストは三つの防波堤が挿入された１リットルの容器の中で６枚刃のタービンを用いて実行された。タービンと防波堤の形状と寸法は図２で与えられる。以下の操作条件が使用された：
溶媒： 緩衝水溶液、ｐＨ＝１．２
容積： ５００ｍＬ
温度： ３７℃
タービンの速度： ２５０ｒｐｍ
タービンの位置： 底から２．５ｃｍ
試料の量： 媒質中の薬剤の溶解度の１０倍に等価。

溶液はある時間間隔で試料採取されて濾過された。活性成分の濃度は分光光度測定（紫外−可視）又は高速液体クロマトグラフィーにより決定された。

（実施例１）
間隙容積の（Ｖ_ｉ）の決定法
決められた量の粉砕手段が振動型製粉機の中に注がれた。間隙容積（Ｖ_ｉ）は粉砕手段の床の表面に達するまでの量の水を注ぐことによって決定された。使用された種々の製粉機についての実験値が表１に与えられる。

（実施例２）
実施例１Ｂの条件に従って粉砕手段で満たされたＳｗｅｃｏＤＭ２８製粉機に、様々な量のニメスリドとβ−シクロデキストリン（β−ＣＤＸ）が表２で明らかなものに従って重量比１：３で注入された。
物理的混合物ニメスリド／β−ＣＤＸ１：３ｗ／ｗの密度は０．５０ｇ／ｍＬであった。
ニメスリド生の素材の溶解度は１０μｇ／ｍＬであった。

（^＊）Ｖｒｉ＝（容積（薬剤＋担体）／（Ｖｉ））×１００
＝薬剤＋担体混合物による間隙容積（Ｖｉ）の充填％。
（^＊＊）ｎ．ｐ．＝非生産：バッチの生産が粉砕手段の故障が原因で不可能であった。

表２から浮び上がったように、溶解速度は実施例２Ｂから２Ｄまでは同程度であったが、一方実施例２Ｅ（Ｖｒｉ＝１０５％）では目立って減少した、そして又２Ａの場合（Ｖｒｉ＝３３％）には製品を得るのに故障が原因で測定すらできなかった。

（実施例３）
実施例１Ｃの条件に従って粉砕手段で満たされたウイリャム−ブールトン社の３ＤＭ製粉機に、様々な量のイブプロフェンと澱粉グリコール酸ナトリウム（ＳＳＧ）が表３で明らかなものに従って重量比１：１で注入された。
物理的混合物イブプロフェン／ＳＳＧ１：１ｗ／ｗの密度は０．６４ｇ／ｍＬであった。
イブプロフェン生の素材の溶解度は７３μｇ／ｍＬであった。

（^＊）Ｖｒｉ＝（容積（薬剤＋担体）／（Ｖｉ））×１００
＝薬剤＋担体混合物による間隙容積（Ｖｉ）の充填％。
（^＊＊）ｎ．ｐ．＝非生産：バッチの生産が温度の上昇及びそれに従ってイブプロフェンの融点に起因する製品の通過が原因で不可能であった。

溶解速度は実施例３Ｂから３Ｄまでは同程度であったが、一方実施例３Ｅでは目立って減少した。

薬剤、担体及びそれらの相互の割合の様々な混合物により作られた、実施例２−３（表２−３参照）の集まりから、得られた製品の溶解速度（活性化の程度）が要求されたＶｒｉ値内で高く一定に残ったことが見出された。このことは本発明の主題を形成する本工程の応用が薬剤の、担体の、及びそれらの重量比の性質に関わりなく、得られるべき活性化の高くて一定な程度を持つ粉末を得ることを可能にすることを示している。

もしその代りに、粉末／粉砕手段重量比（ｗ／ｗ）が参考として（本発明の主題を形成する粉末／（Ｖｉ）容積比より寧ろ）使用されたならば、その中で活性化が一定である区間は一つの粉末から他のものまでに以下のように変化するであろう：
ニメスリド：β−シクロデキストリン（実施例２Ｂ−２Ｄ）１：４４−１：１５
イブプロフェン：ＳＳＧ（実施例３Ｂ−３Ｄ）１：３５−１：１２。

それ故、このパラメーターの使用は各粉末について、有用な区間を決定するための一連の較正テスト、今や本発明によって不必要となった手続を必要としたであろう。

粉砕手段の断面図である。 溶解動力学を測定する装置の実施例である。 ６枚刃の攪拌機（正面図）である。 ６枚刃の攪拌機（上面図）である。 容器＋防波堤である。

符号の説明

２ａ：Ｉ＝２ｃｍ；ＩＩ＝６ｃｍ；
２ｂ：ＩＩＩ＝２ｍｍ；ＩＶ＝６０゜；Ｖ＝６ｃｍ；
２ｃ：ＶＩ＝１６ｃｍ；ＶＩＩ＝１．３ｃｍ；ＶＩＩＩ＝０．３ｃｍ

Claims (9)

1. 振動型製粉機中での薬剤−担体混合物の共粉砕により実行される、薬剤−担体複合体の調合工程、前記工程は：
   −振動型製粉機には平面又は凸面の底部を持つ円筒形状の粉砕手段が入っており、前記粉砕手段は互いに独立な、０．４ｃｍと３ｃｍの間の直径と高さ、０．５と２の間の寸法比（ｒｄ）、及び０と０．５の間の曲率比（ｒｃ＝ｒ／ｄ：前記底部の球状キャップの高さ／前記粉砕手段の直径）を有しており；
   −粉砕手段の間に構成される空の容積（間隙容積Ｖ_ｉ）の３５％と１００％の間の容積の薬剤−担体混合物が使用される、
   という点で特徴付けられている。
2. 粉砕手段が互いに独立な、０．６ｃｍと１．３ｃｍの間の直径と高さ、０．６５と１．５の間の寸法比（ｒｄ）、及び０と０．４の間の曲率比（ｒｃ＝ｒ／ｄ：前記底部の球状キャップの高さ／前記粉砕手段の直径）を有する、請求項１に記載の工程。
3. 粉砕手段が粉砕室の全内部容積の２０％から９０％までを占める、請求項１又は２に記載の工程。
4. 粉砕手段が酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム又は鋼鉄製である、請求項１から３のいずれかに記載の工程。
5. 担体が架橋結合重合体、線状重合体、及び非重合体担体の中から選ばれた薬学的用途の固形物質である、請求項１から４のいずれかに記載の工程。
6. 担体と薬剤が１２：１と０．５：１の間の重量比で使用される、請求項１から５のいずれかに記載の工程。
7. 共粉砕により得られた複合体が薬学的用途に可能な賦形剤の添加により、人間又は動物への投与に適した薬学的処方品に更に変形させられる、請求項１から６のいずれかに記載の工程。
8. 前記薬学的処方品が錠剤、ミニ錠剤、カプセル、マイクロカプセル、顆粒、丸薬、懸濁液、溶液、軟膏、クリーム、移植又はプログラムされた放出装置の中から選ばれる、請求項７に記載の工程。
9. 振動型製粉機中での対応する薬剤−担体混合物のｎ回の共粉砕によって、一定の活性化度を持つ既定の数（ｎ）の薬剤−担体バッチの調合工程、前記工程は：
   −振動型製粉機には平面又は凸面の底部を持つ円筒形状を有しており：互いに独立な、０．４ｃｍと３ｃｍの間の直径と高さ、０．５と２の間の寸法比（ｒｄ）、及び０と０．５の間の曲率比（ｒｃ＝ｒ／ｄ：前記底部の球状キャップの高さ／前記粉砕手段の直径）を有している粉砕手段がはいっていて；
   −粉砕手段の間に構成される空の容積（間隙容積Ｖ_ｉ）の３５％と１００％の間の容積の薬剤−担体混合物が使用され、又そこで間隙容積Ｖ_ｉは唯一度だけで決定され且つｎ回の粉砕周期全てに参照基準として使用される、
   という点で特徴付けられている。

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