DE69817363T2

DE69817363T2 - Arzneimittel enthaltend einen basischen wirkstoff, ein cyclodextrin, ein polymer und eine saure

Info

Publication number: DE69817363T2
Application number: DE69817363T
Authority: DE
Inventors: Petrus Roger VANDECRUYS
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1997-06-05
Filing date: 1998-05-27
Publication date: 2004-06-24
Anticipated expiration: 2018-05-28
Also published as: WO1998055148A1; NO995925D0; JP2002511073A; DK0998304T3; EP0998304A1; AU8108198A; ATE247489T1; ES2206949T3; KR20010005852A; DE69817363D1; AR012927A1; ZA984849B; CN1258220A; CA2292506A1; IL133293A0; EP0998304B1; NO995925L; HUP0004924A2; GB9711643D0; US20020150616A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen mit einer verbesserten Freisetzung und Aufnahme des Arzneimittels bei der Verabreichung in mit der Umgebung in Kontakt stehende Körperhöhlen (z. B, dem Magen-Darm-Trakt) oder bei topischer Verabreichung, für säuresolubilisierte basische Arzneimittelverbindungen.
Viele Arzneimittelverbindungen weisen zwar die gewünschten therapeutischen Eigenschaften auf, werden jedoch aufgrund ihrer schlechten Löslichkeiten in Wasser ineffizient eingesetzt. Werden solche Verbindungen beispielsweise oral verabreicht, so wird während der Passage des Magen-Darm-Trakts nur eine kleine Fraktion des Arzneimittels in das Blut aufgenommen. Als Folge davon kann es, um eine ausreichende Aufnahme von Arzneimittel zu erzielen, erforderlich sein, höhere Dosen der Arzneimittelverbindung zu verabreichen, die Verabreichungszeitspanne des Arzneimittels zu verlängern oder die Arzneimittelverbindung häufig zu verabreichen. Es kann sogar so sein, daß aufgrund der schlechten Löslichkeit und somit schlechten Bioverfügbarkeit eines Arzneimittels ein alternatives Arzneimittel, das möglicherweise unerwünschte Nebenwirkungen hat oder eine invasive Verabreichung (z. B. durch Injektion oder Infusion) erforderlich macht, anstelle des schlecht löslichen Arzneimittels verwendet wird.
Ein Ansatz zur Überwindung einer schlechten Löslichkeit ist die Derivatisierung des Arzneimittelmoleküls zur Einführung von in Wasser solubilisierenden Gruppen, z. B. ionischen Gruppen wie Carboxylgruppen oder nichtionischen Gruppen wie Palyhydraxyalkylgruppen, sodaß man ein löslicheres Derivat erhält. Dieser Ansatz, ist jedoch nicht immer erfolgreich, da möglicherweise eine adäquate hohe therapeutische Wirksamkeit und eine adäquate niedrige Toxizität bzw. andere Nebenwirkungen nicht beibehalten werden können. Ein solches Beispiel eines schlecht wasserlöslichen Arzneimittels, das nicht durch ein solubilisiertes Derivat ersetzt worden ist, ist das Antipilzmittel Itraconazol.
Es wurden daher Anstrengungen unternommen, die Aufnahme von Arzneimitteln wie Itraconazol durch die Vergrößerung der dem Speichel oder dem Magensaft ausgesetzten Oberfläche der Arzneimittelverbindung zu verbessern und somit die Auflösung der Arzneimittelverbindung zu fördern, indem man im wesentlichen inerte Trägerpartikel, z. B. Zuckerperlen, dünn mit der Arzneimittelverbindung beschichtet. Dies hat jedoch den Nachteil, daß das Volumen der zur Verabreichung einer vorgegebenen Menge an Arzneimittelverbindung erforderlichen festen Zusammensetzung recht groß ist, da der Träger einen wesentlichen Beitrag zum Gesamtverabreichungsvolumen leistet. Da die Verabreichung von großvolumigen Kapseln oder Tabletten oder größeren Mengen an Kapseln oder Tabletten mit einem kleineren Volumen dem Patienten Schwierigkeiten bereitet, sind die Nachteile dieses Ansatzes offensichtlich,
Noch ein weiterer Ansatz ist die Verabreichung der Arzneimittelverbindung in Form einer Lösung der Arzneimittelverbindung und eines das Arzneimittel komplexierenden Mittels wie einem Cyclodextrin. Auch dieser Ansatz unterliegt Einschränkungen, da das Dosierungsvolumen durch die Solubilisierungsleistung des komplexierenden Mittels begrenzt ist, keine leicht in Einheiten unterteilbare feste Dosierungsformen verwendet werden können und es zu keiner schrittweisen Freisetzung der Arzneimittelverbindung für die biologische Aufnahme kommt.
In EP-A-0,689,844 werden mit Cyclodextrin gebildete Vinpocetinkomplexe und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, beschrieben.
WO 94/12217 betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein therapeutisches Mittel, ein carboxyhaltiges Polymer und Cyclodextrin in einem wäßrigen Medium enthalten.
Es wurde jedoch jetzt gefunden, daß sich durch Kombinieren solcher Arzneimittelverbindungen mit einem Cyclodextrin, einer wasserlöslichen Säure in einem Anteil von 35 bis 95 Gew.-% und einem wasserlöslichen organischen Polymer eine Verabreichungsform herstellen läßt, die überraschenderweise die biologische Aufnahme der Arzneimittelverbindung verbessert, insbesondere einer Form, die überraschenderweise das zeitliche Profil für den Arzneimittelgehalt des Plasmas des Patienten (d. h. das durch Parameter wie AUC, t_max, C_max, usw. definierte pharmakokinetische Profil) verbessern kann.
Die Erfindung stellt somit gemäß einem Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine höchstens geringfügig wasserlösliche, basische Arzneimittelverbindung, ein Cyclodextrin, eine physiologisch unbedenkliche wasserlösliche Säure und ein physiologisch unbedenkliches wasserlösliches organisches Polymer enthält, dadurch gekennzeichnet, daß sie von 35 bis 95 Gew.-% Säure, bezogen auf das Gesamtgewicht an Cyclodextrin, Arzneimittelverbindung, organischem Polymer und Säure, enthält.
Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung einer höchstens geringfügig wasserlöslichen, basischen Arzneimittelverbindung, eines Cyclodextrins, einer physiologisch unbedenklichen wasserlöslichen Säure in einem Anteil von 35 bis 95 Gew.-% (bezogen auf das Gesamtgewicht an Cyclodextrin, Arzneimittelverbindung, organischem Polymer und Säure) und eines physiologisch unbedenklichen wasserlöslichen organischen Polymers zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung bei einem Therapie- oder Diagnoseverfahren am humanen oder nicht-humanen Tierkörper (z. B. Säugetier-, Reptil- oder Vogelkörper) bereit.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können gewünschtenfalls wäßrig sein, werden jedoch im allgemeinen vorzugsweise im wesentlichen wasserfrei sein, mit beispielsweise bis zu 3 Gew.-%, vorzugsweise weniger als 1 Gew.-%, an Wasser, und ganz besonders bevorzugt mit weniger als 0,5% Wasser, können jedoch unmittelbar vor der Verabreichung mit Wasser gemischt werden oder beschichtet und in einem wäßrigen Medium dispergiert werden, wobei die Beschichtung erst nach der Verabreichung abgebaut wird. Solche wäßrigen Zusammensetzungen sollen mit in den Schutzbereich der Erfindung fallen.
Je nach Wahl der Komponenten können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen flüssig, fest oder halbfest, z. B. gelähnlich, sein. Vorzugsweise sind die Zusammensetzungen mit Ausnahme von freifließenden teilchenförmigen Zusammensetzungen bei Raumtemperatur (z. B. 21°C) nicht freifließend. Die Zusammensetzungen sind also bei Raumtemperatur vorzugsweise Feststoffe oder Halbfeststoffe oder, weniger bevorzugt, hochviskose Flüssigkeiten.
In den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen liegen die Arzneimittelverbindung, die Säure, das Cyclodextrin und das organische Polymer innig miteinander vermischt vor.
Ist die Zusammensetzung teilchenförmig, so werden die Säure, die Arzneimittelverbindung, das Cyclodextrin und das organische Polymer zusammen mit den Partikeln gemischt (z. B. auf der molekularen Ebene nach der Entfernung des Lösungsmittels von einer Lösung dieser Komponenten). Granulatförmige Mischungen, bei denen die einzelnen Partikel nicht alle vier Komponenten enthalten oder Kerne einer oder mehrerer Komponenten umfassen, die mit anderen Komponenten beschichtet sind, sind nicht bevorzugt. Eine solche innige Mischung ist wichtig, da sich die Effekte der Komponenten auf der mikroskopischen Ebene während des Auflösens der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ergänzen.
Vorzugsweise werden alle Komponenten so dispergiert, daß ein System gebildet wird, das chemisch und physikalisch durchweg einheitlich bzw. homogen ist bzw. aus einer Phase besteht, wie sie in der Thermodynamic definiert ist; eine solche Dispersion wird im folgenden als thermoplastische Glasphase bzw. thermoplastisches Glassystem bezeichnet. Die Komponenten des thermoplastischen Glassystems sind den Organismen, an die sie verabreicht werden, leicht biologisch verfügbar. Dieser Vorteil läßt sich wahrscheinlich dadurch erklären, daß das thermoplastische Glassystem bei Kontakt mit einer Körperflüssigkeit wie Magensaft leicht flüssige Lösungen bilden kann. Dieses leichte Lösen läßt sich wenigstens teilweise darauf zurückführen, daß die für die Auflösung der Komponenten aus einem thermoplastischen Glassystem erforderliche Energie geringer ist als die für die Auflösung von Komponenten aus einer kristallinen oder mikrokristallinen festen Phase erforderliche Energie.
Als Cyclodextrin in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann man ein beliebiges der physiologisch unbedenklichen, wasserlöslichen substituierten oder unsubstituierten Cyclodextrine oder physiologisch unbedenkliche Derivate davon verwenden, z. B. α-, β- oder γ-Cyclodextrine oder deren Derivate, insbesondere Derivate, in denen eine oder mehrere der Hydroxylgruppen substituiert sind, beispielsweise durch Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkylcarbonyl-, Carboxyalkoxyalkyl-, Alkylcarbonyloxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl- oder Hydroxy-(mono- oder polyalkoxy)alkylgruppen, wobei die Alkyl- bzw. Alkylengruppe jeweils vorzugsweise bis zu sechs Kohlenstoffatome enthält.
Zu den erfindungsgemäßen verwendbaren substituierten Cyclodextrinen gehören Polyether, wie sie beispielsweise im US-Patent 3,459,731 beschrieben sind. Im allgemeinen werden zu deren Herstellung unsubstituierte Cyclodextrine in Gegenwart eines alkalischen Katalysators mit einem Alkylenoxid umgesetzt, vorzugsweise unter erhöhtem Druck und bei einer erhöhten Temperatur. Da eine Hydroxylgruppe des Cyclodextrins durch ein Alkylenoxid substituiert sein kann, das selbst mit einem weiteren Molekül Alkylenoxid reagieren kann, verwendet man die durchschnittliche molare Substitution (MS) als Maß für die durchschnittliche Anzahl an Mol substituierendes Mittel pro Glukoseeinheit. Die MS kann über 3 liegen und hat theoretisch keine Obergrenze. Bei den für die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten Cyclodextrinderivaten liegt die MS zweckmäßigerweise im Bereich von 0,125 bis 10, insbesondere von 0,3 bis 3 oder von 0,3 bis 1,5. Vorzugsweise liegt die MS im Bereich von etwa 0,3 bis etwa 0,8, insbesondere von etwas 0,35 bis etwa 0,5, und beträgt ganz besonders etwa 0, 4. Die durch NMR oder IR bestimmten MS-Werte liegen vorzugsweise im Bereich von 0,3 bis 1, insbesondere von 0,55 bis 0,75.
Zu den Beispielen für substituierte Cyclodextrine gehören weiterhin Ether, in denen der Wasserstoff einer oder mehrerer Cyclodextrinhydroxylgruppen durch C_1-6-Alkyl-, Hydroxy-C_1-6-alkyl-, Carboxy-C_1-6-alkyl- oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl-C_1-6-alkylgruppen oder gemischte Ether davon ersetzt ist. Solche substituierten Cyclodextrine sind insbesondere Ether, in denen der Wasserstoff einer oder mehrerer Cyclodextrinhydroxylgruppen durch C_1-3-Alkyl, Hydroxy-C_2- ₄-alkyl oder Carboxy-C_1-2-alkyl und insbesondere durch Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl, Carboxymethyl oder Carboxyethyl ersetzt ist.
In den obigen Definitionen soll der Ausdruck „C_1-6-Alkyl" geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methyl, Ethyl 1-Methylethyl, 1,1-Dimethylethyl, Propyl, 2-Methylpropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen umfassen.
Solche Ether lassen sich darstellen, indem man ein Cyclodextrin mit einem geeigneten O-Alkylierungsmittel oder einer Mischung solcher Mittel in einer solchen Konzentration umsetzt, daß man den gewünschten Cyclodextrinether erhält. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt. Bei solchen Ethern ist der Substitutionsgrad (SG) die durchschnittliche Anzahl substituierter Hydroxylfunktionen pro Glukoseeinheit, wobei der SG 3 oder weniger beträgt.
Bei den Cyclodextrinderivaten für die Verwendung in den Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung liegt der SG vorzugsweise im Bereich von 0,125 bis 3, insbesondere von 0,3 bis 2, ganz besonders von 0,3 bis 1, und der MS liegt im Bereich von 0,125 bis 10, insbesondere von 0,3 bis 3 und ganz besonders von 0,3 bis 1,5.
Von besonderem Nutzen in der vorliegenden Erfindung sind die β-Cyclodextrinether, z. B. Dimethyl-β-Cyclodextrin, wie sie von M. Nogradi in Drugs of the Future, Band 9, Nr. 8, S. 577–578 (1984) beschrieben sind, und Polyether, z. B. Hydroxypropyl-β-cyclodextrin und Hydroxyethyl-β-cyclodextrin. Bei diesen Alkylethern kann es sich beispielsweise um Methylether mit einem Substitutionsgrad von etwa 0,125 bis 3, z. B. etwa 0,3 bis 2, handeln. Ein solches Hydroxypropylcyclodextrin läßt sich beispielsweise durch die Umsetzung von β-Cyclodextrin mit Propylenoxid bilden und kann einen MS-Wert von etwa 0,125 bis 10, z. B. etwa, 0,3 bis 3, aufweisen.
Besonders geeignete Cyclodextrine sind β-CD, 2,6-Dimethyl-β-CD, 2-Hydroxyethyl-β-CD, 2-Hydroxyethyl-γ-CD, 2-Hydroxypropyl-γ-CD und (2-Carboxymethoxy)propyl-β-CD und insbesondere 2-Hydroxypropyl-β-CD.
Neben einfachen Cyclodextrinen kann man auch verzweigte Cyclodextrine und Cyclodextrinpolymere einsetzen.
Andere Cyclodextrine sind beispielsweise in Chemical and Pharmaceutical Bulletin 28: 1552–1558 (1980), Yakugyo Jiho Nr. 6452 (28. März 1983), Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19: 344–362 (1980), US-3,459,731, EP-A-0,149,197, EP-A-0,197,571, US-4,535,152, WO-90/12035 und GB-2,189,245 beschrieben. Zu den Literaturstellen, in denen Cyclodextrine für die Verwendung in den Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung beschrieben sind und die eine Anleitung zur Herstellung, Ausreinigung und Analyse von Cyclodextrinen geben, gehören die folgenden: „Cyclodextrin Technology" von József Szejtli, Kluwer Academic Publishers (1988) im Kapitel Cyclodextrins in Pharmaceuticals; „Cyclodextrin Chemistry" von M. L. Bender et al., Springer-Verlag, Berlin (1978); „Advances in Carbohydrate Chemistry", Band 12, hrsg. von M. L. Wolfrom, Academic Press, New York im Kapitel The Schardinger Dextrins von Dexter French, S. 189–260; „Cyclodextrins and their Inclusion Complexes" von J. Szejtli, Akademiai Kiado, Budapest, Ungarn (1982); I. Tabushi in Acc. Chem. Research, 1982, 15, S. 66–72; W. Sangen, Angewandte Chemie, 92, S. 343–361 (1981); A. P. Croft und R. A. Bartsch in Tetrahedron, 39, S. 1417–1474 (1983); Irie et al., Pharmaceutical Research, 5, S. 713–716 (1988); Pitha et al., Int. J. Pham. 29, 73 (1986); DE-3,118,218; DE-3,317,064; EP-A-94,157; US-4,659,696 und US-4,383,992.
Zu den neueren Beispielen für substituierte Cyclodextrine gehören Sulfobutylcyclodextrine (US-5,134,127-A). Ihre Verwendung wird auch in der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen.
Bei dem Cyclodextrin handelt es sich vorzugsweise um ein β-Cyclodextrin, insbesondere um Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin. Das für eine Verwendung in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung am meisten bevorzugte Cyclodextrinderivat ist Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin mit einem MS im Bereich von 0,35 bis 0,50, das weniger als 1,5% unsubstituiertes β-Cyclodextrin enthält. Die durch NMR oder IR bestimmten MS-Werte liegen vorzugsweise im Bereich von 0,55 bis 0,75.
Nichtsdestotrotz kann die Auswahl des Cyclodextrins durch die Fähigkeit der gewählten Arzneimittelverbindung zur Komplexierung mit einem bestimmten Cyclodextrin bestimmt werden – man wird somit die Cyclodextrine mit größerer Affinität für die betreffende Arzneimittelverbindung bevorzugen.
In den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ist das Cyclodextrin vorzugsweise zu 5 bis 70 Gew.-%, besonders bevorzugt zu 8 bis 55 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt zu 10 bis 45 Gew.-% (bezogen auf das Gesamtgewicht von Cyclodextrin, Säure, organischem Polymer und Arzneimittel) vorhanden. Die Menge an verwendetem Cyclodextrin wird jedoch im allgemeinen von der Menge an Arzneimittel abhängen, wobei das molare Verhältnis von Cyclodextrin zu Arzneimittel vorzugsweise im Bereich von 100 : 1 bis 1 : 5, insbesondere 50 : 1 bis 1 : 2 und ganz besonders 10 : 1 bis 1 : 1 liegen wird.
Bei der in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendeten Säure kann es sich um eine beliebige wasserlösliche, physiologisch unbedenkliche Säure handeln, insbesondere um eine beliebige anorganische oder, besonders bevorzugt, organische Säure, die herkömmlicherweise zur Herstellung von Säuresalzen von Arzneimittelverbindungen Verwendung findet; z. B. Citronensäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Benzoesäure, Mandelsäure und Ascorbinsäure.
Weinsäure und insbesondere Citronensäure sind bevorzugt, da die Salze, die sie mit Arzneimittelverbindungen bilden, gewöhnlich eine geringere Neigung zeigen, aus wäßrigen. Lösungen auszufallen. Im allgemeinen kann man jedoch alle Säuren verwenden, die nicht so stark sind, daß sie zu einem Abbau des Cyclodextrins führen, die aber dennoch bei Zugabe von Wasser ein Milieu mit niedrigem pH-Wert, vorzugsweise einem pH-Wert von unter 4 und Idealerweise von etwa pH 2, zu bilden vermögen. Die Säure kann in flüssiger (z. B. Lösung) oder fester Form vorliegen; im allgemeinen wird man jedoch Säuren bevorzugen, die bei Raumtemperatur und unter Normaldruck in ihrer wasserfreien oder hydratisierten Form fest sind.
Die Säure liegt in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Menge von 35 bis 95 Gew.-%, vorzugsweise von 35 bis 60 Gew.-% (bezogen auf das Gesamtgewicht von Cyclodextrin, Arzneimittelverbindung, organischem Polymer und Säure) vor. Die Menge an verwendeter Säure hängt von der gewählten Säure und der Arzneimittelverbindung ab; im allgemeinen führt jedoch eine Erhöhung des relativen Anteils an Säure zu einem schnelleren Auflösen des Arzneimittels bei Kontakt mit Wasser. Die Menge an verwendeter Säure wird normalerweise wenigstens die Menge sein, die für die Bildung eines 1 : 1-Salzes mit der Arzneimittelverbindung erforderlich ist.
Im allgemeinen wird die Säure einen beträchtlichen Teil der schnell in Körperflüssigkeiten löslichen Dosierungsformen ausmachen. Die Dosierungsformen werden typischerweise von 50 bis 95 Gew.-% an Säure, vorzugsweise 50 bis 90 Gew.-% und besonders bevorzugt von 55 bis 60 Gew.-% enthalten. Die Erfindung stellt somit gemäß einem weiteren Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine organische Arzneimittelverbindung, eine wasserlösliche, physiologisch unbedenkliche Säure, ein wasserlösliches, physiologisch unbedenkliches Cyclodextrin und ein wasserlösliches, physiologisch unbedenkliches organisches Polymer enthält; dadurch gekennzeichnet, daß die Gewichtsverhältnisse von Arzneimittelverbindung zu Säure und von Arzneimittelverbindung zu Cyclodextrin nicht mehr als 2 : 1, vorzugsweise nicht mehr als 1,5 : 1, speziell bevorzugt nicht mehr als 1 : 1 und besonders bevorzugt nicht mehr als 0,9 : 1, speziell nicht mehr als 0,5 : 1, betragen.
Bei dem in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendeten organischen Polymer kann es sich um ein beliebiges physiologisch unbedenkliches, wasserlösliches synthetisches, halbsynthetisches oder nicht synthetisches organisches Polymer handeln.
So kann es sich bei dem Polymer beispielsweise um ein natürliches Polymer wie ein Polysaccharid oder Polypeptid oder ein Derivat davon oder um ein synthetisches Polymer wie ein Polyalkylenoxid (z. B. PEG), ein Polyacrylat, ein Polyvinylpyrrolidon usw. handeln. Man kann natürlich auch gemischte Polymere, z. B. Blockcopolymere und Glycopeptide, verwenden.
Man nimmt an, daß die Wirkung des organischen Polymers von einer Verbesserung der Viskosität herrührt, durch die übersättigte Lösungen der Arzneimittelverbindung beim Lösen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung stabilisiert werden. Das Polymer hat zweckmäßigerweise ein Molekulargewicht im Bereich von 500 D bis 2 MD und zweckmäßigerweise eine scheinbare Viskosität von 1 bis 100 mPa·s, wenn es bei 20°C in einer 2%igen wäßrigen Lösung gelöst wird. Das wasserlösliche Polymer kann beispielsweise aus der aus den folgenden Verbindungen bestehenden Gruppe ausgewählt werden:

- Alkylcellulosen wie Methylcellulose,
– Hydroxyalkylcellulosen wie Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxybutylcellulose,
– Hydroxyalkylalkylcellulosen wie Hydroxyethylmethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose,
– Carboxyalkylcellulosen wie Carboxymethylcellulose,
– Alkalisalzen von Carboxyalkylcellulosen wie Natriumcarboxymethylcellulose,
– Carboxyalkylalkylcellulosen wie Carboxymethylethylcellulose,
– Carboxyalkylcelluloseestern,
– Stärken,
– Pektinen wie Natriumcarboxymethylamylopektin,
– Chitinderivaten wie Chitosan,
– Heparin und Heparinoiden,
– Polysacchariden wie Alginsäure und deren Alkali- und Ammoniumsalze, Carrageenanen, Galactomannanen, Tragacanthgummi, Agar-Agar, Gummi arabicum, Guargummi und Xanthangummi,
– Polyacrylsäuren und deren Salzen,
– Polymethacrylsäuren und deren Salzen, Methacrylatcopolymeren,
– Polyvinylalkohol,
– Polyvinylpyrrolidon, Copolymeren von Polyvinylpyrrolidon mit Vinylacetat,
– Polyalkylenoxiden wie Polyethylenoxid und Polypropylenoxid und Copolymeren von Ethylenoxid

Nicht aufgezählte Polymere, die pharmazeutisch unbedenklich sind und geeignete; wie oben definierte physicochemische Eigenschaften aufweisen, sind gleichfalls für die Herstellung von Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet.
Bei dem organischen Polymer handelt es sich besonders bevorzugt um einen Celluloseether, z. B. Methylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), beispielsweise ein Methocel^® (erhältlich von Colorcon, England) wie Methocel A, Methocel E, Methocel F, Methocel K, Methocel J oder Methocel HB oder eine Metolose^® wie Metolose SM, Metolose SH oder Metolose SE. Besonders bevorzugt handelt es sich bei dem organischen Polymer um eine Hydroxypropylmethylcellulose, z. B. von 5 cps Methocel E bis 15000 cps Methocel K15M.
Eine vorteilhafte Wirkung in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen läßt sich selbst mit sehr kleinen Mengen an organischem Polymer erzielen. Das organische Polymer ist in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zweckmäßigerweise in einer Menge von 0,05 bis 35 Gew.%, bevorzugt 0,1 bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,5 bis 15 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt 2 bis 11 Gew.-% (bezogen auf das Gesamtgewicht an Arzneimittelverbindung, Säure, Cyclodextrin und organischem Polymer) vorhanden. Das Auflösungsprofil für die Arzneimittelverbindung in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird sowohl durch den Gehalt als auch den Viskositätsgrad des organischen Polymers beeinflußt, wobei ein erhöhter Gehalt an organischem Polymer und/oder ein erhöhter Viskositätsgrad (z. B. 15000 mPa·s anstelle von 5 mPa·s (wobei die mPa·s-Werte für eine 2%ige wäßrige Lösung bei 20°C bestimmt werden)) beide dazu tendieren, die Auflösung der Arzneimittelverbindung zu verlangsamen. Demgemäß richtet sich die Auswahl der Identität und Quantität des organischen Polymers im allgemeinen nach dem gewünschten Auflösungsprofil. Eine Zusammensetzung mit retardierter Freisetzung des Arzneimittels wird beispielsweise ein wasserlösliches Polymer mit einer scheinbaren Viskosität von über 1000 mPa·s, gelöst in einer 2%igen wäßrigen Lösung bei 20°C, enthalten.
Bei den in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendeten Arzneimittelverbindungen kann es sich um beliebige organische oder anorganische basische Materialien handeln, die höchstens geringfügig wasserlöslich sind, d. h. die in reinem Wasser bei 21°C geringfügig löslich, wenig löslich, sehr wenig löslich oder praktisch unlöslich sind (d. h. die zum in-Lösung-Bringen von einem Gewichtsteil Arzneimittelverbindung mindestens 30, mindestens 100, mindestens 1000 oder mindestens 10000 Teile Wasser benötigen).
Zu den schlecht wasserlöslichen Verbindungen, die sich in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwenden lassen, gehören beispielsweise Nifedipin, Itraconazol (beschrieben in EP-A-6711), Saperconazol (siehe US-A-4916134), (-)-[2S-[2α,4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-Chlorphenyl]-2-[[(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio]methyl]-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on (Verbindung 40 in WO 96/13499), Cisaprid (beschrieben in EP-A-76530), (B)-N-[4-[2-Ethyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butyl]pheny]-2-benzothiazolamin (beschrieben in WO-97/49704); 6,11-Dihydro-11-[1-[2-[4-(2-chinolinylmethoxy)phenyl]ethyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidaza[2,1-b][3]benzazepin-3-carbonsäuremethylester (beschrieben in WO-97/34897);
4-[[4-Amino-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (beschrieben in EP-0,834,507);
(B-cis)-1-[4-[4-.[4-[[4-(2,4-Difluorphenyl)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-2-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyll-3-(1-methylethyl)-2-imidazolidinon;
(2S-cis)-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-Difluorphenyl)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-2-yl]methoxy)phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-3-(1-methylethyl)-2-imidazolidinon;
3-(2-[3,4-Dihydrobenzofuro[3.2-c]pyridin-2(1H)yl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-on; N-[2-i4-(4-Chlorphenyl)-1-piperazinyl)ethyl]-2-benzothiazolamin;
(B1)-N-[4-[2-(Dimethylamino)-1-(1H-imidazol-1yl)propyl)phenyl]-2-benzothiazolamin (beschrieben in WO-97149704)
(B)-6-[Amino(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon;
(B)-N-[4-[2-Ethyl-l-(1H-1,2,4-triazol-1yl)butyl]phenyl]-2-benzothiazolamin; 3-[6-(Dimethylamino)-4-methyl-3-pyridinyl)-2,5-dimethyl-N,Ndipropylpyrazol-[2,3-a]pyridin-7-amin-monohydrochlorid; (S)-[1-[2-[3-[(2,3-Dihydro-lH-inden-2-yl)oxy]-4-methoxYPhenyl]propyl]-1H-imidazol-2-yl]cyanamid, und (+)-(B-trans)-4-(1-[3,5-bis(Trifluormethyl)benzoyl]-2-(phenylmethyl)-4-piperadinyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)-1-piperazinacetamid-(S)-hydroxybutandioat(1 : 1).
Weitere geeignete basische Wirkstoffe sind Wirkstoffe, die eine lokale physiologische Wirkung ausüben, sowie Wirkstoffe, die eine systemische Wirkung haben, entweder nach dem Eindringen in die Schleimhaut oder – bei oraler Verabreichung – nachdem sie mit dem Speichel in den Magen-Darm-Trakt gelangt sind. Die aus den Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Dosierungsformen eignen sich insbesondere für Wirkstoffe, die ihre Wirkung über eine längere Zeitspanne ausüben, d. h. Arzneimittel mit einer Halbwertzeit von wenigstens mehreren Stunden. Hierzu gehören beispielsweise die folgenden Wirkstoffe mit basischem Charakter:
Analgetische und entzündungshemmende Arzneimittel (Celecoxib, MK966, L-745,337, NSAIDs, Fentanyl, Indomethacin, Ketoprofen, Nabumeton, Oxyphenbutazon, Paracetamol, Phenylbutazon, Piroxicam, Tramadol); Antiarrhythmika (Gallopamil, Procainamid, Chinidin, Verapamil); Mittel mit Wirkung gegen Bakterien und Protozoen (Amoxicillin, Ampicillin, Benzathin, Penicillin, Benzylpenicillin, Cefaclor, Cefadroxil, Cefprozil, Cefuroxim-Axetil, Cephalexin, Chloramphenicol, Chlorochin, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Clavulansäure, Clindamycin, Doxyxyclin, Erythromycin, Flucloxacillin, Halofantrin, Isoniazid, Kanamycin, Lincomycin, Mefloquin, Minocyclin, Nafcillin, Neomycin, Norfloxacin, Ofloxacin, Oxacillin, Phenoxymethyl-Penicillin, Pyrimethamin-Sulfadoxim, Chinin, Streptomycin); Antikoagulantien (Warfarin); Antidepressiva (Amitriptylin, Amoxapin, Butriptylin, Clomipramin, Desipramin, Dothiepin, Doxepin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Gepiron, Imipramin, Lithiumcarbonat, Mianserin, Milnacipran, Nortriptylin, Paroxetin, Sertralin, 3-[2-[3,4-Dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2(1H)-yl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on); Antidiabetika (Glibenclamid, Metformin); Antiepileptika (Carbamazepin, Clonazepam, Ethosuximid, Phenobarbiton, Phenytoin, Primidon, Topiramat, Valpromid); Mittel gegen Pilze (Amphotericin, Clotrimazol, Econazol, Fluconazol, Flucytosin, Griseofulvin, Itraconazol, Ketoconazol, Miconazolnitrat, Nystatin, Terbinafin, Voriconazol); Mittel gegen Gicht (Benzbromaron, Probenecid); Antihistaminika (Astemizol, Cinnarizin, Cyproheptadin, Decarboethoxyloratadin, Fexofenadin, Flunarizin, Levocabastin, Loratadin, Norastemizol, Oxatomid, Promethazin, Terfenadin); Mittel gegen Bluthochdruck (Captopril, Clonidin, Cyclizin, Diazoxid, Dihydralazin, Enalapril, Fosinopril, Guanethidin, Ketanserin, Lisinopril, Minoxidil, Prazosin, Ramipril, Rescinnamin, Reserpin; Terazosin); Antimuskarinische Mittel (Atrophinsulphat, Hyoscin); Mittel gegen Viren (Acyclovir, AZT, ddC, ddl, Ganciclovir, Lovirid, Tivirapin, 3TC, Delavirdin, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir); antineoplastische Mittel und Antimetaboliten (Adriamycin, Cladrihin, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Etoposid, Mitomycin, Mitoxantron, Paclitaxel, Taxol, Taxoter, Trimetrexat, Vincristin, Vinblaslin); Antimigränemittel (Alniditan, Naratriptan, Sumatriptan); Mittel gegen Morbus Parkinson (Bromocryptinmesylat, Carbidopa, Levodopa, Selegilin); Antipsychotika, Hypnotika, Anxiolytika und Beruhigungsmittel (Alprazolam, Buspiron, Chlordiazepoxid, Chlorpromazin, Chlorprothixen, Clozapin, Diazepam, Flupenthixol, Fluphenazin, Flurazepam, Halopericol, 9-Hydroxyrisperidonc, Lorazepam, Mazapertin, Melperon, Methaqualan, Olanzapin, Oxazepam, Piniozid, Fipamperon, Piracetam, Promazin, Risperidon, Selfotel, Seroquel, Sertindol, Sulphid, Temazepam, Thioridazin, Thiothixen, Triazolam, Trifluoperazin, Trifluperidol, Triflupromazin, Ziprasidon, Zolpidem); Mittel gegen Schlaganfall (Lubeluzol, Lubeluzoloxid, Riluzol, Aptiganel, Eliprodil, Remacemid); Antitussiva (Dextromethorphan, Laevodropropizin, Noscapin); beta-Adrenoceptorblocker (Atenolol, Bupranolol, Carvedilol, Labetalol, Metipranolol, Metoprolcol, Nebivolol, Oxprenolol, Propanolol); inotropische Herzmittel (Amrinon, Digitoxin, Digoxin, Milrinon); Corticosteroide (Beclomethasondipropionat, Betamethason, Budesonid, Cortison, Dexamethason, Fludrocortison, Hydrocortison, Methylprednisolon, Paramethason, Prednisolon, Prednison, Triamcinolon); Disinfektionsmittel (Chlorhexidin); Diuretika (Acetazolamid, Amilorid, Benzthiazid, Chlorthiazid, Chlorthalidon, Dichlorphenamid, Ethacrynsäure, Ethoxzolamid, Prusemid, Hydrochlorthiazid, Hydroflumethiazid, Isosorbid, Polythiazid, Spironolacton, Triamteren, Trichloromethiazid); Enzyme; Ergot-Alkaloide (Codergocrin, Ergotamin, Nicergolin); essentielle Öle (Anethol, Anisöl, Kümmelöl, Kardamomöl, Kassiaöl, Cineol, Zimtöl, Nelkenöl, Korianderöl, entmentholisiertes Minzöl, Dillöl, Eukalyptusöl, Eugnol, Ingwer, Zitronenöl, Senföl, Neroliöl, Muskatnußöl, Orangenöl, Pfefferminz, Salbei, grüne Minze, Terpineol, Thymian); Magen-Darm-Mittel (Bromoprid, Cimetidin, Cisaprid, Eleboprid, Diphenoxylat, Domperidon, Famotidin, Lansoprazol, Loperamid, Loperamidoxid, Mesalazin, Metoclopramid, Mosaprid, Nizatidin, Norcisaprid, Olsalazin, Omeprazol, Pantoprazol, Perprazol, Pirenzepin, Prucaloprid, Ranitidin, Rabeprazol, Ridogrel, Sulphasalazin); Hämostatika (Aminocapronsäure); Immunosuppressiva (Cyclosprin A, Tacrolimus); lipidregulierende Mittel (Atorvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Probucol, Simvastalin); Lokalanästhetika (Benzocain, Lignocain); Opiod-Analgetika (Buprenorphin, Codein, Dextromoramid, Dextropropoxyphen, Dihydrocodein, Hydrocodon, Oxycodon, Morphin, Papaverin, Pentazoein, Pethidin); Parasympathomimetika (Eptastigmin, Galanthamin, Metrifonat, Neostigmin, Physostigmin, Tacrin, Donepezil, Rivastigmin, Milamelin, Sabcomelin, Talsaclidin, Xanomclin, Memantin, Lazabemid); Sexualhormone (Androgene: Methyltestosteron, Oxymetholon, Stanozolol; Östrogene: konjugierte Östrogene, Ethinyloestradiol, Mestranol, Östradiol, Östriol, Östron; Progestogene: Chlormadinonacetat, Cyproteronacetat, 17-Deacetylnorgestimat, Desogestrel, Dienogest, Dydrogesteron, Ethynodioldiacetat, Gestoden, 3-Ketodesogestrel, Levonorgestrel, Lynestrenol, Medroxy-Progesteronacetat, Megestrol, Norethindron, Norethindronacetat, Norethisteron, Norethisteronacetat, Norethynodrel, Norgestimal, Norgestrel, Norgestrienon, Progesteron, Chingestanolacetat); Stimmulierungsmittel (Sildenafil); Sympathomimetika (Ephedrin, Clenbuterol, Fenoterol, Norfenefrin, Pseudoephedrin); Vasodilatoren (Amlodipin, Amylnitrit, Buflomedil, Buphenin, Carbocromen, Diltiazem, Dipyridamol, Glyceryltrinitrat, Isosorbiddinitrat, Lidoflazin, Molsidomin, Nicardipin, Nifedipin, Nimodipin, Oxpentifyllin, Pentaerythrittetranitrat).
Weitere Beispiele schließen die folgenden Wirkstoffe mit basischem Charakter ein:
Zu den für eine Verwendung in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen geeigneten basischen Arzneimittelverbindungen zählen Arzneimittel aller Typen, die herkömmlicherweise topisch (z. B. in einem Gelpflaster) oder in eine mit der Umgebung in Kontakt stehende Körperhöhle verabreicht werden, z. B. oral, nasal, aural, rektal oder vaginal. Zu diesen Arzneimitteln gehören insbesondere Mittel gegen Pilze, Calciumkanalblocker, antibakterielle Mittel, Mittel gegen Bluthochdruck, Mittel gegen Viren, Analgetika, Apolipoprotein-B-Syntheseinhibitoren und Arzneimittel, die die Passage von im Magen-Darm-Trakt befindlichen Stoffen modifizieren (z. B. Mittel gegen Durchfall oder Mittel, die die Motilität fördern). Die Erfindung läßt sich insbesondere auf schlecht wasserlösliche Imidazol-, Triazol-, Imidazobenzazepin-, Nitrophenylpyridin-, N,N'-Bisphenylpiperazin- und N-Phenoxyalkylpiperidinderivate anwenden, z. B. auf die oben erwähnten Verbindungen und die in EP-A-6711, WO96/13499 und EP-A-76530 beschriebenen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können die Arzneimittelverbindung zweckmäßigerweise in einer Menge von 0,001 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 35 Gew.%, besonders bevorzugt 0,5 bis 30 Gew.-%, speziell 8 bis 25 Gew.-% und ganz speziell 10 bis 15 Gew.-% (bezogen auf das Gesamtgewicht von Säure, Cyclodextrin, organischem Polymer und Arzneimittelverbindung) enthalten. Die Menge an Arzneimittel richtet sich natürlich nach dem gewünschten Auflösungsprofil, der der Arzneimittelverbindung eigenen Löslichkeit und der erforderlichen Dosierung des Arzneimittels, wenn das Arzneimittel in Einheitsdosen (z. B. Kapseln, beschichteten Tabletten usw.) verabreicht werden soll.
Die vorliegende Erfindung stellt somit weiterhin pharmazeutische Dosierungsformen bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge einer oben beschriebenen Zusammensetzung enthalten.
Ist das Arzneimittel beispielsweise in, einer Standardkapsel (z. B. mit einer Kapazität von 900 mg für ein wie hier in den Beispielen beschriebenes thermoplastisches Glassystem, wobei die gewünschte Arzneimitteldosis 100 mg/Kapsel beträgt) zu verabreichen, werden die Mengen und die Eigenschaften der anderen Komponenten der Zusammensetzung so gewählt, daß man das gewünschte Auflösungsprofil für das Arzneimittel erhält; im allgemeinen wird man nur eine kleine Menge an organischem Polymer, z. B. 20–50 mg, benötigen, wobei der Rest aus Säure und Cyclodextrin besteht und das Verhältnis von Säure zu Cyclodextrin gemäß dem gewünschten Auflösungsprofil eingestellt wird, z. B. mit 200 bis 400 mg Cyclodextrin und 450 bis 650 mg Säure.
Neben der Arzneimittelverbindung, dem organischen Polymer, der Säure und dem Cyclodextrin können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen weitere herkömmliche pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten, z. B. Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Antioxidationsmittel, Füllstoffe, Fette, Waxe, Beschichtungsmittel, Dispergiermittel, Suspensionsflüssigkeiten (z. B. wenn die Zusammensetzung mit einem magensaftresistenten Überzug beschichtet und als Partikel in einer Suspensionsflüssigkeit wie Wasser oder einem Sirup dispergiert wird), usw. Vorzugsweise machen solche Komponenten in der innigen Mischung mit der Arzneimittelverbindung nur einen geringen Teil der Zusammensetzung aus, z. B. von 0,01 bis 10 Gew.-% (bezogen auf das Gesamtgewicht von Säure, organischem Polymer, Cyclodextrin und Arzneimittelverbindung). Ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung jedoch in einem Träger (z. B. einer Flüssigkeit oder einer festen oder halbfesten Matrix) verkapselt oder befindlich, so können die weiteren Komponenten, die sich nicht in einer innigen Mischung mit der Arzneimittelverbindung befinden (z. B. Überzugs- oder Verkapselungsmaterialien, Dispersionsmedien usw.) einen kleineren oder größeren Anteil, z. B. von 5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtzusammensetzung ausmachen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen lassen sich darstellen, indem man eine innige Mischung von Arzneimittelverbindung, Cyclodextrin, Säure und organischem Polymer zubereitet. Dies läßt sich am einfachsten durchführen, indem man diese Komponenten in einem für diesen Zweck bestimmten flüssigen Lösungsmittel löst und das Lösungsmittel anschließend entfernt. Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung somit ein Verfahren zur Zubereitung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereit, welches die folgenden Schritte umfaßt: Lösen einer Arzneimittelverbindung, eines wasserlöslichen Cyclodextrins, einer physiologisch unbedenklichen, wasserlöslichen Säure und eines physiologisch unbedenklichen, wasserlöslichen organischen Polymers in einem Lösungsmittel; Entfernen des Lösungsmittels aus der so erhaltenen Lösung; gegebenenfalls Formen des so erhaltenen Produkts zur gewünschten Form; und gegebenenfalls Beschichten des so erhaltenen Produkts mit einem physiologisch unbedenklichen Überzugsmaterial.
Bei dem im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Lösungsmittel handelt es sich vorzugsweise um ein physiologisch unbedenkliches Material, geeigneterweise, ein organisches Lösungsmittel wie einen C_1-6-Alkanol (z. B. Ethanol), Aceton, DMF, einen geradkettigen oder cyclischen Ether (z. B. Diethylether, Dimethylether oder THF), Cyclohexan, DMSO usw., oder eine Lösungsmittelmischung, die auch Wasser enthalten kann. Bei Säuren mit hohem Schmelzpunkt kann man zweckmäßigerweise Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelmischungen mit hohen Siedepunkten verwenden; im allgemeinen wird jedoch der Siedepunkt des Lösungsmittels bzw. Lösungsmittelsystems nicht über etwa 100°C liegen. Solche Lösungsmittel lassen sich vorteilhaft zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwenden, und die Konzentrationen an Lösungsmittelrückständen sind gering. Das Lösungsmittel läßt sich zweckmäßigerweise durch Verdampfen entfernen, z. B. im Vakuum; da hierdurch Lösungsmittelrückstände (z. B. bis zu 3 Gew.-%) zurückbleiben können, ist es besonders wünschenswert, ein Lösungsmittel wie Ethanol (oder eine Ethanol-Wasser-Mischung) zu verwenden, bei der es sich um einen zugelassenen pharmazeutischen Hilfsstoff handelt.
Ist die Arzneimittelverbindung im Lösungsmittel der Wahl unlöslich oder schlecht löslich, so kann man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren Mikropartikel (z. B. Nanopartikel mit einer Teilchengröße von 1 bis 100 nm) des Arzneimittels in dem Lösungsmittel dispergieren, ohne daß sich die Arzneimittelverbindung vollständig löst. Geht man auf diese Weise vor, so ist es wünschenswert, daß die Partikel der Arzneimittelverbindung so klein wie möglich sind. Nanopartikel unlöslicher Verbindungen lassen sich beispielsweise durch verschiedene Fällungsverfahren oder durch Mahlen mit physiologisch unbedenklichen anorganischen Perlen, z. B. aus Zirconoxid (EP-0,499.299), herstellen.
Das Lösungsmittel kann im wesentlichen vollständig oder unvollständig entfernt werden; im ersteren Fall zur Herstellung eines Feststoffs oder eines gelartigen Feststoffs oder eines Halbfeststoffs, und im letzteren Fall zur Herstellung einer viskosen Flüssigkeit, die beispielsweise in Kapseln abgefüllt werden kann.
Im allgemeinen wird man eine im wesentlichen vollständige Entfernung des Lösungsmittels bevorzugen, da man das so erhaltene Produkt dann leicht formen kann. Die Formgebung kann durch Sprühtrocknen der Lösung (wodurch man das Produkt in Teilchenform erhält), durch Abdampfen von Lösungsmittel aus in Formen eingebrachter Lösung, durch Formpressen (z. B. Spritzgießen), durch Extrusion und dergleichen erfolgen. Im allgemeinen läßt sich das Produkt im heißen Zustand formen und es wird dann beim Abkühlen erstarren gelassen. Das geformte Produkt kann ebenso in Film- bzw. Blattform hergestellt werden, durch Verdampfen oder indem man ein erhitztes Material auf eine Platte gießt und das Lösungsmittel abdampft.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird das Produkt geformt, indem man es (z. B. durch Gießen oder durch Extrudieren) in Kapselhülsen beispielsweise aus Gelatine füllt.
Es ist möglich, daß das Produkt hygroskopisch ist und daher, wenn man es mit der Hand berührt, aufgrund seiner Absorption von Feuchtigkeit aus der Haut „klebrig" sein kann. Dementsprechend ist es besonders bevorzugt, das Produkt mit einem Schutzüberzug zu versehen, um die Aufnahme von Feuchtigkeit während der Handhabung zu verhindern. Solche Überzüge können beispielsweise die Form von Kapselhülsen (wie oben beschrieben), Tablettenüberzügen, schützenden Film- oder Netzüberzügen und feuchtigkeitsfesten entfernbaren Verpackungen annehmen. Tablettenüberzüge können auf herkömmliche Weise aufgetragen werden und so beschaffen sein, daß sie sich im Mund oder Magen auflösen (z. B. Überzüge aus Zucker oder Zucker/Bienenwax), oder sie können alternativ dazu magensaftresistente Polymere sein (wie die von der Röhm GmbH hergestellten magensaftresistenten Eudragit^®-Überzüge), wenn gewünscht wird, daß die Aufnahme des Arzneimittels im Darmtrakt erfolgt. Schützende Filme oder Netze können beispielsweise eingesetzt werden, wenn das Produkt für eine topische Anwendung bestimmt ist, z. B. für eine Aufnahme durch die Haut oder einen Zeh oder Fingernagel. In diesem Fall wird man im allgemeinen eine Lage der Zusammensetzung zwischen einer oberen schützenden Klebeschicht und einer unteren entfernbaren Schicht anordnen. Ein Beispiel für eine topische Anwendungsform zur Anwendung auf Nägeln und dem angrenzenden Gewebe, beispielsweise für die Behandlung einer Pilzinfektion, ist in US-A-5181914 angegeben.
Wird das Produkt in Teilchenform hergestellt, z. B. durch Sprühtrocknen, so kann man die Teilchen in wasserdichte Verabreichungsgeräte (z. B. Sprühvorrichtungen oder Pulverdosiervorrichtungen wie Inhalationsgeräte) zur oralen, nasalen oder topischen Verabreichung des teilchenförmigen Materials einbringen. Alternativ dazu kann man teilchenförmige Materialien in Kapseln abfüllen oder mit Füllstoffen wie Lactose, Stärke, mikrokristalline Cellulose und Mischungen davon mischen und zu Tabletten verpressen. Wie auch immer, die Partikel können zusätzlich mit einer oder mehreren Beschichtungen versehen werden, z. B. zur Bereitstellung von Verabreichungsformen mit einer verzögerten bzw. verlängerten Freisetzung.
Im allgemeinen wird man es jedoch bevorzugen, das Produkt zu Einzeldosen zu formen und diese mit einem Schutzüberzug zu versehen, z. B. zur Herstellung einer Kapsel, einer beschichteten Tablette oder einer aus einer filmbeschichteten Lage bestehenden Einzeldosierungseinheit.
Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, daß das vorteilhafte Auflösungsprofil der Arzneimittelverbindung bei den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen als Ergebnis einer Kombination der Effekte der Komponenten der Verbindung beim Kontakt mit Wasser oder wäßrigen Körperflüssigkeiten erzielt wird. Das Wasser und die Säure führen zu einer überaus sauren Mikroumgebung, in der die Löslichkeit der basischen Arzneimittelverbindung erhöht ist. Diese saure Mikroumgebung enthält das Cyclodextrin, das dazu in der Lage ist, das solubilisierte Arzneimittel zu komplexieren, wodurch eine übersättigte Lösung der Arzneimittelverbindung gebildet wird, und diese übersättigte Lösung wird durch die viskositätsverbessernden Wirkungen des organischen Polymers stabilisiert, was ein Ausfällen des Arzneimittels bei pH-Wert-Zunahme, wenn die Mikroumgebung mit dem Zutreten von mehr Wasser weiter verdünnt wird, verhindert.
Wie oben erwähnt, lassen sich die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen mit besonders vorteilhaften Arzneimittelauflösungsprofilen herstellen. So kann die Auflösung so schnell erfolgen, daß sichergestellt wird, daß die Arzneimittelverbindung im wesentlichen vollständig für eine biologische Aufnahme zur Verfügung steht (z. B. aus dem Mund, der Nase, dem Magen oder der Vagina), jedoch so langsam ist, daß ein längeres Plasmaaufnahmeprofil erhalten wird (siehe beispielsweise 1 der beigefügten Zeichnungen), z. B. indem, bevor die Zusammensetzung den Magen erreicht, ein Wiederausfällen des Arzneimittels vermieden wird.
Ein solches Auflösungsprofil ist somit ansich vorteilhaft, und gemäß einem weiteren Aspekt kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung wenigstens einen wasserlöslichen, physiologisch, unbedenklichen Hilfsstoff enthalten, sodaß sich 5, 15 und 45 Minuten nach Zugabe einer 100 mg einer basischen Arzneimittelverbindung enthaltenden Menge der Zusammensetzung zu 600 ml 0, 1 N Salzsäure bei 37°C von 7 bis 25 (vorzugsweise von 10 bis 20, insbesondere von 12 bis 18) %, von 45 bis 70 (vorzugsweise von 50 bis 65, insbesondere von 54 bis 63) % bzw. wenigstens 96 (vorzugsweise wenigstens 97, insbesondere wenigstens 98) % der Arzneimittelverbindung sich in Lösung in der Salzsäure befindet. Diese Zahlen beziehen sich auf invitro-Auflösungsstudien, die gemäß der Monographie USP 23, <711> Dissolution, S. 1791–1793 durchgeführt wurden.
Bei der Bestimmung der oben erwähnten Auslösungsprofile wird die Zusammensetzung beispielsweise ohne eine Beschichtung oder mit einer schnell löslichen Beschichtung (z. B. in einer Gelatinekapselhülse) in 0,1 N HCl (oder ein anderes geeignetes Medium) gegeben, und die Mischung wird nach der USP-Methode mit einem Rührer, Apparat 2, bei einer Geschwindigkeit von 50 oder 100 U/min gerührt.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in einer beliebigen für eine topische Verabreichung oder eine Verabreichung in eine mit der Umgebung in Kontakt stehende Körperhöhle (z. B. Nase, Lungen, Mund, Ohr, Magen, Rektum oder Vagina) vorliegen. Typische Verabreichungsformen sind beispielsweise Pflaster, Tabletten, Bukkaltabletten, Lutschtabletten, Ohrenstopfen, Nasenstopfen, beschichtete Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Kaugummi, Gele, Pulver, Granulate, Sirupe und Dispersionen, wenngleich Pflaster und Pulver und insbesondere Kapseln und beschichtete Tabletten bevorzugt sind. Die Dosierung des Arzneimittels richtet sich nach der Arzneimittelverbindung sowie nach der Spezies und der Größe des behandelten Patienten. Typischerweise sind die Dosierungen 0,5- bis 1,2fach, vorzugsweise 0,8- bis 1,05fach die herkömmlichen Dosierungen für die auf die gleiche Route verabreichte Arzneimittelverbindung.
Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin eine wie oben beschriebene pharmazeutische Zusammensetzung bzw. pharmazeutische Dosierungsform zur Verwendung bei einem therapeutischen oder diagnostischen Verfahren im menschlichen Körper oder im Körper eines nichtmenschlichen Tieres bereit.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Herstellung einer pharmazeutischen Dosierungsform zur oralen Verabreichung an ein einer Behandlung bedürftiges Säugetier, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosierungsform dem Säugetier zu jeder Tageszeit unabhängig von der Nahrungsmittelaufnahme verabreicht werden kann.
In anderen Worten, die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung einer wie oben beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzung zur Herstellung einer pharmazeutischen Dosierungsform zur oralen Verabreichung an ein einer Behandlung bedürftiges Säugetier, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosierungsform dem Säugetier zu jeder Tageszeit unabhängig von der Nahrungsmittelaufnahme verabreicht werden kann.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Packung, geeignet für den kommerziellen Verkauf, enthaltend ein Behältnis, eine orale Dosierungsform nach einem der Ansprüche 12 bis 16 und eine gedruckte Packungsbeilage, wobei nicht eingeschränkt wird, ob die Dosierungsform mit oder ohne Nahrungsmittel verabreicht werden kann.
Die Erfindung wird nun in bezug auf die folgenden nichteinschränkenden Beispiele und die beigefügten Zeichnungen eingehender beschrieben, wobei:
1 und 2 graphische Darstellungen sind, die die Plasmakonzentrationen des Arzneimittels (–)-[2S[2α,4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-Chlorphenyl]-2-[[(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio]methyl]-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on, verabreicht in einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung und in einer herkömmlichen Verabreichungsform (mit dem Arzneimittel beschichtete und in eine Gelatinekapsel abgefüllte Zuckerpartikel) zeigen [für nähere Einzelheiten siehe Beispiel 6]; und
3 ein Auflösungsprofil für die drei Itraconazolzusammensetzungen von Beispiel 2 ist.
Beispiel 1
Thermoplastisches Glassystem, Zubereitung der Zusammensetzung
Die folgenden Inhaltsstoffe werden in einem 250-ml-Glaskolben gemischt:
Wasserfreies Ethanol (100 ml) wird zugesetzt. Der Glaskolben wird in ein Dampfbad (Wasserbad) gegeben und bei 70°C gerührt, bis Arzneimittel und Säure vollständig gelöst sind (etwa 10 Minuten). Anschließend werden die folgenden Inhaltsstoffe zugesetzt:
Der Kolben wird in das Dampfbad gesetzt und bis zur vollständigen Auflösung (etwa 70 Minuten) bei 70°C gerührt. Die Lösung wird dann auf gesäuberte Platten aus Edelstahl gegossen, die dann 2 Stunden lang in einem Trockenofen bei 80°C unter Vakuum und anschließend über Nacht im Vakuum bei 40°C getrocknet werden. Die Platten werden dann auf 80°C erhitzt, und der Gelrückstand wird abgeschabt und in Gelatinekapseln mit einer Kapazität von 900 mg abgefüllt (Größe Nr. 0).
Beispiel 2
Zubereitung der Zusammensetzung
Analog Beispiel 1 werden Gelatinekapseln mit den folgenden relativen Komponentengewichten zubereitet.
Die Auflösungsprofile für die Gele von Beispiel 2(A), (B) und (C) sind in 3 der beigefügten Zeichnungen gezeigt. Sie wurden bestimmt, indem man eine Kapsel mit 100 mg Itraconazol bei 37°C in 300 ml gerührter 0,1 N HCl gab und nach 0, 5, 15, 30, 45 und 60 Minuten den prozentualen Anteil an gelöster Arzneimittelverbindung bestimmte (das Rühren erfolgte nach der USP-Methode mit einem Rührer, Apparat 2, 100 U/min). In Beispiel 2 (E) wurden 100 mg Arzneimittelverbindung bei 37°C zu 600 ml 0,1 N HCl gegeben, die durchschnittlichen prozentualen Anteile von Arzneimittelverbindung in Lösung nach 5, 15, 30 und 45 Minuten betrugen 17,22, 61,18, 92,73 bzw. 98,67 (das Rühren erfolgte nach der USP-Methode mit einem Rührer, Apparat 2, 100 U/min).
Das Auflösungsprofil von Beispiel 2(E) wurde mit dem einer herkömmlichen Kapseldosierungsform, bei der die Gelatinekapsel mit mit 100 mg (–)-[2S-[2α,4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-Chlorphenyl]-2-[[(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio]methyl]-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on beschichteten Zuckerpartikeln gefüllt wird, verglichen. Die Kapseln wurden bei 37°C in 10 ml 0,1 N HCl in Glasampullen gegeben und mit einem mechanischen Schüttelgerät geschüttelt (100 Schüttelbewegungen pro Minute), und der prozentuale Anteil von Arzneimittelverbindung in Lösung nach 0, 30 und 60 Minuten wurde bestimmt. Die Ergebnisse sind unten in Tabelle 1 angeführt.
Tabelle 1
Hieraus geht deutlich hervor, daß die Arzneimittelverbindung durch die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sehr viel schneller bioverfügbar ist.
Beispiel 3
Wirkung von organischem Polymer auf die Stabilität übersättigter Lösungen
Wäßrige Lösungen von Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPRCD) und Methocel E5 in 300 ml 0,1 N HCl bei 37°C wurden mit den in Tabelle 2 aufgeführten Konzentrationen hergestellt. Die Lösungen wurden gemäß der USP-Methode mit einem Rührer, Apparat 2, bei 150 U/min gerührt.
Diese Lösungen wurden unter Rühren tropfenweise mit einer konzentrierten Lösung von Itraconazol in DMF (50 mg/ml) versetzt, bis eine Ausfällung beobachtet wurde. Anschließend wurde die Konzentration an gelöstem Itraconazol, ausgedrückt in mg% (d. h. die Anzahl an in 100 ml gelösten mg) nach 0, 30, 60 und 120 Minuten bestimmt. Die Ergebnisse sind unten in Tabelle 3 angeführt:
Aus diesen Ergebnissen geht (i) die solubilisierende Wirkung des Cyclodextrins (Proben 2, 6 und 4 haben die höchsten Itraconazol-Anfangskonzentrationen, gefolgt von Proben 8, 1 und 3, wobei Proben 7, 5 und 9 die niedrigsten Anfangskonzentrationen aufweisen) und (ii) die stabilisierende Wirkung des organischen Polymers (Proben 2, 8 und 7 zeigen die größte Abnahme bei den Itraconazolkonzentrationen über 120 Minuten, usw.) eindeutig hervor.
Beispiel 4
Formulierung mit anhaltender Freisetzung
Analog Beispiel 1 wurden Gelatinekapseln hergestellt, die die folgenden Bestandteile enthielten:
Diese Formulierung hatte eine sehr viel langsamere Auflösungrate als die Zusammensetzungen von Beispiel 2. Die Auflösungsrate über die Zeit ist jedoch sehr viel linearer und zeigt eine wesentlich geringere Abhängigkeit vom pH-Wert des Auflösungsmediums.
Beispiel 5
Nagelgel
Ein Gel für die Auftragung auf Nägel oder Hufe zur Behandlung gegen Pilze wird mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Beispiel 6
Aufnahme vom Körper
Die Plasmakonzentrationen von R 103757 wurden 0, ½, 1, 1½, 2, 3, 4, 6, 8 und 12 Stunden nach oraler Verabreichung von 100 mg (–)-[2S-[2α,4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-Chlorphenyl]-2-[[(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio]methyl]-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on als (i) eine 5 mg/ml orale Lösung, enthaltend 25% Hydroxypropyl-β-cyclodextrinlösung, nüchtern verabreicht, (ii) eine herkömmliche Kapsel, enthaltend (–)-[2S-[2α,4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-Chlorphenyl]-2-[[(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio]methyl]-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on, aufgetragen auf Zuckerpartikel, nüchtern verabreicht, (iii) eine herkömmliche Kapsel, enthaltend (–)-[2S-[2α,4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-Chlorphenyl]-2-[[(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio]methyl]-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on, aufgetragen auf Zuckerpartikel, verabreicht nach einem normalen Frühstück, (iv) eine Kapsel gemäß Beispiel 2(E), nüchtern verabreicht und (v) eine Kapsel gemäß Beispiel 2(E), verabreicht nach einem normalen Frühstück, in gesunden Menschen bestimmt.
Das „normale Frühstück" bestand aus 4 Scheiben Brot, einer Scheibe Schinken, einer Scheibe Käse, Butter, Gelee und zwei Tassen Kaffee oder Tee, falls gewünscht mit Milch und/oder Zucker. Die 100-mg-Dosis von (–)[2S-[2α,4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-Chlorphenyl]-2-[[(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio]methyl]-1,3-dioxolan- 4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on wurde unmittelbar nach einem solchen Frühstück verabreicht.
Zum Erhalt von 5 ml Plasma wurden Blutproben von 10 ml entnommen. Die Blutproben wurden entnommen, in heparinisierten Röhrchen gesammelt und innerhalb von 2 Stunden 10 Minuten lang bei 1000 g zentrifugiert. Das Plasma wurde in Plastikröhrchen überführt, die verschlossen und bis zum Assay bei –70°C gelagert wurden.
Die Ergebnisse sind in 1 und 2 gezeigt, in denen die Arzneimittelkonzentrationen als Funktion der Zeit angeführt sind. Wie man sehen kann, sind die Ergebnisse für die herkömmliche Kapsel selbst in nüchternem Zustand wesentlich schlechter als die für die Lösung. Die erfindungsgemäße Kapsel liefert jedoch, unabhängig davon, ob der Empfänger nüchtern ist oder nicht, nach 3 Stunden bessere Ergebnisse als die Lösung und, ganz besonders überraschend, ist der Lösung vollkommen überlegen, wenn der Empfänger nicht nüchtern ist.
Beispiel 7
Wirkung des pH-Werts auf die Auflösungsrate
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wurde eine Placebokapsel mit Methylen blau (2,63 mg), Citronensäure (600 mg), Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (250 mg) und Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel E5, 50 mg) hergestellt. Die Auflösung dieser Kapseln wurde bei verschiedenen pH-Werten gemäß der USP-Methode (600 ml Medium, 37°C, Apparat 2 mit Rührer, 100 U/min) bestimmt. Bei den sechs untersuchten Medien handelte es sich um: 0,1 N HCl (pH 1,55), 0,01 N HCl (pH 2,25), 0,001 N HCl (pH 2,75), USP pH 4,5 (pH 4,40), USP pH 6,5 (pH 5,80) und USP pH 7,5 (pH 7,0).
Die Ergebnisse sind unten in Tabelle 4 gezeigt:
Beispiel 8
Gemäß der Vorschrift von Beispiel 1 wurden verschiedene arzneimittelhaltige Kapseln mit den folgenden relativen Komponentengewichten hergestellt:
Die Auflösung dieser Zusammensetzungen wurde gemäß der USP-Methode bestimmt (600 ml 0,1 N HCl, 37°C, Apparat 2 mit Rührer, 100 U/min), mit Ausnahme von Formulierung (A), bei der lediglich 300 ml Medium verwendet wurden. Die Ergebnisse sind unten in den Tabellen 5-10 aufgeführt:
Tabelle 5
Tabelle 6
Tabelle 7: Formulierung (C)
Tabelle 8: Formulierung (D)
Tabelle 9: Formulierung (E)
Tabelle 10 : Formulierung (F)
Beispiel 9
Stabilitätstest von Formulierung 8 (C)
Kapseln der Formulierung 8 (C) wurden einen Monat bzw. 3 Monate bei 40°C und 1 Jahr bei Raumtemperatur aufbewahrt. Die Auflösungsmessungen erfolgten gemäß der USP-Methode (600 ml 0,1 N HCl, 37°C, Rührerapparat 2, 100 U/min). Man erhielt die folgenden Ergebnisse:
Tabelle 11: nach 1 Monat bei 40°C
Tabelle 12: nach 3 Monaten bei 40°C
Tabelle 13: nach 1 Jahr bei Raumtemperatur
Beispiel 10
Variabilität in der Bioverfügbarkeit von Formulierung (D)
Die Variabilität der Bioverfügbarkeit von Formulierung (D) in Beagle-Hunden wurde wie folgt untersucht. Zunächst erhielten zwei Beagle als einzelne orale Verabreichung eine PEG-400-Lösung mit 4-[[4-Amino-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril in einer Dosis von 10 mg/kg. Die Plasmaspiegel wurden über 32 Stunden gemessen. Nach 7 Tagen wurden die gleichen Hunde dann mit einer einzelnen oralen Kapsel mit 10 mg/kg Formulierung (D) behandelt. Wiederum wurden die Plasmaspiegel bis zu 32 Stunden nach der Verabreichung bestimmt. Die einzelnen Ergebnisse sind wie folgt:
Überraschenderweise waren die nach der Verabreichung der die Formulierung (D) enthaltenden Kapseln erhaltenen Plasmaspiegel in den beiden Versuchstieren einander sehr viel ähnlicher als die, die man nach der Verabreichung der PEG-400-Lösung erhielt.
Beispiel 11
Permeation von Itraconazol durch menschliche Haut und dessen Anreicherung darin
Frische, vollständige menschliche Haut wurde in einer Franz-Zelle angebracht, und das Aufnahmegefäß der Zelle wurde mit einer 20%igen (w/v) Lösung von Hydroxypropyl-R-cyclodextrin in Wasser gefüllt. Ein Finn-Chambers-Pflaster wurde mit Formulierung 8(A) gefüllt und dann auf die Haut, die mit etwas phosphatgepufferter Kochsalzlösung angefeuchtet worden war, gelegt. In regelmäßigen Abständen wurden Proben der Lösung aus dem Aufnahmegefäß entnommen, und die Konzentration von Itraconazol in der Lösung wurde durch Hochleistungsflüssigchromatographie bestimmt. Zu keinem Zeitpunkt konnten irgendwelche Itraconazolspuren nachgewiesen werden, was darauf hindeutet, daß diese Verbindung vollständige menschliche Haut nicht durchdringt. Am Ende des Experiments wurde die Haut gründlich gewaschen und dann extrahiert, um die Menge an Itraconazol, die sich in der Haut angereichert hatte, zu bestimmen. Aus den Ergebnissen von 8 unabhängigen Experimenten ließ sich ein Mittelwert von 12,2 μg/cm² berechnen.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine höchstens geringfügig wasserlösliche, basische Arzneimittelverbindung, ein Cyclodextrin, eine physiologisch unbedenkliche wasserlösliche Säure und ein physiologisch unbedenkliches wasserlösliches organisches Polymer, dadurch gekennzeichnet, daß sie von 35 bis 95 Gew.-% Säure, bezogen auf das Gesamtgewicht an Cyclodextrin, Arzneimittelverbindung, organischem Polymer und Säure, enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Arzneimittelverbindung zu Säure und von Arzneimittelverbindung zu Cyclodextrin nicht mehr als 2 : 1 beträgt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponenten der Zusammensetzung so dispergiert sind, daß sie ein chemisch und physikalisch einheitliches bzw. homogenes System bilden oder aus einer Phase bestehen.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei es sich bei dem Cyclodextrin um 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin handelt.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei die Säure aus der aus Citronensäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Mandelsäure und Ascorbinsäure bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei es sich bei der Säure um Citronensäure handelt.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei das Polymer aus der aus –Alkylcellulosen wie Methylcellulose, – Hydroxyalkylcellulosen wie Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxybutylcellulose, – Hydroxyalkylalkylcellulosen wie Hydroxyethylmethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, – Carboxyalkylcellulosen wie Carboxymethylcellulose, – Alkalisalzen von Carboxyalkylcellulosen wie Natriumcarboxymethylcellulose, – Carboxyalkylalkylcellulosen wie Carboxymethylethylcellulose, – Carboxyalkylcelluloseestern, – Stärken, – Pektinen wie Natriumcarboxymethylamylopektin, – Chitinderivaten wie Chitosan, – Heparin und Heparinoiden, – Polysacchariden wie Alginsäure und deren Alkali- und Ammoniumsalze, Carrageenanen, Galactomannanen, Tragacanthgummi, Agar-Agar, Gummi arabicum, Guargummi und Xanthangummi, – Polyacrylsäuren und deren Salzen, – Polymethacrylsäuren und deren Salzen, Methacrylatcopolymeren, – Polyvinylalkohol, – Polyvinylpyrrolidon, Copolymeren von Polyvinylpyrrolidon mit Vinylacetat, – Polyalkylenoxiden wie Polyethylenoxid und Polypropylenoxid und Copolymeren von Ethylenoxid und Propylenoxid, z. B. Poloxameren und Poloxaminen, bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei das Polymer eine scheinbare Viskosität von 1–100 mPa·s aufweist, wenn es bei 20°C in einer 2%igen wäßrigen Lösung gelöst wird.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei es sich bei dem Polymer um Hydroxypropylmethylcellulose handelt.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die sich schnell in Körperflüssigkeiten löst, dadurch gekennzeichnet, daß sie von 50 bis 95 Gew.-% Säure enthält.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die für eine retardierte Freisetzung des Arzneimittels sorgt, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein wasserlösliches Polymer enthält, das, wenn es bei 20°C in einer 2%igen wäßrigen Lösung gelöst wird, eine scheinbare Viskosität von über 1000 mPa·s aufweist.
Pharmazeutische Dosierungsform, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer nach einem der vorhergehenden Ansprüche definierten pharmazeutischen Zusammensetzung.
Dosierungsform nach Anspruch 12, die für eine topische Verabreichung oder eine Verabreichung in eine mit der Umgebung in Kontakt stehende Körperhöhle wie der Nase, den Lungen, dem Mund, dem Ohr, dem Magen, dem Rektum und der Vagina ausgelegt ist.
Dosierungsform nach Anspruch 12, wobei die Zusammensetzung in eine Standardkapsel abgefüllt wird oder alternativ mit Füllstoffen gemischt und zu Tabletten verpreßt wird.
Dosierungsform nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß 5, 15 und 45 Minuten nach Zugabe der Dosierungsform zu 0,1 N Salzsäure bei 37°C in dem im USP-Test <711> beschriebene Auflösungstest in einem mit einem Rührer ausgestatteten USP-2-Auflösungsapparat von 7 bis 25%, von 45 bis 70% bzw. wenigstens 96% des Arzneimittels in der 0,1 N Salzsäure gelöst ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder pharmazeutische Dosierungsform nach einem der Ansprüche 12 bis 15 zur Verwendung in einem Therapie- oder Diagnoseverfahren am menschlichen Körper oder nichtmenschlichen Tierkörper.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Verwendung bei der Herstellung einer pharmazeutischen Dosierungsform zur oralen Verabreichung an ein einer Behandlung bedürftiges Säugetier, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosierungsform dem Säugetier zu jeder Tageszeit unabhängig von der Nahrungsmittelaufnahme verabreicht werden kann.
Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung einer pharmazeutischen Dosierungsform zur oralen Verabreichung an ein einer Behandlung bedürftiges Säugetier, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosierungsform dem Säugetier zu jeder Tageszeit unabhängig von der Nahrungsmittelaufnahme verabreicht werden kann.
Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Therapie- oder Diagnoseverfahren am menschlichen oder nichtmenschlichen Körper.
Pharmazeutische Packung, geeignet für den kommerziellen Verkauf, enthaltend ein Behältnis, eine orale Dosierungsform nach einem der Ansprüche 12 bis 16 und eine gedruckte Packungsbeilage, wobei nicht eingeschränkt wird, ob die Dosierungsform mit oder ohne Nahrungsmittel verabreicht werden kann.