KR20230005317A - 히드록시프로필 셀룰로스를 포함하는 변형 방출 제약 제형 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 약 3.0 내지 약 3.9의 몰 치환도, 약 800,000 내지 약 2,000,000 달톤의 중량 평균 분자량, 및 100 μm 미만의 부피 평균 입자 크기를 갖는 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 및 그로부터 유래된 변형 방출 제형에 관한 것이다.
Description
본원에 개시된 공정(들), 절차(들), 방법(들), 생성물(들), 결과(들), 및/또는 개념(들) (이하에서 "본 개시내용"으로 집합적으로 지칭됨)은 일반적으로 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC) 및 그의 적용에 관한 것이다. 추가로 본 개시내용은 히드록시프로필 셀룰로스로부터 유래된 변형 방출 제약 제형(들)에 관한 것이다.
제약 조성물은 종종 특정한 목적하는 치료 효과를 달성하기 위해, 예컨대 코팅제, 필름-형성제, 변형 방출을 위한 속도-제어제, 안정화제, 현탁화제, 정제 결합제, 및 점도-증가제로서 사용하기 위한 중합체를 포함한다.
거의 모든 약리학적 활성 화합물이 특정 농도 범위 내에서 혈장에 존재할 때 가장 효과적이며, 상기 범위를 초과하면 유해한 부작용으로 이어질 수 있다는 것이 오랫동안 공지되어 있었다. 또한, 농도가 최대의 약리학적 효과를 초래하는 권장 혈액 수준보다 유의하게 더 높으면 혈장에서의 과잉의 약물이 낭비될 수 있으므로, 약물 제형의 제조 및 사용 둘 다에 불필요하게 비용이 많이 들게 한다. 대안적으로, 혈장에서의 약물의 농도가 가장 효과적인 범위보다 낮으면, 활성 성분이 최대로 효과적이지 않을 수 있거나 또는 전혀 효과적이지 않을 수 있는 위험이 있다.
생리학적으로 가능한 경우에, 경구 투여 형태는 용이하고 비용이 적게 드는 투여를 제공하기 때문에, 대부분의 제약 화합물의 바람직한 투여 경로이다. 그러나, 제약 화합물의 경구 투여와 관련하여, 특히 화합물이 1일 3 또는 4회 복용되어야 하는 경우에 고려해야 할 결정적인 인자는 환자 순응도이다. 환자 순응도를 최대화하려면, 환자가 효과적인 요법을 달성하기 위해 복용해야 하는 1일 투여량 단위 수를 감소시키는 것이 요망된다. 보다 적으면서, 보다 오래 작용하는 투여량의 사용은 또한 시간의 경과에 따른 혈액 중 약물 농도의 불변성을 개선시키며, 약물이 하루 종일 그의 이상적인 치료 투여량에 보다 근접할 수 있기 때문에, 이로써 개선된 요법이 초래될 수 있다.
이들 목적을 달성하는 한 가지 방법은 연장된 기간에 걸쳐 치료적 혈액 수준을 유지하는데 효과적이어서, 최적의 요법을 초래하는 변형 방출 제형을 사용하는 것이다. 이들은 실질적으로 일정한 혈액 수준을 유지하고, 1일 3 내지 4회 투여되는 통상적인 즉시 방출 제형과 연관된 변동을 회피하기 때문에, 투약 빈도를 감소시킬 뿐만 아니라, 부작용의 중증도 및 빈도를 감소시킨다.
상업적으로 입수가능한 많은 상이한 변형 방출 투여 형태가 존재한다. 이들 변형 전달 시스템 중 다수가 약물을 전달하는데 유용한 제어 수준을 제공하는 친수성 중합체성 매트릭스를 활용한다. 제형이 섭취된 후, 활성 제약 성분이 중합체 매트릭스로부터 천천히 방출되어, 활성 성분의 연장 방출을 초래한다. 변형 방출 조성물을 제형화하기 위한 한 가지 접근법은 1종 이상의 중합체를 목적하는 약물과 건식 블렌딩하여, 유체에 노출될 때, 겔을 형성하는 조성물을 형성하는 것을 포함하고; 이후에 약물이 겔로부터 확산에 의해 천천히 방출된다.
함유된 의약의 방출을 변형시킬 정제가 이전에 제조되었지만, 이들이 완전히 만족스럽지는 않았다. 이들 중 일부는 이들을 제조하기 위한 고가의 성분 또는 복잡한 장치 또는 공정으로 인해 제조하는데 너무 많은 비용이 들었거나 또는 이들은 지연 방출을 획득하기 위해 필요한 첨가제 때문에 너무 컸다. 다른 정제는 이들이 균일한 방출 시간이 결여되었기 때문에 만족스럽지 않았다.
또 다른 중요한 고려사항은 변형 약물 방출을 야기하는 재료가 생리학적으로 허용되어야 한다는 것이다. 이러한 재료는 사람에게 독성 효과가 전혀 없거나 또는 무시할 수 있는 수준이어야 한다. 이러한 재료는 완전히 제거되어, 심지어 연장된 사용 동안에도, 사람의 조직에 축적되지 않아야 한다. 상기 논의된 공정과 관련된 문제를 극복하는, 경구로 전달가능한 제약 제형을 변형 방출로서 제조하기 위한 조성물 및 공정에 대한 필요성이 존재한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 약 3.0 내지 약 3.9의 몰 치환도, 약 700,000 내지 약 2,000,000 달톤의 중량 평균 분자량, 및 100 마이크로미터 미만의 부피 평균 입자 크기를 갖는 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC)를 제공한다. 본 개시내용의 하나의 비-제한적 실시양태에서, 히드록시프로필 셀룰로스의 몰 치환도는 약 3.2 내지 약 3.8, 또는 약 3.4 내지 약 3.7의 범위에서 달라진다. 본 개시내용의 하나의 비-제한적 실시양태에서, 히드록시프로필 셀룰로스의 중량 평균 분자량은 약 1,000,000 내지 약 1,500,000 달톤의 범위에서 달라진다. 본 개시내용의 하나의 비-제한적 실시양태에서, 히드록시프로필 셀룰로스는 25℃에서 1 wt.% 수용액일 때 적어도 300 mPa.s의 점도를 갖는다. 본 개시내용의 또 다른 비-제한적 실시양태에서, 히드록시프로필 셀룰로스의 점도는 25℃에서 1 wt.% 수용액일 때 약 1,000 내지 약 3,000 mPa.s의 범위에서 달라질 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 약 3.0 내지 약 3.9의 몰 치환도, 약 700,000 내지 약 2,000,000 달톤의 중량 평균 분자량, 및 100 μm 미만의 부피 평균 입자 크기를 갖는 히드록시프로필 셀룰로스를 포함하는 변형 방출 제형을 제공한다. 본 개시내용의 하나의 비-제한적 실시양태에서, 히드록시프로필 셀룰로스의 몰 치환도는 약 3.2 내지 약 3.8, 또는 약 3.4 내지 약 3.7의 범위에서 달라진다. 본 개시내용의 하나의 비-제한적 실시양태에서, 히드록시프로필 셀룰로스의 중량 평균 분자량은 1,000,000 내지 약 1,500,000 달톤의 범위에서 달라진다. 본 개시내용의 변형 방출 제형에 존재하는 히드록시프로필 셀룰로스는 25℃에서 1 wt.% 수용액일 때 적어도 300 mPa.s의 점도를 갖는다. 본 개시내용의 하나의 비-제한적 실시양태에서, 히드록시프로필 셀룰로스의 점도는 25℃에서 1 wt.% 수용액일 때 약 1000 mPa.s 내지 약 3000 mPa.s의 범위에서 달라진다.
본 개시내용의 하나의 비-제한적 실시양태에서, 변형 방출 제형 중 히드록시프로필 셀룰로스의 양은 전체 제형의 약 5 wt.% 내지 약 99 wt.%, 또는 약 10 wt.% 내지 약 90 wt.%, 또는 약 15 wt.% 내지 약 75 wt.%의 범위에서 달라진다.
추가로, 본 개시내용의 변형 방출 제형은 25℃에서 1 mg/L 초과의 수용해도를 갖는 적어도 1종의 약물의 제약 유효량을 또한 포함한다. 본 개시내용의 하나의 비-제한적 실시양태에서, 약물의 수용해도는 20 mg/L 초과, 또는 700 mg/L 초과이다.
본 개시내용의 하나의 비-제한적 실시양태에서, 약물은 해열, 진통 및 항염증 약물, 구충 약물, 심혈관 약물, 항박테리아 약물, 기관지확장제, 항천식 약물, 위장 약물, 항당뇨병제, 항원충 약물, 항바이러스 약물, 항간질 약물, 이뇨제, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용의 또 다른 비-제한적 실시양태에서, 약물은 에토돌락, 알벤다졸, 시프로플록사신, 에리트로마이신 및 그의 유도체, 이부프로펜, 디클로페낙, 토파시티닙, 카르베딜롤, 메토프롤롤, 사쿠비트릴, 발사르탄, 살부타몰, 독소필린, 테오필린, 시메티딘, 오메프라졸, 메트포르민 히드로클로라이드, 시타글립틴, 티니다졸, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 아시클로비르, 카르바마제핀, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 비-제한적 실시양태에서, 본 개시내용의 변형 방출 제형은 충전제, 결합제, 계면활성제, 붕해제, 윤활제, 및 유동 보조제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함한다. 본 개시내용의 하나의 비-제한적 실시양태에서, 제약상 허용되는 부형제는 모노사카라이드, 디사카라이드, 폴리사카라이드, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 충전제이다. 본 개시내용의 또 다른 비-제한적 실시양태에서, 충전제는 셀룰로스, 락토스, 수크로스, 당, 전분, 가공 전분, 만니톨, 소르비톨, 크실리톨, 락티톨, 규산, 칼슘 술페이트, 알루미늄 및 마그네슘 실리케이트 착물 및 산화물, 칼슘 디포스페이트 2수화물 및 히드로술페이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용의 또 다른 비-제한적 실시양태에서, 제약상 허용되는 부형제는 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아르산, 콜로이드성 이산화규소, 칼슘 실리케이트, 미네랄 오일, 왁스, 수소화 식물성 오일, 글리세릴 베헤네이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 윤활제이다.
본 개시내용의 또 다른 비-제한적 실시양태에서, 제약상 허용되는 부형제는 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스, 락토스, 전분, 가공 전분, 당, 아라비아 검, 트라가칸트 검, 구아 검, 펙틴, 왁스-계열 결합제, 미세결정질 셀룰로스 (MCC), 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 코포비돈, 젤라틴, 나트륨 알기네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 결합제이다.
본 개시내용의 하나의 비-제한적 실시양태에서, 제약상 허용되는 부형제는, 변형 방출 제형의 전체 중량을 기준으로 하여, 약 1 wt.% 내지 약 85 wt.%의 양으로 존재한다. 본 개시내용의 또 다른 비-제한적 실시양태에서, 변형 방출 제형은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 사쉐, 또는 로젠지의 형태이다.
본 발명의 대상, 특색, 및 이점이 도표/도면과 함께 하기 설명을 정독할 때 자명해질 것이며, 여기서:
도 1은 대표적인 히드록시프로필 셀룰로스 샘플의 NMR 스펙트럼을 제시한다.
도 2는 30 wt.%의 실시예 1의 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC)를 사용하여 제조된 실시예 6의 변형 방출 제형에 존재하는 히드로클로로티아지드 (HCTZ) 약물의 용해 프로파일 (24시간에 걸쳐 방출된 전체 약물의 %로서), 및 30 wt.%의 비교 실시예 5의 HPC를 사용하여 제조된 실시예 6A의 비교용 변형 방출 제형에 존재하는 HCTZ 약물의 용해 프로파일과의 비교를 제시한다.
도 3은 60 wt.%의 실시예 1의 HPC를 사용하여 제조된 실시예 7의 변형 방출 제형에 존재하는 히드로클로로티아지드 (HCTZ) 약물의 용해 프로파일 (24시간에 걸쳐 방출된 전체 약물의 %로서), 및 30 wt.%의 비교 실시예 5의 HPC를 사용하여 제조된 실시예 7A의 비교용 변형 방출 제형에 존재하는 HCTZ 약물의 용해 프로파일과의 비교를 제시한다.
도 4는 20 wt.%의 실시예 2의 HPC를 사용하여 제조된 실시예 8의 변형 방출 제형에 존재하는 이부프로펜 약물의 용해 프로파일 (24시간에 걸쳐 방출된 전체 약물의 %로서), 및 20 wt.%의 비교 실시예 5의 HPC를 사용하여 제조된 실시예 8A의 비교용 변형 방출 제형에 존재하는 이부프로펜 약물의 용해 프로파일과의 비교를 제시한다.
도 5는 10 wt.%의 실시예 2의 HPC를 사용하여 제조된 실시예 9의 변형 방출 제형에 존재하는 이부프로펜 약물의 용해 프로파일 (24시간에 걸쳐 방출된 전체 약물의 %로서), 및 10 wt.%의 비교 실시예 5의 HPC를 사용하여 제조된 실시예 9A의 비교용 변형 방출 제형에 존재하는 이부프로펜 약물의 용해 프로파일과의 비교를 제시한다.
도 6은 25 wt.%의 실시예 2의 HPC를 사용하여 제조된 실시예 10의 변형 방출 제형에 존재하는 이부프로펜 약물의 용해 프로파일 (24시간에 걸쳐 방출된 전체 약물의 %로서), 및 25 wt.%의 비교 실시예 5의 HPC를 사용하여 제조된 실시예 10A의 비교용 변형 방출 제형에 존재하는 이부프로펜 약물의 용해 프로파일과의 비교를 제시한다.
도 7은 15 wt.%의 실시예 3의 HPC를 사용하여 제조된 실시예 11의 변형 방출 제형에 존재하는 히드로클로로티아지드 (HCTZ) 약물의 용해 프로파일 (24시간에 걸쳐 방출된 전체 약물의 %로서), 및 15 wt.%의 비교 실시예 5의 HPC를 사용하여 제조된 실시예 11A의 비교용 변형 방출 제형의 용해 프로파일과의 비교를 제시한다.
도 8은 15 wt.%의 실시예 4의 HPC를 사용하여 제조된 실시예 12의 변형 방출 제형에 존재하는 히드로클로로티아지드 (HCTZ) 약물의 용해 프로파일 (24시간에 걸쳐 방출된 전체 약물의 %로서), 및 실시예 11A의 비교용 변형 방출 제형의 용해 프로파일과의 비교를 제시한다.
도 1은 대표적인 히드록시프로필 셀룰로스 샘플의 NMR 스펙트럼을 제시한다.
도 2는 30 wt.%의 실시예 1의 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC)를 사용하여 제조된 실시예 6의 변형 방출 제형에 존재하는 히드로클로로티아지드 (HCTZ) 약물의 용해 프로파일 (24시간에 걸쳐 방출된 전체 약물의 %로서), 및 30 wt.%의 비교 실시예 5의 HPC를 사용하여 제조된 실시예 6A의 비교용 변형 방출 제형에 존재하는 HCTZ 약물의 용해 프로파일과의 비교를 제시한다.
도 3은 60 wt.%의 실시예 1의 HPC를 사용하여 제조된 실시예 7의 변형 방출 제형에 존재하는 히드로클로로티아지드 (HCTZ) 약물의 용해 프로파일 (24시간에 걸쳐 방출된 전체 약물의 %로서), 및 30 wt.%의 비교 실시예 5의 HPC를 사용하여 제조된 실시예 7A의 비교용 변형 방출 제형에 존재하는 HCTZ 약물의 용해 프로파일과의 비교를 제시한다.
도 4는 20 wt.%의 실시예 2의 HPC를 사용하여 제조된 실시예 8의 변형 방출 제형에 존재하는 이부프로펜 약물의 용해 프로파일 (24시간에 걸쳐 방출된 전체 약물의 %로서), 및 20 wt.%의 비교 실시예 5의 HPC를 사용하여 제조된 실시예 8A의 비교용 변형 방출 제형에 존재하는 이부프로펜 약물의 용해 프로파일과의 비교를 제시한다.
도 5는 10 wt.%의 실시예 2의 HPC를 사용하여 제조된 실시예 9의 변형 방출 제형에 존재하는 이부프로펜 약물의 용해 프로파일 (24시간에 걸쳐 방출된 전체 약물의 %로서), 및 10 wt.%의 비교 실시예 5의 HPC를 사용하여 제조된 실시예 9A의 비교용 변형 방출 제형에 존재하는 이부프로펜 약물의 용해 프로파일과의 비교를 제시한다.
도 6은 25 wt.%의 실시예 2의 HPC를 사용하여 제조된 실시예 10의 변형 방출 제형에 존재하는 이부프로펜 약물의 용해 프로파일 (24시간에 걸쳐 방출된 전체 약물의 %로서), 및 25 wt.%의 비교 실시예 5의 HPC를 사용하여 제조된 실시예 10A의 비교용 변형 방출 제형에 존재하는 이부프로펜 약물의 용해 프로파일과의 비교를 제시한다.
도 7은 15 wt.%의 실시예 3의 HPC를 사용하여 제조된 실시예 11의 변형 방출 제형에 존재하는 히드로클로로티아지드 (HCTZ) 약물의 용해 프로파일 (24시간에 걸쳐 방출된 전체 약물의 %로서), 및 15 wt.%의 비교 실시예 5의 HPC를 사용하여 제조된 실시예 11A의 비교용 변형 방출 제형의 용해 프로파일과의 비교를 제시한다.
도 8은 15 wt.%의 실시예 4의 HPC를 사용하여 제조된 실시예 12의 변형 방출 제형에 존재하는 히드로클로로티아지드 (HCTZ) 약물의 용해 프로파일 (24시간에 걸쳐 방출된 전체 약물의 %로서), 및 실시예 11A의 비교용 변형 방출 제형의 용해 프로파일과의 비교를 제시한다.
본 발명의 개념(들)의 적어도 하나의 실시양태를 예시적인 도면, 실험, 결과, 및 실험실 절차를 통해 상세하게 설명하기 전에, 본 발명의 개념(들)이 그의 적용에 있어서 하기 설명에서 제시되거나 또는 도면, 실험 및/또는 결과로 예시된 구성요소의 구성 및 배열의 세부사항으로 제한되지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 본 발명의 개념(들)은 다른 실시양태가 가능하거나 또는 다양한 방식으로 실시 또는 수행되는 것이 가능하다. 그러므로, 본원에 사용된 표현은 가능한 가장 넓은 범주 및 의미를 제공하도록 의도되며; 실시양태는 완전한 것이 아닌 예시적인 것으로 의도된다. 또한, 본원에 이용된 어구 및 용어는 설명을 위한 것이며, 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다는 것이 이해되어야 한다.
본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본 개시내용과 관련하여 사용된 과학 기술 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 추가로, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수형을 포함할 것이고, 복수 용어는 단수형을 포함할 것이다. 일반적으로, 본원에 기재된 화학과 관련하여 활용되는 명명법 및 화학 기술은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며 통상적으로 사용되는 것들이다. 반응 및 정제 기술은 제조업체의 설명서에 따라 또는 관련 기술분야에서 통상적으로 수행되는 바와 같이 또는 본원에 기재된 바와 같이 수행된다. 본원에 기재된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의약 및 제약 화학과 관련하여 활용되는 명명법 및 그의 실험실 절차 및 기술은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며 통상적으로 사용되는 것들이다. 화학적 합성, 화학적 분석, 제약 제조, 제형화, 및 전달, 및 환자의 치료를 위해 표준 기술이 사용된다.
본 명세서에 언급된 모든 특허, 공개 특허 출원, 및 비-특허 공개물은 본 개시내용이 속하는 기술분야의 통상의 기술자의 기술 수준을 나타낸다. 본 출원의 임의의 부분에서 참조된 모든 특허, 공개 특허 출원, 및 비-특허 공개물은, 각각의 개별 특허 또는 공개물이 구체적으로 그리고 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 지시된 것과 동일한 정도로, 명백하게 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에 개시되고 청구된 모든 조성물 및/또는 방법은 본 개시내용을 고려하여 과도한 실험 없이도 제조될 수 있고 실행될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법이 바람직한 실시양태의 관점에서 기재되어 있으나, 본 발명의 개념, 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 본원에 기재된 조성물 및/또는 방법 및 방법의 단계 또는 단계의 순서에 변경이 적용될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 모든 이러한 유사한 대체 및 변형은 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 개념(들)의 취지, 범주 및 개념에 포함되는 것으로 간주된다.
본 개시내용에 따라 활용될 때, 하기 용어들은, 달리 지시되지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다.
단수 용어의 사용은, 청구범위 및/또는 본 명세서에서 용어 "포함하는"과 함께 사용될 때, "하나"를 의미하는 것일 수도 있지만, 또한 "하나 이상", "적어도 하나", 및 "하나 또는 하나 초과"의 의미와도 일치한다. 청구범위에서 용어 "또는"의 사용은, 단지 양자택일을 나타내는 것으로 명시적으로 지시되지 않는 한 또는 양자택일하는 것이 상호 배타적이지 않는 한, "및/또는"을 의미하기 위해 사용되며, 그럼에도 불구하고 본 개시내용은 단지 양자택일을 나타내는 정의 및 "및/또는"을 나타내는 정의를 뒷받침한다. 본 출원 전반에 걸쳐, 용어 "약"은 어떤 값이 그 값을 결정하는데 이용되는 장치, 방법 고유의 오차 편차, 및/또는 연구 대상체 간에 존재하는 편차를 포함한다는 것을 지시하기 위해 사용된다. 용어 "적어도 하나"의 사용은 하나 뿐만 아니라 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 100 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 하나를 초과하는 임의의 양을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 용어 "적어도 하나"는 이것이 수식하는 용어에 따라 최대 100 또는 1000 또는 그 초과로 확대될 수 있으며; 추가로, 보다 큰 한계치가 또한 만족스러운 결과를 도출할 수도 있기 때문에, 100/1000의 양이 제한적인 것으로 간주되어서는 안된다. 추가로, 용어 "X, Y 및 Z 중 적어도 하나"의 사용은 X 단독, Y 단독 및 Z 단독, 뿐만 아니라 X, Y 및 Z의 임의의 조합을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서 및 청구범위에 사용된 단어 "포함하는" (및 "포함하다" 및 "포함한다"와 같은 포함하는의 임의의 형태), "갖는" (및 "갖다" 및 "갖는다"와 같은 갖는의 임의의 형태), "수반하는" (및 "수반한다" 및 "수반하다"와 같은 수반하는의 임의의 형태) 또는 "함유하는" (및 "함유한다" 및 "함유하다"와 같은 함유하는의 임의의 형태)은 포괄적 또는 개방형이며, 추가적인 나열되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다.
본원에 사용된 용어 "또는 그의 조합"은 상기 용어 앞에 열거된 항목들의 모든 순열 및 조합을 지칭한다. 예를 들어, "A, B, C, 또는 그의 조합"은 하기 중 적어도 하나를 포함하도록 의도된다: A, B, C, AB, AC, BC, 또는 ABC, 및 순서가 특정한 문맥에서 중요하다면, 또한 BA, CA, CB, CBA, BCA, ACB, BAC, 또는 CAB. 이러한 예에 계속하여, BB, AAA, MB, BBC, AAABCCCC, CBBAAA, CABABB 등과 같이, 하나 이상의 항목 또는 용어의 반복을 포함하는 조합도 명백하게 포함된다. 통상의 기술자라면, 문맥으로부터 달리 명백하지 않는 한, 전형적으로 임의의 조합에서의 항목들 또는 용어들의 수에 제한이 없다는 것을 이해할 것이다.
본원에 사용된 용어 "약물" 또는 "활성 제약 성분(들)" 또는 "API(들)"는 약물 (의약) 제품의 제조에 사용되도록 의도되며, 약물 제품의 제조에 사용될 때, 약물 제품의 활성 성분이 되는 임의의 물질 또는 물질들의 혼합물을 의미한다. 이러한 물질은 약리학적 활성 또는 질환의 진단, 치유, 완화, 치료 또는 예방에서의 다른 직접적인 효과를 제공하거나, 또는 인간 또는 다른 동물의 신체 구조 또는 기능에 영향을 미치도록 의도되는 것이다. 추가로, 용어 "약물" 또는 "활성 제약 성분(들)" 또는 "API(들)"는 본 개시내용에서 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
본 개시내용의 조성물과 관련하여 본원에 사용된 용어 "변형 방출"은 즉시 방출을 위해 의도되지 않는 조성물을 의미하는 것으로, 제어 방출, 지속 방출, 연장 방출, 시한성 방출, 지체 방출, 서방성 방출 및 지연 방출을 포괄할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "변형 방출 제약 제형" 또는 "변형 방출 투여 형태"는 시간 경과 및/또는 위치에 따른 그의 약물-방출 특징이 용액제 또는 즉시 방출 투여 형태와 같은 통상적인 투여 형태에 의해 제공되지 않는 치료상의 또는 편의상의 목적을 달성하도록 선택되는 것인 투여 형태로서 기술될 수 있다. 변형 방출 고체 경구 투여 형태는 지연 방출 및 서방성 방출 약물 제품 둘 다를 포함한다 ('SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms'에 대한 USFDA 가이드라인에 따름).
본원에 사용된 용어 "제약 유효량"은 질환의 치료 또는 예방을 위해 필요할 수 있는 약물의 충분한 양이면서 비독성인 양을 기술하는 것일 수 있으며, 이는 질환 유형, 질환 중증도, 제형에 함유된 활성 성분 또는 다른 성분의 유형 및 함량, 투여 형태, 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별 및 식습관, 약물 투여 시간 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 인자에 따라 조정될 수 있다. 임의의 개별 사례에서 적절한 유효량은 단지 일상적인 실험을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
본 개시내용의 한 측면은 약 3.0 내지 약 3.9의 범위에서 달라지는 무수 글루코스의 몰당 치환 몰수 (MS) 및 약 700,000 내지 약 2,000,000 달톤의 중량 평균 분자량을 갖는 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC)를 제공한다. 본 개시내용의 하나의 비-제한적 실시양태에서, 히드록시프로필 셀룰로스의 몰 치환도는 약 3.2 내지 약 3.8의 범위에서 달라질 수 있다. 본 개시내용의 또 다른 비-제한적 실시양태에서, 히드록시프로필 셀룰로스의 몰 치환도는 약 3.4 내지 약 3.7의 범위에서 달라질 수 있다.
본 개시내용의 하나의 비-제한적 실시양태에서, 히드록시프로필 셀룰로스의 중량 평균 분자량은 약 750,000 내지 약 2,000,000 달톤 또는 약 800,000 내지 약 2,000,000 달톤 또는 약 800,000 내지 약 1,700,000 달톤 또는 약 1,000,000 내지 약 1,500,000 달톤의 범위에서 달라질 수 있다.
본 개시내용에 따른 히드록시프로필 셀룰로스는 분말 형태로 존재할 수 있으며, 100 μm 미만의 부피 평균 입자 크기를 갖는 입자를 가질 수 있다. 본 개시내용의 하나의 비-제한적 실시양태에서, 히드록시프로필 셀룰로스의 부피 평균 입자 크기는 약 40 μm 내지 약 80 μm 또는 약 50 μm 내지 약 75 μm의 범위에서 달라질 수 있다. 본 개시내용의 히드록시프로필 셀룰로스의 부피 평균 입자 크기는, 말번 마스터사이저(Malvern Mastersizer) 3000이라 칭해지는 레이저 산란 입자 크기 분포 측정 장치를 사용하여 측정을 수행함으로써 획득된 입자 크기 분포에서 누적 부피가 50%에 이르는 포인트에서의 입자 크기 D50을 지칭한다.
본 개시내용에 따른 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC)는 히드록시알킬 셀룰로스를 제조하기 위한 관련 기술분야(들)에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 개시내용의 하나의 비-제한적 실시양태에서, 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC)는 하기 단계에 의해 수득될 수 있다: (i) 미가공 셀룰로스 재료를 알칼리 수용액과 반응시켜 알칼리 셀룰로스를 수득하는 단계; (ii) 알칼리 셀룰로스를 프로필렌 옥시드와 추가로 반응시켜 조질 히드록시프로필 셀룰로스 생성물을 수득하는 단계; (iii) 과잉의 알칼리성 용액을 산성 수용액으로 중화시키는 단계; 및 (iv) 조질 생성물을 세척, 여과 및 건조시켜 최종 정제된 히드록시프로필 셀룰로스 생성물을 수득하는 단계. 정제된 히드록시프로필 셀룰로스 생성물은 추가로 분쇄되어 분말 형태의 히드록시프로필 셀룰로스를 수득할 수 있다. 본 개시내용에 따라 수득된 히드록시프로필 셀룰로스의 1 wt.% 수용액은 25℃에서 적어도 300 mPa.s의 점도를 가질 수 있다. 본 개시내용의 하나의 비-제한적 실시양태에서, 히드록시프로필 셀룰로스의 점도는 약 300 내지 약 10,000 mPa.s 또는 약 500 내지 약 8,000 mPa.s 또는 약 1,000 내지 약 5,000 mPa.s 또는 약 1500 내지 약 3,000 mPa.s의 범위에서 달라질 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 약 3.0 내지 약 3.9의 범위에서 달라지는 무수 글루코스의 몰당 치환 몰수 (MS) 및 약 700,000 내지 약 2,000,000 달톤의 중량 평균 분자량을 갖는 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC)를 포함하는 변형 방출 제형 또는 변형 방출 투여 형태를 제공한다. 본 개시내용의 하나의 비-제한적 실시양태에서, 히드록시프로필 셀룰로스의 몰 치환도는 약 3.2 내지 약 3.8의 범위에서 달라질 수 있다. 본 개시내용의 또 다른 비-제한적 실시양태에서, 히드록시프로필 셀룰로스의 몰 치환도는 약 3.4 내지 약 3.7의 범위에서 달라질 수 있다.
본 개시내용의 하나의 비-제한적 실시양태에서, 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC)의 중량 평균 분자량은 약 750,000 내지 약 2,000,000 달톤의 범위에서 달라질 수 있다. 본 개시내용의 또 다른 비-제한적 실시양태에서, 히드록시프로필 셀룰로스의 중량 평균 분자량은 약 800,000 내지 약 2,000,000 달톤 또는 약 800,000 내지 약 1,700,000 달톤 또는 약 1,000,000 내지 약 1,500,000 달톤의 범위에서 달라질 수 있다.
본 개시내용의 하나의 비-제한적 실시양태에서, 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC)는 분말 형태로 존재할 수 있으며, 100 μm 미만의 부피 평균 입자 크기를 갖는 입자를 가질 수 있다. 본 개시내용의 하나의 비-제한적 실시양태에서, HPC의 부피 평균 입자 크기는 약 40 내지 약 80 μm 또는 약 50 내지 75 μm의 범위에서 달라질 수 있다. 본 개시내용의 히드록시프로필 셀룰로스의 부피 평균 입자 크기는, 말번 마스터사이저 3000이라 칭해지는 레이저 산란 입자 크기 분포 측정 장치를 사용하여 측정을 수행함으로써 획득된 입자 크기 분포에서 누적 부피가 50%에 이르는 포인트에서의 중앙 입자 크기 (D50)를 지칭한다.
추가로, 본 개시내용에 따른 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC)는 본 개시내용의 변형 방출 제형에 존재하는 적어도 1종의 활성 제약 성분 (API)의 방출을 변형시키기에 충분한 양으로 사용될 수 있다. 본 개시내용의 하나의 비-제한적 실시양태에서, 히드록시프로필 셀룰로스의 양은 전체 변형 방출 제형의 약 5 wt.% 내지 약 99 wt.%, 또는 약 10 wt.% 내지 약 90 wt.%, 또는 약 15 wt.% 내지 약 75 wt.%, 또는 약 30 wt.% 내지 약 60 wt.%의 범위에서 달라질 수 있다.
본 개시내용의 변형 방출 제형은 적어도 1종의 활성 제약 성분 (API)을 추가로 포함할 수 있다. 본 개시내용의 하나의 비-제한적 실시양태에서, 활성 제약 성분은 약물일 수 있다. 대안적으로, 활성 제약 성분 (API)은 생체-기능성 성분일 수 있다. 본 개시내용의 목적을 위해 유용한 생체-기능성 성분의 예는 식이성 보충제 예컨대, 비제한적으로, 비타민, 예컨대, 비타민 C, 비타민 B1, B2, B3, B6, 및 B12; 미네랄, 예컨대, 아연, 마그네슘, 철, 및 멜라토닌; 허브 식이성 보충제, 예컨대, 쿠르쿠민, 아쉬와간다, 및 호로파 추출물; 아미노산, 예컨대, 이소류신, 글리신, L-트립토판, 글루코사민, 콘드로이틴 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 넓은 범위의 수용해도를 갖는 임의의 약물이 본 개시내용의 변형 방출 제형에 적합하게 사용될 수 있다. 본 개시내용의 하나의 비-제한적 실시양태에서, 약물은 25℃에서 1 mg/L 초과, 또는 16 mg/L 초과, 또는 20 mg/L 초과, 또는 700 mg/L 초과, 또는 18,000 mg/L 초과, 또는 300,000 mg/L 초과의 수용해도를 갖는 약물의 군으로부터 선택될 수 있다. 추가로, 본 개시내용의 변형 방출 제형에 사용하기에 적합한 약물은 다양한 치료제 부류 예컨대 해열, 진통 및 항염증 약물, 구충 약물, 심혈관 약물, 항박테리아 약물, 기관지확장 약물, 항천식 약물, 위장 약물, 항당뇨병 약물, 항원충 약물, 항바이러스 약물, 항간질 약물, 항이뇨 약물에 속하는 것들, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 에스테르로부터 선택될 수 있다.
해열, 진통 및 항염증 약물의 예는 에토돌락, 이부프로펜, 디클로페낙 및 토파시티닙을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 구충 약물의 예는 알벤다졸을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 심혈관 약물의 예는 카르베딜롤, 메토프롤롤, 사쿠비트릴 및 발사르탄을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 항박테리아 약물의 예는 에리트로마이신, 시프로플록사신 또는 임의의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 기관지확장 약물의 예는 살부타몰을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 항천식 약물의 예는 독소필린 및 테오필린을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 위장 약물의 예는 시메티딘 및 오메프라졸을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 항당뇨병 약물의 예는 메트포르민 히드로클로라이드 및 시타글립틴을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 항원충 약물의 예는 티니다졸을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 항바이러스 약물의 예는 아시클로비르를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 항간질 약물의 예는 카르바마제핀을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 항이뇨 약물의 예는 클로로티아지드 및 히드로클로로티아지드를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
추가로, 활성 제약 성분은 본 개시내용의 변형 방출 제형에 제약 유효량으로 존재할 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 본 개시내용의 변형 방출 제형은 넓은 범위의 수용해도를 갖는 임의의 약물에 적합할 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 변형 방출 제형에 존재하는 약물 또는 약물들의 양은 사용되는 약물 또는 약물들의 유형, 치료/치유되는 질병의 성질 및 중증도, 제형에 함유된 활성 성분 또는 다른 성분의 유형 및 함량, 투여 형태, 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별 및 식습관, 약물 투여 시간 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다.
본 개시내용의 변형 방출 제형은 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 제약 조성물에 통상적으로 사용되는 제약상 허용되는 부형제, 예를 들어, 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rows et al., Eds., 4th Edition, Pharmaceutical Press (2003)] 또는 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (formerly called Remington's Pharmaceutical Sciences), Alfonso R. Gennaro, ed., Lippincott Williams & Wilkins; 20th edition (Dec. 15, 2000)]에 기재된 바와 같은 부형제가 또한 본 발명의 변형 방출 제형에 사용하기에 적합하다. 이러한 부형제의 예는 충전제, 안료, 결합제, 윤활제, 유동 보조제, 향미제, 감미제, 보존제, 안정화제, 항산화제 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
제약상 허용되는 부형제는 본 발명의 변형 방출 제형의 치료적 특성에 영향을 미치지 않는 양으로 존재할 수 있다. 제약상 허용되는 부형제는 전체 변형 방출 제형의 약 1 wt.% 내지 약 85 wt.%의 범위를 차지할 수 있다. 본 개시내용의 하나의 비-제한적 실시양태에서, 제약상 허용되는 부형제는 전체 변형 방출 제형의 약 5 wt.% 내지 약 75 wt.%, 또는 전체 변형 방출 제형의 약 5 wt.% 내지 약 60 wt.%를 차지할 수 있다.
본 개시내용의 변형 방출 제형에 존재할 수 있는 충전제의 예는 셀룰로스; 올리고사카라이드, 예컨대, 락토스 및 수크로스; 당; 전분; 가공 전분; 당 알콜, 예컨대, 만니톨, 소르비톨, 크실리톨 및 락티톨; 규산; 무기 산 염; 칼슘 술페이트, 및 알루미늄 및 마그네슘 실리케이트 착물 및 산화물을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 무기 산 염 부형제의 구체적인 예는 인산 염 예컨대 칼슘 디포스페이트 2수화물 및 히드로술페이트를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 추가로, 충전제는 전체 변형 방출 제형의 약 5.0 wt.% 내지 약 15 wt.%의 양으로 존재할 수 있다.
본 개시내용의 변형 방출 제형에 존재할 수 있는 결합제의 예는 폴리비닐 피롤리돈 (PVP), 수크로스, 락토스, 전분, 가공 전분, 당, 아라비아 검, 트라가칸트 검, 구아 검, 펙틴, 왁스-계열 결합제, 미세결정질 셀룰로스 (MCC), 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 코포비돈, 젤라틴 및 나트륨 알기네이트를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 결합제는 전체 변형 방출 제형의 약 1 wt.% 내지 약 80 wt.%의 양으로 존재할 수 있다.
유사하게, 본 개시내용의 변형 방출 제형에 존재할 수 있는 적합한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 팔미트산, 칼슘 스테아레이트, 활석, 카르나우바 왁스, 수소화 식물성 오일, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 스테아르산, 팔미트산, 미리스트산, 올레산, 라우르산, 베헨산, 에루스산과 같은 산의 수크로스 지방산 에스테르 등 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 추가로, 윤활제는 전체 변형 방출 제형의 약 0.1 wt.% 내지 약 20 wt.%의 양으로 존재할 수 있다.
본 개시내용의 변형 방출 제형은 적어도 1종의 추가적인 방출 변형 작용제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 방출 변형 작용제의 예는 나트륨 알기네이트, 카르복시 비닐 중합체, 아크릴산-기재 중합체 예컨대 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS (유드라짓(Eudragit) RS, 롬 파마 게엠베하(Rohm Pharma GmbH)에 의해 제조됨) 및 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 현탁액 (유드라짓 NE, 롬 파마 게엠베하에 의해 제조됨)을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 추가적인 방출 변형 작용제는 전체 변형 방출 제형의 약 5 wt.% 내지 약 50 wt.%의 양으로 존재할 수 있다.
본 개시내용의 변형 방출 제형에 사용하기에 적합한 pH 조절제의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 황산, 브로민화수소산 및 인산; 유기 산, 예컨대 아세트산, 숙신산, 푸마르산, 말산, 옥살산, 락트산, 글루타르산, 살리실산 및 타르타르산, 및 그의 염; 또는 그의 임의의 조합일 수 있다.
다른 제약상 허용되는 부형제가 또한 본 개시내용의 변형 방출 제형에 존재할 수 있다. 그의 예는 착색제 또는 식용 염료 예컨대 식용색소 황색 제5호, 식용색소 적색 제2호 및 식용색소 청색 제2호, 식용 레이크 염료, 또는 세스퀴산화철; pH 완충제, 예컨대 아민-계열 완충제 또는 카르보네이트-계열 완충제; 계면활성제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트, 폴리소르베이트 80, 수소화 오일, 또는 폴리옥시에틸렌 (160) 폴리옥시프로필렌 (30) 글리콜; 안정화제, 예컨대 토코페롤, 에데트산사나트륨, 니코틴아미드 또는 시클로덱스트린; 및 산성화제, 예컨대 시트르산, 타르타르산, 말산 또는 아스코르브산이다.
본 개시내용의 변형 방출 제형은 건조 고체 투여 형태로 존재할 수 있다. 건조 고체 투여 형태는 정확한 투여량을 특정한 부위에, 통상적으로 경구로 전달하는데 특히 유용하지만, 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 경로, 예컨대 설하/협측, 직장, 질 및 안구를 통해 투여될 수도 있다. 본 개시내용의 하나의 비-제한적 실시양태에서, 변형 방출 제형은 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로 존재할 수 있다. 이러한 투여 형태는 정제, 캡슐, 분말, 과립, 사쉐 또는 로젠지를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 본 개시내용의 하나의 비-제한적 실시양태에서, 변형 방출 제형은 정제이다.
추가로, 본 개시내용의 변형 방출 제형의 정제 형태는 냄새 또는 맛의 차폐, 안정화, 효능 유지 등의 목적으로 베이스 재료로 코팅될 수 있다. 코팅은 당 또는 필름 형성 중합체를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 하나의 비-제한적 실시양태에서, 정제는 당 코팅, 필름 코팅, 장용 코팅될 수 있거나 또는 제형으로부터의 약물/활성 제약 성분의 방출을 추가로 변형시키는 방출 변형 작용제의 얇은 층 또는 필름으로 코팅될 수 있다.
본 개시내용의 하나의 비-제한적 실시양태에서, 정제는 당 코팅될 수 있다. 정제의 당 코팅은 기본적으로 특정한 불쾌한 맛의 약물 또는 임의의 다른 활성 제약 성분의 맛을 감추고, 또한 광 및 수분의 작용 하에 정제가 분해되지 않도록 안정성을 제공하는 것이 요망되는 정제의 표면을 둘러싸고 있는 당의 두꺼운 경질 코팅이다. 본 개시내용에 따른 정제의 당 코팅은 당 베이스 재료를 사용하여 수행될 수 있다. 본 개시내용의 목적을 위해 유용한 당 베이스 재료의 예는 화이트 소프트 슈거를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 개선된 결합 능력 및 기계적 강도, 및 점착방지 특성과 같이, 당 베이스 코팅의 특성을 향상시키기 위해 추가적인 제약상 허용되는 부형제(들)가 또한 당 베이스 재료에 첨가될 수 있다. 이러한 추가적인 부형제의 예는 젤라틴, 아라비아 검, 폴리비닐피롤리돈, 풀루란, 활석, 침강 탄산칼슘, 인산칼슘, 칼슘 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 추가적으로, 당-베이스 코팅은 추가적인 제약 부형제로서 향미제 또는 착색제/안료를 또한 포함할 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 비-제한적 실시양태에서, 정제는 필름 코팅될 수 있다. 정제의 필름 코팅은 일반적으로 보호 중합체의 얇은 필름으로 정제의 코어에 외피를 형성하는 것을 포함한다. 이에 따라, 본 개시내용의 정제는 코팅 층으로서 중합체, 특히 수용성 필름-기재 중합체의 얇은 필름을 포함할 수 있다. 합성 중합체 뿐만 아니라 천연 중합체 둘 다가 정제 필름 코팅에 사용될 수 있다. 합성 중합체의 예는 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체, 폴리비닐 알콜-아크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐 아세탈 디에틸아미노 아세테이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈 및 마크로골을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 천연 중합체의 예는 폴리사카라이드 예컨대 풀루란을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용의 또 다른 비-제한적 실시양태에서, 정제는 장용 필름 코팅될 수 있다. 정제 상의 장용 필름 코팅은 위를 정제 제형으로부터 보호하고; 약물을 위산으로부터 보호하고, 통상적으로 위 또는 장의 하부 영역인 특정한 위치에서 활성 제약 성분을 방출하도록 하기 위해 요망된다. 본 발명의 정제의 장용 필름 코팅은 장용 필름 코팅 베이스 재료를 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 재료의 예는 아크릴산 유도체 예컨대 메타크릴산 공중합체 L, 메타크릴산 공중합체 LD 및 메타크릴산 공중합체 S; 및 천연 재료 예컨대 쉘락을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
추가로, 본 개시내용의 변형 방출 제형의 정제 형태는 본 발명의 변형 방출 제형의 방출을 변형시키는 능력을 추가로 향상 또는 개선시키는 방출 변형 작용제의 얇은 층 또는 필름으로 코팅될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 본 개시내용의 정제는 본 발명의 변형 방출 제형의 얇은 층 또는 필름, 또는 추가적인 방출 변형 작용제의 얇은 층 또는 필름, 또는 이들 둘 다의 조합으로 코팅될 수 있다.
하나의 비-제한적 실시양태에서, 정제는 본 개시내용의 변형 방출 제형의 얇은 층 또는 필름으로 코팅될 수 있다. 코팅 목적으로 사용되는 변형 방출 제형은 본 개시내용에서 상기 기재된 바와 같은, 당 코팅, 필름 코팅, 및 장용 코팅을 위해 사용되는 코팅 재료 중 적어도 1종을 추가로 포함할 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 비-제한적 실시양태에서, 정제는 추가적인 방출 변형 작용제의 얇은 층 또는 필름으로 코팅될 수 있다. 이러한 추가적인 방출 변형 작용제의 예는 히프로멜로스, 폴리에틸렌 옥시드, 히드록시에틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 메타크릴산 공중합체, 구아, 크산탄, 알기네이트, 전분 유도체, 왁스 및 지방을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용의 목적을 위해 사용되는 코팅 재료는 본원의 개시내용에서 상기 기재된 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 결합제, 윤활제, 가소제, 안정화제, 착색제 등 중에서 적어도 1종을 추가로 포함할 수 있다.
본 개시내용의 변형 방출 제형, 특히 고체 경구 투여 형태의 변형 방출 제형 예컨대 정제를 제조하기 위해 이용되는 방법과 관련하여서는 어떠한 제한도 없다. 제약 기술분야에 널리 공지되어 있는 임의의 정제화 방법 예컨대 습식 과립 정제화 방법 또는 건식 과립 정제화 방법 또는 건식 직접 정제화 방법이 본 개시내용의 목적을 위해 적합하게 사용될 수 있다. 하나의 비-제한적 실시양태에서, 정제 형태의 변형 방출 제형은 하기 단계를 포함하는 습식 과립화 방법에 의해 제조될 수 있다: (i) 히드록시프로필 셀룰로스, 활성 제약 성분 예컨대 약물(들) 및 다른 요구되는 제약상 허용되는 부형제의 혼합물을 블렌딩하여 균일한 균질 블렌드를 제조하는 단계; (ii) 습윤제를 첨가하여 혼련된 블렌드를 수득하며, 이어서 그를 과립화하여 생성되는 과립을 수득하는 단계; (iii) 생성된 과립을 건조시키고 압축에 적합한 최적의 크기로 사이징하는 단계; (iv) 공정 단계 (iii)으로부터 수득된 사이징된 과립을 적합한 제약상 허용되는 윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩하는 단계; 및 최종적으로 (v) 공정 단계 (iv)로부터 수득된 블렌딩된 과립을 정제로 압축시키는 단계.
또 다른 비-제한적 실시양태에서, 본 개시내용의 변형 방출 제형은 하기 단계를 포함하는 건식 과립화 방법에 의해 제조될 수 있다: (i) 본 개시내용의 변형 방출 제형의 다양한 성분 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스, 활성 제약 성분 및 제약상 허용되는 부형제를 미리 결정된 양으로 분배 및 혼합하여 균일한 분말 블렌드를 수득하는 단계; (ii) 균일한 분말 블렌드를 슬러깅 또는 롤러 압착에 의한 압축에 적용하여 편평한 대형 정제 또는 펠릿을 수득하는 단계; (iii) 편평한 대형 정제 또는 펠릿을 밀링 및 체질하여 균일한 과립을 수득하는 단계; 및 (iv) 과립을 정제 압축에 적용하는 단계. 윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트 및 다른 부형제 예컨대 붕해제, 활택제 등이 또한 균일한 과립에, 그를 정제 압축에 적용하기 전에 첨가될 수 있다.
또 다른 비-제한적 실시양태에서, 본 개시내용의 변형 방출 제형은 하기 단계를 포함하는 건식 직접 정제화 방법 또는 직접 압축 방법에 의해 제조될 수 있다: (i) 본 개시내용의 변형 방출 제형의 다양한 성분 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스, 활성 제약 성분 예컨대 약물(들) 및 윤활제를 포함한 제약상 허용되는 부형제를 사전-밀링 또는 체질하여 분말화된 성분을 수득하는 단계; (ii) 분말화된 성분을 균일하게 블렌딩 또는 혼합하여 균질 블렌드를 수득하는 단계; 및 (iii) 균질 블렌드를 정제 압축에 적용하여 정제를 수득하는 단계.
본 개시내용의 하나의 비-제한적 실시양태에서, 변형 방출 제형에 존재하는 히드록시프로필 셀룰로스는 (i) 활성 제약 성분(들)의 낮은 용량 급방출을 제공할 수 있고, (ii) 활성 제약 성분(들)을 소정의 기간에 걸쳐 균일하게 방출할 수 있고, (iii) 효과적인 정제 압착 특성을 제공할 수 있고, (iv) 보다 낮은 중합체 사용 수준에서 활성 제약 성분의 제어 방출을 제공할 수 있다.
하기 실시예는 본 개시내용을 예시하며, 여기서 부 및 백분율은 달리 지시되지 않는 한 중량 기준이다. 각각의 실시예는 본 개시내용을 제한하는 것이 아닌, 본 개시내용을 설명하는 방식으로 제공된다. 실제로, 본 발명의 범주 또는 취지로부터 벗어나지 않으면서 본 개시내용에 대해 다양한 변형 및 변경이 이루어질 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 한 실시양태의 일부로서 예시되거나 또는 기재된 특색이 또 다른 실시양태에 사용되어 또 다른 추가의 실시양태를 산출할 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 첨부된 청구범위 및 그의 등가물의 범주 내에 있는 한, 이러한 변형 및 변경을 포괄하도록 의도된다.
실시예
본 개시내용의 실시예 1-4는 본 개시내용의 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC)를 제공한다.
실시예 1 (Ex.1): 3.72의 HP-MS를 갖는 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC)의 제조
절단되고, 정제된 셀룰로스 1 부를 헵탄 7 부, 3급 부탄올 2 부, 물 0.5 부 및 50% 수산화나트륨 수용액 0.2 부의 혼합물에 침지시켜 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 교반하여 알칼리 셀룰로스를 수득하였다. 이어서, 알칼리 셀룰로스를 함유하는 슬러리에 프로필렌 옥시드 (PO) 2.6 부를 첨가하여 반응 혼합물을 수득하였다. 이어서, 수득된 반응 혼합물을 105℃로 가열하고, 모든 PO가 반응될 때까지 그 온도에서 유지하였다. 이어서, 조질 히드록시프로필 셀룰로스 생성물을 함유하는 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 과잉의 수산화나트륨을 아세트산으로 중화시켰다. 용매를 여과에 의해 제거하고, 이어서 생성물을 온수로 세척하고, 여과하여 염 및 불순물을 제거하였다. 이와 같이 수득된 정제된 케이크를 <5%의 수분에 도달할 때까지 약 130 - 140℃에서 건조시켰다. 이와 같이 수득된 건조된 히드록시프로필 셀룰로스를 D50이 <100 μm인 입자를 갖는 분말 형태의 히드록시프로필 셀룰로스가 수득될 때까지 분쇄하였다. 히드록시프로필 몰 치환도는 3.7인 것으로 분석되었다. Mw는 1,510,000 달톤이었고, 수용액 점도는 물 중 1 wt.%에서 1,800 mPa.s였다. 부피-평균 입자 크기 (D50)는 52 μm였다.
실시예 2 (Ex.2): HP-MS 3.72를 갖는 HPC의 제조
본 실시예의 HPC는 프로필렌 옥시드 2.8 부가 사용된 것을 제외하고는, 실시예 1에 대해 기재된 것과 동일한 방식으로 제조하였다.
실시예 3 (Ex.3): HP-MS 3.56을 갖는 HPC의 제조
본 실시예의 HPC는 프로필렌 옥시드 2.0 부가 사용된 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 4 (Ex.4): HP-MS 3.56을 갖는 HPC의 제조
본 실시예의 HPC는 프로필렌 옥시드 2.1 부가 사용된 것을 제외하고는, 실시예 1에 대해 기재된 것과 동일한 방식으로 제조하였다.
비교 실시예 5 (Comp.Ex.5):
상업용 HPC로서, 앳슈랜드 스페셜티 인그리디언트 G.P.(Ashland Specialty Ingredient G.P.)에 의해 판매되는 클루셀(Klucel) HXF를 본 개시내용의 실시예 1-4의 HPC의 이익을 예시하기 위한 비교 실시예로서 사용하였다.
실시예 1-4 및 비교 실시예 5의 히드록시프로필 셀룰로스를 하기에 제공된 시험 방법에 따라 히드록시프로필 몰 치환도 (HP-MS), 분자량 (MW) 분포, 점도, 및 부피 평균 입자 크기에 대해 측정하였다. 측정된 값은 표 1에 주어진다.
표 1: 실시예 1-4 및 비교 실시예 5의 HPC의 특징적인 세부사항
시험 방법 :
1. 히드록시프로필 몰 치환도 측정:
실시예 1-4 및 비교 실시예 5의 HPC의 HP-MS 값은 NMR에 의해 하기와 같이 결정되었다:
샘플 가수분해: 샘플 25 mg을 먼저 D2O 1.00 gm 중에서 30 min 동안 팽윤시켰다. 팽윤된 샘플에, 35% DCl 0.5 gm을 첨가하였다. 용액 바이알을 가열 블록에서 1시간 동안 70℃에 유지하였다. 샘플 용액을 ~ 30분 동안 냉각시키고, 분석을 위해 5 mm NMR 튜브에 옮겼다.
NMR 측정: 정량적
1H NMR 스펙트럼을 브루커(Bruker) 400 MHz NMR 분광계를 사용하여 기록하고, 탑스핀(Topspin) 소프트웨어에 의해 프로세싱하였다. 수집 파라미터는 하기와 같았다: 온도 300K, 스위프 폭 20 ppm, 펄스 폭 45 deg, 스캔 횟수 32, 이완 지연 30s. 프로세싱 파라미터는 하기와 같았다: 선폭 확장 0.3 Hz.
스펙트럼은 표준 실시법을 사용하여 위상 및 기준선 보정되었다. 1.05 ppm에서의 가장 업필드에 존재하는 신호 (히드록시프로필 치환의 메틸)의 중심을 기준으로 하였다. 스펙트럼은 하기와 같이 통합되었다:
영역 A (IA) = 1.90-0.15 ppm (적분 면적은 300의 값으로 보정되었고, 다른 적분 면적은 이 적분 값에 대한 상대적 값이었다).
영역 B (IB) = 5.70-2.15 ppm.
대표적인 HPC 샘플의 NMR 스펙트럼이 도 1에 제시되어 있다.
HP MS 및 wt.% HP는 하기와 같이 계산되었다:
HP MS = (7/(IB - IA))*100
wt.% HP = ((HP MS * MW OC3H6OH)/(MW AHG + (HP MS*(MW C3H6OH - MW H))))*100
MW OC3H6OH = 75.086
MW C3H6OH = 59.087
MW AHG = 162.141
MW H = 1.008
2. 분자량 (MW) 분포:
본 발명의 실시예 1-4 및 비교 실시예 5의 히드록시프로필 셀룰로스의 분자량 (MW) 분포의 분석은 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 결정되었다. 분자량은 분자 내 원자들의 원자량의 합계이다. 중합체와 관련하여 본원에 사용된 분자량, 평균 분자량, 평균치 분자량, 및 겉보기 분자량이라는 용어는 크기-배제 크로마토그래피 (SEC)에 의해 측정된 개별 거대분자의 분자량의 산술 평균을 나타낸다. 분석용 SEC로부터의 상대 분자량 평균이 좁은 분자량 분포를 갖는 폴리 (에틸렌 글리콜/에틸렌 옥시드) (PEG/PEO) 표준물에 대비하여 계산되었다. 크기 배제 크로마토그래피는 하기 방법에 따라 수행되었다:
(a) 크로마토그래피 장비
장비의 모든 워터스 모듈은 미국 01757 매사추세츠주 밀포드 메이플 스트리트 34에 소재하는 워터스 코포레이션(Waters Corporation)에 의해 제조된 것이다. 장비는 다른 제조업체(들)로부터의 유사한 장비로 대체될 수 있다.
워터스 M515 용매 전달 시스템
워터스 M717 오토 샘플러
상대 SEC를 위한 워터스 M2414 시차 굴절률 검출기 (DRI)*
칼럼 뱅크(들) - 하기 "분석 조건" 섹션의 세부사항 참조
워터스 엠파워(Waters Empower) 2 소프트웨어
* RI 범위 1.00 내지 1.75 RIU
측정 범위 7 x 10-7 RIU
드리프트 - 2 x 10-7 RIU
(b) SEC를 위한 분석 조건
이동상 - 55% 0.1 M 리튬 아세테이트/45% 에탄올
유량 - 0.8 ml/min
칼럼 - TSKgel 가드 (6mm x 40 mm) + 2개의 일직선 TSK GMPWXL 칼럼; 13 μm; 300 mm x 7.8mm (미국 19406 펜실베니아주 킹 오브 프러시아 스위트 100 호라이즌 드라이브 3604에 소재하는 도소 바이오사이언스 엘엘씨(TOSOH Bioscience LLC))
칼럼 온도 - 35℃
DRI (시차 굴절률) 검출기 온도 - 35℃
보정 - 좁은 분자량 분포를 갖는 PEO/PEG 표준물 (미국 01002 매사추세츠주 애머스트 올드 팜 로드 160 애머스트 필즈 리서치 파크에 소재하는 피에스에스-유에스에이, 인크.(PSS-USA, Inc.))
샘플 농도 - 전형적으로 1 mg/ml (달리 나타내지 않는 한)
주입 부피 - 200 μl
3. 점도 측정:
HPC를 교반 중인 탈이온수에 천천히 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 온도가 25℃인 배스에서 1시간 동안 온도를 평형화시켰다. 브룩필드(Brookfield) 점도계를 통해 LV 스핀들 #4를 사용하여 30 rpm에서 점도를 측정하며, 3분 후에 판독값을 취하였다.
4. 입자 크기 측정:
실시예 1-4 및 비교 실시예 5의 히드록시프로필 셀룰로스의 분말 형태의 입자 크기는 말번 마스터사이저 3000 레이저 회절 입자 크기 분석기를 사용하여 측정되었다. 분말 형태의 샘플에 대해 범용 호퍼/샘플 트레이 쌍 및 표준 스테인레스-스틸 벤투리 분말 분배기가 장착된 에어로(Aero) S 건조 분말 공급기를 사용하여 측정을 수행하였다. 에어로 S 호퍼 갭은 4.0 mm로 설정하였다. 분말 샘플을 1/4 티스푼 단위의 계량 스푼에 완전히 채워 호퍼에 로딩함으로써 측정하였다. 분말 공급 속도를 30%로 설정하고, 공기 압력을 3.0 bar로 설정하였다. 차폐율 한계는 차폐 필터링이 꺼진 상태에서 하한 0.2% 및 상한 10%로 설정하였다. 백그라운드 측정 시간은 10초로 설정하고, 샘플 측정 시간은 20초로 설정하였으며, 이때 차폐율이 설정 범위 내에 있게 되면 즉시 측정을 시작하도록 설정하였고 0.1초의 안정화 시간을 두었다. 부피 분포를 사용하여 입자 직경으로 환산하는 데이터 분석을 위해 프라운호퍼(Fraunhofer) 산란 모델 및 "범용" 분석 모델을 사용하였다.
652,000의 분자량, 25℃에서의 146 mPa.s의 1 wt.% 수용액의 점도, 및 170 μm의 입자 크기 D50을 갖는, 닛소(Nisso) HPC H로서 판매되는 상업적으로 입수가능한 HPC는 본 개시내용의 HPC보다 더 불량한 변형 약물 방출 성능을 나타낼 것으로 예상된다. 닛소 HPC H의 분자량, 점도 및 입자 크기는 상기 기재된 시험 방법에 따라 측정되었다.
약물 변형 방출 시험
본 발명의 실시예 1 - 4의 히드록시프로필 셀룰로스를 약물(들) 및 다른 제약상 허용되는 부형제와 함께 변형 방출 제형에 추가로 사용하였다. 표 2는 본 발명의 변형 방출 제형을 제조하기 위해 사용되는 약물을 열거한다.
표 2: 본 발명의 변형 방출 제형에 대해 시험되는 약물의 목록
실시예 6: 30
wt.%
의 실시예 1의 HPC를 갖는 변형 방출 제형 (Ex.6)
히드로클로로티아지드, 실시예 1의 HPC, 및 분무 건조된 락토스 (성분 1-3)를 표 3에 열거된 중량 비율로 칭량하고, USP 시브#20을 통해 스크리닝하고, 터뷸라(Turbula) 믹서에서 10분 동안 블렌딩하였다. 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 콜로이드성 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트를 또한 개별적으로 칭량하고, USP 시브#20을 통해 스크리닝하고, 성분 1-3의 블렌드에 첨가하였다. 이와 같이 수득된 생성된 분말 블렌드를 터뷸라 믹서에서 2분 동안 다시 블렌딩하여 균질 분말 블렌드를 수득하였다. 이어서, 균질 분말 블렌드를 25 kN의 압착력에서 11.28 평활면 펀치 및 다이를 사용하여, 67 RPM의 프레스 속도 (64320개의 정제/시간)로 작동되는 마네스티 베타 프레스(manesty beta press)를 시뮬레이션하는 압착 시뮬레이터 스타일'원(STYL'one)을 사용하여 정제로 압축시켰다. 대략 500 mg의 개별 정제 중량을 갖는 정제를 수득하였다.
표 3: 실시예 6 및 6A의 변형 방출 제형
실시예 6A: 30
wt.%
의 비교 실시예 5의 HPC를 갖는 비교용 변형 방출 제형 (Ex.6A)
30.0 wt.%의 비교 실시예 5의 HPC를 사용한 비교용 변형 방출 제형 (Ex.6A)을 상기 표 3에 열거된 양의 성분을 사용하여, 상기 실시예 6에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조하였다.
실시예 6 및 6A의 정제의 용해 시험을 50 mg의 용량으로 pH = 6.8의 0.05 M 포스페이트 중에서 USP 장치 I을 사용하여 100 RPM의 일정한 교반 속도 하에 수행하였다. 샘플을 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 22, 24시간째에 취하여, 0.45 μm 나일론 멤브레인을 통해 여과하였다. 샘플을 272 nm에서의 인라인 UV 검출에 의해 분석하였다. 도 2는 제형들, 즉, Ex.6 및 Ex.6A 둘 다에 대한 히드로클로로티아지드 (HCTZ)의 용해 프로파일을 24시간에 걸쳐 방출된 전체 약물의 %로서 제시한다. 실시예 6의 변형 방출 제형으로부터의 약물 방출이 실시예 6A의 비교용 변형 방출 제형으로부터의 약물 방출보다 더 느렸다는 것이 도 2로부터 명백하다.
실시예 7: 60
wt.%
의 실시예 1의 HPC를 갖는 변형 방출 제형 (Ex.7)
본 실시예에서는 60 wt.%의 실시예 1의 HPC를 포함하는 변형 방출 제형 (Ex.7)을 제조하였다. 본 실시예의 변형 방출 제형을 하기 표 4에 열거된 양의 성분을 사용하여, 상기 실시예 6에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조하였다.
표 4: 실시예 7 및 7A의 변형 방출 제형
실시예 7A: 60
wt.%
의 비교 실시예 5의 HPC를 갖는 비교용 변형 방출 제형 (Ex.7A)
60.0 wt.%의 비교 실시예 5의 HPC를 포함하는 대조군 변형 방출 제형 (Ex.7A)을 상기 표 4에 열거된 양의 성분을 사용하여, 상기 실시예 7의 변형 방출 제형에 대해 기재된 것과 동일한 방식으로 제조하였다.
실시예 7 및 7A의 정제의 용해 시험을 상기 실시예 6 및 6A에 기재된 것과 동일한 방식으로, 50 mg의 용량으로 pH = 6.8의 0.05 M 포스페이트 중에서 USP 장치 I을 사용하여 100 RPM의 일정한 교반 속도 하에 수행하였다. 도 3은 제형들, 즉, Ex.7 및 Ex.7A 둘 다에 대한 히드로클로로티아지드 (HCTZ)의 용해 프로파일을 24시간에 걸쳐 방출된 전체 약물의 %로서 제시한다. 실시예 7의 변형 방출 제형으로부터의 약물 방출이 실시예 7A의 비교용 변형 방출 제형보다 더 느렸다는 것이 도 3으로부터 명백하다.
실시예 8: 20
wt.%
의 실시예 2의 HPC를 갖는 변형 방출 제형 (Ex.8)
본 실시예에서는 대략 860 mg의 개별 정제 중량의 변형 방출 제형 정제 (Ex.8)를 20 wt.%의 실시예 2의 HPC를 사용하여 제조하였다. 본 실시예의 변형 방출 제형 (Ex.8)을 하기 표 5에 열거된 양의 성분을 사용하여, 상기 실시예 6에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조하였다.
표 5: 실시예 8 및 8A의 변형 방출 제형
실시예 8A: 20
wt.%
의 비교 실시예 5의 HPC를 갖는 비교용 변형 방출 제형 (Ex.8A)
20.0 wt.%의 비교 실시예 5의 HPC를 포함하는 비교용 변형 방출 제형 (Ex.8A)을 상기 표 5에 열거된 양의 성분을 사용하여, 상기 실시예 8의 변형 방출 제형에 대해 기재된 것과 동일한 방식으로 제조하였다.
실시예 8 및 8A의 정제의 용해 시험을 상기 실시예 6 및 6A에 기재된 것과 동일한 방식으로, 60 mg의 용량으로 pH = 7.2의 0.05 M 포스페이트 중에서 USP 장치 I을 사용하여 100 RPM의 일정한 교반 속도 하에 수행하였다. 샘플을 221 nm에서의 인라인 UV 검출에 의해 분석하였다. 도 4는 제형들, 즉, Ex.8 및 Ex.8A 둘 다에 대한 이부프로펜의 용해 프로파일을 24시간에 걸쳐 방출된 전체 약물의 %로서 제시한다. 실시예 8의 변형 방출 제형으로부터의 약물 방출이 실시예 8A의 비교용 변형 방출 제형으로부터의 약물 방출보다 더 느렸다.
실시예 9: 10
wt.%
의 실시예 2의 HPC를 갖는 변형 방출 제형 (Ex.9)
실시예 8의 제형과 유사하게, 본 실시예에서는 10 wt.%의 실시예 2의 HPC를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 8에 기재된 것과 동일한 성분 및 절차를 사용하여 대략 860 mg의 개별 정제 중량을 갖는 변형 방출 제형을 제조하는 것이 기재되어 있다. 상응하게 다른 성분의 중량 비율이 조정되었으며, 하기 표 6에 열거되어 있다.
표 6: 실시예 9 및 9A의 변형 방출 제형
실시예 9A: 10
wt.%
의 비교 실시예 5의 HPC를 갖는 비교용 변형 방출 제형 (Ex.9A)
10.0 wt.%의 비교 실시예 5의 HPC를 포함하는 비교용 변형 방출 제형 (Ex.9A)을 상기 표 6에 열거된 양의 성분을 사용하여, 상기 실시예 9의 변형 방출 제형에 대해 기재된 것과 동일한 방식으로 제조하였다.
실시예 9 및 9A의 정제의 용해 시험을 상기 실시예 6 및 6A에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여, 600 mg의 용량으로 pH = 7.2의 0.05 M 포스페이트 중에서 USP 장치 I을 사용하여 수행하였다. 샘플을 221 nm에서의 인라인 UV 검출에 의해 분석하였다. 도 5는 제형들, 즉, Ex.9 및 Ex.9A 둘 다에 대한 이부프로펜의 용해 프로파일을 24시간에 걸쳐 방출된 전체 약물의 %로서 제시한다. 실시예 9의 변형 방출 제형으로부터의 약물 방출이 실시예 9A의 비교용 변형 방출 제형으로부터의 약물 방출보다 더 느렸다.
실시예 10: 25
wt.%
의 실시예 2의 HPC를 갖는 변형 방출 제형 (Ex.10)
본 실시예에서는 대략 500 mg의 개별 정제 중량의 변형 방출 제형 정제 (Ex.10)를 25 wt.%의 실시예 2의 HPC를 사용하여 제조하였다. 본 실시예의 변형 방출 제형 (Ex.10)을 하기 표 7에 열거된 양의 성분을 사용하여, 상기 실시예 6에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조하였다.
표 7: 실시예 10 및 10A의 변형 방출 제형
실시예 10A: 25
wt.%
의 비교 실시예 5의 HPC를 갖는 비교용 변형 방출 제형 (Ex.10A)
25.0 wt.%의 비교 실시예 5의 HPC를 포함하는 비교용 변형 방출 제형 (Ex.10A)을 또한 상기 표 7에 열거된 양의 성분을 사용하여, 상기 실시예 10의 변형 방출 제형에 대해 기재된 것과 동일한 방식으로 제조하였다.
실시예 10 및 10A의 정제의 용해 시험을 상기 실시예 6 및 6A에 기재된 것과 동일한 방식으로, 600 mg의 용량으로 pH = 7.2의 0.05 M 포스페이트 중에서 USP 장치 I을 사용하여 100 RPM의 일정한 교반 속도 하에 수행하였다. 샘플을 221 nm에서의 인라인 UV 검출에 의해 분석하였다. 도 6은 제형들, 즉, Ex.10 및 Ex.10A 둘 다에 대한 이부프로펜의 용해 프로파일을 24시간에 걸쳐 방출된 전체 약물의 %로서 제시한다. 실시예 10의 변형 방출 제형으로부터의 약물 방출이 실시예 10A의 비교용 변형 방출 제형으로부터의 약물 방출보다 더 느렸다.
실시예 11: 15
wt.%
의 실시예 3의 HPC를 갖는 변형 방출 제형 (Ex.11)
본 실시예에서는 대략 500mg의 개별 정제 중량을 갖는 변형 방출 제형 정제를 15 wt.%의 실시예 3의 HPC를 사용하여 제조하였다. 정제를 하기 표 8에 열거된 양의 성분을 사용하여, 상기 실시예 6에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조하였다.
표 8: 실시예 11 및 11A의 변형 방출 제형
실시예 11A: 15
wt.%
의 비교 실시예 5의 HPC를 갖는 비교용 변형 방출 제형 (Ex.11A)
15.0 wt.%의 비교 실시예 5의 HPC를 포함하는 비교용 변형 방출 제형 (Ex.11A)을 상기 표 8에 열거된 양의 성분을 사용하여, 상기 실시예 11의 변형 방출 제형에 대해 기재된 것과 동일한 방식으로 제조하였다.
실시예 11 및 11A의 정제의 용해 시험을 상기 실시예 6에 기재된 것과 동일한 방식으로, 50 mg의 용량으로 pH = 6.8의 0.15 M 포스페이트 중에서 USP 장치 I을 사용하여 100 RPM의 일정한 교반 속도 하에 수행하였다. 실시예 11의 변형 방출 제형 (Ex.11)의 용해 프로파일이 도 7에 제시되어 있으며, 실시예 11A의 비교용 변형 방출 제형의 용해 프로파일과 비교되었다. 실시예 11의 변형 방출 제형 (Ex.11)으로부터의 약물 방출이 실시예 11A의 비교용 변형 방출 제형 (Ex.11A)으로부터의 약물 방출보다 더 느렸다.
실시예 12: 15
wt.%
의 실시예 4의 HPC를 갖는 변형 방출 제형 (Ex.12)
본 실시예에서는 대략 500 mg의 개별 정제 중량을 갖는 변형 방출 제형 정제를 15 wt.%의 실시예 4의 HPC를 사용하여 제조하였다. 정제를 하기 표 9에 열거된 양의 성분을 사용하여, 상기 실시예 6에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조하였다.
표 9: 실시예 12의 변형 방출 제형
본 실시예의 정제의 용해 시험을 상기 실시예 6에 기재된 것과 동일한 방식으로, 50 mg의 용량으로 pH = 6.8의 0.15 M 포스페이트 중에서 USP 장치 I을 사용하여 100 RPM의 일정한 교반 속도 하에 수행하였다. 샘플을 272 nm에서의 인라인 UV 검출에 의해 분석하였다. 실시예 12의 변형 방출 제형 (Ex.12)의 용해 프로파일이 도 8에 제시되어 있으며, 대조군 변형 방출 제형 Ex.11A의 용해 프로파일과 비교되었다. 실시예 12의 변형 방출 제형으로부터의 약물 방출이 실시예 11A의 비교용 변형 방출 제형으로부터의 약물 방출보다 더 느렸다.
Claims (26)
- 약 3.0 내지 약 3.9의 몰 치환도, 약 700,000 내지 약 2,000,000 달톤의 중량 평균 분자량, 및 100 μm 미만의 부피 평균 입자 크기를 갖는 히드록시프로필 셀룰로스.
- 제1항에 있어서, 몰 치환도가 약 3.2 내지 약 3.8인 히드록시프로필 셀룰로스.
- 제1항에 있어서, 몰 치환도가 약 3.4 내지 약 3.7인 히드록시프로필 셀룰로스.
- 제1항에 있어서, 중량 평균 분자량이 1,000,000 내지 1,500,000 달톤의 범위에서 달라지는 것인 히드록시프로필 셀룰로스.
- 제1항에 있어서, 히드록시프로필 셀룰로스가 25℃에서 1 wt.% 수용액일 때 적어도 300 mPa.s의 점도를 갖는 것인 히드록시프로필 셀룰로스.
- 제1항에 있어서, 점도가 25℃에서 1% 수용액일 때 약 1,000 내지 약 3000 mPa.s의 범위에서 달라지는 것인 히드록시프로필 셀룰로스.
- 약 3.0 내지 약 3.9의 몰 치환도, 약 700,000 내지 약 2,000,000 달톤의 중량 평균 분자량, 및 100 μm 미만의 부피 평균 입자 크기를 갖는 히드록시프로필 셀룰로스를 포함하는 변형 방출 제형.
- 제7항에 있어서, 몰 치환도가 약 3.2 내지 약 3.8인 변형 방출 제형.
- 제7항에 있어서, 몰 치환도가 약 3.4 내지 약 3.7인 변형 방출 제형.
- 제7항에 있어서, 히드록시프로필 셀룰로스가 전체 제형의 약 5 wt.% 내지 약 99 wt.%의 범위로 존재하는 것인 변형 방출 제형.
- 제7항에 있어서, 히드록시프로필 셀룰로스가 전체 제형의 약 10 wt.% 내지 약 90 wt.%의 범위로 존재하는 것인 변형 방출 제형.
- 제7항에 있어서, 히드록시프로필 셀룰로스가 전체 제형의 약 15 wt.% 내지 약 75 wt.%의 범위로 존재하는 것인 변형 방출 제형.
- 제7항에 있어서, 히드록시프로필 셀룰로스가 25℃에서 1 wt.% 수용액일 때 적어도 300 mPa.s의 점도를 갖는 것인 변형 방출 제형.
- 제7항에 있어서, 히드록시프로필 셀룰로스가 25℃에서 1 wt.% 수용액일 때 약 1,000 내지 3,000 mPa.s의 범위의 점도를 갖는 것인 변형 방출 제형.
- 제7항에 있어서, 25℃에서 1 mg/L 초과의 수용해도를 갖는 적어도 1종의 약물의 제약 유효량을 추가로 포함하는 변형 방출 제형.
- 제15항에 있어서, 약물의 수용해도가 20 mg/L 초과인 변형 방출 제형.
- 제15항에 있어서, 약물의 수용해도가 700 mg/L 초과인 변형 방출 제형.
- 제15항에 있어서, 약물이 해열 약물, 진통 약물, 항염증 약물, 구충 약물, 심혈관 약물, 항박테리아 약물, 기관지확장 약물, 항천식 약물, 위장 약물, 항당뇨병 약물, 항원충 약물, 항바이러스 약물, 항간질 약물, 항이뇨 약물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 변형 방출 제형.
- 제15항에 있어서, 약물이 에토돌락, 알벤다졸, 시프로플록사신, 에리트로마이신 및 그의 유도체, 이부프로펜, 디클로페낙, 토파시티닙, 카르베딜롤, 메토프롤롤, 사쿠비트릴, 발사르탄, 살부타몰, 독소필린, 테오필린, 시메티딘, 오메프라졸, 메트포르민 히드로클로라이드, 시타글립틴, 티니다졸, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 아시클로비르, 카르바마제핀, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 변형 방출 제형.
- 제7항에 있어서, 충전제, 결합제, 계면활성제, 붕해제, 윤활제, 및 유동 보조제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 변형 방출 제형.
- 제20항에 있어서, 충전제가 모노사카라이드, 디사카라이드, 폴리사카라이드, 무기 산 염 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 변형 방출 제형.
- 제20항에 있어서, 충전제가 셀룰로스, 락토스, 수크로스, 당, 전분, 가공 전분, 만니톨, 소르비톨, 크실리톨, 락티톨, 규산, 칼슘 술페이트, 알루미늄 및 마그네슘 실리케이트 착물 및 산화물, 칼슘 디포스페이트 2수화물 및 히드로술페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 변형 방출 제형.
- 제20항에 있어서, 윤활제가 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아르산, 팔미트산, 콜로이드성 이산화규소, 칼슘 실리케이트, 미네랄 오일, 왁스, 카르나우바 왁스, 수소화 식물성 오일, 글리세릴 베헤네이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 팔미트산, 미리스트산, 올레산, 라우르산, 베헨산, 에루스산의 수크로스 지방산 에스테르, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 변형 방출 제형.
- 제20항에 있어서, 결합제가 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스, 락토스, 전분, 가공 전분, 당, 아라비아 검, 트라가칸트 검, 구아 검, 펙틴, 왁스-계열 결합제, 미세결정질 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 코포비돈, 젤라틴, 나트륨 알기네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 변형 방출 제형.
- 제20항에 있어서, 제약상 허용되는 부형제가 전체 제형의 약 1 wt.% 내지 약 85 wt.%의 양으로 존재하는 것인 변형 방출 제형.
- 제7항에 있어서, 제형이 정제, 캡슐, 분말, 과립, 사쉐, 또는 로젠지의 형태인 변형 방출 제형.
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