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Description
第1の観点では、骨量減少の予防又は治療のための医薬品の製造における、BiP、又はその変異体、相同体、誘導体、若しくは断片の使用を提供している。
好ましくは、本発明は骨量減少に対する医薬品の製造におけるBiPの使用に関する。
本明細書において「BiP」という用語は、国際公開第00/21995号に開示されている78kDの小胞体シャペロンタンパク質を指す。好ましくは、BiPポリペプチドは国際公開第00/21995号の23頁の別表(Appendix)2に示されているアミノ酸配列を有する。好ましくは、BiPタンパク質は国際公開第00/21995号に配列番号1又は配列番号2として示されているアミノ酸配列を有する。好ましくは、本明細書のBiP配列は、上述のポリペプチド中に存在する6Hisタグのようなタグをもたない。本明細書において「アミノ酸配列」という用語は、用語「ポリペプチド」及び/又は用語「タンパク質」と同義である。ある場合には、「アミノ酸配列」という用語は「ペプチド」という用語と同義で用いられている。ある場合には、「アミノ酸配列」という用語は「タンパク質」という用語と同義で用いられている。
本明細書において、「破骨細胞」という用語は、骨芽細胞によって新しい骨に置き換えられるように、活発に骨を吸収する細胞を指す。本用語は少なくとも破骨細胞前駆体、多核破骨細胞前駆体、及び成熟破骨細胞を包含する。
骨量減少に関連する又は関係する疾患としてとしては特に制限されないが、パジェット病、原発性骨粗しょう症及び続発性骨粗しょう症、閉経後骨粗しょう症、老人性骨粗しょう症、グルココルチコイド誘発性骨粗しょう症、歯周病、歯槽骨の喪失、骨切り術後の骨量減少及び小児突発性骨量減少(childhood idiopathic bone loss)、骨粗しょう症の長期合併症(例えば、脊椎の湾曲及び身長の低下)、補綴手術、並びに股関節、膝関節等の人工関節の弛緩を挙げることができる。
別の観点では、本発明は、骨量減少又は骨吸収に起因する又は関連する疾患又は症候群の診断方法に関する。
本明細書において「サンプル」という用語は、その自然な意味を有する。
別の観点では、本発明は骨破壊又は骨量減少を調節する薬剤を同定するアッセイを提供する。
BiP並びに骨吸収の調節及び破骨細胞成熟の調節との関係において、「調節」という用語は、好ましくは、BiPを用いた破骨細胞の成熟及び骨吸収の予防、抑制、緩和、減少、阻害、又は予防を意味する。
薬剤は、有機化合物又はその他の化学薬品であってもよい。薬剤は、好ましいソース(天然であれ人工物であれ)から得られる又は生産される化合物であってよい。薬剤はアミノ酸分子、ポリペプチド、若しくはその化学的誘導体、又はその組合せであってもよい。薬剤はさらに、ポリヌクレオチド分子(センス鎖又はアンチセンス鎖分子であってよい)、又は抗体(例えばポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、又はヒト化モノクローナル抗体)であってもよい。
物体はプロドラッグに由来してもよいと当業者には理解される。プロドラッグの例として、ある種の保護基を挙げることができ、該保護基はそれ自体は薬理学的活性をもたなくてもよいが、ある場合には、投与(例えば、経口的又は非経口的に)された後に体内で代謝されて薬理学的に活性な物体になってもよい。
物体は、立体異性体及び/又は幾何異性体として存在してもよい。例えば、物体は1つ以上の不斉中心又は幾何中心を有してもよく、したがって2つ以上の立体異性体及び/又は幾何体で存在してもよい。本発明はこれらの物体の個々の立体異性体及び幾何異性体の全て、並びにその混合物の使用を包含する。
本発明の薬剤は薬学的に許容される塩の形態で投与されてもよい。
薬剤は薬学的に許容される塩として投与されてもよい。通常、薬学的に許容される塩は適宜、所望の酸又は塩基を用いて即座に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させて濾過によって回収することもできるし、溶媒を蒸発させて回収することもできる。
薬剤は、化学合成技術を用いて調製してもよい。
本明細書で、「誘導体」又は「誘導体化されている」という用語は薬剤の化学修飾を含む。そのような化学修飾の例として、ハロ基、アルキル基、アシル基、又はアミノ基による水素の置換がある。
薬剤は修飾された薬剤であってもよく、例えば、限定されるものではないが、化学修飾された薬剤を挙げることができる。
本発明の医薬組成物は、治療有効量の薬剤を含んでいてもよい。
本明細書において、「投与」という用語は、ウイルス性の技術による送達又は非ウイルス性の技術による送達を含む。
通常、個々の対象に最も適した実際の投与量は医師が決定する。特定の患者に対する具体的な用量及び投与の頻度は変更されてもよいし、様々な要素に左右される。そのような要素には、具体的な使用される化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び活性時間、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食生活、投与の方法及び時間、排出速度、薬の組合せ、特定の状態の重症度、並びに個人個人が現在受けている個々の治療が含まれる。この量は日常的な実験によって決定することができ、十分に医師の判断の範囲である。一般的に、有効な投与量は0.01mg/kg〜50mg/kg、より好ましくは0.01mg/kg〜40mg/kg、より好ましくは0.01mg/kg〜30mg/kg、より好ましくは0.01mg/kg〜20mg/kg、より好ましくは0.01mg/kg〜10mg/kg、最も好ましくは0.05mg/kg〜10mg/kgである。
成分は、当該分野で公知の技術を用いて、例えば1又は複数の好適な担体、希釈剤、又は賦形剤と混合することで、医薬組成物に製剤してもよい。
本発明はBiPの断片、変異体、相同体、及び誘導体の使用を包含する。
さらに、本発明はBiPをコードするヌクレオチド配列をインビボで調節することを特徴とする遺伝子治療に関する。例えば、コーディングヌクレオチド配列、又はBiPのコーディングヌクレオチド配列に関連する調節領域、又はその対応するRNA転写産物に結合する薬剤を投与して、転写速度又は翻訳速度を調節(好ましくは促進)することで、発現を調節することができる。
本発明は、他に示していない限り、化学、分子生物学、微生物学、組換えDNA、及び免疫学の従来技術を使用し、これらは通常の当業者の能力の範囲内である。このようは技術は文献に説明されている。例えば、J. Sambrook, E. F. Fritsch, and T. Maniatis, 1989, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Second Edition, Books 1-3, Cold Spring Harbor Laboratory Press、Ausubel, F. M. et al. (1995 and periodic supplements; Current Protocols in Molecular Biology, ch. 9, 13, and 16, John Wiley & Sons, New York, N.Y.)、B. Roe, J. Crabtree, and A. Kahn, 1996, DNA Isolation and Sequencing: Essential Techniques, John Wiley & Sons、M. J. Gait (Editor), 1984, Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach, Irl Press、及びD. M. J. Lilley and J. E. Dahlberg, 1992, Methods of Enzymology: DNA Structure Part A: Synthesis and Physical Analysis of DNAMethods in Enzymology, Academic Pressを参照。これらの一般的テキストの各々を本明細書に参照により援用する。
好ましくは本発明は、破骨細胞発達及び/又は破骨細胞機能の予防又は阻害に応用される。
[実施例]
BiP、すなわちグルコース制御性タンパク質78(grp78)は、タンパク質の正確なフォールディングを担う機能のある小胞体(ER)シャペロンである。グルコース飢餓、低酸素、又は活性酸素種によってERの機能が妨害され、折り畳まれていないタンパク質が蓄積されると、BiPのアップレギュレーションが誘導される。これらは炎症関節においてよく見られ、関節リウマチ(RA)の発症に影響する因子でもある。
免疫磁気ビーズを用いたネガティブアイソレーション(negative isolation)によって単球を精製した。BiP(20μg/ml)で24時間刺激した又は刺激しなかったこれらの細胞からトータルRNAを単離した。次いで、RNAをアフィメトリクス遺伝子アレイ(U95 バージョン2)又はR&Dサイトカイン遺伝子アレイ、にメーカーの説明書に従い用いた。1つの対象由来のサンプル2連(duplicate)をアフィメトリクスアレイに用い、2つの正常コントロール対象由来サンプル2連をR&D遺伝子アレイに用いた。
結果を表1及び図6に示す。
BiPは、炎症反応中に単球において活性化される多くの遺伝子のダウンレギュレショーンを誘導した。これらの遺伝子には、抗原提示、接着及び細胞遊走、細胞シグナル伝達、並びに破骨細胞分化に関するものが含まれる。R&Dサイトカイン遺伝子活性化アレイを用いて得られた結果とアフィメトリクスアレイを用いて得られた結果は一致していた。
BiPは、受容体様分子を介してヒトの単球に結合することが示され、この受容体様分子は、HSP60又は70及びgrp94が利用しているものとは異なるようである。単球のBiP活性化の結果を調べるために2種類の遺伝子アレイを用いた。
全てのインビトロ実験はヒト細胞及びマウス細胞を用いて行った。単核球を単離するために、ヒト細胞を末梢血から密度遠心(Corrigall VM, Solau-Gervais E, Panayi GS. Lack of CD80 expression by fibroblast-like synoviocytes leading to anergy in T lymphocytes. Arthritis Rheum 2000; 43(7):1606-1615)で分離する。マウス細胞は、以前に記載の通りに(Li X, Udagawa N, Takami M, Sato N, Kobayashi Y, Takahashi N. p38 Mitogen-activated protein kinase is crucially involved in osteoclast differentiation but not in cytokine production, phagocytosis, or dendritic cell differentiation of bone marrow macrophages. Endocrinology 2003; 144(11):4999-5005)、5〜8週齢成獣マウスの大腿骨及び脛骨から単離した。TRAP陽性の細胞数(マウス)、又はビトロネクチン受容体(VnR)及び/若しくはFアクチンリングの発現陽性の細胞数(ヒト)によって、両方の系における破骨細胞分化を評価した。象牙質切片上で細胞を培養した後の吸収窩形成を定量することで、両方の系における吸収機能を評価する。実験条件の下、4〜5日後(マウス)又は10〜12日後(ヒト)に破骨細胞培養を回収し、マウス破骨細胞及びヒト破骨細胞に対してそれぞれ7日後及び14日後に吸収アッセイを行う。
これは、細胞表面から転写因子(例えば、RANK及びc−Fms、TRAFs、c−Fos、NFATc1、MAPK[p38、jun、及びERK1/2]、IKK及びNF−κβ、並びにAkt)までの間の分子のリン酸化及び活性化を阻害することで直接調べるか、又はIL−10などの抑制性サイトカインの放出によって間接的に調べる。
卵巣摘出CD1マウスは自発的に破骨細胞を過剰産生し、骨粗しょう症様疾患を発症する。これを、疾患の異なる段階でBiPで治療する。
BiPは、破骨細胞活性化が見られるリウマチ性疾患の新規な生物学的治療法である。ヒト及びマウスのインビトロ破骨細胞形成系における破骨細胞形成をBiPが阻害するという考えを支持するインビボ及びインビトロ実験の証拠が提供されている。
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Claims (19)
- 骨量減少を予防又は治療するための医薬品の製造における、免疫グロブリン結合タンパク質(BiP)、又は野生型配列の少なくとも90%を含むその断片若しくは前記野生型配列と少なくとも90%の同一性を有するその相同体の使用。
- 骨吸収を予防又は治療するための医薬品の製造における、免疫グロブリン結合タンパク質(BiP)、又は野生型配列の少なくとも90%を含むその断片若しくは前記野生型配列と少なくとも90%の同一性を有するその相同体の使用。
- 骨量減少又は骨吸収が、筋骨格系疾患に関連していることを特徴とする、請求項1又は2に記載の使用。
- 筋骨格系疾患が骨粗しょう症であることを特徴とする、請求項3に記載の使用。
- 破骨細胞成熟の阻害剤、減少剤、又は予防剤の製造における、免疫グロブリン結合タンパク質(BiP)又は野生型配列の少なくとも90%を含むその断片若しくは前記野生型配列と少なくとも90%の同一性を有するその相同体の使用。
- 破骨細胞が破骨細胞前駆体、多核前駆体、又は成熟破骨細胞であることを特徴とする、請求項5に記載の使用。
- (i)免疫グロブリン結合タンパク質(BiP)活性を調節する薬剤を選択するステップ、及び
(ii)前記薬剤存在下における破骨細胞成熟を測定するステップ、
を含む、骨破壊又は骨量減少を調節する薬剤を同定するためのアッセイ方法であって、前記薬剤非存在下における破骨細胞成熟と前記薬剤存在下における破骨細胞成熟との差が、骨破壊又は骨量減少を調節する薬剤の指標となることを特徴とする、前記方法。 - 薬剤が免疫グロブリン結合タンパク質(BiP)活性を増大又はアップレギュレートすることを特徴とする、請求項7に記載のアッセイ方法。
- (a)破骨細胞分化の1又は複数の異なる段階にある、1又は複数の破骨細胞に、免疫グロブリン結合タンパク質(BiP)を添加するステップ、及び
(b)破骨細胞形成に対する免疫グロブリン結合タンパク質(BiP)の効果を決定するステップ、
を含む、破骨細胞分化に対する免疫グロブリン結合タンパク質(BiP)、又は野生型配列の少なくとも90%を含むその断片若しくは前記野生型配列と少なくとも90%の同一性を有するその相同体の効果を決定する方法。 - 免疫グロブリン結合タンパク質(BiP)が0.02〜20μg/mlの濃度で添加されることを特徴とする、請求項9に記載の方法。
- TRAP活性、VnR、及び/又はFアクチンリングを測定することによって破骨細胞数を定量することを特徴とする、請求項9又は10に記載の方法。
- 骨吸収を定量する任意のステップを含む、請求項9〜11のいずれかに記載の方法。
- 1又は複数の破骨細胞特異的マーカーの発現をPCRを用いて測定することで、破骨細胞分化を確認することを特徴とする、請求項9〜12のいずれかに記載の方法。
- 破骨細胞特異的マーカーがカルシトニン受容体遺伝子又はカテプシンK遺伝子であることを特徴とする、請求項13に記載の方法。
- (a)免疫グロブリン結合タンパク質(BiP)の存在下及び非存在下において破骨細胞を分化させるステップ、及び
(b)免疫グロブリン結合タンパク質(BiP)非存在下において分化させた破骨細胞と比べて、免疫グロブリン結合タンパク質(BiP)存在下で分化させた破骨細胞中で異なる発現をしている1又は複数のタンパク質を同定するステップ、
を含む、破骨細胞分化中に免疫グロブリン結合タンパク質(BiP)によって調節されている1又は複数のタンパク質を同定する方法。 - タンパク質がシグナル伝達分子又は転写因子であることを特徴とする、請求項15に記載の方法。
- 培養の始めの24〜72時間、又は多核破骨細胞が存在する、培養の終わりの方の24〜72時間、免疫グロブリン結合タンパク質(BiP)を添加することを特徴とする、請求項15又は16に記載の方法。
- タンパク質又は該タンパク質をコードする核酸を、qt−RT−PCR及び/又はウェスタンブロットで検出することを特徴とする、請求項15〜17のいずれかに記載の方法。
- 骨粗しょう症の予防又は治療のための医薬品の製造における、免疫グロブリン結合タンパク質(BiP)、又は野生型配列の少なくとも90%を含むその断片若しくは前記野生型配列と少なくとも90%の同一性を有するその相同体の使用。
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