DE3320583A1

DE3320583A1 - Neue galenische zubereitungsformen von oralen antidiabetika und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE3320583A1
Application number: DE19833320583
Authority: DE
Inventors: Rolf Dipl.-Chem. Dr. 7951 Warthausen Brickl; Andreas Dr. 7950 Biberach Greischel; Eckhard Dipl.-Biol. Dr. 7960 Aulendorf Rupprecht; Gottfried Dr. 7950 Biberach Schepky
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1983-06-08
Filing date: 1983-06-08
Publication date: 1984-12-13
Also published as: IE57792B1; FI85218B; IL72033A0; GB2142235A; CA1228300A; HK72287A; DK280884A; KR910004572B1; DK162018B; AU562803B2; GB8414528D0; JPS6075435A; GR82363B; HUT34349A; PT78711A; MY100764A; NO842291L; EP0128482B1; FI842295A; ES8601697A1

Description

Die Erfindung betrifft neue galenische Zubereitungsformen von oralen Antidiabetika und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die oralen Antidiabetika enthalten als Wirkstoffe Sulfonylharnstoffe, wie Gliquidon. Als weitere Wirkstoffe kommen z.B. noch in Betracht Glibenclamid, Glibornurid, Glisoxepid, Glipizid und Gliclazid. Bei Gliquidon handelt es sich um den l-Cyclohexyl-3-[[p-[2-(3,4-dihydro-7-methoxy-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2-(IH)-isochinolyl)ethyl]-phenyl]sulfonyl]harnstoff, der eine blutzuckersenkende Wirkung ausübt. Dieser mikronisierte Wirkstoff ist in einem sich im Handel befindenden Präparat, bestehend ansonsten aus Maisstärke, Milchzucker und Magnesiumstearat, enthalten. Dieses gliquidonhaltige Präparat hat sich bereits als sicheres Antidiabetikum bewährt mit dem großen Vorteil, daß es bei eingeschränkter Nierenfunktion nicht kontraindiziert ist.

Im allgemeinen bestehen bei der oralen Applikation von in den Verdauungsflüssigkeiten schwerlöslichen Substanzen, und zu diesen zählt auch das Gliquidon, folgende Probleme: Der Wirkstoff kann in manchen Fällen nur unvollständig resorbiert werden und es können auch inter- und intraindividuelle stark schwankende Blutspiegel des Wirkstoffes auftreten.

3-3 -2 Ό-5-8-3-

- -ar -

Man versuchte, diese Probleme bei Substanzen, die in den Verdauungsflüssigkeiten schwer löslich sind, dadurch zu lösen, daß man bestrebt war, bei der Entwicklung der galenischen Zubereitungen das Lösungsverhalten (Dissolution Rate) des für sich allein schwerlöslichen Wirkstoffes zu optimieren. Dies gelang beispielsweise durch eine Vergrößerung der Oberfläche des Wirkstoffes. So wird eine Zubereitungsform beschrieben (DE-PS 2 348 334) , worin der

-Wirkstoff (auch ein blutzuckersenkender Stoff) mit einer

2 Teilchenoberfläche von 3 bis 10 m /g in Gegenwart eines Netzmittels vorliegt. Dieses Ziel sollte aber auch dadurch erreicht werden, daß der Wirkstoff in gelöster Form auf einen Träger mit möglichst großer Oberfläche aufgezogen und das Lösungsmittel entfernt wird (vgl. H. Rupprecht, Acta ^; Pharm. Technol. 26/1, Seite 13 u.f. (1980)).

Es wurde darüberhinaus versucht, die Dissolution Rate durch den Zusatz von Salzbildnern zu verbessern (vgl. DE-OS 31 24 090.9). Zur Verbesserung der Löslichkeit und der Auflösungsgeschwindigkeit wurden aber auch feste Dispersionen • hergestellt. Sie bestehen aus dem Wirkstoff und einem oder ^: mehreren wasserlöslichen Trägern, gegebenenfalls noch in ; Kombination mit oberflächenaktiven Stoffen. Zur Herstellung ; dieser Dispersionen wird eine homogene Schmelze aus dem Wirkstoff und gegebenenfalls dessen Salz und einem Träger hergestellt (vgl. DE-OS 23 55 743). Bei einem anderen Verfahren werden Wirkstoff und Träger in einem gemeinsamen Lösungsmittel gelöst, anschließend wird das Lösungsmittel ' entfernt. Als wasserlösliche Träger werden u.a. Polyvinylpyrrolidon bzw. Polyethylenglykole verwendet (vgl. H.R. ^: Merkle, Acta Pharm. Technol 27/4, S. 193 u.f. (1981) und W.L. Chiou, S. Riegelmann, J. Pharm. Sei. 60/9, 1281 u.f. (1971)).

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-S-

Wendet man die nachstehenden, in der Literatur beschriebenen Verfahrensweisen für die Herstellung von die eingangs genannten Verbindungen enthaltenden Zubereitungsformen an, so erzielt man kaum eine bessere Dissolution Rate des Wirkstoffes, z.B. des Gliquidons: die Salzbildung für sich allein bringt keine Erhöhung der Dissolution Rate (vgl. Tabelle 6, Beispiel Ic), das Auftragen von Wirkstoff, z.B. von Gliquidon, auf einen Träger allein (vgl. Beispiel Seite ..£..) erbringt ebenfalls nicht den gewünschten Erfolg. Bei entsprechenden Versuchen, die später noch eingehend geschildert werden, wurde die Dissolution Rate bestimmt und im Falle von Gliquidon als nicht größer gefunden als die Auflösungsgeschwindigkeiten, die an sich bekannte gliquidonhaltige Zubereitungsformen zeigen.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß sich die die eingangs erwähnten Verbindungen enthaltenden insbesondere aber die gliquidonhaltigen Zubereitungsformen mit einer sehr raschen und vollständigen Freigabe des Wirkstoffes dadurch herstellen lassen, daß der Wirkstoff mit Hilfe basischer Hilfsstoffe, gegebenenfalls in Gegenwart eines lösungsvermittelnden Stoffes, in eine Lösung übergeführt und die Lösung auf einen wasserunlöslichen Träger aufgebracht und getrocknet wird, und dieses Produkt gegebenenfalls noch unter Zusatz von Hilfsstoffen zu einer Arzneiform weiterverarbeitet wird. Gegenstand der Erfindung sind aber auch die so gewonnenen Zubereitungsformen selbst.

Wichtig ist, daß soviel an basischem Hilfsstoff dem Wirkstoff zugesetzt wird, daß sich letzterer in dem betreffenden Lösungsmittel vollständig auflöst. Als Lösungsmittel dient in erster Linie Wasser, man kann aber auch einen niederen Alkohol, z.B. Ethanol, Methanol oder Gemische dieser Alkohole mit Wasser verwenden. Bei Verwendung bestimmter basischer Hilfsstoffe ist es notwendig, daß noch ein Überschuß dieses Hilfsstoffes über das molare Verhältnis von 1:1 hinaus zugegeben wird.

-3-320

Um beispielsweise 2,5 Gewichtsteile Gliquidon in 50 Gewichtsteilen Wasser in Lösung zu bringen, sind 0,7 Gewichtsteile Ethylendiamin χ IH₂O, 3,0 Gewichtsteile N-Methylglucamin oder 3,5 Gewichtsteile Diethanolamin notwendig. Vergleicht man die molaren Verhältnisse, die unbedingt nötig sind für eine rasche und vollständige Auflösung des Wirkstoffes, so ergibt sich folgendes Bild:

_Gliquidon (Mol.gew. 527,6) : Ethylendiamin χ IH₂O (MoI.-gew. 78,1) wie 1:1,89;

Gliquidon:N-Methylglucamin (Mol.gew.195,21) wie 1:3,24; Gliquidon:Diethanolamin (Mol.gew. 105,14) wie 1:7,03.

Dieser Befund laßt sich mit einer reinen Salzbildung des Gliquidons mit den jeweiligen basischen Hilfsstoffen nicht , erklären; es scheint, daß die überschüssige Base einen zu-, sätzlichen stabilisierenden Effekt ausübt. Dieselben Erscheinungen treffen auch für die übrigen Wirkstoffe zu.

. Die so hergestellten Lösungen werden auf wasserunlösliche Träger aufgebracht. Als solche eignen sich vorzugsweise Stoffe, die die Oberfläche vergrößern, wie hochdisperses ' Siliziumdioxid, Avicel^v ' (mikrocristalline Cellulose), _; basische Aluminiumoxide, Magnesium-Aluminium-Trisilikate, quer vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriurncarboxymethyl- ^: stärke, Tricalciumphosphat, Calciumhydrogenphosphat und ■ deren Gemische. Im allgemeinen kommt man mit einem Wirkstoff-Träger-Verhältnis von 1:1 bis 1:12 Gewichtsteilen aus. Als Trägerstoffe eignen sich ganz besonders solche, die sich . in Wasser oder in einem anderen betreffenden Lösungsmittel nicht lösen; diese Trägerstoffe erlauben eine einfachere Handhabung sowohl bei der Einarbeitung des Wirkstoffes als auch bei der Weiterverarbeitung des Zwischenproduktes.

Als basische Hilfsstoffe eignen sich eine Reihe anorganischer oder organischer Basen, die mindestens in den angewandten Dosisbereichen physiologisch unbedenklich sind, beispielsweise Natronlauge, Kalilauge, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin. Das molare Verhältnis von Wirkstoff zu basischem Hilfsstoff beträgt vorzugsweise 1:1,0 bis' 1:10, ein darüberhinausgehender Überschuß an Base kann aber in manchen Fällen auch von Vorteil sein.

Um so hoch konzentrierte Lösungen, wie sie bei der Applikation eines erfindungsgemäßen Präparates offensichtlich erzeugt werden, zu stabilisieren, kann sich der Zusatz weiterer lösungsvermittelnder und/oder emulgierender Stoffe als vorteilhaft erweisen. Als solche Stoffe kommen u.a. Polyvinylpyrrolidone, Polyethylenglykol 4000 oder 6000, polyäthoxylierte Sorbitanmonooleate, Sorbit, Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Polymere, und Glycerin-Polyethylenglykoloxystearate in Frage. Dabei spielen sowohl die Art des lösungsvermittelnden Stoffes als auch die jeweiligen Mengenverhältnisse eine wichtige Rolle für die Dissolution Rate des Wirkstoffes. Das Verhältnis von Wirkstoff, z.B. GIiquidon, zu lösungsvermittelndem Stoff beträgt vorzugsweise 1:2 bis 1:10, es liegt für einige solcher Stoffe bevorzugt bei 1:4 bis 1:7.

Durch die Verwendung der erfindungsgemäßen Lösungsmethode anstelle des aus der DE-OS 23 55 743 bekannten Schmelzverfahrens zur Einarbeitung des Wirkstoffes lassen sich auch nichtschmelzbare, lösungsvermittelnde Stoffe, wie das besonders günstig wirkende Polyvinylpyrrolidon, molekulardispers zusammen mit Gliquidon bzw. den anderen Wirkstoffen auf dem Träger verteilen. Im übrigen bieten aber wasserunlösliche Träger für die galenische Bearbeitung sehr große Vorteile.

Die vorstehend geschilderte Lösung des Problems ist aus den

folgenden Gründen überraschend:

Die in der Literatur beschriebenen, nachstehend aufgeführten Verfahrensweisen für die Einarbeitung von in den Verdauungsflüssigkeiten schwer löslichen Substanzen bewirken, angewandt auf die Herstellung von beispielsweise gliquidonhaltigen Zubereitungsformen, keine deutliche Erhöhung der Dissolution Rate des Wirkstoffes, sie vermögen auch die für

—die im Handel sich befindenden gliquidonhaltigen Zubereitungsformen gefundenen Dissolution Rate nicht zu verbessern. Die Dissolution Rates wurden nach 5 bzw. 30 Minuten nach

: der ÜSP XX Paddle Methode in 900 ml Mc Ilvaine-Puffer, pH-Wert 7,0, bei 37°C und 100 Umdrehungen pro Minute bestimmt. Je Bestimmung wurde eine 40,0 mg Wirkstoff entsprechende Menge an Zubereitungsform eingesetzt, jede Bestimmung wurde 2-mal wiederholt und der Mittelwert aus den jeweiligen Ergebnissen berechnet.

Zur Bestimmung der Dissolution Rate bei einer Oberflächenvergrößerung von Gliquidon wurden 30 Gewichtsteile des Wirkstoffes in 150 Gewichtsteilen Methylenchlorid gelöst und die Lösung auf 210 Gewichtsteile eines Tablettenträgers aufgezogen. Nach dem Trocknen wurde der beaufschlagte Tablettenträger zu Tabletten verpreßt und die Auflösungsgeschwindigkeit des Gliquidons aus diesen Tabletten bestimmt; nach 5 Minuten lösten sich 5 %, nach 30 Minuten 7 % des Wirkstoffes. Bei mikronisiertem Gliquidon ohne Hilfsstoffe waren nach 5 und nach 30 Minuten 0 % gelöst. Verpresst man das mikronisierte Gliquidon zu Tabletten gemäß Beispiel Ib, so waren nach 5 Minuten 5,8 % und nach 30 Minuten 7,2 % Wirkstoff gelöst.

Auch die Salzbildung des Gliquidons ergab keine günstigeren Dissolution Rates. In einer wäßrigen Lösung von Ethylendiamin. IH2O wurde Gliquidon unter Erwärmen und Rühren aufgelöst und, wie im Beispiel Ic beschrieben, weiterverarbeitet. Auch dieses Produkt ergab nach 5 Minuten und nach 30 Minuten eine Menge von nur 4 % an gelöstem Wirk. stoff^_ _

— 05

Nichteinmal die Verwendung einer gliquidonhaltigen Dispersion zeigte bessere Dissolution Rates. Analog zu der in der DE-OS 23 55 743 beschriebenen Methode wurden 1,47 Gewichtsteile Gliquidon in einer Schmelze aus 79,1 Gewichtsteilen Polyglykol 4000 und 5,0 Gewichtsteilen Polyoxyethylen-40-stearat gelöst und anschließend darin 14,43 Gewichtsteile Kaliumbikarbonat dispergiert. Die erstarrte. Schmelze wurde durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm gerieben. Die Bestimmung der Dissolution Rate ergab nach 5 Minuten 10 % und nach 30 Minuten 7 % an Wirkstoff.

Wie aus den vorstehend geschilderten Versuchen ersichtlich wird, läßt sich die Erzielung einer raschen und vollständigen Auflösung des Wirkstoffes, demonstriert am Gliquidon, bei Anwendung der bekannten, für solche Zwecke als geeignet beschriebenen Methoden nicht erreichen.

Für die eingangs erwähnten blutzuckersenkenden Wirkstoffe wurde eine Applikationsform gefunden, die von sich aus die Wirkung des Wirkstoffes auf den physiologischen Bedarf des Patienten an diesem Medikament zeitlich abstimmt. Diese besondere Applikationsform gewährleistet eine rasche und vollständige Resorption des Wirkstoffes. Eine rasche Resorption verkürzt die Zeit, die zwischen der Einnahme des Medikaments und der Einnahme der Mahlzeit liegen muß, um die blutzuckersenkende Wirkung des Sulfonylharnstoffes mit dem nahrungsbedingten Anstieg des Blutzuckers weitgehend zu synchronisieren. Eine rasche und vollständige Resorption verringert intra- und inter individuelle Streuungen des Blutglukose-Spiegels, sie minimiert die Abhängigkeit der Resorption vom Zustand des Magen-Darmtraktes bzw. von Art und Menge der aufgenommenen Nahrung und gewährleistet damit eine bedarfsgerechte Stoffwechselführung und damit verbunden eine bedarfsgerechte Insulinausschüttung.

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JJ-/ Uooo - β -

Im folgenden soll auf das Wesen der Erfindung noch näher eingegangen werden, indem die aus den Versuchen der Beispiele erzielten Ergebnisse besprochen werden. Die Versuche wurden vorwiegend mit dem Sulfonylharnstoff Gliquidon durchgeführt.

Das nachstehende Beispiel 1 beschreibt eine Zubereitungsform, bestehend aus Gliquidon, einem basischen Hilfsstoff

—und einem die Oberfläche vergrößernden Träger und zeigt, daß die Dissolution Rate der erfindungsgemäßen Gliquidonformulierung im Vergleich zu der Dissolution Rate von an sich be-

, kannten Gliquidonformulierungen signifikant gesteigert wird.

Die bei einem Zusatz an lösungsvermittelnden Stoffen erzielten Verbesserungen in der Dissolution Rate gegenüber den Ergebnissen des Beispiels la schildern die tabellarisch wiedergegebenen Befunde der Beispiele 2 bis 9, die in der '. Tabelle 1 zusammengefaßt sind.

In der Tabelle 2 sind Beispiele mit gleichen Mengen an verschiedenen Trägern mit den dazugehörenden Dissolution Rates , zusammengestellt. Da die Gewichtsverhältnisse Gliquidon zu ! Ethylendiamin als Base zu Kollidon 25 ^v ' als Lösungsvermittler konstant gehalten wurden, ersieht man den Einfluß ! des Trägerstoffes auf die Dissolution Rate.

Der Einfluß der jeweiligen Menge an lösungsvermittelndem Hilfsstoff auf die Dissolution Rate wurde am Beispiel von Kollidon 25 * ' in der Tabelle 3 sichtbar gemacht. Die Tabelle 3 zeigt auch, daß die Steigerung des lösungsver- : mittelnden Stoffes im Gegensatz zu einer Steigerung des Trägers (hochdisperses Siliciumdioxid, vgl. diesbezüglich mit Tabelle 1) zu keiner Verschlechterung sondern vielmehr zu einer Steigerung der Dissolution Rate führt.

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y

Den Einfluß der jeweiligen Menge an wasserunlöslichen frägern auf die Dissolution Rate faßt schließlich Tabelle anhand weiterer Beispiele zusammen. Wie diese Tabelle zeigt, ist es von Vorteil, ein Zuviel an Trägerstoffen zu vermeiden,

Die Tabelle 5 zeigt, daß anstelle von Ethylendiamin auch andere alkalische, toxikologisch unbedenkliche Hilfsstoffe verwendet werden können.

Wie die gefundenen in-vitro-Ergebnisse mit den in-vivo-Ergebnissen übereinstimmen, zeigen die Beispiele Ic, 17 und 22, wenn man deren Ergebnisse, die in Tabelle 6 zusammengestellt sind, mit den entsprechenden Human-Blutzuckersenkungskurven, die in der Abbildung 7 aufgezeichnet sind, vergleicht. Bei der Betrachtung dieser überraschenden Werte muß man noch berücksichtigen, daß die in-vitro-Freigabe bei pH 7 durchgeführt wurde, also in einem pH-Milieu, das beim Menschen im betreffenden Resorptionsbereich nur in Ausnahmefällen anzutreffen ist.

Es folgen die diesen Betrachtungen zugrundeliegenden Beispiele mit genauen Zahlenangaben:

In den Beispielen ist:

Avicel' ' eine mikrokristalline Cellulose,

Kollidon 25 *^R* ein Poly-N-vinylpyrrolidon (-2) , Tween 80^v ' ein Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat,

(R)
Pluronic F 68 ein Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Polymer,

Cremophor RH 40' ' ein Glycerin-Polyethylenglykoloxystearat,

CR)
Aerosil ^v ' ein röntgenamorphes Siliciumdioxid,

Masigel ^ ein Di-Magnesium-Aluminium-Trisilikat, Explotab ^v ' die Natriumcarboxymethylstärke und Kollidon CL^v ', ein vernetztes, unlösliches Polyvinylpyrrolidon

Beispiel 1;

a.) Zusammensetzung eines gliquidonhaltigen Pulvers:

5 Gewichtsteile Gliquidon (1)

1,9 Gewichtsteile Ethylendiamin χ H₂O (2)

20 Gewichtsteile Avicel ^(R) (3)

—Herstellung;
Das basische Hilfsmittel (2) wird in 100 Gewichtsteilen

; Wasser von 7O⁰C unter Rühren gelöst. Der Wirkstoff (1) wird zugegeben; man rührt, bis dieser vollständig gelöst ist. In diese Lösung wird der Träger (3) suspendiert. Die Suspension wird im Vakuum unter Rühren zur Trockene eingedampft und das Produkt durch ein Sieb von 1 mm Maschenweite gerieben. Gefundene Dissolution Rate:
nach 5 Minuten waren 31 % Gliquidon, nach 30 Minuten waren 53 % Gliquidon gelöst.

b.) Vergleich mit einem bekannten gliquidonhaltigen Präparat ; folgender Zusammensetzung:

j mikronisiertes Gliquidon 30 Gewichtsteile

! Maisstärke 75 "

! Milchzucker 132 "

; Magnesiumstearat 3 "

^! Gefundene Dissolution Rate: ''-■ nach 5 Minuten: 5,8 % nach 30 Minuten: 7,2 %

c.) Vergleich mit einem gliquidonhaltigen Pulver ohne Trägerstoff:

5 Gewichtsteile Gliquidon (1)

1,9 Gewichtsteile Ethylendiamin χ H₉O (2)

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Herstellung:

Das basische Hilfsmittel (2) wird in 100 Gewichtsteilen Wasser von 7O⁰C unter Rühren gelöst. Der Wirkstoff (1) wird zugegeben; man rührt, bis dieser vollständig gelöst ist. Diese Lösung wird im Rotationsverdampfer unter Vakuum getrocknet und das feste Produkt durch ein Sieb der Maschenweite 1,00 mm gesiebt.

•Gefundene Dissolution Rate: nach 5 Minuten: 4 %; nach 30 Minuten: 4 %.

Beispiele 2 bis 9:

Die in nachfolgender Tabelle 1 zusammengefaßten Beispiele 2 bis 9 zeigen die Möglichkeiten zur Beeinflussung der Dissolution Rate (in % gelöstem Gliquidon) bei Verwendung verschiedener, lösungsvermittelnder Substanzen sowie bei quantitativen Änderungen ein- und desselben Trägerstoffes. Die Herstellung der verschiedenen Rezepturen wurde wie folgt durchgeführt:

Der basische Hilfsstoff wurde in Wasser von 70⁰C unter Rühren gelöst, das Gliquidon wurde zugegeben. Man rührte bei 70 bis 8O⁰C solange, bis der Wirkstoff gelöst war. Daraufhin wurden die restlichen Bestandteile eingerührt und die Suspension im Vakuum eingedampft. Das so entstandene Produkt ließ man durch ein Sieb der Maschenweite 1 mm passieren.

Tabelle	1:	Ethylen	lösungsvermit	Art	als Träger	Dissolution	Rate	65	nach	I
Bei			telnder Hilfsstoff			als Prozent		39	JO	83 S
spiel	Gliquidon	diamin χ			kolloidale		des in Lösung			59 ,
							gegangenen	34
Nr.	mg	H₂O		Kollidon 25(^R)	Kieselsäure	Wirkstoffes	29	40
		als basischer	Menge	Polyethylen-		5 und ;	54	30
				glykol 6000		Minuten	79	60
		Hilfsstoff	mg	Tween 80(^R)	mg			89
		mg		Sorbitol
		1,9	30	Pluronic F68(^R)	60
		1,9	30	Kollidon	60	79
2	5,0			25(^R) +		91	89
3	5,0	1,9	30	33,1 mg	60		96
		1,9	30	Cremophor RH 40(^R)	60
4	5,0	1,9	30	Kollidon 25 <^R)	60
5	5,0	1,9	30	Kollidon 25<^R) +	30
6	5,0			33,1 mg Cremo
7	5,0			phor RH 40 (^R)

		1,9	30		30
		1,9	30		15
8	5,0
9	5,0

33203

Beispiele 10 bis 14:

In der Tabelle 2 sind die Beispiele 10 bis 14, aber auch das Beispiel 2 zusammengefaßt. Es handelt sich um Beispiele von Zubereitungsformen mit gleichen Mengen an verschiedenen Trägern, gleichen Mengen an gleichem basischem Hilfsstoff, an Gliquidon und an gleichem lösungsvermittelndem Hilfsstoff. -Die Tabelle 2 zeigt den Einfluß des jeweiligen Trägerhilfsstoffes auf die Dissolution Rate. Die Herstellung der einzelnen Rezepturen erfolgte wie für Tabelle 1 beschrieben.

Tabelle 2:

Die Beispiele 2 und 10 bis 14 zeigen folgende Zusammensetzungen: 5 mg Gliquidon, 1,9 mg Ethylendiamin χ H₂O; 30 mg Kollidon 25

(R)

Beispiel	Trägerstoff	Dissolution	Rate in
	60 mg	Prozent des	in Lösung
		gegangenen	Wirkstoffes
		nach
	Art	5 und	30 Minuten
2	Aerosil ^(R)	65	83
10	Avicel ^(R)	87	92
11	basisches	56	64
	Aluminiumoxid
12	Masigel ^(R)	80	91
13	Kollidon CL ^(R)	89	90
14	Explotab ^(R)	95	95

Beispiele 15 und 16:

Die nachfolgende Tabelle 3 enthält die Beispiele 15 und 16 zusammen mit dem Beispiel 2 zum Vergleich. Es handelt sich hierbei um Beispiele mit gleichen Mengen an Gliquidon,

(R)
Ethylendiamin, Aerosil aber unterschiedlichen jeweiligen Mengen an Kollidon 25 ^^R^. Es wird der Einfluß der jeweiligen Menge an lösungsvermittelndem Hilfsstoff auf —die in Dissolution Rate des Wirkstoffes dargestellt. Die Herstellung der einzelnen Rezepturen erfolgt wie für Tabelle 1 beschrieben.

Tabelle 3:

Die Beispiele 2, 15 und 16 zeigen gemeinsam folgende Zusammensetzungen :

5 mg Gliquidon, 1,9 mg Ethylendiamin χ H₂O, 60 mg Aerosil ^{R).

Beispiel lösungsvermittelnder Dissolution Rate in

Stoff Kollidon 25^ Prozent des in Lösung

gegangenen Wirkstoffes mg nach

5 und 30 Minuten

15 10 2 30

16 60

35	56
65	83
72	85

/\o O O O Π Γ" Ο *"*

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Beispiel 17

Das Beispiel 17 zeigt zusammen mit den Beispielen 2, 8, 9 und 10 den Einfluß der jeweiligen Menge an Trägerstoff auf die Dissolution Rate, die Werte sind der nachfolgenden Tabelle 4 zu entnehmen. Auch diese Rezepturen wurden analog denen in Tabelle 1 zubereitet. Der Tabelle 4 kann entnommen werden, daß größer werdende Mengen an Trägerstoffen die Dissolution Rate wieder reduzieren.

Tabelle 4;

Die Beispiele 2, 8, 9, 10 und 17 zeigen gemeinsam folgende Zusammensetzungen:
5 mg Gliquidon, 1,9 mg Ethylendiamin χ H₉O

Beispiel lösungsvermittelnder Stoff Menge Art
in mg

Träger

Menge Art
in mg

Dissolution Rate in Prozent des in Lösung gegangenen Wirkstoffes nach 5 und 30 Minuten

30

Kollidon 25^(R)und

15

Aerosil

(R)

91

	30	33,1 mg Cremo-	30	Aerosil^(R)	79	89
	30	phor RH 4 0^(R)	60	Aerosil^R	65	83
8	30	Kollidon 25^(R)	20	Avicel^(R)	91	93
2	30	Kollidon 25^(R)	60	Avicel^(R)	87	92
17	Kollidon 25^(R)
10	Kollidon 25^{R)

332

Beispiele 18 bis 20;

Den Einfluß unterschiedlicher basischer Hilfsstoffe auf die Dissolution Rate zeigen die in der Tabelle 5 aufgeführten Beispiele 18 bis 20. Die Herstellung der Rezepturen erfolgte gemäß Tabelle 1.

Tabelle 5

Die Beispiele 18 bis 20 zeigen gemeinsam folgende Zusammensetzungen:

5 mg Gliquidon, 27,5 mg Kollidon 25

(R)

Bei- basischer Hilfsstoff spiel

Menge
in mg

Art

Träger Aerosil^(R)

mg

18	6	,5	N-Methyl-	61	,5	56	73
			glucamin
19	2	,48	Ethylendi	65		62	75
			amin χ H2O
20	0	Natrium	67	,2	62	82
		hydroxid

Beispiele 21 und 22

Die Zubereitungsform des Beispiels 21 wurde wie für Tabelle 1 beschrieben hergestellt. Die Herstellung der Zubereitungsform des Beispiels 22 erfolgte durch gemeinsames Lösen des Wirkstoffes und des lösungsvermittelnden Stoffes in Ethanol? die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und das Produkt ein Sieb der Maschenweite 1 mm gerieben.

Wie sich aus der Tabelle 6 ergibt, führt das alleinige Vorhandensein eines basischen Hilfsstoffes zu keiner brauchbaren Dissolution Rate (vgl. Beispiel Ic), auch das alleinige Vorhandensein eines lösungsvermittelnden Stoffes (es fehlt der basische Hilfsstoff und der Trägerstoff) führt zu keinem Produkt mit brauchbarer Dissolution Rate (vgl. Beispiel 22). Fügt man jedoch einen Trägerstoff hinzu (vgl. Beispiel la), so ist nach 30 Minuten über die Hälfte des Wirkstoffes in Lösung gegangen. Ist dann noch ein Lösungsvermittler beigemischt (vgl. Beispiel 17), so ergeben sich innerhalb sehr kurzer Zeit ausgezeichnete Werte. Hieraus wird ersichtlich, daß die Kombination Gliquidon mit basischem Hilfsstoff und Lösungsvermittler, in Gegenwart eines wasserunlöslichen Trägerstoffes, die besten Resultate bezüglich der raschen und möglichst vollständigen Auflösung des Wirkstoffes erbringt.

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Tabelle 6

Beispiel	Gliquidon	basischer
	mg	Hilfsstoff
		Ethylendi
		amin χ H₂O
		mg
17	5	1,9
lc	5	1,9
21	25	6,5

30 mg Lösungsvermittler Kollidon 25^{R)

Träger
mg Art

Dissolution Rate
in Prozent des in
Lösung gegangenen
Wirkstoffes nach

und 30 Minuten

22
la

25 5

1,9

Da	20	Avicel^v"'	91	93
nein	-	-	4	4
ja	40	Aerosil^(R)	49	65
ja	-	-	12	24
nein	20	Avicel^(R)	31	53

Es folgen noch einige Beispiele für die Herstellung pharmazeutischer Zubereitungsformen.

Beispiel 23 Kapseln

—Eine 15 mg Gliquidon entsprechende Menge von Granulat aus ■ Beispiel Nr. 9 wird nach Zumischen von einer entsprechenden Menge an Maisstärke und Magnesiumstearat in Hartgelatine-Kapseln der Größe 2 abgefüllt.

-; Beispiel 24

ι Kapseln

■ Eine 15 mg Gliquidon entsprechende Menge von Granulat aus

Beispiel Nr. 13 wird nach Zumischen einer entsprechenden

Menge an Maisstärke und Magnesiumstearat in Hartgelatine-

'■. Kapseln der Größe 1 abgefüllt.

Beispiel 25

■ Filmtabletten

j Il Il — I I

, Eine 30 mg Gliquidon entsprechende Menge von Granulat des . Beispiels Nr. 14 wird nach Zumischen von Avicel^{k ;} und
Magnesiumstearat zu ovalen Kernen mit 16 χ 8 mm Durchmesser und 700 mg Gewicht auf einer Tablettiermaschine verpreßt. Anschließend werden die Kerne in einem Dragierkessel mit
einem 14 mg Trockensubstanz entsprechenden, geschmacksabdeckenden Hydroxypropylmethylcellulose-Überzug versehen.

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Beispiel 26 Filmtabletten

Eine 30 mg Gliquidon entsprechende Menge von Granulat des Beispiels Nr. 17 wird nach Zumischen eines Hilfsgranulates aus Milchzucker, Maisstärke und Aerosil ^v ' sowie nach Zugabe von Magnesiumstearat zu bikonvexen, runden Kernen von -1-1 mm Durchmesser und 400 mg Gewicht auf einer Tablettiermaschine verpreßt. Diese Kerne werden anschließend mit einem 8 mg Trockensubstanz entsprechenden, geschmacksabdeckenden" Überzug von Hydroxypropylmethylcellulose in einem Dragierkessel überzogen.

Beispiel 27

3,5 mg Glibenclamid; 4,2 g mg N-Methylglucamin; 19,25 mg Kollidon 25 ; 14,0 mg Avicel werden analog wie für Tabelle 1 beschrieben verarbeitet. Von dieser Zubereitung de je Bestimmung eine 42 mg Glibenclamid entsprechende Menge eingesetzt.

Gefundene Dissolution Rate:

nach 5 Minuten: 97.9 + 6.3 % Glibenclamid nach 30 Minuten: 93.6+5 % Glibenclamid.

Demgegenüber zeigte das entsprechende Handelsprodukt Euglucon N im Dissolution Test (12 Tabletten/900 ml):

nach 5 Minuten 16.8 +_ 1.9 % Glibenclamid nach 30 Minuten 13.8 + 1.4 % Glibenclamid.

Setzt man anstelle von 42 mg Glibenclamid je Bestimmung nur 21 mg Glibenclamid ein, so ergeben sich folgende Dissolution Rates:

a) bei obiger Zubereitung:

nach 5 Minuten 95.6 + 4.4 % Glibenclamid nach 30 Minuten 98.8 + 0.7 % Glibenclamid

b) bei Euglucon N (= 6 Tabletten/900 ml):
nach 5 Minuten 29.4 + 2.3 % Glibenclamid nach 30 Minuten 27.3 + 1.4 % Glibenclamid.

Aus diesen Ergebnissen kann folgender Schluß gezogen werden: Die erfindungsgemäße Zubereitung von Glibenclamid ist der Handelsform Euglucon N in der Dissulation Rate weit überlegen, was vor allem aus dem Vergleich hervorgeht, der mit 42 mg Glibenclamid/900 ml Flüssigkeit durchgeführt wurde

Es folgen nun die Ergebnisse und Erläuterungen von Humanunter suchungen:

Mit den bisher zur Verfügung stehenden Zubereitungen von Antidiabetika lassen sich Substanzwirkung und physiologischer Insulinbedarf nach der Nahrungsaufnahme zeitlich nicht in zuverlässiger Weise aufeinander abstimmen. Die Substanzwirkung setzt oft zu spät ein; oft wird die maximale -Wirkung erst zu einem Zeitpunkt erreicht, zu welchem die Blutglukosewerte nach der Nahrungsaufnahme auch ohne Medikation bereits abfallen. Danach hält die Substanzwirkung noch an, wenn die Blutglukose bereits wieder den Ausgangswert erreicht hat (vgl. Berger, in Pelzer und Froesch, Diabetische Enteropathie, Hypoglykämien, Verlag Hans Hüber, Bern-Stuttgart-Wien 1974).

Die Abbildung 1 zeigt im übrigen den Verlauf der Blutzuckerspiegel nach der Gabe eines Präparates gemäß Beispiel Ib (Gliquidon-Handelsform), eines erfindungsgemäß hergestellten Präparates und eines Glibenclamid enthaltenden Präparates,

CR) mit dem Handelsnamen Euglucon N* ' bzw. Semi-Euglucon

. Auf Grund der in der DE-PS 2 348 334 beschriebenen Humanuntersuchungen sowie den Literaturdaten von Euglucon N^^R* muß angenommen werden, daß dieses Präparat analog der Rezeptur dieser Patentschrift hergestellt wird.. Es zeigt sich, daß der Wirkungseintritt bei Applikation des erfindungsgemäßen Präparates wesentlich rascher einsetzt und kurzer anhält als bei den anderen beiden Präparaten. (Bei Anwendung des bekannten und gut wirksamen Glibenclamids wird erst nach ca. 1,5 Stunden nach der Applikation das Wirkungsmaximun erreicht, wobei die Wirkung erst nach mehr als 4 Stunden zu Ende geht.)

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Es ist auch versucht worden, die blutzuckersenkende Wirkung eines Sulfonylharnstoffes mit dem nahrungsbedingten Anstieg des Blutzuckers zu synchronisieren, indem der Sulfonylharnstoff entsprechende Zeit vor der Mahlzeit eingenommen wurde. Dabei zeigte sich aber, daß eine Einnahme des Wirkstoffes 30 Minuten vor der Mahlzeit zu keiner befriedigenden Wirkungsverbesserung führte (vgl. Sartor et al., Eur. J. Clin. Pharmacolog. 2_1, 403 bis 408 (1982)), u.a. wegen der oben genannten längeren Wirkungsdauer. Eine bestimmte Zeitdifferenz zwischen Einnahme des Medikaments und der Nahrungsaufnahme läßt sich zudem nur in einer Klinik zu-. verlässig kontrollieren.

Die Abbildung 2 zeigt den Verlauf der Gliquidon-Plasmaspiegel nach der Gabe eines Präparates gemäß Beispiel Ib (Gliquidon-Handelsform) und eines erfindungsgemäß hergestellten Präparates. Es zeigt sich, daß der schnellere Wirkungseintritt eindeutig durch die schnellere Resorption

; hervorgerufen wird. Die Bioverfügbarkeiten gemessen als Flächen unter den Plasmaspiegelkurven (bei einer Zeitdauer

. bis 8 Stunden) unterscheiden sich nicht signifikant.

Die Abbildung 3 veranschaulicht den Verlauf der Blutzucker- ^: spiegel nach der Gabe von Placebo und eines erfindungs- ^; gemäßen Präparates im Cross-Over an gesunden Personen bei ^: einer Belastung mit 50 g Kohlehydrat in Form eines Gemisches

(R) aus Glukose, Di- und Oligosacchariden (Dextro OGTV '). Die Abbildung 4 zeigt wiederum den Verlauf der Blutzucker- ; spiegel, jedoch bei Belastung mit einem Standardfrühstück. Das Standardfrühstück setzt sich zusammen aus 2 Tassen Schwarzen Tee mit jeweils 10 g Zucker, 2 halbe Brötchen mit jeweils 5 g Butter und 7 g Bienenhonig. Aus den Abbildungen 3 und 4 wird ersichtlich, daß der Blutzuckerspiegelanstieg nach der Kohlenhydratbelastung praktisch vollständig abgefangen wird. Dies bedeutet, daß der Wirkungseintritt bzw.

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Wirkungsverlauf dem Verlauf der Kohlenhydratspiegel bei Nahrungsaufnahme optimal angepaßt ist. Daß die Blutzuckerspiegel hierbei teilweise sogar unter das Ausgangsniveau abfallen, ist nicht als Nachteil anzusehen, da beim Diabetiker der Blutzuckerabfall erheblich langsamer erfolgt, als beim Gesunden.

Die Abbildung 5 zeigt den Verlauf des Blutzuckerspiegels „bei Belastung mit einem Standardfrühstück nach der Gabe eines Präparates gemäß Beispiel 17 (erfindungsgemäßes

Präparat), Beispiel Ib (Gliguidon-Handelsform), und zweier

(R) Präparate, die Glibenclamid enthalten (Euglucon N^v

und Semieuglucon N^ '), wobei das Frühstück 15 Minuten nach Arzneimittelgabe eingenommen wurde. Es zeigt sich bei einem der Präparate, daß eine höhere Dosierung zwar den Anstieg des Blutzuckerspiegels vermindert, dann aber einen starken Blutzuckerabfall nach einiger Zeit bewirkt. Dies bedeutet, daß auch mit einer Erhöhung der Dosis der gewünschte Effekt nicht ohne Risiko erreicht wird. Im Gegensatz zu den Handelsformen kann bei dem erfindungsgemäßen Präparat der Anstieg des Blutzuckerspiegels nach Frühstücksgabe praktisch vollständig abgefangen werden, ohne daß sich zu niedrige Blutspiegelwerte einstellen.

Die Abbildung 6 zeigt den Verlauf der Blutzuckerspiegel an einem Typ-2-Diabetiker nach der Gabe von Placebo und eines erfindungsgemäßen Präparates, wobei das Frühstück 10 Minuten nach Arzneimittelgabe eingenommen wurde. Wie man aus diesen Kurven ersieht, wird durch die Applikation des erfindungsgemäßen Präparates der Blutzuckeranstieg in Bezug auf Höhe und Dauer physiologischen Verhältnissen, wie sie bei Stoffwechselgesunden auftreten, angepaßt (vgl. Placebo-Kurve Abb. 4).

Die Abbildung 7 zeigt, wie auf Seiten 9 und 18 bereits beschrieben, die Übereinstimmung zwischen in-vitro- und in-vivo-Ergebnissen.

Aber auch die Messung der peripheren Insulinspiegel veranschaulicht den vorteilhaften Wirkungsverlauf der erfindungsgemäßen Präparate.

Aus der Messung der peripheren Insulinspiegel während Glukosebelastung bzw. Frühstück wurde die Menge an ausgeschüttetem Insulin berechnet. Danach wird während der gesamten Zeit stimulierter Insulinsekretion in der mit dem erfindungsgemäßen Präparat behandelten Gruppe insgesamt nicht meßbar mehr Insulin freigesetzt. Bei Berechnung von Teilflächen wird allerdings die frühe Stimulierung der mit dem erfindungsgemäßen Präparat behandelten Gruppe deutlich. In der Zeit von 0-42 Minuten wird im Vergleich zur Placebogruppe die doppelte Menge an Insulin freigesetzt (Tabelle

'. 7) . Für die Phase von 42 - 300 Minuten sind die Unterschiede

; gering und erreichen in keinem Fall die Signifikanzgrenze. Der starke Effekt auf den Blutzucker ist danach mit einer

■ Verstärkung der frühen Insulinsekretion zu erklären. Eine therapeutisch unerwünschte zu langanhaltende Stimulierung

; der Insulinsekretion erfolgt nicht.

- in -

Tabelle 7:

Teilflächen unter der Plasmainsulinkurve Mittelwert + SEM (μΕ min/ml)

0-42 Minuten 42 - 300 Minuten

	Frühstück	722	+ 171	6260 +	1346
Placebo	η = 6
--	Glukose	558	+ 156	4597 +	900
	η = 6
	Frühstück	1384	+ 298	5196 +	873
Erfind.	η = 6
gem.	Glukose	1486	+ 312	5420 +	810
Präparat	η = 6

Die Wirkung auf die Insulinsekretion von 7 Diabetikern, von denen 2 mit Diät allein eingestellt waren, 2 mit Euglucon^^R' bzw. Semieuglucon N*^RMGlibenclamid-enthaltende Präparate) und 3 mit einem Gliquidon enthaltenden erfindungsgemäßen Präparat zeigte die Überlegenheit des neuen erfindungsgemäßen Präparates verglichen mit der jeweiligen Standardmedikation (Tabelle 8). Bezogen auf die basale Insulinsekretion zeigt die neue Form eine deutlich stärkere Stimulierung der frühen Phase der Insulinsekretion (0 Minuten) als die entsprechende Standardmedikation. In der Zeit danach (40 - 300 Minuten) besteht ein Trend zur Verringerung der Insulinspiegel. Damit ist gezeigt, daß die Stimulierung nur der früheren Insulinsekretion im Sinne des Therapieziels nicht nur bei Stoffwechselgesunden sondern auch bei der Zielgruppe - den Typ-2-Diabetikern - erreicht wird.

Tabelle 8

Teilflächen unter der Plasmainsulinkurve von 7 Typ-2-Diabetikern während eines Standard-Frühstücks, Mittelwert + SEM (Prozent der Basalfläche) .

	0	-	40	Minuten	40	-	300	Minuten
Standardmedikation		190	±	14		424	±	53
		318	±	43		378	±
erfindungsgemäßes Präparat	53

Die vorstehend genannten Befunde zeigen, daß die medizinische Zielsetzung:

a) Vermeidung eines unphysiologischen Blutzuckeranstieges nach Nahrungsaufnahme,

b) Vermeidung eines massiven Blutzuckerabfalles einige Stunden nach der Nahrungsaufnahme

c) frühzeitige, kurzanhaltende Insulinausschüttung während der Nahrungsaufnahme,

mit den erfindungsgemäßen Gliquidon-haltigen Präparaten erreicht wird.

Im folgenden sollen noch die angewandten Bestimmungsmethoden dargelegt werden:

Bestimmung der Blutglukose:

Der Blutzucker wurde im venösen Vollblut bestimmt. 50 μΐ Blut wurden mit 500 μΐ 0,32 m Perchlorsäure vom Eiweiß befreit. Nach Zentrifugation erfolgte die Messung der Glukose im Überstand nach der Hexokinase-Methode am Substratautomaten.

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Bestimmung von Plasmainsulin

Insulin wurde aus venösem Plasma radioimmunologisch mit Hilfe der Aktivkohlemethode bestimmt.

600 μΐ Vollblut wurden mit 50 μΐ Trasylol-EDTA-Heparin-Gemisch (5 Ampullen Trasylol/Bayer, 1,2 g EDTA + Äthylendiamintetraacetat, 150 mg Heparin, 75 ml physiologische -Kochsalzlösung) versetzt, zentrifugiert und im überstand immunoreaktives Insulin gemessen. 100 μΐ Plasma wurden mit

125

100 μΐ J-Schweineinsulin (Novo) gelöst, in Phosphatpuffer nach Soerensen, und 250 μΐ Anti-Schweineinsulin-Meerschweinchenserum M 8309 (Novo) 23 Stunden bei 4°C inkubiert. Danach wurde mit Aktivkohle (Norit/Serva) und Dextran T 70 (Pharmacia) das freie vom gebundenen Insulin abgetrennt, filtriert und im Gamma-Zähler gemessen.

Bestimmung der Plasmaspiegel:

Die Plasmaspiegel wurden mit Hilfe der HPLC bestimmt. Die Messung erfolgte in einer halbautomatischen HPLC-Anlage mit Säulenschaltung (Apparatur siehe Jour, of Chromatography, 222 (1981), 13 bis 22). Die Bestimmung erfolgte über einen externen Standard. In der analytischen Säule wird 5 μ-Rever-

(R) sed Phase Material (Hypersil ODS^v ') verwendet; für die

Vorsäule Corasil Cl 8^^R* mit 37 bis 50 μ. Als mobile Phase kommt ein Gemisch aus Methanol, Wasser und Piperidin (600:500:1) zur Anwendung. Die Substanz wird fluorometrisch bestimmt (Anregungswellenlänge 318 nm, Emissionswellenlänge 412 nm).

Humanuntersuchungen;

Die Blutentnahmen erfolgten über Dauerkatheter mit heparini sierten Einmalspritzen. Nach einer Vorperiode von 15 Minuten, bei der der Verlauf des Blutzuckerspiegels bzw. des
Insulinspiegels ohne Medikament bestimmt wurde, wurde die
galenische Zubereitung in Form eines Granulats bzw. als Tab letten in der jeweils vermerkten Dosierung mit 70 ml Wasser verabreicht.

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Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffe, insbesondere Gliquidon, enthaltenden Zubereitungsformen, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff mit Hilfe basischer Hilfsstoffe, gegebenenfalls in Gegenwart eines oder mehrerer lösungsvermittelnder Stoffe, in einem Lösungsmittel gelöst und die Lösung auf einen wasserunlöslichen Träger aufgebracht, getrocknet, und dieses Produkt gegebenenfalls noch unter Zusatz von Hilfsstoffen zu einer Arzneiform weiterverarbeitet wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Gliquidon als Wirkstoff verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein oder mehrere lösungsvermittelnde Stoffe zugefügt werden.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß ein molares Verhältnis von Wirkstoff zu basischem Hilfsstoff von 1:1 bis 1:10 eingehalten wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein Verhältnis von Wirkstoff zu lösungsvermittelndem Stoff von 1:2 bis 1:10 Gewichtsteilen eingehalten wird.

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6» Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5_f dadurch gekennzeichnet, daß als wasserunlösliche Träger hochdisperses Siliziumdioxid, mikrokristalline Cellulose, basische Aluminiumoxide, Magnesium-Aluminium-Trisilicat, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylstärke, Tricalciumphosphat, Calciumhydrogenphosphat oder Gemische dieser Stoffe, als lösungsvermittelnde Stoffe Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykole, polyethoxyliertes Sor-

—- bitanmonooleat, Sorbit, Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Polymere und Glycerin-Polyethylenglykoloxystearate oder Gemische dieser Stoffe verwendet werden.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als lösungsvermittelnder Stoff Polyvinylpyrrolidon verwendet wird.
8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß als basische Hilfsstoffe physiologisch unbedenkliche anorganische oder organische Basen verwendet werden.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Basen Natronlauge, Kalilauge, Diethanolamin, Ethylendiamin oder N-Methylglucamin verwendet werden.
10. Zubereitungsformen gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß diese neben dem Wirkstoff einen basischen Hilfsstoff, einen wasserunlöslichen Träger, und, gegebenenfalls, einen oder mehrere lösungsvermittelnde Stoffe und/oder Hilfsstoffe enthalten.
11. Zubereitungsformen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß diese neben Gliquidon einen basischen Hilfsstoff, einen wasserunlöslichen Träger und einen oder mehrere lösungsvermittelnde Stoffe und gegebenenfalls Hilfsstoffe enthalten.

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12. Zubereitungsformen gemäß Anspruch 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, daß als Base physiologisch verträgliche anorganische oder organische Basen, als wasserunlösliche Träger hochdisperses Siliziumdioxid, mikrokristalline Cellulose, basische Aluminiumoxide, Magnesium-Aluminium-Trisilikate, quervernetzte Polyvinylpyrrolidone, Natriumcarboxymethylstarke, Tricalciumphosphat, Calciumhydrogenphosphat oder Gemische dieser Stoffe und als lösungsvermittelnde Stoffe Polyvinylpyrrolidone, PoIyethylenglykole, polyethoxylierte Sorbitanmonooleate, Sorbit, Polyoxyethylenpolyoxy-propylen-Polymere, GIycerin-Polyethylen-glykoloxystearate oder Gemische dieser Stoffe enthalten sind.
13. Zubereitungsformen gemäß Anspruch 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß diese als basische Hilfsstoffe Natronlauge, Diethanolamin, Ethylendiamin oder N-Methylglucamin im Verhältnis von Wirkstoff zu basischem Hilfsstoff von 1:1,0 bis 1:10 Gewichtsteile enthalten.
14. Zubereitungsformen gemäß Anspruch 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß diese den Wirkstoff und lösungsvermittelnde Hilfsstoffe im Verhältnis von 1:2 bis 1:10 Gewichtsteilen und den Wirkstoff und die Trägerstoffe im Verhältnis von 1:1 bis 1:12 Gewichtsteilen enthalten.