DE2634004A1

DE2634004A1 - Verfahren zur beschleunigung der aufloesung und verbesserung der loeslichkeit von schlechtloeslichen zur oralen verabreichung bestimmten arzneistoffen

Info

Publication number: DE2634004A1
Application number: DE19762634004
Authority: DE
Inventors: Bernhard Dr Lippold
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1976-07-29
Filing date: 1976-07-29
Publication date: 1978-02-02
Also published as: DE2634004B2

Description

Verfahren zur Beschleunigung der Auflösung und Verbesserung
der Loslichkeit von schlechtlöslichen zur oralen Verabreichung bestimmten Arzneistoffen Die Wirksamkeit von Arzneistoffen wird nicht nur durch deren Art und Menge bestimmt, sondern hängt ganz entscheidend von der Arzneiformung ab, die für den physikalisch-chemischen Ablauf, den Ort sowie die Geschwindigkeit und Dauer der Freigabe verantwortlich ist. MolekulardiXsperße Zerteilung im Magen-Darm-Trakt ist eine Vorbedingung für die Resoption; es zeigt sich daher ein enger Zusammenhang zwischen Löslichkeit und Auflösungsgenchwindigkeit des Wirkstoffs in Wasser und seiner Bioverfgbarkeit. Daher sind Verbesserungen der Lösungseigenschaften schwerlöslicher Arzneistoffe wesentliche pharmazeutischtechnologische Anliegen.
Es wurde überraschend gefunden, daß als Trägersubstanz für die Arzneistoffe vernetzt unlösliche Polymere mit hydrophoben und hydrophilen Gruppen besonders brauchbar sind. Sehr gut geeignet sind vorzugsweise mit Äthylendimethacrylat vernetzt es 2-Eydroxyäthylmethacrylat (Warenname: Spheron P 40) und vernetztes Polyvinylpyrrolidon (Warenname: Plasdone XL) Die angeführten Ergebnisse beziehen sich auf vernetztes Polyvinylpyrrolidon, das sich wegen niedriger Kosten verbunden mit guten Hilfsstoffeigenscbaften anbietet (Geringe Sorption sowie Lagerungsstabilität der Präparate)* Methode der Herstellung der Präparate In einer Abdampfschale wird der Arzneistoff in organischen Lösungsmittel z.B. Chloroform gelöst und das Polymer zugesetzt (5 ml Lösungsmittel/g Polymer). Nach ca. 10 min Quellung Abdampfen des Lösungsmittels unter Rühren; Standard-Trocfknung: 45°C bis 50°C über Nacht im Vakuum-Trockenschrank, 20 torr. Die Präparate werden anschließend leicht verrieben und durch Sieb 5 DAB VII gesiebt.
Bestimmung der Lösungsgeschwindigkeit und Löslichkeit Die Lösungsgeschwindigkeit wurde anhand zweier verschiedener Nodelle geprüft. Die meisten Untersuchungen wurden mit Durchflußzellen im kontinuierlichen Durchfluß sowie mit UV-spektralphotometrischer Messung durchgeführt. Waren hohe Übersättigungen zu erwarten, wurde statt der Zellen ein Rührmodell verwendet, das direkte Messung aus der filtrierten Lösung gestattet.
Ergebnisse Die folgenden Ergebnisse wurden mit verschiedenen Modellarzneistoffen erstellt. Geschwindigkeitskonstanten k #co (c5 = Sättigungskonzentration) beziehen sich dabei auf die ersten 10 ffi des Auflösungsvorganges ("sink"-Bedingungen). Übersättigungen lassen sich in den Zeichnungen erkennen, die den ganzen Lösungsverlauf wiedergeben; in einigen Fällen wird spontan die gesamte eingesetzte Menge freigesetzt (siehe Tabellen und Abbildungen).

Tab. 4 Experimentelle Auflösungsgeschwindigkeitskonstanten k c5 verschiedener Arzneistoffpräparate mit PVP beim Arzneistoff/Hilfstoff-Verhältinis 1 : 9 (25 + 0,50C, Durchflußzellen, Ausgangsmenge: 2 cs/100 ml H20 bzw 0,1 N HC1 *)

Arzneistoff # k c5 Beschleunigungs-

(mg/min) faktor++)

Phenprocoumon 0,215 53,8

Ethylbiscoumacetat 2,126 34,9

Griseofulvin 0,270 11,3

Diphenylhydantoin* 1,560 33,2

Tolbutamid * 6,781 51,8

Hexobarbital * 13,962 5,4

++) Beschleunigungsfaktor bezogen auf k#cB des unbehandlten Arzneistoffes tab. 2 Auflösungsgeschwindigkeitkonstanten von Kavain-Präparaten und -Mischungen mit den Trägern 2-hydroxyäthylmethacrylat vernetzt mit Äthylendimethacrylat und vernetztes PVP (25 + 0,5°C, Durchflußzellen, Ausgangsmenge: 3,3 cs/100 ml H2O)

Trager Arzneistoff/ k#cs Beschlen- t 50% Reduk-

Hilfsstoff- nigungs- tionsfak-

Verhältnis*) (mg/min) faktor***) (min) tor***)

PD-LH 1 : 1 P 0,04 1,0 - -

1 : 9 P 0,28 7,1 7,5 9,6

1 : 49 P 0,54 13,8 2,0 36,0

1 : 99 P 0,93 23,8 1,1 1 65,5

1 : 9 M 0,16 4,1 11,6 # 6,2

1 : 99 M 0,19 4,9 7,1 10,1

PMA-H 40 1 : 1 P 0,07 1,8 - -

1 : 4 P 0,41 10,5 4,0 18,0

1 : 9 P 0,90 23,1 1,1 65,5

1 : 49 P 0,59 15,1 1,6 45,0

1 : 99 P 0,34 8,7 ! 3,5 20,6

1 : 9 M 0,07 X 1,8 1 40**) 1,8

1 : 99 M 0,05 1,3 - -

1 : 1 P 0,09 2,3 43,0 1,7

1:3 P 0,11 # 2,8 34,0 # 2,1

1 : 6 P 0,21 5,4 8,6 # 8,4

1 : 9 P 0,32 8,1 4,0 18,0

1 1 : 99 P 1,34 34,4 0,7 102,9

*) P = Präparation M = physikalische Mischung **) extranoliert ***) Beschleunigungsfaktor bzw. Reduktionsfaktor bezogen auf Besc (0,039) bzw. t 50 % (72 min) von unbehandeltem Kavain Eine Erklärung dieser auffallend guten Lösungsvermittlung ergibt sich aus Untersuchungen mit der Rasterelektronenmikroskopie, der Röntgenbeugung und Schmelzpunktsuntersuohungen der Präparate.

Vergleichsphotographien an physikalischen Mischungen und Präparationen von Kavain mit den Polymeren lassen einen deutlichen Rückgang an Kristallen in den Präparaten (Verhältnis Eavain/Polymere 1:9) bis zu einem völligen Verschwinden beim Einsatz von PVP erkennen. Diese Ergebnis bestätigt sich auch bei Röntgenbeugungsaufnahmen nach Debye-Scherrer sowie mit dem Zählrohrdiffraktometer: Physikalische Mischungen(1 : 9) zeigen deutlichekristallines Kavain auf, während mit 2-Hydroxyäthylmethacrylat vernetzt mit Äthylendimethacrylat und vernetztes PVP kein kristalliner Anteil mehr gefunden wird. Bestätigung erbringen auch grafisch aufgezeichnete Schmelzbereichauntersuchungen.
In jedem Fall werden Substanzen durch die Methode der Einbettung in die gequollenen organischen Polymere aus organischer Lösung teilweise oder vollkommen in den amorphen Zustand übergeführt. Bei der Freigabe in wäßrigem Milieu erfolgt durch Quellung eine extrem schnelle Verdrängung des Arzneistoffs (Übersättigungserscheinung).
Die Stabilität der Präparate wurde am Beiepiel des Kavain mit vernetzten PVP und 2-Hydroxyäthylmethacrylat vernetzt mit Äthylendimethacrylat (Verhältnis 1 : 9) nach einem Jahr Lagerungszeit überprüft. Dabei zeigte sich im Hinblick auf die Verbesserung der Lösungsgeachwindigkeit bei 2-Hydroxyäthylmethancrylat vernetzt mit Äthylendimethacrylat eine Zunahme der Beachleunigung und bei PVP keine Veränderung der Freigabe des Wirkstoffs gegenüber dem frisch hergestellten Präparat.
* Bewertung für die Entwicklung von Arzneiformen Aus den Untersuchungsergebnissen lassen sich wichtige Schlußfolgerungen für die Entwicklung fester, peroraler Arzneiformen, wie z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, ableiten; diese betreffen a) die hervorragende Eignung des vernetzten Polyvinylpyrrolidons als Trägersubstanz für eine große Anzahl verschiedenartiger schwerlöslicher Arzneistoffe: Wie das wasserlösliche PVP verhält sich auch das vernetzte unlösliche Polymere physiologisch indifferent. Es läßt sich technologisch gut verarbeiten; als Hilfsstoff (Sprengmittel) wird es bereits für die Herstellung von Tabletten herangezogen. Auf Gruiid der erarbeiteten Gesetzmäßigkeiten ist über die untersuchten Wirkstoffe hinaus bei einer noch größeren Anzahl von "Problemdrogen" damit zu rechnen, daß Löslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit durch das vernetzte PVP erhöht werden können. Dabei dürfte das vernetzte PVP dem wasserlöslichen Linearpolymeren wegen seiner spezifischen Quellungseigenschaften überlegen sein.
b) die Möglichkeit, durch Lösungsverbesserung die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes zu erhöhen: Bei gleichbleibender Wirksamkeit kann die Wirkstoffmenge reduziert werden: durch die herabgesetzte Dosis lassen sich unvorhersehbare Uberdosierungen vermeiden; die Arzneimittelsicherheit läßt sich dadurch erhöhen.
c) die einfache Präparationsmethodik: Gegenüber den apparativ aufwendigen Einbettungsverfahren (z.B. Methode der Sprüheinbettung) ist die beschriebene Präparat in ohne Schwierigkeit im kleinen wie im großen Maßstab durchführbar.
L e e r s e i t e

Claims

Patentansprüche Q) Verfahren zur Beschleunigung der Auflösung und Verbesserung der Löslichkeit von schlechtlöslichen, zur oralen Verabreichung bestimmten Arzneistoffen, dadurch gekennzeichnet, daß als Trägersubstanzen für die Arzneistoffe vernetzte, unlösliche Polymere mit hydrophoben und hydrophilen Gruppen verwendet werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als rägersubstanz mit Äthylendimethacrylat vernetztes 2-Hydroxyäthylmethacrylat verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Trägersubstanz vernetztes Polyvinylpyrrolidon verwendet wird.