SK110198A3 - Il-8 receptor antagonists, method for the preparation thereof, pharmaceutical composition and use - Google Patents

Il-8 receptor antagonists, method for the preparation thereof, pharmaceutical composition and use Download PDF

Info

Publication number
SK110198A3
SK110198A3 SK1101-98A SK110198A SK110198A3 SK 110198 A3 SK110198 A3 SK 110198A3 SK 110198 A SK110198 A SK 110198A SK 110198 A3 SK110198 A3 SK 110198A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
urea
hydroxy
bromophenyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
SK1101-98A
Other languages
English (en)
Inventor
Katherine L Widdowson
Daniel F Veber
Anthony J Jurewicz
Robert P Hertzberg
Melvin C Rutledge Jr
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of SK110198A3 publication Critical patent/SK110198A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/38—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/10—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/13—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/14—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton containing amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C309/15—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton containing amino groups bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of at least one of the amino groups being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/10—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/18—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

PoužttwAntagonistX p*e IL-8 receptora/, $pô^^ < pripri *f/ ý fický oponzťh'e.
Oblasť techniky
Vynález sa týka novej skupiny fenylmočovinových látok, spôsobov ich prípravy, ich použitia na liečenie IL-8, GROa, GROp, GROy a NAP-2 sprostredkovaných chorôb a farmaceutických zmesi určených na použitie pri takejto terapii.
Doterajší stav techniky
Na pomenovanie lnterleukinu-8 (IL-8) sa použili mnohé rôzne pomenovania, ako napríklad atraktant neutrofilov/aktivačný proteín-1 (NAP-1), monocytový neutrofilový chemotaktický faktor (MDNCF), neutrofilový aktivujúci faktor (NAF), a Tbunkový lymfocytový chemotaktický faktor, lnterleukin-8 je chemoatraktant pre neutrofily, bazofily a subsúbor T-buniek. Tvorí sa väčšinou nukleovaných buniek vrátane makrofágov, fibroblastov, endotelových a epitelových buniek exponovaných s TNF, IL-1 a, IL- 1b alebo LPS, a neutrofilmi samotnými, keď sú exponované s LPS alebo chemotaktlckými faktormi, ako napríklad FMLP. M. Baggiolin a spol., J. Clin. Invest. 84, 1045 (1989); J. Schroder a spol., J. Immunol, 139, 3474 (1987) a J. Immunol, 144, 2223 (1990); Strieter, a spol., Science 243, 1467 (1989) a J. Biol., Chem. 264, 10621 (1989); Cassatella a spol., J. Immunol, 148, 3216 (1992).
GROa, GROp, GROy a NAP-2 tiež patria do chemokínovej rodiny. Podobne ako IL-8, aj tieto chemokiny sa označovali rôznymi menami. Napríklad GROa, p, y sa označoval ako MGSAa, b a g (Melanoma Growth Stimulating Activity), pozri Richmond a spol., J. Celí Physiology 129, 375 (1986) a Chang a spol., J. Immunol 148,451 (1992). Všetky z týchto chemokínov a-rodiny, ktoré majú ELR motív priamo predchádzajúci CXC motívu viazaný na IL-8 B receptor.
IL-8, GROa, GROp, GROy a NAP-2 stimulujú početné funkcie in vitro. Zistilo sa, že majú vlastnosti chemoatraktantov pre neutrofily, zatiaľ čo IL-8 a GROa
-2prejavovali T-lymfocytovú a bazofilovú chemotaktickú aktivitu. Okrem toho IL-8 môže vyvolať uvoľňovanie histamínu z bazofilov normálnych aj atopických jedincov GRO-α a IL-8 okrem toho môže vyvolať uvoľnenie lyzozomálneho enzýmu a
respiračného vzplanutia neutrofilov. IL-8 sa tiež ukázal, že zvyšuje povrchovú expresiu Mac-1 (CD11b/CD18) na neutrofiloch bez znova opakovanej proteínovej syntézy. Toto môže prispieť ku zvýšenej adhézii neutrofilov na vaskulárne endotelové bunky. Mnohé známe choroby sa charakterizujú masívnou neutrofilovou infiltráciou. Pretože IL-8, GROa, GROp, GROy a NAP-2 podporuje akumuláciu a aktiváciu neutrofilov, tieto chemokíny sa priraďujú širokému rozsahu akútnych a chronických zápalových porúch vrátane psoriázy a reumatickej artritídy, Baggiolin, a spol., FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller a spol., Crit. Rev. Immunol, 12, 17 (1992); Oppenheim a spol., Annu. Rev. Immunol, 9, 617 (1991); Seitz a spol., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller a spol., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely a spol., Lancet 341, 643 (1993). Okrem toho ELR chemokíny (chemokíny obsahujúce aminokyselinový ELR motív hneď pred CXC motívom) sa tiež priradili k angiostáze. Strieter a spol., Science 258,1798 (1992).
In vitro vyvolávajú IL-8, GROa, GROp, GROy a NAP-2 zmeny tvaru neutrofilu, chemotaxiu, uvoľňovanie granulí a respiračné vzplanutie, viazaním sa a aktivovaním receptorov sedem-transmembrány, G-proteínom-viazanej rodiny, zvlášť viazaním na IL-8 receptory, najviac na B-receptor. Thomas a spol., J. Biol., Chem. 266, 14839 (1991); a Holmes a spol., Science 253, 1278 (1991). Vývoj nepeptidových antagonistických látok s malou molekulou pre členov tejto rodiny receptorov má tradíciu. Prehľad pozri R. Freidinger v Progress in Drug Research, Vol. 40, str. 33 - 98, Birkirauser Verlag, Base, 1993. Preto IL-8 receptor predstavuje sľubný cieľ vývoja nových protizápalových činidiel.
Sú známe dva vysoko afinitné ľudské IL-8 receptory (77 % homológia): IL8Ra, ktorý viaže len IL-8 s vysokou afinitou a IL-8Rb, ktorý má vysokú afinitu pre IL8 aj pre GRO-α, GROp, GROy a NAP-2, Pozri Holmes a spol., citované vyššie; Murphy a spol., Science 253, 1280 (1991); Lee a spol., J. Biol Chem. 267, 16283 (1992); Larosa a spol., J. Biol., Chem. 267, 25402 (1992); a Gayle a spol., J. Biol.,
-3Chem. 268, 7283 (1993).
V tejto oblasti liečenia zostáva potreba látok, ktoré sú schopné viazať sa na IL-8a alebo b receptor. Preto stavy spojené so vzrastom IL-8 tvorby (ktorý je zodpovedný za chemotaxiu neutrofilov a podsúborov T-buniek na zápalové miesto) by mali zisk z látok, ktoré sú inhibítormi viazania IL-8 receptora.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I na výrobu liečiva na liečenie chemokínmi sprostredkovaných chorôb, kde chemokín je jeden, ktorý sa viaže na IL-8a alebo b receptor a toto použitie zahrnuje podávanie účinného množstva látky so vzorcom I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli. Konkrétnym chemokínom je IL-8.
Tento vynález sa tiež týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I na výrobu liečiva na inhibovanie viazania IL-8 na jeho receptor u cicavcov, ktoré to potrebujú, ktoré zahrnuje podávanie týmto cicavcom účinného množstva látky so vzorcom I.
Látky so vzorcom I užitočné v tomto vynáleze sú reprezentované štruktúrou:
kde
X je kyslík alebo síra;
R je akákoľvek funkčná skupina, ktorá má ionizovateľný vodík a pKa s hodnotou 10 alebo menej;
R1 je nezávisle vybraný z vodíka; halogénu; nitroskupiny; kyanoskupiny; C1.10alkylu; halogénom substituovaného C^^alkylu; C2.10alkenylu; C^^alkoxylu; halogénom substituovaného C^oalkoxylu; azidu; S(O)tR4; (CR8R8)qS(O)tR4; hydroxylu; hydroxylu
-4substituovaného C^alkylom; arylu; arylCMalkylu; arylC2.10alkenylu; aryloxylu; arylC^alkyloxylu; heteroarylu; heteroarylalkylu; heteroarylC2.10alkenylu; heteroarylC^alkyloxylu; heterocyklylu, heterocyklylC^alkylu; heterocyklylC1.4alkyloxylu; heterocyklylC2.10alkenylu; (CR8R8)qNR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; C2.10alkenylC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2.10alkenylC(O)R11; C2.10alkenylC(O)OR11; (CR8R8)qC(O)OR11; (CR8R8)qOC(O)R11;
(CR9R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8) qC(NR4)NNR4R5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R11, (CR8R8) qNHS(O)2R13; (CR8R8)qS(O)2NR4R5, alebo dve R1 skupiny spolu môžu tvoriť O-(CH2)sO- alebo 5 až 6 členný nenasýtený kruh, a kde alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heterocyklické skupiny môžu byť voliteľne substituované;
t je 0, alebo celé číslo, ktoré má hodnotul alebo 2;
s je celé číslo, ktoré má hodnotu 1 až 3;
R4 a R5 sú nezávisle vodík, voliteľne substituovanýCMalkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný arylCMalkyl, voliteľne substituovaný heteroaryl, voliteľne substituovaný heteroarylC^alkyl, heterocyklyl, heterocyklylC^alkyl, alebo R4 a R5 spolu s dusíkom, na ktorý sú naviazané, tvoria 5 až 7 členný kruh, ktorý môže voliteľne zahrnovať ďalší heteroatóm vybraný z O/N/S;
Y je vodík; halogén; nitroskupina; kyanoskupina; halogénom substituovanýC1.10alkyl; Cvíoalkyl; C2.10alkenyl; C^^alkoxyl; halogénom substituovaný C1.10alkoxyl; azid; (CR8R8)qS(O)tR4, (CR8R8)qOR4; hydroxyl; hydroxyl substituovaný C^alkyl; aryl; arylC1.4alkyl; aryloxyskupina; arylC^alkyloxyskupina; arylC2.10alkenyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; heteroarylC1.4alkyloxy; heteroarylC2.10alkenyl; heterocyklyl, heterocyklylCMalkyl; heterocyklylC1.10alkenyl; (CR8R8)qNR4R5; C2.10alkenylC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3R3; (CR8R8)qC(O)R11; C2.10alkenylC(O)R11; (CR8R8)qC(O)OR11; C2.10alkenylC(O)OR11; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qNHS(O)2Rb; (CR8R8)qS(O)2NR4R5; (CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R11; alebo dve Y skupiny spolu môžu tvoriť O-(CH2)8Oalebo 5 až 6 členný nenasýtený kruh; a kde skupiny alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroaryl alkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl môžu byť voliteľne substituované; q je 0 alebo celé číslo, ktoré má hodnotu od 1 do 10;
m je celé číslo, ktoré má hodnotu od 1 do 3;
-5R6 a R7 sú nezávisle vodík alebo C^alkylová skupina, alebo R6 a R7 spolu s dusíkom, na ktorý sú naviazané, tvoria 5 až 7 členný kruh, ktorá môže voliteľne obsahovať ďalší heteroatóm, a tento heteroatóm je vybraný z kyslíka, dusíka alebo síry;
R8 je vodík alebo CMalkyl;
R10 je C^alkyl C(O)2R8;
R11 je vodík, voliteľne substituovaný CMalkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný arylC^alkyl, voliteľne substituovaný heteroaryl, voliteľne substituovaný heteroarylCMalkyl, voliteľne substituovaný heterocyklyl, alebo voliteľne substituovaný heterocyklylC1.4alkyl;
R12 je vodík, C1.10alkyl, voliteľne substituovaný aryl alebo voliteľne substituovaný arylalkyl;
R13 je vhodne C^alkyl, aryl, aryl CMalkyl, heteroaryl, heteroarylC1.4alkyl, heterocyklyl, alebo heterocyklylCMalkyl;
Rb je NR6R7, alkyl, aryl, arylC^alkyl, arylC^alkenyl, heteroaryl, heteroarylC^ alkyl, heteroarylC2.4alkenyl, heterocyklyl, heterocyklylCM alkyl, heterocyklylCMalkenyl, alebo gáfor, všetky z týchto skupín môžu byť voliteľne substituované;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je použitie zlúčeniny všeobecného vzorca II na výrobu liečiva na liečenie chemokínom sprostredkovaných chorôb, kde chemokínom je chemokín, ktorý sa viaže na IL-8a alebo b receptor a toto použitie zahrnuje podávanie účinného množstva látky so vzorcom II alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ako je definované v tomto dokumente.
Tento vynález sa tiež týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca II na výrobu liečiva na inhibovanie viazania IL-8 na svoje receptory u cicavcov, ktoré to potrebujú, ktoré zahrnuje podávanie týmto cicavcom účinného množstva látky so vzorcom II, ako je definované v tomto dokumente.
Tento vynález sa tiež týka nových látok so vzorcom II, alebo ich farmaceutický prijateľných solí, ako je definované v tomto dokumente.
Ďalší aspekt tohto vynálezu je použitie zlúčeniny všeobecného vzorca III na výrobu liečiva na liečenie chemokínom sprostredkovaných chorôb, kde
-6chemokínom je chemokín, ktorý sa viaže na IL-8a alebo b receptor a toto použitie zahrnuje podávanie účinného množstva látky so vzorcom III alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ako je definované v tomto dokumente.
Tento vynález sa tiež týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca III na výrobu liečiva na inhibovanie viazania IL-8 na svoje receptory u cicavcov, ktoré to potrebujú, ktoré zahrnuje podávanie týmto cicavcom účinného množstva látky so vzorcom III, ako je definované v tomto dokumente.
Tento vynález sa tiež týka nových látok so vzorcom III, alebo ich farmaceutický prijateľných solí, ako je definované v tomto dokumente.
Látky so vzorcom I môžu tiež byť použité v spojení s veterinárnym liečením cicavcov iných než ľudí, ak potrebujú inhibíciu IL-8 alebo iných chemokínov, ktoré
sa viažu na IL-8a a b receptory. Chemokínom sprostredkované choroby, na liečenie terapeuticky alebo profylaktický, u zvierat zahrnujú chorobné stavy, ako napríklad stavy zmienené v časti tohto dokumentu „Spôsoby liečenia.
V látkach so vzorcom I je R vhodne akákoľvek funkčná skupina, ktorá poskytuje ionizovateľný vodík, ktorá má pKa hodnotu 10 alebo menej, výhodne od asi 3 do 9, výhodnejšie od asi 3 do 7. Takéto funkčné skupiny zahrnujú, ale nie sú obmedzené na ne, hydroxyl, karboxylovú kyselinu, tiol, -SR2 -OR2, NH-C(O)Ra, -C(O)NR6R7, substituované sulfónamidy so vzorcom -NHS(O)2Rb, -S(O)2NHRC, NHC(X2)NHRb, alebo tetrazolyl; kde X2 je kyslík alebo síra, výhodne kyslík. Výhodne je táto funkčná skupina iná než kyselina sulfónová, buď priamo alebo ako substituentová skupina na aryle, heteroaryle, alebo heterocyklylovom kruhu, ako napríklad v SR2 alebo OR2, Výhodnejšie R je OH, SH, alebo NHS(O)2Rb.
Vhodne je R2 substituovaný aryl, heteroaryl, alebo heterocyklylová skupina a tento kruh má funkčnú skupinu poskytujúcu ionizovateľný vodík, ktorá má pKa hodnotu 10 alebo menej.
Vhodne sú R6 a R7 nezávisle vodík alebo CMalkylová skupina, alebo R6 a R7 spolu s dusíkom, na ktorý sú naviazané, tvoria 5 až 7 členný kruh a tento kruh môže voliteľne obsahovať ďalší heteroatóm, ktorý je vybraný z kyslíka, dusíka alebo síry. Tento heterokruh môže byť voliteľne substituovaný, ako je definované v tomto dokumente.
-7Výhodne je Ra alkyl, aryl, arylC^alkyl, heteroaryl, heteroarylC14alkyl, heterocyklyl, alebo heterocyklylC1.4alkylová skupina, z ktorých všetky môžu byť voliteľne substituované, ako je definované v tomto dokumente nižšie.
Výhodne je Rb NR6R7, alkyl, aryl, arylC14alkyl, arylC^alkenyl, heteroaryl, heteroaryl CMalkyl, heteroarylC2.4alkenyl, heterocyklyl, heterocyklylC14alkyl, heterocyklylC^alkenylová skupina, alebo gáfor, všetky z týchto skupín môžu byť voliteľne substituované jeden až tri krát nezávisle halogénom; nitroskupinou; halogénom substituovaným C14alkylom, ako napríklad CF3; CMalkyl, ako napríklad metyl; CMalkoxyl, ako napríklad metoxyskupina; aryl; heteroaryl; heterocyklyl; NR9C(O)Ra; C(O)NR6R7, S(O)3H, S(O)mRa (kde m je 0,1 alebo 2), alebo 0(0)00,. 4alkyl. Keď Rb je aryl alebo arylalkyl, výhodne to je voliteľne substituovaný fenyl, benzyl, alebo styryl, Keď Rb je heteroaryl, výhodne to je voliteľne substituovaný tiazol, voliteľne substituovaný tienyl, voliteľne substituovaný chinolinylový alebo izochinolylový kruh, alebo pyridylový kruh.
R9 je vodík alebo C^alkyl, výhodne vodík. Ak substituentová skupina na Rb skupine je NR9C(O)Ra, potom Ra je výhodne alkylová skupina, ako napríklad metyl.
Vhodne je Rc vodík, alkyl, aryl, arylC,4alkyl, arylC,4alkenyl, heteroaryl, heteroarylC,4alkyl, heteroarylC,4alkenyl, heterocyklyl, alebo heterocyklylC1.4alkyl, alebo heterocyklylC1.4alkenylová skupina, všetky z týchto skupín môžu byť voliteľne substituované jeden až tri krát nezávisle halogénom, nitroskupinou, halogénom substituovaným CMalkylom, CMalkylom, CMalkoxylom, NR9C(O)Ra, C(O)NR6R7, S(O)3H, alebo C(O)OCMalkylom, kde R9 je vodík alebo CMalkyl. Výhodne je Rc voliteľne substituovaný fenyl.
Keď R je OR2 alebo SR2 skupina, odborník v tejto oblasti rozozná, že arylový kruh musí potom obsahovať požadovaný ionizovateľný vodík. Arylový kruh môže tiež byť ďalej substituovaný, nezávisle jednou až tromi skupinami a tieto skupiny môžu tiež obsahovať ďalšiu ionizovateľnú skupinu, a ktoré zahrnujú, ale nie sú obmedzené na ne, halogén, nitroskupinu, halogénom substituovaný CMalkyl, C,. 4alkyl, C^alkoxyl, hydroxyl, SH, -C(O)NR6R7, -NH-C(0)Ra, -NHS(O)2Rb, S(O)2NR6R7, C(O)OR8 alebo tetrazolylový kruh.
V látkach so vzorcom I je vhodne R1 elektróny odťahujúca skupina. R1 môžu
-8byť nezávisle vybrané z vodíka; halogénu; nitroskupiny; kyanoskupiny; halogénom substituovaného C1.10alkylu, ako napríklad CF3; CMOalkyl, ako napríklad metyl, etyl, izopropyl, alebo n-propyl; C2.10alkenylu; C^oalkoxylu, ako napríklad metoxyskupina, alebo etoxyskupina; halogénom substituovaného C^^alkoxylu, ako napríklad trifluórmetoxyskupina; azidu; S(O)tR4, kde t je 0, 1 alebo 2; (CR8R8)q S(O)tR4; hydroxylu; hydroxylom substituovaného C^alkylu, ako napríklad metanol alebo etanol; arylu, ako napríklad fenyl alebo naftyl; arylC^alkylu, ako napríklad benzyl; arylC2.10alkenylu; aryloxyskupiny, ako napríklad fenoxyskupiny; arylC^alkyloxyskupiny, ako napríklad benzyloxyskupina; heteroarylu; heteroarylalkylu; heteroarylC1.4alkyloxyskupiny; heteroarylC2.10alkenylu; (CR8R8)qNR4R5; C2.10alkenyl♦ C(O)NR4R5; (CR®R8)qC(O)NR4R5; (CR8R9)qC(O)NR4R5; S(O)3H; S(O)3R8;
(CR8R8)qC(O)R11, ako napríklad trifluórmetylketón; C2.10alkenylC(O)R11; C2.10alkenylC(O)OR11; (CR8R8)qC(O)OR11, ako napríklad karboxyl, metylkarboxylát alebo fenylbenzoát; (CR8R8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11;
(CR8R8)q(NR4)NR4R5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R11; (CR8R8)qNHS(O)2R13; (CR8R8)qS(O)2NR4R5; alebo dve R1 skupiny spolu môžu tvoriť O-(CH2)5O- alebo 5 až 6 členný nenasýtený kruh; a s je celé číslo, ktoré má hodnotu od 1 do 3, Alkyl, a ryl, arylalkyl, arylalkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl a heterocyklylalkenylové skupiny môžu všetky byť voliteľne substituované, ako je definované v tomto dokumente nižšie. Výhodne je R1 iná ako φ azidoskupina alebo S(O)3R8, R8 je nezávisle vodík alebo CMalkyl, ktorý môže byť rozvetvený alebo priamy.
Keď R1 tvorí dioxy-mostík, s je výhodne 1. Keď R1 tvorí ďalší nenasýtený kruh, je to výhodne 6 členný, čo vedie k naftylénovému kruhovému systému. Tento naftylénový kruh môže byť substituovaný nezávisle, 1 až 3 krát s inými R1 skupinami, ako sú definované vyššie.
Vhodne sú R4 a R5 nezávisle vodík, voliteľne substituovaný alkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný arylC^alkyl, voliteľne substituovaný heteroaryl, voliteľne substituovaný heteroaryl CMalkyl, heterocyklyl, heterocyklylCMalkyl, alebo R4 a R5 spolu s dusíkom, na ktorý sú naviazané, tvoria 5 až 7 členný kruh, ktorý môže voliteľne zahrnovať ďalší heteroatóm vybraný z O/N/S.
-9Tieto voliteľne substituované skupiny sú také, ako je definované v tomto dokumente nižšie.
R10 je vhodne C1.10alkylC(O)2R8I ako napríklad CH2C(O)2H alebo CH2C(O)2CH3.
R11 je vhodne vodík, voliteľne substituovaný CMalkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný arylC^alkyl, voliteľne substituovaný heteroaryl, voliteľne substituovaný heteroarylCMalkyl, voliteľne substituovaný heterocyklyl, alebo voliteľne substituovaný heterocyklylCMalkyl. Voliteľne substituované skupiny sú také, ako je definované v tomto dokumente nižšie.
R12 je vhodne vodík, voliteľne substituovaný Cv^alkyl, voliteľne substituovaný aryl alebo voliteľne substituovaný arylalkyl. Voliteľne substituované skupiny sú také, ako je definované v tomto dokumente nižšie.
Výhodne je R1 halogén, kyanoskupina, nitroskupina, CF3, C(O)NR4R5, alkenylC(O)R4R5, C(O)NR4R10, alkenylC(O)OR12, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, alebo S(O)NR4R5, a výhodne R4 a R5 sú oba vodík alebo jeden je fenyl. Výhodne je substitúcia na kruhu pre R1 v polohe-4 fenylového kruhu.
Keď R je OH, SH alebo NSO2Rb, potom R1 je výhodne substituovaný v polohe-3, v polohe-4 alebo di-substituovaný v polohe-3,4. Substituentová skupina je vhodne skupina odoberajúca elektróny. Výhodne keď R je OH, SH alebo NSO2Rb, potom R1 je nitroskupina, halogén, kyanoskupina, trifluórmetylová skupina, C(O)NR4R5.
Keď R je karboxylová kyselina, potom R1 je výhodne vodík, alebo R1 je výhodne substituovaný v polohe-4, výhodnejšie substituovaný trifluórmetylom alebo chlórom.
V látkach so vzorcom I je výhodne Y nezávisle vybraný z vodíka; halogénu;
nitroskupiny; kyanoskupiny; halogénom substituovaného C1.10alkylu; C^^alkylu; C2.
10alkenylu; C^^alkoxylu; halogénom substituovaného C1.10alkoxylu; azidoskupiny;
(CR8R8)qS(O)tR4, kde q je 0 alebo celé číslo, ktoré má hodnotu od 1 do 10;
(CR8R8)qOR4; hydroxylu; hydroxyCMalkylu; arylu; arylC14alkylu; aryloxyskupiny;
arylC14alkyloxyskupiny; arylC2.10alkenylu; heteroarylu; heteroarylalkylu; heteroarylC,.
«akyloxyskupiny; heteroarylC2.10alkenylu; heterocyklylu, heterocyklylC^alkylu;
heterocyklylC2.walkenylu; (CR8R8)qNR4R5; C2.10alkenylC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2.10alkenylC(O)R11; C2.walkenylC(O)OR11; (CR8R8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qNHS(O)2Rb; (CR8R8)qS(O)2R4R5; CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R11, alebo dve Y skupiny spolu môžu tvoriť O-(CH2)5O- alebo 5 až 6 členný nenasýtený kruh. Keď Y tvorí dioxy-mostík, s je výhodne 1. Keď Y tvorí ďalší nenasýtený kruh, je to výhodne 6 členný, čo vedie k naftylénovému kruhovému systému. Tento naftylénový kruh môže byť substituovaný 1 až 3 krát ďalšou Y skupinou, ako je napríklad definovaná vyššie. Okrem toho všetky z rôznych arylových, heteroarylových a heterocyklylových skupín zmienených vyššie, ako aj R4, R5 a R substítuentové skupiny, môžu byť voliteľne substituované, ako je definované v tomto dokumente v špecifikácii nižšie. Výhodne je Y iné ako azidoskupina alebo S(O)3R8, R8 je nezávisle vodík alebo C^alkyl.
Y je výhodne halogén, CMalkoxyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný aryloxyskupina, voliteľne substituovaný arylalkoxyl, voliteľne substituovaná arylalkyloxyskupina, voliteľne substituovaná heteroarylalkyloxyskupina, metyléndioxyskupina, NR4R5, tioCMalkyl, tioaryl, halogénom substituovaná alkoxyskupina, voliteľne substituovaný C^alkyl, alebo hydroxyalkyl. Výhodnejšie je Y mono-substituovaný halogénom, disubstituovaný halogénom, mono-substituovaný alkoxylom, disubstituovaný alkoxylom, metyléndioxyskupinou, ary lom, alebo alkylom, výhodnejšie sú tieto skupiny mono alebo di-substituované v
2-polohe alebo 2'-,3'-polohe.
Kým Y môže byť substituované v ktorejkoľvek z 5 kruhových polôh, výhodne, keď R je OH, SH, alebo NHSO2Rb, Y je výhodne mono-substituované v 2'-polohe alebo 3-polohe, pričom je 4-poloha výhodne nesubstituovaná. Ak je kruh disubstituovaný, keď R je OH, SH, alebo NHSO2Rb, substituenty sú výhodne v 2'alebo 3'-polohe monocyklického kruhu. Kým oba R1 a Y môžu byť vodík, je výhodné, ak najmenej jeden z kruhov je substituovaný, výhodne sú oba kruhy substituované.
V látkach so vzorcom I je X výhodne kyslík alebo síra, výhodne kyslík.
Kým nie sú explicitne pokryté vzorcom I, la-c, II, lla-c, alebo III, ďalším
-11 aspektom tohto vynálezu sú symetrické bis-látky, ktoré sú zahrnuté pre každú štruktúru.
Látky, ako príklad tejto bis-štruktúry zahrnujú:
N-(bis(2-hydroxy-4-nitrofenyl-N'-(dianizidin)dimočovinu
4-metylén-bis(N-(2-chlórfenyl)-N'-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovinu)
Príklady látky so vzorcom I zahrnujú:
N-[2-hydroxy-4-(metoxykarbonyl)fenyl]-N'-fenylmočovinu
N-[5-nitro-2-hydroxyfenyl]-N'-fenylmočovinu
3-hydroxy-4-{[(fenylamino)karbonyl]amino}benzamid N-(2-hydroxy-4-fluórfenyl)-N,-fenylmočovinu
2-{[(fenylamino)karbonyl]amino}tiofenol N-(2-karboxy-4-hydroxyfenyl)-N'-fenylmočovinu N-[2-hydroxy-4-(trifluórmetyl)fenyl]-N'-fenylmočovinu N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovinu N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N’-fenyl-tiomočovinu N-(4-nitro-2-(fenylsulfonylamino)fenyl)-N'-fenylmočovinu N-(2-hydroxy-5-nitrofenyl)-N'-(3-metoxy-2-tienyl)močovinu N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N’-(3-metoxy-2-tienyl)močovinu N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N,-(3-metoxyfenyl)močovinu N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-metoxyfenyl)močovinu N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N,-(3-trifluórmetylfenyl)močovinu N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N,-(2-trifluórmetylfenyl)močovinu N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N,-(4-trifluórmetylfenyl)močovinu N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovinu N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N’-(3-brómfenyl)močovinu N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N,-(4-brómfenyl)močovinu N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-fenylfenyl)močovinu N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(1-naftyl)močovinu N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N’-(2-nitrofenyl)močovinu N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-fluórfenyl)močovinu
-12N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2,6-difluórfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-etoxyfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-etylfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N,-(2-trifluórmetoxyfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-metyltiofenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-chlór-6-metylfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-sulfoxymetyl-fenyl)močovinu
N-(4-tnfluórmetyl-2-hydroxyfenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovinu
N-(4-karbometoxy-2-hydroxyfenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovinu
N-(4-trifluórmetyl-2-hydroxyfenyl)-N'-(2-fenylfenyl)močovinu
N-(4-karbometoxy-2-hydroxyfenyl)-N'-(2-fenylfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N,-(2,3-dichlórfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2,4-dichlórfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-chlórfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2,4-dibrómfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-1-naftyl)-N,-(2-brómfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2,3-metyléndioxyfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(3-chlór-2-metoxyfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-nietylfenyl)močovinu
N-[4-(benzylamino)karbonyl-2-hydroxyfenyl]-N,-(2-brómfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N' -(2-fenoxyfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-4-fluórfenyl)-N,-(2-brómfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-3-naftyl)-N'-(2-brómfenyl)močovinu
N-(3,4-difluór-2-hydroxyfenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-4-fenylfenyl)-N’-(2-brómfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-4-metylfenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-fenylaminofenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-3-karboxyfenyl)-N’-(2-brómfenyl)močovinu
N-(2-sulfhydryl-4-brómfenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-jódfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-brómfenyl) tiomočovinu
-13N-[(2-fenylsulfamido)-4-kyanofenyl]-N,-(2-brómfenyl)močovinu
N-(2-(aminosulfónamidofenyl)fenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovinu
N-(2-(aminosulfonylstyryl)fenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovinu
2-[(3,4-di-metoxyfenylsulfonyl)amino)fenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovinu N-(2-[(4-acetamidofenylsulfonyl)amino]fenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovinu N-(2-(aminosulfonyl-(2-tiofén)fenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovinu
N-(2-(aminosulfonyl-(3-tolyl)fenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovinu
N-(2-(aminosulfonyl-(8-chinolinyl))fenyl)-N,-(2-brómfenyl)močovinu
N-(2-(aminosulfonylbenzyl)fenyl)-N,-(2-brómfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-4-azidofenyl)-N'-(2-metoxyfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-5-kyanofenyl]-N'-[2-brómfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-3-fluórfenyl]-N'-[2-brómfenylmočovinu
N-(2-hydroxy-3-fluór-5-brómfenyl]-N,-[2-brómfenyl)močovinu
N-[2-hydroxy-3-chlórfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močovinu N-^-hydroxy-S-trifluórmetylfenylJ-N'-p-brómfenylJmočovinu N-(2-hydroxy-3,4-difenyl-fenyl]-N,-[2-brónnfenyl)močovinu N-[2-hydroxy-3-glycínmetylesterkarbonylfenyl]-N'-[2-brómfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-3-glycínkarbonylfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močovinu
N-^-hydroxy-S.S-dichlórfenylJ-N'-^-brómfenynmočovinu
N-[2-hydroxy-3-nitrofenyl]-N'-[2-brómfenyl]močovinu
N-[2-hydroxy-3Adichlórfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močovinu
N-[2-hydroxy-3-kyanofenyl]-N'-[2-brómfenyl]močovinu
N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl]-N'-[2-brómfenyl]močovinu
N-[2-hydroxy-4-kyanofenyl)-N'-[4-metoxyfenyl]močovinu
N-[2-hydroxy-4-kyanofenyl)-N'-[2-fenylfenyl]močovinu
N-[2-hydroxy-4-kyanofenyl]-N'-[2-metylfenyl]močovinu
N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl]-N,-[2-trifluórmetylfenyl]močovinu
N-[2-hydroxy-4-kyanofenyl]-N'-[3-trifluórmetylfenyl]močovinu
N-[2-hydroxy-4-kyanofenyl)-N'-[4-trifluórmetylfenyl]močovinu
N-[2-hydroxy-3-n-propylfenyl]-N’-[2-brómfenyl]močovinu
N-[2-hydroxy-4-etylfenyl]-N’-[2-brómfenyl)močovinu N-[2-hydroxy-3-fenylaminokarbonylfenyl]-N'-[2-brómfenyl)močovinu N-[2-hydroxy-3-kyano-4-metylfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močovinu N-[2-hydroxy-4-karbofenyl-fenyl]-N’-[2-brómfenyl]močovinu N-^-hydroxy-S-karbofenyl-fenyll-N'-^-brómfenyllmočovinu N-[3-benzyloxy-2-hydroxyfenyl]-N'-[2-brómfenyl)močovinu (E)-N-[4-[2-(metoxykarbonyl)etenyl]-2-hydroxyfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močovinu (E)-N-[3-[2-(metoxykarbonyl)etenyl]-2-hydroxyfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močovinu-N,-[2brómfenyljmočovinu (E)-N-[3-[2-(aminokarbonyl)etenyl]-2-hydroxyfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močovinu-N'-[2brómfenyljmočovinu (E)-N-[4-[2-(aminokarbonyl)etenyl]-2-hydroxyfenyl]-N,-[2-brómfenyl]močovinu-N,-[2brómfenyljmočovinu
N-[2-hydroxy-4-benzamidfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močovinu N-[4-aminokarbonyl-2-hydroxyfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močovinu N-(2-hydroxy-315,6-trifluórfenyl)-N,-(2-brómfenyl)močovinu N-(2-hydroxy-3-fluór-4-trifluórmetylfenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovinu N-(2-hydroxy-3-jódfenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovinu
N-[[[2-(trifluórmetyl)fenyl]sulfonyl]amino]fenyl]-N,-(2-brómfenyl)močovinu N-(2-brómfenyl)-N,-[2-dimetylaminosulfonylamino]fenyl]močovinu N-^-ífenetylsulfonylaminoJfenyll-N'-ÍZ-brómfenyOmočovinu N-[2-[(2-acetamid-4-metyltiazol-5-yl)sulfonylamino]fenyl]-N,-(2-brómfenyl)močovinu N-[2-hydroxy-4-kyanofenyl]-N'-[4-fenylfenyl]močovinu N-[2-hydroxy-4-kyanofenyl]-N'-[2,3-dichlórfenyl)močovinu N-[2-hydroxy-4-kyanofenyl]-N'-[2-metoxyfenyl]močovinu N-[2-hydroxy-4-kyanofenyl]-N'-[3-metoxyfenyl]močovinu N-[2-hydroxy-5-fluórfenyl]-N,-[2-brómfenyl]močovinu N-(2-hydroxy-5-trifluórmetylfenyl]-Nl-[2-brómfenyl]močovinu N-[2-hydroxyfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močovinu N-[trans-3-styryl-2-hydroxyfenyl]-N,-(2-brómfenyl]močovinu N-P-hydroxy-SAdichlórfenyll-N'-^-metoxyfenylJmočovinu
N-[2-hydroxy-3,4-dichlórfenyl]-N44-metoxyfenyl]močovinu N-(2-hydroxy-3,4<iichlórfenyl]-N'434rifluórrnetylfenyl]rriC)čoviriu N-P-hydroxy-S^-dichlórfenyO-N'-íž-fenylfehyOmočovinu N-[2-hydroxy-3,4-dichlórfenyl]-N'-[4-fenylfenyl]močovinu N-^-hydroxy-S^-dichlórfenyn-N'-ÍZ.S-dichl^rfenyllmočovinu N-[2-hydroxy-4-izopropylfenyl]-N'-[3-trifluórmetylfenyl]močovinu N-[2-hydroxy-3-naftyl]-N,-(213-dichlórfenyl]ipočovinu N-[2-[(2,3-dichlórtien-5-yl)]sulfonylamino]fenyl]-N'-(2-brómfenyl)močovinu N-[2-[(315-bistrifluórmetylfenyl)sulfonylamino]fenyl]-N'-(2-brómfenyl)močovinu N-[2-[(2-benzyl)sulfonylamino]-(5-trifluórnietyl)fenyl]-N,-(2-brómfenyl)močovinu N-[2-[2-(3-Nitrofenyl)sulfonylamino)fenyl]-N,-(2-brómfenyl)močovinu N-[2-[2-(4-fenoxyfenyl)sulfonylamino]fenyl]-N,-(2-brómfenyl)močovinu N-[[2-(1S)-10-gáforsulfonylamino]fenyl]-N424)rómfenyl)močovinu N-[[2-( 1 H)-10-gáforsulfonylamino]fenyl]-N'-(2-brómfenyl)močovinu N-[2-[2-(2-nitro-(4-trifluórmetyl)fenyl)sulfonylamino]fenyl-N,-(2-brómfenyl)močovinu N-(2-hydroxy-4-azidofenyl)-N'-(2-jódfenyl)močovinu N-(2-hydroxy-3-azidofenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovinu N-[2-hydroxy-3-kyanofenyl)-N'-[2-metoxyfenyl)močovinu N-[2-hydroxy-3-kyanofenyl)-N'-[3-trifluórmetylfenyl]močovinu N-[2-hydroxy-3-kyanofenyl]-N'-[2-fenylfenyl)močovinu N-[2-hydroxy-3-kyanofenyl]-N'-[2,3-dichlórfenyl]močovinu N-[2-hydroxy-4-izopropylfenyl]-N'-[2,3-dichlórfenyl]močovinu N-[2-hydroxy-4-izopropylfenyl]-N'-[2-chlór-5-trifluórmetylfenyl]močovinu N-[2-hydroxy-3-fenylfenyl)-N'-[2,3-dichlórfenyl]močovinu N-[2-hydroxy-5-nitrofenyl)-N'-[2-metoxyfenyl]močovinu N-[2-hydroxy-5-nitrofenyl]-N43-trifluórmetylfenyl]močovinu N-[2-hydroxy-5-nitrofenyl]-N'-[2-fenylfenyl]močovinu N-[2-hydroxy-5-nitrofenyl]-N'-[2,3-dichlórfenyl]močovinu N-[2-hydroxy-5-etylsulfonylfenyl]-N'-[2,3-dichlórfenyl)močovinu N-[2-(2-amino-(4-trifluórmetyl)fenyl)sulfonylamino]fenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovinu N-[2-(aminosulfonylfenyl)-3-aminofenyl]-N'-(2-brómfenyl)močovinu
-16N-[2-hydroxy-3,4-dichlórfenyl]-N'-[2,4-dimetoxyfenyl]močovinu
N-[2-hydroxy^4-dichlórfenyl]-N42-chlór-5-trifluórmetylfenyl]močovinu
N-[2-hydroxy-3-naftyl]-N’-[3-trifluórmetylfenyl]močovinu
N-[2-hydroxy-5-naftalénsulfónová kyselina]-N'-(2-brómfenyl]močovinu
N-[2-hydroxy-4-naftalénsulfónová kyselina]-N’-(2-brómfenyl]močovinu
1, ľ-(4-metyl-2-fenylén)bis[2-tio-3-tolylmočovinu]
N-(2-karboxyfenyl)-N'-fenylmočovinu
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-fenylmočovinu
1- (2-karboxyfenyl)-3-(4-chlórfenyl)močovinu
2- (3,4-dichlórfenylkarbonyldiimino)-5-trifluórmetylbenzoová kyselina
2-(4-chlórfenylkarbonyldiimino)-5-trifluórmetylbenzoová kyselina
1-(p-anizyl)-3-(2-karboxyfenyl)močovinu
1-(2-karboxyfenyl]-3-(3-fluórfenyl]močovinu
1-(2-karboxyfenyl)-3-(3-chlórfenyl)močovinu
1-(m-anizyl)-3-(2-karboxyfenyl)močovinu
1-(o-anizyl)-3-(2-karboxyfenyl)močovinu
1-(2-karboxyfenyl)-3-(3,4-dichlórfenyl)močovinu
1-(2-karboxyfenyl)-3-(2,4-dichlórfenyl)močovinu
N-(5-chlór-2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-fenylmočovinu
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(4-nitrofenyl)močovinu
N-[2-(2-(4-chlór-3-aminofenyl)sulfonylaminolfenyl)-N,-(2-brómfenyl)močovinu
N-[2-(3-aminofenyl)sulfonylaminofenyl]-N'-(2-brómfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl)-N’-(2-metoxyfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl)-N'-(4-metoxyfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl]-N,-(3-trifluórmetylfenyl]močovinu
N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl)-N'-(2-fenylfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl)-N'-(4-fenylfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl)-N'-(2,4-dimetoxyfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl)-N'-(2-chlór-5-trifluórmetylfenyl)močovinu
N-(2-benzénsulfonylamino-4-kyanofenyl)-N'-(2-metoxyfenyl)močovinu
-17N-(2-benzénsulfonylamino-4-kyanofenyl)-N'-(2-fenylfenyl)močovinu
N-(2-benzénsulfonylamino-4-kyanofenyl)-N'-(3-trifluórmetylfenyl)močovinu
N-(2-benzénsulfonylamino-4-kyanofenyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl]močovinu
N-(2-hydroxy-4-amidinofenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-3,4-dichlórfenyl)-N,-(fenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl)-N'-(fenyl)močovinu
N-(2-hydroxyfenyl-3-karboxylová kyselina)-N'-(fenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl)-N’-fenylmočovinu
N-(2-hydroxy-3-kyanofenyl )-N'-(fenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-3-kyano-4-chlórfenyl)-N,-(2-brómfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-3-fluórfenyl)-N'-(fenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-3,4-difluórfenyl)-N'-(fenyl)močovinu
N-[2-(benzylsulfonylamino)-4-kyanofenyl]-N'-(213-dichlórfenyl)močovinu
N-[2-(fenylsulfonylamino)-4-trifluórmetylfenyl]-N,-(2,3-dichlórfenyl)močovinu
N-[2-(3-pyridínsulfonylamino)-4-kyanofenyl]-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovinu
N-[2-(5-izochinolínsulfonylamino)-4-kyanofenyl]-N42,3-dichlórfenyl)močovinu
N-[2-(fenylsulfonylamino)-4-kyanofenyl]-N'-(2-chlórfenyl)močovinu
N-[(fenylsulfonylamino)-4-kyanofenyl]-N'-(2-fluórfenyl)močovinu
N-[2-(fenylsulfonylamino)-4-kyanofenyl]-N’-(2-tiometylfenyl]močovinu
N-[2-(fenylsulfonylamino)-4-kyanofenyl]-N'-(2-trifluórmetoxyfenyl)močovinu
N-[2-(fenylsulfonylamino)-4-kyanofenyl]-N,-(2-trifluórmetylfenyl)močovinu
N-[2-(fenylsulfonylamino)-4-kyanofenyl]-N'-(2-metylfenyl)močovinu
N-[2-(fenylsulfonylamino)-4-kyanofenyl]-N,-(2-metoxy-3-chlórfenyl)močovinu
N-(2-(4-kyanofenyl)-N'-(3-fluórfenyl)močovinu
N-(2-tiofénsulfonylamino-4-kyanofenyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl]močovinu
N-[(2-pyrid-2-yl)tiofén-5-sulfonylamino-4-kyanofenyl]-N'-(2,3-dichlórfenyl]močovinu
N-[(2-acetamino-4-metyl-5-tiazolsulfonylamino-4-kyanofenyl]-N'-(2I3dichlórfenyl)močovinu
N-((2-aminosulfonylfenyl)-4-kyanofenyl)-N'-(2-metyl-3-chlórfenyl)močovinu
N-(2-benzénsulfonylamino-3-kyanofenyl)-N'-(213-dichlórfenyl)močovinu
N-KbenzylsulfonylaminoJ-S-kyanofenylJ-N’-íS.S-dichlórfenyOmočovinu
-18N-[(2-fenylsulfonylamino)-4-kyanofenyl]-N'-(2-nitrofenyl)močovinu
N-[(2-fenylsulfonylamino)-4-kyanofenyl]-N'-(2-metyl-3-nitrofenyl)močovinu
N-[(2-fenylsulfonylamino)-4-kyanofenyl]-N'-(2-metyl-3-aminofenyl)močovinu
N-[(2-fenylsulfonylamino)-4-kyanofenyl)-N'-(2-aminofenyl]močovinu
N-(2-(2-pyridínsulfonylamino-4-kyanofenyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl]močovinu
N-(2-benzénsulfonylamino-3-trifluórmetylfenyl)-Nl-(2,3-dichlórfenyl)močovinu
N-(4-benzénsulfonyltiofén-2-sulfonylamino-4-kyanofenyl)-N,-(2,3-dichlórfenyl)močovinu
N-(2-trifluórmetylbenzénsulfonylamino-4-kyanofenyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl)-N'-(2,3-metyléndioxyfenyl)močovinu
N-[2-(2-nitrofenyltio)fenyl]-N,-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-3-trifluórmetylfenyl)-N,-(2,3-dichlórfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-3-trifluórmetylfenyl)-N'-(2-fenylfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-benzylfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-[2-(fenyltiometyl)fenyl]močovinu
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-[2-(fenyloxymetyl)fenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-[2-(fenyletyl)fenyl-močovinu
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N,-[2-(4-trifluórfenyl)fenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-3-trifluórmetylfenyl)-N,-(2-metoxyfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-acetoxyfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-[2-(2-kyanofenyltio)fenyl)]močovinu
N-(2-hydroxy-3-trifluórmetylfenyl)-N'-(2-chlórfenyl)močovinu
N-(2-hydroxyetyl)-N'-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovinu
N-2-(benzyloxyfenyl)-N'-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovinu
N-[2-(2-tienylsulfonylamino)fenyl]-N'-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovinu
N-(2-benzénsulfonylamino-4-nitrofenyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovinu
N-(2-benzénsulfonylamino-4-nitrofenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovinu
N-(2-benzylsulfonylamino-4-nitrofenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovinu
N-(2-benzylsulfonylamino-4-nitrofenyl)-N'p(2,3-dichlórfenyl)močovinu
N-[2-(3-pyridylmetoxy)fenyl]-N'-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovinu
-19N-[2-(4-pyridylmetoxy)fenyl]-N'-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovinu
N-[2-(metoxykarbonylamino)fenyl]-N'-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovinu
N-[2-(metylsulfonylamino)-4-nitrofenyl]-N'-(2-brómfenyl)močovinu
N-[2-(propylsulfonylamino)-4-nitrofenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovinu
N-[2-(propylsulfonylamino)-4-nitrofenyl]-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovinu
N-[[(2-acetamino-4-metyl-5-tiazolyl)sulfonylamino)-4-nitrofenyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovinu
N-[2-(3-pyridínsulfonylamino)-4-nitrofenyl]-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovinu
N-[2-(3-pyridínsulfonylamino)-4-nitrofenyl]-N'-(2-brómfenyl)močovinu N-(2-(metylsulfonylamino)-4-nitrofenyl]-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovinu N-(2-hydroxyet-1-yloxyfenyl)-N'-(2-hydiOxy-4-nitrofenyl)močovinu N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl)-N'-(2-benzylaminofenyl)močovinu N,-(2-(2-pyridylmetoxy)fenyl]-N,-(2-hydroxy-4-nitrofenyl]močovinu N-[2-(2-metoxykarbonylbenzyloxyfenyl)-N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovinu N-[2-(2-karboxybenzyloxy)fenyl)-N'-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovinu N-[2-(benzoylamino)fenyl)-N'-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovinu
Dodatočne príklady látok so vzorcom I zahrnujú:
N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl)-N'-(2-(benzyloxy)fenyl]močovinu
N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl)-N'-(2-(2-pyridylmetyloxy)fenyl]močovinu
N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl)-N'-(2-(3-pyridylmetyloxy)fenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl)-N'-(2-(4-pyridylmetyloxy)fenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-4-trifluóracetofenón)-N,-(2-brómfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-4-trifluórsulfonylfenyl)-N'-(2-br6mfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-3-bróm-4-kyanofenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-3-chlór-4-kyanofenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-3-trifluórmetyl-4-kyanofenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl-3-karboxylová kyselina)-N’-(2-brómfenyl)-močovinu
N-(2-hydroxy-4-trifluóracetofenón)-N'-(213-dichlórfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-4-trifluórsulfonylfenyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-3-bróm-4-kyanofenyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovinu
-20N-(2-hydroxy-3-chlór-4-kyanofenyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-3-trifluórmetyl-4-kyanofenyl)-N,-(2,3-dichlórfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl-3-karboxylová kyselina)-N'-(2,3-dichlórfe-nyl)močovinu
Výhodné látky so vzorcom I zahrnujú:
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-metoxyfenyl)močovinu N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovinu N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-fenylfenyl)močovinu N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-metyltiofenyl)močovinu N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N’-(2-chlórfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2,3-metyléndioxyfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-metoxy-3-chlórfenyl)močovinu N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-fenyloxyfenyl)močovinu N-(3-chlór-2-hydroxyfenyl)-N'-(brómfenyl)močovinu N-(2-hydroxy-3-glycínemetylesterkarbonylfenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovinu N-(3-nitro-2-hydroxyfenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovinu i
N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovinu N-(2-hydroxy-3,4-dichlórfenyl)-N’-(2-brómfenyl)močovinu N-(3-Kyano-2-hydroxyfenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl)-N'-(2-metoxyfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl)-N'-(2-fenylfenyl)močovinu N-(2-Hydorxy-4-kyanofenyl-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovinu N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl)-N'-(2-metylfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-3-kyano-4-metylfenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovinu
N-(4-kyano-2-hydroxyfenyl)-N'-(2-trifluórmetylfenyl)močovinu
N-(3-trifluórmetyl-2-hydroxyfenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovinu
N-(3-fenylaminokarbonyl-2-hydroxyfenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovinu N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-jódfenyl)močovinu N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'(2-brómfenyl)tiomočovinu
N-(2-fenylsulfónamido)-4-kyanofenyl-N'-(2-brómfenyl)močovinu i
-21 (E)-N-[3-[(2-aminokarbonyl)etenyl]-2-hydroxyfenyl]-N'-(2-brómfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-3,4-dichlórfenyl)-N'-(2-metoxyfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-3-4-dichlórfenyl)-N'-(2-fenylfenyl)močovinu N-(2-hydroxy-3,4-dichlórfenyl)-N'-(2,3-dichlórŤenyl)močovinu N-(2-hydroxy-5-nitrofenyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovinu
N-(2-hydroxy-3-kyanofenyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovinu
Ίizopropyl, alebo terc.butyl; halogénom
CF3; voliteľne substituovaný aryl, ako
Ak to nie je zvlášť definované, používa sa v tomto dokumente pojem voliteľne substituované“ vo význame takých skupín ako halogén, ako napríklad kyanoskupina, nitroskupina, fluór, chlór, bróm alebo jód; hydroxyl; hydroxyl substituovaný C1.10alkyl; C^^lkoxyl, ako napríklad metoxyl alebo etoxyl; SíOJm’C,. 10alkyl, kde m’ je 0, 1 alebo 2, ako napríklad metyltio, metylsulfinyl alebo metylsulfonyl; aminoskupina, mono a di-substituovaná aminoskupina, ako napríklad v NR4R5 skupine; NHC(O)R4; C(O)NR4R5; C(O)OR11; S(O)2NR4R5; NHS(O)2R13; C 10alkyl, ako napríklad metyl, etyl, propyl, substituovaný C1.10alkyl, ako je napríklad napríklad fenyl, alebo voliteľne substituovahý arylalkyl, ako napríklad benzyl alebo fenetyl, voliteľne substituovaný heterocyklyl, voliteľne substituovaný heterocyklylalkyl, voliteľne substituovaný heteroaryl, voliteľne substituovaný heteroarylalkyl, kde tieto arylové, hetroarylové, alebo heterocyklylové skupiny môžu
samotné byť voliteľne substituované jeden až dva krát halogénom; hydroxyl; hydroxylom substituovaný alkyl; C^^alkoxyl; S(O)m'C1.10alkyl; aminoskupina, mono a di-substituovaná aminoskupina, ako napríklad v N R4 R5 skupine; C1.10alkyl, alebo halogénom substituovaný C1.10alkyl, ako napríklad CF3.
R13 je vhodne CMalkyl, halogénom substituovaný CMalkyl, aryl, arylCMalkyl, heteroaryl, heteroarylCMalkyl, heterocyklyl, alebo heterocyklylCMalkyl.
Iným aspektom tohto vynálezu sú nové látky so vzorcom II, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, ako je opísané nižšie, ktoré sú tiež užitočné na inhibovanie viazania IL-8 na jeho receptory u cicavcov, ktoré to potrebujú. Tento vynález sa tiež týka farmaceutickej zmesi obsahujúcej látku so vzorcom II a farmaceutický prijateľné zrieďovadlo alebo nosič. Látky so vzorcom II sú tiež
-22užitočné na použitie na výrobu liečiva na liečenie chemokínom sprostredkovaných chorôb, kde chemokínom je taký chemokín, ktorý sa viaže na IL-8a alebo b receptor a tento spôsob zahrnuje podávanie účinného množstva látky so vzorcom II alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Látky so vzorcom II sú reprezentované štruktúrou:
kde
X je kyslík alebo síra;
R je akákoľvek funkčná skupina, ktorá má ionizovateľný vodík a pKa hodnotu 10 alebo menej;
R1 je nezávisle vybraný z vodíka; halogénu; nitroskupiny; kyanoskupiny; C ^Ikylu; halogénom substituovaného C^^alkylu; C2.10alkenylu; C^oalkoxylu; halogénom substituovaného C1.10alkoxylu; azidu; S(O)tR4; (CR8R8)qS(O)tR4; hydroxylu; hydroxylom substituovaného CMalkylu; arylu; arylCMalkylu; arylC2.10alkenylu; aryloxyskupiny; arylC1.4alkyloxyskupiny; heteroarylu; heteroarylalkylu; heteroarylC2.10alkenylu; heteroarylC^alkyloxyskupiny; heterocyklylu, heterocyklylCMalkyl; heterocyklylC^alkyloxyskupiny; heterocyklylC2.10alkenylu; (CR8R8)qNR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4Rs; C2.10alkenylu C(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2.10alkenyl C(O)R11; C2.10alkenylC(O)OR11; (CR8R8)qC(O)OR11; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qC(O)R11; (CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)q
NR4C(NR5)R11, (CR8R8)qNHS(O)2R13; (CR8R8)qS(O)2NR4R5, alebo dve R1 skupiny spolu môžu tvoriť O-(CH2)5O- alebo 5 až 6 členný nenasýtený kruh, a kde alkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heterocyklylové skupiny môžu byť voliteľne substituované;
-23t je O, alebo celé číslo, ktoré má hodnotu 1 alebo 2;
s je celé číslo, ktoré má hodnotu od 1 do 3;
R4 a R5 sú nezávisle vodík, voliteľne substituovaný CMalkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný arylC^alkyl, voliteľne substituovaný heteroaryl, voliteľne substituovaný heteroarylC^alkyl, heterocyklyl, heterocyklylCMalkyl, alebo R4 a R5 spolu s dusíkom, na ktorý sú naviazané, tvoria 5 až 7 členný kruh, ktorý môže voliteľne zahrnovať ďalší heteroatóm vybraný z O/N/S;
Y je vodík; halogén; nitroskupina; kyanoskupina; halogénom substituovaný C1.10alkyl; C^walkyl; C2.10alkenyl; Cv^ltoxyl; halogénom substituovanýC1.10alkoxyskupina; azid; (CR8R8)qS(O)tR4, (CR8R8)„OR4; hydroxyl; hydroxylom substituovanýCMalkyl; aryl; arylCMalkyl; aryloxyskupina; arylCMalkyloxy; aryl C2.10alkenyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; heteroarylCMalkyloxyskupina; heteroarylC2.10alkenyl; heterocyklyl, heterocyklylCMalkyl; heterocyklylC2.10alkenyl; (CR8R8)qR4R5; C2.10alkenylC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)q C(O)NR4R10; S(O)3R8;
(CR8R8)qC(O)R11; C2.10alkenylC(O)R11; (CR8R8)qC(O)OR11; C2.10alkenylC(O)OR11; (CR8R8)qOC(O)R11:; (CR9R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)q NHS(O)2Rb; (CR8R8)qS(O)2NR4R5; (CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R11; alebo dve skupiny Y spolu môžu tvoriť O-(CH2)sO- alebo 5 až 6 členný nenasýtený kruh; a kde alkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, heterocyklylové, heterocyklylalkylové skupiny môžu byť voliteľne substituované;
q je 0 alebo celé číslo, ktoré má hodnotu 1 až 10;
n je celé číslo, ktoré má hodnotu od 1 do 3;
m je celé číslo, ktoré má hodnotu od 1 do 3;
R6 a R7 sú nezávisle vodík alebo CMalkylová skupina, alebo R6 a R7 spolu s dusíkom, na ktorý sú naviazané, tvoria 5 až 7 členný kruh, ktorý môže voliteľne obsahovať ďalší heteroatóm, ktorý je vybraný z kyslíka, dusíka alebo síry;
R8 je vodík alebo CMalkyl;
R10 je CMalkyl C(O)2R8;
R11 je vodík, voliteľne substituovaný CMalkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný arylCMalkyl, voliteľne substituovaný heteroaryl, voliteľne substituovaný heteroarylCMalkyl, voliteľne substituovaný heterocyklyl, alebo
-24voliteľne substituovaný heterocyklylC^alkyl;
R12 je vodík, C1.10alkyl, voliteľne substituovaný aryl alebo voliteľne substituovaný arylalkyl;
R13 je vhodne C1.4alkyl, aryl, arylC1.4alkyl, heteroaryl, heteroarylC^alkyl, heterocyklyl alebo heterocyklylC^alkyl;
Rb je NR6R7, alkyl, aryl, arylC^alkyl, arylC2.4alkenyl, heteroaryl, heteroarylC1.4alkyl, heteroarylC^alkenyl, heterocyklyl, heterocyklylCMalkyl, heterocyklylC^alkenyl, alebo gáfor, všetky z týchto skupín môžu byť voliteľne substituované;
E je voliteľne vybraný z:
Hviezdička * označuje bod pripojenia kruhu, pričom je prítomný najmenej jeden E; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Vhodne sú premenné vzorca II, ako napríklad X, R, R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Y, Ra, Rb, Rc, n, m, a s hodnoty atď., ako je definované vo vzorci 1 vyššie. Voliteľne môže byť prítomný E kruh označený bodmi pripojenia pomocou hviezdičiek (*). Ak nie je prítomný, kruhom je fenylová skupina, ktorá je substituovaná s R a R1 tak, ako je ukázané. Potrebný je najmenej jeden E kruh. E kruh môže byť substituovaný s R1 alebo Y skupinou v akomkoľvek kruhu, nasýtenom alebo nenasýtenom, a je uvedený pre účely tohto dokumentu na substituovaný len na nenasýtený kruh(y).
Iným aspektom tohto vynálezu sú nové látky so vzorcom lla, llb a llc, ktoré sú podobné na látky opísané v tomto dokumente pre vzorce la, Ib a Ic, ale ktoré vyžadujú, aby boli na E kruhu jeden alebo dva fenylové kruhy.
Pre látky so vzorcom lla-c sú vhodne premenné také, ako je definované v tomto dokumente pre vzorce I a II.
Látky so vzorcom lla sú reprezentované štruktúrou:
kde
X je kyslík alebo síra;
R je -NHS(O)2Rb;
Ra je alkyl, aryl, arylC1-4alkyl, heteroaryl, heteroarylCMalkyl, heterocyklyl, alebo heterocyklylCMalkylová skupina, z ktorých každá môže byť voliteľne substituovaná;
Rb je NR6R7, alkyl, aryl, arylCMalkyl, arylC^alkenyl, heteroaryl, heteroarylCMalkyl, heteroarylC2.4alkenyl, heterocyklyl, alebo heterocyklylC^alkyl, alebo heterocyklylC2.4alkenylová skupina, gáfor, z ktorých každá môže byť voliteľne substituovaná jeden až tri krát nezávisle halogénom; nitroskupinou; halogénom substituovaným CM alkylom; C1.4alkylom; C^alkoxylom; NR9C(O)Ra; S(O)m.Ra; C(O)NR6R7; S(O)3H;
alebo C(O)OC14 alkyl;
R6 a R7 sú nezávisle vodík alebo C^alkylová skupina, alebo R6 a R7 spolu s dusíkom, na ktorý sú naviazané, tvoria 5 až 7 členný kruh, ktorý môže voliteľne obsahovať ďalší heteroatóm, ktorý je vybraný z kyslíka, dusíka alebo síry, a tento kruh môžu byť voliteľne substituovaný;
R9 je vodík alebo CMalkyl, výhodne vodík;
R1 je nezávisle vybraný z vodíka; halogénu; nitroskupiny; kyanoskupiny; Cf^oalkylu; halogénom substituovaného C1_10alkylu; C2.10alkenylu; C^oalkoxylu; halogénom substituovaného C^^alkoxylu; azidu; S(O)tR4; (CR8R8)qS(O)tR4; hydroxylu; hydroxylom substituovanéhoC^alkylu; arylu; arylC^alkylu; arylC2.10alkenylu; aryloxyskupiny; arylC^alkyloxyskupiny; heteroarylu; heteroarylalkylu; heteroarylC2.10alkenylu; heteroarylC^alkyloxyskupiny; heterocyklylu, heterocyklylC1.4alkylu; heterocyklylC^alkyloxyskupiny; heterocyklylC2.10alkenylu; (CR8R8)qNR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; C2.10alkenylC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3R8;
(CR8R8)qC(O)R11; C2.10alkenylC(O)R11; C2.10alkenylC(O)OR11; (CR8R8)qC(O)OR11; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R11; (CR8R8)q NHS(O)2R13; (CR8R8)qS(O)2NR4R5, alebo dve R1 skupiny spolu môžu tvoriť O-(CH2)SO- alebo 5 až 6 členný nenasýtený kruh, a kde alkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heterocyklylové skupiny môžu byť voliteľne substituované;
t je 0, alebo celé číslo, ktoré má hodnotu 1 alebo 2;
s je celé číslo, ktoré má hodnotu od 1 do 3;
R4 a R5 sú nezávisle vodík, voliteľne substituovaný C^alkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný arylC^alkyl, voliteľne substituovaný heteroaryl, voliteľne substituovaný heteroarylC^alkyl, heterocyklyl, heterocyklylC^alkyl, alebo R4 a R5 spolu s dusíkom, na ktorý sú naviazané, tvoria 5 až 7 členný kruh, ktorý môže voliteľne zahrnovať ďalší heteroatóm vybraný z O/N/S;
Y je vodík; halogén; nitroskupina; kyanoskupina; halogénom substituovanýC^^alkyl; C1.10alkyl; C2.10alkenyl; C^^alkoxyl; halogénom substituovanýC1.10alkoxyl; azid; (CR8R8)qS(O)tR4, (CR8R8)qOR4; hydroxyl; hydroxylom substituovaný CMalkyl; aryl; arylCMalkyl; aryloxyskupina; arylCMalkyloxyskupina; arylC2.10alkenyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; heteroarylC^alkyloxyskupina; heteroarylC2.10alkenyl; heterocyklyl, heterocyklylC^alkyl; heterocyklylC2.10alkenyl; (CR8R8)qNR4R5; C2.10alkenylC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11: C2.10alkenylC(O)R11: (CR8R8)qC(O)OR11: C2.10alkenylC(O)OR11; (CR8R8)qOC(O)R11:;
(CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qNHS(O)2Rb; (CR8R8)qS(O)2NR4R5; (CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R11; alebo dve Y skupiny spolu môžu tvoriť O-(CH2)SOalebo 5 až 6 členný nenasýtený kruh; a kde alkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, heterocyklylové, heterocyklylalkylové skupiny môžu byť voliteľne substituované;
q je 0 alebo celé číslo, ktoré má hodnotu 1 až 10;
n je celé číslo, ktoré má hodnotu od 1 do 3; m je celé číslo, ktoré má hodnotu od 1 do 3; R8 je vodík alebo C1-4 alkyl;
R10 je C^oalkylCÍOkR8;
-27R11 je vodík, voliteľne substituovaný C^alkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný arylC^alkyl, voliteľne substituovaný heteroaryl, voliteľne substituovaný heteroarylC^alkyl, voliteľne substituovaný heterocyklyl, alebo voliteľne substituovaný heterocyklylC^alkyl;
R12 je vodík, C1.10alkyl, voliteľne substituovaný aryl alebo voliteľne substituovaný arylalkyl;
R13 je vhodne CMalkyl, aryl, arylCMalkyl, heteroaryl, heteroarylCMalkyl, heterocyklyl, alebo heterocyklylC^alkyl;
E je voliteľne vybraný z:
hviezdička * označuje bod pripojenia kruhu; s výhradou, že je prítomný najmenej jeden E kruh;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Látky so vzorcom llb obsahujú R funkčnú skupinu X1R2, kde R2 je substituovaný aryl, heteroaryl, alebo heterocyklylový kruh, ktorý má funkčnú skupinu, ktorá poskytuje ionizovateľný vodík, ktorá má pKa hodnotu 10 alebo menej; a ostatné premenné sú také, ako je definované vyššie pre látky so vzorcom I a II.
Látky so vzorcom llc obsahujú R funkčnú skupinu X1H, kde X1 je kyslík alebo síra a ostatné premenné sú také, ako je definované vyššie pre látky so vzorcom I a
II.
Príklady látky so vzorcom II zahrnujú: N-[2-hydroxy-5-indanón]-N'-[2-brómfenyl]močovinu; N-[1-hydroxyl]fluorén]-N'-[2-brómfenyl]močovinu;
N-[3-hydroxy-9,10-antrachinon-2-yl]-N'-[2-brómfenyl]močovinu
Ďalšim aspektom tohto vynálezu sú nové látky so vzorcom III, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, ako je opísané nižšie, ktoré sú tiež užitočné na inhibovanie viazania IL-8 na jeho receptory u cicavcov, ktoré to potrebujú. Tento vynález sa tiež týka farmaceutickej zmesi obsahujúcej látku so vzorcom III a farmaceutický prijateľné zrieďovadlo alebo nosič. Látky so vzorcom III sú tiež užitočné na výrobu liečiva na liečenie chemokínom sprostredkovaných chorôb, kde chemokínom je taký chemokín, ktorý sa viaže na IL-8a alebo b receptor a toto použitie zahrnuje podávanie účinného množstva látky so vzorcom III alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Látky so vzorcom III sú reprezentované štruktúrou:
(III) kde
X je kyslík alebo síra;
R je akákoľvek funkčná skupina, ktorá má ionizovateľný vodík a pKa hodnotu 10 alebo menej;
R1 je nezávisle vybraný z vodíka; halogénu; nitroskupiny; kyanoskupiny; C1.10alkylu; halogénom substituovaného C^^alkylu; C2.10alkenylu; C1.10alkoxylu; halogénom substituovaného C^^alkoxylu; azidu; S(O)tR4; (CR8R8)qS(O)tR4; hydroxylu; hydroxylom substituovaného C^alkylu; arylu; arylC^alkylu; arylC2.10alkenylu; aryloxyskupiny; arylC^alkyloxyskupiny; heteroarylu; heteroarylalkylu; heteroarylC2.10alkenylu; heteroarylC1.4alkyloxyskupiny; heterocyklylu, heterocyklylC^alkyl; heterocyklylC^alkyloxyskupiny; heterocyklylC2.10alkenylu; (CR8R8)qNR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; C2.10alkenylu C(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2.10alkenylC(O)R11; C2.10alkenylC(O)OR11; (CR8R8)qC(O)OR11;
-29(CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qC(O)R11; (CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R11; (CR8R8)qNHS(O)zR13; (CR8R8)qS(O)2NR4R5, alebo dve R1 skupiny spolu môžu tvoriť O-(CH2)sO- alebo 5 až 6 členný nenasýtený kruh, a kde alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heterocyklylové skupiny môžu byť voliteľne substituované;
q je 0, alebo celé číslo, ktoré má hodnotu 1 až 10; t je 0, alebo celé číslo, ktoré má hodnotu 1 alebo 2; s je celé číslo, ktoré má hodnotu od 1 do 3;
R4 a R5 sú nezávisle vodík, voliteľne substituovaný C14alkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný arylCMalkyl, voliteľne substituovaný heteroaryl, voliteľne substituovaný heteroarylC14alkyl, heterocyklyl, heterocyklylC14alkyl, alebo R4 a R5 spolu s dusíkom, na ktorý sú naviazané, tvoria 5 až 7 členný kruh, ktorý môže voliteľne zahrnovať ďalší heteroatóm vybraný z O/N/S;
Y je vodík; halogén; nitroskupina; kyanoskupina; halogénom substituovaný Ci_iOalkyl; C^alkyl; C2.10alkenyl; C^^alkoxyl; halogénom substituovanýC1.10alkoxyskupina; azid; (CR8R8)qS(O)tR4, (CR8R8)qOR4; hydroxyl; hydroxylom substituovanýCMalkyl; aryl; arylC^alkyl; aryloxyskupina; arylC14alkyloxy; arylC2.10alkenyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; heteroarylC14alkyloxyskupina; heteroarylC2.10alkenyl; heterocyklyl, heterocyklylCMalkyl; heterocyklylC2.10alkenyl; (CR8R8)qR4R5; C2.10alkenylC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4Rs; (CR9R8)q C(O)NR4R10; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2.10alkenylC(O)R11; (CR8R8)qC(O)OR11; C2.10alkenylC(O)OR11: (CR8R8)qOC(O)R11:; (CRBR8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qNHS(O)2Rb;
(CR8R8)qS(O)2NR4R5; (CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R11; alebo dve skupiny Y spolu môžu tvoriť O-(CH2)SO- alebo 5 až 6 členný nenasýtený kruh; a kde alkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, heterocyklylové, heterocyklylalkylové skupiny môžu byť voliteľne substituované;
n je celé číslo, ktoré má hodnotu od 1 do 3; m je celé číslo, ktoré má hodnotu od 1 do 3;
R® a R7 sú nezávisle vodík alebo CMalkylová skupina, alebo R® a R7 spolu s dusíkom, na ktorý sú naviazané, tvoria 5 až 7 členný kruh, ktorý môže voliteľne obsahovať ďalší heteroatóm, ktorý je vybraný z kyslíka, dusíka alebo síry;
R® je vodík alebo CMalkyl;
-30R10 je C1.10alkyl C(O)2R8;
R11 je vodík, voliteľne substituovaný CMalkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný arylCMalkyl, voliteľne substituovaný heteroaryl, voliteľne substituovaný heteroarylC1.4alkyl, voliteľne substituovaný heterocyklyl, alebo voliteľne substituovaný heterocyklylC^alkyl;
R12 je vodík, C1.10alkyl, voliteľne substituovaný aryl alebo voliteľne substituovaný arylalkyl;
R13 je vhodne C^alkyl, aryl, arylCMalkyl, heteroaryl, heteroarylC^alkyl, heterocyklyl, alebo heterocyklylC1.4alkyl;
Rb je NR6R7, alkyl, aryl, arylCMalkyl, arylC2.4alkenyl, heteroaryl, heteroarylC^alkyl, heteroarylCMalkenyl, heterocyklyl, heterocyklylCM alkyl, heterocyklylC^alkenyl, alebo gáfor, všetky z týchto skupín môžu byť voliteľne substituované;
Hviezdička * označuje bod pripojenia kruhu, pričom je prítomný najmenej jeden E; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Vhodne sú premenné vzorca III, atď. rovnaké ako premenné definované vo vzorci (1) vyššie, ako napríklad premenné R, R1 a Y. Vhodne je E rovnaké ako je skôr definované pre vzorec II.
Príklady látky so vzorcom III zahrnujú:
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(3-metoxy-2-tienyl)močovinu; a
N-(2-hyd roxy-5-η itrofeny l)-N'-(3-metoxy-2-tieny l)močovin u.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je nová látka so vzorcom la, subsúbor látky
-31 so vzorcom I, užitočná na liečenie chemokínom sprostredkovaných chorôb, ako je definované v tomto dokumente. Tento vynález tiež týka farmaceutických zmesí, ktoré obsahujú látku so vzorcom la a farmaceutický prijateľné zried’ovadlo alebo nosič.
Látky so vzorcom la sú reprezentované štruktúrou:
NHS(O)2Rb
X je kyslík alebo síra;
Ra je alkyl, aryl, arylC^alkyl, heteroaryl, heteroarylC^alkyl, heterocyklyl, alebo heterocyklylC^alkylová skupina, z ktorých každá môže byť voliteľne substituovaná;
Rb je NR6R7, alkyl, aryl, arylCMalkyl, arylC^alkenyl, heteroaryl, heteroarylC^alkyl, heteroarylC2.4alkenyl, heterocyklyl, alebo heterocyklylC^alkyl, alebo heterocyklylC^alkenylová skupina, gáfor, z ktorých každá môže byť voliteľne substituovaná jeden až tri krát nezávisle halogénom; nitroskupinou; halogénom substituovaným C^alkylom; C1.4alkylom; C^alkoxylom; NR9C(O)Ra; S(O)m.Ra; C(O)NR6R7; S(O)3H; alebo C(O)OCMalkyl;
R6 a R7 sú nezávisle vodík alebo CMalkylová skupina, alebo R6 a R7 spolu s dusíkom, na ktorý sú naviazané, tvoria 5 až 7 členný kruh, ktorý môže voliteľne obsahovať ďalší heteroatóm, ktorý je vybraný z kyslíka, dusíka alebo síry, a tento kruh môžu byť voliteľne substituovaný;
R9 je vodík alebo CMalkyl, výhodne vodík;
R1 je nezávisle vybraný z vodíka; halogénu; nitroskupiny; kyanoskupiny; C^^alkylu; halogénom substituovaného C^^alkylu; C2.10alkenylu; Cv^alkoxylu; halogénom substituovaného C^oalkoxylu; azidu; S(O)tR4; (CR8R8)qS(O)tR4; hydroxylu; hydroxylom substituovanéhoC1.4alkylu; arylu; arylC^alkylu; arylC2.10alkenylu; aryloxyskupiny; arylC^alkyloxyskupiny; heteroarylu; heteroarylalkylu; heteroaryl-32C2.10alkenylu; heteroarylCMalkyloxyskupiny; heterocyklylu, heterocyklylC^alkylu; heterocyklylC^alkyloxyskupiny; heterocyklylC2.10alkenylu; (CR8R8)qNR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; C2.10alkenylC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R1°; S(O)3R8;
(CR8R8)qC(O)R11; C2.10alkenylC(O)R11; C2.10alkenylC(O)OR11; (CR8R8)qC(O)OR11; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R11; (CR8R8)q NHS(O)2R13; (CR8R8)qS(O)2NR4R5, alebo dve R1 skupiny spolu môžu tvoriť O-(CH2)SO- alebo 5 až 6 členný nenasýtený kruh, a kde alkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylalkylové, heterocyklylalkylové skupiny môžu byť voliteľne substituované;
t je 0, alebo celé číslo, ktoré má hodnotu 1 alebo 2;
s je celé číslo, ktoré má hodnotu od 1 do 3;
m’ je 0, alebo celé číslo, ktoré má hodnotu 1 alebo 2;
R4 a R5 sú nezávisle vodík, voliteľne substituovanýCMalkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný arylC^alkyl, voliteľne substituovaný heteroaryl, voliteľne substituovaný heteroarylC^alkyl, heterocyklyl, heterocyklylC^alkyl, alebo R4 a R5 spolu s dusíkom, na ktorý sú naviazané tvoria 5 až 7 členný kruh, ktorý môže voliteľne zahrnovať ďalší heteroatóm vybraný z O/N/S;
Y je vodík; halogén; nitroskupina; kyanoskupina; halogénom substituovanýC1.10alkyl; C1.10alkyl; C2.10alkenyl; Cv^alkoxyl; halogénom substituovanýC1.10alkoxyl; azid; (CR8R8)qS(O)tR4, (CR8R8)qOR4; hydroxyl; hydroxylom substituovaný C^alkyl; aryl; arylCMalkyl; aryloxyskupina; arylC1.4alkyloxyskupina; arylC2.10alkenyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; heteroarylC^alkyloxyskupina; heteroarylC2.10alkenyl; heterocyklyl, heterocyklylC^alkyl; heterocyklylC2.10alkenyl; (CR8R8)qNR4R5; C2.10alkenylC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R1°; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2.10alkenylC(O)R11: (CR8R8)qC(O)OR11: C2.10alkenylC(O)OR11; (CR8R8)qOC(O)R11:; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qNHS(O)2Rb; (CR8R8)qS(O)2NR4Rs, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R11; alebo dve Y skupiny spolu môžu tvoriť O-(CH2)SOalebo 5 až 6 členný nenasýtený kruh; a kde alkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, heterocyklylové, heterocyklylalkylové skupiny môžu byť voliteľne substituované;
q je 0 alebo celé číslo, ktoré má hodnotu 1 až 10;
n je celé číslo, ktoré má hodnotu od 1 do 3;
m je celé číslo, ktoré má hodnotu od 1 do 3;
R8 je vodík alebo alkyl;
R10 je C1.10alkylC(O)2R8;
R11 je vodík, voliteľne substituovaný CMalkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný arylC^alkyl, voliteľne substituovaný heteroaryl, voliteľne substituovaný heteroarylCMalkyl, voliteľne substituovaný heterocyklyl, alebo voliteľne substituovaný heterocyklylCMalkyl;
R12 je vodík, C1.10alkyl, voliteľne substituovaný aryl alebo voliteľne substituovaný arylalkyl;
R13 je vhodne CMalkyl, aryl, arylC1-4alkyl, heteroaryl, heteroarylCMalkyl, heterocyklyl, alebo heterocyklylCMalkyl;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Výhodne sú premenné pre vzorec la rovnaké ako premenné definované pre vzorec 1 vyššie, ako napríklad R, R,, a Y premenné. Výhodná substitúcia kruhu pre R1 premennú je monosubstitúcia v polohe-3, alebo polohe-4, alebo di-substitúcia v polohe-3,4. Substituentová skupina je vhodne elektróny priťahujúca skupina. Výhodne je R1 nitroskupina, halogén, kyanoskupina, trifluórmetylová skupina, alebo C(O)NR4R5·
Kým Y môže byť substituované v ktorejkoľvek z 5 kruhových polôh, výhodne je kruh s Y skupinou mono-substituovaný v 2-polohe alebo 3-polohe, so 4-polohou výhodne nesubstituovanou. Ak je kruh di-substituovaný, substituenty sú výhodne v 2'-, 3'- polohách monocyklického kruhu. Kým R1 a Y môžu byť oba vodíky, je výhodné ak najmenej jeden z kruhov je substituovaný, výhodne sú oba kruhy najmenej mono-substituované, t.j. n a m sú rovné 1 alebo viac.
Y je výhodnejšie mono-substituované halogénom, disubstituované halogénom, mono-substituované alkoxylom, disubstituované alkoxylom, metyléndioxyskupinou, arylom, alebo alkylom, výhodne sú tieto skupiny substituované v 2'polohe alebo 2'-, 3-polohe.
-34Príklady látky so vzorcom la sú
N-(4-nitro-2-(fenylsulfonylamino)fenyl)-N'-fenylmočovina N-[(2-fenylsulfamido)-4-kyanofenyl]- N’-(2-brómfenyl)močovina N-(2-(aminosulfónamidofenyl)fenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina N-(2-(aminosulfonylstyryl)fenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina
2-[(3,4-di-metoxyfenylsulfonyl)amino]fenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina N-(2-[(4-acetamidofenylsulfonyl)amino]fenyl)-N’-(2-brómfenyl)močovina
N-(2-(aminosulfonyl-(2-tiofén)fenyl)-Nl-(2-brómfenyl)močovina
N-(2-(aminosulfonyl-(3-tolyl)fenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina
N-(2-(aminosulfonyl-(8-chinolinyl))fenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina
N-(2-(aminosulfonylbenzyl)fenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina
N-[2-[[[2-(trifluórmetyl)fenyl]sulfonyl]amino]fenyl]-N'-(2-brómfenyl)močovina
N-(2-brómfenyl)-N,-[2-dimetylaminosulfonylamino]fenyl]močovina
N-[2-(fenetylsulfonylamino)fenyl]-N'-(2-brómfenyl)močovina
N-[2-[(2-acetamido-4-metyltiazol-5-yl)sulfonylamino)fenyl]-N’-(2-brómfenyl)močovina N-[2-[(2,3-dichlórtien-5-yl)sulfonylamino)fenyl]-N'-(2-brómfenyl)močovina N-[2-[(3,5-bistrifluórmetylfenyl)sulfonylamino)fenyl]-N,-(2-brómfenyl)močovina N-[2-[(2-benzyl)sulfonylamino]-(5-trifluórmetyl)fenyl]-N'-(2-brómfenyl)močovina N-[2-[2-(3-nitrofenyl)sulfonylamino]fenyl]-N'-(2-brómfenyl)močovina
N-[2-[2-(4-fenoxyfenyl)sulfonylamino]fenyl]-N,-(2-brómfenyl)močovina N-[[2-(1S)-10-gáforsulfonylamino]fenyl]-N'-(2-brómfenyl]močovina N-[[2-( 1 H)-10-gáforsulfonylamino]fenyl]-N,-(2-brómfenyl)močovina N-[2-[2-(2-nitro-(4-trifluórmetyl)fenyl)sulfonylamino]fenyl]-N,-(2-brómfenyl)močovina
N-[2-(2-amino-(4-trifluórmetyl)fenyl)sulfonylamino]fenyl]-N'-(2-brómfenyl)močovina
N-[2-(aminosulfonylfenyl)-3-aminofenyl]-N'-(2-brómfenyl)močovina
N-[2-[2-(4-chlór-3-aminofenyl)sulfonylamino]fenyl]-N,-(2-brómfenyl)močovina
N-[2-(3-aminofenyl)sulfonylaminofenyl]-N'-(2-brómfenyl)močovina
N-(2-benzénsulfonylamino-4-kyanofenyl)-N'-(2-metoxyfenyl)močovina
N-(2-benzénsulfonylamino-4-kyanofenyl)-N'-(2-fenylfenyl)močovina N-(2-benzénsulfonylamino-4-kyanofenyl)-N'-(3-trifluórmetylfenyl)močovina N-(2-benzénsulfonylamino-4-kyanofenyl)-N,-(2,3-dichlórfenyl)močovina
-35N-(2-benzylsulfonylamino-4-kyanofenyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovina
N-[2-(fenylsulfonylamino)-4-trifluórmetylfenyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovina
N-(2-(3-pyridínsulfonylamino)-4-kyanofenyl)-N,-(2,3-dichlórfenyl)močovina
N-(2-(5-izochinolínsulfonylamino-4-kyanofenyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovina
N-[2-(fenylsulfonylamino)-4-kyanofenyl]-N'-(2-chlórfenyl)močovina
N-[(fenylsulfonylamino)-4-kyanofenyl]-N'-(2-fluórfenyl)močovina
N-[2-(fenylsulfonylamino)-4-kyanofenyl]-N'-(2-tiometylfenyl)močovina
N-[2-(fenylsulfonylamino)-4-kyanofenyl]-N'-(2-trifluórmetoxyfenyl)močovina
N-[2-(fenylsulfonylamino)-4-kyanofenyl]-N'-(2-trifluórmetylfenyl)močovina N-[2-(fenylsulfonylamino)-4-kyanofenyl]-N'-(2-metylfenyl)močovina N-[2-(fenylsulfonylamino)-4-kyanofenyl]-N'-(2-metoxy-3-chlórfenyl)močovina
N-(2-(-4-kyanofenyl)-N'-(3-fluórfenyl)močovina
N-(2-tiofénsulfonylamino)-4-kyanofenyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovina
N-[(2-pyrid-2-yl)tiofén-5-sulfonylamino)-4-kyanofenyl)-N,-(2,3-dichlórfenyl)močovina
N-[(2-acetamino-4-metyl-5-tiazolsulfonylamino)-4-kyanofenyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovina
N-((2-aminosulfonylfenyl)-4-kyanofenyl)-N'-(2-metyl-3-chlórfenyl)močovina
N-(2-benzénsulfonylamino)-3-kyanofenyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovina
N-[(benzylsulfonylamino)-5-kyanofenyl]-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovina
N-[2-(fenylsulfonylamino)-4-kyanofenyl]-N'-(2-nitrofenyl)močovina
N-[(2-fenylsulfonylamino)-4-kyanofenyl]-N'-(2-metyl-3- nitrofenyl)močovina
N-[(2-fenylsulfonylamino)-4-kyanofenyl]-N'-(2-metyl-3- aminofenyl)močovina
N-[(2-fenylsulfonylamino)-4-kyanofenyl]-N'-(2-aminofenyl)močovina N-(2-(2-pyridínsulfonylamino)-4-kyanofenyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovina N-(2-benzénsulfonylamino)-3-trifluórmetylfenyl)-N,-(213-dichlórfenyl)močovina
N-(4-benzénsulfonyltiofén-2-sulfonylamino)-4-kyanofenyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovina
N-(2-trifluórmetylbenzénsulfonylamino-4-kyanofenyl)-N'-(2I3-dichlórfenyl)močovina
N-(2-(2-tienylsulfonylamino)fenyl)-N'-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina
N-(2-benzénsulfonylamino)-4-nitrofenyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovina
N-(2-benzénsulfonylamino-4-nitrofenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina
-36N-(2-benzylsulfonylamino-4-nitrofenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina
N-(2-benzylsulfonylamino-4-nitrofenyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovina
Ďalším aspektom tohto vynálezu je nová látka so vzorcom Ib, subsúbor látky so vzorcom I užitočná na liečenie chemokínom sprostredkovaných chorôb ako je definované v tomto dokumente. Tento vynález tiež týka farmaceutických zmesí, ktoré obsahujú látku so vzorcom Ib a farmaceutický prijateľné zried’ovadlo alebo nosič.
Látky so vzorcom Ib sú reprezentované štruktúrou:
(Ib) kde
X je kyslík alebo síra;
XI je kyslík alebo síra;
R1 je nezávisle vybraný z vodíka; halogénu; nitroskupiny; kyanoskupiny; C1.10alkylu; halogénom substituovaného C^alkylu; C2.10alkenylu; Cí.njalkoxylu; halogénom substituovaného C^oalkoxylu; azidu; S(O)tR4; (CR8R8)qS(O)tR4; hydroxylu; hydroxylom substituovanéhoCMalkylu; arylu; arylC^alkylu; arylC2.10alkenylu; aryloxyskupiny; arylC1.4alkyloxyskupiny; heteroarylu; heteroarylalkylu; heteroarylC2.10alkenylu; heteroarylCMalkyloxyskupiny; heterocyklylu, heterocyklylC1.4alkylu; heterocyklylCMalkyloxyskupiny; heterocyklylC2.10alkenylu; (CR8R8)qNR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; C2.10alkenylC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3R8;
(CR8R8)qC(O)R11; C2.10alkenylC(O)R11; C2.10alkenylC(O)OR11; (CR8R8)qC(O)OR11;
(CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R11; (CR8R8)q NHS(O)2R13; (CR8R8)qS(O)2NR4R5, alebo dve R1 skupiny spolu môžu tvoriť O-(CH2)SO- alebo 5 až 6 členný nenasýtený kruh, a kde alkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heterocyklylové skupiny môžu byť voliteľne substituované;
t je 0, alebo celé číslo, ktoré má hodnotu 1 alebo 2;
s je celé číslo, ktoré má hodnotu od 1 do 3;
R2 je substituovaný aryl, heteroaryl, alebo heterocyklický kruh, ktorý má funkčnú skupinu poskytujúcu ionizovateľný vodík, ktorá má pKa hodnotu 10 alebo menej.
R4 a R5 sú nezávisle vodík, voliteľne substituovaný C^alkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný arylCMalkyl, voliteľne substituovaný heteroaryl, voliteľne substituovaný heteroarylCMalkyl, heterocyklyl, heterocyklylC1.4alkyl, alebo R4 a R5 spolu s dusíkom, na ktorý sú naviazané tvoria 5 až 7 členný kruh, ktorý môže voliteľne zahrnovať ďalší heteroatóm vybraný z O/N/S;
Y je vodík; halogén; nitroskupina; kyanoskupina; halogénom substituovaný C^oalkyl; Cwoalkyl; C2.10alkenyl; C1.10alkoxyl; halogénom substituovanýC^Qalkoxyl; azid; (CR8R8)qS(O)tR4, (CR8R8)qOR4; hydroxyl; hydroxylom substituovaný CMalkyl; aryl; arylCMalkyl; aryloxyskupina; arylCMalkyloxyskupina; arylC2.10alkenyl; heteroaryl; heteroarylaíkyl; heteroarylCMalkyloxyskupína; heteroarylC2.10alkenyl; heterocyklyl, heterocyklylC14alkyl; heterocyklylC2.10alkenyl; (CR8R8)qNR4R5; C2.10alkenylC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2.10alkenylC(O)R11; (CR8R8)qC(O)OR11; C2.10alkenylC(O)OR11; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qNHS(O)2Rb; (CR8R8)qS(O)2NR4R5; (CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R11; alebo dve Y skupiny spolu môžu tvoriť O-(CH2)SOalebo 5 až 6 členný nenasýtený kruh; a kde alkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, heterocyklylové, heterocyklylalkylové skupiny môžu byť voliteľne substituované;
q je 0 alebo celé číslo, ktoré má hodnotu 1 až 10;
n je celé číslo, ktoré má hodnotu od 1 do 3;
m je celé číslo, ktoré má hodnotu od 1 do 3;
R8 a R7 sú nezávisle vodík alebo CMalkylová skupina, alebo R6 a R7 spolu s dusíkom, na ktorý sú naviazané, tvoria 5 až 7 členný kruh, ktorý môže voliteľne obsahovať ďalší heteroatóm, ktorý je vybraný z kyslíka, dusíka alebo síry;
R8 je vodík alebo C14 alkyl;
R10 je CMoalkylCíOkR’;
-38R11 je vodík, voliteľne substituovaný CMalkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný arylC1.4alkyl, voliteľne substituovaný heteroaryl, voliteľne substituovaný heteroarylC^alkyl, voliteľne substituovaný heterocyklyl, alebo voliteľne substituovaný heterocyklylC1.4alkyl;
R12 je vodík, C^alkyl, voliteľne substituovaný aryl alebo voliteľne substituovaný arylalkyl;
R13 je vhodne CMalkyl, aryl, arylC^alkyl, heteroaryl, heteroarylCMalkyl, heterocyklyl, alebo heterocyklylCMalkyl;
Rb je NR6R7, alkyl, aryl, arylC^alkyl, arylC^alkenyl, heteroaryl, heteroarylC^alkyl, heteroarylC2^alkenyl, heterocyklyl, heterocyklylCM alkyl, heterocyklylC^alkenyl, alebo gáfor, všetky z týchto skupín môžu byť voliteľne substituované;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Výhodne sú premenné, atď. pre vzorec Ib rovnaké ako premenné definované pre vzorec I vyššie, ako napríklad funkčné skupiny na R2 skupine, ktoré majú ionizovateľný vodík s pKa s hodnotou 10 alebo menej. Vhodne takéto funkčné skupiny zahrnujú, ale nie sú obmedzené na ne, hydroxyl, karboxyl, tiol, NH-C(O)Ra, C(O)NR6R7, substituované sulfónamidy so vzorcom -NHS(O)2Rb, -S(O)2NHRC, NHC(X2)NHRb, alebo tetrazoyl (ako je definované pre vzorec I.
Pre látky so vzorcom Ib je výhodná substitúcia kruhu pre R1 premennú v polohe-3, polohe-4, alebo je to výhodne di-substitúcia v polohe-3,4. Substituentová skupina je vhodne elektróny priťahujúca skupina. Výhodne je R1 nitroskupina, halogén, kyanoskupina, trifluórmetylová skupina, alebo C(O)NR4R5.
Kým Y môže byť substituované v ktorejkoľvek z 5 kruhových polôh, výhodne je kruh s Y skupinou mono-substituovaný v 2-polohe alebo 3-polohe, s 4-polohou výhodne nesubstituovanou. Ak je kruh di-substituovaný, substituenty sú výhodne v 2'-, 3'- polohách monocyklického kruhu. Kým R1 a Y môžu byť oba vodíky, je výhodné ak najmenej jeden z kruhov je substituovaný, výhodne sú oba kruhy najmenej mono-substituované, t.j. n a m sú rovné 1 alebo viac.
Pre látky so vzorcom Ib je Y výhodnejšie disubstituované halogénom, monosubstituované halogénom, disubstituované alkoxylom, mono-substituované alkoxylom, metyléndioxyskupinou, arylom, alebo alkylom, výhodne sú tieto skupiny
-39substituované v 2'- polohe alebo 2l,3'-polohe.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je nová látka so vzorcom Ic, subsúbor látky so vzorcom I užitočná na liečenie chemokínom sprostredkovaných chorôb, ako je definované v tomto dokumente. Tento vynález tiež týka farmaceutických zmesí, ktoré obsahujú látku so vzorcom Ic a farmaceutický prijateľné zried’ovadlo alebo nosič.
Látky so vzorcom Ic sú reprezentované štruktúrou:
(Ic) kde
X je kyslík alebo síra;
XI je kyslík alebo síra;
R1 je nezávisle vybraný z vodíka; halogénu; nitroskupiny; kyanoskupiny; C^^alkylu; halogénom substituovaného C^oalkylu; C2.10alkenylu; C1.10alkoxylu; halogénom substituovaného C^oalkoxylu; azidu; S(O)tR4; (CR8R8)qS(O)tR4; hydroxylu; hydroxylom substituovanéhoC^alkylu; arylu; arylC^alkylu; arylC2.10alkenylu; aryloxyskupiny; arylCMalkyloxyskupiny; heteroarylu; heteroarylalkylu; heteroarylC2.10alkenylu; heteroarylC^alkyloxyskupiny; heterocyklylu, heterocyklylCMalkylu; heterocyklylC^alkyloxyskupiny; heterocyklylC2.10alkenylu; (CR8R8)qNR4Rs; (CR8R8)qC(O)NR4R5; C2.10alkenylC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3R8;
(CR8R8)qC(O)R11; C2.10alkenylC(O)R11; C2.10alkenylC(O)OR11; (CR8R8)qC(O)OR11; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R11; (CR8R8)q NHS(O)2R13; (CR8R8)qS(O)2NR4R5, alebo dve R1 skupiny spolu môžu tvoriť O-(CHZ)SO- alebo 5 až 6 členný nenasýtený kruh, a kde alkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heterocyklylové skupiny môžu byť voliteľne substituované;
t je 0, alebo celé číslo, ktoré má hodnotu 1 alebo 2;
s je celé číslo, ktoré má hodnotu od 1 do 3;
R4 a R5 sú nezávisle vodík, voliteľne substituovaný CMalkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný arylC^alkyl, voliteľne substituovaný heteroaryl, voliteľne substituovaný heteroarylC^alkyl, heterocyklyl, heterocyklylC^alkyl, alebo R4 a R5 spolu s dusíkom, na ktorý sú naviazané tvoria 5 až 7 členný kruh, ktorý môže voliteľne zahrnovať ďalší heteroatóm vybraný z O/N/S;
Y je vodík; halogén; nitroskupina; kyanoskupina; halogénom substituovaný C^^alkyl; C1.10alkyl; C2.10alkenyl; C1.10alkoxyl; halogénom substituovanýC1.10alkoxyl; azid; (CR8R8)qS(O)tR4, (CR8R8)qOR4; hydroxyl; hydroxylom substituovaný C^alkyl; aryl; arylC1.4alkyl; aryloxyskupína; arylC^alkyloxyskupina; arylC2.10alkenyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; heteroarylCMalkyloxyskupina; heteroarylC2.10alkenyl; heterocyklyl, heterocyklylC1.4alkyl; heterocyklylC2.10alkenyl; (CR8R8)qNR4R5; C2.10alkenylC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3R8; (CR8RB)qC(O)R11; C2.10alkenylC(O)R11; (CR8R8)qC(O)OR11; C2.10alkenylC(O)OR11; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qNHS(O)2Rb; (CR8R8)qS(O)2NR4R5; (CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R11; alebo dve Y skupiny spolu môžu tvoriť O-(CH2)SOalebo 5 až 6 členný nenasýtený kruh; a kde alkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, heterocyklylové, heterocyklylalkylové skupiny môžu byť voliteľne substituované;
q je 0 alebo celé číslo, ktoré má hodnotu 1 až 10;
n je celé číslo, ktoré má hodnotu od 1 do 3;
m je celé číslo, ktoré má hodnotu od 1 do 3;
R6 a R7 sú nezávisle vodík alebo CMalkylová skupina, alebo R6 a R7 spolu s dusíkom, na ktorý sú naviazané, tvoria 5 až 7 členný kruh, ktorý môže voliteľne obsahovať ďalší heteroatóm, ktorý je vybraný z kyslíka, dusíka alebo síry;
R8 je vodík alebo CV4 alkyl;
R10 je Cl.10alkylC(O)2R8;
R11 je vodík, voliteľne substituovaný C^alkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný arylC^alkyl, voliteľne substituovaný heteroaryl, voliteľne substituovaný heteroarylC^alkyl, voliteľne substituovaný heterocyklyl, alebo voliteľne substituovaný heterocyklylC1.4alkyl;
R12 je vodík, C1.10alkyl, voliteľne substituovaný aryl alebo voliteľne substituovaný arylalkyl;
R13 je vhodne CMalkyl. aryl, arylCMalkyl, heteroaryl, heteroarylCMalkyl, heterocyklyl, alebo heterocyklylCMalkyl;
Rb je NR6R7, alkyl, aryl, arylCMalkyl, arylC2^alkenyl, heteroaryl, heteroarylCMalkyl, heteroarylC2.4alkenyl, heterocyklyl, heterocyklylCM alkyl, heterocyklylC2.4alkenyl, alebo gáfor, všetky z týchto skupín môžu byť voliteľne substituované; za predpokladu, že keď n = 1 potom Y je substituovaný v 2- alebo 3- polohe;
keď n = 2 potom Y je di-substituované v 2'-, 3'- polohe, 2'-,5'- polohe, 2'-,6'-polohe, 3'-,5'- alebo 3'-,6'- polohe;
keď n = 3 potom Y je trisubstituované v 2-,3-,5 - alebo 2'-,3'-,6'- polohách; ďalej za predpokladu, že keď X1 je O, m = 2, R1 je 2-terc.butyl, 4-metyl, a n = 3 potom Y nie je 2'-OH, 3'terc.butyl, 5’-metyl;
keď X1 je O, m = 1, R1 je 4-metyl, a n = 2 potom Y nie je 2'-OH, 5'-metyl; keď X1 je O, m = 1, R1 je vodík, a n = 2 potom Y nie je 2'-6'-dietyI; keď X1 je O, m = 1, R1 6-OH, a n = 2 potom Y nie je 2,-5'-metyl;
keď X1 je S, m = 1, R1 je 4-etyl, a n = 1 potom Y nie je 2-metoxy; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Vhodne sú premenné, atď. pre vzorec Ic rovnaké ako premenné definované pre vzorec I vyššie, ak to nie je označené inak.
Pre látky so vzorcom Ic je výhodná substitúcia kruhu pre R1 premennú v polohe-3, polohe-4, alebo je to výhodne di-substitúcia v polohe-3,4. Výhodne je R1 iný ako vodík. Substituentová skupina je vhodne elektróny priťahujúca skupina. Výhodne je R1 nitroskupina, halogén, kyanoskupina, trifluórmetylová skupina, alebo C(O)NR4RS.
Kým Y môže byť substituované v ktorejkoľvek z 5 kruhových polôh, výhodne je kruh s Y skupinou mono-substituovaný v 2-polohe alebo 3-polohe, so 4-polohou výhodne nesubstituovanou. Ak je kruh di-substituovaný, substituenty sú výhodne v
2'-, 3'- polohách monocyklického kruhu. Kým R1 a Y môžu byť oba vodíky, je
výhodné ak najmenej jeden z kruhov je substituovaný, výhodne sú oba kruhy najmenej mono-substituované, t.j. n a m sú rovné 1 alebo viac.
Pre látky so vzorcom Ic je Y výhodnejšie mono-substituované halogénom, disubstituované halogénom, mono-substituované alkoxylom, disubstituované alkoxylom, metyléndioxyskupinou, arylom, alebo alkylom, výhodne sú tieto skupiny substituované v 2'- polohe alebo 2,3-polohe.
Príklady látky so vzorcom Ic sú: N-(2-hydroxy-4-(metoxykarbonyl)fenyl]-N'-fenylmočovina N-(2-hydroxy-5-nitro-fenyl]-N'-fenylmočovina N-(2-hydroxy-4-fluóľfenyl)-N'-fenylmočovina N-[2-hydroxy-4-(trifluórmetyl)fenyl]-N'-fenylmočovina N-(2-hyd roxy-4-η itrofeny l)-N ’-(2-hyd roxy-4-η itrofeny l)močovina N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-fenyl-tiomočovina N-(2-hydroxy-5-nitro-fenyl]-N'-(3-metoxy-2-tienyl)močovina N-(2-hydroxy-4-nitro-fenyl]-N'-(3-metoxy-2-tienyl)močovina N-(2-hydroxy-4-nitro-fenyl]-N'-(3-metoxyfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-nitro-fenyl]-N'-(2-metoxyfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-nitro-fenyl]-N'-(3-trifluórmetylfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-nitro-fenyl]-Nl-(2-trifluórmetylfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-nitro-fenyl]-N,-(4-trifluórmetylfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N,-(2-brómfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(3-brómfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(4-brómfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-fenylfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-nitrofenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-fluórfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2,6-difluórfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-etoxyfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-etylfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-trifluórmetoxyfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-metyltiofenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitro-fenyl)-N'-(2-chlór-6-metylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitro-fenyl)-N'-(2-sulfoxymetylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-trifluórmetylfenyl)-N,-(2-brómfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-trifluórmetylfenyl)-N,-(2-fenylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-karbometoxyfenyl)-N'-(2-fenylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N,-(2,3-dichlórfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N,-(2,4-dichlórfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-chlórfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2,4-dibrómfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-1-naftyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2,3-metyléndioxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(3-chlór-2-metoxyfenyl)močovina N-[2-hydroxy-4-(benzylamino)karbonylfenyl]-N'-(2-brómfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-fenoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-fluórfenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3 ,4-difluórfenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-fenylfenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-metylfenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-fenylaminofenyl)močovina N-(2-hydroxy-3-karboxyfenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina
N-(2-sulfhydryl-4-brómfenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-jódfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-brómfenyl)tiomočovina
N-(2-hydroxy-4-azidofenyl)-N'-(2-metoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-5-kyanofenyl]-N'-[2-brómfenyl]močovina
N-P-hydroxy-S-fluórfenylJ-N'-^-brómfenyllmočovina N-(2-hydroxy-3-fluór-5-brómfenyl]-N,-[2-brómfenyl]močovina N-[2-hydroxy-3-chlórfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močovina N-^-hydroxy-S-trifluórmetylfenylJ-N'-^-brómfenyllmočovina N-P-hydroxy-S^-difenylfenyll-N'-P-brómfenyllmočovina N-^-hydroxy-S-glycínemetylesterkarbonylfenyll-N'-^-brómfenyllmočovina
N-[2-hydroxy-3-glycínkarbonylfenyl)-N'-[2-brómfenyl]močovina N-^-hydroxy-S.S-dichlórfenyll-N'-P-brómfenyllmočovina N-^-hydroxy-S-nitrofenylj-N'-^-brómfenyljmočovina N-[2-hydroxy-3,4-dichlórfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močovina N-^-hydroxy-S-kyanofenyll-N'-P-biOmfenylJmočovina N-[2-hydroxy-4-kyanofenyl]-N'-[2-brómfenyl]močovina N-[2-hydroxy-4-kyanofenyl]-N'-[4-metoxyfenyl]močovina N-[2-hydroxy-4-kyanofenyl]-N'-[2-fenylfenyl]močovina N-[2-hydroxy-4-kyanofenyl]-N'-[2-metylfenyl]močovina N-[2-hydroxy-4-kyanofenyl]-N'-[2-trifluórmetylfenyl]močovina N-[2-hydroxy-4-kyanofenyl]-N'-[3-trifIuórmetylfenyl]močovina N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl]-N9-[4-trifluórmetylfenyl]močovina N-[2-hydroxy-3-n-propylfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močovina N-[2-hydroxy-4-etylfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močovina N-[2-hydroxy-3-fenylaminokarbonylfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močovina N-[2-hydroxy-3-kyano-4-metylfenyl]-N'-[2-brómfenyl)močovina N-[2-hydroxy-4-karbofenylfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močovina N-[2-hydroxy-3-karbofenylfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močovina N-P-hydroxy-S-benzyloxyfenyO-N'-P-brómfenylJmočovina (E)-N-[4-[2-(metoxykarbonyl)etenyl)-2-hydroxyfenyl]-N’-[2-brómfenyl]močovina (E)-N-[3-[2-(metoxykarbonyl)etenyl)-2-hydroxyfenyl]-N’-[2-brómfenyl]močovina (E)-N-[3-[2-(aminokarbonyl)etenyl)-2-hydroxyfenyl]-N’-[2-brómfenyl]močovina (E)-N-[4-[2-(aminokarbonyl)etenyl)-2-hydroxyfenyl]-N’-[2-brómfenyl]močovina N-[2-hydroxy-4-benzamidfenyl)-N'-[2-brómfenyl]močovina
N-[2-hydroxy-4-aminokarbonylfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močovina N-(2-hydroxy-3,5,6-trifluórfenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina N-(2-hydroxy-3-fluór-4-trifluórmetylfenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina N-(2-hydroxy-3-jódfenyl)-N'-(2-brórnfenyl)močovina N-[2-hydroxy-4-kyanofenyl]-N'-[4-fenylfenyl]močovina N-[2-hydroxy-4-kyanofenyl]-N'-[2,3-dichlórfenyl]močovina N-[2-hydroxy-4-kyanofenyl)-N'-[2-metoxyfenyl)močovina
N-[2-hydroxy-4-kyanofenyl)-N'-[3-metoxyfenyl)močovina N-[2-hydroxy-5-fluórfenyl]-N'-[2-brómfenyl)močovina N-^-hydroxy-S-trifluórmetylfenyO-N'-^-brómfenylJmočovina N-[2-hydroxyfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močovina N-[trans-3-styryl-2-hydroxyfenyl)-N'-[2-brómfenyl]močovina N-[2-hydroxy-3,4-dichlórfenyl]-N'-[2-metoxyfenyl]močovina N-[2-hydroxy-3,4-dichlórfenyl]-N'-[4-metoxyfenyl]močovina N-[2-hydroxy-3,4-dichlórfenyl]-N,-[3-trifluórmetylfenyl]močovina N-[2-hydroxy-3,4-dichlórfenyl)-N'-[2-fenylfenyl]močovina N-[2-hydroxy-3,4-dichlórfenyl]-N'-[4-fenylfenyl]močovina N-[2-hydroxy-3,4-dichlórfenyl]-N'-[2,3-dichlórfenyl]močovina N-[2-hydroxy-4-izopropylfenyl]-N,-[3-trifluónrietylfenyl)močovina N-[2-hydroxy-3-naftyl]-N'-[2,3-dichlórfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-azidofenyl)-N'-(2-jódfenyl)močovina N-(2-hydroxy-3-azidofenyl)-N'-(2-brómfenyl)moČovina N-[2-hydroxy-3-kyanofenyl)-N'-[2-metoxyfenyl]močovina N-[2-hydroxy-3-kyanofenyl)-N'-[3-trifluórmetylfenyl]močovina N-[2-hydroxy-3-kyanofenyl]-N'-[2-fenylfenyl]močovina N-^-hydroxy-S-kyanofenyll-N'-^.S-dichlórfenylJmočovina N-[2-hydroxy-4-izopropylfenyl)-N’-[2,3-dichlórfenyl]močovina N-[2-hydroxy-4-izopropylfenyl)-N'-[2-chlór-5-trifluórmetylfenyl]močovina N-[2-hydroxy-3-fenylfenyl]-N'-[2,3-dichlórfenyl]močovina N-[2-hydroxy-5-nitrofenyl]-N'-[2-metoxyfenyl]močovina N-[2-hydroxy-5-nitrofenyl]-N'-[3-trifluórmetylfenyl]močovina N-[2-hydroxy-5-nitrofenyl]-N'-[2-fenylfenyl]močovina N-[2-hydroxy-5-nitrofenyl]-N'-[2,3-dichlórfenyl]močovina N-[2-hydroxy-5-etylsulfonylfenyl]-N42,3-dichlórfenyl]močovina N-[2-hydroxy-3,4-dichlórfenyl)-N'-[2,4-dimetoxyfenyl]močovina N-^-hydroxy-S.A-dichlórfenylJ-N'-^-chlór-S-trifluórmetylfenyllmočovina N-(2-hydroxy-3,4-dichlórfenyl)-N'-[benzyl]močovina N-[2-hydroxy-4-izopropylfenyl]-N'-[3-trifluórmetylfenyl]močovina
-46N-[2-hydroxy-3-(fenylaminokarbonyl)fenyl]-N'-[benzoyl]močovina
N-[2-hydroxy-3-trifluórmetylfenyl]-N'-[benzoyl]močovina N-[2-hydroxy-4-kyanofenyl]-N'-[benzoyl]močovina N-[2-hydroxy-3-naftyl]-N434rifluórmetylfenyl]močovina N42-hydroxy-3-naftyl]-N42,3<iichlórfenyl]močovina N-[2-hydroxy-3-naftyl]-N'-[benzyl]močovina
N-[2-hydroxy-5-naftalénsulfónová kyselina]-N'-[2-brómfenyl]močovina;
N-[2-hydroxy-4-naftalénsulfónová kyselina]-N'-[2-brómfenyl]močovina;
N-(2-hydroxy-3-naftyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-1-naftyl)-N,-(2-brómfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(1-naftyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl)-N'-(2-metoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl)-N'-(4-metoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl)-N’-(3-trifluórmetyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl)-N'-(2-fenylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl)-N,-(2,3-dichlórfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl)-N,-(4-fenylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl)-N'-(2,4-dimetoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl]-N'-(2-chlór-5-trifluórmetylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-amidinofenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3,4-dichlórfenyl)-N,-(fenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl)-N'-(fenyl)močovina
N-(2-hydroxyfenyl-3-karboxylová kyselina)-N'-(fenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl)-N'-fenylmočovina
N-(2-hydroxy-3-kyanofenyl)-N'-(fenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-kyano-4-chlórfenyl)-N,-(2-brómfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-fluórfenyl)-N'-(fenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3,4-difluórfenyl)-N,-(fenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl)-N'-(2,3-metyléndioxyfenyl)močovina N-[2-(2-nitrofenyltio)fenyl]-N'-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina N-(2-hydroxy-3-trifluórmetylfenyl)-N'-(2I3-dichlórfenyl)močovina
-47N-(2-hydroxy-3-trifluórmetylfenyl)-N'-(2-fenylfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'(2-benzylfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-[2-(fenyltiometyl)fenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-[2-(fenyloxymetyl)fenyl]močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-[2-(fenyletyl)fenyl]močovina N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N,-[2-(4-trifluórfenyl)fenyl]močovina N-(2-hydroxy-3-trifluórmetylfenyl]-N-(2-metoxyfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-acetoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl]-N'-[2-(2-kyanofenyltio)fenyl]močovina N-(2-hydroxy-3-trifluórmetylfenyl]-N,-(2-chlórfenyl)močovina N-(2-hydroxyetyl)-N,-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina N-2-(benzyloxyfenyl)-N’-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl)-N'-(2-benzylaminofenyl)močovina N-[2-(2-pyridylmetoxy)fenyl]-N'-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina N-[2-(2-metoxykarbonylbenzyloxy)fenyl]-N,-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina N-[2-(2-karboxybenzyloxy)fenyl]-N'-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina N-[2-(benzoylamino)fenyl]-N'-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina N-[2-(3-pyridylmetoxy)fenyl]-N'-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina N-[2-(4-pyridylmetoxy)fenyl]-N'-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina N-[2-(metoxykarbonylamino)fenyl]-N'-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina N-(2-hydroxyet-1-yloxyfenyl)-N'-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl)-N'-(2-benzylaminofenyl)močovina N,-[2-(2-pyridylmetoxy)fenyl]-N'-(2-hydroxy-nitrofenyl)močovina N-[2-(2-metoxykarbonylbenzyloxyfenyl]-N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina N-[2-(2-karboxybenzyloxy)fenyl)-N'-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina N-[2-(benzoylamino)fenyl]-N'-[2-hydroxy-4-nitrofenyl]močovina
Ďalšie príklady látky so vzorcom Ic zahrnujú: N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl)-N'-(2-(benzyloxy)fenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl)-N'-(2-(2-pyridylmetyloxy)fenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl)-N'-(2-(3-pyridylmetyloxy)fenyl)močovina
-48N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl)-N,-(2-(4-pyridylmetyloxy)fenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-trifluóracetofenón)-N'-(2-brómfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-trifluórsulfonylfenyl)-N’-(2-brómfenyl)močovina N-(2-hydroxy-3-bróm-4-kyanofenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina N-(2-hydroxy-3-chlór-4-kyanofenyl]-N,-(2-brómfenyl)močovina N-(2-hydroxy-3-trifluórmetyl-4-kyanofenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl-3-karboxylová kyselina)-N'-(2-brómfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-trifluóracetofenón)-N,-(2,3-dichlórfenyl)močovina N-(2-hyd roxy-4-trifl uórsulfonylfeny l)-N'-(2,3-d ich lórfeny l)močovina N-(2-hydroxy-3-bróm-4-kyanofenyl)-N,-(2,3-dichlórfenyl)močovina N-(2-hydroxy-3-chlór-4-kyanofenyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovina N-(2-hydroxy-3-trifluórmetyl-4-kyanofenyl)-N,-(2,3-dichlórfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl-3-karboxylová kyselina)-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovina
Vhodné farmaceutický prijateľné soli sú dobre známe odborníkom v tejto oblasti a zahrnujú zásadité soli anorganických a organických kyselín, ako napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina metán sulfónová, kyselina etán sulfónová, kyselina octová, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina mliečna, kyselina šťaveľová, kyselina jantárová, kyselina fumárová, kyselina maleínová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina fenyloctová a kyselina mandlová. Okrem toho sa môžu tvoriť farmaceutický prijateľné soli látky so vzorcom I s farmaceutický prijateľným katiónom, napríklad ak substituentová skupina zahrnuje karboxylovú skupinu. Vhodné farmaceutický prijateľné katióny sú dobre známe odborníkom v tejto oblasti a zahrnujú katióny alkalických kovov, kovov alkalických zemín, amónium a kvartérne amóniové katióny.
Nasledujúce pojmy sa v tomto dokumente používajú vo význame:
halogén - všetky halogény, teda chlór, fluór, bróm a jód.
C1.10alkyľ alebo alkyl - radikály aj s priamym aj s rozvetveným reťazcom s od 1 do 10 uhlíkových atómov, ak nie je dĺžka reťazca obmedzená inak, vrátane, ale bez obmedzenia na ne, metylu, etylu, n-propylu, izo-propylu, n-butylu, sek.butylu, izo-butylu, terc.butylu, n-pentylu a podobne.
Pojem cykloalkyl je v tomto dokumente použitý vo význame cyklických radikálov, výhodne 3 až 8 uhlíkov, vrátane, ale bez obmedzenia na ne, cyklopropylu, cyklopentylu, cyklohexylu, a podobne.
Pojem alkenyľ je v tomto dokumente vždy použitý vo význame radikálu s priamym alebo rozvetveným reťazcom z 2-10 uhlíkových atómov, ak nie je dĺžka reťazca obmedzená inak, vrátane, ale bez obmedzenia na ne, etenylu, 1-propenylu,
2-propenylu, 2-metyl-1-propenylu, 1-butenylu,2-butenylu a podobne.
aryl - fenyl a naftyl;
heteroaryl (samotný alebo v nejakej kombinácii, ako napríklad heteroaryloxyskupina, alebo heteroarylalkyl) - 5 až 10 členný aromatický kruhový systém, v ktorom jeden alebo viac kruhov obsahuje jeden alebo viac heteroatómov, vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O alebo S, ako napríklad, ale bez obmedzenia na ne, pyrolu, pyrazolu^ furánu, tiofénu, chinolínu, izochinolínu, chinazolinylu, pyridínu, pyrimidínu, oxazolu, tiazolu, tiadiazolu, triazolu, imidazolu,
alebo benzimidazolu.
heterocyklyl (samotný alebo v nejakej kombinácii, ako napríklad heterocyklylalkyl) - nasýtený alebo čiastočne nenasýtený 4 až 10 členný kruhový systém, v ktorom jeden alebo viac kruhpv obsahuje jeden alebo viac heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej |z N, O, alebo S; ako napríklad, ale bez obmedzenia na ne, pyrolidínu, piperidíiju, piperazínu, morfolínu, tetrahydropyránu, alebo imidazolidínu.
Pojem arylalkyľ alebo heteroaitylalkyl alebo heterocyklylalkyl je v tomto dokumente použitý vo význame C^^alklylu, ako je definovaný vyššie, naviazaného na aryl, heteroaryl alebo heterocyklyloiu skupinu, ako je tiež definované v tomto dokumente, ak to nie je označené inak.
sulfinyl - oxid S(O) zodpovedajúceho sulfidu, pojem tio označuje sulfid, a pojem sulfonyľ označuje úplne oxidovanú S(O)2 skupinu.
Výraz kde dve R1 skupiny (alebo dve Y skupiny) môžu spolu tvoriť 5 alebo 6
I členný nenasýtený kruh je v tomto dokumente použitý vo význame tvorby naftylénového kruhového systému alebó fenylovej skupiny, ktoré majú naviazaný 6 členný čiastočne nenasýtený kruh, ako napríklad C6 cykloalkenyl, t.j. hexén, alebo
-50C5 cyloalkenylová skupina, cyklopentén.
Látky so vzorcom I, la, Ib, Ic, II, II, llb, 11c a III sa môžu získať aplikovaním spôsobov syntézy, z ktorých sú niektoré ilustrované na Schémach nižšie. Syntézy poskytované v týchto schémach sú apl kovateľné na výrobu látky so vzorcom I, la, Ib, Ic, II, Ha, llb, llc, a III, ktoré majú rôzne R, R1 a Ar skupiny, ktoré reagujú, za použitia voliteľných substituentov, któré sú vhodne chránené, na dosiahnutie kompatibility s reakciami uvedenými V tomto dokumente. Následná deprotekcia v týchto prípadoch potom poskytne látky všeobecne opísanej povahy. Keď sa
vytvorilo močovinové jadro, ďalšie látky s týmito vzorcami sa môžu pripraviť použitím štandardných techník na vzájomnú premenu funkčných skupín, dobre
I známych v tomto odbore.
Schémy sú uvedené len pre látky so vzorcom I, čo je len pre ilustračné ciele.
Schéma 1
(D (2)
R=NH2, OH, CO2H, SH
a) PhNCO
NHSO2R
Ortosubstituované fenylmočoviny uvedené v 2-schéma 1 sa môžu pripraviť za štandardných podmienok zahrnujúcich kondenzáciu komerčne dostupného ortosubstituovaného anilínu (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wi) s komerčne dostupným voliteľne substituovaným aryl-izokyanátom (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wi) v aprotnom rozpúšťadle (DMF, toluén). Keď 1-(RSO2NH)2-(NH2) Ph nie je komerčne dostupným, môže sa vyrobiť opracovaním komerčne dostupného RSO2CI so zodpovedajúcim 2-fenyléndiamínom v prítomnosti zásady, ako je trietylamín alebo NaH v aprotnom rozpúšťadle (ako je dichlórmetán alebo DMF).
-51 Schéma 2
(3)
R* = OH, NH2, NHSO2R a)HNO3, 23 °C b)SnCI2, EtOH
Ak požadovaný 2-substituovaný anilín 5-schéma-2, nie je komerčne dostupným zodpovedajúca nitrolátka sa môže pripraviť z látky 3-schéma 2, za štandardných nitračných podmienok (použitím HNO3 alebo BF4NO3) pri 23 °C. Táto nitrolátka sa potom redukuje na zodpovedajúci anilín použitím SnCI2 v EtOH (alebo alternatívne H2/Pd alebo ĽiAIH4).
Schéma 3
(6) (7)
a) NH4SCN, Βγ2
b) NaOH EtOH
Ak požadovaný 2-aminobenzéntiol 8-schéma 3 nie je komerčne dostupným, môže sa syntetizovať reakciou fenylanilínu s tiokyanátovým aniónom v prítomnosti oxidačného činidla (ako je bróm), čím sa vytvorí 2-aminobenztiazol 7-schéma 3. Tento tiazol môže potom hydrolyzovať na požadovaný 2-aminobenzéntiol 8-schéma 3 so silnou zásadou, ako je NaOH v protickom rozpúšťadle (t.j. EtOH).
-52Schéma 4
a) TBSCI, imid, DMF b) i) CICXCI, NaHCO3, ii) PhNH2 c) Et3N.HF, CH3CN
V prípade, kde tioizokyanát alebo fenylizokyanát nie je komerčne dostupným, môže sa tiomočovina alebo močovina 11-schéma 4 pripraviť z komerčne dostupného orto-substituovaného anilínu. Táto látka sa najprv chráni s ochrannou skupinou (terc.butyl dimetylsilyl alebo benzyl) za podmienok dobre známych v tejto oblasti (pozri Greene, T. Protecting-Groups in Organic Synthesis. Wiley&Sons, New York, 1981). Tento chránený anilín potom reaguje v prítomnosti zásady (ako je napríklad trietylamin alebo hydrogénuhličitan sodný), buď s tiofosgénom alebo roztokom fosgénu v aprotnom rozpúšťadle (t.j. DMF, toluén), potom s anilínom, čím sa vytvorí chránená tiomočovina alebo močovina. Zodpovedajúca močovina alebo tiomočovina sa potom deprotektuje, použitím podmienok štandardných v tejto oblasti, čím sa vytvorí požadovaná tiomočovina alebo močovina 11-schéma 4.
Schéma 5
(12) (13)
-53a) (PhO)2PON3, Et3N b) PhXNH2
X=OH, NHSO2R, SH
Alternatívne sa močovina môže tvoriť použitím Curtiusovho prešmyku zo zodpovedajúcej aromatickej alebo tiofénovej karboxylovej kyseliny 12-schéma 5. Táto karboxylová kyselina sa podrobí štandardným Curtiusovým podmienkam ((PhO)2PON3, Et3N alebo CICOCOCI, po čom nasleduje NaN3) a medziproduktový izokyanát sa zachytí pomocou vhodného substituovaného anilínu.
Farmaceutický prijateľné soli látky so vzorcom I sa môžu získať známym spôsobom, napríklad ich opracovaním s príslušným množstvom kyseliny alebo zásady v prítomnosti vhodného rozpúšťadla.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je nová syntéza kyanonitrofenolových medziproduktov. Boli publikované početné konverzie arylhalogenidov na arylkyanoderiváty s kyanidom meďným. Nie je však zmienka o príklade arylového kruhu s hydroxyskupinou. Viaceré pokusy získať kyanofenolovú skupinu podľa publikovaných výsledkov boli neúspešné. Použitím známych podmienok zvýšených teplôt, vyšších než 170 °C, ako napríklad od 180 do 210 °C nevedie k nahradeniu halogénu za kyanoskupinu. Štandardné zásady, ako napríklad DMF a pyridín ďalej neposkytujú požadovaný produkt. Skúšali sa medziprodukty, ako napríklad 2amino-5-fluórfenol, 2-nitro-5-fluórfenol, 2-nitro-5-metyl-6-brómfenol so zmenou halogénov, od fluóru k chlóru k brómu, a za použitia kyanidu meďného. Použitie derivátu brómu, ako napríklad 2-nitro-5-metyl-6-brómfenolu, s dimetylformamidom a použitím trietylamínu s katalytickým množstvom dimetylaminopyridínu a kyanidu meďného pri znížených teplotách, t.j. <100 °C, výhodne 60 asi 80 °C pri zníženom čase oproti štandardným postupom, t.j. <18 hodín, výhodne asi 4 až 6 hodín, čím sa poskytnú požadované produkty.
Preto je jedným aspektom vynálezu spôsob prípravy kyanofenolového derivátu so vzorcom:
kde R1 je taký, ako je definované pre vzorec I vyššie, ktorý zahrnuje reagovanie látky so vzorcom:
kde X je halogén, s kyanidom meďným, dimetylformamidom, trietylamínom a katalytickým množstvom dimetylaminopyridínu. Výhodne prebieha tento proces pri znížených teplotách asi 60 až asi 80 °C . Výhodne je X bróm.
V Príkladoch sú všetky teploty v stupňoch Celzia (°C). Hmotnostné spektrá sa merali na VG Zab hmotnostnom spektrometri použitím bombardovania rýchlymi atómami, ak to nie je označené inak. 1H-NMR (ďalej v tomto dokumente NMR) spektrá sa zaznamenali pri 250 MHz alebo 400 MHz použitím spektrometra Bruker AM 250 alebo AM 400. Multiplicity sú označené: s=singlet, d=dublet, t=triplet, q=kvartet, m=multiplet a „široký“ označuje široký signál, sat. označuje nasýtený roztok, ekviv. označuje pomer molového ekvivalentu činidla vo vzťahu k hlavnej reakčnej zložke.
Blesková chromatografia sa robila na silikagéli Merck Silica gel 60 (230 až 400 mesh).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Syntetické príklady
Vynález bude opísaný pomocou nasledujúcich príkladov, ktoré sú len ilustračné a nie sú zostavené na obmedzenie rozsahu tohto vynálezu. Všetky
-55teploty sú dané v stupňoch Celzia. Všetky tu použité rozpúšťadlá sú s najvyššou dostupnou čistotou a všetky reakcie prebiehali za bezvodých podmienok v argónovej atmosfére, ak to nie je označené inak.
Všeobecný Spôsob A: Syntéza N.N'-fenylmočoviny
K roztoku substituovaného fenylizokyanátu (1,0 ekviv.) v toluéne (5 mililitrov (ďalej v tomto dokumente ml)) sa pridal zodpovedajúci anilín (1,0 ekviv.). Reakčná zmes sa premiešavala pri asi 80 °C do dokončenia reakcie (24 až 48 hodín (ďalej v tomto dokumente hod alebo „h)), potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Čistenia, výťažky a spektrálne charakteristiky sú pre každú individuálnu látku uvedené nižšie.
Všeobecný Spôsob B; Syntéza N.N'-fenylmočoviny
K roztoku fenylizokyanátu (1,0 ekviv.) v dimetylformamide (1 ml) sa pridal zodpovedajúci anilín (1,0 ekviv.). Reakčná zmes sa premiešavala pri asi 80 °C do dokončenia reakcie (24 až 48 hodín (ďalej v tomto dokumente hod alebo „h)), potom sa rozpúšťadlo odstránilo za vákua. Čistenia, výťažky a spektrálne charakteristiky sú pre každú individuálnu látku uvedené nižšie.
Všeobecný Spôsob C: Syntéza sulfónamidu
Orto-substituovaný anilín (1,0 ekviv.) trietylamín (1 ekviv.) a požadovaný sulfonylchlorid (1 ekviv.) sa spojili v dichlórmetáne a nechali sa premiešavať pri asi 23 °C do skončenia reakcie (12 až 36 h). Reakčná zmes sa rozdelila medzi vodu a dichlórmetán. Organická vrstva sa oddelila a vysušila sa nad síranom horečnatým, prefiltrovala sa a skoncentrovala sa za vákua. Čistenia sú pre každú látku uvedené nižšie.
Príklad 1
Príprava N-[2-hydroxy-4-(metoxykarbonyl]fenyl]-N’-fenylmočoviny
-56N-[2-hydroxy-4-(metoxykarbonyl)fenyl)-N'-fenylmočovina sa pripravila z metyl-4-amino-3-hydroxybenzoátu (200 mg, 1,19 mmol) a fenylizokyanátu (1,19 mmol) podľa postupu uvedeného vyššie vo Všeobecnom Spôsobe A. Produkt sa čistil zrážaním z toluénu, a prefiltrovaním, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (309 mg, 90 %). t.t.: 188,4 až 188,8 °C; 1H NMR (CD3OD/CDCI3): δ 8,15 (d, 1H„ J = 8,25 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 8,25 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,25 Hz), 7,30 (t, 2H, J = 8,25 Hz), 7,01 (t, 1H) J = 8,25 Hz), 3,87 (s, 3H); EI-MS m/z 286 (M+H)+; Anál. (C15H14N2O4) C. H, N.
Príklad 2
Príprava N-[5-nitro-2-hydroxyfenyl]-N'-fenylmočoviny
N-[5-nitro-2-hydroxyfenyl]-N'-fenylmočovina sa pripravila z 5-nitro-2-hydroxyanilínu a fenylizokyanátu podľa postupu vo Všeobecnom postupe A. Produkt sa čistil zrážaním z toluénu a prefiltrovaním, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (100 mg, 30 %). 1H NMR (CD3OD): δ 9,48 (s, 1H, NH), 9,07 (d, J = 1,56 Hz, NH), 8,55 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H, J = 6,25 Hz a J = 1,56 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 6,25, Hz), 7,30 (t, 2H, J = 6,25 Hz), 7,01 (m, 2H). EI-MS m/z 273 (M+H)+.
Príklad 3
Príprava 3-hydroxy-4-{[(fenylamino)karbonyl]amino}benzamjdu
a) Príprava 0,67 mol/l zásobných roztokov aluminum-amidových činidiel
K suspenzii príslušného hydrochloridu (0,02 mol (ďalej v tomto dokumente mol“)) v suchom toluéne (20 ml) pri asi 0 °C, sa pomaly pridal roztok (2 mol/l, 10 ml) trimetyl-alumínia v toluéne. Keď bol prídavok úplný, reakčná zmes sa nechala zahriať sa na laboratórnu teplotu a premiešavala sa počas asi 1 až 2 hodín, kým neskončil vývoj plynu.
b) Príprava 3-hydroxy-4- ([(fenylamino)karbonyl)amino)benzamidu
K roztoku N-(2-hydroxy-4-(metoxykarbonyl)fenyl]-N'-fenylmočoviny (60 miligramov (ďalej v tomto dokumente mg“), 0,2 mmol) v toluéne (2 ml) sa pridalo alumínum-amidové činidlo (0,9 ml, 0,67 mol/l). Reakčná zmes sa premiešavala pod refluxom počas asi 12 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a reakcia sa opatrne zastavila s roztokom 5 % hmotnostných HCI. Organická vrstva sa oddelila a vodná vrstva sa extrahovala tri krát s etylacetátom. Organické extrakty sa spojili, vysušili sa nad MgSO4, prefiltrovali sa a skoncentrovali za zníženého tlaku. Chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (etylacetát) poskytla požadovaný amid (28 mg, 49 %). t.t.: 106,8 až 107,1 °C; Ή NMR (CD3OD/CDCI3): δ 7,98 (d, 1H, J 8,25 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,25 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8,25 Hz), 7,17 (t, 2H, J = 8,25 Hz), 6,91 (t, 1H, J = 8,25 Hz); EI-MS m/z 271 (M+H)+; Anál.
(C14H13N3O3) C, H, N.
Príklad 4
Príprava N-(2-hydroxy-4-fluórfenyl)-N'-fenylmočoviny
a) Príprava 2-amino-5-fluórfenolu
Zmes 5-fluór-2-nitrofenolu (500 mg, 3,18 mmol) a chloridu cínatého (1,76 g, 9,2 mmol) v etanole e (10 ml) sa zahrievala pri 80 °C pod argónom. Po 30 minútach východiskový materiál zmizol a roztok sa nechal ochladnúť a potom sa vylial na ľad. pH sa upravilo na slabo zásadité (pH 7 až 8), prídavkom vodného roztoku 5 % hmotnostných hydrogénuhličitanu sodného, pred extrahovaním s etylacetátom. Organická fáza sa premyla so soľankou, vysušila sa nad MgSO4 a prefiltrovala sa. Odparenie rozpúšťadla poskytlo látku z názvu tohto odstavca (335 mg, 83 %). 1H NMR (CD3OD/CDCI3): δ 6,6 (m, 1H), 6,38 (dd, 1 H, J = 8,3 Hz a J = 2,8 Hz), 6,29 (m, 1H).
b) Príprava N-(2-hydroxy-4-fluórfenyl)-N,-fenylmočoviny
N-(2-hydroxy-4-fluórfenyl)-N'-fenylmočovina sa pripravila z 2-amino-5fluórfenolu (200 mg, 1,57 mmol) a fenylizokyanátu podľa postupu v Všeobecnom
-58Spôsobe A. Produkt sa čistil zrážaním z toluénu a prefiltrovaním, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (352 mg, 91 %). t.t.: 195,5 až 195,7 °C; 1H NMR (CD3OD/CDCIo): δ 7,70 (m, 1H), 7,3 (d, 2H, J = 8,25 Hz), 7,15 (t, 2H, J = 8,25 Hz), 6,89 (t, 1H, J = 8,25 Hz), 6,50 - 6,38 (m, 2H); EI-MS m/z 246 (M+H)+; Anál. (013ΗηΝ202 F) C, H, N.
Príklad 5
Príprava 2-{[(fenylamino)karbonyl]amino)tiofenolu
2-{[(fenylamino)karbonyl]amino)tiofenol sa pripravil z 2-aminotiofenolu (200 mg, 1,6 mmol) a fenylizokyanátu podľa postupu vo Všeobecnom Spôsobe A. Produkt sa čistil zrážaním z toluénu a prefiltrovaním, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (330 mg, 85 %). t.t.: 194,5 °C; Ή NMR (CD3OD/CDCI3): δ 7,48 7,26 (m, 4H), 7,25 - 7,10 (m, 3H), 7,04 - 6,79 (m, 2H); EI-MS m/z 244 (M+H)+; Anál. (C13H12N2OS) C, H, N.
Príklad 6
Príprava N-(2-karboxy-4-hydroxyfenyl]-N'-fenylmočoviny
N-(2-karboxy-4-hydroxyfenyl)-N'-fenylmočovina sa pripravila z kyseliny 2amino-5-hydroxybenzoovej (1 g, 6,53 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Reakčná zmes sa rozdelila medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyla so soľankou, vysušila sa nad MgSO4 a prefiltrovala sa. Odstránenie rozpúšťadla za zníženého tlaku a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (hexán: etylacetát, 1:1 až 100 % etylacetátu) poskytlo látka z názvu tohto odstavca (1,5 g, 84 %). 1H NMR (CD3OD/CDCI3): δ 8,36 (d, 1H) J = 8,25 Hz), 7,63 (m, 4H), 7,48 (t, 2H, J = 8,25 Hz), 7,20 (m, 1H); EI-MS m/z 272 (M+H)+; Anál. (C14H12N2O4) C, H, N.
-59Príklad 7
Príprava N-[2-hydroxy-4-(trifluórmetyl)fenyl]-N'-fenylmočoviny
a) Príprava 2-nitro-5-trifluórmetylfenolu
2-nitro-5-trifluórmetylfenol sa pripravil pridaním koncentrovanej sa HNO3 (6 ml) po kvapkách do a,a,a-trifluór-m-krezolu (5 g, 30,8 mmol) pri laboratórnej teplote. Keď bolo pridávanie skončené, reakcia sa zastavila s nasýteným octanom amónnym a reakčná zmes sa extrahovala s EtOAc. Organická fáza sa oddelila, vysušila sa nad síranom sodným a prefiltrovala sa. Skoncentrovanie roztoku za vákua poskytlo olej, ktorý sa čistil kolónovou chromatografiou (gradient 100 % hexánu až 50 % EtOAc/hexány), čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca ako olej (1,7 g, 27 %). 1H NMR (CDCI3): 10,6 (s, 1H, OH), 8,26 (d, 1H„ J = 7,8 Hz), 7,45 (s, 1H, aróm), 7,26 (d, 1H, J = 7,8 Hz)
b) Príprava 2-amino-5-trifluórmetylfenolu
2-amino-5-trifluórmetylfenol sa pripravil opracovaním 2-nitro-5-trifluórmetylfenolu (500 mg, 2,41 mmol) s roztokom SnCI2(3,5 g, mmol) v EtOH pri 23 °C počas 12 hodín. Zmes sa skoncentrovala na 50 ml a pH sa nastavilo na hodnotu 7 použitím nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Reakčná zmes sa rozdelila medzi H2O a EtOAc. Vodná vrstva sa oddelila a extrahovala sa s EtOAc. Spojené organické extrakty sa vysušili nad síranom sodným, prefiltrovali sa a skoncentrovali sa za vákua. Výsledný bezfarebný olej (370 mg, 87 %) sa použil bez ďalšieho čistenia. 1H NMR (CDCI3): 7,6 (s, 1H), 7,39 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 8,5 Hz)
c) Príprava N-[2-hydroxy-4-(trifluórmetyl)fenyl]-N'-fenylmočoviny
N-[2-hydroxy-4-(trifluórmetyl)fenyl]-N'-fenylmočovina sa pripravila z 2-amino-
5-trifluórmetylfenolu (150 mg, 1,09 mmol) a fenylizokyanátu (1,09 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom Spôsobe A. Produkt sa čistil zrážaním z dichlórmetánu a prefiltrovaním, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca ( 230 mg, 87 % ). 1.1.: °C; 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,45 (s, 1H, NH), 8,50 (s, 1H, NH), 8,31 (d, 1H, J = 10,0
Ηζ), 7,45 (d, 2Η, J = 10,0 Hz), 7,29 (t, 2H, J = 6,67 Hz), 7,10 (m, 2H), 6,99 (t, 1H, J = 6,67 Hz). EI-MS m/z 296 (IVľ). Anál. (C^H^NAFg) C, H, N.
Príklad 8
Príprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močoviny
a) Príprava 2-(terc.butyldimetylsilyloxy)-4-nltroanilínu
K roztoku 2-amino-5-nitrofenolu (1 g, 6,49 mmol) a imidazolu (0,88 g, 12,3 mmol) v DMF (15 ml), sa pridal terc.butyldimetylsilyl-chlorid (11,2 ml, 64,9 mmol). Výsledná zmes sa nechala premiešavať pri 23 °C počas 48 hodín. Reakčná zmes sa rozdelila medzi 0,1 % HCI a etylacetát. Spojené organické fázy sa premyli so soľankou, vysušili sa nad MgSO4 a prefiltrovali sa. Odstránenie rozpúšťadla pri zníženom tlaku a chromatografia výsledného oleja na silikagéli (hexán:etylacetát; 5:1) poskytla látku z názvu tohto odstavca (1,7 g, 98 %). 1H NMR (CDCI3): δ 7,78 (dd, 1 H, J = 6,7 Hz a J = 2,7 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 6,7 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 1,0 (s, 9H), 0,28 (s, 6H).
b) Príprava N-[(2-terc.butyldimetylsilyloxy)-4-nitrofenyl)-N,-[(2-terc.butyldimetylsiloxy)-4-nitrofenyl]močoviny
K roztoku 2-(terc.butyldimetylsilyloxy)-4-nitroanilínu (200 mg, 0,75 mmol) v toluéne (10 ml), sa pridali trietylamín (0,13 ml, 1,64 mmol) a trifosgén (88,4 mg, 0,3 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala pri 70 °C počas 2 hodín, potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Potom sa pridal ďalší 2-(terc.butyldimetylsilyloxy)-4nitroanilín (200 mg, 0,75 mmol). Výsledná zmes sa nechala premiešavať pri 70 °C počas 48 hodín, potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa rozdelila medzi vodu a etylacetát. Spojené organické fázy sa premyli so soľankou, vysušili sa nad MgSO4 a prefiltrovali sa. Odstránenie rozpúšťadla pri zníženom tlaku a chromatografia výsledného oleja na silikagéli (hexán:etylacetát, 10:1) poskytla látku z názvu tohto odstavca (130 mg, 31 %). 1H NMR (CDCI3): δ 8,36 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,90 (dd, 2H, J 8,3 Hz a J = 2,8 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 2,8 Hz), 7,22
-61 (s, 2H), 1,02 (s, 18H), 0,35 (s, 12H).
c) Príprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močoviny
K roztoku N-[(2-terc.butyldimetylsilyloxy)-4-nitrofenyl)-N'-[(2-terc.butyldimetylsilyloxy)-4-nitrofenyl)močoviny (50 mg, 0,089 mmol) v THF (2 ml), sa pri 0 °C pridal tetrabutylamóniumfluorid (1 mol/l, 0,09 ml, 0,089 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala pri 23 °C. Po 1 hodine sa východiskový materiál stratil. Reakčná zmes sa rozdelila medzi vodu a etylacetát. Spojené organické fázy sa vysušili nad MgSO4 a prefiltrovali sa. Odstránenie rozpúšťadla pri zníženom tlaku a chromatografia výsledného oleja na silikagéli (hexán:etylacetát; 1:1 až 100 % etylacetát) poskytla látku z názvu tohto odstavca (24 mg, 81 %). 1H NMR (CD3OD/CDCI3): δ 8,32 (d, 2H, 3 8,25 Hz), 7,80 (dd, 2H, J = 8,25 Hz a J = 2,06 Hz), 7,7 (d, 2H, J = 2,06 Hz). EI-MS m/z 334 (M+H)+. Anál. (C13H10N4O7) C, H, N.
Príklad 9
Príprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl-N'-fenyl-tiomočoviny
a) Príprava N-(2-terc.butyldimetysilyloxy-4-nitrofenyl)-N'-fenyltiomočoviny
N-(2-terc.butyldimetysilyloxy-4-nitrofenyl)-N'-fenyltiomočovina sa pripravila opracovaním dvojfázovým roztokom 2-terc.butyldimetyl-silyloxy-4-nitroanilín (80 mg, 0,308 mmol) a NaHCO3 v CHCI3:H2O (2,5: 1, 7 ml) s tiofosgénom pri 0 °C. Roztok sa nechali zahriať sa na 23 °C a reakcia pokračovala počas noci. CHCI3 vrstva sa oddelila a vysušila sa nad síranom sodným. Roztok sa skoncentroval za vákua a zvyšok sa rozpustil v toluéne a opracoval sa anilínom (100 μΙ) pri 23 °C počas 12 h. Reakčná zmes sa skoncentrovala a zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou (10 % EtOAc/hexány), čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca ako žltá tuhá látka (120,8 mg, 98 %) t.t.: 144 až 145 °C; 1H NMR (CD3OD/CDCI3): δ 8,65 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 1,25 Hz), 7,26 (m, 4H), 7,10 (m, 1H).
-62b) Príprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-fenyl-tiomočoviny
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-fenyl-2-tiomočovina sa pripravila opracovaním roztoku N-(2-terc.butyldimetysilyloxy-4-nitrofenyl)-N'-fenyl-tiomočovina (100 mg, 0,248 mmol) v CH3CN (1 ml) s Et3N-HF (100 μΙ, 0,62 mmol) v acetonitrile počas 10 minút pri 23 °C. Roztok sa skoncentroval a prepláchol cez silikagélovú vrstvu s EtOAc, čím sa poskytla požadovaná látka ako oranžová tuhá látka (55 mg, 77 %). t.t.: 144 až 145 °C; Ή NMR (CD3OD/CDCI3): δ 8,65 (d, 1 H, J = 10,0 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 7,47 (d, 1H) J = 1,25 Hz), 7,26 (m, 4H), 7,10 (m, 1H).
Príklad 10
Príprava N-(4-nitro-2-(fenylsulfonylamino)fenyl]-N'-fenylmočoviny
a) Príprava 4-nitro-2-(fenylsulfonylamino)anilínu
Roztok 4-nitro-1,2-fenyléndiamínu (1,53 g, 10,0 mmol) v DMF sa opracoval s fenylsulfonylchloridom (1,76 g, 10,0 mmol) a trietylamínom (1,01 g) v DMF počas 12 h pri 23 °C. Reakčná zmes sa rozdelila medzi nasýtený NH4CI a dichlórmetán. Organická vrstva sa vysušila nad síranom sodným, prefiltrovala sa a skoncentrovala sa za vákua. Výsledná tuhá látka sa rekryštalizovala (EtOH), čím sa poskytla požadovaná látka (0,275 g, 9 %). 1H NMR (DMSO) 9,5 (s, 1H, široký), 7,83 (dd, 1H, J = 10 Hz, 2 Hz), 7,74(d, 2H, J = 8 Hz), 7,76 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7,56 (t, 2H, J = 8 Hz), φ 7,55 (d,1H, J = 2 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,5(s, 2H, široký)
b) Príprava N-(4-nitro-2-(fenylsulfonylamino)fenyl)-N'-fenylmočoviny
N-(4-nitro-2-(fenylsulfonylamino)fenyl)-N'-fenylmočovina sa pripravila zo 4nitro-2-(fenylsulfonylamino)anilínu (82 mg) a fenylizokyanátu (33 mg) Spôsobom A. Reakčná zmes sa ochladila a potom sa rozdelila medzi nasýtený chlorid amónny a zmes 9:1 dichlórmetán a metanol. Organická fáza sa vysušila nad síranom horečnatým, prefiltrovala sa a skoncentrovala sa za vákua. Zvyšok sa čistil kolónovou chromatografiou (etylacetát/hexány), čím sa poskytla požadovaná látka (30,8 mg, 26 %). EI-MS m/z 413 (M+H)+
-63Príklad 11
Príprava N-(2-hydroxy-5-nitrofenyl)-N'-(3-metoxy-2-tienyl)močoviny
a) Príprava kyseliny 3-metoxy-2-tienylkarboxlovej
K roztoku 3-metoxytiofénu (4,81 g, 42,1 mmol) v éteri (20 ml) pri -78 °C sa pridalo butyllítium (17 ml, 47,6 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala pri -78 °C počas 1 hodiny, potom sa zahriala na 0 °C počas 3 hodín. Po novom ochladení na -78 °C sa reakčná zmes vyliala do kadičky naplnenej rozdrveným suchým ľadom (14,5 g) a nechala sa stáť, kým sa prebytok suchého ľadu neodsublimoval. Potom sa reakčná zmes vyliala do zmesi ľadu (10 g), do ktorého sa pridala koncentrovaná HCI (24 ml). Produkt sa čistil zrážaním z éteru a prefiltrovaním (6,42 g, 96 %). ElMS m/z 159 (M+H)+.
b) Príprava N-(2-hydroxy-5-nitrofenyl)-N'-(3-metoxy-2-tienyl)močoviny
K roztoku kyseliny 3-metoxy-2-tiofén-karboxylovej (200 mg, 1,27 mmol) v benzéne, (PhO)2PON3 (0,33 ml), sa pridali 2-amino-4-nitrofenolu (195,7 mg, 1,27 mmol) a trietylamin (1,1 ekviv., 0,25 ml). Reakčná zmes sa premiešavala pod refluxom počas noci. Reakčná zmes sa rozdelila medzi roztok 5 % hmotnostných kyseliny citrónovej a etylacetátu. Organická vrstva sa oddelila a vodná vrstva sa extrahovala tri krát s etylacetátom. Organické extrakty sa spojili, vysušili sa nad MgSO4, prefiltrovala sa a skoncentrovala sa za zníženého tlaku. Chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (hexán:etylacetát; 1:1) poskytla tuhá látka produkt (160 mg, 41 %). t.t.: 172,6 až 173,0 °C; 1H NMR (CD3OD/CDCI3): δ 8,96 (d, 1H, J =
2,5 Hz), 7,74 (dd, 1 H, J = 5,0 Hz a J = 1,25 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,76 (s, 2H), 3,80 (s, 3H); EI-MS m/z 309 (M+H)+; Anál. (C^H^NgOgS) C, H, N.
Príklad 12
Príprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(3-metoxy-2-tienyl)močoviny
K roztoku kyseliny-3-metoxy-2-tiofén karboxylovej (Príklad 11a, 200 mg, 1,27 mmol) v toluéne, sa pridal (PhO)2PON3 (0,33 ml) a trietylamin (1,1 ekviv., 0,25 ml).
Reakčná zmes sa premiešavala pri 70 °C počas 2 hodín a ochladila sa na laboratórnu teplotu, potom sa pridal 2-amino-5-nitrofenol. Reakčná zmes sa premiešavala pri 70 °C počas noci. Reakčná zmes sa rozdelila medzi roztok 5 % hmotnostných kyseliny citrónovej a etylacetát. Organická vrstva sa oddelila a vodná vrstva sa extrahovala tri krát s etylacetátom. Organické extrakty sa spojili, vysušili sa nad MgSO4, prefiltrovala sa a skoncentrovala sa za zníženého tlaku. Chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (hexán:etylacetát; 1:1) poskytla produkt (190 mg, 48 %). Ή NMR (CD3OD/CDCI3): δ 8,38 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,85 (dd, 1 H, J = 5,0 Hz a J = 1,25 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,9 (s, 2H), 3,95 (s, 3H); EI-MS m/z 309 (M+H)+; Anál. (Ο^Η^ΝΑβ) C, H, N.
Príklad 13
Príprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(3-metoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(3-metoxyfenyl)močovina sa pripravila z 2hydroxy-4-nitroanilínu (154 mg, 1,0 mmol) a 3-metoxyfenylizokyanátu (1,0 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zriedením s dichlórmetánom a zrážaním s hexánmi. Prefiltrovanie poskytlo látku z názvu tohto odstavca (140 mg, 46 %). EI-MS m/z 302 (M-H)’
Φ Príklad 14
Príprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-metoxyfenyl)močoviny
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-metoxyfenyl)močovina sa pripravila z 2hydroxy-4-nitroanilínu (154 mg, 1,0 mmol) a 2-metoxyfenylizokyanátu (1 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zriedením s dichlórmetánom a zrážaním s hexánmi. Prefiltrovanie poskytlo látku z názvu tohto odstavca (82 mg, 27 %). EI-MS m/z 302 (M-H)’
Príklad 15
Príprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(3-trifluórmetylfenyl)močoviny
-65N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(3-metoxyfenyl)močovina sa pripravila z 2hydroxy-4-nitroanilínu (154 mg, 1,0 mmol) a 3-trifluórmetylfenylizokyanátu (1 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zriedením s dichlórmetánom a zrážaním s hexánmi. Prefiltrovanie poskytlo látku z názvu tohto odstavca (180 mg, 52 %). EI-MS m/z 342 (M+H)+
Príklad 16
Príprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-trifluórmetylfenyl)močoviny
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-trifluórmetylfenyl)močovina sa pripravila z 2hydroxy-4-nitroanilínu (154 mg, 1,0 mmol) a 2-trifluórmetylfenylizokyanátu (1,0 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zriedením s dichlórmetánom a zrážaním s hexánmi. Prefiltrovanie poskytlo látku z názvu tohto odstavca (180 mg, 52 %). EI-MS m/z 342 (M+H)+
Príklad 17
Príprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N,-(4-trifluórmetylfenyl)močoviny
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(4-trifluórmetylfenyl)močovina sa pripravila z 2hydroxy-4-nitroanilínu (154 mg, 1,0 mmol) a 4-trifluórmetylfenylizokyanátu (1,0 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zriedením s dichlórmetánom a zrážaním s hexánmi. Prefiltrovanie poskytlo látku z názvu tohto odstavca (111 mg, 32 %). EI-MS m/z 340 (M-H)’
Príklad 18
Príprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-brómfenyl)močoviny
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina sa pripravila z 2hydroxy-4-nitroanilínu (500 mg, 3,24 mmol) a 2-brómfenylizokyanátu (3,24 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zriedením s dichlórmetánom a zrážaním s hexánmi. Prefiltrovanie poskytlo látku z názvu tohto
-66odstavca (530 mg, 47 %). EI-MS m/z 350 (M-H)'
Príklad 19
Príprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(3-brómfenyl)-močoviny
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N’-(3-brómfenyl)močovina sa pripravila z 2hydroxy-4-nitroanilínu (500 mg, 3,24 mmol) a 3-brómfenylizokyanátu (3,24 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zriedením s dichlórmetánom a zrážaním s hexánmi. Prefiltrovanie poskytlo látku z názvu tohto odstavca (0,96g, 87 %). EI-MS m/z 350(M-H)‘
Príklad 20
Príprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenzl)-N'-(4-brómfenyl)-močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(4-brómfenyl)močovina sa pripravila z 2hydroxy-4-nitroanilínu (500 mg, 3,24 mmol) a 4-brómfenylizokyanátu (3,24 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zriedením s dichlórmetánom a zrážaním s hexánmi. Prefiltrovanie poskytlo látku z názvu tohto odstavca (0,41 g, 37 %). EI-MS m/z 352 (M+H)+
Príklad 21
Príprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N’-(2-fenylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N’-(2-fenylfenyl)močovina sa pripravila z 2hydroxy-4-nitroanilínu (500 mg, 3,24 mmol) a 2-fenylfenylizokyanátu (3,24 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zriedením s dichlórmetánom a zrážaním s hexánmi. Prefiltrovanie poskytlo látku z názvu tohto odstavca (0,22 g, 19 %). EI-MS m/z 350 (M+H)+
Príklad 22
Príprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(1 -naftyl)močoviny
-67N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(1-naftyl)močovina sa pripravila z 2-hydroxy-4nitroanilínu (500 mg, 3,24 mmol) a 1-naftylizokyanátu (3,24 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa zrážal z dichlórmetánom a prefiltroval sa. Výsledná tuhá látka sa rozotrela so zmesou 1:3 trietylamín:dichlórmetán. Filtrát sa skoncentroval za vákua. Výsledný zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne a opracoval sa s 1 mol/l HCI vo vode. Požadovaný produkt sa zrážal z roztoku a oddelil sa filtráciou (0,11 g, 10 %). EI-MS m/z 324 (M+H)+
Príklad 23
Príprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-nitrofenyl)močoviny
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-nitrofenyl)močovina sa pripravila z 2hydroxy-4-nitroanilinu (500 mg, 3,24 mmol) a 2-nitrofenylizokyanátu (3,24 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zriedením s dichlórmetánom a zrážaním s hexánmi. Prefiltrovanie poskytlo látku z názvu tohto odstavca (0,44 g, 44 %). EI-MS m/z 319 (M+H)+
Príklad 24
Príprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-fluórfenyl)močoviny
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N,-(2-fluórfenyl)močovina sa pripravila z 2hydroxy-4-nitroanilínu (500 mg, 3,24 mmol) a 2-fluórfenylizokyanátu (3,24 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zriedením s dichlórmetánom a zrážaním s hexánmi. Prefiltrovanie poskytlo látku z názvu tohto odstavca (0,59 g, 31 %). EI-MS m/z 292 (M+H)+
Príklad 25
Príprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N,-(2,6-difluórfenyl)močoviny
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2,6-difluórfenyl)močovina sa pripravila z 2hydroxy-4-nitroanilínu (500 mg, 3,24 mmol) a 2,6-difluórfenylizokyanátu (3,24 mmol)
-68podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zriedením s dichlórmetánom a zrážaním s hexánmi. Prefiltrovanie poskytlo látku z názvu tohto odstavca (0,91 g, 91 %). EI-MS m/z 308(M-H)'
Príklad 26
Príprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-etoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-etoxyfenyl)močovina sa pripravila z 2hydroxy-4-nitroanilínu (500 mg, 3,24 mmol) a 2-etoxyfenylizokyanátu (3,24 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zriedením s dichlórmetánom a zrážaním s hexánmi. Prefiltrovanie poskytlo látku z názvu tohto odstavca (0,84 g, 81 %). EI-MS m/z 318 (M+H)+
Príklad 27
Príprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-etylfenyl)močoviny
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-etylfenyl)močovina sa pripravila z 2-hydroxy-
4-nitroanilínu (500 mg, 3,24 mmol) a 2-etylfenylizokyanátu (3,24 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zriedením s dichlórmetánom a zrážaním s hexánmi. Prefiltrovanie poskytlo látku z názvu tohto odstavca (0,44 g, 43 %). EI-MS m/z 302 (M+H)+
Príklad 28
Príprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N,-(2-trifluórmetyloxyfenyl)močoviny
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N,-(2-trifluórmetyloxyfenyl)močovina sa pripravila z
2-hydroxy-4-nitroanilínu (500 mg, 3,24 mmol) a 2-trifluórmetoxyfenylizokyanátu (3,24 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zriedením s dichlórmetánom a zrážaním s hexánmi. Prefiltrovanie poskytlo látku z názvu tohto odstavca (0,69 g, 60 %). EI-MS m/z 358 (M+H)+
-69Príklad 29
Syntéza N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-metyltiofenyl)močovina
Táto močovina sa pripravila z 2-hydroxy-4-nitroanilínu (500 mg , 3,24 mmol) a 2-metyltiofenylizokyanátu (3,24 mmol) podľa Všeobecného spôsobu B. Produkt sa čistil zriedením s dichlórmetánom a zrážaním s hexánmi. Prefiltrovanie poskytlo látku z názvu tohto odstavca (0,63 g, 61 %). EI-MS m/z 320 (M+H)+
Príklad 30
Syntéza N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-chlór-6-metylfenyl)-močoviny
Táto močovina sa pripravila z 2-hydroxy-4-nitroanilínu (500 mg, 3,24 mmol) a
2-chlór-6-metylfenylizokyanátu podľa Všeobecného Spôsobu B. Čistila zriedením s dichlórmetánom a zrážaním s hexánom. Prefiltrovanie poskytlo požadovanú látku (0,31 g, 29 %). EI-MS m/z 322 (M+H)+
Príklad 31
Syntéza N-(2-hydrox-4-nitrofenyl)-N,-(2-metylsulfoxyfenyl)močoviny
Táto močovina sa syntetizovala opracovaním N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'(2-metyltiofenyl)močovina (Príklad 28, 100 mg) sjodistanom sodným (100 mg) v zmesi terc.butanol/voda počas 12 hodín pri 23 °C. Produkt sa zrážal z reakčnej zmesi (30 mg, 29 %). EI-MS m/z 336 (M+H)+
Príklad 32
Syntéza N-(2-hydroxy-4-trifluórmetylfenyl)-N,-(2-brómfenyl)močoviny
Táto močovina sa pripravila z 2-hydroxy-4-trifluórmetylanilinu (Príklad 7a,
0,171 g, 1 mmol) a 2-brómfenylizokyanátu (1 mmol) podľa Všeobecného Spôsobu
B. Čistila zriedením s dichlórmetánom a zrážaním s hexánom. Prefiltrovanie poskytlo požadovanú látku (0,25 g, 54 %). EI-MS m/z 375 (M+H)+
-70Príklad 33
Syntéza N-(2-hydroxy-4-karbometoxyfenyl)-N,-(2-brómfenyl)močoviny
Táto močovina sa pripravila z 2-hydroxy-4-karbometoxyanilínu (0,167 g, 1 mmol) a 2-brómfenylizokyanátu (1 mmol) podľa Všeobecného Spôsobu B. Čistila zriedením s dichlórmetánom a zrážaním s hexánom. Prefiltrovanie poskytlo požadovanú látku (0,12 g, 33 %). EI-MS m/z 363 (M-H)'
Príklad 34
Syntéza N-(2-hydroxy-4-trifluórmetylfenyl)-N'-(2-fenylfenyl)močoviny
Táto močovina sa pripravila z 2-hydroxy-4-trifluórmetyl anilínu (Príklad 7a, 0,171 g, 1 mmol)) a 2-fenylfenylizokyanátu podľa Všeobecného Spôsobu B. Čistila sa zriedením s dichlórmetánom a zrážaním s hexánom. Prefiltrovanie poskytlo požadovanú látku (0,24 g, 64 %). EI-MS m/z 373 (M+H)*
Príklad 35
Syntéza N-(2-hydroxy-4-karbometoxyfenyl)-N'-(2-fenylfenyl)močoviny
Táto močovina sa pripravila z 2-hydroxy-4-karbometoxyanilínu (0, 167 g, 1 mmol) a 2-fenylfenylizokyanátu (1 mmol) podľa Všeobecného Spôsobu B. Čistila sa zriedením s dichlórmetánom a zrážaním s hexánom. Prefiltrovanie poskytlo požadovanú látku (0,185 g, 50 %). EI-MS m/z 363 (M-H)'
Príklad 36
Syntéza N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl)močoviny
Táto močovina sa pripravila z 2-hydroxy-4-nitroanilínu (308 mg, 2 mmol) a
2,3-dichlórfenylizokyanát (2 mmol) podľa Všeobecného Spôsobu B. Čistila sa zriedením s dichlórmetánom a zrážaním s hexánom. Prefiltrovanie poskytlo látku z názvu tohto odstavca (0,5 g, 73 %). EI-MS m/z 342 (M+H)+
-71 Príklad 37
Syntéza N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2,4-dichlórfenyl)močoviny
Táto močovina sa pripravila z 2-hydroxy-4-nitroanilínu (308 mg, 2 mmol) a
2.4- dichlórfenylizokyanátu (2 mmol) podľa Všeobecného Spôsobu B. Čistila sa zriedením s dichlórmetánom a zrážaním s hexánom. Prefiltrovanie poskytlo látku z názvu tohto odstavca (0,26 g, 38 %). EI-MS m/z 342 (M+H)+
Príklad 38
Syntéza N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl) N'-(2-chlórfenyl)-močoviny
Táto močovina sa pripravila z 4-nitro-2-hydroxyanilínu (308 mg, 2 mmol) a 2chlórfenylizokyanátu (2 mmol) podľa Všeobecného Spôsobu B. Čistila sa zriedením s dichlórmetánom a zrážaním s hexánom. Prefiltrovanie poskytlo látku z názvu tohto odstavca (0,29 g, 47 %). EI-MS m/z 308 (M+H)+
Príklad 39
Syntéza N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2,4-dibrómfenyl)močoviny
Táto močovina sa pripravila z 4-nitro-2-hydroxyanilínu (308 mg, 2 mmol) a
2.4- dibrómfenylizokyanátu (2 mmol) podľa Všeobecného Spôsobu B. čistila sa zriedením s dichlórmetánom a zrážaním s hexánom. Prefiltrovanie poskytlo látku z názvu tohto odstavca (0,34 g, 39 %). EI-MS m/z 430 (M+H)+
Príklad 40
Syntéza N-(2-hydroxynaftyl)-N'-(2-brómfenyl)-močoviny
Táto močovina sa pripravila z 1-amino-2-hydroxynaftalénu (195 mg, 1 mmol) a 2-brómfenylizokyanátu (1 mmol) podľa Všeobecného Spôsobu B. Čistila sa zriedením s dichlórmetánom a zrážaním s hexánom. Prefiltrovanie poskytlo látku z názvu tohto odstavca (0,030 g, 8 %). EI-MS m/z 357 (M+H)+
-72Príklad 41
Syntéza N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2,3-metyléndioxyfenyl)močoviny
a) Príprava kyseliny 2,3-metyléndioxyfenylkarboxylovej
Roztok 1,3-benzdioxolu (3,09 g, 32 mmol) v suchom éteri (50 ml) sa opracoval po kvapkách pri -10 °C s 2,5 mmol/l n-butyllítia (15 ml, 35 mmol) v hexáne. Keď bolo pridávanie skončené, zmes sa premiešavala pod refluxom počas jednej hodiny. Po ochladení na laboratórnu teplotu, sa zmes pridala do rozdrveného tuhého oxidu uhličitého, a po 24 hodín sa zvyšok opracoval s vodným roztokom 10 % hmotnostných NaHCO3 a éterom. Alkalická vrstva sa oddelila, premyla sa s éterom, potom sa okyslila so studenou koncentrovanou HCI a extrahovala sa chloroformom. Spojené organické vrstvy sa vysušili nad MgSO4, prefiltrovali sa a skoncentrovali sa za zníženého tlaku (1,1 g, 20 %). EI-MS m/z 167 (M+H)+
b) Príprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2,3-metyléndioxyfenyl)močoviny
K roztoku kyseliny 2,3-metyléndioxyfenylkarboxylovej v toluéne, sa pridal trietylamín (0,27 ml, 1,95 mmol) a difenylfosforylazid (DPPA) (0,32 ml, 1,5 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala pri 60 °C počas 2 hodín, potom sa pridal 2-amino-
5-nitrofenol (250 mg, 1,5 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala pri 100 °C počas 18 hodín. Po ochladení reakčnej zmesi na laboratórnu teplotu sa rozdelila medzi roztok 5 % hmotnostných kyseliny citrónovej a etylacetát. Organická vrstva sa oddelila a vodná vrstva sa extrahovala tri krát s etylacetátom. Organické extrakty sa spojili, vysušili sa nad MgSO4, prefiltrovala sa a skoncentrovala sa za zníženého tlaku. Chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (hexán:etylacetát; 5:1) poskytla produkt (200 mg, 42 %). EI-MS m/z 318 (M+H)+
Príklad 42
Syntéza N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-metoxy-3-chlórfenyl)močoviny
Táto močovina sa pripravila z 2-hydroxy-4-nitroanilínu (308 mg, 2 mmol) a 2chlór-3-metoxyfenylizokyanátu (2 mmol) podľa Všeobecného Spôsobu B. Čistila sa
-73zriedením s dichlórmetánom a zrážaním s hexánom. Prefiltrovanie poskytlo látku z názvu tohto odstavca (0,48 g, 63 %). EI-MS m/z 338 (M+H)+
Príklad 43
Syntéza N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-metylfenyl)močoviny
Táto močovina sa pripravila z 2-hydroxy-4-nitroanilínu (308 mg, 2 mmol) a 2metylfenylizokyanátu (2 mmol) podľa Všeobecného Spôsobu B. Čistila sa zriedením s dichlórmetánom a zrážaním s hexánom. Prefiltrovanie poskytlo látku z názvu tohto odstavca (0,38 g, 53 %). EI-MS m/z 288 (M+Hf
Príklad 44
Syntéza N-(bis(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(dianizidín)dimočoviny
Táto močovina sa pripravila z 2-hydroxy-4-nitroanilínu (616 mg, 4 mmol) a dianidizdín-diizokyanátu (2 mmol) podľa Všeobecného Spôsobu B (s výnimkou 2 ekviv. 4-nitro-2-hydroxyanilínu sa použili namiesto 1 ekviv.). Produkt sa čistil zriedením s dichlórmetánom a zrážaním s hexánom. Prefiltrovanie poskytlo látku z názvu tohto odstavca ( 0,08 g, 6 %).EI-MS m/z 605 (M+H)*
Príklad 45
Syntéza 4-metylén-bis(N-(2-chlórfenyl)-N,-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-močoviny
Táto močovina sa pripravila z 2-hydroxy-4-nitroanilínu (616 mg, 4 mmol) a 4metylén-bis(N-(2-chlórfenyl)diizokyanátu (2 mmol) podľa Všeobecného Spôsobu B (s výnimkou, že sa použili 2 ekviv. 4-nitro-2-hydroxyanilínu namiesto 1 ekviv.). Produkt sa čistil zriedením s dichlórmetánom a zrážaním s hexánom. Prefiltrovanie poskytlo látku z názvu tohto odstavca (0,10 g, 8 %). EI-MS m/z 627 (M+Hf
Príklad 46
Syntéza N-[2-hydroxy-4-(benzylamino)karbonylfenyl]-N'-(2-brómfenyl)-močoviny
a) Syntéza N-(2-hydroxy-4-karboxylát-fenyl)-N'-(2-brómfenyl)močoviny
Táto močovina sa pripravila z kyseliny 3-hydroxy-4-aminobenzoovej (3,69 g, 24 mmol) a 2-brómfenylizokyanátu (24 mmol) podľa Všeobecného Spôsobu B. Čistila sa zriedením DMF roztokom s dichlórmetánom a zrážaním s hexánom (4,0 g, 48 %). EI-MS m/z 351 (M+H)+
b) Príprava N-[4-(benzylamino)karbonyl-2-hydroxyfenyl-N'-(2-brómfenyl)močoviny
Do roztoku N-(2-hydroxy-4-karboxylát-fenyl)-N'-(2-brómfenyl)-močoviny (200 mg, 0,58 mmol) v DMF (15 ml), sa pridali EDC (121,9 mg, 0,58 mmol), HOBT (156,6 mg, 11,6 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Potom sa pridal benzylamín (123 mg, 11,6 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala pri rovnakej teplote počas 24 hodín. Potom sa reakčná zmes rozdelila medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa oddelila a vodná vrstva sa extrahovala tri krát s etylacetátom. Organické extrakty sa spojili, vysušili sa nad MgSO4, prefiltrovali sa a skoncentrovali sa za zníženého tlaku. Chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (hexánretylacetát; 1:1) poskytla benzylaminoprodukt (500 mg, 65 %). EI-MS m/z 441 (M+H)+
Príklad 47
Syntéza N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-fenoxyfenyl)-močoviny
Táto močovina sa syntetizovala opracovaním kyseliny 2-fenoxyfenylkarboxylovej (2 mmol) s difenylfosforylazidom (0,475 ml) a trietylamínom (0,14 ml) v DMF pri 80 °C. Po 24 hodinách sa pridal 2-amino-5-nitrofenol (1 ekviv.). Reakčná zmes sa zahrievala počas 24 hodín pri 80 °C. Reakčný produkt sa oddelil ako olej s hexánom. Zvyšok sa rozpustil v metanole a tuhá látka sa vyzrážala s vodou (180 mg, 24 %) EI-MS m/z 364 (M-H)’
Príklad 48
Syntéza N-(2-hydroxy-4-fluórfenyl)-N’-(2-brómfenyl)močoviny
-75a) Syntéza 2-hydroxy-4-fluóranilínu
3-fluór-6-nitrofenol (2 g, 11 mmol) sa opracoval s 10% Pd/C (1 g) pri 23 °C. Reakčná zmes sa premyla s plynným vodíkom a reakčná zmes sa nechala premiešavať 12 h pred tým, ako sa prefiltrovala cez Celite. Filtrát sa skoncentroval za vákua, čim sa poskytla látku z názvu tohto odstavca (1,4 g, 77 %). EI-MS m/z 169 (M+H)+
b) Syntéza N-(2-hydroxy-4-fluórfenyl)-N'-(2-brómfenyl)močoviny
Táto močovina sa pripravila z 2-hydroxy-4-fluóranilínu (254 mg, 2 mmol) a 2brómfenylizokyanátu podľa Všeobecného Spôsobu B. Čistila sa zriedením s dichlórmetánom a zrážaním s hexánom (173 mg, 26 %). EI-MS m/z 325 (M+H)+
Príklad 49
Syntéza N-(2-hydroxy-3,4-difluórfenyl)-N'-(2-brómfenyl)močoviny
a) Syntéza 2-hydroxy-3,4-difluóranilínu
2,3-difluór-6-nitrofenol (2 g, 11 mmol) opracoval sa s 10% Pd/C (1 g) pri 23 °C. Reakčná zmes sa premyla plynným vodíkom a nechala sa premiešavať 12 h pred tým, ako sa prefiltrovala cez Celite. Filtrát sa skoncentroval za vákua, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (1,6 g, 97 %). EI-MS m/z 146 (M+H)+
b) Syntéza N-(2-hydroxy-3,4-difluórfenyl)-N'-(2-brómfenyl)močoviny
Táto močovina sa pripravila z 2-hydroxy-3,4-difluóranilínu (0,290 g, 2 mmol) a 2-brómfenylizokyanátu (0,4 g) podľa Všeobecného Spôsobu B. Čistila zriedením s dichlórmetánom a zrážaním s hexánom (0,254 g, 37 %). EI-MS m/z 343(M+H)+
Príklad 50
Syntéza N-(2-hydroxy-3-naftyl)-N'-(2-brómfenyl)močoviny
Táto močovina sa pripravila z 3-amino-2-hydroxynaftalénu (0,320 g, 2 mmol) a 2-brómfenylizokyanátu (0,40 g) podľa Všeobecného Spôsobu B. Čistila sa
-76zriedením s dichlórmetánom a zrážaním s hexánom (0,339, 47 %). EI-MS m/z 357 (M+H)+
Príklad 51
Syntéza N-(2-hydroxy-4-fenylfenyl)-N'-(2-brómfenyl)-močoviny
a) Syntéza 2-nitro-5-fenylfenolu
Roztok 3-fenylfenolu (2 g, 11 mmol) v kyseline octovej sa opracoval s koncentrovanou kyselinou dusičnou po kvapkách Kým sa nespotreboval všetok východiskový materiál východiskový materiál. Roztok sa rozdelil medzi vodu a dichlórmetán. Organická fáza sa oddelila a vodná fáza sa extrahovala ešte raz s dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa vysušili nad síranom sodným, prefiltrovali sa a skoncentrovali sa za vákua. Zvyšok sa čistil silikagélovou chromatografiou (etylacetát/hexány), čím sa poskytla požadovaná látka (1,2 g, 50 %). 1H NMR (CDCI3): (10,65 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 10,0 Hz). 7,65 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,49 (m, 3H), 7,34 (s, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 10,0 Hz).
b) Syntéza 2-amino-5-fenylfenolu
Roztok 2-nitro-5-fenylfenolu (1,2 g, 5,5 mmol) v metanole sa opracoval s 10 % Pd/C (1,2 g). Reakčná zmes sa premývala s vodíkom a nechala sa premiešavať počas noci. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez Celíte a filtrát sa skoncentroval za vákua, čím sa poskytla požadovaná látka (1,01 g, 98 %).EI-MS m/z 186 (M+H)+
c) Syntéza N-(2-hydroxy-4-fenylfenyl)-N'-(2-brómfenyl)močoviny
Táto močovina sa pripravila z 2-hydroxy-4-fenylanilínu (0,185 g,1 mmol) a 2brómfenylizokyanátu (0,198 g) podľa Všeobecného Spôsobu B. Čistila sa zriedením DMF roztoku s dichlórmetánom a zrážaním s hexánom (215 mg, 56 %). EI-MS m/z 383 (M+H)+
Príklad 52
Syntéza N-(2-hydroxy-4-metylfenyl)-N'-(2-brómfenyl)močoviny
-77Táto močovina sa pripravila z 2-hydroxy-4-metylanilinu (0,274 g, 2 mmol) a
2-brómfenylizokyanátu (0,40 g, 2 mmol) podľa Všeobecného Spôsobu B. Čistila sa zriedením DMF roztoku s dichlórmetánom a zrážaním s hexánom (249 mg, 39 %). EI-MS m/z 319 (M-H)‘
Príklad 53
Syntéza N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-fenylaminofenyl)močoviny
Táto močovina sa syntetizovala opracovaním 2-terc.butyldimetylsilyloxy-4nitrofenylizokyanátom (Príklad 9a, 0,419 g, 1,5 ekviv.) s 2-anilinoanilínom (0,184 g, ekviv.) v THF počas noci pri 40 °C . Požadovaný produkt sa zrážal z reakčnej zmesi (30 mg, 8 %). EI-MS m/z 365 (M+H)+
Príklad 54
Syntéza N-(2-hydroxy-3-karboxylátfenyl)-N'-(2-brómfenyl)močoviny
Táto močovina sa pripravila z kyseliny 2-hydroxy-3-aminobenzoovej (300 mg, mmol) a 2-brómfenylizokyanátu podľa Všeobecného Spôsobu B. Čistila sa zriedením DMF roztoku s dichlórmetánom a zrážaním s hexánom (0,287 g, 41 %). EI-MS m/z 351 (M+H)+
Príklad 55
Syntéza N-(2-sulfhydryl-4-brómfenyl)-N'-(2-brómfenyl)močoviny
a) Syntéza 2-amino-6-brómtiazolu
4-brómanilín (4,3 g, 25 mmol, 1 ekviv.) a kyanát amónny (5,7 g, 3 ekviv.) sa rozpustil v kyseline octovej a opracoval sa s brómom (4 g, 1 ekviv.) pri laboratórnej teplote. Po úplnom zmiznutí východiskového materiálu sa reakčná zmes vyliala do vody a tuhá látka sa oddelila. Tuhá látka sa použila v ďalšom kroku bez akéhokoľvek čistenia (3,6 g, 46 %). EI-MS m/z 229 (M+H)+
b) Syntéza bis(3-bróm-6-aminofenyl)disulfidu
Hydrobromid 2-amino-6-brómtiazolu (500 mg, 1,6 mmol) vo vode (5 ml) sa opracoval s KOH (2,5 g) a zahrieval sa pod refluxom počas 8 hodín. Reakčná zmes sa potom okyslila na pH 4 s kyselinou octovou a extrahovala sa dichlórmetánom. Dichlórmetánová zmes sa skoncentrovala za vákua. Zvyšok sa rozpustil v DMSO a opracoval sa s l2. Po premiešavaní počas noci pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes rozdelila medzi dichlórmetán a nasýtený hydrogénuhličitan sodný. Dichlórmetánová vrstva sa vysušila so síranom horečnatým a skoncentrovala sa za vákua. Výsledná tuhá látka sa čistila bleskovou chromatografiou (etylacetát/hexán), čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (230 mg, 34 %). EI-MS m/z 405 (M+H)+
c) Syntéza N-(2-sulfohydryl-4-brómfenyl)-N'-(2-brómfenyl)močoviny
Roztok (3-bróm-6-aminofenyl)disulfidu (201 mg, 0,5 mmol) v DMF sa opracoval s 2-brómfenylizokyanátom (1 mmol) pri 80 °C počas noci. Reakčná zmes sa zriedila s dichlórmetánom a tuhá látka sa zrážala s hexánmi. Roztok sa rozpustil v MeOH a opracoval sa s NaBH4. Keď sa skončil vývoj plynu, reakčná zmes sa opatrne okyslila s HCI a výsledná tuhá látka sa prefiltrovala (52 mg, 13 %). EI-MS m/z 399 (Μ-H)’
Príklad 56
Syntéza N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-jódfenyl)-močoviny
Táto močovina sa syntetizovala opracovaním kyseliny 2-jódbenzoovej (5 g, 20 mmol) s difenylfosforylazidom (1 ekviv.) a trietylamínom (1 ekviv.) v DMF pri 80 °C. Keď skončil vývoj plynu, pridal sa 5-nitro-2-aminofenol (3 g, 1 ekviv.). Reakčná zmes sa zahrievala počas noci pri 80 °C. Reakčná zmes sa čistila prefiltrovaním cez vrstvu silikagélu s dichlórmetánom. Požadovaný produkt sa potom vyzrážal s hexánom. Prefiltrovanie poskytlo požadovanú látku (1,08 g, 13 %). EI-MS m/z 398 (Μ-H)’
-79Príklad 57
Syntéza N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-brómfenyl) tiomočoviny
Táto tiomočovina sa syntetizovala opracovaním 2-terc.butyldimetylsilyloxy-4nitrofenyltioizokyanátu (pozri Príklad 9a, 3,73 mmol) s 2-brómanilínom v toluéne pri 88 °C počas 36 h. Roztok sa skoncentroval a zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou (EtOAc/hexány). Frakcia s mierne nižším rf ako východiskový materiál obsahovala požadovanú látku . Táto frakcia sa skoncentrovala a potom sa opracovala s hydrofluoridom trietylamínu v acetonitrile počas 15 minút pri 23 °C. Reakčná zmes sa potom skoncentrovala za vákua a zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou (etylacetát/hexány), čím sa poskytla N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'(2-brómfenyl)tiomočovina (52 mg, 4 %). EI-MS m/z 369 (M+H)+
Príklad 58
Syntéza N-(2-fenylsulfamilamido)-4-kyanofenyl-N'-(2-bróm-fenyl)močoviny
a) Syntéza 3-(fenylsulfamido)benzonitrilu
3-(fenylsulfamido)benzonitril sa syntetizoval z 3-kyanoanilínu (23,9 g, 1,2 mol) podľa Spôsobu C. Čistil sa rekryštalizáciou z EtOH (15,8 g, 31 %). 1H NMR (CDCI3): δ 7,95 (s, 1H), 7,84 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,59 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,45 (m, 2H), 7,35 (m, 4H).
b) Syntéza 3-(fenylsulfamido)-4-nitrobenzonitrile
3-(fenylsulfamido)benzonitril (10 g, 39 mmol) sa rozpustil v anhydride kyseliny octovej a opracoval sa po kvapkách s koncentrovanou kyselinou dusičnou pri laboratórnej teplote, kým sa nespotreboval všetok východiskový materiál. Reakcia sa potom zastavila opatrným vyliatím do hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa nechala stáť, kým neutíchol vývoj plynu. Potom sa rozdelila medzi dichlórmetán a vodu. Organická vrstva sa vysušila nad síranom sodným a prefiltrovala sa. Reakčná zmes sa skoncentrovala za vákua, absorbovala sa na silikagél a čistila sa kolónovou chromatografiou (dichlórmetán/hexán), čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (1,7 g, 15 %). EI-MS m/z 302 (M+H)+
c) Syntéza 3-(fenylsulfamido)-4-aminobenzonitrilu
3-(fenylsulfamido)-4-nitrobenzonitril (1,5 g, 4,9 mmol) sa opracoval s dihydrátom chloridu cinatého v EtOH pri 80 °C počas 12 h. Potom sa skoncentrovala a premyla cez vrstvu silikagélu so zmesou 5 % hmotnostných metanol/dichlórmetán. Filtrát sa absorboval na silikagél a čistil sa bleskovou chromatografiou (etylacetát/hexán), čím poskytol látku z názvu tohto odstavca (0,9 g, 60 %). EI-MS m/z 274 (M+H)+
d) Syntéza N-(2-fenylsulfamido)-4-kyanofenyl-N'-(2-brómfenyl)močoviny
Táto močovina sa syntetizovala z 2-(fenylsulfamido)-4-aminobenzonitrilu (77 mg, 0,28 mmol) a 2-brómfenylizokyanátu podľa Všeobecného Spôsobu C. Čistila sa kolónovou chromatografiou (etylacetát/hexán), čím sa poskytla látku z názvu tohto odstavca (30 mg, 22 %). EI-MS m/z 469 (M-H)'
Príklad 59
Syntéza N-(2-(fenylsulfamido)fenyl)-N'-(2-brómfenyl)močoviny
a) Syntéza 2-(fenylsulfamido)anilínu
Tento sulfónamid sa syntetizoval z fenylsulfonylchloridu (0,01 mmol) a ofenyléndiamínu (1,08 g, 0,01 mmol) podľa Všeobecného Spôsobu C. Čistil sa rekryštalizáciou z EtOH (1,0 g, 40 %). EI-MS m/z 249 (M+H)+
b) Syntéza N-(2-(fenylsulfamido)fenyl)-N'-(2-brómfenyl)močoviny
Táto močovina sa syntetizovala zo 2-(fenylsulfamido)anilínu (1 mmol) a 2brómfenylizokyanátu podľa Všeobecného Spôsobu B. čistila sa zriedením s dichlórmetánom a zrážaním s hexánom. Prefiltrovanie poskytlo požadovanú látku (0,234 g, 52 %). EI-MS m/z 446 (M+H)+
-81 Príklad 60
Syntéza N-(2-styrylsulfamido)fenyl)-N'-(2-brómfenyl)močoviny
a) Syntéza 2-(styrylsulfamido)anilín
Tento sulfónamid sa syntetizoval zo styrylsulfonylchloridu (0,01 mol) a ofenyléndiamín (0,01 mol) podľa Všeobecného Spôsobu C. Čistila sa rekryštalizáciou z EtOH (1,2 g, 60 %) EI-MS m/z 199 (M+H)+
b) Syntéza N-(2-(styrylsulfamido)fenyl)-N'-(2-brómfenyl)močoviny
Táto močovina sa syntetizovala z 2-(styrylsulfamido)anilínu (1 mmol) a 2brómfenylizokyanátu (1 mmol) podľa Všeobecného Spôsobu B. Čistila sa zriedením s dichlórmetánom a zrážaním s hexánom. Prefiltrovanie poskytlo požadovanú látku (0,309 g, 65 %). EI-MS m/z 472 (M+H)+
Príklad 61
Syntéza 2-[(3,4-dimetoxyfenyl)sulfonylamino]fenyl)-N'-(2-brómfenyl)mo-čoviny
a) Syntéza 2-[(3,4-dimetoxyfenyl)sulfonylamino]fenylanilínu
Tento sulfónamid sa syntetizoval z 3,4-dimetoxyfenylsulfonyl-chloridu (0,01 mol) a o-fenyléndiamín podľa Všeobecného Spôsobu C. Čistil sa rekryštalizáciou z EtOH (0,65 g, 21 %). EI-MS m/z 309 (M+H)+
b) Syntéza 2-[(3,4-dimetoxyfenyl)sulfonylamino]fenyl)-N'(2-brómfenyl)-močoviny
Táto močovina sa syntetizovala z 2-[(3,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl-amino]fenylanilínu (1 mmol) a 2-brómfenylizokyanátu podľa Všeobecného Spôsobu B. Čistila sa zriedením s dichlórmetánom a zrážaním s hexánom. Prefiltrovanie poskytlo požadovanú látku (0,062 g, 12 %).EI-MS m/z 504 (M-H)'
Príklad 62
Syntéza N-(2-[(4-acetamidofenyl)sulfonylamino]fenyl)-N'-(2-brómfenyl]- močoviny
a) Syntéza 2-[(4-acetamidofenyl)sulfonylamino]fenylanilínu
Tento sulfónamid sa syntetizoval z 4-acetamidofenylsulfonyl-chloridu (0,01 mol) a o-fenyléndiamínu (0,01 mol) podľa Všeobecného Spôsobu C. Čistila sa rekryštalizáciou z EtOH (1,27 g, 40 %) EI-MS m/z 304 (M-H)'.
b) Syntéza N-(2-[(4-acetamidofenylsulfonyl)amino]fenyl)-N'-(2-brómfe-nyl)močoviny
Táto močovina sa syntetizovala z 2-[(4-acetamidofenyl)-sulfonyl-amino]fenylanilínu (1 mmol) a 2-brómfenylizokyanátu (1 mmol) podľa Všeobecného Spôsobu B. Čistila sa zriedením s dichlórmetánom a zrážaním s hexánom. Prefiltrovanie poskytlo požadovanú látku (0,12 g, 24 %). EI-MS m/z 501 (M-H)'
Príklad 63
Syntéza N-(2-(2-tiofénsulfamidofenyl)-N'-(2-brómfenvl)močoviny
a) Syntéza 2-(2-tiofénsulfamido)anilínu
Tento sulfónamid sa syntetizoval z 2-tiofénsulfonylchloridu (0,01 mol) a ofenyléndiamínu (0,01 mol) podľa Všeobecného Spôsobu C. Čistil sa rekryštalizáciou z EtOH (0,77 g, 30 %). EI-MS m/z 255 (M+H)+
b) Syntéza N-(2-(2-tiofénsulfonylaminofenyl)-N'-(2-brómfenyl)močoviny
Táto močovina sa syntetizovala z 2-(2-tiofénsulfonylamino)-anilínu (1 mmol) a 2-brómfenylizokyanátu (1 mmol) podľa Všeobecného Spôsobu B. Čistila sa zriedením s dichlórmetánom a zrážaním s hexánom. Prefiltrovanie poskytlo požadovanú látku (0,29 g, 64 %). EI-MS m/z 450(M-H)'
Príklad 64
Syntéza N-(2-(3-tolylsulfonyl-aminofenyl)-N'-(2-brómfenyl)močoviny
a) Syntéza 2-(3-tolylsulfonylamino)anilínu
Tento sulfónamid sa syntetizoval z 3-tolylsulfonylchloridu (0,01 mol) a ofenyléndiamínu (0,01 mol) podľa Všeobecného Spôsobu C. Čistila sa
-83rekryštalizáciou z EtOH (0,73 g, 28 %). EI-MS m/z 263 (M+H)+
b) Syntéza N-(2-((3-tolylsulfonylamino)fenyl)-N,-(2-brómfenyl)močoviny
Táto močovina sa syntetizovala z 2-(3-tolylsulfonylamino)anilínu (1 mmol) a
2-brómfenylizokyanátu (1 mmol) podľa Všeobecného Spôsobu B. Čistila sa zriedením s dichlórmetánom a zrážaním s hexánmi. Rekryštalizovala sa dva krát s EtOH (25 mg, 5 %). EI-MS m/z 458 (M-H)'
Príklad 65
Syntéza N-(2-(8-chinolinylsulfonylamino)fenyl)-N'-(2-brómfenyl)močoviny
a) Syntéza 2-(8-chinolinylsulfonylamino)anilínu
Tento sulfónamid sa syntetizoval z 8-chinolinylsulfonylchloridu (0,01 mol) a o-fenyléndiamínu (0,01 mol) podľa Všeobecného Spôsobu C. Čistila sa rekryštalizáciou z EtOH (0,82 g, 27 %). EI-MS m/z 300 (M+H)+
b) Syntéza N-(2-((8-chinolinyl)sulfonylamino)fenyl)-N'-(2-brómfenyl)mo-čoviny
Táto močovina sa syntetizovala z 2-((8-chinolinyl)sulfonylamino)-anilínu (1 mmol) a 2-brómfenylizokyanátu (1 mmol) podľa Všeobecného Spôsobu B. Čistila sa zriedením s dichlórmetánom a zrážaním s hexánom. Prefiltrovanie poskytlo požadovanú látku (0,23 g, 46 %). EI-MS m/z 495 (M-H)'
Príklad 66
Syntéza N-(2-(benzylsulfonylamino)fenyl)-N'-(2-brómfenyl)močoviny
a) Syntéza 2-(benzylsulfonylamino)anilínu
Tento sulfónamid sa syntetizoval z benzylsulfonylchloridu (0,01 mol) a ofenyléndiamínu (0,01 mol) podľa Všeobecného Spôsobu C. Čistil sa rekryštalizáciou z EtOH (0,87 g, 33 %). EI-MS m/z 263 (M+H)+. b) Syntéza N-(2-(benzylsulfonylamino)fenyl)-N'-(2-brómfenyl)močoviny
Táto močovina sa syntetizovala z 2-(benzylsulfonylamino)anilínu (1 mmol) a
2-brómfenylizokyanátu (1 mmol) podľa Všeobecného Spôsobu B. Čistila sa zriedením s dichlórmetánom a zrážaním s hexánom. Prefiltrovanie poskytlo požadovanú látku (0,11 g, 23 %). EI-MS m/z 460 (M+Hf
Príklad 67
Syntéza N-(2-hydroxy-4-azidofenyl)-N'-(2-metoxyfenyl)močoviny
a) Syntéza N-(2-hydroxy-4-aminofenyl)-N'-(2-metoxyfenyl)močoviny
K roztoku N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-metoxyfenyl)močovi-ny (1,0 g, Príklad 15) v metanole sa pridalo paládium (na aktívnom uhlí 10 %) (100 mg). Potom sa reakčná zmes hydrogénovala pod vodíkovou atmosférou počas 18 hodín. Tuhá látka sa odfiltrovala pomocou Celite a premyla sa tri krát metanolom. Filtrát sa skoncentroval za zníženého tlaku, čím poskytol amínovú látku (0,8 g, 89 %). EI-MS m/z 274 (M+H)+
b) Syntéza N-(2-hydroxy-4-azidofenyl)-N'-(2-metoxyfenyl)močoviny
N-(2-hydroxy-4-aminofenyl)-N'-(2-metoxyfenyl)močovina (300 mg, 1,17 mmol) sa pridala do zmesi HCI/H2O (1,17 ml/2,34 ml), ochladenej na 0 °C. Do reakčnej zmesi sa pridal dusitan sodný (80,7 mg, 1,17 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala pri 0 °C počas 30 minút. Do reakčnej zmesi sa pridal azid sodný (76 mg, 1,17 mmol) a zahriala sa na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Potom sa extrahovala tri krát s etylacetátom. Organické extrakty sa spojili, vysušili sa nad MgSO4, prefiltrovali sa a skoncentrovali sa za zníženého tlaku a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (hexánretylacetát; 5:1) poskytla produkt (125 mg, 38 %). EI-MS m/z 300 (M+H)+
Príklad 68
Príprava N-[2-hydroxy-5-kyanofenyl]-N’-[2-brómfenyl]močoviny
a) Príprava 2-amino-4-kyanofenolu
-85K roztoku 2-nitro-4-kyanofenolu (10 g, 61 mmol) vmetanole (250 ml) sa pridal 10 % Pd/C (1 g). Zmes sa premyla s argónom, potom sa cez roztok prebublával vodík počas 10 minút a vodíková atmosféra sa udržiavala pri zvýšenom tlaku počas noci. Zmes sa prefiltrovala cez Celíte a Celíte sa premyl metanolom. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (5 %MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (8,0 g, 97 %). 1H NMR (CD3OD): δ 6,96 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H).
b) Príprava N-[2-hydroxy-5-kyanofenyl]-N'-[2-brómfenyl]močoviny N-(2-hydroxy-5-kyanofenyl]-N'-[2-brómfenyl)močovina sa pripravila z 2amino-4-kyanofenolu (268 mg, 2,00 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1/20) a prefiltrovaním. (540 mg, 81 %). 1H NMR (CD3OD): δ 8,10 (d, 1H), 7,87 (d,1 H), 7,43 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 6,77 (d, 1H).
Príklad 69
Príprava N-[2-hydroxy-3-fluórfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močoviny
a) Príprava 2-amino-3-fluórfenolu
K roztoku 2-nitro-3-fluórfenolu (1 g, 6,4 mmol) v metanole (250 ml) sa pridal 10 % Pd/C (1 g). Zmes sa premyla s argónom, potom sa cez roztok prebublával vodík počas 10 minút a vodíková atmosféra sa udržiavala pri zvýšenom tlaku počas noci. Zmes sa prefiltrovala cez Celíte a Celíte sa premyl s metanolom. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (5 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (650 mg, 80,2 %). 1H NMR (CD3OD): δ 6,41 - 6,17 (m, 3H).
b) Príprava N-[2-hydroxy-3-fluórfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močoviny
N-[2-hydroxy-3-fluórfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močovina sa pripravila z 2-amino-
3-fluórfenolu (254 mg, 2,00 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B.
Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1/20) a prefiltrovaním. (500 mg, 77 %). 1H NMR (CD3OD): δ 8,05 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,86 - 6,68 (m, 2H).
Príklad 70
Príprava N-2-[1-hydroxyl]fluorén]-N'-[2-brómfenyl]močoviny
a) Príprava 2-amino-1-hydroxyl]fluorénu
K roztoku 1-hydroxy-2-nitrofluorénu (250 mg, 1,23 mmol) v metanole (250 ml) sa pridalo 10% Pd/C (1 g). Zmes sa premyla s argónom, potom sa cez roztok prebublával vodík počas 10 minút, a vodíková atmosféra sa udržiavala pri zvýšenom tlaku počas noci. Zmes sa prefiltrovala cez Celite a Celite sa premyl s metanolom. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (5 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (171 mg, 81,2 %). 1H NMR (CD3OD): δ 7,60 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 3,76 (s, 2H).
b) Príprava N-2-[1-hydroxyl]fluorén]-N-[2-brómfenyl]močoviny
N-2-[1-hydroxyl]fluorén]-N'-[2-brómfenyl]močovina sa pripravila z 2-amino-1hydroxyljfluorénu (170 mg, 0,86 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom Spôsobe B. Produkt sa čistil chromatografiou výslednej tuhej látky na silikagéli (30 % EtOAc/Hexán), čím poskytol požadovaný produkt (300 mg, 84,5 %). 1H NMR (CD3CI): δ 8,04 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,49 (t, 2H), 7,35 - 7,20 (m, 4H), 7,09 (d, 1H), 6,90 (t, 1H).
Príklad 71
Príprava N-3-[2-hydroxy-9,10-antrachinonyl]-N'-[2-brómfenyl]močoviny
N-3-[2-hydroxy-9,10-antrachinonyl]-N’-[2-brómfenyl]močovina sa pripravila z
2-hydroxy-3-aminoantrachinónu (480 mg, 2,00 mmol) podľa postupu vo
Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1/20) a prefiltrovaním (610 mg, 70 %). 1H NMR (CD3OD): δ 8,93 (s, 1H), 8,12 (m, 2H), 8,02 (d, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,05 (t, 1H).
Príklad 72
Príprava N-[2-hydroxy-3-fluór-5-brómfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močoviny
a) Príprava 2-amino-6-fluór-4-brómfenolu
Zmes 4-bróm-2-fluór-6-nitrofenolu (1 g, 4,2 mmol) a chloridu cínatého (4,78 g; 21,2 mmol) v etanole (50 ml) sa zahrievala pri 80 °C pod argónom. Po 2 hodinách východiskový materiál zmizol a roztok sa nechal ochladnúť a potom sa vylial na ľad. pH sa upravilo na mierne zásadité (pH 7 až 8), prídavkom tuhého NaOH pred tým, ako sa extrahovalo s etylacetátom. Organická fáza sa premyla so soľankou, vysušila sa nad MgSO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (4 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (710 mg, 82 %). 1H NMR (CD3OD): δ 6,51 - 6,40 (m, 2H).
b) Príprava N-[2-hydroxy-3-fluór-5-brómfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močoviny
N-[2-hydroxy-3-fluór-5-brómfenyl]-N'-[2-brómfenyl)močovina sa pripravila z 2amino-6-fluór-4-brómfenolu (254 mg, 2,00 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1/20) a prefiltrovaním. (500 mg, 77 %). 1H NMR (CD3OD): δ 7,98 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,00 (t, 1H), 6,94 (d, 1H).
Príklad 73
Príprava N-[2-hydroxy-3-chlórfenyl]-N'-[2-brómfenyl]-močoviny
a) Príprava 2-amino-3-chlórfenolu
Zmes 3-chlór-2-nitrofenolu (250 mg, 1,4 mmol) a chloridu cínatého (1,2 g, 5,3 mmol) v etanole (50 ml) sa zahrievala pri 80 °C pod argónom. Po 2 hodinách
-88východiskový materiál zmizol a roztok sa nechal ochladnúť a potom sa vylial na ľad. pH sa upravilo na mierne zásadité (pH7 - 8) prídavkom tuhého NaOH, predtým ako sa zmes extrahovala s etylacetátom. Organická fáza sa premyla so soľankou, vysušila sa nad MgSO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (4 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (143 mg, 69 %). 1H NMR (CD3OD): δ 6,75 (t, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,65 (d, 1H).
b) Príprava N-P-hydroxy-S-chlórfenylj-N'-p-brómfenyljmočoviny
N-[2-hydroxy-3-chlórfenyl)-N'-[2-brómfenyl]močovina sa pripravila z 2-amino-
3-chlórfenolu (143 mg, 1,00 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil chromatografiou výslednej tuhej látky na silikagéli (30 %EtOAc/Hexán), čo poskytlo požadovaný produkt (195 mg, 57 %). 1H NMR (CD3OD): δ 7,81 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,70 (t, 1H).
Príklad 74
Príprava N-[2-hydroxy-3-trifluórmetylfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močoviny
a) Príprava 2-nitro-6-trifluórmetylfenolu
2-trifluórmetylfenol (3,00 g, 18,5 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (40 ml), nasledoval prídavok dusičnanu sodného (1,73 g, 20,4 mmol). Potom sa pridala kyselina sírová (23 ml/3 mol/l), nasledovaná prídavkom katalytického množstva dusitanu sodného. Zmes sa nechala premiešavať. Po 24 hodinách sa reakčná zmes zriedila s dichlórmetánom a extrahovala s vodou. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (4 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (1,84 g, 47 %). 1H NMR (CD3COCD3): δ 8,35 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,13 (t, 1H).
b) Príprava 2-amino-6- trifluórmetylfenolu
-89Zmes 6-trifluórmetyl-2-nitrofenolu (1,84 g, 8,67 mmol) a chloridu cínatého (6,0 g, 26,2 mmol) v etanole (150 ml) sa zahrievala pri 80 °C pod argónom. Po 2 hodinách východiskový materiál zmizol a roztok sa nechal ochladnúť a potom sa vylial na ľad. pH sa upravilo na mierne zásadité (pH 7 až 8) prídavkom tuhého NaOH predtým, ako sa zmes extrahovala s etylacetátom. Organická fáza sa premyla so soľankou, vysušila sa nad MgSO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (4 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (1,35 g, 88 %). 1H NMR (CD3OD): δ 6,93 (d, 1H), 6,82 (t, 1 H), 6,78 (d, 1H).
c) Príprava N-[2-hydroxy-3-trifluórmetylfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močoviny
N-[2-hydroxy-3-trifluórmetylfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močovina sa pripravila z 2amino-6-trifluórmetylfenolu (280 mg, 1,60 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1/20) a prefiltrovaním. (390 mg, 65 %). 1H NMR (CD3OD): δ 7,99 (d, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,58 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,30 (d, 1 H), 7,00 (t, 1H), 6,96 (d, 1H).
Príklad 75
Príprava N-[3,4-difenyl-2-hydroxyfenyl-N'-[2-brómfenyl]močovina
N-[3,4-difenyl-2-hydroxyfenyl)-N'-[2-brómfenyl]močovina sa pripravila z 2amino-5,6-difenylfenolu (50 mg, 0,19 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1/20) a prefiltrovaním (61 mg, 69 %). 1H NMR (CD3OD): δ 7,97 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,58 (d, 1 H), 7,31 (t, 1 H), 7,25 - 7,00 (m, 11 H), 6,91 (d, 1 H).
Príklad 76
Príprava N-^-hydroxy-S-glycínmetylesterkarbonylfenylj-N'-P-brómfe-nyljmočovina
N-(2-hydroxy-3-glycínmetylesterkarbonylfenyl]-N,-[2-brómfenyl]-močovina sa
-90pripravila z 6-glycínmetylesterkarbonyl-2-aminofenol (50 mg, 0,22 mmol), kúpený z University New Hampshire, podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1/20) a prefiltrovaním (65 mg, 69 %). 1H NMR (CD3OD): δ 8,14 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,24 (t, 2H), 6,89 (dd, 1H), 6,81 (t, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,74 (s, 3H).
Príklad 77
Príprava N-[2-hydroxy-3-glycínkarbonylfenyl]-N'-(2-brómfenyl]močoviny
N-[2-hydroxy-3-glycínkarbonylfenyl]-N'-[2-brómfenyl)močovina sa pripravila z N-[2-hydroxy-3-glycínmetylesterkarbonylfenyl)-N'-[2-brómfenyl]močoviny (50 mg, 0,12 mmol) premiešavaním v zmesi 3/1 metanol/voda (10 ml). Prídavok 1 ekviv. hydroxidu lítneho sa pridal a premiešavanie pokračovalo, kým nezmizol východiskový materiál, (45 mg, 92 %). Produkt sa čistil chromatografiou výslednej tuhej látky na silikagéli (9/1/0,1 CH2CI2/MeOH/AcOH), čím sa poskytol požadovaný produkt (195 mg, 57 %). 1H NMR (CD3OD): δ 8,14 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,82 (t, 1H), 3,96 (2H).
Príklad 78
Príprava N-(2-hydroxy-3,5-dichlórfenyl]-N,-[2-brómfenyl]-močoviny
a) Príprava 2-amino-4,6-dichlórfenolu
Zmes 4,6-dichlór-2-nitrofenolu (1 g, 4,8 mmol) a chlorid cínatý (3,2 g, 14,4 mmol) v etanole (50 ml) sa zahrievala pri 80 °C pod argónom. Po 2 hodinách východiskový materiál zmizol a roztok sa nechal ochladnúť a potom sa vylial na ľad. pH sa upravilo na mierne zásadité (pH 7 až 8) prídavkom tuhého NaOH predtým, ako sa zmes extrahovala s etylacetátom. Organická fáza sa premyla so soľankou, vysušila sa nad MgSO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatograf i a výslednej tuhej látky na silikagéli (4 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (685 mg, 80 %). 1H NMR (CD3OD): δ 6,75 (s,1 H), 6,61 (s, 1H).
b) Príprava N-(2-hydroxy-3,5-dichlórfenyl]-N,-[2-brómfenyl]-močoviny
N-[2-hydroxy-3,5-dichlórfenyl]-N'-[2-brómfenyl)močovina sa pripravila z 2amino-4,6-dichlórfenolu (143 mg, 1,00 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom Spôsobe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1/20) a prefiltrovaním. (660 mg, 88 %). 1H NMR (CD3OD); δ 7,96 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,00 (t, 1H), 6,95 (dd, 1H).
Príklad 79
Príprava N-[2-hydroxy-3-nitrofenyl]-N'-[2-brómfenyl]-močoviny
N-[2-hydroxy-3-nitrofenyl]-N'-[2-brómfenyl]-močovina sa pripravila z 2hydroxy-3-nitroanilínu (1,25 g, 8,1 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1/20) a prefiltrovaním. (2,4 g, 84 %). 1H NMR (CD3OD): δ 8,45 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,01 (m, 2H).
Príklad 80
Príprava N-[2-hydroxy-4-naftalénsulfónová kyselina]-N'-[2-brómfenyl]-močoviny
N-[2-hydroxy-4-naftalénsulfónová kyselina]-N'-(2-brómfenyl]-močovina sa pripravila z kyseliny 1-amino-2-hydroxy-4-naftalénsulfó-novej (0,48 g, 2,0 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B a prídavkom 1 ml trietylamínu. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1/20) a prefiltrovaním. (690 mg, 79 %). 1H NMR (CD3OD): δ 8,14 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,61 - 7,55 (m, 3H), 7,43 (t, 1H), 6,98 (t, 1H).
Príklad 81
Príprava N-3-[2-hydroxy-5-naftalénsulfónová kyselina]-N'-[2-brómfenyl]-močoviny
N-3-[2-hydroxy-5-naftalénsulfónová kyselina]-N'-[2-brómfenyl]-močovina sa
-92pripravila z kyseliny 2-amino-3-hydroxy-6-naftalén-sulfónovej (0,48 g, 2,0 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B a prídavkom 1 ml trietylamínu. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1/20) a prefiltrovaním. (715 mg, 82 %). 1H NMR (CD3OD): δ 8,09 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,65 - 7,48 (m, 3H), 7,36 (1, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,04 (m, 2H).
Príklad 82
Príprava N-[2-hydroxy-3,4-dichlórfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močoviny
a) Príprava 2-nitro-5,6-dichlórfenolu
2,3-dichlórfenol (3,26 g, 20 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (40 ml), nasledoval prídavok dusičnanu sodného (1,88 g, 22 mmol). Potom sa pridala kyselina sírová (20 ml/3 mol/l), nasledoval prídavok katalytického množstva dusitanu sodného. Zmes sa nechala premiešavať. Po 24 hodinách sa reakčná zmes zriedila s dichlórmetánom a extrahovala sa vodou. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (4 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (1,8 g, 44 %). 1H NMR (CD3COCD3): δ 8,04 (d, 1H), 7,15 (d, 1H).
b) Príprava 2-amino-5,6-dichlórfenolu
Zmes 5,6-dichlór-2-nitrofenolu (1,8 g, 8,7 mmol) a chlorid cínatý (5,8 g, 26,1 mmol) v etanole (50 ml) sa zahrievala pri 80 °C pod argónom. Po 2 hodinách východiskový materiál zmizol a roztok sa nechal ochladnúť a potom sa vylial na ľad. pH sa upravilo na mierne zásadité (pH 7 až 8) prídavkom tuhého NaOH, predtým ako sa zmes extrahovala s etylacetátom. Organická fáza sa premyla so soľankou, vysušila sa nad MgSO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (4 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (1,4 mg, 90 %). 1H NMR (CD3OD): δ 6,71 (d, 1H), 6,45 (d, 1H).
c) Príprava N-[2-hydroxy-3,4-dichlórfenyl]-N'-[2-brómfenyl)močoviny
-93N-[2-hydroxy-3,4-dichlórfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močovina sa pripravila z 2amino-5,6-dichlórfenolu (350 mg, 2,00 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1/20) a prefiltrovaním. (670 mg, 89 %). Ή NMR (CD3OD): δ 7,90 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 6,99 (t, 1H), 6,96 (d, 1H).
Príklad 83
Príprava N-[2-hydroxy-3-kyanofenyl]-N-(2-brómfenyl)-močoviny
a) Príprava 2-nitro-6-kyanofenolu
2-kyanofenol (2,38 g, 20 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (40 ml), nasledoval prídavok dusičnanu sodného (1,88g, 22 mmol). Potom sa pridala kyselina sírová (20 ml/3 mol/l), nasledoval prídavok katalytického množstva dusitanu sodného. Zmes sa nechala premiešavať. Po 24 hodinách sa reakčná zmes zriedila s dichlórmetánom a extrahovala s vodou. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (4 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (1,4 8,42 %). 1H NMR (CD3COCD3): δ 8,47 (d,1 H), 8,15 (d, 1H), 7,30 (t, 1H).
b) Príprava 2-amino-6-kyanofenolu
Zmes 6-kyano-2-nitrofenolu (600 mg, 10 mmol) a chlorid cínatý (3,2 g, 14,4 mmol) v kyseline octovej (50 ml) sa zahrievala pri 80 °C pod argónom. Po 2 hodinách východiskový materiál zmizol a roztok sa nechal ochladnúť a potom sa vylial na ľad. pH sa upravilo na mierne zásadité (pH 7 až 8) prídavkom tuhého NaOH predtým, ako sa zmes extrahovala s etylacetátom. Organická fáza sa premyla so soľankou, vysušila sa nad MgSO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (4 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (365 mg, 75 %). 1H NMR (CD3OD): δ 6,92 (d, 1H), 6,85-6,69 (m, 2H).
c) Príprava N-[2-hydroxy-3-kyanofenyl]-N'-[2-brómfenyl]močoviny
N-[2-hydroxy-3-kyanofenyl]-N'-[2-brómfenyl]močovina sa pripravila z 2amino-6-kyanofenolu (134 mg, 1,00 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1/20) a prefiltrovaním. (260 mg, 78 %). Ή NMR (CD3OD): δ 7,98 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,98 (t, 1H), 6,94 (t, 1H).
Príklad 84
Príprava N-[2-hydroxy-4-kyanofenyl]-N'-[2-brómfenyl]-močoviny
a) Príprava 2-nitro-5-kyanofenolu
3-kyanofenol (2,38 g, 20 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (40ml) nasledoval prídavok dusičnanu sodného (1,88 g, 22 mmol). Potom sa pridala kyselina sírová (20 ml/3 mol/l), nasledoval prídavok katalytického množstva dusitanu sodného. Zmes sa nechala premiešavať. Po 24 hodinách sa reakčná zmes zriedila s dichlórmetánom a extrahovala s vodou. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (4 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (910 mg, 28 %). 1H NMR (CD3COCD3): δ 8,30 (d, 1H), 7,67 (s,1H), 7,49 (d, 1H).
b) Príprava 2-amino-5-kyanofenolu
Zmes 5-kyano-2-nitrofenolu (250 mg, 1,5 mmol) a chloridu cínatého (3,2 g, 14,4 mmol) v etanole (50ml) sa zahrievala pri 80 °C pod argónom. Po 2 hodinách východiskový materiál zmizol a roztok sa nechal ochladnúť a potom sa vylial na ľad. pH sa upravilo na mierne zásadité (pH7 až 8) prídavkom tuhého NaOH predtým, ako sa zmes extrahovala s etylacetátom. Organická fáza sa premyla so soľankou, vysušila sa nad MgSO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (4 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (175 mg, 86 %). 1H NMR (CD3OD): δ 7,00 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,69 (d, 1H).
c) Príprava N-[2-hydroxy-4-kyanofenyl]-N'-[2-brómfenyl]močoviny
N-[2-hydroxy-4-kyanofenyl)-N'-[2-brómfenyl]močovina sa pripravila z 2amino-5-kyanofenolu (176 mg, 1,27 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1/20) a prefiltrovaním (310 mg, 74 %). Ή NMR (CD3OD): δ 8,25 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,01 (t, 1H).
Príklad 85
Príprava N-[2-hydroxy-4-kyanofenyl]-N'-[4-metoxyfenyl]-močoviny
N-[2-hydroxy-4-kyanofenyl]-N'-[4-metoxyfenyl]močovina sa pripravila z 2amino-5-kyanofenolu (60 mg, 0,45 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom Postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1/20) a prefiltrovaním. (110 mg, 86 %). 1H NMR (CD3OD): δ 8,23 (d, 1H), 7,61 - 7,51 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,03 (s, 1H).
Príklad 86
Príprava N-[2-hydroxy-4-kyanofenyl]-N'-[2-fenylfenyl]močoviny
N-[2-hydroxy-4-kyanofenyl)-N'-[2-fenylfenyl]močovina sa pripravila z 2-amino-
5-kyanofenol (170 mg, 1,27 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1/20) a prefiltrovaním. (150 mg, 85 %). 1H NMR (CD3OD): δ 8,20 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,51 - 7,20 (m, 8H'), 7,13 (d, 1 H), 7,01 (s, 1H).
Príklad 87
Príprava N-[2-hydroxy-4-kyanofenyl]-N'-[2-metylfenyl]močoviny
N-[2-hydroxy-4-kyanofenyl]-N'-[2-metylfenyl]močovina sa pripravila z 2amino-5-kyanofenolu (60 mg, 0,45 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe
-96B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1/20) a prefiltrovaním. (90 mg, 75 %). 1H NMR (CD3OD): δ 8,25 (d, 1H), 7,59 (d, 1H). 7,26 - 7,00 (m, 5H), 2,30 (s, 3H).
Príklad 88
Príprava N-[2-hydroxy-4-kyanofenyl]-N'-[2-trifluórmetylfenyl]močoviny
N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl]-N'-[2-trifluórmetylfenyl]močovina sa pripravila z 2amino-5-kyanofenolu (60 mg, 0,45 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1/20) a prefiltrovaním. (110 mg, 76 %). 1H NMR (CD3OD): δ 8,25 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,09 (s, 1H).
Príklad 89
Príprava N-[2-hydroxy-4-kyanofenyl]-N’-[3-trifluórmetylfenyl]močoviny
N-p-hydroxy^-kyanofenyll-N'-IS-trifluórmetylfenylJmočovina sa pripravila z 2amino-5-kyanofenolu (60 mg, 0,45 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1/20) a prefiltrovaním. (114 mg, 79 %). Ή NMR (CD3OD): δ 8,30 (d, 1H), 7,92 (s, 1H); 7,60 (d, 1H)1 7,47 • (t, 1 H), 7,29 (d, 1H), 7,18 (dd, 1 H), 7,06 (s, 1 H).
Príklad 90
Príprava N-[2-hydroxy-4-kyanofenyl]-N'-[4-trifluórmetylfenyl]močoviny
N-[2-hydroxy-4-kyanofenyl]-N'-[4-trifluórmetylfenyl]močovina sa pripravila z 2amino-5-kyanofenolu (60 mg, 0,45 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1/20) a prefiltrovaním. (108 mg, 75 %). 1H NMR (CD3OD): δ 8,31 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,20 (dd, 1H), 7,07 (s, 1H).
-97Príklad 91
Príprava N-^-hydroxy-S-n-propylfenyO-N'-^-brómfenyOmočoviny
a) Príprava 2-nitro-6-n-propylfenolu
2-n-propylfenol (5,00 g, 36,8 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (40 ml) nasledoval prídavok dusičnanu sodného (3,43 g, 40,5 mmol). Potom sa pridala kyselina sírová (45 ml/3 mol/l), nasledoval prídavok katalytického množstva dusitanu sodného. Zmes sa nechala premiešavať. Po 24 hodinách sa reakčná zmes zriedila s dichlórmetánom a extrahovala s vodou. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (4 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (3,2 mg, 48 %). 1H NMR (CD3COCD3): δ 7,99 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 6,90 (t, 1H), 2,70 (t, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,00 (t, 3H).
b) Príprava 2-amino-6-n-propylfenolu
K roztoku 2-nitro-6-n-propylfenolu (2 g, 110 mmol) vmetanole (100 ml) sa pridalo 10 % Pd/C (200 mg). Zmes sa premyla s argónom, potom sa cez roztok prebublával vodík počas 10 minút a vodíková atmosféra sa udržiavala pri zvýšenom tlaku počas noci. Zmes sa prefiltrovala cez Celíte a Celíte sa premyl s metanolom. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (5 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (1,50 g, 80,2 %). 1H NMR (CD3OD): δ 6,65 (m, 2H), 6,55 (t, 1H), 2,58 (t, 2H), 1,61 (m, 2H), 0,96 (t, 3H).
c) Príprava N-[2-hydroxy-3-n-propylfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močoviny
N-[2-hydroxy-3-n-propylfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močovina sa pripravila z 2amino-6-n-propylfenolu (302 mg, 2,00 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom Postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1/20) a prefiltrovaním. (640 mg, 92 %). Ή NMR (CD3OD): δ 8,00 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,26 (t, 1H), 6,96 (dd, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,78 (d, 1H).
-98Príklad 92
Príprava N-[2-hydroxy-4-etylfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močoviny
a) Príprava 2-nitro-5-etylfenolu
3-etylfenol (5,00 g, 41 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (40 ml) nasledoval prídavok dusičnanu sodného (3,83g, 45 mmol). Potom sa pridala kyselina sírová (50 ml/3 mol/l), nasledoval prídavok katalytického množstva dusitanu sodného. Zmes sa nechala premiešavať. Po 24 hodinách sa reakčná zmes zriedila s dichlórmetánom a extrahovala s vodou. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (4 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (1,7 g, 25 %). 1H NMR (CD3COCD3): δ 8,02 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 2,69 (q, 2H), 1,30 (t, 3H).
b) Príprava 2-amino-5-etylfenolu
K roztoku 2-nitro-5-etylfenolu (1 g, 6,4 mmol) v metanole (250 ml) sa pridal % Pd/C (100 mg). Zmes sa premyla s argónom, potom sa cez roztok prebublával vodík počas 10 minút a vodíková atmosféra sa udržiavala pri zvýšenom tlaku počas noci. Zmes sa prefiltrovala cez Celíte a Celíte sa premyl s metanolom. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (5 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (750 mg, 91 %).1H NMR (CD3OD) : δ Φ 6,41-6,17 (m, 3H).
c) Príprava N-[2-hydroxy-4-etylfenyl]-N'-(2-brómfenyl-močoviny
N-[2-hydroxy-4-etylfenyl)-N'-[2-brómfenyl)močovina sa pripravila z 2-amino-5etylfenolu (274 mg, 2,00 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1/20) a prefiltrovaním. (520 mg, 77 %). 1H NMR (CD3OD): δ 7,96 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,76 (d, 1H).
-99Príklad 93
Príprava N-[2-hydroxy-3-fenylaminokarbonylfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močoviny
a) Príprava 2-nitro-6-fenylaminokarbonylfenolu
2-fenylaminokarbonylfenol (5,00 g, 23 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (40 ml), nasledoval prídavok dusičnanu sodného (2,20 g, 25,5 mmol). Potom sa pridala kyselina sírová (30 ml/3 mol/l), nasledoval prídavok katalytického množstva dusitanu sodného. Zmes sa nechala premiešavať. Po 24 hodinách sa reakčná zmes zriedila s dichlórmetánom a extrahovala s vodou. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (4 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (2,50 g, 42 %). 1H NMR (CD3COCD3): δ 8,15 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,01 (t, 1 H).
b) Príprava 2-amino-6-fenylaminokarbonylfenolu
K roztoku 2-nitro-6-fenylaminokarbonylfenolu (1 g, 4,0 mmol) v metanole (250 ml) sa pridalo 10 % Pd/C (100 mg). Zmes sa premyla s argónom, potom sa cez roztok prebublával vodík počas 10 minút a vodíková atmosféra sa udržiavala pri zvýšenom tlaku počas noci. Zmes sa prefiltrovala cez Celite a Celite sa premyl s metanolom. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (5 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (800 mg, 91 %). 1H NMR (CD3OD): δ 7,73 - 7,57 (m, 2H), 7,43 - 7,27 (m, 3H), 7,25 - 7,10 (m, 1H), 6,94 (t, 1H), 6,74 (t, 1 H).
c) Príprava N-(2-hydroxy-3-fenylaminokarbonylfenyl)-N'-[2-brómfenyl]-močoviny
N-[2-hydroxy-3-fenylaminokarbonylfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močovina sa pripravila z 2-amino-6-fenylaminokarbonylfenolu (456 mg, 2,00 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1/20) a prefiltrovaním. (800 mg, 94 %). 1H NMR (CD3OD): δ 25 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,75 - 7,57 (m, 4H), 7,48 - 7,30 (m, 3H), 7,21 (t, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,92 (t,
-1001Η).
Príklad 94
Príprava N-[2-hydroxy-3-kyano-4-metylfenyl]-N'-[2-brómfenyl]-močoviny
a) Príprava 2-nitro-5-metyl-6-brómfenolu
Roztok terc.butylamínu (6,88 ml, 4,79 g, 2 ekviv.) v dichlórmetáne sa opracoval s brómom (1,67 ml, 5,2 g, 1 ekviv.) pri -20 °C. Banka sa potom ochladila na -78 °C a po kvapkách sa pridal 2-nitro-5-metyl-6-brómfenol (5 g, 1 ekviv., v dichlórmetáne) za prudkého premiešavania. Reakčná zmes sa pomaly zahriala na 30 °C počas 1 hodiny, potom na -10 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom rozdelila medzi dichlórmetán a vodný roztok 5 % hmotnostných kyseliny octovej. Organická vrstva sa vysušila nad síranom horečnatým, prefiltrovala sa a skoncentrovala sa za vákua. Reakčná zmes sa čistila bleskovou chromatografiou (Etylacetát/hexány) na odstránenie dibrómovaných látok. 2-nitro-4-bróm-5-metylfenol sa potom selektívne vykryštalizoval z dichlórmetánu. Nakoniec silikagélová kolóna (5 % etylacetát/hexány) poskytla požadovaný izomér v 90 % čistote (1,05 g, 14 %). 1H NMR (CDCI3): δ 7,95 (d, 1H„ J = 10,0 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 2,52 (s, 3H).
b) Príprava 2-nitro-5-metyl-6-kyanofenolu
2-nitro-5-metyl-6-brómfenol (100 mg, 0,433 mmol) sa rozpustil v dimetylformamide (2 ml), nasledoval prídavok trietylamínu (0,175 g, 1,73 mmol). Potom sa pridalo katalytické množstvo dimetylaminopyridínu, nasledoval prídavok kyanidu med’ného (155 mg, 1,73 mmol). Zmes sa nechala premiešavať pri 80 °C počas 4 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (2 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (70 mg, 91 %). 1H NMR (CD3COCD3): δ 8,30 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 2,61 (s, 3H).
c) Príprava 2-amino-5-metyl 6-kyanofenolu
-101 -
Zmes 5-kyano-2-nitrofenolu (70 mg, 0,39 mmol) a chloridu cínatého (265 mg, 1,18 mmol) v etanole (20ml) sa zahrievala pri 80 °C pod argónom. Po 2 hodinách východiskový materiál zmizol a roztok sa nechal ochladnúť a potom sa vylial na ľad. pH sa upravilo na mierne zásadité (pH7 až 8) prídavkom tuhého NaOH predtým, ako sa zmes extrahovala s etylacetátom. Organická fáza sa premyla so soľankou, vysušila sa nad MgSO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (4 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (175 mg, 86 %). 1H NMR (CD3OD): δ 6,87 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,32 (s, 3H).
d) Príprava N-[2-hydroxy-3-kyano-4-metylfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močoviny
N-(2-hydroxy-3-kyano-4-metylfenyl]-N’-[2-brómfenyl]močovina sa pripravila z 2-amino-5-metyl-6-kyanofenolu (50 mg, 0,34 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1/20) a prefiltrovaním. (70 mg, 60 %). 1H NMR (CD3OD): δ 7,92 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,00 (t, 1H), 6,62 (t, 1H), 2,49 (s, 3H).
Príklad 95
Príprava N-[2-hydroxy-4-karboxyfenylfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močoviny
a) Príprava 4-nitro-3-hydroxybenzofenónu
3-hydroxybenzofenón (3,00 g, 15,1 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (40 ml), nasledoval prídavok dusičnanu sodného (1,42 g, 16,7 mmol). Potom sa pridala kyselina sírová (25 ml/3 mol/l), nasledoval prídavok katalytického množstva dusitanu sodného. Zmes sa nechala premiešavať. Po 24 hodinách sa reakčná zmes zriedila s dichlórmetánom a extrahovala s vodou. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (4 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (1,10 g, 30 %). 1H NMR (CD3COCD3): δ 8,25 (d, 1H), 7,86 (d,1 H), 7,71 (m, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H).
-102-
b) Príprava 4-amino-3-hydroxybenzofenónu
Zmes 4-nitro-3-hydroxybenzofenónu (900 mg, 3,7 mmol) a chloridu cínatého (2,5 g, 11,1 mmol) v etanole (50 ml) sa zahrievala pri 80 °C pod argónom. Po 2 hodinách východiskový materiál zmizol a roztok sa nechal ochladnúť a potom sa vylial na ľad. pH sa upravilo na mierne zásadité (pH7 až 8) prídavkom tuhého NaOH predtým, ako sa zmes extrahovala s etylacetátom. Organická fáza sa premyla so soľankou, vysušila sa nad MgSO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (4 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (685 mg, 87 %). 1H NMR (CD3OD): δ 7,65 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,49 (t, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,16 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H).
c) Príprava N-[4-karboxyfenyl-2-hydroxyfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močoviny
N-[4-karboxyfenyl-2-hydroxyfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močovina sa pripravila zo
4-amino-3-hydroxybenzofenón (330 mg, 11,5 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1/20) a prefiltrovaním. (490 mg, 79 %). 1H NMR (CD3OD): δ 8,40 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,65 - 7,60 (m, 4H), 7,48 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,10 (t, 1 H).
Príklad 96
Príprava N-[2-hydroxy-3-karboxyfenylfenyl]-N'-(2-brómfenyl)močoviny
a) Príprava 3-nitro-2-hydroxybenzofenónu
2-hydroxybenzofenón (3,00 g, 15,1 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (40 ml), nasledoval prídavok dusičnanu sodného (1,42 g, 16,7 mmol). Potom sa pridala kyselina sírová (25 ml/3 mol/l), nasledoval prídavok katalytického množstva dusitanu sodného. Zmes sa nechali sa premiešavať. Po 24 hodinách sa reakčná zmes zriedila s dichlórmetánom a extrahovala s vodou. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (4 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (1,60 g, 44 %). 1H NMR (CD3COCD3): δ 8,30 (d, 1H), 7,86 (m, 3H), 7,71 (m, 1H),
-103 7,78 (d, 1H), 7,56 (dd 2H), 7,24 (t, 1H).
b) Príprava 3-amino-2-hydroxybenzofenónu
Zmes 3-nitro-2-hydroxybenzofenónu (600 mg, 2,5 mmol) a chloridu cínatého (1,7 g, 7,5 mmol) v etanole e (50ml) sa zahrievala pri 80 °C pod argónom. Po 2 hodinách východiskový materiál zmizol a roztok sa nechal ochladnúť a potom sa vylial na ľad. pH sa upravilo na mierne zásadité (pH 7 až 8) prídavkom tuhého NaOH predtým, ako sa extrahoval s etylacetátom. Organická fáza sa premyla so soľankou, vysušila sa nad MgSO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (4 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (490 mg, 92 %). 1H NMR (CD3OD): δ 7,65 - 7,40 (m, 5H), 6,98 (d,1H), 6,86 (d, 1H), 6,67 (t, 1H).
c) Príprava N-[2-hydroxy-3-karboxyfenylfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močoviny
N-[2-hydroxy-3-karboxyfenylfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močovina sa pripravila z 3amino-2-hydroxybenzofenónu (250 mg, 1,20 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1/20) a prefiltrovaním. (200 mg, 78 %). Ή NMR (CD3OD): δ 8,35 (d, 1 H), 7,96 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,65 - 7,50 (m, 4H), 7,35 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,01 (dd, 1H), 6,92 (t, 1H).
• Príklad 97
Príprava N-(2-hydroxy-3-benzyloxyfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močoviny
a) Príprava 2-nitro-6-benzyloxyfenolu
2-benzyloxyfenol (5.00 g, 25,0 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (40 ml) nasledoval prídavok dusičnanu sodného (2,30 g, 27,5 mmol). Potom sa pridala kyselina sírová (31 ml/3 mol/l), nasledoval prídavok katalytického množstva dusitanu sodného. Zmes sa nechali sa premiešavať. Po 24 hodín sa reakčná zmes zriedila s dichlórmetánom a extrahovala s vodou. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej
-104 látky na silikagéli (4 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (2,6 g, 43 %). 1H NMR (CD3COCD3): δ 7,70 (d, 1H), 7,50 - 7,28 (m, 5H), 7,14 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 5,21 (s, 2H).
b) Príprava 2-amino-6-benzyloxyfenolu
Zmes 2-nitro-6-benzyloxyfenolu (1,00 g, 4, 10 mmol) a chloridu cínatého (2,75 g, 12,2 mmol) v etanole e (150 ml) sa zahrievala pri 80 °C pod argónom. Po 2 hodinách východiskový materiál zmizol a roztok sa nechal ochladnúť a potom sa vylial do ľadu. pH sa upravilo na mierne zásadité (pH7 až 8) prídavkom tuhého NaOH predtým, ako sa zmes extrahovala s etylacetátom. Organická fáza sa premyla so soľankou, vysušila sa nad MgSO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (4 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (1,35 g, 88 %). 1H NMR (CD3OD): δ 7,46 (d, 2H), 7,40 - 7,35 (m, 5H), 6,55 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 5,10 (s, 2H).
b) Príprava N-[2-hydroxy-3-benzyloxyfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močoviny
N-[3-benzyloxy-2-hydroxyfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močovina sa pripravila z 2nitro-6-benzyloxyfenolu (430 mg, 2,00 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom Spôsobe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1/20) a prefiltrovaním. (630 mg, 76 %). 1H NMR (CD3OD): δ 7,93 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,54 • - 7,42 (m, 3H), 7,40 - 7,25 (m, 4H), 7,00 (t, 1H), 6,69 (d, 2H), 5,16 (s, 2H).
Príklad 98
Príprava N-3-[2-hydroxy-5-indanón]-N’-[2-brómfenyl]močoviny
a) Príprava 2-hydroxy-3-nitro-5-indanónu
2-hydroxy-5-indanón (3,00 g, 20,0 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (40 ml) nasledoval prídavok dusičnanu sodného (1,95 g, 21,0 mmol). Potom sa pridala kyselina sírová (25 ml/3 mol/l), nasledoval prídavok katalytického množstva dusitanu sodného. Zmes sa nechala premiešavať. Po 24 hodinách sa reakčná
-105zmes zriedila s dichlórmetánom a extrahovala s vodou. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (4 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (1,5 g, 39 %). Ή NMR (CD3COCD3): δ 7,70 (d,1 H), 7,04 (d, 1H), 3,04 (d, 2H), 2,74 (d, 2H).
b) Príprava 3-amino-2-hydroxy-5-indanónu
Zmes 2-hydroxy-3-nitro-5-indanónu (1,50 g, 7,80 mmol) a chloridu cínatého (5,25 g, 23,3 mmol) v etanole e (150 ml) sa zahrievala pri 80 °C pod argónom. Po 2 hodinách východiskový materiál zmizol a roztok sa nechal ochladnúť a potom sa vylial na ľad. pH sa upravilo na mierne zásadité (pH7 až 8) prídavkom tuhého NaOH predtým, ako sa zmes extrahovala s etylacetátom. Organická fáza sa premyla so soľankou, vysušila sa nad MgSO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (4 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (1,00 g, 79 %). 1H NMR (CD3OD): δ 6,85 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 2,95 (d, 2H). 2,60 (d, 2H).
c) Príprava N-3-[2-hydroxy-5-indanón)-N'-[2-brómfenyl]močoviny
N-[2-hydroxy-5-indanón]-N'-[2-brómfenyl]močovina sa pripravila z 3-amino-2hydroxy-5-indanónu (326 mg, 2,00 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom Spôsobe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1/20) a prefiltrovaním. .(610 mg, 85 %). Ή NMR (CD3OD): δ 7,92 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 2,90 (d, 2H), 2,66 (d, 2H).
Príklad 99
Príprava (E)-N-[4-[2-(metoxykarbonyl)etenyl]-2-hydroxyfenyl]-N,-[2- brómfenyl]-močoviny
a) Príprava kyseliny 4-nitro-3-hydroxyškoricovej
Kyselina 3-hydroxyškoricová (3,00 g, 18,3 mmol) sa rozpustila v
-106dichlórmetáne (40 ml), nasledoval prídavok dusičnanu sodného (1,70 g, 26,1 mmol). Potom sa pridala kyselina sírová (25 ml/3 mol/l), nasledoval prídavok katalytického množstva dusitanu sodného. Zmes sa nechala premiešavať. Po 24 hodinách sa reakčná zmes zriedila s dichlórmetánom a extrahovala s vodou. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (4 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (1,0 g, 26 %). 1H NMR (CD3COCD3): δ 8,07 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 6,75 (d, 1H).
b) Príprava 4-nitro-3-hydroxymetylcinamátu
Kyselina 4-nitro-3-hydroxyškoricová sa premiešavala v prebytku metanolu s katalytickým množstvom kyseliny sírovej. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (4 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (1,0 g, 94 %). 1H NMR (CD3COCD3): δ 8,17 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 6,75 (d, 1H),3,80(s,3H).
c) Príprava 4-amino-3-hydroxymetylcinamátu
Zmes 4-nitro-3-hydroxymetylcinamátu (1,0 g, 4,50 mmol) a chloridu cínatého (3,0 g, 13,4 mmol) v etanole e (50 ml) sa zahrievala pri 80 °C pod argónom. Po 2 hodinách východiskový materiál zmizol a roztok sa nechal ochladnúť a potom sa vylial na ľad. pH sa upravilo na mierne zásadité (pH7 až 8) prídavkom tuhého NaOH predtým, ako sa zmes extrahovala s etylacetátom. Organická fáza sa premyla so soľankou, vysušila sa nad MgSO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (4 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (650 mg, 75 %). 1H NMR (CD3OD): δ 7,50 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,18 (d, 1H), 3,74 (s, 3H).
d) Príprava (E)-N-[4-[2-(metoxykarbonyl)etenyl]-2-hydroxyfenyl]-N’-[2 brómfenyljmočoviny (E)-N-[4-[2-(metoxykarbonyl)etenyl]-2-hydroxyfenyl]-N'-[2-bróm-fenyl]močo
-107vina sa pripravila zo 4-amino-3-hydroxymetylcinamátu (250 mg, 1,3 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1/20) a prefiltrovaním. (300 mg, 59 %). 1H NMR (CD3OD): δ 8,24 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,10 (t, 1H) 6,45 (d,1 H) 3,81 (s, 3H).
Príklad 100
Príprava (E)-N-[3-[2-(metoxykarbonyl)etenyl]-2-hydroxyfenyl]-N'-2-brómfenyl]-močovina-N'-2-brómfenyl]močoviny
a) Príprava kyseliny 3-nitro-2-hydroxyškoricovej
Kyselina 2-hydroxyškoricová (3,00 g, 18,3 mmol) sa rozpustila v dichlórmetáne (40 ml), nasledoval prídavok dusičnanu sodného (2,21 g, 26,1 mmol). Potom sa pridala kyselina sírová (30 ml/3 mol/l), nasledoval prídavok katalytického množstva dusitanu sodného. Zmes sa nechala premiešavať. Po 24 hodinách sa reakčná zmes zriedila s dichlórmetánom a extrahovala s vodou.
Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (4 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (2,0 g, 52 %). 1H NMR (CD3COCD3): δ 8,21 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 6,72 (d, 1H)
b) Príprava 3-nitro-2-hydroxymetylcinamátu
Kyselina 3-nitro-2-hydroxyškoricová sa premiešavala v prebytku metanolu s katalytickým množstvom kyseliny sírovej. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (4 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (1,0 g, 94 %). 1H NMR (CD3COCD3): δ 8,25 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,20 (t, 2H), 6,76 (d, 1H), 3,80 (s, 3H).
c) Príprava 3-amino-2-hydroxymetylcinamátu
Zmes 3-nitro-2-hydroxymetylcinamát (1,0 g, 4,5 mmol) a chlorid cínatý (3,0 g,
-10813,4 mmol) v etanole e (50 ml) sa zahrievala pri 80 °C pod argónom. Po 2 hodinách východiskový materiál zmizol a roztok sa nechal ochladnúť a potom sa vylial na ľad. pH sa upravilo na mierne zásadité (pH 7 až 8) prídavkom tuhého NaOH predtým, ako sa zmes extrahovala s etylacetátom. Organická fáza sa premyla so soľankou, vysušila sa nad MgSO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (4 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (700 mg, 81 %). 1H NMR (CD3OD): δ 8,04 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,71 (t, 1H), 6,43 (d, 1H), 3,72 (s, 3H).
d) Príprava (E)-N-[3-(2-(metoxykarbonyl)etenyl]-2-hydroxyfenyl]-N'-[2-brómfenyl)močoviny (E)-N-[3-[2-(metoxykarbonyl)etenyl)-2-hydroxyfenyl]-N'-[2-bróm-fenyl]močovina sa pripravila z 3-amino-2-hydroxymetylcinamátu (100 mg, 0,52 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1/20) a prefiltrovaním. (150 mg, 74 %). 1H NMR (CD3OD): δ 8,10 (d,1H), 8,00 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,05 (t, 1H) 6,55 (d,1 H) 3,81,(s, 3H).
Príklad 101
Príprava (E)-N-[3-[2-(aminokarbonyl)etenyl]-2-hydroxyfenyl]-N'-[2-bróm-fenyl]močovina-N'-[2-brómfenyl]močoviny
a) Príprava 2-hydroxycinamidu
Kyselina 2-hydroxyškoricová (2,00 g, 12,3 mmol) sa rozpustila vdimetylformamide (10 ml), nasledoval prídavok benzotriazol-l-yloxy-tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát (5,4 g, 12,3 mmol) a trietylamínu (1,7 ml, 12,3 mmol). Do reakčnej zmesi sa prebublával plynný amoniak počas 30 minút. Zmes sa nechala premiešavať počas 24 hodín. Reakčná zmes sa zriedila s dichlórmetánom a extrahovala s vodou. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (4 %
-109MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (1,5 g, 75 %).
b) Príprava 3-nitro-2-hydroxycinamidu
2-hydroxycinamid (750 mg, 4,6 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (40 ml), nasledoval prídavok dusičnanu sodného (430 mg, 5,1 mmol). Potom sa pridala kyselina sírová (7 ml/3 mol/l), nasledoval prídavok katalytického množstva dusitanu sodného. Zmes sa nechala premiešavať. Po 24 hodinách sa reakčná zmes zriedila s dichlórmetánom a extrahovala s vodou. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (4 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (350 mg, 36 %). 1H NMR (CD3COCD3): δ 8,19 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 6,84 (d, 1H)
c) Príprava 3-amino-2-hydroxycinamidu
Zmes 3-nitro-2-hydroxymetylcinamátu (350 mg, 1,7 mmol) a chloridu cínatého (3,0 g, 13,4 mmol) v etanole e (50 ml) sa zahrievala pri 80 °C pod argónom. Po 2 hodinách východiskový materiál zmizol a roztok sa nechal ochladnúť a potom sa vylial na ľad. pH sa upravilo na mierne zásadité (pH 7 až 8), prídavkom tuhého NaOH predtým, ako sa zmes extrahovala s etylacetátom. Organická fáza sa premyla so soľankou, vysušila sa nad MgSO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (4 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (244 mg, 80 %).
d) Príprava (E)-N-[3-[2-(aminokarbonyl)etenyl]-2-hydroxyfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močoviny (E)-N-[3-[2-(aminokarbonyl)etenyl]-2-hydroxyfenyl]-N'-[2-bróm-fenyl]močovina sa pripravila z 3-amino-2-hydroxycinamidu (100 mg, 0,56 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1/20) a prefiltrovaním. (110 mg, 52 %).1H NMR (CD3OD): δ 8,00 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,05 (t, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,70 (d,1 H).
-110Príklad 102
Príprava (E)-N-[4-[2-(aminokarbonyl)etenyl]-2-hydroxyfenyl]-N’-[2-brómfenyl]močovina-N’-[2-brómfenyl] močoviny
a) Príprava 3-hydroxycinamidu
Kyselina 3-hydroxyškoricová (2,00 g, 12,3 mmol) sa rozpustil v dimetylformamide (10 ml), nasledoval prídavok benzotriazol-1-yloxy-tris(dimetylamino)fosfóniumhexatluórfosfátu (5,4 g, 12,3 mmol) a trietylamín (1,7 ml, 12,3 mmol). Do reakčnej zmesi sa prebublával plynný amoniak počas 30 minút. Zmes sa nechala premiešavať počas 24 hodín. Reakčná zmes sa zriedila s dichlórmetánom a extrahovala s vodou. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (4 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (1,3 g, 65 %).
b) Príprava 4-nitro-3-hydroxycinamidu
3-hydroxycinamid (750 mg, 4,6 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (40 ml), nasledoval prídavok dusičnanu sodného (430 mg, 5,1 mmol). Potom sa pridala kyselina sírová (7 ml/3 mol/l), nasledoval prídavok katalytického množstva dusitanu sodného. Zmes sa nechala premiešavať. Po 24 hodinách sa reakčná zmes zriedila s dichlórmetánom a extrahovala s vodou. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (4 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (240 mg, 25 %). 1H NMR (CD3COCD3): δ 8,09 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,71 (d, 1H)
c) Príprava 4-amino-2-hydroxycinamidu
Zmes 4-nitro-3-hydroxymetylcinamátu (300 mg, 1,40 mmol) a chloridu cínatého (980 mg, 4,30 mmol) v etanole e (50 ml) sa zahrievala pri 80 °C pod argónom. Po 2 hodinách východiskový materiál zmizol a roztok sa nechal ochladnúť a potom sa vylial na ľad. pH sa upravilo na mierne zásadité (pH 7 až 8), prídavkom tuhého NaOH predtým, ako sa zmes extrahovala s etylacetátom.
-111 Organická fáza sa premyla so soľankou, vysušila sa nad MgSO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (4 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (200 mg, 74 %).
d) Príprava (E)-N-[3-[2-(aminokarbonyl)etenyl)-2-hydroxyfenyl]-N,-(2-brómfenyl]močoviny (E)-N-[3-[2-(aminokarbonyl)etenyl]-2-hydroxyfenyl]-N'-[2-bróm-fenyl]močovina sa pripravila z 4-amino-2-hydroxycinamidu (100 mg, 0,56 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1/20) a prefiltrovaním. (125 mg, 54 %). 1H NMR (CD3OD): δ 8,05 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,4 5 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,50 (d,1H).
Príklad 103
Príprava N-[2-hydroxy-4-(fenylaminokarboxy)fenyl]-N'-[2-brómfenyl]močoviny
N-[2-hydroxy-4-(fenylaminokarboxy)fenyl]-N'-[2-brómfenyl]-močovina sa pripravila z 5-(fenylaminokarboxy)-2-aminofenolu (0,50 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1/20) a prefiltrovaním. (150 mg, 70 %). 1H NMR (CD3OD): δ 8,25 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,16 (t, 1H), 7,05 (t, 1H).
Príklad 104
Príprava N-[4-aminokarbonyl-2-hydroxyfenyl]-N'-[2-brómfenyl]-močoviny
N-[4-aminokarbonyl-2-hydroxyfenyl]-N'-[2-brómfenyl)močovina sa pripravila z
5-aminokarbonyl-2-aminofenolu (304 mg, 0,50 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1/20) a prefiltrovaním. (440 mg, 62 %). 1H NMR (CD3OD): δ 8,09 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,00 (d, 1H).
-112-
Príklad 105
Príprava N-(2-hydroxy-315,6-trifluórfenyl)-N'-(2-brómfenyl)močoviny
N-(2-hydroxy-3,5,6-trifluórfenyl)-N,-(2-brómfenyl)močovina sa pripravila z
3,5,6-trifluór-2-hydroxyanilínu (83 mg, 0,51 mmol) a 2-(brómfenyl)izokyanát (100 mg, 0,53 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil preparačnou tenkovrstvovou chromatografiou. EI-MS m/z 359 (M-H)‘.
Príklad 106
Príprava N-(2-hydroxy-3-fluór-4-trifluórmetylfenyl]-N’-(brómfenyl)močoviny
N-(2-hydroxy-3-fluór-4-trifluórmetylfenyl)-N'-(2-brómfenyl)-močovina sa pripravila z 4-trifluórmetyl-3-fluór-2-hydroxy-anilínu (239 mg, 1,2 mmol) a 2-(bróm-fenyl)izokyanátu (243 mg, 1,2 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Odstránenie rozpúšťadla za zníženého tlaku a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (hexán:etylacetát) poskytla látku z názvu tohto odstavca (20 mg, 4 %). EIMS m/z 391 (Μ-H)’.
Príklad 107
Príprava N-(2-hydroxy-3-jódfenyl)-N'-(2-brómfenyl)močoviny
N-(2-hydroxy-3-jódfenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina sa pripravila z 3-jód-2hydroxyanilínu (200 mg, 0,85 mmol) a 2-(brómfenyl)-izokyanátu (169 mg, 0,85 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Odstránenie rozpúšťadla za zníženého tlaku a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (hexán:éter) poskytla látku z názvu tohto odstavca (40 mg, 11 %). 1H NMR (DMSO): δ 9,45 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,8 (d, 1H),7,65 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,0 (t, 1H), 6,65 (t, 1H).
-113Príklad 108
Príprava N-[2-[[[2-(trifluórmetyl)fenyl]sulfonyl]arnino]fenyl]-N'-(2-bróm-fenyl)močoviny
a) Príprava [2-[2-(trifluórmetyl)fenyl](sulfónamido)anilínu]
Látka z názvu tohto odstavca sa pripravila podľa Všeobecného Postupu C použitím 2-(trifluórmetyl)benzénsulfonylchloridu (1 ekviv.). Produkt sa čistil chromatografiou na silikagéli (dichlórmetán:metanol) (1,04 g, 33 %). EI-MS m/z 317(M+H)+
b) Príprava N-[2-[[[2-(trifluórmetyl)fenyl]sulfonyl]amino]fenyl)-N'-(2- brómfenyl)močoviny
Látka z názvu tohto odstavca sa pripravila použitím [2-[2(trifluórmetyl)fenyl](sulfónamido)anilínu (1,04 g, 3,2 mmol) a 2-(brómfenyl)izokyanátu (652 mg, 3,2 mmol) podľa Všeobecného Postupu B. Rozpúšťadlo sa odparilo, čím poskytlo požadovanú močovinu (1,03 g, 61 %). EI-MS m/z 514 (M+H)+.
Príklad 109
Príprava N-(2-brómfenyl)-N'-[2-dimetylaminosulfonylamino]fenyl]močoviny
a) Príprava [2-[1,1-(dimetylamino)]sulfónamidoanilínu]
Látka z názvu tohto odstavca sa pripravila podľa Všeobecného Postupu C použitím dimetylsulfamoylchloridu (1 ekviv.). Produkt sa čistil chromatografiou na silikagéli (dichlórmetán:metanol). ES-MS m/z 216 (M+H)+.
b) Príprava N-(2-brómfenyl)-N'-[2-(dimetylaminosulfonylamino]fenyl]-močoviny
Látka z názvu tohto odstavca sa pripravila z [2-[1,1-(dimetyl-amino)sulfónamido-anilínu (137 mg, 0,6 mmol) a 2-(brómfenyl)izokyanátu (126 mg, 0,6 mmol) podľa Všeobecného Postupu B. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia na silikagéli (etylacetát:hexán) poskytla požadovanú močovinu. EI-MS m/z 413 (M+H)+
-114Príklad 110
Príprava N-[2-(fenetylsulfonylamino)fenyl]-N'-(2-brómfenyf]močoviny (2-(fenetylsulfónamido)anilín) (Príklad 60, 300 mg, 1,09 mmol) sa umiestnil do banky Parrovho prístroja, ktorý obsahoval paládium (180 mg) pod prúdom argónu. Pridal sa metanol (150 ml) a kontajner sa umiestnil do Parrovho prístroja (380 kPa) počas niekoľkých hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez Celíte a filtrát sa odparil, čím poskytol požadovaný anilín (269 mg, 90 %). EI-MS m/z 277 (M+H)+.
b) Príprava N-[2-(fenetylsulfonylamino)fenyl]-N'-(2-brómfenyl]močoviny
Látka z názvu tohto odstavca sa pripravila z [2-(fenetylsulfon-amido)anilínu] (269 mg, 0,97 mmol) a 2-(brómfenyl)izokyanátu (193 mg, 0,97 mmol) podľa Všeobecného Postupu B. Požadovaná močovina sa vyzrážala zo zmesi toluén/hexán (384 mg, 78 %). EI-MS m/z 472 (M-H)’
Príklad 111
Príprava N-[2-[(2-acetamido-4-metyltiazol-5-yl]sulfonylamino]fenyl]-N'-(2-brómfenyl)močoviny
a) Príprava [2-[(2-acetamido-4-metyl-5-tiazol)sulfonamido)anilínu]
Látku z názvu tohto odstavca sa pripravila použitím 2-acetamid-metyl-5tiazolsulfonylchloridu (1 ekviv.) podľa Všeobecného Postupu C. Tuhá látka sa zrážala z reakčnej zmesi a prefiltrovala sa, čím poskytla požadovaný anilín (1,68 g, 52 %). ES-MS m/z 327 (M+H)+.
b) Príprava N-[2-[(2-acetamido-4-metyltiazol-5-yl)sulfonylamino]fenyl]-N'-(2-brómfenyl)močoviny
Látka z názvu tohto odstavca sa pripravila z [2-[(2-acetamido-4-metyl-5tiazol)sulfónamido]anilínu] (1,68 g, 5,14 mmol) a 2-(brómfe-nyl)izokyanátu (1,02 g, 5,14 mmol) podľa Všeobecného Postupu B. Produkt sa zrážal zo zmesi etylacetát/hexán (220 mg, 8 %). EI-MS m/z 524 (M+H)+.
-115 Príklad 112
Príprava N-[2-hydroxy-4-kyanofenyl]-N'-[4-fenylfenyl]močoviny
N-[2-hydroxy-4-kyanofenyl)-N'-[4-fenylfenyl]močovina sa pripravila z 2-amino-
5-kyanofenolu (60 mg, 0,45 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1/20) a prefiltrovaním. (135 mg, 75 %). 1H NMR (CD3OD): δ 8,33 (d, 1H), 7,71 - 7,29 (m, 9H), 7,25 (d, 1H), 7,12 (s, 1 H).
Príklad 113
Príprava N-[2-hydroxy-4-kyanofenyl]-N'-[2,3-dichlórfenyl]močoviny
N-[2-hydroxy-4-kyanofenyl]-N'-[2,3-dichlórfenyl]močovina sa pripravila z 2amino-5-kyanofenolu (60 mg, 0,45 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1/20) a prefiltrovaním. (125 mg, 86 %). 1H NMR (CD3OD): δ 8,27 (d, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,39 - 7,20 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,06 (s, 1H).
Príklad 114
Príprava N-[2-hydroxy-4-kyanofenyl]-N'-[2-metoxyfenyl]močoviny
N-[2-hydroxy-4-kyanofenyl]-N'-[2-metoxyfenyl]močovina sa pripravila z 2amino-5-kyanofenolu (60 mg, 0,45 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe
B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1/20) a prefiltrovaním (105 mg, 83 %). 1H NMR (CD3OD): δ 8,26 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,05 (a, 1H), 7,00 -6,83 (m, 3H), 3,84 (s, 3H).
Príklad 115
Príprava N-[2-hydroxy-4-kyanofenyl]-N'-[3-metoxyfenyl]močoviny
-116N-[2-hydroxy-4-kyanofenyl]-N'-[3-metoxyfenyl]močovina sa pripravila z 2amino-5-kyanofenolu (60 mg, 0,45 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1/20) a prefiltrovaním. (102 mg, 80 %). 1H NMR (CD3OD): δ 8,25 (d, 1H), 7,25 - 7,08 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,58 (d, 1H).
Príklad 116 Príprava N-[2-hydroxy-5-fluórfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močoviny
a) Príprava 2-amino-4-fluórfenolu
Zmes 4-fluór-2-nitrofenolu (1 g, 4,64 mmol) a chloridu cínatého (5,4 g, 24,2 mmol) v etanole e (50 ml) sa zahrievala pri 80 °C pod argónom. Po 2 hodinách východiskový materiál zmizol a roztok sa ponechal ochladnúť a potom sa vylial na ľad. pH sa upravilo na mierne zásadité (pH 7 až 8) prídavkom tuhého NaOH predtým, ako sa zmes extrahovala s etylacetátom. Organická fáza sa premyla so soľankou, vysušila sa nad MgSO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (4 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (622 mg, 85 %). 1H NMR (CD3OD): δ 6,51 (dd, 1H), 6,32 (dd, 1H), 6,17 (ddd, 1H).
b) Príprava N-[2-hydroxy-5-fluórfenyl]-N’-[2-brómfenyl]močoviny
N-[2-hydroxy-5-fluórfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močovina sa pripravila z 2-amino6-fluórfenolu (254 mg, 2,00 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom Spôsobe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1/20) a prefiltrovaním. (520 mg, 80 %). 1H NMR (CD3OD): δ 7,88 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,00 (t, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,57 (ddd, 1H).
Príklad 117
Príprava N-^-hydroxy-S-trifluórmetylfenylj-N'-P-brómfenyljmočoviny
-117-
a) Príprava 2-amino-4-trifluórmetylfenolu
Zmes 4-trifluórmetyl-2-nitrofenolu (1,0 g, 4,8 mmol) a chloridu cínatého (5,4 g, 24,2 mmol) v etanole e (150 ml) sa zahrievala pri 80 °C pod argónom. Po 2 hodinách východiskový materiál zmizol a roztok sa nechal ochladnúť a potom sa vylial na ľad. pH sa upravilo na mierne zásadité (pH 7 až 8) prídavkom tuhého NaOH predtým, ako sa zmes extrahovala s etylacetátom. Organická fáza sa premyla so soľankou, vysušila sa nad MgSO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (4 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (708 mg, 83 %). 1H NMR (CD3OD): δ 6,87 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,69 (d, 1H).
b) Príprava N-[2-hydroxy-5-trifluórmetylfenyl]-N'-(2-brómfenyl]močoviny
N-[2-hydroxy-5-trifluórmetylfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močovina sa pripravila z 2amino-4-trifluórmetylfenolu (354 mg, 2,00 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1 ekviv./20 ekviv.) a prefiltrovaním. (490 mg, 65 %). 1H NMR (CD3OD): δ 8,40 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,60 (d, 1 H), 7,35 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,95 (d, 1H).
Príklad 118
Príprava N-[2-hydroxyfenyl]-N'-[2-brómfenyl]-močoviny
N-[2-hydroxyfenyl]-N'-[2-brómfenyl)-močovina sa pripravila z 2- aminofenolu (141 mg, 1,30 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1/20) a prefiltrovaním. (300 mg, 75 %). 1H
NMR (CD3OD): δ 8,05 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,25 (t, 2H), 6,96 (t, 1H), 6,90 (t, 2H),
6,68 (t, 1H).
Príklad 119
Príprava N-[trans-3-styryl-2-hydroxyfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močoviny
-118 a) Príprava trans-6-styryl-2-nitrofenolu
Trans-2-styrylfenol (500 mg, 2,55 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (40 ml), nasledoval prídavok dusičnanu sodného (240 mg, 2,81 mmol). Potom sa pridala kyselina sírová (3 ml 3 mol/l), nasledoval prídavok katalytického množstva dusitanu sodného. Zmes sa nechala premiešavať. Po 24 hodinách sa reakčná zmes zriedila s dichlórmetánom a extrahovala s vodou. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (4 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (200 mg, 36 %). 1H NMR (CD3COCD3): δ 8,05 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,65 - 7,20 (m,7H), 7,00 (t, 1H).
b) Príprava trans-6-styryl-2-aminofenolu
Zmes trans-6-styryl-2-nitrofenolu (200 mg, 0,83 mmol) a chloridu cínatého (560 mg, 2,60 mmol) v etanole e (50 ml) sa zahrievala pri 80 °C pod argónom. Po 2 hodinách východiskový materiál zmizol a roztok sa nechal ochladnúť a potom sa vylial na ľad. pH sa upravilo na mierne zásadité (pH 7 až 8) prídavkom tuhého NaOH predtým, ako sa zmes extrahovala s etylacetátom. Organická fáza sa premyla so soľankou, vysušila sa nad MgSO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (4 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (50 mg, 29 %). 1H NMR (CD3OD): δ 7,51 (m, 3H), 7,29 (m, 3H), 7,11 (t, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,69 (m, 2H).
c) Príprava N-[trans-3-styryl-2-hydroxyfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močoviny
N-[trans-3-styryl-2-hydroxyfenyl]-N'-[2-brómfenyl]močovina sa pripravila z trans-6-styryl-2-aminofenolu (35 mg, 0,17 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1/20) a prefiltrovaním. (36 mg, 53 %). 1H NMR (CD3OD): δ 7,97 (d, 1H), 7,62 - 7,48 (m, 4H).
7,45 - 7,26 (m, 5H), 7,25 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,01 (t, 1H), 6,88 (t, 2H).
Príklad 120
Príprava N-[2-hydroxy-3,4-dichlórfenyl]-N'-[2-metoxyfenyl]močoviny
-119N-[2-hydroxy-3,4-dichlórfenyl]-N'-[2-metoxyfenyl]močovina sa pripravila z 2amino-5,6-dichlórfenolu (80 mg, 0,50 mmol, Príklad 82b) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1/20) a prefiltrovaním. (125 mg, 77 %). 1H NMR (CD3OD): δ 8,02 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,05 - 6,86 (m, 4H), 3,92 (s, 3H).
Príklad 121
Príprava N-[2-hydroxy-3,4-dichlórfenyl]-N'-[4-metoxyfenyl]močoviny
N-[2-hydroxy-3,4-dichlórfenyl]-N'-[4-metoxyfenyl)močovina sa pripravila z 2amino-5,6-dichlórfenolu (50 mg, 0,50 mmol, Príklad 82b) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1 ekviv./20 ekviv.) a prefiltrovaním (120 mg, 74 %). 1H NMR (CD3OD): δ 7,89 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 6,99 (d, 1 H), 6,90 (dd, 2H), 3,80 (s, 3H).
Príklad 122
Príprava N-[2-hydroxy-3,4-dichlórfenyl]-N'-[3-trifluórmetylfenyl]močoviny
N-[2-hydroxy-3,4-dichlórfenyl]-N'-[3-trifluórmetylfenyl]močovina sa pripravila z 2-amino-5,6-dichlórfenolu (80 mg, 0,50 mmol, Príklad 82b) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1 ekviv./20 ekviv.) a prefiltrovaním (130 mg, 71 %). 1H NMR (CD3OD): δ 7,96 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,00 (d, 1H).
Príklad 123
Príprava N-P-hydroxy-S^-dichlórfenyll-N'-^-fenylfenylJmočoviny
N-[2-hydroxy-3,4-dichlórfenyl]-N'-[2-fenylfenyl]močovina sa pripravila z 2amino-5,6-dichlórfenolu (80 mg, 0,50 mmol, Príklad 82b) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1
-120 ekviv./20 ekviv.) a prefiltrovaním. (110 mg, 59 %). 1H NMR (CD3OD): δ 7,77 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,53 - 7,14 (m, 8H), 6,95 (d, 1H).
Príklad 124
Príprava N-[2-hydroxy-3,4-dichlórfenyl]-N'-[2,3-dichlórfenyl]močoviny
N-[2-hydroxy-3,4-dichlórfenyl]-N'-[2,3-dichlórfenyl]močovina sa pripravila z 2amino-5,6-dichlórfenol (80 mg, 0,50 mmol, Príklad 82b) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1 ekviv./20 ekviv.) a prefiltrovaním. (130 mg, 71 %). 1H NMR (CD3OD): δ 8,06 (dd, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,00 (d, 1H).
Príklad 125
Príprava N-[2-hydroxy-4-izopropylfenyl]-N'-[3-trifluórmetyl]fenyl]močoviny
a) Príprava 2-nitro-5-izopropylfenolu
3-izopropylfenol (3,00 g, 22 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (40 ml), nasledoval prídavok dusičnanu sodného (2,06 g, 24 mmol). Potom sa pridala kyselina sírová (25 ml/3 mol/l), nasledoval prídavok katalytického množstva dusitanu sodného. Zmes sa nechala premiešavať. Po 24 h sa reakčná zmes zriedila s dichlórmetánom a extrahovala s vodou. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (4 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (1,09 g, 27 %). 1H NMR (CD3COCD3): δ 7,95 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 2,95 (m, 1H), 1,24 (d, 6H).
b) Príprava 2-amino-5-izopropylfenolu
K roztoku 2-nitro-5-izopropylfenolu (1 g, 6,4 mmol) v metanole (50 ml) sa pridal 10 % Pd/C (100 mg). Zmes sa premyla s argónom, potom sa cez roztok prebublával vodík počas 10 minút, a vodíková atmosféra sa udržiavala pri
-121 zvýšenom tlaku počas noci. Zmes sa prefiltrovala sa cez Celíte a Celíte sa premyl s metanolom. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (5 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (775 mg, 93 %). 1H NMR (CD3OD): δ 6,71 - 6,44 (m, 3H), 2,73 (m, 1 H), 1,20 (d, 6H).
c) Príprava N-[2-hydroxy-4-izopropylfenyl]-N’-[3-trifluórmetyl-fenyl]močoviny
N-[2-hydroxy-4-izopropylfenyl]-N'-[3-trifluórmetylfenyl]močovina sa pripravila z 2-amino-5-izopropylfenolu (75 mg, 0,50 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1 ekviv./20 ekviv.) a preferovaním. (140 mg, 83 %). 1H NMR (CD3OD): δ 7,91 (d, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,47 (t, 1 H), 7,39 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 2,80 (m, 1H), 1,21 (d, 6H).
Príklad 126
Príprava N-[2-hydroxy-3-naftyl]-N'-[2,3-dichlórfenyl]močoviny
N-[2-hydroxy-3-naftyl]-N'-[2,3-dichlórfenyl]močovina sa pripravila z 3-amino2-naftol (160 mg, 1,00 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1 ekviv./20 ekviv.) a preferovaním. (285 mg, 82 %). Ή NMR (CD3OD): δ 8,48 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,40 - 7,23 (m, 4H), 7,18 (d, 1H).
Príklad 127
Príprava N-[2-[(2,3-dichlórtien-5-yl)]sulfonylamino]fenyl]-N'-(2-brómfe-nyl)-močoviny
a) Príprava [2-[(2,3-dichlórtien-5-yl)]sulfonylaminoanilínu]
Látka z názvu tohto odstavca sa pripravila podľa Všeobecného Postupu C použitím 2,3-dichlórtiofén-5-sulfonylchloridu (1 ekviv.). Produkt sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli (etylacetát/hexán 20/80 - dichlórmetán:metanol 90/10) (1,25 g, 39 %). EI-MS m/z 321 (M-H)'
-122b) Príprava N-[2-[(2,3-dichlórtien-5-yl)]sulfonylamino)fenyl]-N'-(2-brómfenyl)močoviny
Látka z názvu tohto odstavca sa pripravila z [2-[(2,3-dichlórtien-5-yl)]sulfonylaminoanilínu (1,25 g, 3,9 mmol) a 2-brómfenyl)izokyanátu (768 mg, 3,9 mmol) podľa Všeobecného Postupu B. Produkt sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli (etylacetát.hexán 30/70) (272 mg, 13 %) EI-MS m/z 520 (M-H)‘
Príklad 128
Príprava N-[2-[(3,5-bistrifluórmetylfenyl)sulfonylamino]fenyl]-N'-(2-brómfenyl)močoviny
a) Príprava [2-(3,5-Bistrifluórmetylfenyl)sulfonylaminoanilínu]
Látka z názvu tohto odstavca sa pripravila podľa Všeobecného Postupu C použitím 3,5-(bistrifluórmetyl)fenylsulfonylchloridu (1,28 g, 4,1 mmol) a o-fenyléndiamínu (441 mg, 4,1 mmol). Produkt sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli (dichlórmetán:metanol 95/5) (611 mg, 39 %). EI-MS m/z 383 (M-H)’
b) Príprava N-^-KS.S-bistrifluórmetylfenyOsulfonylaminoJfenylJ-N'-^-brómfenyOmočoviny
Látka z názvu tohto odstavca sa pripravila z [2-(3,5-bistrifluórmetylfenyl)sulfonylaminoanilínu (591 mg, 1,5 mmol) a 2-brómfenylizokyanátu (305 mg, 1,5 mmol) podľa Všeobecného Postupu B. Produkt sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli (etylacetát:hexán 30/70) (10 mg, 1 %). EI-MS m/z 580 (M-H)’
Príklad 129
Príprava N-[2-[(2-benzyl)sulfonylamino]-(5-trifluórmetyl)fenyl]-N,-(2-brómfenyl)-močoviny
a) Príprava [(4-benzylsulfonylamino)-(3-nitro)-benzotrifluoridu]
4-amino-3-nitro-benzotrifluorid (1,0 g, 4,85 mmol) sa zmiešal s DMF a reakčná zmes sa ochladila na 0 °C. Do studenej zmesi sa pridal hydrid sodný (175
-123- mg, 7,28 mmol) a nechal sa miešať počas desiatich minút (postrehla sa tmavočervená farba). Pridal sa toluénsulfonyl chlorid (925 mg, 4,85 mmol) (farba reakčnej zmesi sa zmenila na žltú) a reakčná zmes sa miešala počas šestnástich hodín pri laboratórnej teplote. Reakcia sa zastavila v NH4CI a extrahovala sa zmesou etylacetát:hexán (1:1). Produkt sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli (etylacetát:hexán 30/70) (878 mg, 52 %) EI-MS m/z 359 (M-H)'.
b) Príprava [(4-benzylsulfonylamino)-(3-amino)-benzotrifluoridu] [(4-benzylsulfonylamino)-(3-nitro)-benzotrifluorid (230 mg, 0,64 mmol) sa zmiešal s metanolom a nalial do banky Parrovho prístroja. Pod prúdom argónu sa pridalo paládium na uhlí (15 mg). Reakčná zmes sa umiestnila do Parrovho prístroja (380 kPa, H2) počas niekoľkých hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala sa cez Celíte, čím poskytla látku z názvu tohto odstavca. (210 mg, 99 %) EI-MS m/z 329 (M-H)’.
c) Príprava N-[2-[(2-benzyl)sulfonylamino]-(5-trifluórmetyl)fenyl]-N'-(2-brómfenyl)močoviny
Látka z názvu tohto odstavca sa pripravila z [(4-benzylsulfonylamino)-(3amino)-benzotrifluoridu (210 mg, 0,64 mmol) a 2-brómfenylizokyanátu (126 mg, 0,64 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli (etylacetát:hexán 30/70) (70 mg, 21 %) EI-MS m/z 526 (M-H)'
Príklad 130
Príprava N-[2-[2-(3-Nitrofenyl)sulfonylamino]fenyl]-N'-(2-brómfenyl)-močoviny
a) Príprava [2-((3-Nitrofenyl)sulfonylamino)anilínu]
Látka z názvu tohto odstavca sa pripravila podľa Všeobecného Postupu C použitím 3-nitrobenzénsulfonylchloridu (1 ekviv.). Produkt sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli (dichlórmetán:metanol 96/4). (1,07 g, 37 %) EI-MS m/z 294 (M+H)+
-124b) Príprava N-[2-[(3-Nitrofenyl)sulfonylamino]fenyl]-N'-(2-brómfenyl)-močoviny
Látka z názvu tohto odstavca sa pripravila z [2-(3-nitrofenyl)sulfonylaminoanilínu] (590 mg, 2,0 mmol) a 2-(brómfenyl)izokyanátu (398 mg, 2,0 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli (etylacetát:hexán 30/70) (400 mg, 40 %). EI-MS m/z 489 (M-H)'
Príklad 131
Príprava N-[2-[(4-fenoxyfenyl)sulfonylamino]fenyl]-N'-(2-brómfenyl)močoviny
a) Príprava [2-((4-fenoxyfenyl)sulfonylamino)anilínu]
Látka z názvu tohto odstavca sa pripravila podľa Všeobecného Postupu C použitím 4-fenoxyfenylsulfonylchloridu (969 mg, 3,6 mmol) a o-fenyléndiamínu (300 mg, 2,77 mmol). Reakčná zmes sa rozdelila medzi vodu (200 ml) a zmes toluén:dichlórmetán (1:3). Organická fáza sa oddelila a dichlórmetán sa odparil, pričom zostal toluén. Pridal sa hexán a produkt sa z roztoku vyzrážal. (317 mg, 34 %) EI-MS m/z 341 (M+H)*
b) Príprava N-[2-[(4-fenoxyfenyl)sulfonylamino]fenyl]-N'-(2-brómfenyl)-močoviny
Látka z názvu tohto odstavca sa pripravila z [2-(4-fenoxyfenyl)~ sulfonylaminoanilínu (276 mg, 0,8 mmol) a 2-(brómfenyl)-izokyanátu (161 mg, 0,8 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli (etylacetát:hexán 30/70) (240 mg, 55 %) EI-MS m/z 536 (M-H)'
Príklad 132
Príprava N-[[2-( 1 S)-10-gáforsulfonylamino]fenyl]-N'-(2-brómfenyl)-močoviny
a) Príprava 2-((1 S)-10-gáforsulfonylamino)anilínu
Látka z názvu tohto odstavca sa pripravila podľa Všeobecného Postupu C použitím (1S)-(+)-10-gáforsulfonylchloridu (1,16 g, 4,6 mmol) a o-fenyléndiamín
-125 (500 mg, 4,6 mmol). Reakčná zmes sa rozdelila medzi vodu (200 ml) a toluén:dichlórmetán (1:3). Organická fáza sa oddelila a dichlórmetán sa odparil, čím zostal toluén. Hexán sa pridal a tuhá látka sa zrážala z roztokom. (130 mg; 9 %) EIMS m/z 323 (M+H)+
b) Príprava N-[[2-( 1 S)-10-gáforsulfonylamino]fenyl]-N'-(2-brómfenyl)-močoviny
Látka z názvu tohto odstavca sa pripravila z [2-(1S)-10-gáforsulfonylamino)~ anilínu (130 mg, 0,4 mmol) a 2-brómfenyl)-izokyanátu (80 mg, 0,4 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Rozpúšťadlo sa odparilo a produkt sa zrážal zo zmesi dichlórmetán:hexán. (200 mg, 95 %). EI-MS m/z 518 (M-H)’
Príklad 133
Príprava N-[[2-( 1 R)-10-gáforsulfonylamino]fenyl]-N'-(2-brómfenyl)-močoviny
a) Príprava 2-((1 R)-10-gáforsulfonylamino)anilínu
Látka z názvu tohto odstavca sa pripravila podľa Všeobecného Postupu C použitím (1H)(-)-10-gáforsulfonylchlorid (1,16 g, 4,6 mmol) a o-fenyléndiamínu (500 mg, 4,6 mmol). Reakčná zmes sa rozdelila medzi vodu (200 ml) a zmes toluén:dichlórmetán (1:3). Organická fáza sa oddelila a dichlórmetán sa odparil, pričom zostal toluén. Pridal sa hexán a z roztoku sa vyzrážal produkt. (563 mg, 38 %). EI-MS m/z 323 (M+H)+
b) Príprava N-[[2-( 1H)-10-Gáforsulfonylamino)fenyl]-N,-(2-brómfenyl)-močovina
Látka z názvu tohto odstavca sa pripravila z [1-( 1H)-10-gáforsulfonylaminoanilínu] (563 mg, 1,75 mmol) a 2-brómfenyl)izo-kyanátu (346 mg, 1,75 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli (etylacetát:hexán 30/70) (263 mg, 29 %) EI-MS m/z 518 (M-H)'
Príklad 134
Príprava N-[2-[2-(2-nitro-(4-trifluórmetyl)fenyl)sulfonylamino]fenyl-N,-(2-brómfenyl)močoviny
-126-
a) Príprava [2-[(2-nitro)-(-trifluórmetyl)fenyl]sulfonylamino)anilínu
Látka z názvu tohto odstavca sa pripravila podľa Všeobecného Postupu C použitím 2-nitro-4-(trifluórmetyl)benzénsulfonylchloridu (1 ekviv.). Produkt sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli (dichlórmetán:metanol 96/4) (875 mg, 25 %) EI-MS m/z 362 (M+H)+
b) Príprava N-[2-[2-(2-nitro-(4-trifluórmetyl)fenyl)sulfonylamino]fenyl-N'-(2-brómfenyl)-močoviny
Látka z názvu tohto odstavca sa pripravila z [2-[(2-nitro)-(4-trifluórmetyl)fenyl]sulfonylamino]anilínu (740 mg, 2,1 mmol) a 2-(brómfenyl)izokyanátu (406 mg, 2,1 mmol) podľa Všeobecného Postupu B. Produkt sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli (etylacetát:hexán 30/70). Produkt sa ďalej čistil rekryštalizáciou v zmesi etylacetát:hexán. (320 mg, 28 %) EI-MS m/z 557 (M-H)‘
Príklad 135
Príprava N-(2-hydroxy-4-azidofenyl)-N'-(2-jódfenyl)močoviny
a) Príprava N-(2-hydroxy-4-aminofenyl)-N'-(2-jódfenyl)močoviny
K roztoku N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N’-(2-jódfenyl)močoviny (220 mg, 5 0,55 mmol) v etanole e (15 ml), sa pridal chlorid cínatý (522 mg, 2,75 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala pod refluxom počas 16 hodín, potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa alkalizovala na pH 8 s vodným roztokom NaHCO3, potom sa extrahovala s etylacetátom (3x). Organické extrakty sa spojili, vysušili sa nad MgSO4, prefiltrovali a skoncentrovali sa za zníženého tlaku, čo poskytlo produkt (180 mg, 89 %). EI-MS m/z 370 (M+H)*
b) Príprava N-(2-hydroxy-4-azidofenyl)-N'-(2-jódfenyl)močoviny
N-(2-hydroxy-4-aminofenyl)-N'-(2-jódfenyl)močovina (77 mg, 0,21 mmol) sa pridal do zmesi HCI/H2O (0,21 ml, 0,42 ml), a ochladila sa na 0 °C. Do reakčnej zmesi sa pridal dusičnan sodný (14,5 mg, 0,21 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala pri 0 °C počas 30 minút. Azid sodný (14 mg, 0,21 mmol) sa pridal to
-127reakčnej zmesi a zmes sa zahriala na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Potom sa extrahovala tri krát pomocou etylacetátu. Organické extrakty sa spojili, vysušili sa nad MgSO4, prefiltrovali a skoncentrovali sa za zníženého tlaku a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (hexán:etylacetát; 5:1) poskytla produkt (20 mg, 24 %). EI-MS m/z 396 (M+H)+.
Príklad 136
Príprava N-(2-hydroxy-3-azidofenyl)-N'-(2-brómfenyl)močoviny
a) Príprava N-(2-hydroxy-3-aminofenyl)-N'-(2-brómfenyl)močoviny
K roztoku N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina (300 mg, 0,85 mmol) v etanole (20 ml) sa pridal chlorid cínatý (958 mg, 4,25 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala pod refluxom počas 16 hodín, potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa alkalizovala na pH 8 s vodným roztokom NaHCO3, potom sa extrahovala s etylacetátom (3x). Organické extrakty sa spojili, vysušili sa nad MgSO4, prefiltrovali a skoncentrovali sa za zníženého tlaku, čo poskytlo produkt (274 mg, 99 %). EI-MS m/z 323 (M+H)+.
b) Príprava N-(2-hydroxy-3-azidofenyl)-N'-(2-brómfenyl)močoviny
N-(2-hydroxy-3-aminofenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina (274 mg, 0,85 mmol) sa pridala do zmesi HCI/H2O (0,85 ml/1,7 ml), ochladila sa na 0 °C. Do reakčnej zmesi sa pridal dusičnan sodný (58,6 mg, 0,85 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala pri 0 °C počas 30 minút. Do reakčnej zmesi sa pridal azid sodný (55 mg, 0,85 mmol) a zmes sa zahriala na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 18 hodín, potom sa extrahovala tri krát s etylacetátom. Organická extrakty sa spojili, vysušili sa nad MgSO4, prefiltrovali a skoncentrovali sa za zníženého tlaku a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (hexán.etylacetát; 5:1) poskytla produkt (210 mg, 71 %). EI-MS m/z 349 (M+H)+.
-128 Príklad 137
Príprava N-[2-hydroxy-3-kyanofenyl]-N'-[2-metoxyfenyl]močoviny
N-[2-hydroxy-3-kyanofenyl]-N'-[2-metoxyfenyl]močovina sa pripravila z 2amino-6-kyanofenolu (134 mg, 1,00 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1 ekviv./20 ekviv.) a prefiltrovaním. (230 mg, 81 %). 1H NMR (CD3OD): δ 8,06 (d, 1H), 7,79 (d, 1 H), 7,49 - 7,35 (m, 2H), 7,05 - 6,87 (m, 3H), 3,95 (s, 3H).
Príklad 138
Príprava N-P-hydroxy-S-kyanofenyll-N'-^-trifluórmetyllfenylJmočoviny
N-[2-hydroxy-3-kyanofenyl)-N'-[3-trifluórmetylfenyl)močovina sa pripravila z 2-amino-6-kyanofenolu (134 mg, 1,00 mmol, Príklad 83a) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1 ekviv./20 ekviv.) a prefiltrovaním. (250 mg, 87 %). 1H NMR (CD3OD): δ 8,10 (d, 1H), 7,96 (s, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,55 - 7,25 (m, 3H), 7,01 (t, 1 H).
Príklad 139
Príprava N-(2-hydroxy-3-kyanofenyl]-N'-[2-fenylfenyl]močoviny
N-[2-hydroxy-3-kyanofenyl]-N'-[2-fenylfenyl]močovina sa pripravila z 2-amino6-kyanofenolu (134 mg, 1,00 mmol, Príklad 83a) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1 ekviv./20 ekviv.) a prefiltrovaním. (270 mg, 82 %). 1H NMR (CD3OD): δ 7,81 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,56 - 7,15 (m, 9H), 6,91 (t, 1H).
Príklad 140
Príprava N-[2-hydroxy-3-kyanofenyl]-N’-[2-dichlórfenyl]močoviny
-129N-P-hydroxy-S-kyanofenyll-N'-p.S-dichlórfenylJmočovina sa pripravila z 2amino-6-kyanofenolu (134 mg, 1,00 mmol, Príklad 83a) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1 ekviv./20 ekviv.) a prefiltrovaním. (300 mg, 93 %). 1H NMR (CD3OD): δ 8,11 (d, 1H), 8,01 (d, 1 H), 7,33 - 7,25 (m, 3H), 7,00 (t, 1 H).
Príklad 141
Príprava N-[2-hydroxy-4-izopropylfenyl]-N'-[2,3-dichlórfenyl]močoviny
N-[2-hydroxy-4-izopropylfenyl]-N'-[2,3-dichlórfenyl]-močovina sa pripravila z 2-amino-5-izopropylfenolu (150 mg, 1,00 mmol, Príklad 128a) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1 ekviv./20 ekviv.) a prefiltrovaním (285 mg, 84 %). 1H NMR (CD3OD): δ 8,05 (d, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 1,25 (d, 6H).
Príklad 142
Príprava N-[2-hydroxy-4-izopropylfenyl]-N'-[2-chlór-5-trifluórmetylfenyl]-močoviny
N-[2-hydroxy-4-izopropylfenyl)-N'-[2-chlór-5-trifluórmetylfenyl]-močovina sa pripravila z 2-amino-5-izopropylfenolu (150 mg, 1,00 mmol, Príklad 128a) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1 ekviv./20 ekviv.) a prefiltrovaním. (275 mg, 82 %). 1H NMR (CD3OD): δ 8,50 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,70 (m, 2H), 6,62 (dd, 1H), 2,76 (m, 1H), 1,16 (d, 6H).
Príklad 143
Príprava N-[2-hydroxy-3-fenylfenyl]-N'-[2,3-dichlórfenyl]močoviny
a) Príprava 2-nitro-6-fenylfenolu
2-fenylfenol (3,00 g, 17,6mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (40 ml)
-130nasledoval prídavok dusičnanu sodného (1,65g, 19,4 mmol). Potom sa pridala kyselina sírová (25 ml/3 mol/l), nasledoval prídavok katalytického množstva dusitanu sodného. Zmes sa nechala premiešavať. Po 24 hodinách sa reakčná zmes zriedila s dichlórmetánom a extrahovala s vodou. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (4 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (900 mg, 24 %). 1H NMR (CD3COCD3): δ 8,19 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,50 (t, 2H), 7,45 (t, 1 H), 7,22 (t, 1H).
b) Príprava 2-amino-6-fenylfenolu
K roztoku 2-nitro-6-fenylfenolu (900 mg, 4,2 mmol) v metanole (50 ml) sa pridal 10 % Pd/C (100 mg). Zmes sa premyla s argónom, potom sa cez roztok prebublával vodík počas 10 minút, a vodíková atmosféra sa udržiavala pri zvýšenom tlaku počas noci. Zmes sa prefiltrovala cez Celíte a Celíte sa premyl s metanol. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografia výslednej tuhej látky na silikagéli (5 % MeOH/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (700 mg, 90 %). 1H NMR (CD3OD): δ 7,55 - 7,27 (m, 5H), 6,77-6,61 (m, 3H)
c) Príprava N-[2-hydroxy-3-fenylfenyl]-N'-[2,3-dichlórfenyl)močoviny N-[2-hydroxy-3-fenylfenyl]-N'-[2,3-dichlórfenyl]močovina sa pripravila z 2amino-6-fenylfenol (92,5 mg, 0,50 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1 ekviv./20 ekviv.) a prefiltrovaním. (150 mg, 81 %). 1H NMR (CD3OD): δ 8,06 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,40 (t, 2H), 7,32 (d, 1H) 7,22 (m, 2H), 7,04 - 6,88 (m, 2H).
d) Príprava N-P-hydroxy-S-fenylfenyll-N'-^.S-dichlórfenyljmočoviny N-[2-hydroxy-3-fenylfenyl]-N'-[2,3-dichlórfenyl)močovina sa pripravila z 2amino-6-fenylfenolu (92,5 mg, 0,50 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1 ekviv./20 ekviv.) a prefiltrovaním (150 mg, 81 %). 1H NMR (CD3OD): δ 8,06 (d, 1 H),7,65 (d, 1H), 7,54
-131 - (d, 2H), 7,40 (t, 2H), 7,32 (d, 1H) 7,22 (m, 2H), 7,04 - 6,88 (m, 2H).
Príklad 144
Príprava N-(2-hydroxy-5-nitrofenyl)-N'-(2-metoxyfenyl)močoviny
N-p-hydroxy-S-nitrofenylJ-N'-p-metoxyfenylj-močovina sa pripravila z 2amino-4-nitrofenolu (154 mg, 1,00 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1 ekviv./20 ekviv.) a prefiltrovaním. (270 mg, 89 %). 1H NMR (CD3OD): δ 9,10 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,85 φ (d, 1 H), 7,08 - 6,88 (m, 4H), 3,96 (s, 3H).
Príklad 145
Príprava N-[2-hydroxy-5-nitrofenyl]-N'-[3-trifluórmetylfenyl]močoviny
N-^-hydroxy-S-nitrofenylJ-N'-P-trifluórmetylfenyllmočovina sa pripravila z 2amino-4-nitrofenolu (154 mg, 1,00 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1 ekviv./20 ekviv.) a prefiltrovaním. (290 mg, 85 %). 1H NMR (CD3OD): δ 9,12 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,00 (d, 1H).
φ Príklad 146
Príprava N-[2-hydroxy-5-nitrofenyl]-N'-[2-fenylfenyl]močoviny
N-[2-hydroxy-5-nitrofenyl]-N'-[2-fenylfenyl]močovina sa pripravila z 2-amino-
4-nitrofenolu (154 mg, 1,00 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1 ekviv./20 ekviv.) a prefiltrovaním. (285 mg, 81 %). 1H NMR (CD3OD): δ 8,09 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,58 -7,20 (m, 9H), 6,95 (d, 1H).
-132-
Príklad 147
Príprava N-P-hydroxy-S-nitrofenylj-N'-IZ.S-dichlórfenyljmočoviny
N-^-hydroxy-S-nitrofenylJ-N'-p.S-dichlórfenyljmočovina sa pripravila z 2amino-4-nitrofenolu (154 mg, 1,00 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom Spôsobe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1 ekviv./20 ekviv.) a prefiltrovaním. (290 mg, 85 %). 1H NMR (CD3OD): δ 9,11 (s, 1H), 8,17 (d, 1 H), 7,89 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 6,95 (d, 1H).
Príklad 148
Príprava N-P-hydroxy-S-etylsulfonylfenylj-N'-p.S-dichlórfenyljmočoviny
N-[2-hydroxy-5-etylsulfonylfenyl)-N'-[2,3-dichlórfenyl]močovina sa pripravila z 2-amino-4-(etylsulfonyl)fenolu (185 mg, 1,00 mmol) podľa postupu vo Všeobecnom postupe B. Produkt sa čistil zrážaním zo zmesi dichlórmetán/hexán (1 ekviv./20 ekviv.) a prefiltrovaním. (310 mg, 84 %). 1H NMR (CD3OD): δ 8,65 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,00 (d, 1H), 3,33 (q, 2H), 1,24 (t, 3H).
Nasledujúce látky so vzorcom I boli pripravené podľa Príkladov a schém, ako je opísané vyššie:
Príklad 149: N-[2-(2-amino-(4-trifluórmetyl)fenyl)sulfonylamino)fenyl]-N'-(2-brómfenyl)-močovina EI-MS m/z 527 (M-H)’.
Príklad 150: N-(2-(aminosulfonylfenyl)-3-aminofenyl]-N'-(2-brómfenyl)-močovina EIMS m/z 426 (M+H)*;
Príklad 151: N-[2-[2-(4-chlór-3-aminofenyl)sulfonylamino]fenyl]-N'-(2-brómfenyl)močovina
-133 Príklad 152: N-[2-(3-aminofenyl)sulfonylaminofenyl]-N,-(2-brómfenyl)-močovina
Príklad 153: N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl)-N'-(2-metoxyfenyl)močovina EI-MS m/z
302,3 (M-H)’.
Príklad 154: N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl)-N'-(4-metoxyfenyl)močovina EI-MS m/z
302.3 (M-H)'.
Príklad 155 : N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl)-N,-(3-trifluórmetyfenyl)močovina EI-MS m/z
340.3 (M-H)'
Príklad 156: N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl)-N'-(2-fenylfenyl)močovina 1H NMR (DMSO), 8,83(1 H, s) 8,63(1 H, s), 8,41 (1H, d) 7,79 (1H, d), 7,56 (1H, d) 7,51 - 7,32 (6H, m) 7,23 (1H, ds) 7,18 (1H, d) 6,97 (1H, t)
Príklad 157: N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl)-N,-(2,3-dichlórfenyl) EI-MS m/z 340,3 (M-H)'
Príklad 158: N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl)-N'-(4-fenylfenyl) EI-MS m/z 348,3 (M-H)’
Príklad 159: N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl)-N'-(2,4-dimetoxyfenyl)močovina EI-MS m/z
333.4 (M+H)+;
Príklad 160: N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl)-N,-(2-chlór-5-trifluórmetylfenyl)-močovina EIMS m/z 374,2 (M-H)’
Príklad 161: N-(2-benzénsulfonylamino-4-kyanofenyl)-N'-(2-metoxyfenyl)močovina EI-MS m/z 421,3 (M-H)'
Príklad 162: N-(2-benzénsulfonylamino-4-kyanofenyl)-N'-(2-fenylfenyl)-močovina EIMS m/z 467,3 (M-H)’
-134Príklad 163: N-(2-benzénsulfonylamino-4-kyanofenyl)-N'-(3-trifluórmetylfenyl)močovina EI-MS m/z 459,3 (M-H)'
Príklad 164: N-(2-benzénsulfonylamino-4-kyanofenyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovina EI-MS m/z 461,1 (M+H)+
Príklad 165: N-(2-hydroxy-4-amidinofenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina 1H NMR (CD3OD): δ 8,10 (1H, d) 7,92 (1H, d) 7,58 (1H, d) 7,40 - 7,25 (3H, m) 7,02 (1H, t); EI-MS m/z 348,0 (M-H)'
Príklad 166: N-(2-hydroxy-3,4-dichlórfenyl)-N'-(fenyl)močovina EI-MS m/z 297,0 (M+H)+
Príklad 167: N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl)-N'-(fenyl)močovina EI-MS m/z 284,0 (M+H)+
Príklad 168: N-(2-hydroxyfenyl-3-karboxylová kyselina)-N'-(fenyl)močovina EI-MS m/z 273,0 (M+H)+
Príklad 169: N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl)-N'-fenylmočovina EI-MS m/z 274,0 (M+H)+
Príklad 170: N-(2-hydroxy-3-kyanofenyl)-N'-(fenyl)močovina EI-MS m/z 254,0 (M+H)+
Príklad 171: N-(2-hydroxy-3-kyano-4-chlórfenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina EI-MS m/z 264,2 (M-H)·
Príklad 172: N-(2-hydroxy-3-fluórfenyl)-N'-(fenyl)močovina EI-MS m/z 247,0 (M+H)+
Príklad 173: N-(2-hydroxy-3,4-difluórfenyl)-N'-(fenyl)močovina EI-MS m/z 265,0 (M+Hf
-135Príklad 174: N-[2-(benzylsulfonylamino)-4-kyanofenyl]-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovina EI-MS m/z 473,0 (M-H)'
Príklad 175 : N-[2-(fenylsulfonylamino)-4-trifluórmetylfenyl]-N,-(2,3-dichlórfenyl)močovina EI-MS m/z 502,0 (M-H)’
Príklad 176: N-[2-(3-pyridínsulfonylamino)-4-kyanofenyl]-N,-(2,3-dichlórfenyl)močovina 1H NMR (CD3OD): δ 8,76 (1H, s) 8,70(1 H, d), 8,19 (1H, d) 8,00 (1H, dd) 7,92 (1H, dd) 7,54 (1H, dd) 7,54 (1H, dd) 7,45 (1H, dd) 7,19 (1H, d) 7,17 (1H, s) 6,86 (1H,d)
Príklad 178: N-[2-(5-izochinolínsulfonylamino)-4-kyanofenyl]-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovina Ή NMR (CD3OD): δ 9,37 (1H, s) 8,51 - 8,39 (3H, m) 8,29 (1H, d) 8,00 (1H, dd) 7,93 (1H, d) 7,67 (1H, t) 7,50 (1H, dd) 7,25 (1H, d) 7,24 (1H, s) 6,91 (1H, d)
Príklad 179: N-[2-(fenylsulfonylamino)-4-kyanofenyl]-N'-(2-chlórfenyl)-močovina EIMS m/z 427,0 (M+H)+
Príklad 180: N-[(fenylsulfonylamino)-4-kyanofenyl]-N,-(2-fluórfenyl)močovina EI-MS m/z 411,0 (M+H)+
Príklad 181: N-[2-(fenylsulfonylamino)-4-kyanofenyl]-N'-(2-tiometylfenyl)močovina EI-MS m/z 439,0 (M+H)+
Príklad 182: N-(2-(fenylsulfonylamÍno)-4-kyanofenyl]-N'-(2-trifluórmetoxyfenyl)močovina EI-MS m/z 477,0 (M+H)+
Príklad 183: N-[2-(fenylsulfonylamino)-4-kyanofenyl]-N'-(2-trifluórmetyl-fenyl)močovina EI-MS m/z 461,0 (M+H)+
-136Príklad 184: N-[2-(fenylsulfonylamino)-4-kyanofenyl]-N'-(2-metylfenyl)-močovina EIMS m/z 407,0 (M+H)+
Príklad 185: N-[2-(fenylsulfonylamino)-4-kyanofenyl]-N'-(2-metoxy-3-chlórfenyl)močovina EI-MS m/z 457,0 (M+H)+
Príklad 186: N-[2-(-4-kyanofenyl)-N'-(3-fluórfenyl)močovina EI-MS m/z 409,0 (M-H)’
Príklad 187: N-(2-Tiofénsulfonylamino-4-kyanofenyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovina t.t. :138,5 až 139,2
Príklad 188: N-[(2-pyrid-2-yl)tiofén-5-sulfonylamino-4-kyanofenyl]-N'-(2,3-dichlórfenyl)-močovina; t.t. :147,5 až 148,3
Príklad 189: N-[(2-acetamino-4-metyl-5-tiazolsulfonylamino-4-kyanofenyl]-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovina EI-MS m/z 540,4 (M+H)+
Príklad 190: N-((2-aminosulfonylfenyl)-4-kyanofenyl)-N'-(2-metyl-3-chlórfenyl)močovina EI-MS m/z 439,0 (M-H)’
Príklad 191: N-(2-benzénsulfonylamino-3-kyanofenyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovina 1H NMR (DMSO): δ 10,00 (1H, s) 9,05 (1H, s) 8,93 (1H, s) 8,19 (1H, dd) 8,00 (1H, dd) 7,72 - 7,42 (7H, m) 7,35 (1H, d) 7,32 (1H, s)
Príklad 192: N-[(benzylsulfonylamino)-5-kyanofeny[]-N'-(2,3-dichlórfe-nyl)močovina EI-MS m/z 474,0 (M-H)'
Príklad 193: N-[(2-fenylsulfonylamino)-4-kyanofenyl]-N’-(2-riitrofenyl)-močovina EIMS m/z 438,0 (M-H)’
-137 Príklad 194: N-[(2-fenylsulfonylamino)-4-kyanofenyl]-N'-(2-metyl-3-nitrofenyl)močovina EI-MS m/z 450,0 (M-H)'
Príklad 195: N-[(2-fenylsulfonylamino)-4-kyanofenyl]-N'-(2-metyl-3-aminofenyl)močovina EI-MS m/z 422,0 (M+H)+
Príklad 196: N-[(2-fenylsulfonylamino)-4-kyanofenyl)-N'-(2-aminofenyl)-močovina EIMS m/z 408,0 (M+H)+
Príklad 197: N-(2-(2-pyridínsulfonylamino-4-kyanofenyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovina 1H NMR (CD3OD): δ 8,90 (1H, d) 8,33 (1H, d) 8,14 (2H, m) 7,99 (1H, d) 7,78 (1H, dd) 7,67 (1H, dd) 7,40 (1H, d) 7,39 (1H, s) 7,18 (1H, s)
Príklad 198: N-(2-benzénsulfonylamino-3-trifluórmetylfenyl-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovina Ή NMR (CD3OD): δ 8,08 (1H, dd) 7,90 (1H, dd) 7,78 (2H, m) 7,50 (2H, d) 7,41 (3H, m) 7,27 (2H, d)
Príklad 199: N-(4-benzénsulfonyltiofén-2-sulfonylamino-4-kyanofenyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovina EI-MS m/z 609,0 (M+H)+
Príklad 200: N-(2-trifluórmetylbezénsulfonylamino-4-kyanofenyl)-N,-(2,3-dichlórfenyl)-močovina EI-MS m/z 527,1 (M+H)+
Príklad 201: N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl)-N'-(2,3-metyléndioxyfenyl)močovina 1H NMR (CD3OD): δ 8,22 (1H, d) 7,49 (1H, d) 7,18 (1H, d) 7,08 (1H, s) 6,82 (1H, t) 6,61 (1H, d) 6,00 (2H, s)
Príklad 202: N-[2-(2-nitrofenyltio)fenyl]-N'-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-močovina; t.t.: 204,1 až 205,3
-138Príklad 203: N-(2-hydroxy-3-trifluórmetylfenyl)-N,-(2,3-dichlórfenyl)-močovina; t.t.: 204,3 až 205,2
Príklad 204: N-(2-hydroxy-3-trifluórmetylfenyl)-N'-(2-fenylfenyl)močovina t.t. 136,7 až 137,3
Príklad 205: N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-benzylfenyl)močovina EI-MS m/z 364,0 (M+H)+
Príklad 206: N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-[2-(fenyltiometyl)fenyl]-močovina EI-MS m/z 394,0 (Μ-H)'
Príklad 207: N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-[2-(fenyloxymetyl)fenyl)močovina EI-MS m/z 378,0 (Μ-H)'
Príklad 208: N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-[2-(fenyletyl)fenyl]močovina EI-MS m/z 376,0 (Μ-H)'
Príklad 209: N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N,-(2-(4-trifluórfenyl)fenyl]močovina EI-MS m/z 416,0 (Μ-H)'
Príklad 210: N-(2-hydroxy-3-trifluórmetylfenyl)-N'-(2-metoxyfenyl)-močovina EI-MS m/z 327,3 (M+H)+
Príklad 211: N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-acetoxyfenyl)močovina EI-MS m/z 332,0 (M+H)+
Príklad 212: N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-(2-kyanofenyltio)fenyl]močovina EI-MS m/z 407,0 (M+H)+
Príklad 213: N-(2-hydroxy-3-trifluórmetylfenyl]-N'-(2-chlórfenyl)močovina t.t. 179,3 °C
-139Príklad 214: N-(2-hydroxyetyl)-N'-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina t.t. 168,2 až 168,8 °C
Príklad 215: N-2-(benzyloxyfenyl)-N'-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina t.t. 179,0 až 179,6 °C
Príklad 216: N-[2-(2-tienylsulfonylamino)fenyl)-N'-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-močovina t.t. 149,0 až 149,6 °C
Príklad 217: N-(2-benzénsulfonylamino-4-nitrofenyl)-N,-(2,3-dichlórfe-nyl)močovina 1H NMR (CD3OD): δ 9,92 (1H, s) 9,68 (1H, s) 9,58 (1 H, s) 8,40 (1H, d) 8,14 (1H, dd) 8,00 (1 H, d) 7,76 - 7,57 (6H, m) 7,38 (1 H, dO 7,23 (1 H, d)
Príklad 218: N-(2-benzénsulfonylamino-4-nitrofenyl)-N'-(2-brómfenyl)-močovina 1H NMR (CD3OD): δ 9,89 (1H, s) 9,51 (1 H. s) 9,35 (1 H, s) 8,41 (1H, d) 8,13 (1H, dd) 7,87 (1H, d) 7,69 - 7,57 (6H, m) 7,40 (1H, t) 7,22 (1H, dd) 7,10 (1H, t)
Príklad 219: N-(2-benzylsulfonylamino-4-nitrofenyl)-N'-(2-brómfenyl)-močovina 1H NMR (CD3OD): δ 9,58 (1H, s) 9,30 (1H, s) 9,14 (1 H, s) 8,33 (1H, d) 8,13 - 8,05 (2H, m) 7,88 (1H, d) 7,69 (1H, d) 7,50 - 7,30 (6H, m) 7,08 (1H, t) 4,61 (2H, s)
Príklad 220: N-(2-benzylsulfonylamino-4-nitrofenyl)-N,-(2,3-dichlórfenyl)močovina 1H NMR (CD3OD): δ 9,60 (1H, s) 9,42(1 H, s) 9,40 (1H, s) 8,32 (1H, d) 8,15 (1 H, dd) 7,45 - 7,25 (7H, m) 4,62 (2H, s)
Príklad 221: N-[2-(3-pyridylmetoxy)fenyl]-N,-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina t.t. 185,4 až 186,2
Príklad 222: N-[2-(4-pyridylmetoxy)fenyl]-Nl-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina t.t. 189,3 až 189,7
-140Príklad 223: N-[2-(metoxykarbonylamino)fenyl]-N,-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina t.t. 199,3 až 199,6
Príklad 224: N-[2-(metylsulfonylamino)-nitrofenyl]-N'-(2-brómfenyl)močovina
Príklad 225: N-[2-(propylsulfonylamino)-4-nitrofenyl)-N'-(2-brómfenyl)-močovina
Príklad 226: N-[2-(propylsulfonylamino)-4-nitrofenyl]-N'-(2,3-dichlórfe-nyl)močovina
Príklad 227: N-[[(2-acetamino-4-metyl-5-tiazolyl)sulfonylamino]-4-nitrofenyl]-N,-(2,3dichlórfenyl)močovina
Príklad 228: N-[2-(3-pyridínsulfonylamino)-4-nitrofenyl]-N'-(2,3-dichlór-fenyl)mo-
čovina
Príklad 229: N-[2-(3-pyridínsulfonylamino)-4-nitrofenyl]-N,-(2-brómfenyl)močovina
Príklad 230: N-[2-(metylsulfonylamino)-4-nitrofenyl]-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovina
Príklad 231: N-(2-hydroxyet-1-yloxyfenyl)-N,-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-močovina
Príklad 232: N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl)-N'-(2-benzylanľiinofenyl)močovina t.t. 108,8 až 109,4
Príklad 233: N,-[2-(2-pyridylmetoxy)fenyl]-N,-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-močovina t.t.
193,5 až 194,0
Príklad 234: N-[2-(2-metoxykarbonylbenzyloxyfenyl]-N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina t.t. 177,2 až 178,0
Príklad 235: N-[2-(2-karboxybenzyloxy)fenyl)-N'-(2-hydroxy-4-nitrofenyl]močovina
-141 t.t. 164,1
Príklad 236: N-[2-(benzoylamino)fenyl]-N'-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina t.t.
188,7 až 189,3 °C
Nasledujúce látky so vzorcom I sa môžu pripraviť podľa Príkladov a schém, ako je opísané vyššie: N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl]-N'-(2-(benzyloxy)fenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl)-N'-(2-(2-pyridylmetyloxy)fenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl)-N'-(2-(3-pyridylmetyloxy)fenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl)-N'-(2-(4-pyridylmetyloxy)fenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-trifluóracetofenón)-N’-(2-brómfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-trifluórsulfonylfenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina N-(2-hydroxy-3-bróm-4-kyanofenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina N-(2-hydroxy-3-chlór-4-kyanofenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina N-(2-hydroxy-3-trifluórmetyl-4-kyanofenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl-3-karboxylová kyselina)-N'-(2-brómfenyl)-močovina N-(2-hydroxy-4-trifluóracetofenón)-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-trifluórsulfonylfenyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovina N-(2-hydroxy-3-bróm-4-kyanofenyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovina N-(2-hydroxy-3-chlór-4-kyanofenyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovina N-(2-hydroxy-3-trifluórmetyl-4-kyanofenyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl)-močovina N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl-3-karboxylová kyselina)-N'-(2,3-dichlórfe-nyl)močovina
Nasledujúce látky so vzorcom I sa môžu pripraviť podľa Príkladov a schém, ako je opísané vyššie, alebo môžu sa tiež kúpiť komerčne z dobre známych zdrojov.
Napríklad od Aldrich Chemical Company: N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-fenylmočovina
Napríklad od Alfréd Bader Collection Aldrich Chemical: 1-(2-karboxyfenyl)-3-(3-fluórfenyl)močovina
-142 -
1-(2-karboxyfenyl)-3-(3-chlórfenyl)močovina
Dostupné od Gallard Schlesinger Company a/alebo Sigma Aldrich Library of Rare Compounds:
1-(2-karboxyfenyl)-3-(4-chlórfenyl)močovina 1-(p-anizyl)-3-(2-karboxyfenyl)močovina
Dostupné od Gallard Schlesinger Company:
kyselina 2-(3,4-dichlórfenylkarbonyldiimino)-5-trifluórmetylbezoová kyselina 2-(4-chlórfenylkarbonyldiimino)-5-trifluórmetylbenzoová N-fenyl-N'-(2-karboxyfenyl)močovina
Od Maybridge Chemical Company, Cambridge England:
1,1 '-(4-metyl-2-fenylén)bis[3-tolyl)]tiomočovina N-(5-chlór-2-hydroxy-4-nitrofenyl]-N'-fenylmočovina
Nasledujúce látky so vzorcom I sa môžu pripraviť podľa Príkladov a schém, ako je opísané vyššie, alebo ako naznačujú zodpovedajúce citácie v Chemical Abstracts:
-(m-anizyl)-3-(2-karboxyfenyl)močovina
1-(o-anizyl)-3-(2-karboxyfenyl)močovina
-(2-karboxyfenyl)-3-(3,4-dichlórfenyl)močovina
-(2-karboxyfenyl)-3-(2,4-dichlórfenyl)močovina
Spôsob liečenia
Látky so vzorcom I, la, Ib, Ic, II, lla, llb, llc a III, alebo ich farmaceutický prijateľné soli sa môžu použiť na výrobu liekov na profýlaktické alebo terapeutické liečenie chorobných stavov ľudí, alebo iných cicavcov, ktoré sú aktivované alebo spôsobené prebytočnou alebo neregulovanou tvorbou IL-8 cytokínu, takými bunkami cicavcov, ako sú napríklad, ale bez obmedzenia na ne, monocyty a/alebo makrofágy, alebo iných chemokínov, ktoré sa viažu na IL-8 a alebo b receptor, označovaný tiež ako receptor typu I alebo typu II.
Pre tieto účely látky so vzorcom I, la, Ib, Ic, II, lla, llb, llc, a III majú všetky rovnaké dávky a dávkové prípravky, ako látka so vzorcom I a používajú sa
-143zameniteľne.
Podľa toho tento vynález poskytuje spôsob liečenia chemokínom sprostredkovaných chorôb, kde chemokínom je chemokín, ktorý sa viaže na IL-8 a alebo b receptor a tento spôsob zahrnuje podávanie účinného množstva látky so vzorcom I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli. Konkrétne sú chemokínmi IL-8, GROa, GROp, GROy alebo NAP-2.
Látky so vzorcom I sa podávajú v množstve dostatočnom na inhibovanie funkcie cytokínu, zvlášť IL-8, GROa, GROp, GROy alebo NAP-2, tak, že tieto sa riadene znižujú na normálne hladiny fyziologickej funkcie, alebo v niektorých prípadoch na subnormálne hladiny tak, aby sa zlepšil chorobný stav. Abnormálne hladiny IL-8, GROa, GROp, GROy alebo NAP-2 napríklad v kontexte tohto vynálezu tvoria: (i) hladiny voľného IL-8 väčšie alebo rovné 1 pikogramu na ml; (ii) bunkami asociovaný IL-8, GROa, GROp, GROy alebo NAP-2 nad normálnymi fyziologickými hladinami; alebo (iii) prítomnosť IL-8, GROa, GROp, GROy alebo NAP-2 nad bazálnymi hladinami v bunkách alebo tkanivách, v ktorých sa IL-8, GROa, GROp, GROy alebo NAP-2 tvoria.
Existujú mnohé chorobné stavy, v ktorých je prebytočná alebo neregulovaná IL-8 tvorba označovaná za aktivujúcu a/alebo spôsobujúcu chorobu. Chemokínom sprostredkované choroby zahrnujú psoriázu, atopickú dermatitídu, artritídu, astmu, chronickú obštruktívnu pľúcnu chorobu, syndróm dýchacích ťažkostí dospelých, zápalovú chorobu čriev, Crohnovú chorobu, ulceróznu kolitidu, mŕtvicu, septický šok, endotoxický šok, gramnegatívnu sepsu, syndróm toxického šoku, srdcové a obličkové reperfúzne poškodenie, glomerulonefritídu, trombózu, reakciu štep vs. hostiteľ, Alzheimerovu chorobu, odvrhnutie aloštepu, maláriu, restinózu, angiogénézu alebo nežiadúce uvoľnenie buniek krvotvorného kmeňa.
Tieto choroby sú primárne charakterizované masívnou neutrofilovou infiltráciou, infiltráciou T-buniek, alebo neovaskulárnym rastom, a sú spojené so vzrastom IL-8, GROa, GROp, GROy alebo NAP-2 tvorby, ktorá je zodpovedná za chemotaxiu neutrofilov do miesta zápalu alebo smerový rast endotelových buniek. Oproti iným zápalovým cytokínom (IL-1, TNF a IL-6), IL-8 GROa, GROp, GROy
-144alebo NAP-2 má jedinečnú vlastnosť podpory neutrofilovej chemotaxie, uvoľňovanie enzýmu vrátane, ale bez obmedzenia na uvoľnenie elastázy, ako aj tvorby a aktivácie superoxidu. A-chemokíny, ale zvlášť GROa, GROp, GROy alebo NAP-2, ktoré pracujú cez IL-8 receptor typu I alebo II, môžu podporovať neovaskularizáciu tumorov podporovaním smerového rastu endotelových buniek. Preto inhibícia IL-8 indukovanej chemotaxie alebo aktivácie by viedla k priamej redukcii infiltrácie neutrofilov.
Látky so vzorcom I sa podávajú v množstve dostatočnom na inhibovanie IL8 viazanie na IL-8 alfa alebo beta receptory, od viazania na tieto receptory, ako je napríklad dokázané pri redukcii neutrofilovej chemotaxie a aktivácie. Objav, že látky so vzorcom I sú inhibítory IL-8 viazania, je založené na účinkoch látok so vzorcom I pri skúškach viazania receptora in vitro receptor, ktoré sú opísané v tomto dokumente. Látky so vzorcom I sa ukázali ako duálne inhibítory aj rekombinantného typu I aj typu II IL-8 receptora. Výhodne sú látky inhibítormi len jedného receptora, výhodne Typu II.
Pojem IL-8 sprostredkovaná choroba alebo chorobný stav ako sa používa v tomto dokumente zodpovedá ktorémukoľvek a všetkým chorobným stavom, v ktorých IL-8, GROa, GROp, GROy alebo NAP-2 hrá úlohu buď pri tvorbe IL-8, GROa, GROp, GROy alebo NAP-2 samotných, alebo pri tom, že IL-8, GROa, GROp, GROy alebo NAP-2 spôsobuje uvoľňovanie iných monokínov, ako napríklad, ale bez obmedzenia na ne, IL-1, IL-6 alebo TNF. Chorobný stav, v ktorom napríklad, IL-1 je hlavnou zložkou, a ktorého tvorba alebo pôsobenie, je aktivované alebo vylučované ako odozva na IL-8, by sa preto mohli považovať za chorobné stavy sprostredkované IL-8.
Pojem chemokínom sprostredkovaná choroba alebo chorobný stav 11 ako sa používa v tomto dokumente zodpovedá ktorémukoľvek a všetkým chorobným stavom, v ktorých chemokín, ktorý sa viaže na IL-8 a alebo b receptor hrá úlohu, ako napríklad, ale bez obmedzenia na ne, IL-8, GROa, GROp, GROy alebo NAP-2. To by mohlo zahrnúť chorobné stavy, v ktorých hrá IL-8 úlohu, buď pri tvorbe IL-8 samotného, alebo pri tom, že IL-8 spôsobuje uvoľňovanie iných monokínov, ako
-145-
napríklad, ale bez obmedzenia na ne, IL-1, IL-6 alebo TNF. Chorobný stav, v ktorom napríklad, IL-1 je hlavnou zložkou, a ktorého tvorba alebo pôsobenie, je aktivované alebo vylučované ako odozva na IL-8, by sa preto mohli považovať za chorobné stavy sprostredkované IL-8.
Pojem cytokin, ako sa používa v tomto dokumente, zodpovedá akémukoľvek vylučovanému polypeptidu, ktorý ovplyvňuje funkcie buniek a je molekulou, ktorá moduluje interakcie medzi bunkami pri imunitnej, zápalovej alebo hematopoietickej odozve. Cytokin zahrnuje, ale nie je obmedzený na ne, monokíny a lymfokíny, bez ohľadu na to, ktoré bunky ich tvoria. Napríklad, monokín všeobecne zodpovedá cytokínu tvorenému a vylučovanému mononukleárnymi bunkami, ako napríklad makrofágmi a/alebo monocytmi. Mnohé iné bunky však tiež produkujú monokíny, ako napríklad prirodzené zabijačské bunky, fibroblasty, bazofily, neutrofily, endotelové bunky, mozgové astrocyty, stromové bunky kostnej drene, epiderálne keratinocyty a B-lymfocyty. Lymfokíny všeobecne zodpovedajú cytokínom tvoreným lymfocytovými bunkami. Príklady cytokínov zahrnujú, ale nie sú obmedzené na ne, lnterleukin-1 (IL-1), lnterleukin-6 (IL-6), lnterleukin-8 (IL-8), Tumor Necrosis Faktor-alfa (TNF-α) a Tumor Necrosis Faktor beta (TNF-β).
Pojem chemokín, ako sa používa v tomto dokumente, zodpovedá akémukoľvek vylučovanému polypeptidu, ktorý pôsobí na funkcie buniek a je molekulou, ktorá moduluje interakcie medzi bunkami pri imunitnej, zápalovej alebo hematopoietickej odozve, podobne ako pojem „cytokin“ vyššie. Chemokín sa primárne vylučuje cez bunkové transmembrány a spôsobuje chemotaxiu a aktiváciu špecifických bielych krviniek a leukocytov, neutrofilov, monocytov, makrofágov, Tbuniek, B-buniek, endotelových buniek a buniek hladkého svalstva. Príklady chemokínov zahrnujú, ale nie sú obmedzené na ne, IL-8, GROa, GRO3; GROy, NAP-2, IP-10, MlP-la, ΜΙΡ-b, PF4 a MCP 1,2 a 3.
Na to, aby sa látka so vzorcom I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ použila v terapii, bude sa normálne upravovať do farmaceutickej zmesi v zhode so štandardnou farmaceutickou praxou. Tento vynález sa preto tiež týka farmaceutickej zmesi obsahujúcej účinné netoxické množstvo látky so vzorcom I a
-146-
farmaceuticky prijateľný nosič alebo zrieďovadlo.
Látky so vzorcom I, ich farmaceutický prijateľné soli a farmaceutické zmesi, ktoré ich obsahujú, sa môžu pohodlne podávať akýmkoľvek konvenčným spôsobom používaným na podávanie liečiv, napríklad orálne, topikálne, parenterálne alebo pomocou inhalácie. Látky so vzorcom I sa môžu podávať v konvenčných dávkových formách pripravených spojením látky so vzorcom I so štandardnými farmaceutickými nosičmi podľa konvenčných postupov. Látky so vzorcom I sa môžu tiež podávať v konvenčných dávkach v spojení so známou druhou terapeuticky aktívnou látkou. Tieto postupy môžu zahrnovať miešanie, granulovanie a lisovanie alebo rozpúšťanie zložiek podľa toho, ako je vhodné pre požadovaný prípravok. Možno si všimnúť, že forma a charakter farmaceutický prijateľného nosiča alebo zried’ovadla je diktovaný množstvom aktívnej zložky, s ktorou sa spája, spôsobom podávania a inými dobre známymi parametrami. Nosič(e) musí byť prijateľný v zmysle kompatibility s inými zložkami prípravku a nie škodlivý pre prijímateľa.
Použitý farmaceutický nosič môže byť napríklad buď tuhá látka alebo kvapalina. Príkladmi nosičov z tuhej látky sú laktóza, sádrovec, sacharóza, mastenec, želatína, agar, pektín, arabská guma, stearát horečnatý, kyselina stearová a podobne. Príkladmi kvapalných nosičov sú sirup, podzemnicový olej, olivový olej, voda a podobne. Podobne môžu nosič alebo zrieďovadlo zahrnovať materiál na spomalenie pôsobenia dobre známy v odbore, ako napríklad glycerylmono-stearát alebo glyceryl-distearát samotný alebo s voskom.
Môže sa použiť široký rozsah farmaceutických foriem. Teda, ak sa použije ako nosič tuhá látka, prípravok sa môže tabletovať, umiestniť v tvrdej želatínovej kapsúl! vo forme prášku alebo pelety alebo v forme pastilky alebo pilulky. Množstve tuhej látky nosiča sa bude široko meniť, ale výhodne bude od asi 25 mg až asi 1 g. Keď sa použije kvapalný nosič, prípravok bude vo forme sirupu, emulzie, mäkkej želatínovej kapsule, sterilnej injektovateľnej kvapaliny, ako napríklad ampulová alebo nevodná kvapalná suspenzia.
Látky so vzorcom I sa môžu podávať topikálne, teda nesystémickým podávaním. Toto zahrnuje aplikáciu látky so vzorcom I externe na epidermis alebo lícnu dutinu a nakvapkanie takejto látky do ucha, oka a nosa, tak, že látka
-147-
nevstupuje významne do krvného obehu. Naproti tomu, systemické podávanie označuje orálne, intravenózne, intraperitoneálne a intramuskulárne podávanie.
Prípravky vhodné na topikálne podávanie zahrnujú kvapalné alebo semikvapalné prípravky vhodné na penetráciu cez pokožku na miesto zápalu, ako napríklad linimenty, lotiony, krémy, masti alebo pasty a kvapky vhodné na podávanie do oka, ucha alebo nosa. Aktívna zložka môže zahrnovať pre topikálne podávanie od 0,001 % hmotnostného do 10 % hmotnostných, napríklad od 1 % hmotnostného do 2 % hmotnostných z prípravku. Môže však zahrnovať až 10 % hmotnostných, ale výhodne bude zahrnovať menej ako 5 % hmotnostných, výhodnejšie od 0,1 % hmotnostného do 1 % hmotnostného z prípravku.
Lotióny podľa tohto vynálezu zahrnujú lotióny vhodné na aplikáciu na pokožku alebo oči. Očný lotión môže zahrnovať sterilný vodný roztok voliteľne obsahujúci baktericídnu látku a môžu sa pripraviť podľa spôsobu podobnému na spôsob na prípravu kvapiek. Lotióny alebo linimenty na aplikáciu na pokožku môžu tiež zahrnovať činidlo na urýchlenie sušenia a na ochladenie pokožky, ako napríklad alkohol alebo acetón a/alebo zvlhčovadlo ako napríklad glycerol alebo olej ako napríklad ricínový olej alebo arašidový olej.
Krémy, masti alebo pasty podľa tohto vynálezu sú semi-tuhé prípravky aktívnej zložky na externú aplikáciu. Môžu sa pripraviť zmiešaním aktívnej zložky v jemne rozomletej alebo práškovej forme, samotnej alebo v roztoku alebo suspenzii vo vodnej alebo nevodnej kvapaline, s pomocou vhodného strojového zariadenia, s mastným alebo nemastným základom. Základ môže zahrnovať uhľovodíky, ako napríklad tvrdý, mäkký alebo kvapalný parafín, glycerol, včelí vosk, kovové mydlo; rastlinný sliz; olej prírodného pôvodu ako napríklad mandľový, obilný, arašidový, ricínový alebo olivový olej; tuk z vlny alebo jeho deriváty alebo mastné kyseliny, ako napríklad kyselina stearová alebo kyselina olejová spolu s alkoholom, ako je napríklad propylénglykol alebo makrogél. Prípravky môžu začleňovať vhodné povrchovo aktívne látky napríklad aniónové, katiónové alebo neiónové povrchovo aktívne látky, ako napríklad ester sorbitanu alebo jeho polyoxyetylénové deriváty. Môžu sa tiež zahrnúť suspenzačné činidlá, ako napríklad prírodné gumy, celulózové deriváty alebo anorganické materiály, ako napríklad
-148-
silinizované kremičitany, a iné zložky, ako napríklad lanolín.
Kvapky podľa tohto vynálezu môžu zahrnovať sterilné vodné alebo olejové roztoky alebo suspenzie a môžu sa pripraviť rozpustením aktívnej zložky vo vhodnom vodnom roztoku baktericídneho a/alebo fungicídneho činidla a/alebo inej vhodnej konzervačnej látky, a výhodne zahrnujú povrchovo aktívne látky. Výsledný roztok sa potom môže vyčíriť pomocou filtrácie, preniesť do vhodného, ktorý sa potom uzavrie a sterilizuje autoklávovaním alebo udržiavaním pri 98 až 100 °C počas jeden a pol hodiny . Alternatívne sa roztok môže sterilizovať filtráciou a preniesť do kontajnera pomocou aseptickej techniky. Príklady baktericídnych a fungicídnych činidiel vhodných na začlenenie do kvapiek sú dusičnan alebo octan fenylortuti (0,002 % hmotnostného) benzalkóniumchlorid (0,01 % hmotnostného) a octan chlorhexidínu (0,01 % hmotnostného). Vhodné rozpúšťadlá na príprava olejových roztokov zahrnujú glycerol, zriedený alkohol a propylén-glykol.
Látky so vzorcom I sa môžu byť podávať parenterálne, teda intravenóznym, intramuskulárnym, subkutánnym, intranasálnym, intrarektálnym, intravaginálnym alebo intraperitoneálnym podávaním. Subkutánne a intramuskulárne formy parenterálneho podávania sú všeobecne výhodné. Príslušné dávkové formy pre takéto podávanie sa môžu byť pripraviť pomocou konvenčných techník. Látky so vzorcom I sa môžu tiež podávať pomocou inhalácie, teda pomocou intranazálneho a orálneho inhalačného podávania. Príslušná dávková forma pre takéto podávanie, ako napríklad aerosólový prípravok alebo inhalátor s odmeranou dávkou, sa môžu pripraviť pomocou konvenčných techník.
Pre všetky spôsoby opísané v tomto dokumente pre látky so vzorcom I, denný orálny dávkový režim bude výhodne od asi 0,01 do asi 80 mg/kg celkovej telesnej hmotnosti. Denný parenterálny dávkový režim je asi 0,001 až asi 80 mg/kg celkovej telesnej hmotnosti. Denný topikálny dávkový režim je výhodne od 0,1 mg do 150 mg, podávaný jeden až štyri, výhodne dva alebo tri krát denne. Denný inhalačný dávkový režim bude výhodne od asi 0,01 mg/kg až asi 1 mg/kg na deň. Odborník v tejto oblasti rozozná, že optimálne množstvo a rozmiestnenie jednotlivých dávok látky so vzorcom I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli sa určí povahou a rozsahom stavu, ktorý sa lieči, formou, spôsobom a miestom podávania,
-149a zvlášť pacientom, ktorý sa lieči, a že takéto optimum sa môže určiť pomocou konvenčných techník. Odborník v tejto oblasti si tiež môže všimnúť, že optimálny priebeh liečenia, t.j. počet dávok látky so vzorcom I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli podaný za deň počas definovaného počtu dní, sa môže zistiť odborníkom použitím konvenčných testov určenia priebehu liečenia.
Vynález bude teraz opísaný pomocou nasledujúcich biologických príkladov, ktoré sú určené na ilustrovanie a nie sú zostavené na obmedzenie rozsahu tohto vynálezu.
Biologické príklady
Inhibičné účinky látok podľa tohto vynálezu na IL-8 a Gro-α chemokín sa určili nasledujúcou in vitro skúškou:
Skúška viazania receptora:
[125l] IL-8 (ľudský rekombinantný) sa získal od Amersham Corp., Arlington Heights, IL, so špecifickou aktivitou 2000 Ci/mmol, Gro-a sa získal od NEN - New England Nuklear. Všetky ostatné chemikálie boli čistoty pre analýzu. Vysoké hladiny rekombinantného ľudského IL-8 typu a a b receptorov sa individuálne prejavili v bunkách vaječníkov Čínskeho škrečka, ako je opísané skôr (Holmes, a spol., Science, 1991, 253m 1278). Membrány vaječníkov čínskeho škrečka sa homogenizovali podľa skôr opísaného postupu (Haour, a spol.,, J. Biol. Chem., 249, str 2195 až 2205 (1974)). S výnimkou, že homogenizačný pufer sa zamenil za 10 mmol/l Tris-HCI, 1 mmol/l MgSO4, 0,5 mmol/l EDTA (kyselina etylén-diamíntetraoctová), 1 mmol/l MPMSF (a-toluénsulfonylfluorid), 0,5 mg/l Leupeptin, pH 7,5. Koncentrácia membránového proteínu sa určila použitím Pierce Co., mikroskúšobného kitu za použitia albumínu teľacieho séra ako štandardu. Všetky skúšky sa uskutočnili v 96-kalíškovej mikroplatni. Každá reakčná zmes obsahovala 125l IL-8 (0,25 nmol/l) alebo 125l Gro-a a 0,5 pg/ml IL-8Ra alebo 1,0 pg/ml IL-8Rb membrány v 20 mmol/l Bis-trispropán a 0,4 mmol/l Tris HCI pufre, pH 8,0, obsahujúce 1,2
-150-
mmol/l MgSO4, 0,1 mmol/l EDTA, 25 mmol/l NaCI, a 0,03 % hmotnostného CHAPS. Okrem toho sa pridalo liečivo alebo študovaná látka, ktorá bola vopred rozpustená v DMSO tak, že sa dosiahla konečná koncentrácia medzi 0,01 nmol/l a 100 pmol/l. Skúška sa iniciovala prídavkom 125l-IL-8. Po 1 hodine pri laboratórnej teplote sa platne pozberali použitím Tomtec 96-kalíškového harvestera na filter zo sklených vlákien blokovaných s 1 % polyetylenimín/0,5 % BSA a premyli sa 3 krát s 25 mmol/l NaCI, 10 mmol/l TrisHCI, 1 mmol/l MgSO4, 0,5 mmol/l EDTA, 0,03 % hmotnostného CHAPS, pH 7,4, filtre sa potom vysušili a odmerali sa na Betaplate kvapalinovom scintilačnom detektore. Rekombinantný IL-8 Ra, alebo Typ 1, receptor sa tiež označuje v tomto dokumente ako nepermisívny receptor a rekombinantný IL-8 Rb, alebo Typ II, receptor sa označuje ako permisívny receptor.
Všetky príklady látok so vzorcami I až III uvedenými v tomto dokumente v časti Syntetickej chémie, Príklady 1 to 222 plus ďalšie predávané látky prejavujúce ICS0 od asi 45 do asi <1 pg/ml v permisívnych modeloch inhibicie IL-8 receptora. Všetky tieto látky sa tiež zistili, ako inhibítory Gro-a viazania pri asi rovnakej hladine. Zistilo sa, že látka 1-(2-karboxyfenyl)-3-(4-chlór-2-metylfenyl)močovina je aktívna pri asi 75 pg/ml.
Zistilo sa, že nasledujúce látky, všeobecne testované pri hladinách do 45 pg/ml neprejavujú hladiny IL-8 receptorového antagonizmu podľa kritérií ustanovených vyššie pri testovaných dávkových hladinách. Tieto látky sú: 1-(4-chlór-alfa,alfa,alfa-trifluór-3-tolyl)-3-[2-(4-chlórfenyl)tio]-5-chlórfenylmočovina 1-(6-chlór-alfa,alfa,alfa-trifluór-3-tolyl)-3-[2-(4-chlórfenoxy)-5-chlórfenyl]močovina 1-(2-merkaptofenyl)-3-fenyl-2-tiomočovina 1-(2-hydroxyfenyl)-3-fenyl-2-tiomočovina 3,3'-(karbonotioyldiimino)bis[4-hydroxybenzoová kyselina] m,m'-(1,3-tioureylén)di(4-hydroxybenzoová kyselina) 1-(2-tolyl)-3-(3-chlór-6-hydroxyfenyl)-2-tiomočovina 1-[(2-hydroxy-4-aminofenyl)]-(3-fenyl)-močovina N-(2-karboxy-4-trifluórmetylfenyl)-N'-(3-chlórfenyl)močovina N-(2-karboxyfenyl)-N'-(2,5-dichlórfenyl)močovina
-151 -
1- (2-karboxyfenyl)-3-(2-chlór-5-trifluórmetylfenyl)močovina
2- [2-(3-(4-brómfenyl)ureido]-4-trifluórmetylfenoxy)benzoová kyselina 2-[2-[3-(4-chlórfenyl]ureido)fenoxy]benzoová kyselina
2-[2-[3-(4-chlór3-(trifluórmetyl)fenyl)ureido]fenoxy]benzoová kyselina
N-(2-hydroxyfenyl)-N,-fenylmočovina-N-[2-hydroxy-5-(metoxykarbonyl)fenyl]-Nlfenylmočovina
N-[4-karboxy-2-hydroxyfenyl]-N'-fenylmočovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(4-nitrofenyl)močovina
1-(2-karboxyfenyl)-3-(2,6-xylyl)močovina
1-(2-karboxy-2,4-dichlórfenyl)-3-(2,4,6-trichlórfenyl)močovina
1-(2-karboxyfenyl)-3-(2,5-dimetoxyfenyl)močovina
-(2-karboxyfenyl)-3-(2-metylfenyl)močovina
-[(2-hydroxyfenyl)-3-(2-metyl)-5-nitrofenyl]močovina
1-(2,5-dichlórfenyl)-3-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina
1-(2-karboxyfenyl)-3-(4-chlór-2-metylfenyl)močovina
N-(2-fenylsulfonylaminofenyl-N'-fenylmočovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(4-etoxykarbonylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-etoxykarbonylfenyl]močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(3-etoxykarbonylfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(4-fenylfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(4-fenoxyfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(4-propylfenyl)močovina
N-[4-trifluórmetyl-2-(4-nitrobenzénsulfonyl)amino]-N'-fenylmočovina
N-(3-karboxyfenyl)-N'-2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina
N-[4-trifluórmetyl-2-(metylsulfonyl)amino]-N'-fenylmočovina
N-(2-hydroxy4-nitrofenyl)-N'-[2-(izopropyl)fenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2,6-dimetylfenyl)niočovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-fluór-5-nitrofenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N,-(2-chlór-5-trifluórmetylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N,-(2-metoxy-4-nitrofenyl)močovina
N-(2-hydroxy-1-naftyl)-N'-(2-fenylfenyl)močovina
-152-
N-(2-hydroxy-5-etylsulfonylfenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3,4 dichlórfenyl )-N'-(4-fenylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-naftyl)-N'-(2-metoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-naftyl)-N'-(2-fenylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-naftyl)-N'-(4-metoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-naftyl)-N,-(3-trifluórmetylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-naftyl)-N'-(4-fenylfenyl)močovina
N-[2-(2-karboxyfenylsulfonylamino)fenyl]-N'-(2-brómfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-fenylfenyl)-N'-(2-metoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-fenylfenyl)-N’-(4-metoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-fenylfenyl)-N'-(3-triflourometylfenyl)mo6ovina
N-(2-hydroxy-3-fenylfenyl)-N'-(2-fenylfenyl)inočovina
N-(2-hydroxy-3-fenylfenyl)-N'-(4-fenylfenyl)močovina
N-[2-[(2,5-dichlórtien-3-yl)sulfonylamino]fenyl]-N’-(2,4-dimetoxyfenyl)močovina N-(2-hydroxy-314-dichlórfenyl)-N'-(2,4-dimetoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3,4-dichlórfenyl)-N,-(2-chlór-5-trifluórmetylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-naftyl)-N'-(2,4-dimetoxyfenyl)močovina N-(2-hydroxy-3-naftyl)-N'-(2-chlór-5-trifluórmetylfenyl)močovina N-(2-hydroxy-3-fenylfenyl)-N'-(2,4-dimetoxyfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-izopropylfenyl)-N'-(2,4-dimetoxyfenyl)močovina N-(2-hydroxy-3-fenylfenyl)-N,-(2-chlór-5-trifluórmetylfenyl)močovina N-(2-hydroxy-5-nitrofenyl)-N'-(2,4-dimetoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-5-nitrofenyl)-N,-(2-chlór-5-trifluórmetylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-kyanofenyl)-N'-(4-metoxyfenyl)močovina N-(2-hydroxy-3-kyanofenyl)-N'-(4-fenylfenyl)močovina N-(2-hydroxy-3-kyanofenyl)-N'-(2,4-dimetoxyfenyl)močovina N-(2-hydroxy-3-kyanofenyl)-N'-(2-chlór-5-trifluórmetylfenyl)močovina N-(2-hydroxy- 5-fenylfenyl)-N'-(2-metoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy- 5-fenylfenyl)-N'-(4-metoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy- S-fenylfenylJ-N'-ÍS-trifluórmetylfenylJmočovina
N-(2-hydroxy-5-fenylfenyl)-N'-(2-fenylfenyl)močovina
- 153 -
N-(2-hydroxy-5-fenylfenyl)-N'-(4-fenylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-5-fenylfenyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-5-fenylfenyl)-N'-(2,4-dimetoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-5-fenylfenyl)-N'-(2-chlór-5-trifluórmetylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-5-etylsulfonylfenyl)-N'-(4-metoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-5-etylsulfonylfenyl)-N,-(3-trifluórmetylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-5-etylsulfonylfenyl)-N'-(2-fenylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-5-etylsulfonylfenyl)-N'-(4-fenylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-5-etylsulfonylfenyl)-N'-(2,4-dimetoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-5-etylsulfonylfenyl)-N,-(2-chlór-5-trifluórmetylfenyl)močovina
N-[2-hydroxy-3,4-dichlórfenyl]-N'-[2,4-dimetoxyfenyl]močovina
N-(2-hydroxy-3,4-dichlórfenyl]-N,-[2-chlór-5-trifluórmetylfenyl]močovina
N-^-hydroxy-S-naftylj-N'-ÍS-trifluórmetylfenyljmočovina
Skúška chemotaxie:
In vitro inhibičné vlastnosti týchto látok sa určili v skúške neutrofilovej chemotaxie, ako je opísané v Current Protocols in Immunology, vol I, Suppl 1, Unit 6.12.3., ktorej opis sa ako odkaz včleňuje do tohto dokumentu ako celok. Neutrofily sa izolovali z ľudskej krvi, ako je opísané v Current Protocols in Immunology, Vol I, Suppl 1, Unit 7.23.1, ktorej opis sa ako odkaz včleňuje do tohto dokumentu ako celok. Chemoatraktanty IL-8, GRO-a, GRO-β, GRO-γ a NAP-2 sa umiestnili do komory na dne 48 kalíškovej komory (Neuro Próbe, Cabin John, MD) pri koncentrácii medzi 0,1 a 100 nmol/l. Dve komory sa oddelili pomocou 5 gm polykarbonátového filtra. Keď sa látky podľa tohto vynálezu testovali, zmiešali sa s bunkami (0,001 - 1000 nmol/l) tesne pred pridaním buniek do hornej komory. Inkubácia sa nechala pokračovať počas asi 45 až 90 minút pri asi 37 °C vo zvlhčovanom inkubátore s 5 % hmotnostnými CO2. Pri konci doby inkubácie sa polykarbonátová membrána odstránila a horná strana sa premyla, membrána sa potom vyfarbila použitím Diff Quick vyfarbovacieho postupu (Baxter Products,
-154McGaw Park, IL, USA). Bunky, ktoré boli chemotaxované k chemokínu sa vizuálne spočítali použitím mikroskopu. Všeobecne sa pre každú vzorku počítali štyri polia, tieto čísla sa spriemerovali, čim poskytli stredný počet buniek, ktoré migrovali. Každá vzorka sa testovala trikrát a každá látka sa opakovala najmenej štyri krát. K určitým bunkám (pozitívne kontrolné bunky) sa nepridala žiadna látka, tieto bunky predstavovali maximum chemotaktickej odozvy. V prípade, kde sa požadovala negatívna kontrola (nestimulovaná), nepridal sa do spodnej komory žiaden chemokín. Rozdiel medzi pozitívnou kontrolnou vzorkou a negatívnou kontrolnou vzorkou predstavuje chemotaktickú aktivitu buniek.
Skúška uvoľňovania elastázy
Látky podľa tohto vynálezu sa testovali na schopnosť brániť uvoľňovaniu elastázy z ľudských neutrofilov. Neutrofily sa izolovali z ľudskej krvi, ako je opísané v Current Protocols in Immunology Vol I, Suppl 1 Unit 7.23.1, PMN 0,88 x 10® buniek suspendovaných v Ringerovom roztoku (NaCI 118, KCI 4,56, NaHCO3 25, KH2PO4 1,03, Glukóza 11,1, HEPES 5 mmol/l, pH 7,4) sa umiestnili do každého kalíška 96 kalíškovej platne v objeme 50 μΙ. Do tejto platne sa pridala testovaná látka (0,001 až 1000 nmol/l) v objeme 50 μΙ, Cytochalasin B v objeme 50 μΙ (20 μg/ml) a Ringerov pufer v objeme 50 μΙ. Tieto bunky sa nechali zahriať sa (37 °C, 5 % CO2, 95 % RH) počas 5 minút predtým ako sa pridal IL-8, GROa, GROp, GROy alebo NAP-2 pri konečnej koncentrácii 0,01-1000 nmol/l. Reakcia sa nechala prebiehať počas 45 minút pred tým ako sa 96 kalíšková platňa centrifugovala (800xg 5 minút) a odobralo sa 100 μΙ supernatantu. Tento supernatant sa pridal do druhej 96 kalíškovej platne, nasledoval umelý elastázový substrát (MeOSuc-AlaAla-Pro-Val-AMC, Nová Biochem, La Jolla, CA) do konečnej koncentrácie 6 pg/ml rozpustené vo fosfátom pufrovanej soľanke. Platne sa umiestnili ihneď vo fluorescentnom čítači 96 kalíškovej platne (Cytofluor 2350, Millipore, Bedford, MA) a údaje sa zaznamenávali pri 3 minútových intervaloch podľa metódy Nakajima a spol. J. Biol. Chem. 254, 4027 (1979). Množstvo elastázy uvoľnené z PMN sa
-155 počítalo meraním rýchlosti degradácie MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC.
Vyššie uvedený opis úplne opisuje vynález vrátane výhodných jeho uskutočnení. Modifikácie a zlepšenia uskutočnení zvlášť opísaných v tomto dokumente sú v rozsahu nasledujúcich nárokov. Bez ďalšieho spracovania sa predpokladá, že odborník v tejto oblasti môže s použitím predchádzajúceho opisu, využije tento vynález v jeho najplnšom rozsahu. Preto sú Príklady v tomto dokumente zostavené ako ilustračné a nie na akékoľvek obmedzenie rozsahu tohto vynálezu. Uskutočnenia vynálezu, v ktorých sú nárokované exkluzívne vlastnosti alebo privilégia sú definované tak, ako je uvedené ďalej.

Claims (57)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I kde
    X je kyslík alebo síra;
    R je akákoľvek funkčná skupina, ktorá má ionizovateľný vodík a pKa s hodnotou 10 alebo menej;
    R1 je nezávisle vybraný z vodíka; halogénu; nitroskupiny; kyanoskupiny; C1.10alkylu; halogénom substituovaného C1.10alkylu; C2.10alkenylu; C1.10alkoxylu; halogénom substituovaného C^^alkoxylu; azidu; S(O)tR4; (CR8R8)qS(O)tR4; hydroxylu; hydroxylu substituovaného CMalkylom; arylu; arylCMalkylu; arylC2.10alkenylu; aryloxylu; aryiC1-4 alkyloxylu; heteroarylu; heteroarylalkylu; heteroarylC2.10alkenylu; heteroarylC1.4alkyloxylu; heterocyklylu, heterocyklylC^alkylu; heterocyklylC14alkyloxylu; heterocyklylC2.10alkenylu; (CR8R8)qNR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; C2.10alkenylC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2.10alkenylC(O)R11; C2.10alkenylC(O)OR11; (CR8R8)qC(O)OR11; (CR8R8)qOC(O)R11;
    (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R11, (CR8R8)qNHS(O)2R13; (CR8R8)qS(O)2NR4R5, alebo dve R1 skupiny spolu môžu tvoriť O(CH2)sO- alebo 5 až 6 členný nenasýtený kruh, a kde alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heterocyklické skupiny môžu byť voliteľne substituované;
    t je 0, alebo celé číslo, ktoré má hodnotu 1 alebo 2;
    s je celé číslo, ktoré má hodnotu 1 až 3;
    R4 a R5 sú nezávisle vodík, voliteľne substituovanýC^alkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný aryl C14alkyl, voliteľne substituovaný heteroaryl, voliteľne substituovaný heteroarylC14alkyl, heterocyklyl, heterocyklylC1.4alkyl, alebo
    -157R4 a R5 spolu s dusíkom, na ktorý sú naviazané, tvoria 5 až 7 členný kruh, ktorý môže voliteľne zahrnovať ďalší heteroatóm vybraný z O/N/S;
    Y je vodík; halogén; nitroskupina; kyanoskupina; halogénom substituovanýC^^alkyl; C1.10alkyl; C2.10alkenyl; Cv^alkoxyl; halogénom substituovaný C^^alkoxyl; azid; (CR8R8)qS(O)tR4, (CR8R8)qOR4; hydroxyl; hydroxylom substituovaný C^alkyl; aryl; arylC^alkyl; aryloxyskupina; arylCMalkyloxyskupina; arylC2.10alkenyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; heteroarylCMalkyloxy; heteroarylC2.10alkenyl; heterocyklyl, heterocyklylC^alkyl; heterocyklylC1.10alkenyl; (CR8R8)qNR4R5; C2.10alkenylC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2.10alkenylC(O)R11; (CR8R8)qC(O)OR11; C2.10alkenylC(O)OR11; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qNHS(O)2Rb; (CR8R8)qS(O)2NR4R5; (CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R11; alebo dve Y skupiny spolu môžu tvoriť O-(CH2)8Oalebo 5 až 6 členný nenasýtený kruh; a kde skupiny alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroaryl alkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl môžu byť voliteľne substituované; q je 0 alebo celé číslo, ktoré má hodnotu od 1 do 10;
    m je celé číslo, ktoré má hodnotu od 1 do 3;
    R6 a R7 sú nezávisle vodík alebo C^alkylová skupina, alebo R6 a R7 spolu s dusíkom, na ktorý sú naviazané, tvoria 5 až 7 členný kruh, ktorá môže voliteľne obsahovať ďalší heteroatóm, a tento heteroatóm je vybraný z kyslíka, dusíka alebo síry;
    R8 je vodík alebo CMalkyl;
    R10 je C^alkyl C(O)2R8;
    R11 je vodík, voliteľne substituovaný CMalkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný arylCMalkyl, voliteľne substituovaný heteroaryl, voliteľne substituovaný heteroarylCMalkyl, voliteľne substituovaný heterocyklyl, alebo voliteľne substituovaný heterocyklylC^alkyl;
    R12 je vodík, C^alkyl, voliteľne substituovaný aryl alebo voliteľne substituovaný arylalkyl;
    R13 je vhodne CMalkyl, aryl, aryl CMalkyl, heteroaryl, heteroarylCMalkyl, heterocyklyl, alebo heterocyklylCMalkyl;
    Rb je NR6R7, alkyl, aryl, aryl CMalkyl, arylCMalkenyl, heteroaryl, heteroarylCM alkyl,
    -158heteroarylC2-4alkenyl, heterocyklyl, heterocyklylCM alkyl, heterocyklylC^alkenyl, alebo gáfor, všetky z týchto skupín môžu byť voliteľne substituované;
    alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, na výrobu liečiva na liečenie chemokínom sprostredkovaných chorobných stavov, kde sa chemokín viaže na IĽ-8 a alebo b receptor cicavcov.
  2. 2. Použitie podľa nároku 1,vyznačujúce sa tým, že ionizovateľný vodík má pKa 3 až 10.
  3. 3. Použitie podľa nároku 2, vyznačujúce sa tým, že R je hydroxyl, karboxylová kyselina, tiol, -SR2 -OR2, NH-C(O)Ra, C(O)NR6R7, NHS(O)2Rb, S(O)2NHRC, NHC(X2)NHRb, alebo tetrazolyl;
    R2 je substituovaný aryl, heteroaryl, alebo heterocyklylová skupina, a tento kruh má funkčnú skupinu poskytujúcu ionizovateľný vodík, ktorá má pKa hodnotu 10 alebo menej;
    R6 a R7 sú nezávisle vodík alebo CMalkylová skupina, alebo R6 a R7 spolu s dusíkom, na ktorý sú naviazané, tvoria 5 až 7 členný kruh, a tento kruh môže voliteľne obsahovať ďalší heteroatóm, ktorý je vybraný z kyslíka, dusíka alebo síry;
    Ra je alkyl, aryl, arylC^alkyl, heteroaryl, heteroarylC^alkyl, heterocyklyl, alebo heterocyklylC,^alkylová skupina, z ktorých všetky môžu byť voliteľne substituované;
    Rb je NR6R7, alkyl, aryl, arylC1.4alkyl, arylC^alkenyl, heteroaryl, heteroaryl CMalkyl, heteroarylC^alkenyl, heterocyklyl, heterocyklylCM alkyl, heterocyklylC^alkenylová skupina, alebo gáfor, všetky z týchto skupín môžu byť voliteľne substituované jeden až tri krát nezávisle halogénom; nitroskupinou; halogénom substituovaným CMalkylom; CMalkylom; CMalkoxylom; C^aminoskupinou; NR9C(O)Ra; C(O)NR6R7; S(O)3H alebo S(O)mRa (kde m je 0,1 alebo 2), alebo C(O)OC1.4alkylom;
    R9 je vodík alebo C^alkyl;
    Rc je alkyl, aryl, arylCMalkyl, arylCMalkenyl, heteroaryl, heteroarylC^alkyl, heteroarylC^alkenyl, heterocyklyl, alebo heterocyklylCMalkyl, alebo heterocyklyl
    -159C2.4alkenylová skupina, všetky z týchto skupín môžu byť voliteľne substituované jeden až tri krát nezávisle halogénom, nitroskupinou, kyanoskupinou, halogénom substituovaným CMalkylom, C^alkylom, C^alkoxylom, C^amino-skupinou, NR8C(O)Ra, C(O)NR6R7, S(O)3H, alebo C(O)OC^alkylom.
  4. 4. Použitie podľa nároku 3, vyznačujúce sa tým, že R2 je dodatočne voliteľne substituovaný jeden až tri krát halogénom, nitroskupinou, halogénom substituovaným C1.10alkylom, C^^alkylom, C1.10 alkoxyskupinou, hydroxylom, SH, C(O)NR6R7, NH-C(O)Ra, NHS(O)2Rb, S(O)NR6R7, C(O)OR8, alebo tetrazolylovým kruhom.
  5. 5. Použitie podľa nároku 3, vyznačujúce sa tým, že R je OH, NHS(O)2Rb alebo C(O)OH.
  6. 6. Použitie podľa nároku 1,vyznačujúce sa tým, že R1 je halogén, kyanoskupina, nitroskupina, CF3, C(O)NR4R5, alkenyl C(O)NR4R5, C(O)R4R9 10 *, alkenylC(O)OR12, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl alebo S(O)R4R5.
  7. 7. Použitie podľa nároku 1,vyznačujúce satým, že Y je halogén, C^alkoxyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaná arylalkoxyskupina, metyléndioxyskupina, NR4RS, tioCMalkyl, tioaryl, halogénom substituovaný alkoxyl, voliteľne substituovaný C1.4alkyl, hydroxyalkyl.
  8. 8. Použitie podľa nároku 3, vyznačujúce sa tým, že R je OH, SH, alebo NHS(O)2Rb a R1 je substituovaný v polohe-3, polohe-4 alebo disubstituovaný v polohe-3,4 skupinou odťahujúcou elektróny.
  9. 9. Použitie podľa nároku 1 alebo 8, vyznačujúce sa tým, že Y je mono-substituovaný v 2-polohe alebo 3-polohe, alebo je disubstituovaný v 2'alebo 3'- polohe fenylového kruhu.
    -16010. Použitie podľa nároku 1, 8 alebo 9, vyznačujúce sa tým, že n a m sú oba rovné 1 alebo viac.
  10. 11. Použitie podľa nároku 1, vyzn a čujúce sa tým, že R je karboxylová kyselina a R1 je vodík, alebo R1 je substituované v polohe-4.
  11. 12. Použitie podľa nároku 1,vyznačujúce satým, že chemokínom sprostredkovaná choroba je vybraná z psoriázy, atopickej dermatitídy, artritídy, astmy, chronickej obštruktívnej pľúcnej choroby, syndrómu dýchacích ťažkostí dospelých, zápalovej choroby čriev, Crohnovej choroby, ulceróznej kolitídy, mŕtvice, septického šoku, endotoxického šoku, gramnegatívnej sepsy, syndrómu toxického šoku, srdcového a obličkového reperfúzneho poškodenia, glomerulonefritídy, trombózy, reakcie štep vs. hostiteľ, Alzheimerovej choroby, alebo odvrhnutia aloštepu.
  12. 13. Použitie podľa nároku 1,vyznačujúce sa tým, že látka alebo farmaceutický prijateľná soľ je: N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-metoxyfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-fenylfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-metyltiofenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-chlórfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2,3-metyléndioxyfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-metoxy-3-chlórfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-fenyloxyfenyl)močovina N-(3-chlór-2-hydroxyfenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina N-(2-hydroxy-3-glycínemetylesterkarbonylfenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina N-(3-nitro-2-hydroxyfenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina N-(2-hydroxy-3,4-dichlórfenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina
    -161 -
    N-(3-kyano-2-hydroxyfenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl)-N'-(2-metoxyfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl)-N'-(2-fenylfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl)-N'-(2-metylfenyl)močovina N-(2-hydroxy-3-kyano-4-metylfenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina N-(4-kyano-2-hydroxyfenyl)-N,-(2-trifluórmetylfenyl)močovina N-(3-trifluórmetyl-2-hydroxyfenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina N-(3-fenylaminokarbonyl-2-hydroxyfenyl)-N,-(2-brómfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-jódfenyl)močovina N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'(2-brómfenyl) tiomočovina N-(2-fenylsulfónamido)-4-kyanofenyl-N,-(2-brómfenyl)močovina (E)-N-[3-[(2-aminokarbonyl)etenyl]-2-hydroxyfenyl]-N'-(2-brómfenyl)močovina N-(2-hydroxy-3,4-dichlórfenyl)-N'-(2-metoxyfenyl)močovina N-(2-hydroxy-3,4-dichlórfenyl)-N'-(2-fenylfenyl)močovina N-(2-hydroxy-3,4-dichlórfenyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovina N-(2-hydroxy-5-nitrofenyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovina; alebo N-(2-hydroxy-3-kyanofenyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovina.
  13. 14. Použitie podľa nároku 1,vyznačuj úce sa tým, že látka je N-(2hydroxy-4-kyanofenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  14. 15. Použitie podľa nároku 1, v y z n a č u j ú ce sa tým, že Rje OH.
  15. 16. Použitie podľa nároku 15, v y z n a č u j ú c e sa tým, že R1 je substituovaný v polohe-3, polohe-4 alebo di-substituovaný v polohe-3,4 skupinou odťahujúcou elektróny.
  16. 17. Použitie podľa nároku 16, v y z n a č u j ú c e sa tým, že R1 je nitroskupina, kyanoskupina, trifluórmetyl, alebo C(O)NR4R6.
    -162-
  17. 18. Použitie podľa nároku 15,vyznačujúce sa tým, že Y je substituovaný v 2-polohe alebo di-substituovaný v polohe-2,3.
  18. 19. Použitie podľa nároku 18,vyznačujúce sa tým, že Y je halogén, alkoxyskupina, metyléndioxyskupina, aryl alebo alkyl.
  19. 20. Použitie podľa nároku 46, vyznačujúce sa tým, že X je kyslík.
  20. 21. Použitie N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl)-N'-(2-brómfenyl)močoviny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie chemokínom sprostredkovaných chorôb, kde sa chemokín viaže na IL-8 a alebo β receptor u cicavcov.
  21. 22. Použitie podľa nároku 21, vyznačujúce sa tým, že chemokínom sprostredkovaná choroba je vybraná z psoriázy alebo atopickej dermatitídy.
  22. 23. Použitie podľa nároku 21, vyznačujúce sa tým, že chemokínom sprostredkovaná choroba je vybraná z astmy, chronickej obštruktívnej pľúcnej choroby, syndrómu dýchacích ťažkostí dospelých, artritídy, zápalovej choroby čriev, Crohnovej choroby, ulceróznej kolitídy, mŕtvice, septického šoku, endotoxického šoku, gramnegatívnej sepsy, syndrómu toxického šoku, srdcového a obličkového reperfúzneho poškodenia, restinózy, angiogenézy, glomerulonefritídy, alebo trombózy, Alzheimerovej choroby, reakcie štep vs. hostiteľ, alebo odvrhnutia aloštepu.
  23. 24. Látka so vzorcom:
    (II)
    -163- kde
    X je kyslík;
    R je akákoľvek funkčná skupina, ktorá má ionizovateľný vodík a pKa hodnotu 10 alebo menej;
    R1 je nezávisle vybraný z vodíka; halogénu; nitroskupiny; kyanoskupiny; C1.10alkylu; halogénom substituovaného C^alkylu; C2.10alkenylu; C^oalkoxylu; halogénom substituovaného C^oalkoxylu; azidu; (CR8R8)qS(O)tR4; hydroxylu; hydroxylom substituovaného C14alkylu; arylu; arylC^alkylu; arylC2.10alkenylu; aryloxyskupiny; arylC1.4alkyloxyskupiny; heteroarylu; heteroarylalkylu; heteroarylC2.10alkenylu; heteroarylC14alkyloxyskupiny; heterocyklylu, heterocyklylC14alkyl; heterocyklylC14alkyloxyskupiny; heterocyklylC2.10alkenylu; (CR8R8)qNR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; C2.10alkenyluC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2.10alkenylC(O)R11; C2.10alkenylC(O)OR11; (CR8R8)qC(O)OR11; (CR8R8)qOC(O)R11;
    (CR8R8)qC(O)R11; (CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R11, (CR8R8)qNHS(O)2R13; (CR8R8)qS(O)2NR4R5, alebo dve R1 skupiny spolu môžu tvoriť O-(CH2)5Oalebo 5 až 6 členný nenasýtený kruh, a kde alkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heterocyklylové skupiny môžu byť voliteľne substituované;
    t je 0, alebo celé číslo, ktoré má hodnotu 1 alebo 2;
    s je celé číslo, ktoré má hodnotu od 1 do 3;
    R4 a Rs sú nezávisle vodík, voliteľne substituovaný C14alkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný arylCV4alkyl, voliteľne substituovaný heteroaryl, voliteľne substituovaný heteroarylC14alkyl, heterocyklyl, heterocyklylC14alkyl, alebo R4 a R5 spolu s dusíkom, na ktorý sú naviazané, tvoria 5 až 7 členný kruh, ktorý môže voliteľne zahrnovať ďalší heteroatóm vybraný z O/N/S;
    Y je vodík; halogén; nitroskupina; kyanoskupina; halogénom substituovaný C1.10alkyl; C^^alkyl; C2.10alkenyl; C110alkoxyl; halogénom substituovanýC^^alkoxyskupina;
    azid; (CR8R8)qS(O)tR4, (CR8R8)qOR4; hydroxyl; hydroxylom substituovanýC14alkyl;
    aryl; arylC1_4alkyl; aryloxyskupina; arylC^alkyloxy; arylC2.10alkenyl; heteroaryl;
    heteroarylalkyl; heteroarylC14alkyloxyskupina; heteroarylC2.10alkenyl; heterocyklyl, heterocyklylC1.4alkyl; heterocyklylC2.10alkenyl; (CR8R8)qR4R5; C2.10alkenylC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11;
    -164C2.10alkenylC(O)R11; (CR8R8)qC(O)OR11; C2.10alkenylC(O)OR11: (CR8R8)qOC(O)R11:; (CR9R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qNHS(O)2Rb; (CR8R8)qS(O)2NR4R5; (CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R11; alebo dve skupiny Y spolu môžu tvoriť O-(CH2)SOalebo 5 až 6 členný nenasýtený kruh; a kde alkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, heterocyklylové a heterocyklylalkylové skupiny môžu byť voliteľne substituované;
    q je 0 alebo celé číslo, ktoré má hodnotu 1 až 10;
    n je celé číslo, ktoré má hodnotu od 1 do 3;
    m je celé číslo, ktoré má hodnotu od 1 do 3;
    R8 a R7 sú nezávisle vodík alebo CMalkylová skupina, alebo R6 a R7 spolu s dusíkom, na ktorý sú naviazané, tvoria 5 až 7 členný kruh, ktorý môže voliteľne obsahovať ďalší heteroatóm, ktorý je vybraný z kyslíka, dusíka alebo síry;
    R8 je vodík alebo CMalkyl;
    R10 je C1.10alkyl C(O)2R8;
    R11 je vodík, voliteľne substituovaný CMalkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný arylCMalkyl, voliteľne substituovaný heteroaryl, voliteľne substituovaný heteroarylC^alkyl, voliteľne substituovaný heterocyklyl, alebo voliteľne substituovaný heterocyklylC1-4alkyl;
    R12 je vodík, C^alkyl, voliteľne substituovaný aryl alebo voliteľne substituovaný arylalkyl;
    R13 je C^alkyl, aryl, arylCMalkyl, heteroaryl, heteroarylC1.4alkyl, heterocyklyl, alebo heterocyklylC^alkyl;
    Rb je NR6R7, alkyl, aryl, arylCMalkyl, arylCMalkenyl, heteroaryl, heteroarylC^alkyl, heteroarylCMalkenyl, heterocyklyl, heterocyklylCM alkyl, heterocyklylC^alkenyl, alebo gáfor, všetky z týchto skupín môžu byť voliteľne substituované;
    E je voliteľne vybraný z:
    -165hviezdička * označuje bod pripojenia kruhu, pričom je prítomný najmenej jeden E;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  24. 25. Látka podľa nároku 24, kde R je hydroxyl, karboxylová kyselina, tiol, SR2 OR2, NH-C(O)Ra, C(O)NR6R7, NHS(O)2Rb, S(O)2NHRC, NHC(X)NHRb, alebo tetrazolyl;
    kde X je kyslík alebo síra;
    R2 je substituovaný aryl, heteroaryl, alebo heterocyklylová skupina, ktorej kruh má funkčnú skupinu poskytujúcu ionizovateľný vodík, ktorá má pKa 10 alebo menej;
    R6 a R7 sú nezávisle vodík alebo CMalkyl skupina, alebo R6 a R7 spolu s dusíkom, na ktorý sú naviazané, tvoria 5 až 7 členný kruh, ktorý môže voliteľne obsahovať ďalší heteroatóm, ktorý je vybraný z kyslíka, dusíka alebo síry;
    Ra je alkyl, aryl, arylC^alkyl, heteroaryl, heteroarylC^alkyl, hetero-cyklyl, alebo heterocyklylCMalkylová skupina, z ktorých každá môže byť voliteľne substituovaná;
    Rb je NR6R7, alkyl, aryl, arylC^alkyl, arylC^alkenyl, heteroaryl, heteroarylC^alkyl, heteroarylC^alkenyl, heterocyklyl, heterocyklylC^alkyl, heterocyklylC^alkenylová skupina, gáfor, z ktorých všetky môžu byť voliteľne substituované jeden až trikrát nezávisle halogénom; nitroskupinou; kyanoskupinou, halogénom substituovaným C^alkylom; C^alkylom; C^alkoxylom; CMaminoskupinou, NR9C(O)Ra; C(O)NR6R7; S(O)3H; alebo S(O)m'Ra (kde m' je 0,1, alebo 2); alebo C(O)OCMaikyl;
    R9 je vodík alebo CMalkyl;
    Rc je alkyl, aryl, arylC^alkyl, arylC^alkenyl, heteroaryl, heteroarylC^alkyl, heteroarylC^alkenyl, heterocyklyl, heterocyklylCMalkyl, alebo heterocyklyl-C^alkenylová skupina, z ktorých všetky môžu byť voliteľne substituované jeden až trikrát nezávisle halogénom, nitroskupinou, kyanoskupinou, halogénom substituovaným C^alkylom, C1.4alkylom, CMalkoxylom, CMaminoskupinou, NR9C(O)Ra, C(O)NR6R7,
    S(O)3H, alebo 0(0)00^ alkylom.
  25. 26. Látka podľa nároku 25, kde R je OH, SH, alebo NHS(O)2Rb a R1 je substituovaný v polohe-3, polohe-4 alebo disubstituovaný v polohe-3,4 so skupinou odťahujúcou elektróny.
    -166-
  26. 27. Látka podľa nároku 24, kde Y je halogén, CMalkoxyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný arylalkoxyskupina, metyléndioxyskupina, NR4R5, tioC^alkyl, tioaryl, halogénom substituovaný alkoxyl, voliteľne substituovaný C^alkyl, alebo hydroxyalkyl.
  27. 28. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje látku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 24 až 27 a farmaceutický prijateľný nosič alebo zried'ovadlo.
  28. 29. Použitie látky so vzorcom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 24 až 27 na výrobu na liečenie chemokínom sprostredkovaných chorobných stavov, kde sa chemokín viaže na IL-8 a alebo b receptor u cicavcov.
  29. 30. Látka so vzorcom
    NHS(O)2Rb kde
    X je kyslík alebo síra;
    Ra je alkyl, aryl, arylCMalkyl, heteroaryl, heteroarylC1.4alkyl, heterocyklyl, alebo heterocyklylCMalkylová skupina, z ktorých každá môže byť voliteľne substituovaná;
    Rb je NR6R7, alkyl, aryl, arylC^alkyl, arylC^alkenyl, heteroaryl, heteroarylC1.4alkyl, heteroarylC2.4alkenyl, heterocyklyl, alebo heterocyklylC^alkyl, alebo heterocyklylC^alkenylová skupina, gáfor, z ktorých každá môže byť voliteľne substituovaná jeden až tri krát nezávisle halogénom; nitroskupinou; halogénom substituovaným
    Cv4 alkylom; C^alkylom; C^alkoxylom; NR9C(O)Ra; S(O)m.Ra; C(O)NR6R7; S(O)3H;
    alebo C(O)OC1Jtalkyl;
    R6 a R7 sú nezávisle vodík alebo C1.4alkylová skupina, alebo R6 a R7 spolu s
    -167- dusíkom, na ktorý sú naviazané, tvoria 5 až 7 členný kruh, ktorý môže voliteľne obsahovať ďalší heteroatóm, ktorý je vybraný z kyslíka, dusíka alebo síry, a tento kruh môžu byť voliteľne substituovaný;
    R9 je vodík alebo C^alkyl;
    R1 je nezávisle vybraný z vodíka; halogénu; nitroskupiny; kyanoskupíny; C^^alkylu; halogénom substituovaného C1.10alkylu; C2.10alkenylu; C^^alkoxylu; halogénom substituovaného C1.10alkoxylu; azidu; S(O)tR4; (CR8R8)qS(O)tR4; hydroxylu; hydroxylom substituovaného CMalkylu; arylu; arylC^alkylu; arylC2.10alkenylu; aryloxyskupiny; arylCMalkyloxyskupiny; heteroarylu; heteroarylalkylu; heteroarylC2.10alkenylu; heteroarylCMalkyloxyskupiny; heterocyklylu, heterocyklylC^alkylu; heterocyklylCMalkyloxyskupiny; heterocyklylC2.10alkenylu; (CR8R8)qNR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; C2.10alkenylC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3R8;
    (CR8R8)qC(O)R11; C2.10alkenylC(O)R11; C2.10alkenylC(O)OR11; (CR8R8)qC(O)OR11; (CR8R8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R11; (CR8R8)qNHS(O)2R13; (CR8R8)qS(O)2NR4R5, alebo dve R1 skupiny spolu môžu tvoriť O-(CH2)SO- alebo 5 až 6 členný nenasýtený kruh, a kde alkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylalkylové, heterocyklylalkylové skupiny môžu byť voliteľne substituované;
    t je 0, alebo celé číslo, ktoré má hodnotu 1 alebo 2;
    s je celé číslo, ktoré má hodnotu od 1 do 3;
    R4 a R5 sú nezávisle vodík, voliteľne substituovanýC^alkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný arylCMalkyl, voliteľne substituovaný heteroaryl, voliteľne substituovaný heteroarylC^alkyl, heterocyklyl, heterocyklylCMalkyl, alebo R4 a R5 spolu s dusíkom, na ktorý sú naviazané tvoria 5 až 7 členný kruh, ktorý môže voliteľne zahrnovať ďalší heteroatóm vybraný z O/N/S;
    Y je vodík; halogén; nitroskupina; kyanoskupina; halogénom substituovaný C1.10alkyl; C^alkyl; C2.10alkenyl; Cv^alkoxyl; halogénom substituovaný C1.10alkoxyl; azid; (CR8R8)qS(O)tR4, (CR8R8)qOR4; hydroxyl; hydroxylom substituovaný C1.4alkyl; aryl; arylC1.4alkyl; aryloxyskupina; arylC^alkyloxyskupina; arylC2.10alkenyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; heteroarylC^alkyloxyskupina; heteroarylC2.10alkenyl; heterocyklyl, heterocyklylC^alkyl; heterocyklylC2.10alkenyl; (CR8R8)qNR4R5; C2.10alkenyl-168C(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11: C2.10alkenylC(O)R11; (CR8R8)qC(O)OR11: C2.10alkenylC(O)OR11; (CR8R8)qOC(O)R11:; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qNHS(O)2Rb; (CR8R8)qS(O)2NR4R5, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R11; alebo dve Y skupiny spolu môžu tvoriť O-(CH2)SOalebo 5 až 6 členný nenasýtený kruh; a kde alkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, heterocyklylové, heterocyklylalkylové skupiny môžu byť voliteľne substituované;
    q je 0 alebo celé číslo, ktoré má hodnotu 1 až 10;
    n je celé číslo, ktoré má hodnotu od 1 do 3;
    m je celé číslo, ktoré má hodnotu od 1 do 3;
    m’ je 0, alebo celé číslo, ktoré má hodnotu 1 alebo 2;
    R8 je vodík alebo alkyl;
    R10 je C^oalkylCíOkR8;
    R11 je vodík, voliteľne substituovaný C^alkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný arylC^alkyl, voliteľne substituovaný heteroaryl, voliteľne substituovaný heteroarylCMalkyl, voliteľne substituovaný heterocyklyl, alebo voliteľne substituovaný heterocyklylC^alkyl;
    R12 je vodík, C1.10alkyl, voliteľne substituovaný aryl alebo voliteľne substituovaný arylalkyl;
    R13 je vhodne C^alkyl, aryl, arylCMalkyl, heteroaryl, heteroarylC^alkyl, heterocyklyl, alebo heterocyklylCMalkyl;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  30. 31. Látka podľa nároku 30, kde R1 je substituovaný v polohe-3, polohe-4 alebo disubstituovaný v polohe-3,4 so skupinou odťahujúcou elektróny.
  31. 32. Látka podľa nároku 30 alebo 31, kde Y je mono-substituované v 2'polohe alebo 3'- polohe, alebo je disubstituované v 2'- alebo 3'- polohe monocyklického kruhu.
    -16933. Látka podľa nároku 30, kde n a m sú obidva rovné 1 alebo viac a X je kyslík.
  32. 34. Látka podľa 30, ktorá je vybraná zo skupiny:
    N-(4-nitro-2-(fenylsulfonylamino)fenyl)-N'-fenylmočovina N-[(2-fenylsulfamido)-4-kyanofenylj- N'-(2-brómfenyl)močovina N-(2-(aminosulfónamidofenyl)fenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina
    N-(2-(aminosulfonylstyryl)fenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina
    2-((3,4-di-metoxyfenylsulfonyl)amino]fenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina
    N-(2-[(4-acetamidofenylsulfonyl)amino]fenyl)-N,-(2-brómfenyl)močovina N-(2-(aminosulfonyl-(2-tiofén) fenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina N-(2-(aminosulfonyl-(3-tolyl)fenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina
    N-(2-(aminosulfonyl-(8-chinolinyl))fenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina
    N-(2-(aminosulfonylbenzyl)fenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina
    N-[2-[[[2-(trifluórmetyl)fenyl]sulfonyl]amino]fenyl)-N'-(2- brómfenyl)močovina
    N-(2-brómfenyl)-N'-[2-dimetylaminosulfonylamino]fenyl]močovina N-[2-(fenetylsulfonylamino)fenyl]-N'-(2-brómfenyl)močovina N-[2-[(2-acetamido-4-metyltiazol-5-yl)sulfonylamino]fenyl]-N,-(2-brómfenyl)močovina
    N-[2-[(213-dichlórtien-5-yl)]sulfonylamino)fenyl]-N'-(2-brómfenyl)močovina
    N-[2-[(3I5-bistrifluórmetylfenyl)sulfonylamino]fenylj-N,-(2- brómfenyl)močovina
    N-[2-[(2-benzyl)sulfonylamino]-(5-trifluórmetyl)fenyl]-N,-(2- brómfenyl)močovina
    N-[2-[2-(3-nitrofenyl)sulfonylamino]fenyl]-N'-(2-brómfenyl)-niočovina
    N-[[2-(1S)-10-gáforsulfonylamino]fenyl]-N'-(2-brómfenyl)močovina
    N-[[2-( 1 R)-10-gáforsulfonylamino]fenyl]-N'-(2-brómfenyl)močovina N-[2-[2-(2-nitro-(4-trifluórmetyl)fenyl)sulfonylamino]fenyl]-N,-(2-brómfenyl)-močovina
    N-[2-(aminosulfonylfenyl]-3-aminofenyl]-N'-(2-brómfenyl)močovina;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  33. 35. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje látka podľa ktoréhokoľvek z nárokov 30 až 34 a farmaceutický prijateľný nosič alebo zrieďovadlo.
    -170-
  34. 36. Použitie látky podľa nároku 30 na výrobu liečiva na liečenie chemokínom sprostredkovaných chorôb cicavcov, kde sa chemokín viaže na IL-8 a alebo b receptor.
  35. 37. Použitie podľa nároku 36, vyznačujúce satým, že látkou je N-(4-nitro-2-(fenylsulfonylamino)fenyl)-N'-fenylmočovina N-[(2-fenylsulfamido)-4-kyanofenyl]- N'-(2-brómfenyl)močovina N-(2-(aminosulfónamidofenyl)fenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina N-(2-(aminosulfonylstyryl)fenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina 2-[(3,4-di-metoxyfenylsulfonyl)amino]fenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina N-(2-[(4-acetamidofenylsulfonyl)amino]fenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina N-(2-(aminosulfonyl-(2-tiofén) fenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina N-(2-(aminosulfonyl-(3-tolyl)fenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina N-(2-(aminosulfonyl-(8-chinolinyl))fenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina N-(2-(aminosulfonylbenzyl)fenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina N-[2-[[[2-(trifluórmetyl)fenyl]sulfonyl]amino]fenyl)-N'-(2- brómfenyl)močovina N-(2-brómfenyl)-N'-[2-dimetylaminosulfonylamino]fenyl]močovina N-[2-(fenetylsulfonylamino)fenyl]-N'-(2-brómfenyl)močovina N-[2-[(2-acetamido-4-metyltiazol-5-yl)sulfonylamino]fenyl]-N'-(2-brómfenyl)močovina N-[2-[(2,3-dichlórtien-5-yl)]sulfonylamino)fenyl]-N'-(2-brómfenyl)močovina N-[2-[(3,5-bistrifluórmetylfenyl)sulfonylamino]fenyl]-N'-(2- brómfenyl)močovina N-[2-[(2-benzyl)sulfonylamino]-(5-trifluórmetyl)fenyl]-N'-(2- brómfenyl)močovina N-[2-[2-(3-nitrofenyl)sulfonylamino]fenyl]-N'-(2-brómfenyl)-močovina N-[[2-(1S)-10-gáforsulfonylamino]fenyl]-N'-(2-brómfenyl)močovina N-[[2-(1R)-10-gáforsulfonylamino]fenyl]-N'-(2-brómfenyl)močovina N-[2-[2-(2-nitro-(4-trifluórmetyl)fenyl)sulfonylamino]fenyl]-N'-(2-brómfenyl)-močovina N-[2-(aminosulfonylfenyl]-3-aminofenyl]-N'-(2-brómfenyl)močovina;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  36. 38. Použitie podľa nároku 36, vyznačujúce s tým, že chemokínom sprostredkovaná choroba je vybraná z psoriázy, atopickej dermatitídu, artritídy,
    -171 - astmy, chronickej obštruktívnej pľúcnej choroby, syndrómu dýchacích ťažkostí dospelých, zápalovej choroby čriev, Crohnovej choroby, ulceróznej kolitídy, mŕtvice, septického šoku, endotoxického šoku, gramnegatívnej sepsy, syndrómu toxického šoku, srdcového a obličkového reperfúzneho poškodenia, glomerulonefritídy, trombózy, Alzheimerovej choroby, reakcie štep vs. hostiteľ alebo odvrhnutia aloštepu.
  37. 39. Použitie látok, ktorými sú N-[2-[2-(4-fenoxyfenyl)sulfonylamino]fenyl]-N'(2-brómfenyl)močovina, N-[2-(2-amino-(4-trifluórmetyl)fenyl)sulfonylamino]fenyl]-N'(2-brómfenyl)močovina; alebo ich farmaceutický prijateľné soli na výrobu liečiva na liečenie chemokínom sprostredkovaných chorôb cicavcov, kde sa chemokín viaže na IL-8 a alebo b receptor.
  38. 40. Látka so vzorcom (Ic) kde
    X je kyslík alebo síra;
    XI je kyslík alebo síra;
    R1 je nezávisle vybraný z vodíka; halogénu; nitroskupiny; kyanoskupiny; C1.10alkylu; halogénom substituovaného C1.10alkylu; C2.10alkenylu; C^oalkoxylu; halogénom substituovaného C^oalkoxylu; azidu; S(O)tR4; (CR8R8)qS(O)tR4; hydroxylu; hydroxylom substituovanéhoCMalkylu; arylu; arylC1_4alkylu; arylC2.10alkenylu; aryloxyskupiny; arylC14alkyloxyskupiny; heteroarylu; heteroarylalkylu; heteroarylC2.10alkenylu; heteroarylC14alkyloxyskupiny; heterocyklylu, heterocyklylC1.4alkylu; heterocyklylC^alkyloxyskupiny; heterocyklylC2.10alkenylu; (CR8R8)qNR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; C2.10alkenylC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2.10alkenylC(O)R11; C2.10alkenylC(O)OR11; (CR8R8)qC(O)OR11;
    -172(CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R11; (CR8R8)q NHS(O)2R13; (CR8R8)qS(O)2NR4R5, alebo dve R1 skupiny spolu môžu tvoriť O-(CH2)SO- alebo 5 až 6 členný nenasýtený kruh, a kde alkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heterocyklylové skupiny môžu byť voliteľne substituované;
    t je 0, alebo celé číslo, ktoré má hodnotu 1 alebo 2;
    s je celé číslo, ktoré má hodnotu od 1 do 3;
    R4 a R5 sú nezávisle vodík, voliteľne substituovaný C^alkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný arylCMalkyl, voliteľne substituovaný heteroaryl, voliteľne substituovaný heteroarylCMalkyl, heterocyklyl, heterocyklylC1.4alkyl, alebo R4 a R5 spolu s dusíkom, na ktorý sú naviazané tvoria 5 až 7 členný kruh, ktorý môže voliteľne zahrnovať ďalší heteroatóm vybraný z O/N/S;
    Y je vodík; halogén; nitroskupina; kyanoskupina; halogénom substituovaný C1.walkyl; Cvujalkyl; C2.10alkenyl; Cv^alkoxyl; halogénom substituovanýC^Qalkoxyl; azid; (CR8R8)qS(O)tR4, (CR8R8)qOR4; hydroxyl; hydroxylom substituovaný C^alkyl; aryl; arylCV4alkyl; aryloxyskupina; arylCMalkyloxyskupina; arylC2.10alkenyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; heteroarylC^alkyloxyskupina; heteroarylC2.10alkenyl; heterocyklyl, heterocyklylC^alkyl; heterocyklylC2.10alkenyl; (CR8R8)qNR4R5; C2.10alkenylC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2.10alkenylC(O)R11; (CR8R8)qC(O)OR11; C2.10alkenylC(O)OR11; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qNHS(O)2Rb; (CR8R8)qS(O)2NR4R5; (CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R11; alebo dve Y skupiny spolu môžu tvoriť O-(CH2)SOalebo 5 až 6 členný nenasýtený kruh; a kde alkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, heterocyklylové, heterocyklylalkylové skupiny môžu byť voliteľne substituované;
    q je 0 alebo celé číslo, ktoré má hodnotu 1 až 10;
    n je celé číslo, ktoré má hodnotu od 1 do 3;
    m je celé číslo, ktoré má hodnotu od 1 do 3;
    R6 a R7 sú nezávisle vodík alebo C1.4alkylová skupina, alebo R6 a R7 spolu s dusíkom, na ktorý sú naviazané, tvoria 5 až 7 členný kruh, ktorý môže voliteľne obsahovať ďalší heteroatóm, ktorý je vybraný z kyslíka, dusíka alebo síry;
    -173R8 je vodík alebo CM alkyl;
    R10 je C^njalkylCíO^R8;
    R11 je vodík, voliteľne substituovaný C^alkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný arylC^alkyl, voliteľne substituovaný heteroaryl, voliteľne substituovaný heteroarylC^alkyl, voliteľne substituovaný heterocyklyl, alebo voliteľne substituovaný heterocyklylC^alkyl;
    R12 je vodík, C1.10alkyl, voliteľne substituovaný aryl alebo voliteľne substituovaný arylalkyl;
    R13 je vhodne C^alkyl, aryl, arylC^alkyl, heteroaryl, heteroarylCMalkyl, heterocyklyl, alebo heterocyklylCMalkyl;
    Rb je NR6R7, alkyl, aryl, arylCMalkyl, arylC2Jtalkenyl, heteroaryl, heteroarylCMalkyl, heteroarylC2.4alkenyl, heterocyklyl, heterocyklylCM alkyl, heterocyklylC^alkenyl, alebo gáfor, všetky z týchto skupín môžu byť voliteľne substituované; za predpokladu, že keď n = 1 potom Y je substituovaný v 2- alebo 3- polohe;
    keď n = 2 potom Y je di-substituovaný v 2'-, 3'- polohe, 2'-,5'- polohe, 2'-,6'-polohe, 3'-,5'- alebo 3'-,6'- polohe;
    keď n = 3 potom Y je trisubstituované v 2-,3-,5 - alebo 2-,3-,6 - polohách; ďalej za predpokladu, že keď X1 je O, m = 2, R1 je 2-terc.butyl, 4-metyl a n = 3, potom Y nie je 2'-OH, 3'terc.butyl, 5’-metyl;
    keď X1 je O, m = 1, R1 je 4-metyl a n = 2, potom Y nie je 2'-OH, 5-metyl;
    keď X1 je O, m = 1, R1 je vodík a n = 2, potom Y nie je 2'-6'-dietyl;
    keď X1 je O, m = 1, R1 6-OH a n = 2, potom Y nie je 2'-5'-metyl;
    keď X1 je S, m = 1, R1 je 4-etyl, a n = 1 potom Y nie je 2-metoxy; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  39. 41. Látka podľa nároku 40, kde X1 je kyslík.
  40. 42. Látka podľa nároku 41, kde R1 je substituované v polohe-3, polohe-4 alebo di-substituované v polohe-3,4 skupinou odťahujúcou elektróny.
    -174-
  41. 43. Látka podľa nároku 40 alebo 41, kde Y je mono-substituované v 2'polohe alebo 3'- polohe, alebo je disubstituované v 2'- alebo 3'- polohe monocyklického kruhu.
  42. 44. Látka podľa nároku 41, kde n a m sú obidva rovné 1 alebo viac a X je kyslík.
  43. 45. Látka podľa nároku 44, kde R1 je halogén, kyanoskupina, nitroskupina, CF3, C(O)NR4R5, alkenyl C(O)NR4R5, C(O)R4R10, alkenylC(O)OR12, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, alebo S(O)NR4R5.
  44. 46. Látka podľa nároku 41 alebo 43, kde Y je halogén, C^alkoxy, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaná arylalkoxyskupina, metyléndioxyskupina, N R4 R5, tioC^alkyl, tioaryl, halogénom substituovaný alkoxyl, voliteľne substituovaný C^alkyl, hydroxyalkyl.
  45. 47. Látka podľa nároku 46, kde Y je halogén.
  46. 48. Látka podľa nároku 46, kde R1 je nitroskupina, kyanoskupina, trifluórmetyl, alebo C(O)R4R5.
  47. 49. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje látku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 40 až 48 a farmaceutický prijateľný nosič alebo zrieďovadlo.
  48. 50. Látka, ktorou je N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovina alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  49. 51. Farmaceutický prostriedok, vy z n a č u j ú c i sa t ý m, že obsahuje N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovinu a farmaceutický prijateľný nosič alebo zrieďovadlo.
    -175-
  50. 52. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 51 .vyznačujúci sa t ý m, že je upravený na topikálne podávanie.
  51. 53. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 52, vyznačujúci sa tým, že je vo forme kvapalného alebo semi-kvapalného prípravku.
  52. 54. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 51, vyznačujúci sa tým, že je určený na liečenie psoriázy alebo topickej dermatitídy.
  53. 55. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl)-N'-(2-brómfenyl)močovinu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, a farmaceutický prijateľný nosič alebo zrieďovadlo, určený na liečenie topikálnych chemokínom sprostredkovaných chorôb.
  54. 56. Spôsob výroby kyanofenolových derivátov so vzorcom
    R1 kde R1 je definované pre vzorec I uvedený vyššie, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:
    a) reakciu látky so vzorcom kde X je halogén, s kyanidom med’ným, dimetylformamidom, trietylamínom a katalytickým množstvom dimetylaminopyridínu.
  55. 57. Spôsob podľa nároku 56, vyznačujúci sa tým, že teplota je asi 60 až asi 80 °C a X je brómom .
    -17658. Spôsob výroby látky podľa nároku 40, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že zahrnuje reakciu látky so vzorcom kde R, R1 a m sú definované pre vzorec Ic, s látkou so vzorcom kde Y a n sú definované pre vzorec Ic, čím sa vytvorí látka so vzorcom Ic.
  56. 59. Spôsob výroby N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl)-N'-(2-brómfenyl)-močoviny, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu 2-amino-5-kyanofenolu s 2-brómfenylizokyanátom.
  57. 60. Spôsob výroby látky podľa nároku 40, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu látky so vzorcom kde R, R1 a m sú definované pre vzorec Ic s látkou so vzorcom kde Y a n sú definované pre vzorec Ic, čím sa vytvorí látka so vzorcom Ic.
SK1101-98A 1995-02-17 1996-08-21 Il-8 receptor antagonists, method for the preparation thereof, pharmaceutical composition and use SK110198A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39026095A 1995-02-17 1995-02-17
PCT/US1996/002260 WO1996025157A1 (en) 1995-02-17 1996-02-16 Il-8 receptor antagonists
PCT/US1996/013632 WO1997029743A1 (en) 1995-02-17 1996-08-21 Il-8 receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK110198A3 true SK110198A3 (en) 1999-02-11

Family

ID=23541762

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1101-98A SK110198A3 (en) 1995-02-17 1996-08-21 Il-8 receptor antagonists, method for the preparation thereof, pharmaceutical composition and use

Country Status (19)

Country Link
US (2) US5886044A (sk)
EP (2) EP0809492A4 (sk)
JP (2) JPH11503110A (sk)
KR (1) KR19990082622A (sk)
CN (2) CN1215990A (sk)
AU (1) AU725456B2 (sk)
BG (1) BG102690A (sk)
BR (1) BR9612779A (sk)
CA (1) CA2245927A1 (sk)
EA (1) EA001436B1 (sk)
HU (1) HUP0000467A3 (sk)
IL (1) IL125717A0 (sk)
NO (1) NO983737L (sk)
NZ (1) NZ316710A (sk)
OA (1) OA10840A (sk)
PL (1) PL328562A1 (sk)
SK (1) SK110198A3 (sk)
TR (1) TR199801592T2 (sk)
WO (2) WO1996025157A1 (sk)

Families Citing this family (172)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11503110A (ja) * 1995-02-17 1999-03-23 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ−８受容体拮抗剤
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US6054472A (en) * 1996-04-23 2000-04-25 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US6211373B1 (en) * 1996-03-20 2001-04-03 Smithkline Beecham Corporation Phenyl urea antagonists of the IL-8 receptor
ATE209192T1 (de) * 1996-05-20 2001-12-15 Teijin Ltd Cyclischer diarylalkyl diaminederivate als antogoniste von chemokinerezeptoren
JP2000513359A (ja) * 1996-06-27 2000-10-10 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ―８受容体拮抗薬
US6177448B1 (en) 1996-08-06 2001-01-23 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
EP0957907A4 (en) * 1996-08-06 2001-08-16 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
EP0939634A4 (en) * 1996-08-15 2001-02-21 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
US20020006405A1 (en) * 1996-10-22 2002-01-17 Masaki Kitajima Sepsis remedy comprising anti-il-8 antibody as active ingredient
DE19651040C2 (de) * 1996-12-09 1999-01-28 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-5-alkyl-phenolen
US6300325B1 (en) 1997-01-23 2001-10-09 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
AU6435098A (en) * 1997-02-12 1998-08-26 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
US6436927B1 (en) 1997-02-12 2002-08-20 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US6696475B2 (en) 1997-04-22 2004-02-24 Neurosearch A/S Substituted phenyl derivatives, their preparation and use
US6344476B1 (en) * 1997-05-23 2002-02-05 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase activity by aryl ureas
US6313122B1 (en) * 1997-06-26 2001-11-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
EP1000017A4 (en) * 1997-07-29 2000-10-18 Smithkline Beecham Corp ANTAGONISTS OF THE IL-8 RECEPTOR
US6989435B2 (en) 1997-09-11 2006-01-24 Cambridge University Technical Services Ltd. Compounds and methods to inhibit or augment an inflammatory response
US7067117B1 (en) 1997-09-11 2006-06-27 Cambridge University Technical Services, Ltd. Compounds and methods to inhibit or augment an inflammatory response
KR100704977B1 (ko) * 1997-12-22 2007-04-09 바이엘 코포레이션 대칭성 및 비대칭성 치환디페닐우레아를 이용한 ｒａｆ키나제의 저해
AU2003204708B2 (en) * 1997-12-22 2006-05-25 Bayer Healthcare Llc Inhibition of Raf Kinase using Substituted Heterocyclic Ureas
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
US20080300281A1 (en) * 1997-12-22 2008-12-04 Jacques Dumas Inhibition of p38 Kinase Activity Using Aryl and Heteroaryl Substituted Heterocyclic Ureas
US7329670B1 (en) 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
AU2198999A (en) * 1997-12-22 1999-07-12 Bayer Corporation Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
JP2002518300A (ja) * 1998-06-17 2002-06-25 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
CN1314893A (zh) * 1998-07-23 2001-09-26 史密丝克莱恩比彻姆公司 Il－8受体拮抗剂
WO2000012468A1 (en) * 1998-08-28 2000-03-09 Smithkline Beecham Corporation An improved synthesis of 3-hydroxy-4-amino-benzonitrile
AP2001002103A0 (en) * 1998-10-22 2001-03-31 Neurosearch As Substituted phenyl derivatives, their preparation and use.
CZ20012067A3 (cs) * 1998-12-09 2001-10-17 American Home Products Corporation Thiomočovinové sloučeniny obsahující alfa methylbenzylovou skupinu a fenylendiaminovou skupinu jako inhibitory herpes virů
US6166028A (en) 1998-12-09 2000-12-26 American Home Products Corporation Diaminopuridine-containing thiourea inhibitors of herpes viruses
US6262090B1 (en) 1998-12-09 2001-07-17 American Home Products Corporation Aminopyridine-containing thiourea inhibitors of herpes viruses
US6201013B1 (en) 1998-12-09 2001-03-13 American Home Products Corporation Heterocyclic carboxamide-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing a substituted phenylenediamine group
US6335350B1 (en) 1998-12-09 2002-01-01 American Home Products Corporation Acetamide and substituted acetamide-containing thiourea inhibitors of herpes viruses
US6255349B1 (en) 1998-12-09 2001-07-03 American Home Products Corporation Alph-methylbenzyl-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing a phenylenediamine group
WO2000034238A1 (en) * 1998-12-09 2000-06-15 American Home Products Corporation Thiourea inhibitors of herpes viruses
US6207715B1 (en) 1998-12-09 2001-03-27 American Home Products Corporation Alpha-methylbenzyl-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing a substituted phenylene-diamine group
US6197803B1 (en) 1998-12-09 2001-03-06 American Home Products Corporation Heterocyclic carboxamide-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing phenylenediamine group
US20080269265A1 (en) * 1998-12-22 2008-10-30 Scott Miller Inhibition Of Raf Kinase Using Symmetrical And Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas
EP2298311B1 (en) * 1999-01-13 2012-05-09 Bayer HealthCare LLC w-Carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7928239B2 (en) 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
EP1140840B1 (en) 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7351834B1 (en) 1999-01-13 2008-04-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
MXPA01008440A (es) 1999-02-22 2002-04-24 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados heterociclicos policiclos como agentes anti-inflamatorios..
WO2000055152A1 (en) * 1999-03-12 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
EP1165516B1 (en) 1999-03-12 2004-10-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic urea and related compounds useful as anti-inflammatory agents
PL350448A1 (en) * 1999-03-17 2002-12-16 Astrazeneca Ab Amide derivatives
CO5170528A1 (es) * 1999-05-28 2002-06-27 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de los receptores de la il-8 nistas del recpetor de la il-8
CO5190710A1 (es) * 1999-06-15 2002-08-29 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de un receptor de il-8 un receptor de il-8
CO5200760A1 (es) * 1999-06-16 2002-09-27 Smithkline Beecham Corp Antagonistas del receptor de la il-8 ceptor il-8
BR0012157A (pt) * 1999-07-07 2002-04-02 Astrazeneca Uk Ltd Derivado de quinazolina, derivado de pirimidina, processo para a preparação de um derivado de quinazolina, composição farmacêutica, uso de um derivado de quinazolina, e, método para a prevenção ou tratamento de doenças ou condições médicas pela célula t um em animal de sangue quente em necessidade de tal tratamento
ATE312823T1 (de) 1999-07-09 2005-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur herstellung heteroarylsubstituierter ureaverbindungen
CA2380389A1 (en) 1999-07-26 2001-02-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Biarylurea derivatives
CO5271663A1 (es) * 1999-11-09 2003-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas del receptor il-8
CA2389360C (en) * 1999-11-16 2008-06-03 Steffen Breitfelder Urea derivatives as anti-inflammatory agents
US6525046B1 (en) 2000-01-18 2003-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US6608052B2 (en) 2000-02-16 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
US6653347B2 (en) * 2000-03-01 2003-11-25 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
AR030273A1 (es) * 2000-03-10 2003-08-20 Smithkline Beecham Corp Compuestos de hidroxifenil urea sustituidos con sulfonamidas, composiciones farmaceuticas que los comprenden, y uso de los mismos en la fabricacion de medicamentos para tratar una enfermedad mediada por una quimioquina
WO2001068033A2 (en) * 2000-03-10 2001-09-20 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
EP1274415A4 (en) * 2000-03-14 2005-09-07 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
CO5280089A1 (es) * 2000-03-16 2003-05-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas del receptor il-8
UY26627A1 (es) 2000-03-24 2001-09-28 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8
EP1273571A4 (en) * 2000-04-14 2003-05-02 Kureha Chemical Ind Co Ltd NITROGEN COMPOUNDS AND ANTIVIRAL MEDICATIONS CONTAINING THEM
CA2411323A1 (en) * 2000-05-30 2001-12-06 Michael R. Palovich Il-8 receptor antagonists
AR033830A1 (es) * 2000-07-18 2004-01-07 Smithkline Beecham Corp Uso de los antagonistas de los receptores de la il-8 en el tratamiento de las infecciones viricas
AU2001290852A1 (en) * 2000-09-15 2002-03-26 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of rho c
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
WO2002067919A1 (en) * 2001-01-16 2002-09-06 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
EP1351933B1 (en) * 2001-01-16 2006-11-22 SmithKline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
DE10109204A1 (de) * 2001-02-26 2002-09-19 4Sc Ag Verbindungen zur Behandlung von Protozoen-Erkrankungen
US6949567B2 (en) 2001-02-26 2005-09-27 4Sc Ag Compounds for the treatment of protozoal diseases
ITMI20010395A1 (it) 2001-02-27 2002-08-27 Dompe Spa Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate
DE60237512D1 (de) 2001-02-28 2010-10-14 Univ Temple N-(aryl)-2-arylethensulfonamide und ihre therapeutischen anwendungen
US7371763B2 (en) * 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
CN1630517A (zh) * 2001-05-24 2005-06-22 吴羽化学工业株式会社 包含含氮化合物的具有cxcr4拮抗作用的药物
US20040038854A1 (en) * 2001-07-16 2004-02-26 Dillon Susan B. Use of il-8 receptor antagonists in the treatment of virus infections
US6791892B2 (en) * 2001-07-18 2004-09-14 Samsung Electronics Co., Ltd. Method of generating an initializing signal during power-up of semiconductor memory device
PT2305255E (pt) * 2001-12-03 2012-09-04 Bayer Healthcare Llc Compostos de arilureia em combinação com outros agentes citostáticos ou citotóxicos para tratamento de cancros humanos
US20080108672A1 (en) * 2002-01-11 2008-05-08 Bernd Riedl Omega-Carboxyaryl Substituted Diphenyl Ureas As Raf Kinase Inhibitors
AU2003209119A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
AU2003210969A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenesis inhibiting activity
DK1580188T3 (da) * 2002-02-11 2012-02-06 Bayer Healthcare Llc Forbindelser af arylurea som kinaseinhibitorer
WO2003068228A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
US7041669B2 (en) 2002-02-25 2006-05-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-benzofused urea compounds useful in treating cytokine mediated diseases
ATE517626T1 (de) * 2002-02-28 2011-08-15 Univ Temple Aminosubstituierte sulphonanilide und ihre derivate zur behandlung von proliferativen erkrankungen
KR20030080509A (ko) * 2002-04-09 2003-10-17 주식회사 엘지생명과학 우레아, 티오우레아 및 설파마이드 유도체를 함유하는항균제 조성물
US20030236287A1 (en) * 2002-05-03 2003-12-25 Piotrowski David W. Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
MXPA05001235A (es) * 2002-08-01 2005-06-08 Neurosearch As Compuestos utiles para el tratamiento de enfermedades sensibles a la terapia antiangiogenetica.
JP3714948B2 (ja) * 2002-09-11 2005-11-09 呉羽化学工業株式会社 アミン化合物及びその用途
EP1402887A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-31 Jerini AG New compounds for the inhibition of undesired cell proliferation and use thereof
MY143477A (en) 2002-10-29 2011-05-31 Smithkline Beecham Corp Il-8 receptor antagonists
DE10251830A1 (de) * 2002-11-07 2004-05-19 Wella Ag 2-Amino-5-ethylphenol enthaltendes Mittel zum Färben von Keratinfasern
CA2502705A1 (en) * 2002-11-21 2004-06-03 Jon Valgeirsson Aryl ureido derivatives and their medical use
AU2003300360A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Migenix Corp. Ligands of adenine nucleotide translocase (ant) and compositions and methods related thereto
US20060229335A1 (en) * 2002-12-24 2006-10-12 Bradley Teegarden Diarylamine and arylheteroarylamine pyrazole derivatives as modulators of 5ht2a
US7220768B2 (en) * 2003-02-11 2007-05-22 Wyeth Holdings Corp. Isoxazole-containing thiourea inhibitors useful for treatment of varicella zoster virus
US7318437B2 (en) * 2003-02-21 2008-01-15 Resmed Limited Nasal assembly
UY28213A1 (es) * 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
EP1457485A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-15 Dompé S.P.A. Sulfonic acids, their derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU2004228028B2 (en) * 2003-04-03 2009-12-10 The Regents Of The University Of California Improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
EP1636585B2 (en) 2003-05-20 2012-06-13 Bayer HealthCare LLC Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
ATE313532T1 (de) * 2003-07-22 2006-01-15 Arena Pharm Inc Diaryl- und arylheteroarylharnstoffderivate als modulatoren des 5-ht2a-serotoninrezeptors, die sich zur prophylaxe und behandlung von damit im zusammenhang stehenden erkrankungen eignen
ME00294B (me) 2003-07-23 2011-05-10 Bayer Pharmaceuticals Corp Fluoro supstituisana omega-karaboksiaril difenil urea za liječenje i prevenciju bolesti i stanja bolesti
CA2537746A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Poseidon Pharmaceuticals A/S Erg channel openers for the treatment of cardiac arrhythmias
WO2005023238A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-17 Poseidon Pharmaceuticals A/S Erg channel openers for the treatment of hyperexcitability-related neuronal diseases
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
CA2558600C (en) * 2004-03-10 2013-07-09 Kureha Corporation A substituted-trialkyl amine compound with anti-viral activity based on antagonism against a chemokine receptor cxcr4
US20090018092A1 (en) 2004-03-16 2009-01-15 The Regents Of The University Of California Reducing Nephropathy with Inhibitors of Soluble Epoxide Hydrolase and Epoxyeicosanoids
CN1926114B (zh) * 2004-03-23 2011-08-24 艾尼纳制药公司 用于制备经取代n-芳基-n′-′3-(1h-吡唑-5-基)苯基脲及其中间体的方法
EP1732883A1 (en) * 2004-03-29 2006-12-20 Neurosearch A/S Novel urea derivatives and their medical use
CA2564325A1 (en) 2004-04-30 2005-11-24 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
US7550499B2 (en) 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
EP1745032B1 (en) * 2004-05-12 2013-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. CXCR1 and CXCR2 chemokine antagonists
KR20070032648A (ko) * 2004-05-12 2007-03-22 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 혈전 상태의 치료에 유용한 ｐ２ｙ１ 수용체의 우레아길항제
FR2872159B1 (fr) * 2004-06-28 2007-10-05 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux derives acides carboxyliques phenyliques et leur utilisation dans le traitement du diabete
AU2005273612B2 (en) 2004-08-12 2010-10-14 Pfizer Inc. Triazolopyridinylsulfanyl derivatives as p38 map kinase inhibitors
MX2007001890A (es) * 2004-08-16 2009-02-12 Procter & Gamble Compuestos de fenol 2-(amino sustituido)-5, 6-sustituido, composiciones de teñido que las comprenden y su uso.
EP1634573A1 (en) * 2004-08-16 2006-03-15 The Procter and Gamble Company 2-(Amino or substituted Amino)-5,6-substituted Phenol compounds, dyeing compositions containing them, and use thereof
US20070249625A1 (en) * 2004-10-20 2007-10-25 Jakob Busch-Petersen Il-8 Receptor Antagonists
US7662910B2 (en) * 2004-10-20 2010-02-16 The Regents Of The University Of California Inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
WO2006047302A1 (en) 2004-10-21 2006-05-04 Transtech Pharma, Inc. Bissulfonamide compounds as agonists of galr1, compositions, and methods of use
SA05260357B1 (ar) * 2004-11-19 2008-09-08 ارينا فارماسيتو تيكالز ، أنك مشتقات 3_فينيل_بيرازول كمعدلات لمستقبل سيروتينين 5_ht2a مفيدة في علاج الاضطرابات المتعلقه به
US20080015223A1 (en) * 2004-12-03 2008-01-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole Derivatives as Modulators of the 5-Ht2a Serotonin Receptor Useful for the Treatment of Disorders Related Thereto
MX2007008434A (es) 2005-01-19 2007-07-25 Squibb Bristol Myers Co Derivados de 2-fenoxi-n-(1,3,4-tiadizol-2il)piridin-3-amina y compuestos relacionados como inhibidores del receptor p2y1 para el tratamiento de trastornos tromboembolicos.
CN101160127A (zh) * 2005-01-19 2008-04-09 艾尼纳制药公司 用于预防或治疗进行性多灶性白质脑病而作为5-ht2a血清素受体调节剂的二芳基和芳基杂芳基脲衍生物
WO2006101439A1 (en) * 2005-03-23 2006-09-28 Astrazeneca Ab Screen
WO2007002634A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
WO2007002584A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Linear urea mimics antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
EP1896466B1 (en) 2005-06-27 2011-04-13 Bristol-Myers Squibb Company N-linked heterocyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
EP1899299B1 (en) 2005-06-27 2010-10-20 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
GB0526255D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
EP1983971A4 (en) * 2006-01-25 2010-11-24 Synta Pharmaceuticals Corp SUBSTITUTED AROMATIC COMPOUNDS FOR USE AGAINST INFLAMMATION AND IMMUNE DISORDERS
PL2009992T3 (pl) * 2006-04-21 2012-11-30 Glaxosmithkline Llc Antagoniści receptora IL-8
RU2008145871A (ru) * 2006-04-21 2010-05-27 Смитклайн Бичам Корпорейшн (US) Антагонисты рецептора il-8
WO2007127930A2 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Kansas State University Research Foundation Compounds affecting gap junction activity
CA2646076C (en) * 2006-05-18 2015-06-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
MX2008014622A (es) 2006-05-18 2008-11-28 Arena Pharm Inc Formas cristalinas y procesos para la preparacion de fenil-pirazoles utiles como moduladores del receptor de serotonina 5-ht2a.
USRE45336E1 (en) 2006-05-18 2015-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Primary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
TW200817006A (en) * 2006-06-23 2008-04-16 Smithkline Beecham Corp IL-8 receptor antagonist
TWI415845B (zh) * 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
US7960569B2 (en) 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
WO2008047067A1 (en) * 2006-10-20 2008-04-24 University Court Of The University Of Edinburgh Treatment of inflammatory disease
ES2421237T7 (es) 2007-08-15 2013-09-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazo[1,2-a]piridin como moduladores del receptor serotoninérgico 5ht2a en el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
WO2009045830A1 (en) * 2007-09-28 2009-04-09 Smithkline Beecham Corporation Glycogen phosphorylase inhibitor compound and pharmaceutical composition thereof
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
ES2666324T3 (es) 2008-10-28 2018-05-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Composiciones de un modulador del receptor de serotonina 5-HT2A útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
WO2010092440A1 (en) * 2009-02-16 2010-08-19 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Cxcr2 receptor antagonists for the treatment or the prevention of insulin resistance
WO2011022028A2 (en) * 2009-05-18 2011-02-24 Tufts University Small molecule antagonists of phosphatidylinositol-3, 4, 5-triphosphate (pip3) and uses thereof
JP2013514313A (ja) * 2009-12-17 2013-04-25 ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント 皮膚障害の治療又は予防における化合物の使用
US8980891B2 (en) 2009-12-18 2015-03-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
BRPI1004176A2 (pt) * 2010-10-25 2015-08-11 Univ Rio De Janeiro Compostos aril e/ou hetero aril uréias funcionalizados; processo de síntese desses composto; composição farmacêutica contendo tais compostos e usos
US8648118B2 (en) 2010-12-17 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic ring system substituted amide functionalised phenols as medicaments
EP2701699B1 (en) 2011-04-28 2019-10-16 The Broad Institute, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US9790184B2 (en) 2012-07-27 2017-10-17 The Broad Institute, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US9518011B2 (en) 2012-11-21 2016-12-13 Nippon Soda Co., Ltd. Recording material produced using non-phenol compound
WO2014100438A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 The Broad Institute, Inc. Cycloalkenyl hydroxamic acid derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors
BR112015018750B1 (pt) 2013-02-13 2021-12-07 Oji Holdings Corporation Material de registro sensível ao calor
EP3000608B1 (en) * 2013-05-22 2020-03-18 Oji Holdings Corporation Thermosensitive recording medium
WO2016201373A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Axovant Sciences Ltd. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives useful for the prophylaxis and treatment of rem sleep behavior disorder
EP3117835A1 (en) * 2015-07-14 2017-01-18 Dompé farmaceutici s.p.a. Il-8 inhibitors for use in the treatment of certain urological disorders
CN108472285A (zh) 2015-07-15 2018-08-31 阿速万科学有限责任公司 用于预防和治疗与神经退行性疾病相关联的幻觉的二芳基和芳基杂芳基脲衍生物
US10093617B1 (en) * 2015-10-30 2018-10-09 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for producing 2-amino-4-substituted phenol
CN107522641B (zh) * 2016-06-22 2020-05-05 复旦大学 联芳基脲类衍生物或其盐及其制备方法和用途
EP3476829B1 (en) * 2016-06-22 2021-12-15 Fudan University Biaryl urea derivative or salt thereof, and manufacturing and application of same
CN109890364B (zh) * 2016-10-03 2023-10-17 儿童医疗中心公司 糖尿病肾病的预防和治疗
CN110698373A (zh) * 2019-11-07 2020-01-17 温州大学 N-（2-（甲硫基）苯基）乙酰胺类化合物的制备方法及其净化提纯方法
CN112321452B (zh) * 2020-09-11 2022-11-29 北京红惠新医药科技有限公司 厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐、制备方法及应用

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2363074A (en) * 1938-06-16 1944-11-21 Geigy Ag J R Halogen substituted acylamino sulphonic acids of the aromatic series and their manufacture
US3332981A (en) * 1964-09-14 1967-07-25 Gen Aniline & Film Corp Urea stilbene brighteners
US3996253A (en) * 1966-01-11 1976-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for the preparation of color images
GB1210596A (en) * 1967-04-06 1970-10-28 Armour Grocery Products Compan Antiseptic compositions
CH506240A (de) * 1969-02-04 1971-04-30 Ciba Geigy Ag Verwendung von N-Hydroxyphenyl-N'-phenylharnstoffen zur Bekämpfung schädlicher Mikroorganismen ausserhalb der Textilindustrie
SE370866B (sk) * 1968-03-21 1974-11-04 Ciba Geigy Ag
GB1281437A (en) * 1970-07-23 1972-07-12 Ici Ltd Urea derivatives
US3856951A (en) * 1971-06-21 1974-12-24 Co Pfizer Inc Substituted benzoic acid hypoliphemic agents
US3855285A (en) * 1971-06-21 1974-12-17 Pfizer Acylmethylthio-trifluoromethyl-benzoic acids
US4048333A (en) * 1971-08-23 1977-09-13 Medizinska Akademia Method for treating a picorna virus infection
DE2241470A1 (de) * 1971-08-23 1973-03-22 Midizinska Akademia Arzneimittel mit antivirus-wirksamkeit
US3869553A (en) * 1972-11-07 1975-03-04 Pfizer Substituted benzoic acid hypolipemic agents
US3882230A (en) * 1972-11-07 1975-05-06 Pfizer Substituted benzoic acid hypolipemic agents
GB1393854A (en) * 1973-02-26 1975-05-14 Pfizer Benzoic acid compounds and pharmaceutical compositions containing them
JPS5598152A (en) * 1979-01-16 1980-07-25 Hokko Chem Ind Co Ltd Phenylurea derivative
DE2928485A1 (de) * 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
DE2942930A1 (de) * 1979-10-24 1981-05-27 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte harnstoffe, deren herstellung und verwendung als herbizide
DE3006671A1 (de) * 1980-02-22 1981-08-27 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue benzoxazole, deren herstellung und deren verwendung als arzneumittel
US4608205A (en) * 1983-03-09 1986-08-26 American Cyanamid Company Polyanionic benzene ureas
JPS60126256A (ja) * 1983-12-13 1985-07-05 Hokko Chem Ind Co Ltd Ν−アシルクロルアミノフエノ−ル誘導体
US4591604A (en) * 1984-03-28 1986-05-27 American Cyanamid Company Method of inhibiting the complement system by administering multisulfonated naphthalene ureas
DD253997A1 (de) * 1986-11-26 1988-02-10 Karl Marx Uni Buero Fuer Neuer Verfahren zur herstellung von substituierten 2-arylureidophenolen
JP2684409B2 (ja) * 1988-03-31 1997-12-03 コニカ株式会社 シアノ基および／またはハロゲン原子で置換されたアニリン類の製造方法およびその製造のために使用される化合物
JP2835631B2 (ja) * 1990-01-19 1998-12-14 コニカ株式会社 色再現性の改良されたハロゲン化銀カラー写真感光材料
US5276182A (en) * 1990-07-09 1994-01-04 The Dow Chemical Company Process for preparing polyurea oligomers
JP2655384B2 (ja) * 1991-11-08 1997-09-17 富士写真フイルム株式会社 ポジ型レジスト組成物
DE4200259A1 (de) * 1992-01-08 1993-07-15 Asta Medica Ag Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung
US5424063A (en) * 1992-01-09 1995-06-13 The Dow Chemical Company Narrow poly- and mono-dispersed anionic oligomers, and their uses, formulations and process
AU3592493A (en) * 1992-01-13 1993-08-03 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl substituted imidazoles
EP0626945B1 (en) * 1992-02-20 1998-04-22 Merrell Pharmaceuticals Inc. Sulfonic acid derivatives in the treatment of viral diseases
US5275932A (en) * 1992-03-16 1994-01-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Thermal development accelerators for thermographic materials
HUT70192A (en) * 1992-09-28 1995-09-28 Merrell Dow Pharma Method for antagonizing inositol 1,4,5-triphosphate
US5384319A (en) * 1993-01-06 1995-01-24 Ciba-Geigy Corporation Aminoalkylphenyl compounds
DK41193D0 (da) * 1993-04-07 1993-04-07 Neurosearch As Ionkanalaabnere
JPH06313992A (ja) * 1993-04-28 1994-11-08 Canon Inc 静電荷像現像用トナー
US5312831A (en) * 1993-05-12 1994-05-17 American Cyanamid Company Urethanes and ureas that induce cytokine production
CA2123728A1 (en) * 1993-05-21 1994-11-22 Noriyoshi Sueda Urea derivatives and their use as acat inhibitors
IL110296A (en) * 1993-07-16 1999-12-31 Smithkline Beecham Corp Imidazole compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE4413265A1 (de) * 1994-04-16 1995-10-19 Basf Ag Hydroxyphenylharnstoffe
US5447957A (en) * 1994-06-02 1995-09-05 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
US5470882A (en) * 1994-06-02 1995-11-28 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
MX9702044A (es) * 1994-09-27 1997-06-28 Imation Corp Elementos termograficos direccionables con laser.
JPH11503110A (ja) * 1995-02-17 1999-03-23 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ−８受容体拮抗剤
SE506240C2 (sv) 1996-03-04 1997-11-24 Laxo Mekan Ab Sidofäste för snöplogsblad

Also Published As

Publication number Publication date
AU6900796A (en) 1997-09-02
CN1215990A (zh) 1999-05-05
BG102690A (en) 1999-04-30
BR9612779A (pt) 2000-10-24
WO1997029743A1 (en) 1997-08-21
EP0809492A1 (en) 1997-12-03
EP0809492A4 (en) 2007-01-24
CN1539816A (zh) 2004-10-27
IL125717A0 (en) 1999-04-11
US5886044A (en) 1999-03-23
WO1996025157A1 (en) 1996-08-22
NZ316710A (en) 2000-05-26
TR199801592T2 (xx) 1999-05-21
CA2245927A1 (en) 1997-08-21
EA199800733A1 (ru) 1999-04-29
OA10840A (en) 2003-02-05
EP0896531A4 (en) 2002-10-30
HUP0000467A3 (en) 2000-06-28
US6180675B1 (en) 2001-01-30
KR19990082622A (ko) 1999-11-25
JPH11503110A (ja) 1999-03-23
EP0896531A1 (en) 1999-02-17
NO983737D0 (no) 1998-08-14
EA001436B1 (ru) 2001-02-26
HUP0000467A2 (hu) 2000-05-28
JP2000504722A (ja) 2000-04-18
NO983737L (no) 1998-10-14
PL328562A1 (en) 1999-02-01
AU725456B2 (en) 2000-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK110198A3 (en) Il-8 receptor antagonists, method for the preparation thereof, pharmaceutical composition and use
US6005008A (en) IL-8 receptor antagonists
US6262113B1 (en) IL-8 receptor antagonists
US5780483A (en) IL-8 receptor antagonists
US6211373B1 (en) Phenyl urea antagonists of the IL-8 receptor
US6271261B1 (en) IL-8 receptor antagonists
JP2000514049A (ja) Ｉｌ―８受容体拮抗薬
AU766083B2 (en) IL-8 receptor antagonists
EP0907362A1 (en) Il-8 receptor antagonists
WO1997049287A1 (en) Il-8 receptor antagonists
IL141121A (en) Process for preparing cyano-phenol derivatives
CZ256998A3 (cs) Antagonista IL-8 receptoru
CA2432662A1 (en) Il-8 receptor antagonists
CA2377397A1 (en) Il-8 receptor antagonists
CA2259008A1 (en) Il-8 receptor antagonists