EA001436B1 - Антагонисты рецептора il-8 - Google Patents

Антагонисты рецептора il-8 Download PDF

Info

Publication number
EA001436B1
EA001436B1 EA199800733A EA199800733A EA001436B1 EA 001436 B1 EA001436 B1 EA 001436B1 EA 199800733 A EA199800733 A EA 199800733A EA 199800733 A EA199800733 A EA 199800733A EA 001436 B1 EA001436 B1 EA 001436B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
urea
hydroxy
aryl
heteroaryl
Prior art date
Application number
EA199800733A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800733A1 (ru
Inventor
Кетрин Луиза Виддаусон
Дэниел Франк Вебер
Энтони Джозеф Юревич
Мельвин Кларенс мл. Ратледж
Роберт Филип Херцберг
Original Assignee
Смитклайн Бичам Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Смитклайн Бичам Корпорейшн filed Critical Смитклайн Бичам Корпорейшн
Publication of EA199800733A1 publication Critical patent/EA199800733A1/ru
Publication of EA001436B1 publication Critical patent/EA001436B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/38—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/10—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/13—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/14—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton containing amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C309/15—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton containing amino groups bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of at least one of the amino groups being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/10—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/18—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Изобретение относится к новому классу производных фенилмочевины, способам лечения и получения, к их применению при лечении заболеваний, опосредованных IL - 8, и к их фармацевтическим композициям, применяемым для такой терапии.

Description

Область изобретения
Изобретение относится к новому классу производных фенилмочевины, способам их получения, к их применению при лечении заболеваний, опосредованных 1Б-8, СКОа, СКОв, ΟΚΌγ и ΝΑΡ-2, и к фармацевтическим композициям, применяемым для такой терапии.
Предшествующий уровень техники
Для обозначения интерлейкина-8 (ББ-8) применяют много различных названий, например, аттрактант или белок-1 активации нейтрофила (ΝΑΡ-1), хемотактический фактор нейтрофила, происходящий из моноцита (МИСИР), фактор активации нейтрофила (ΝΑΡ) и хемотактический фактор Т-лимфоцита. Интерлейкин-8 представляет собой хемоаттрактант для нейтрофилов, базофилов и подгруппы Т-лимфоцитов. Он продуцируется посредством большинства ядросодержащих клеток, включающих макрофаги, фибробласты, эндотелиальные и эпителиальные клетки, подвергнутые ΤΝΡ, 1Ь-1а, 1Б-1Ь или ББ8. и посредством самих нейтрофилов, которые подвергаются ББ8 или хемотактическим факторам, например РМББ. М.Ваддюйш е! а1. ЮтЛпуекР 84, 1045 (1989); 1.8сйтобет е! а1. 1.1шшипо1., 139, 3474 (1987) и 1.1шшипо1. 144, 2223 (1990); 8!т1е!ет, е! а1. 8с1епсе 243, 1467 (1989) и ТВюБСйет. 264, 10621 (1989); Сакка!е11а е! а1. ИшшипоР 148, 3216 (1992).
К семейству хемокинов также принадлежат СКОа, СКОв, СΒОγ и ΝΑΡ-2.Подобно 1Ь8, эти хемокины также имеют различные названия. Так, например, СКОа, β и γ относятся соответственно к ΜС8Αа, Ь и д (Ме1апота Сго\\1й 81ти1а1шд ΑΜίΥΗν), см. Кюйтопб е! а1. 1. Се11 Бйукю1оду 129, 375 (1986) и Сйапд е! а1. 1. 1ттипо1. 148, 451 (1992). Все хемокины асемейства, которые обладают ЕВК мотивом, непосредственно связывают предшествующий СХС мотив в 1Ь-8-В рецептор.
1Б-8, СКОа, СКОв, №Όγ и ΝΑΡ-2 стимулируют ряд функций ίη νίΙΐΌ. Было показано, что все они обладают хемоаттрактантными свойствами относительно нейтрофилов, тогда как 1Ь-8 и СКОа выявляют Т-лимфоциты и хемотактическую активность базофилов. Кроме того, 1Ь-8 может вызвать выделение из базофилов гистамина как у нормальных, так и атопических индивидуумов, и СКОа и 1Ь-8 могут также вызывать лизоцимное выделение ферментов и всплеск дыхания у нейтрофилов. Было также показано, что 1Ь-8 увеличивает экспрессию поверхности Мас-1 (СИ11Ь/СИ18) в нейтрофилах без синтеза белка. Это может способствовать повышенной адгезии нейтрофилов к сосудистым эндотелиальным клеткам. Многие известные заболевания характеризуются массированной инфильтрацией нейтрофилов. Так как 1Ь-8, СКОа, СКОв, СКОγ и ΝΑΡ-2 промотируют аккумуляцию и активацию нейтрофилов, эти хемокины вовлекаются в широкий диапазон острых и хронических воспалительных расстройств, включающих псориаз и ревматоидный артрит, Ваддюйш е! а1., РЕВ8 Бей. 307, 97 (1992); МШет е! а1., Сгй Β^ν. 1ттипо1. 12, 17 (1992); Оррепйет е! а1., Αηηυ. Βеν. 1ттипо1. 9, 617 (1991); 8ей/ е! а1., 1.С1ш. 1^ек! 87, 463 (1991); М111ег е! а1.. Лт. Βеν. Кекри Όίκ. 146, 427 (1992); Иоппе1у е! а1., Рапсе! 341, 643 (1993). Кроме того, ЕЬК хемокины (такие, которые содержат ЕЬК мотив аминокислот до СХСмотива) также вовлечены в ангиостаз. 81пе!ет е! а1., 8с1епсе 258, 1798 (1992).
1Б-8, СКОа, СКОв, СΒОγ и ΝΑΡ-2 ίη \йго вызывают изменение формы нейтрофилов, хемотаксис, выделение гранул и всплеск дыхания путем связывания в рецепторы семьтрансмембраны, и активации семейства, связанного с О-белком, в частности путем связывания в 1Ь-8 рецепторы, наиболее значительно в Врецептор. Тйотак е! а1., 1. Вю1. Сйет. 266, 14839 (1991); и Но1тек е! а1., Заегсе 253, 1278 (1991). Ранее были созданы непептидные антагонисты для членов этого семейства рецепторов, имеющие небольшие молекулы. Для обзора см. К. Рте1бшдет в: Ргодгекк ίη Эгид Кекеатсй, т. 40, стр. 33-98, Впкйаиакет Ует1ад, Ваке1 1993. Поэтому 1Ь-8 рецептор представляет собой многообещающую мишень для создания противовоспалительных средств.
Были охарактеризованы два 1Ь-8 рецептора человека, обладающие высоким сродством (77% гомология): 1Ь-8Ка, который связывает с высоким сродством только 1Ь-8, и 1Ь-8КЬ, который имеет высокое сродство к 1Ь-8, а также к СКОа, СКОв, СКОγ и ΝΑΡ-2. Смотри вышеприведенную ссылку: Но1тек е! а1.; Мигрйу е! а1., Биегое 253, 1280 (1991); Бее е! а1., !Вю1. Сйет. , 267, 16283 (1992); БаКока е! а1., ТВюБСйет., 267, 25402 (1992); и Сау1е е! а1., ТВюБСйет 268, 7283 (1993).
В данной области остается большая потребность в применении для лечения соединений, которые способны к связыванию в 1Б-8-аили й-рецептор. Поэтому при состояниях, связанных с увеличением накопления 1Б-8, (который является ответственным за хемотаксис нейтрофилов и подгруппу Т-лимфоцитов в очаге воспаления) будут полезными соединения, которые являются ингибиторами связывания ББ-8 рецептора.
Сущность изобретения
Изобретение предусматривает способ лечения заболеваний, опосредованных хемокинами, которые связываются с 1Б-8а или йрецептором, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В частности, хемокином является 1Б-8.
Изобретение также относится к способу ингибирования связывания 1Б-8 с его рецепто3 рами у млекопитающих и включает введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I).
Соединения формулы (I), полезные для использования в настоящем изобретении, имеют следующую структуру
где X является кислородом или серой;
К является любой функциональной группой, имеющей ионизируемый водород и рКа, равный 10 или менее;
К! независимо выбирают из водорода; галогена; нитро; циано; С1-10-алкила; галогензамещенного С1-10-алкила; С2-10-алкенила; С1-10-алкокси; галогензамещенного С1-10-алкокси; азида; 8(0)(^.1/ (СК8К8)ч8(О)1К4; гидрокси; гидроксизамещенного С1-4-алкила; арила; арил-С1-4-алкила; арил-С2-10алкенила; арилокси; арил-С1-4-алкилокси; гетероарила; гетероарилалкила; гетероарил-С2-10-алкенила; гетероарил-С 1-4алкилокси; гетероциклической группы, гетероциклического С1-4-алкила; гетероциклического С1-4-алкилокси; гетероциклического С2-ю-алкенила; (СКзКОдХКфК^; (СК8К8)дС(О)ККдК.5; С2-10-алкенил-С(О)ХКдК5; (СК8К8)чС(О)КК4К10;
8(О)зН; 8(О)зК8/ (СК8К8)чС(О)Кц; С2-|п-алкениэ С(О)Кп; С2-ю-алкенил С(О)0кп; (СадОДОрКц/ (СК8К8)чОС(О)Кп; (СК^^СОМ;
соалаас (СККйкадкадь (СКД8)4НН8(О)2К1з; (СК^ДО^Жд^, или две группы К1 вместе могут образовать О-(СН2)8О- или 5-6-членное ненасыщенное кольцо, и где алкильные, арильные, арилалкильные, гетероарильные, гетероциклические группы могут быть необязательно замещенными;
( равно 0 или представляет собой целое число, имеющее значение, равное 1 или 2;
- целое число, имеющее значение от 1 до 3;
Кд и К5 независимо являются водородом; необязательно замещенным С1-4-алкилом; необязательно замещенным арилом; необязательно замещенным арил-С1-4-алкилом; необязательно замещенным гетероарилом; необязательно замещенным гетероарил-С1-4алкилом; гетероциклической группой, гетероциклическим С1-4алкилом, или Кд и К5 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, которое необязательно может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из Ο/Ν/8;
Υ является водородом; галогеном; нитро; циано; галогензамещенным С1-10-алкилом; С1-10алкилом; С2-10-алкенилом; С1-10-алкокси; галогензамещенным С1-10-алкокси; азидом; (СК8К8)ч8(О)1Кд; (СК8К8)чОК4; гидрокси; гидроксизамещенным С1-4алкилом; арилом; арил-С1-4-алкилом; арилокси; арилС1-4-алкилокси; арил-С2-10-алкенилом; гетероарилом; гетероарилалкилом; гетероарил-С1-4-алкилокси; гетероарил-С2-10-алкенилом; гетероциклической группой, гетероциклическим С1-4-алкилом; гетероциклическим С2-10-алкенилом; (СК8К8)чККдК5; С2-10алкенил-С(О)ЧКдК5; (СК8К8)чС(О)КК4К5;
(С^ЩО^КдКю; 8(О)зК8/ (СК8К8)чС(О)К11; С2-10-алкенил-С(О)К11; С2-10-алкенил-С(О)ОК11; (СК8К8)чС(О)ОК11; (СК8К8)чОС(О)Кп;
(СК8К8)чККдС(О)Кп; (^^)^8(0^ (садодоьчКдКз; (СК^цсдКдДад;
(СК8К8)чККдС(ЧК5)К11, или две группы Υ вместе могут образовать 0-(СН2)80- или 5-6членное ненасыщенное кольцо, и где алкильные, арильные, арилалкильные, гетероарильные, гетероарилалкильные, гетероциклические, гетероциклические алкильные группы могут быть необязательно замещенными;
ς равно 0 или представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 10;
т - целое число, имеющее значение от 1 до 3;
Кб и К7 независимо являются водородом или С1-д-алкильной группой; или К и К7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, которое может необязательно содержать дополнительный гетероатом, который выбирают из кислорода, азота или серы;
К8 является водородом или С1-д-алкилом;
К10 является С1-10-алкил-С(О)2К8;
К11 является водородом; необязательно замещенным С1-д-алкилом; необязательно замещенным арилом; необязательно замещенным арил-С1-д-алкилом; необязательно замещенным гетероарилом; необязательно замещенным гетероарил-С1-д-алкилом; необязательно замещенной гетероциклической группой или необязательно замещенным гетероциклическим С1-далкилом;
К12 является водородом, С1-10-алкилом, необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным арилалкилом;
К13 предпочтительно является С1-далкилом, арилом, арил-С1-д-алкилом, гетероарилом, гетероарил-С1-д-алкилом, гетероциклической группой или гетероциклическим С1-далкилом;
Кь является ЧК6К7, алкилом, арилом, арилС1-д-алкилом, арил-С2-д-алкенилом, гетероарилом, гетероарил-С1-д-алкилом, гетероарил-С2-далкенилом, гетероциклической группой, гетероциклическим С1-д-алкилом, гетероциклическим С2-д-алкенилом или камфорой; причем все из этих групп могут быть необязательно замещенными;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Другим аспектом настоящего изобретения является способ лечения заболеваний, опосредованных хемокином, который связывается с 1Ь-8а или Ь-рецептором, и включает введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, которые определены здесь.
Изобретение также относится к способу ингибирования связывания 1Ь-8 с его рецепторами у млекопитающих, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы (II).
Изобретение также относится к новым соединениям формулы (II) или к их фармацевтически приемлемым солям.
Другим аспектом настоящего изобретения является способ лечения заболеваний, опосредованных хемокином, который связывается с 4-8:1- или Ь- рецептором, и включает введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение также относится к способу ингибирования связывания (И-8 с его рецепторами у млекопитающих, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы (III).
Изобретение также относится к новым соединениям формулы (III) или к их фармацевтически приемлемым солям.
Подробное описание изобретения
Соединения формулы (I) могут быть также использованы в ветеринарии при необходимости ингибирования 4-8 или других хемокинов, которые связываются с 4-8а- или Ьрецепторами. При терапевтическом или профилактическом лечении заболеваний животных, опосредованных хемокином, включают болезненные состояния, которые упомянуты в разделе «Способы лечения».
В соединениях формулы (I) В предпочтительно является любой функциональной группой, которая обеспечивает ионизируемый водород, имеющий рКа, равный 10 или менее, предпочтительно от около 3 до 9, более предпочтительно, от около 3 до 7. Такие функциональные группы, не ограничиваясь перечисленными, включают гидрокси, карбоновую кислоту, тиол, -8В2-ОВ2, -ИН-С(О)Ва, С(О)МВ6В7, замещенные сульфонамиды формулы -ИН8(О)2ВЬ,
8(О)2ИНВс, ЫНС(Х2)ПНВь или тетразолил, где Х2 является кислородом или серой, предпочтительно кислородом. Функциональная группа предпочтительно является иной, чем сульфокислота, и присутствует либо непосредственно, либо в виде заместителя на арильном, гетероарильном или гетероциклическом кольцевом фрагменте, например, в 84 или ОВ2. Более предпочтительно, В является ОН, 8Н или 1МН8(О)2Вь.
Предпочтительно В2 является замещенной арильной, гетероарильной или гетероциклической кольцевой группой, кольцо которой имеет функциональный фрагмент, обеспечивающий ионизируемый водород с рКа 10 или менее.
Предпочтительно В6 и В7 независимо являются водородом или С1-4-алкильной группой; или В6 и В7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, которое может необязательно содержать дополнительный гетероатом, который выбирают из кислорода, азота или серы. Это гетерокольцо может быть необязательно замещенным, как определено ниже.
Ва предпочтительно является алкильной; арильной; арил-С1-4-алкильной; гетероарильной; гетероарил-С1-4-алкильной; гетероциклической или гетероциклическо-С1-4-алкильной группой, все из которых могут быть необязательно замещенными.
Вь предпочтительно является ΝΒ^Β7, алкильной; арильной; арил-С1-4-алкильной; арилС2-4-алкенильной; гетероарильной; гетероарилС1-4-алкильной; гетероарил-С2-4-алкенильной; гетероциклической; гетероциклическо-С1-4алкильной; гетероциклическо-С2-4-алкенильной группой или камфорой; все из этих групп могут быть независимо необязательно замещенными от одного до трех раз галогеном; нитро; галогензамещенным С1-4-алкилом, например СР3; С14-алкилом, например, метилом; С1-4-алкокси, например, метокси; арилом; гетероарилом; гетероциклической группой; ΝΒ^^Β^ ί’(Ο)ΝΚ6Β-; 8(О)3Н; 8(О)тВа (где т' равно 0, 1 или 2) или С(О)ОС1-4-алкилом. Когда Вб является арилом или арилалкилом, он предпочтительно является необязательно замещенным фенилом, бензилом или стирилом. Когда Вь является гетероарилом, он предпочтительно является необязательно замещенным тиазольным, необязательно замещенным тиенильным, необязательно замещенным хинолинильным или изохинолильным или пиридильным кольцом.
В9 является водородом или С1-4-алкилом, предпочтительно водородом. Когда замещающей группой в составляющей Вб предпочтительно является МВ9С(О)Вл, тогда Ва предпочтительно является алкильной группой, например, метильной.
№ предпочтительно является водородом, алкильной; арильной; арил-С1-4-алкильной; арил-С1-4-алкенильной; гетероарильной; гетероарил-С1-4-алкильной; гетероарил-С1-4алкенильной; гетероциклической или гетероциклическо-С1-4-алкильной или гетероциклическо-С1-4-алкенильной группой, все из этих групп могут быть необязательно независимо от одного до трех раз замещенными галогеном, нитро, галогензамещенным С1-4алкилом, С1-4 алкилом, С1-4алкокси, ΝΚ^^Β^ Ο^ΝΒΒμ 8(О)3Н или С(О)ОС1-4алкилом, где В9 является необязательно замещенным фенилом.
Когда Β представляет фрагмент ОВ2 или 8Β2, специалисты в данной области признают, что арильное кольцо должно поэтому содержать требуемый ионизируемый водород. Арильное кольцо может быть также независимо дополнительно замещено одной-тремя группами, которые могут также содержать дополнительную ионизируемую группу и которые, не ограничиваясь перечисленными, включают галоген; нит ро; галогензамещенный С1-4-алкил, С1_4-алкил, С1_4-алкокси, гидрокси, δΗ, -Ο(Θ)ΝΚ6Κ7, -ΝΗС(О)Ке, -Ν1Ι8(Ο);Η·., 8(Θ)2ΝΚ6Κ7, С(О)О^8 или тетразолильное кольцо.
В соединениях формулы (I) Κ1 предпочтительно является электроноакцепторным фрагментом. Κ может быть независимо выбран из водорода;галогена;нитро;циано; галогензамещенного С1-10-алкила, например СЕ3; С1-10алкила, например метила; этила; изопропила или н-пропила; С2-10-алкенила; С1-10-алкокси, например метокси или этокси; галогензамещенного С1-10-алкокси, например трифторметокси; азида; 8(О)1В4, где ΐ равно 0, 1 или 2; (СК.8К.8)ч8(О)£К.4; гидрокси; гидроксизамещенного С1-4-алкила, например метанола или этанола; арила, например фенила или нафтила; арил-С1-4алкила, например бензила; арил-С2-10-алкенила; арилокси, например фенокси; арил-С1-4алкилокси, например бензилокси; гетероарила; гетероарилалкила; гетероарил-С1-4-алкилокси; гетероарил-С2-10-алкенила; (СЮЯ^^К-Кс С2-10а.1кени.1-С(О)МТК,; (СЯ8К8)С(О)МТЯ,;
(СЯ8В8)ЧС(О)МК4В10; 8(О)зН; 8(О)зЯ8;
(СВ8В8)ЧС(О)В11, например трифторметилкетона; С2-10-алкенил-С(О)В11; С2-10-алкенилС(О)ОК11; (СВ8В8)ЧС(О)ОВ11, например карбокси, метилкарбоксилата или фенилбензоата; (СК.8К.8)ЧС(О)ОК.12; (СК8К8),ОС(О)К11;
(СК.8К_8)^С(О)К.11; (ΓΚ^ΝΗδ^Κ-π;
(С^КДС^Ю^Ю; (€Κ8Κ8)4ΝΚ1€(ΝΚ5)Κπ, (СК8В8),|8(О^К..|К5. или две группы Κ вместе могут образовать О-(СН2)8О- или 5-6-членное ненасыщенное кольцо; и 8 - целое число, имеющее значение от 1 до 3. Алкильная, арильная, арилалкильная, арилалкенильная, гетероарильная, гетероарилалкильная, генероарилалкенильная, гетероциклическая, гетероциклическоалкильная и гетероциклическоалкенильная группы могут быть необязательно замещены, как это определено ниже. Κ1 предпочтительно является иным, чем азидо или δ(Ο)3Κ8. К8 независимо является водородом или С1-4-алкилом, который может быть разветвленным или прямым.
Когда Κ1 образует диоксимостик, 8 предпочтительно является 1. Когда Κ1 образует дополнительное ненасыщенное кольцо, оно предпочтительно является 6-членным, в результате чего образуется нафтиленовая кольцевая система. Такое нафтиленовое кольцо может быть от одного до трех раз независимо необязательно замещено другими группами К.ь которые определены выше.
К4 и К5 предпочтительно независимо являются водородом; необязательно замещенным С1-4-алкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным арил-С1-4алкилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным гетероарилС1-4-алкилом, гетероциклической группой, гетероциклическим С1-4-алкилом, или К4 и К5 вместе с азотом, к которому они присоединены, обра зуют 5-7-членное кольцо, которое необязательно может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О; N или δ. Необязательно замещенные фрагменты имеют значения, определенные ниже.
Κ10 предпочтительно представляет С1-10алкил-С(О)2К8, например СН2С(О)2Н или СН2С(О)2СН3.
Κ11 предпочтительно является водородом, необязательно замещенным С1-4-алкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным арил-С1-4-алкилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным гетероарил-С1-4-алкилом, необязательно замещенной гетероциклической группой или необязательно замещенным гетероциклическим С1-4-алкилом. Необязательно замещенные составляющие имеют значения, определенные ниже.
Κ12 предпочтительно является водородом; необязательно замещенным С1-10-алкилом; необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным арилалкилом. Необязательно замещенные составляющие имеют значения, определенные ниже.
Κ1 предпочтительно является галогеном, нитро; циано, СЕ3, С(Ο)NΚ4Β5, алкенилС(Ο)NΚ4Β5, С(О)К4К10, алкенил-С(О)ОК12, гетероарилом, гетероарилалкилом, гетероарилалкенилом или δ^ΝΚΚ и оба К4 и К5 предпочтительно являются водородом или один из них является фенилом. Предпочтительное замещение в кольце Κ| находится в 4-положении фенильного кольца.
Когда Κ является ОН, δΗ или ^О®, тогда Κ1 является предпочтительно замещенным в
3-положении, 4-положении или дизамещенным в 3,4-положении. Замещающей группой предпочтительно является электроноакцепторная группа. Когда Κ предпочтительно представляет ОН, δΗ или №О2П|„ тогда Κ является нитро, галогеном, циано, трифторметильной группой, С(О)1МК4К.5.
Когда Κ является карбоновой кислотой, тогда Κ1 предпочтительно является водородом или Κ1 предпочтительно замещен в 4положении, более предпочтительно замещен трифторметилом или хлором.
В соединениях формулы (I) Υ предпочтительно независимо выбирают из водорода; галогена; нитро; циано; галогензамещенного С1-10алкила; С1-10-алкила; С2-10-алкенила; С1-10алкокси; галогензамещенного С1-10-алкокси; азидо; (СКвВД^ОЖ где с.| равно 0 или представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 10; (СВ8В8)ЧОВ4; гидрокси; гидрокси-С1-4-алкила; арила; арил-С1-4-алкила; арилокси; арил-С1-4-алкилокси; арил-С2-10-алкенила; гетероарила; гетероарилалкила; гетероарил-С1-4алкилокси; гетероарил-С2-10-алкенила; гетероциклической группы, гетероциклического С1-4алкила; гетероциклического С2-10-алкенила;
С2-10-алкенил-С(О)МК4К5; (СК8К8)чС(О)ЫК4К1о; С2-10-алкенил-С(О)Я11;
(СЮШЮОН; (СЯ8Я8)ЧЫЯ4С(О)ЯП; (ЖЖДОЬЫКЖ;
(Сяж^ыяж;
(СЮС)С(О))\ЯТ.· (СЯ8Я8)ЧС(О)ЯП; 8(ОЖ; С2-10-алкенил-С(О)ОЯ11;
(СЯЖрОДЯф (СюиыООШ;
(СЯхЯдС’СЯоЫЯ-Ят (СЯзЯ^ЫЯ^^Жи. или две группы Υ вместе могут образовать О-(СН2)8О- или 56-членное ненасыщенное кольцо. Когда Υ образует диоксимостик, 8 предпочтительно равно 1. Когда Υ образует дополнительное ненасыщенное кольцо, оно предпочтительно является 6членным, в результате чего образуется нафтиленовая кольцевая система. Такое нафтиленовое кольцо может быть от одного до трех раз замещено другой группой Υ. так как определено выше. Кроме того, все из различных указанных выше арильных, гетероарильных и гетероциклических групп, а также заместители Я4. Я5 и Я11 могут быть необязательно замещены, как указано ниже в описании. Υ предпочтительно является иным, чем азидо или 8(О)3К.Х. Я§ независимо является водородом или С1-4-алкилом.
Υ предпочтительно является галогеном, С1-4-алкокси, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным арилокси, необязательно замещенным ариалкокси, необязательно замещенным арилалкилокси, необяза тельно замещенным гетероарилалкокси, метилендиокси, ΝΚ4Κ5. тио-С1-4-алкилом, тиоарилом, галогензамещенным алкокси, необязательно замещенным С1-4-алкилом или гидроксиалкилом. Более предпочтительно Υ является моно замещенным галогеном, дизамещенным галоге ном, монозамещенным алкокси, дизамещенным алкокси, метилендиокси, арилом или алкилом, более предпочтительно эти группы являются моно- или дизамещенными в 2'-положении или в 2'-. З'-положении.
Хотя Υ может быть замещен в любом из положений 5-членного кольца, когда Я предпочтительно является ОН, 8Н или ЫН8О2ЯЬ. Υ предпочтительно является монозамещенным в 2'-положении или в з'-положении, причем 4'положение предпочтительно является незамещенным. Если кольцо является дизамещенным, когда Я является ОН, 8Н или ЫН8О2ЯЬ. заместители предпочтительно находятся в 2' или з'положении моноциклического кольца. Хотя как Я1. так и Υ могут быть оба водородом, предпочтительно, чтобы, по меньшей мере, одно из колец было замещенным, предпочтительно, чтобы оба кольца были замещенными.
В соединениях формулы (I) X предпочтительно является кислородом или серой, предпочтительно кислородом.
Другим аспектом этого изобретения является симметричные бис-соединения, которые включены для каждой структуры, хотя они неявно охвачены формулами (I). (1а-с). (II). (11а-с) или (III).
Примеры соединений, имеющих структуру, подобную бис-структуре, включают:
Ы-(Бис(2-гидрокси-4-нитрофенил-Ы'-(дианизидин)димочевину;
4-метиленбис(Ы-(2-хлорфенил)-Ы'-(2-гидрокси-4-нитрофенил)мочевину.
Пояснительные примеры соединений формулы (I) включают:
Ы-[2-гидрокси-4-(метоксикарбонил)фенил] -Ν' -фенилмочевину;
Ы-[5-нитро-2-гидроксифенил]-Ы'-фенилмочевину;
3-гидрокси-4 {[(фениламино)карбонил] амино }бензамид;
Ы-(2-гидрокси-4-фторфенил]-Ы'-фенилмочевину;
2-{[(фениламино)карбонил]амино} тиофенол;
Ы-(2-карбокси-4-гидроксифенил]-Ы'-фенилмочевину;
Ы-(2-гидрокси-4-(трифторметил)фенил]Ν'-фенилмочевину;
Ы-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2-гидрокси-4-нитрофенил)мочевину;
Ы-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-фенилтиомочевину;
Ы-(4-нитро-2-(фенилсульфониламино)фенил) -Ν' -фенилмочевину;
Ы-(2-гидрокси-5-нитрофенил)-Ы'-(3-метокси-2-тиенил)мочевину;
Ы-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(3-метокси-2-тиенил)мочевину;
Ы-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(3-метоксифенил)мочевину;
Ы-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2-метоксифенил)мочевину;
Ы-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(3-трифторметилфенил)мочевину;
Ы-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2-трифторметилфенил)мочевину;
Ы-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(4-трифторметилфенил)мочевину;
Ы-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2-бромфенил)мочевину;
Ы-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(3-бромфенил)мочевину;
Ы-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(4-бромфенил)мочевину;
Ы-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2-фенилфенил)мочевину;
Ы-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-( 1 -нафтил)мочевину;
Ы-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2-нитрофенил)мочевину;
Ы-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2-фторфенил)мочевину;
Ы-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2.6-дифторфенил)мочевину;
Ы-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2-этоксифенил)мочевину;
Ы-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2-этилфенил)мочевину;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2-трифторметоксифенил)мочевину;
Ы-(2-гидрокси-4 -нитрофенил) -Ы'-(2-метилтиофенил)мочевину;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2-хлор6-метилфенил)мочевину;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2-сульфоксиметилфенил)мочевину;
№(4-трифторметил-2-гидроксифенил)-Ы'(2-бромфенил)мочевину;
№(4-карбометокси-2-гидроксифенил)-Ы'(2-бромфенил)мочевину;
№(4-трифторметил-2-гидроксифенил)-Ы'(2-фенилфенил)мочевину;
№(4-карбометокси-2-гидроксифенил)-Ы'(2-фенилфенил)мочевину;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2,3-дихлорфенил)мочевину;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2,4-дихлорфенил)мочевину;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2-хлорфенил)мочевину;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2,4-дибромфенил)мочевину;
Ы-(2-гидрокси-1 -нафтил)-Ы'-(2-бромфенил)мочевину;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2,3-метилендиоксифенил)мочевину;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(3-хлор2-метоксифенил)мочевину;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2-метилфенил)мочевину;
Ы-[4-(бензиламино)карбонил-2-гидроксифенил)]-Ы'-(2-бромфенил)мочевину;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2-феноксифенил)мочевину;
№(2-гидрокси-4-фторфенил)-Ы'-(2-бромфенил)мочевину;
№(2-гидрокси-3-нафтил)-Ы'-(2-бромфенил)мочевину;
№(3,4-дифтор-2-гидроксифенил)-Ы'-(2бромфенил)мочевину;
№(2-гидрокси-4-фенилфенил)-Ы'-(2-бромфенил)мочевину;
№(2-гидрокси-4-метилфенил)-Ы'-(2-бромфенил)мочевину;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2-фениламинофенил)мочевину;
№(2-гидрокси-3-карбоксифенил)-Ы'-(2бромфенил)мочевину;
№(2-сульфгидрил-4-бромфенил)-Ы'-(2бромфенил)мочевину;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2-иодофенил)мочевину;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2-бромфенил)тиомочевину;
Ы-[(2-фенилсульфамидо)-4-цианофенил]Ы'-(2-бромфенил)мочевину;
Ы-(2-(аминосульфонамидофенил)фенил)Ы'-(2-бромфенил)мочевину;
№(2-(аминосульфоцилстирил)фенил)-Ы'(2-бромфенил)мочевину;
2-[3,4-диметоксифенилсульфонил)амино] фенил-Ы'-(2-бромфенил)мочевину;
Ы-(2-[(4-ацетамидофенилсульфонил)амино]фенил)-Ы'-(2-бромфенил)мочевину;
Ы-(2-(аминосульфонил(2-тиофен)фенил)Ы'-(2-бромфенил)мочевину;
№(2-(аминосульфонил(3-толил)фенил)-Ы'(2-бромфенил)мочевину;
Ы-(2-(аминосульфонил(8-хинолинил)фенил)-Ы'(2-бромфенил)мочевину;
№(2-(аминосульфонилбензил)фенил)-Ы'(2-бромфенил)мочевину;
Ы-(2-гидрокси-4 -азидофенил) - Ы'-(2-мето ксифенил)мочевину;
№[2-гидрокси-5-цианофенил]-Ы'-(2-бромфенил)мочевину;
Ы-[2-гидрокси-3 -фторфенил] -Ы'-(2-бромфенил)мочевину;
№[2-гидрокси-3-фтор-5-бромфенил]-Ы'-(2бромфенил)мочевину;
Ы-[2-гидрокси-3-хлорфенил]-Ы'-(2-бромфенил)мочевину;
Ы-[2-гидрокси-3 -трифторметилфенил] -Ν'(2-бромфенил)мочевину;
№[2-гидрокси-3,4-дифенилфенил]-Ы'-(2бромфенил)мочевину;
№[2-гидрокси-3-глицинметилэфиркарбонилфенил]-Ы'-(2-бромфенил)мочевину;
№[2-гидрокси-3 -глицинкарбонилфенил] №-(2-бромфенил)мочевину;
№[2-гидрокси-3,5-дихлорфенил]-Ы'-(2бромфенил)мочевину;
№[2-гидрокси-3-нитрофенил]-Ы'-(2-бромфенил)мочевину;
Ν- [2-гидрокси-3,4 -дихлорфенил] -N'-(2бромфенил)мочевину;
№[2-гидрокси-3-цианофенил]-Ы'-(2-бромфенил)мочевину;
№[2-гидрокси-4-цианофенил]-Ы'-(2-бромфенил)мочевину;
Ν- [2-гидрокси-4 -цианофенил] -N'-(4 -мето ксифенил)мочевину;
Ν- [2-гидрокси-4 -цианофенил] -Ы'-(2-фенилфенил)мочевину;
Ν- [2-гидрокси-4 -цианофенил] - Ы'-(2-метилфенил)мочевину;
Ν- [2-гидрокси-4 -цианофенил] - Ы'-(2-трифторметилфенил)мочевину;
№[2-гидрокси-4-цианофенил]-Ы'-(3-трифторметилфенил)мочевину;
Ν- [2-гидрокси-4 -цианофенил] - Ы'-(4-трифторметилфенил) мочевину;
№[2-гидрокси-3 -н-пропилфенил] -Ν'-(2бромфенил)мочевину;
№[2-гидрокси-4-этилфенил]-Ы'-(2-бромфенил)мочевину;
№[2-гидрокси-3 -фениламинокарбонилфенил] -Ы'-(2-бромфенил)мочевину;
Ν- [2-гидрокси-3 -циано -4 -метилфенил] -Ν' (2-бромфенил)мочевину;
№[2-гидрокси-4-карбофенилфенил]-Ы'-(2бромфенил)мочевину;
Ы-[2-гидрокси-3 -карбофенилфенил] -N'-(2бромфенил)мочевину;
№[3-бензилокси-2-гидроксифенил]-Ы'-(2бромфенил)мочевину;
(Е)-Ы-[4-[2-(метоксикарбонил)этенил]-2гидроксифенил]-И'-(2-бромфенил)мочевину;
(Е)-Ы-[3-[2-(метоксикарбонил)этенил-2-гидроксифенил] -Ы'-(2-бромфенил) мочевина-Ы'-(2бромфенил) мочевину;
(Е)-Ы-[3-[2-(аминокарбонил)этенил]-2-гидроксифенил]-№-(2-бромфенил)мочевина-№-(2бромфенил)мочевину;
(Е)-Ы-[4-[2-(аминокарбонил)этенил]-2-гидроксифенил]-№-(2-бромфенил)мочевина-Ы'-(2бромфенил)мочевину;
№[2-гидрокси-4-бензамидфенил]-Ы'-(2бромфенил)мочевину;
№[4-аминокарбонил-2-гидроксифенил]-№(2-бромфенил)мочевину;
№(2-гидрокси-3,5,6-трифторфенил)-№-(2бромфенил)мочевину;
№(2-гидрокси-3 -фтор-4 -трифторметилфенил)-И'-(2-бромфенил)мочевину;
№(2-гидрокси-3-иодофенил)-Ы'-(2-бромфенил)мочевину;
№[2-[[[2-(трифторметил) фенил] сульфонил]амино]фенил]-И'-(2-бромфенил)мочевину;
№(2-бромфенил) -Ν' - [2-диметиламиносульфониламино] фенил] мочевину;
№[2-(фенетилсульфониламино)фенил]-№(2-бромфенил)мочевину;
Ν-|2-| (2-ацетамидо -4 -метилтиазол-5 -ил) сульфониламино] фенил] -Ы'-(2-бромфенил)мочевину;
№[2-гидрокси-4-цианофенил]-Ы -(4-фенилфенил)мочевину;
№[2-гидрокси-4-цианофенил]-Ы'-(2,3-дихлорфенил)мочевину;
№[2-гидрокси-4-цианофенил]-Ы'-(2-метоксифенил)мочевину;
№[2-гидрокси-4-цианофенил]-Ы'-(3-метоксифенил)мочевину;
№[2-гидрокси-5-фторфенил]-И'-(2-бромфенил)мочевину;
№[2-гидрокси-5-трифторметилфенил]-№(2-бромфенил)мочевину;
№[2-гидроксифенил]-И'-(2-бромфенил)мочевину;
№[транс-3-стирил-2-гидроксифенил]-№(2-бромфенил)мочевину;
Ν- [2-гидрокси-3,4-дихлорфенил] -N'-(2метоксифенил)мочевину;
№[2-гидрокси-3,4-дихлорфенил] -N'-(4метоксифенил)мочевину;
№[2-гидрокси-3,4-дихлорфенил]-Ы'-(3трифторметилфенил)мочевину;
№[2-гидрокси-3,4-дихлорфенил]-Ы'-(2фенилфенил)мочевину;
№[2-гидрокси-3,4-дихлорфенил]-Ы'-(4фенилфенил)мочевину;
№[2-гидрокси-3,4-дихлорфенил]-Ы'-(2,3дихлорфенил)мочевину;
№[2-гидрокси-4-изопропилфенил]-Ы'-(3трифторметилфенил)мочевину;
№|2-гидрокси-3 -нафтил] -И'-(2,3-дихлорфенил)мочевину;
Ν-[2-[(2,3-дихлортие н-5 -ил) сульфониламино] фенил] -Ы'-(2-бромфенил)-мочевину;
№[2-[(3,5-бис-трифторметилфенил)сульфониламино]фенил]-И'-(2-бромфенил)-мочевину;
№[2-[(2-бензил)сульфониламино]-(5-трифторметил)фенил]-И'-(2-бромфенил)-мочевину;
№[2-[2-(3-нитрофенил)сульфониламино] фенил] -Ы'-(2-бромфенил)мочевину;
№[2-[2-(4-феноксифенил)сульфониламино] фенил] -Ы'-(2-бромфенил)мочевину;
№[[2-(18)-10-камфорсульфониламино]фенил] -Ы'-(2-бромфенил)мочевину;
№[[2-(1К)-10-камфорсульфониламино]фенил] -Ы'-(2-бромфенил)мочевину;
№[2-[2-(2-нитро -(4 -трифторметил) фенил) сульфониламино]фенил-И'-(2-бромфенил)мочевину;
№(2-гидрокси-4-азидофенил)-Ы'-(2-иодофенил)мочевину;
№(2-гидрокси-3-азидофенил)-Ы'-(2-бромфенил)мочевину;
Ν- [2-гидрокси-3 -цианофенил] - Ы'-(2-мето ксифенил)мочевину;
№[2-гидрокси-3 -цианофенил] -Ы'-(3-трифторметилфенил)мочевину;
№[2-гидрокси-3-цианофенил]-Ы'-(2-фенилфенил)мочевину;
Ν- [2-гидрокси-3 -цианофенил] -N'-(2,3-дихлорфенил)мочевину;
№[2-гидрокси-4-изопропилфенил]-Ы'-(2,3дихлорфенил)мочевину;
№[2-гидрокси-4-изопропилфенил]-Ы'-(2хлор-5 -трифторметилфенил)мочевину;
№[2-гидрокси-3 -фенилфенил]-И'-(2,3-дихлорфенил)мочевину;
Ν- [2-гидрокси-5 -нитрофенил] - Ы'-(2-мето ксифенил)мочевину;
№[2-гидрокси-5-нитрофенил]-Ы'-(3-трифторметилфенил)мочевину;
№[2-гидрокси-5-нитрофенил]-Ы'-(2-фенилфенил)мочевину;
№[2-гидрокси-5-нитрофенил]-Ы'-(2,3-дихлорфенил)мочевину;
№[2-гидрокси-5 -этилсульфонилфенил] -Ν'(2,3-дихлорфенил)мочевину;
№[2-(2-амино -(4 -трифторметил) фенил) сульфониламино] фенил] -Ы'-(2-бромфенил)мочевину;
№[2-(аминосульфонилфенил)-3-аминофенил] -Ы'-(2-бромфенил)мочевину;
№[2-гидрокси-3,4-дихлорфенил]-Ы'(2,4диметоксифенил)мочевину;
Ν- [2-гидрокси-3,4 -дихлорфенил] -N'-(2хлор-5 -трифторметилфенил)мочевину;
№[2-гидрокси-3 -нафтил] -N'-(3 -трифторметилфенил)мочевину;
Ы-[2-гидрокси-5 -нафталинсульфоксилота] М'-(2-бромфенил)мочевину;
Ы-(2-гидрокси-4-нафталинсульфокислота)Ы'-(2-бромфенил)мочевину;
1,1'-(4-метил-2-фенилен)-бис [2-тио-3 толилмочевину];
№(2-карбоксифенил)-Ы'-фенилмочевину;
М-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-фенилмочевину;
1- (2-карбоксифенил)-3 -(4-хлорфенил)мочевину;
2- (3,4-дихлорфенилкарбонилдиимино)-5 трифторметилбензойную кислоту;
2-(4-хлорфенилкарбонилдиимино)-5трифторметилбензойную кислоту;
1-(п-анизил)-3 -(2-карбоксифенил)мочевину;
1-(2-карбоксифенил)-3 -(З-фторфенил)мочевину;
1-(2-карбоксифенил)-3 -(З-хлорфенил)мочевину;
1-(м-анизил)-3 -(2-карбоксифенил)мочевину;
1-(о-анизил)-3 -(2-карбоксифенил)мочевину;
1-(2-карбоксифенил)-3 -(3,4-дихлорфенил) мочевину;
1-(2-карбоксифенил)-3-(2,4-дихлорфенил)мочевину;
М-(5-хлор-2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'фенилмочевину;
М-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(4-нитрофенил)мочевину;
Ы-[2-[2-(4-хлор-3-аминофенил)сульфониламино] фенил] -Ы'-(2-бромфенил)-мочевину;
Ы-[2-(3-аминофенил)сульфониламинофенил] -Ы'-(2-бромфенил)мочевину;
М-(2-гидрокси-3-нитрофенил)-Ы'-(2-метоксифенил)мочевину;
М-(2-гидрокси-3-нитрофенил)-Ы'-(4-метоксифенил)мочевину;
М-(2-гидрокси-3-нитрофенил)-Ы'-(3-трифторметилфенил)мочевину;
М-(2-гидрокси-3-нитрофенил)-Ы'-(2-фенилфенил)мочевину;
М-(2-гидрокси-3-нитрофенил)-Ы'-(2,3-дихлорфенил)мочевину;
М-(2-гидрокси-3-нитрофенил)-Ы'-(4-фенилфенил)мочевину;
М-(2-гидрокси-3-нитрофенил)-Ы'-(2,4-диметоксифенил)мочевину;
М-(2-гидрокси-3-нитрофенил)-Ы'-(2-хлор-
5-трифторметилфенил)мочевину;
Ы-(2-бензолсульфониламино-4-цианофенил)-Ы'-(2-метоксифенил)мочевину;
Ы-(2-бензолсульфониламино-4-цианофенил)-Ы'-(2-фенилфенил)мочевину;
Ы-(2-бензолсульфониламино-4-цианофенил) - Ы'-(3-трифторметилфенил)мочевину;
Ы-(2-бензолсульфониламино-4-цианофенил)-Ы'-(2,3-дихлорфенил)мочевину;
М-(2-гидрокси-4-амидинофенил)-Ы'-(2бромфенил)мочевину;
М-(2-гидрокси-3,4-дихлорфенил)-Ы'-(фенил)мочевину;
М-(2-гидрокси-4-цианофенил)-Ы'-(фенил) мочевину;
Ы-(2-гидроксифенил-3 -карбоновая кислота)-Ы'-(фенил)мочевину;
М-(2-гидрокси-3-нитрофенил)-Ы'-(фенил) мочевину;
М-(2-гидрокси-3-цианофенил)-Ы'-(фенил) мочевину;
М-(2-гидрокси-3-циано-4-хлорфенил)-Ы'(2-бромфенил)мочевину;
М-(2-гидрокси-3-фторфенил)-Ы'-(фенил) мочевину;
М-(2-гидрокси-3,4-дифторфенил)-Ы'-(фенил)мочевину;
Ы-[2-(бензилсульфониламино)-4-цианофенил] -N'-(2,3-дихлорфенил)мочевину;
Ы-[2-(фенилсульфониламино)-4-трифторметилфенил]-Ы'-(2,3-дихлорфенил)мочевину;
№[2-(3-пиридинсульфониламино)-4-цианофенил] -№-(2,3-дихлорфенил)мочевину;
№[2-(5-изохинолинсульфониламино)-4цианофенил] -№-(2,3-дихлорфенил)мочевину;
№[2-(фенилсульфониламино)-4-цианофенил] -№-(2-хлорфенил)мочевину;
№[2-(фенилсульфониламино)-4-цианофенил] -№-(2-фторфенил)мочевину;
№[2-(фенилсульфониламино)-4-цианофенил] -№-(2-тиометилфенил)мочевину;
№[2-(фенилсульфониламино)-4-цианофенил]-№-(2-трифторметоксифенил)мочевину;
№[2-(фенилсульфониламино)-4-цианофенил]-№-(2-трифторметилфенил)мочевину;
№[2-(фенилсульфониламино)-4-цианофенил] -№-(2-метилфенил)мочевину;
№[2-(фенилсульфониламино)-4-цианофенил] -№-(2-метокси-3 -хлорфенил)мочевину;
№[2-(4-цианофенил)-№-(3-фторфенил)мочевину;
№(2-тиофенсульфониламино-4-цианофенил)-№-(2,3-дихлорфенил)мочевину;
№[(2-пирид-2-ил)тиофен-5-сульфониламино-4-цианофенил]-№-(2,3-дихлорфенил) мочевину;
№[(2-ацетамино-4-метил-5-тиазолсульфониламино-4-цианофенил] -№-(2,3-дихлорфенил)мочевину;
№((2-аминосульфонилфенил)-4-цианофенил)-N'-(2-метил-3 -хлорфенил) -мочевину;
№(2-бензолсульфониламино-3-цианофенил)-№-(2,3-дихлорфенил) мочевину;
№[(бензилсульфониламино)-5-цианофенил] -№-(2,3-дихлорфенил) мочевину;
№[(2-фенилсульфониламино-4-цианофенил]-№-(2-нитрофенил) мочевину;
№[(2-фенилсульфониламино-4-цианофенил] -№-(2-метил-3 -нитрофенил) мочевину;
№[(2-фенилсульфониламино-4-цианофенил]-№-(2-метил-3-аминофенил)мочевину;
М-[(2-фенилсульфониламино-4-цианофенил] -Ы'-(2-аминофенил)мочевину;
Ν-(2-(2-пиридинсульфониламино -4 -циано фенил)-Ы'-(2,3-дихлорфенил)мочевину;
№(2-бензолсульфониламино-3-трифторметилфенил) -N'-(2,3 -дихлорфенил)мочевину;
№(4-бензолсульфонилтиофен-2-сульфониламино-4-цианофенил)-№-(2,3-дихлорфенил)мочевину;
№(2-трифторметилбензолсульфониламино-4-цианофенил)-№-(2,3-дихлорфенил)мочевину;
№(2-гидрокси-4-цианофенил)-№-(2,3-метилендиоксифенил)мочевину;
Ν-|2-(2-нитрофенилтио )-фенил | -Ν'-(2-τη дрокси-4-нитрофенил)мочевину;
№(2-гндрокси-3-трифторметилфенил)-№(2,3-дихлорфенил)мочевину;
№(2-гндрокси-3-трифторметилфенил)-№(2-фенилфенил)мочевину;
№(2-гндрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2бензилфенил)мочевину;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-[2-(фенилтиометил)фенил]мочевину;
№(2-гндрокси-4-нитрофенил)-№-[2-(фенилоксиметил)фенил]мочевину;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-[2-(фенилэтил) фенил] мочевину;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-[2-(4-трифторфенил)фенил]мочевину;
№(2-гидрокси-3-трифторметилфенил)-№(2-метоксифенил)мочевину;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-(2-ацетоксифенил)мочевину;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-[2-(2-цианофенилтио)фенил]мочевину;
№(2-гидрокси-3-трифторметилфенил)-№(2-хлорфенил)мочевину;
№(2-гидроксиэтил)-№-(2-гидрокси-4-нитрофенил)мочевину;
№2-(бензилоксифенил)-№-(2-гидрокси-4нитрофенил)мочевину;
№[2-(2-тиенилсульфониламино)фенил]-№(2-гидрокси-4-нитрофенил)мочевину;
№(2-бензолсульфониламино-4-нитрофенил)-№-(2,3-дихлорфенил)мочевину;
№(2-бензолсульфониламино-4-нитрофенил)-№-(2-бромфенил)мочевину;
№(2-бензилсульфониламино-4-нитрофенил)-№-(2-бромфенил)мочевину;
№(2-бензилсульфониламино-4-нитрофенил)-№-(2,3-дихлорфенил)мочевину;
№[2-(3-пиридилметокси)фенил]-№-(2-гидрокси-4-нитрофенил)мочевину;
№[2-(4-пиридилметокси)фенил]-№-(2-гидрокси-4-нитрофенил)мочевину;
№[2-(метоксикарбониламино)фенил]-№(2-гидрокси-4-нитрофенил)мочевину;
Ν- [2-(метилсульфониламино)-4-нитро фенил] -№-(2-бромфенил)мочевину;
№[2-(пропилсульфониламино)-4-нитрофенил]-№-(2-бромфенил)мочевину;
№[2-(пропилсульфониламино)-4-нитрофенил] -N'-(2,3-дихлорфенил)мочевину;
Ν-Ц (2-ацетамнно -4 -метил-5 -тиазолил) сульфониламино]-4-нитрофенил]-N'-(2,3-дихлорфенил)мочевину;
№[2-(3-пиридинсульфониламино)-4-нитрофенил] -№-(2,3-дихлорфенил)мочевину;
№[2-(3-пиридинсульфониламино)-4-нитрофенил]-№-(2-бромфенил)мочевину;
Ν-[2 -(метилсульфо ниламино)-4-нитро фенил] -Ν'-(2,3-дихлорфенил)мочевину;
№(2-гидроксиэт-1 -илоксифенил)-№-(2-гидрокси-4-нитрофенил)мочевину;
№(2-гидрокси-4-цианофенил)-№-(2-бензиламинофенил)мочевину;
№[2-(2-пиридилметокси)фенил]-№-(2-гидрокси-4-нитрофенил)мочевину;
Ν-[2-(2-мето ксикарбонилбензилокс ифе нил]-№-(2-гидрокси-4-нитрофенил)мочевину;
№[2(2-карбоксибензилокси)фенил]-№-(2гидрокси-4-нитрофенил)мочевину;
№[2-(бензоиламино)фенил]-№-(2-гидрокси-4-нитрофенил)мочевину.
Дополнительные примеры соединенийформулы (I) включают:
№(2-гидрокси-4-цианофенил)-№-(2(бензилокси)фенил)мочевину;
№(2-гидрокси-4-цианофенил)-№-(2-(2-пиридилметилокси)фенил)мочевину;
№(2-гидрокси-4-цианофенил)-№-(2-(3-пиридилметилокси)фенил)мочевину;
№(2-гидрокси-4-цианофенил)-№-(2-(4-пиридилметилокси)фенил)мочевину;
№(2-гидрокси-4-трифторацетофенон)-№(2-бромфенил)мочевину;
№(2-гидрокси-4-трифторсульфонилфенил)-№-(2-бромфенил)мочевину;
№(2-гидрокси-3-бром-4-цианофенил)-№(2-бромфенил)мочевину;
№(2-гидрокси-3 -хлор-4-цианофенил)-№(2-бромфенил)мочевину;
№(2-гидрокси-3-трифторметил-4-цианофенил)-№-(2-бромфенил)мочевину;
№(2-гидрокси-4-цианофенил-3-карбоновая кнслота)-№-(2-бромфенил)мочевину;
№(2-гидрокси-4-трифторацетофенон)-№(2,3-дихлорфенил)мочевину;
№(2-гидрокси-4-трифторсульфонилфенил))-№-(2,3-дихлорфенил)мочевину;
№(2-гидрокси-3-бром-4-цианофенил)-№(2,3-дихлорфенил)мочевину;
№(2-гидрокси-3 -хлор-4-цианофенил)-№(2,3-дихлорфенил)мочевину;
№(2-гидрокси-3-трифторметил-4-цианофенил))-№-(2,3-дихлорфенил)мочевину;
№(2-гидрокси-4-цианофенил-3-карбоновая кнслота)-№-(2,3-дихлорфенил)мочевину.
Предпочтительные соединения формулы (I) включают:
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-(2-метоксифенил)мочевину;
М-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2бромфенил)мочевину;
М-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2фенилфенил)мочевину;
М-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2метилтиофенил)мочевину;
М-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2,3дихлорфенил)мочевину;
М-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2хлорфенил)мочевину;
М-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2,3метилендиоксифенил)мочевину;
М-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2-метокси-3 -хлорфенил)мочевину;
М-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2-фенилоксифенил)мочевину;
М-(3-хлор-2-гидроксифенил-)-Ы'-(бромфенил)мочевину;
Ы-(2-гидрокси-3-глицинметилэфиркарбонилфенил)-Ы'-(2-бромфенил)мочевину;
М-(3-нитро-2-гидроксифенил)-Ы'-(2-бромфенил)мочевину;
М-(2-гидрокси-4-цианофенил)-Ы'-(2-бромфенил)мочевину;
М-(2-гидрокси-3,4-дихлорфенил)-Ы'-(2бромфенил)мочевину;
М-(3-циано-2-гидроксифенил)-Ы'-(2-бромфенил)мочевину;
М-(2-гидрокси-4-цианофенил)-Ы'-(2-метоксифенил)мочевину;
М-(2-гидрокси-4-цианофенил)-Ы'-(2-фенилфенил)мочевину;
М-(2-гидрокси-4-цианофенил)-Ы'-(2,3-дихлорфенил)мочевину;
М-(2-гидрокси-4-цианофенил)-Ы'-(2-метилфенил)мочевину;
М-(2-гидрокси-3-циано-4-метилфенил)-Ы'(2-бромфенил)мочевину;
М-(4-циано-2-гидроксифенил)-Ы'-(2-трифторметилфенил)мочевину;
М-(3-трифторметил-2-гидроксифенил)-Ы'(2-бромфенил)мочевину;
Ы-(3-фениламинокарбонил-2-гидроксифенил)-Ы'-(2-бромфенил)мочевину;
М-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2-иодофенил)мочевину;
М-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2-бромфенил)тиомочевину;
Ы-(2-фенилсульфонилами-до)-4-цианофенил-Ы'-(2-бромфенил)мочевину;
(Е)-Ы-[3-[(2-(аминокарбонил)этенил]-2-гидроксифенил]-Ы'-(2-бромфенил)мочевину;
М-(2-гидрокси-3,4-дихлорфенил)-Ы'-(2-метоксифенил)мочевину;
М-(2-гидрокси-3,4-дихлорфенил)-Ы'-(2-фенилфенил)мочевину;
М-(2-гидрокси-3,4-дихлорфенил)-Ы'-(2,3дихлорфенил)мочевину;
М-(2-гидрокси-5-нитрофенил)-Ы'-(2,3-дихлорфенил)мочевину;
М-(2-гидрокси-3-цианофенил)-Ы'-[2,3-дихлорфенил)мочевину.
Применяемый здесь термин «необязательно замещенный», если он не определен более конкретно, будет означать такие группы, как галоген, циано-, нитро-, фтор, хлор, бром или иод; гидрокси; гидроксизамещенный С1-10алкил, С1-10-алкокси, например метокси или этокси; 8 (О)тС1-10-алкил; где т' равно 0, 1 или 2, например метилтио, метилсульфинил или метилсульфонил; амино, моно- и дизамещенный амино, например в группе ΝΚ.4Κ.5; ЫНС(О)К4; С(О)ИК4К5; С(О)ОК11; 8(Ο)2ΝΚ4Κ5; ΝΗ8(Ο)2Κ13; С1-10-алкил, например метил, этил, пропил изопропил или трет-бутил; галогензамещенный С1-10-алкил, например СЕ3; необязательно замещенный арил, например фенил, или необязательно замещенный арилалкил, например бензил или фенетил, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенный гетероциклический алкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилалкил, где эти арильные, гетероарильные или гетероциклические группы могут быть сами необязательно замещенными от одного до двух раз галогеном; гидрокси; гидроксизамещенным алкилом; С1-10алкокси; 8(О)тС1-10-алкилом; амино, моно и дизамещенным амино, например в группе ΝΚ4Κ5; С1-10-алкилом или галогензамещенным С1-10-алкилом, например СЕ3.
К.|3, предпочтительно является С1-4алкилом, галогензамещенным С1-4-алкилом, арилом, арил-С1-4-алкилом, гетероарилом, гетероарил-С1-4-алкилом, гетероциклической группой или гетероциклическим С1-4-алкилом.
Другим аспектом настоящего изобретения являются новые соединения формулы (II) или их фармацевтически приемлемые соли, которые описаны ниже, и являются также пригодными для ингибирования связывания 1Ь-8 с его рецепторами у млекопитающих. Это изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (II) и его фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. Соединения формулы (II) являются также пригодными для лечения заболеваний, опосредованных хемокином, который связывается с ГЕ-8а или Ь-рецепторами, и способ лечения включает введение эффективного количества соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли.
Соединения формулы (II) имеют следующую структуру
где X является кислородом или серой;
К является любой функциональной группой, имеющей ионизируемый водород и рКа, равный 10 или менее;
Εΐ независимо выбирают из водорода; галогена; нитро; циано; С1-10-алкила; галогензамещенного С1-10-алкила; С2-10-алкенила С1-10алкокси; галогензамещенного С1-10-алкокси; азида; 8(О)В; (СЕ8Е8)Ч§(О)1Е4; гидрокси; гидроксизамещенного С1-4-алкила; арила; арил-С1-4алкила; арил-С2-10-алкенила; арилокси; арилС1-4-алкилокси; гетероарила; гетероарилалкила; гетероарил-С2-10-алкенила; гетероарил-С1-4алкилокси; гетероциклической группы, гетероциклического С1-4-алкила; гетероциклического С1-4-алкилокси; гетероциклического С2-10алкенила; ('Ε8Ε8)4ΝΕ4Ε5; (СЕ8Е8)ЧС(О)ХЕ4Е5; С2-10-алкенил ί.’(Ό)ΝΕ4Ε5; (СЕ8Е8)ЧС(О)ХЕ4Е10; 8(О)зВ; (СЕ8Е8)9С(О)Ец; С2-10-алкенил С(О)Ец; С2-10-алкенил С(О)ОЕ11; (СЕ8Е8)ЧС(О)ОЕ11; (СЕ8Е8)чОС(О)Ец ; (С ΊΕΙΟ.ΝΕΧ '(ОПТ ;
(СЕ8Е8)чСЩЕ4^Е8;
(СЕ8Е8)^8(О)2Е1з; (СЕ8Е8)ч8(О)2^4Е5, или две группы Е1 вместе могут образовать О(СН2)8О- или 5-6-членное ненасыщенное кольцо, и где алкильные, арильные, арилалкильные, гетероарильные, гетероциклические группы необязательно замещены;
ΐ равно 0 или представляет собой целое число, имеющее значение, равное 1 или 2;
- целое число, имеющее значение от 1 до 3;
Е4 и Е5 независимо являются водородом, необязательно замещенным С1-4-алкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным арил-С1-4-алкилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным гетероарил-С1-4алкилом, гетероциклической группой, гетероциклическим С1-4-алкилом, или Е4 и Е5 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7членное кольцо, которое необязательно может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О, N или 8;
Υ являются водородом; галогеном; нитро; циано; галогензамещенным С1-10-алкилом; С1-10алкилом; С2-10-алкенилом; С1-10-алкокси; галогензамещенным С1-10-алкокси; азидом;
(СЕ8Е8)ч8(О)£Е4; (СЕ8Е8)чОЕ4; гидрокси; гидроксизамещенным С1-4-алкилом; арилом; арилС1-4-алкилом; арилокси; арил-С1-4-алкилокси; арил-С2-10-алкенилом; гетероарилом; гетероарилалкилом; гетероарил-С1-4-алкилокси; гетероарил-С2-10-алкенилом; гетероциклической группой, гетероциклическим С1-4-алкилом; гетероциклическим С2-10-алкенилом; (ΟΕ8Ε8),|ΝΕ.1Ε5; С2-10-алкенил-С(О)ХЕ4Е5; (С Е8Е8)ЧС(О )ΝΕ4Ε5; (СЕ8Е8)чСдаВЕ10; 8(О)зЕ8;
С2-10-алкенил-С(О)Е11; (СЕ8Е8)4С(О)ОЕ11; С2-10 алкенилС(О)ОЕ11; (С Е8Е8)ЧОС(О) Е11;
(С ΊυΟΝΙΗ ΙО )ЕП; (С Ίυ^ΝΊΙί '(ОзЕ. ;
(СЕ8Е8)ч8(О^4Е5; ιΟυΕΟΝΚιΝΚΕ;
('Ε8Ε8)4ΝΕ4'(ΝΕ5)Ε11, или две составляющие Υ вместе могут образовать О-(СН2)8О- или 5-6членное ненасыщенное кольцо,и где алкильные, арильные, арилалкильные, гетероарильные, ге тероарилалкильные, гетероциклические, гетероциклические алкильные группы могут быть необязательно замещенными;
μ равно 0 или представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 10;
η является целым числом, имеющим значение от 1 до 3;
т является целым числом, имеющим значение от 1 до 3;
Ε6 и Ε7 независимо являются водородом или С1-4-алкильной группой; или Е6 и Ε7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, которое может необязательно содержать дополнительный гетероатом, который выбирают из кислорода, азота или серы;
Ε8 является водородом или С1-4-алкилом;
Ε10 является Сыо-алкил-ССОг)^;
Ε11 является водородом; необязательно замещенным С1-4-алкилом; необязательно замещенным арилом; необязательно замещенным арил-С1-4-алкилом; необязательно замещенным гетероарилом; необязательно замещенным гетероарил-С1-4-алкилом; необязательно замещенной гетероциклической группой или необязательно замещенным гетероциклическим С1-4-алкилом;
Ε12 является водородом; С1-10-алкилом; необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным арилалкилом;
Ε13 предпочтительно является С1-4алкилом, арилом, арил-С1-4-алкилом, гетероарилом, гетероарил-С1-4-алкилом, гетероциклической группой или гетероциклическим С1-4алкилом;
Ε. является ΝΕ6Ε7, алкилом, арилом, арилС1-4-алкилом, арил-С2-4-алкенилом, гетероарилом, гетероарил-С1-4-алкилом, гетероарил-С2-4алкенилом, гетероциклической группой, гетероциклическим С1-4-алкилом, гетероциклическим С2-4-алкенилом или камфорой, причем все из этих групп могут быть необязательно замещенными.
Е необязательно выбирают из:
Звездочка (*) означает место присоединения кольца, при этом присутствует, по меньшей мере, один фрагмент Е;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Значения заместителей у соединений формулы (II), например, такие, как X, Ε, Ε1, Ε4, Ε5, Ε6, Ε7, Ε8, Ελ Υ, Β, Ε., В, п, т и 8 и т.д. определены выше в формуле (I). Может необязательно присутствовать и кольцо Е, место присоединения которого обозначено звездочкой.
Если оно не присутствует, кольцо представляет собой фенильную группу, которая за23 мещена группами К и Κι. Необходимо, по меньшей мере, одно кольцо Е. Кольцо Е может быть замещено группами Κι или Υ в любом цикле, насыщенном или ненасыщенном; в настоящем изобретении оно показано как замещение только в ненасыщенном(ых) кольце(ах).
Другим аспектом настоящего изобретения являются новые соединения формулы (11а), (11Ь) и (11с), которые подобны соединениям формул (1а), (1Ь) и (1с), но для которых необходимо, чтобы одно из двух фенильных колец обладало кольцом Е.
Подходящими заместителями для соединений формулы (11а-с), являются такие, которые определены для соединений формул (I) и (II).
Соединения формулы (11а) имеют следующую структуру
где X является кислородом или серой;
К является -НН§(О)2КЬ,
Ка является алкильной, арильной, арилС1-4-алкильной, гетероарильной, гетероарилС1-4-алкильной, гетероциклической, С1-4алкилгетероциклической группой, все из которых могут быть необязательно замещенными;
КЬ является ΝΚ6Κ7, алкилом, арилом, арилС1-4-алкилом, арил-С2-4-алкенилом, гетероарилом, гетероарил-С1-4алкилом, гетероарил-С2-4 алкенилом, гетероциклической группой, гетероциклическим С1-4-алкилом, гетероциклическим С2-4-алкенилом или камфорой;
все из них могут быть от одного до трех раз необязательно независимо замещены галогеном; нитро; галогензамещенным С1-4-алкилом, С1-4-алкилом, С1-4-алкокси, N^0(0)^; 8(О)тКа; С(О)NΚ6Κ7; 8(О)3Н или С (О)ОС1-4-алкилом;
К6 и К7 независимо являются водородом или С1-4-алкильной группой; или К6 и К7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, которое может необязательно содержать дополнительный гетероатом, который выбирают из кислорода, азота или серы. Это гетероцикл может быть необязательно замещенным;
К9 является водородом или С1-4-алкилом, предпочтительно водородом;
К1 независимо выбирают из водорода, галогена; нитро; циано;
С1-10-алкила; галогензамещенного С1-10алкила; С2-10-алкенила; С1-10-алкокси; галогензамещенного С1-10-алкокси; азида; 8(О)1К4; (СК8К8)ч8(О)1К4, гидрокси; гидроксизамещенного С1-4-алкила; арила; арил-С1-4-алкила; арил-С2-10-алкенила; арилокси; арил-С1-4алкилокси; гетероарила; гетероарилалкила; гетероарил-С2-10-алкенила; гетероарил-С1-4алкилокси; гетероциклической группы, гетероциклического С1-4-алкила; гетероциклического
С1-4-алкилокси; гетероциклического С2-10алкенила; (СК8К8)чС(О)ХК4К5;
С2-10-алкенил-С(Ο)NΚ4Κ5; (С КЩдДХО^К.-Кн,; 8(О)зК8; (СК8К8)чС(О)Кп; С-ю-алкенилС(О)К11; С2-10-алкенил-С(О)ОК11;
(СК8К8)чС(0)ОКц ; (СКК^ООДКц;
(СК&О^ОДКп; ((ΊΑΙΚί.αΝΊΟΝΚΊΑ;
(С^^^С^Жц; (С^ад^ЖЩЕКщ (СЕЩдДО^К.Кя. или две группы К1 вместе могут образовать О-(СН2)кО- или 5-6-членное ненасыщенное кольцо и где алкильные, арильные, арилалкильные, гетероарильные, гетероциклические группы могут быть необязательно замещенными;
I равно 0 или представляет собой целое число, имеющее значение 1 или 2;
к - целое число, имеющее значение от 1 до 3;
К4 и К5 независимо являются водородом, необязательно замещенным С1-4-алкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным арил-С1-4-алкилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным гетероарил-С1-4-алкилом, гетероциклической группой, гетероциклическим С1-4-алкилом, или К4 и К5 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7членное кольцо, которое может необязательно содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О, N или 8.
Υ является водородом; галогеном; нитро; циано; галогензамещенным С1-10-алкилом; С1-10алкилом; С2-10-алкенилом; С1-10-алкокси; галогензамещенным С1-10-алкокси; азидом;
(СК8К8)ч8(О)1К4; (СК8К8)чОК4; гидрокси; гидроксизамещенным С1-4-алкилом; арилом; арилС1-4-алкилом; арилокси; арил-С1-14-алкилокси; арил-С2-10-алкенилом; гетероарилом; гетероарилалкилом; гетероарил-С1-4-алкилокси; гетероарил-С2-10-алкенилом; гетероциклической группой, гетероциклическим С1-4-алкилом; гетероциклическим С2-10-алкенилом; (ΟΚ8Κ8)4ΝΚ4Κ5; С2-10-алкенил-С(О)ХК4К5; (СК8К8)чС(О)ХК4К5; ОХШОАКК ; 8(О)зК8; (СККОДОКц; С2-10-алкенил-С(0)К11; (СК8К8)4С(О)ОК11; С2-10 алкенил-С(О)ОК11; (Ск8К8)чОС(О)К11 ;
(СККО^ОДКц; ((ΊΚΐΥΐΝΊ^ΐΟ-ΙΙΚ;
(СЩЮХ^^АК-Кя; ((ΊΑΙΚΗ'ΙΝΚ-ΙΝΚ-Κ,;
(СК8К8)чХК4С(ХК5)К11, или две группы Υ вместе могут образовать О-(СН2)кО- или 5-6членное ненасыщенное кольцо, и где алкильные, арильные, арилалкильные, гетероарильные, гетероарилалкильные, гетероциклические; гетероциклические алкильные группы могут быть необязательно замещенными;
с.| равно 0 или представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 10;
η - целое число, имеющее значение от 1 до 3;
т - целое число, имеющее значение от 1 до 3;
К8 является водородом или С1-4алкилом;
Β10 является С1-10-алкил-С(О)2В8;
Β11 является водородом, необязательно замещенным С1-4-алкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным арил-С1-4-алкилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным гетероарил-С1-4-алкилом, необязательно замещенным гетероциклом или необязательно замещенным гетероциклическим С1-4-алкилом;
Β12 является водородом, С1-10-алкилом, необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным арилалкилом;
Β13 предпочтительно является С1-4алкилом, арилом, арил-С1-4-алкилом, гетероарилом, гетероарил-С1-4-алкилом, гетероциклической группой или гетероциклическим С1-4алкилом;
Е необязательно выбирают из
Звездочка (*) означает место присоединения кольца, при этом присутствует, по меньшей мере, одно кольцо Е;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения формулы (ПЬ) содержат функциональную группу Β Χ1Β2, где В2 является замещенным арилом, гетероарилом или гетероциклическим кольцом, которое имеет функциональную группу, обеспечивающую ионизируемый водород, имеющую рКа равный 10 или менее; и остальные переменные являются такими, как они определены выше для соединений формулы (I) или (II).
Соединения формулы (11с) содержат функциональную группу Β Х1Н, где Χ1 является кислородом или серой, и остальные переменные являются такими, как они определены выше в формулах (I) или (II).
Пояснительные примеры соединения формулы (II) включают:
№[2-гидрокси-5-инданон)-№-[2-бромфенил] мочевину;
N-[1 -гидроксифлуорен] -№-[2-бромфенил] мочевину;
N-[3 -гидрокси-9,10-антрахино н-2-ил] -Ν'[2-бромфенил]мочевину.
Другим аспектом настоящего изобретения являются новые соединения формулы (III) или их фармацевтически приемлемые соли, которые описаны ниже, которые являются также пригодными для ингибирования связывания 4-8 с его рецепторами у млекопитающих. Это изобретение также относится к лекарственным препаратам, содержащим соединение формулы (III) и его фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. Соединения формулы (III) являются также пригодными для лечения заболеваний, опосредованных хемокином, где хемокин связывается с4-8а или Ь рецептором, способ включает введение эффективного количества соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли.
Соединения формулы (III) имеют следующую структуру
(Ш) где Х является кислородом или серой;
Β является любой функциональной группой, имеющей ионизируемый водород и рКа, равный 10 или менее;
Β1 независимо выбирают из водорода; галогена; нитро; циано;
С1-10-алкила; галогензамещенного С1-10алкила; С2-10-алкенила; С1-10-алкокси; галогензамещенного С1-10-алкокси; азида; 8(О)В4;
(СВ8В8)ч8(О)1В4; гидрокси; гидроксизамещенного С1-4-алкила; арила;
арил-С1-4-алкила; арил-С2-10-алкенила; арилокси; арил-С1-4-алкилокси; гетероарила; гетероарилалкила; гетероарил-С2-10-алкенила; гетероарил-С1-4-алкилокси; гетероциклической группы, гетероциклического С1-4-алкила; гетероциклического С1-4алкилокси; гетероциклического С2-10-алкенила; (СВ8В8)чМВ4В5;
(СВ8В8)чС(О)МВ4В5; С2-10-алкенил С(О)МВ4В5; (СВ8В8)чС(О)^4Вю; 8(О)3В8; (СК8К8)чС(О)Кп; С2-10-алкенил С(О)К11; С2-10-алкенил-С(О)ОВ11; (СК8К8)ЧС(О)ОКП ; (СВ8К8)чОС(О)Вп ;
(СВ8В8)ч^4С(О)Вп; (СВ8В8)чС4В4^В5;
0.114144410; (С№4ОН8(О);4;; (СВ8В8)ч8(О)2МВ4В5, или две группы Β1 вместе могут образовать О-(СН2)8О- или 5-6-членное ненасыщенное кольцо, и где алкильные, арильные, арилалкильные, гетероарильные, гетероциклические группы могут быть необязательно замещенными;
с.| равно 0 или представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 10;
ΐ равно 0 или представляет собой целое число, имеющее значение, равное 1 или 2;
- целое число, имеющее значение от 1 до 3;
В4 и В5 независимо являются водородом, необязательно замещенным С1-4-алкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным арил-С1-4-алкилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным гетероарил-С1-4-алкилом, гетероциклической группой, гетероциклическим С1-4-алкилом, или В4 и В5 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7членное кольцо, которое необязательно может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О, N или 8;
Υ является водородом; галогеном; нитро;
циано; галогензамещенным С1-10-алкилом; С1-10алкилом; С2-10-алкенилом; С1-10-алкокси; гало27 гензамещенным Сыо-алкокси; азидом;
(СВДДБ^ХК^ (СК8К8)дОК4; гидрокси; гидроксизамещенным С1-4-алкилом; арилом; арилС1_4-алкилом; арилокси; арил-С1-4-алкилокси; арил-С2_10-алкенилом; гетероарилом; гетероарилалкилом; гетероарил-С1-4-алкилокси; гетероарил-С2_10-алкенилом; гетероциклической группой, гетероциклическим С1-4-алкилом; гетероциклическим С2_10-алкенилом; (СК8К8)дХК4К5; С2_10-алкенил-С(О)КК4К5; (СК8К8)дС(О^К4К5; (СК8К8)дС(О)МК4Кю; З(О)3К8; (адДО)Кп; С2_10-алкенил-С(О)Кц; (СК8К8)дС(О)ОКц; С2-10алкенил-С(О)ОКц; (СК8К8)дОС(О)Кц;
(СКК^ИКдС^Кц; (СК8К8)^8(О)2Кь;
(СК8К8)д8(О)2КК4К5; (СаКдГ(\Кд\1ПК.;
(СК^К^КЕд^ККАКп, или две группы Υ вместе могут образовать О-(СН2)кО- или 5-6членное ненасыщенное кольцо, и где алкильные, арильные, арилалкильные, гетероарильные, гетероарилалкильные, гетероциклические, гетероциклические алкильные группы могут быть необязательно замещенными;
η представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 3;
т представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 3;
К6 и К7 независимо являются водородом или С1_4-алкильной группой; или К6 и К7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, которое необязательно может содержать дополнительный гетероатом, который выбирают из кислорода, азота или серы;
К8 является водородом или С1-4-алкилом; К10 является С1_10-алкил-С(О)2К8;
Кп является водородом, необязательно замещенным С1_4-алкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным арил-С1_4-алкилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным гетероарил-С1_4-алкилом, необязательно замещенной гетероциклической группой или необязательно замещенным гетероциклическим С1-4алкилом;
К12 является водородом, С1-10-алкилом, необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным арилалкилом;
К13 предпочтительно является С1-4алкилом, арилом, арил-С1-4-алкилом, гетероарилом, гетероарил-С1-4-алкилом, гетероциклической группой или гетероциклическим С1-4алкилом;
КЬ является ΝΕ6Ε-. алкилом; арилом; арилС1_4-алкилом; арил-С2-4-алкенилом; гетероарилом; гетероарил-С1_4-алкилом; гетероарил-С2-4алкенилом; гетероциклом; гетероциклическим С1_4-алкилом; гетероциклическим С2-4алкенилом или камфорой; причем все из этих групп могут быть необязательно замещенными.
Е необязательно выбирают из
Звездочка (*) означает место присоединения кольца;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Значения заместителей для соединений формулы (III), например переменные К, К! и Υ предпочтительно определены выше для соединений формулы (I). Предпочтительно Е как определен для формулы (II).
Пояснительные примеры соединения формулы (II) включают:
Х-(Д-1вдрокси-4-11итрофени.1 )-И-(3-метокси-2-тиенил)мочевину; и
Х-(Д-1вдрокси-5-]|итрофе11и.1 )-И-(3-метокси-2-тиенил)мочевину.
Другим аспектом настоящего изобретения являются новые соединения формулы Ца), подгруппа соединений формулы (I), пригодных для лечения заболеваний, опосредованных хемокином. Это изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы Ца) и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
Соединения формулы (а) имеют следующую структуру
где X является кислородом или серой;
Ка предпочтительно является алкильной, арильной, арил-С1-4-алкильной, гетероарильной, гетероарил-С1-4-алкильной, гетероциклической или С1-4-алкил-гетероциклической группой, все из которых могут быть необязательно замещенными;
КЬ является ХК6К7, алкильной, арильной, арил-С1-4-алкильной, арил-С2-4-алкенильной, гетероарильной, гетероарил-С1-4-алкильной, гетероарил-С2-4-алкенильной, гетероциклической, С1-4-алкил-гетероциклической или С24алкенил-гетероциклической группой, камфорой; все из которых могут быть независимо необязательно замещенными галогеном; нитро; галогензамещенным С1-4-алкилом; С1-4-алкилом; С1-4-алкокси; №9С(О)Ка; 8(О)тКа; С(О^К6К7; 8(О)3Н; или С(О)ОС1-4-алкилом;
К6 и К7 независимо являются водородом или С1-4-алкильной группой; или К6 и К7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, которое необязательно может содержать дополнительный гетероатом, который выбирают из кислорода, азота или серы, причем кольцо может быть необязательно замещенным;
К9 является водородом или С1-4-алкилом, предпочтительно водородом;
К1 независимо выбирают из водорода; галогена; нитро; циано; С1-10-алкила; галогензамещенного С1-10-алкила; С2-10-алкенила; С1-10алкокси; галогензамещенного С1-10-алкокси; азида; 8(О)1Кд; (СК8К8)ч8(О)1Кд; гидрокси; гидроксизамещенного С1-4-алкила; арила; арил-С1-4алкила; арил-С2-10-алкенила; арилокси; арилС1-4-алкилокси; гетероарила; гетероарилалкила; гетероарил-С2-10-алкенила; гетероарил-С1-4алкилокси; гетероциклической группы, гетероциклического С1-д-алкила; гетероциклического С1-4-алкилокси; гетероциклического С2-10алкенила; (СК8К8)чКК4К5; (СК8К8)чС(О)КК4К5; С2-10-алкенил С(0)ККдК5; (СК8К8)чС(О)КК4К10; 8(О)зК8; (СК8К8)чС(О)Кп; С2-ю-алкенилС(О)К11; С2-10-алкенил-С(О)ОК11;
(СК8К8)дС(0)0К11; (СК8К8)чОС(О)К11;
(СК8К8),ККдС(0)Кп; (СадХСЩКд^КдКз; (СК8К8)чККдС(КК5)К11; (СК^Ч^^Ки; (СК8К8)ч8(О)2КК4К5, или две группы К1 вместе могут образовать 0-(СН2)80- или 5-6членное ненасыщенное кольцо, и где алкильная, арильная, арилалкильная, гетероарильная, гетероарилалкильная, гетероциклическая алкильная группы могут быть необязательно замещенными;
ΐ равно 0 или представляет собой целое число, имеющее значение, равное 1 или 2;
- целое число, имеющее значение от 1 до 3;
т' - целое число, имеющее значение 1 или 2;
Кд и К5 независимо являются водородом, необязательно замещенным С1-д-алкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным арил-С1-д-алкилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным гетероарил-С1-д-алкилом, гетероциклической группой, гетероциклическим С1-д-алкилом, или Кд и К5 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7членное кольцо, которое может необязательно содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О, N или 8;
Υ является водородом; галогеном; нитро; циано; галогензамещенным С1-10-алкилом; С1-10алкилом; С2-10-алкенилом; С1-10-алкокси; галогензамещенным С1-10-алкокси; азидом;
(СК8К8)ч8(О)1Кд; (СЩЩНОЩ; гидрокси, гидроксизамещенным С1-д-алкилом; арилом; арилС1-д-алкилом; арилокси; арил-С1-д-алкилокси; арил-С2-10-алкенилом; гетероарилом; гетероарилалкилом; гетероарил-С1-д-алкилокси; гетероарил-С2-10-алкенилом; гетероциклической группой, гетероциклическим С1-д-алкилом; гетероциклическим С2-10-алкенилом; (СК8К8)чКК4К5; С2-10-алкенил-С(О)КК4К5; (СК8К8)чС(О)КК4К5; (С^ХОДККдКю; 8(0) ;Щ; (СК^ЩО)^; С2-10-алкенил-С(О)К11; (СК8К8)ДС(0)0К11; С2-10 алкенил-С(О)ОК11; (СК8К8)чОС(О)К11 ;
(СК8К8)дККдС(0)Кп; (СЩЩЖ 18(0);К ;
((ΊΟΙΟ^ΟεΝΙΟΙΟ; ((ΊΟΙΟΗΙΝΙΟΛΊΟΙΟ;
(СК8К8)чККдС(КК5)К11, или две группы Υ вместе могут образовать 0-(СН2)80- или 5-6членное ненасыщенное кольцо, и где алкильные, арильные, арилалкильные, гетероарильные, гетероарилалкильные, гетероциклические, гетероциклические алкильные группы могут быть необязательно замещенными;
с.| равно 0 или представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 10;
η - целое число, имеющее значение от 1 до 3;
т - целое число, имеющее значение от 1 до 3;
К8 является водородом или С1-д-алкилом;
К10 является С1-10-алкил-С(О)2К8;
К11 является водородом, необязательно замещенным С1-д-алкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным арил-С1-д-алкилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным гетероарил-С1-д-алкилом, необязательно замещенной гетероциклической группой или необязательно замещенным гетероциклическим С1-далкилом;
К12 является водородом, С1-10-алкилом, необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным арилалкилом;
К13 предпочтительно является С1-далкилом, арилом, арил-С1-д-алкилом, гетероарилом, гетероарил-С1-д-алкилом, гетероциклической группой или гетероциклическим С1-далкилом;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Значения заместителей для соединений формулы (1а), например К, К1 и Υ, предпочтительно являются такими же, как и для соединений вышеприведенной формулы (I). Предпочтительным замещением в кольце для переменной К1 является монозамещенное в 3-положении или 4-положении или дизамещенное в 3,4положении. Замещающей группой предпочтительно является электроно-акцепторная группа. К1 предпочтительно является нитро, галогеном, циано, трифторметильной группой или С(О)КО1О.
Хотя Υ может быть замещен в любом из 5ти положений кольца, предпочтительно, чтобы кольцо с группой Υ было монозамещенным в 2положении или 3-положении, при этом предпочтительно, чтобы 4-положение было незамещенным. Если кольцо является дизамещенным, заместители предпочтительно находятся в 2'или 3'-положениях моноциклического кольца. Хотя как К1, так и Υ могут быть водородом, предпочтительно, чтобы, по меньшей мере, одно из колец было замещенным, более предпочтительно, чтобы оба кольца были, по меньшей мере, монозамещенными, т.е. η и т были равны 1 или более.
Более предпочтительно Υ является монозамещенным галогеном, дизамещенным галогеном, монозамещенным алкокси; дизамещенным алкокси; метилендиокси, арилом или алкилом, предпочтительно эти группы являются замещенными в 2'-положении или 2'-, З'-положении.
Примерами соединений формулы (1а) являются:
№(4-нитро-2-(фенилсульфониламино)-фенил-№-фенилмочевина;
№[(2-фенилсульфамидо)-4-цианофенил]№-(2-бромфенил)мочевина;
№(2-(аминосульфонамидофенил)фенил)№-(2-бромфенил) мочевина;
№(2-(аминосульфонилстирил)фенил)-№(2-бромфенил) мочевина;
2-[(3,4-ди-метоксифенилсульфонил)амино] фенил)-№-(2-бромфенил)мочевина;
№(2-[(4-ацетамидофенилсульфонил)амино]фенил)-№-(2-бромфенил)мочевина;
№(2-(аминосульфонил-(2-тиофен)фенил)№-(2-бромфенил)мочевина;
№(2-(аминосульфонил-(3-толил)фенил)№-(2-бромфенил)мочевина;
№(2-(аминосульфонил(8-хинолинил)фенил)-№-(2-бромфенил)мочевина;
№(2-(аминосульфонилбензил)фенил)-№(2-бромфенил)мочевина;
№[2-[[[2-(трифторметил) фенил] сульфо нил]амино]фенил]-№-(2-бромфенил)мочевина;
№(2-бромфенил) -Ν' - [2-диметиламиносульфониламино] фенил] мочевина;
№[(2-(фенетилсульфониламино)фенил]-№(2-бромфенил)мочевина;
Ν-|2| (2-ацетамидо -4 -метилтиазол-5 -ил) сульфониламино] фенил] -№-(2-бромфенил)мочевина;
№[2-[(2,3-дихлортиен-5-ил)сульфониламино] фенил] -№-(2-бромфенил)мочевина;
№[2-[(3,5-бис-трифторметилфенил)сульфониламино] фенил] -№-(2-бромфенил)мочевина;
№[2-[(2-бензил)сульфониламино](5-трифторметил)фенил]-№-(2-бромфенил)мочевина;
№[2-[2-(3-нитрофенил)сульфониламино] фенил]-№-(2-бромфенил)мочевина;
№[2-[2-(4-феноксифенил)сульфониламино] фенил] -№-(2-бромфенил)мочевина;
Ν-[[2-(1δ)-10-камфоросульфониламино] фенил]-№-(2-бромфенил)мочевина;
№[[2-(1К)-10-камфоросульфониламино] фенил]-№-(2-бромфенил)мочевина;
№[2-[2-(2-нитро -(4 -трифторметил) фенил) сульфониламино] фенил] -№-(2-бромфенил)мочевина;
№[2-(2-амино -(4 -трифторметил) фенил) сульфониламино)фенил]-№-(2-бромфенил)мочевина;
№[2-(аминосульфонилфенил)-3-аминофенил]-№-(2-бромфенил)мочевина;
№[2-[2-(4-хлор-3-аминофенил)сульфониламино] фенил] -№-(2-бромфенил)мочевина;
№[2-(3-аминофенил)сульфониламинофенил]-№-(2-бромфенил)мочевина;
№(2-бензолсульфониламино-4-цианофенил)-№-(2-метоксифенил)мочевина;
№(2-бензолсульфониламино-4-цианофенил)-№-(2-фенилфенил)мочевина;
№(2-бензолсульфониламино-4-цианофенил)-№-(3-трифторметилфенил)мочевина;
№(2-бензолсульфониламино-4-цианофенил)-№-(2,3-дихлорфенил)мочевина;
N-[2 -(бензилсульфониламино)-4-цианофе нил] -№-(2,3-дихлорфенил)мочевина;
№[2-(фенилсульфониламино)-4-трифторметилфенил] -№-(2,3-дихлорфенил)мочевина;
№[2-(3-пиридинсульфониламино)-4-цианофенил] -№-(2,3-дихлорфенил)мочевина;
№[2-(5-изохинолинсульфониламино)-4цианофенил] -№-(2,3-дихлорфенил)мочевина;
№[2-(фенилсульфониламино)4-цианофенил]-№-(2-хлорфенил)мочевина;
№[(фенилсульфониламино)-4-цианофенил] -№-(2-фторфенил)мочевина;
№[2-(фенилсульфониламино)-4-цианофенил]-№-(2-тиометилфенил)мочевина;
№[2-(фенилсульфониламино)-4-цианофенил]-№-(2-трифторметоксифенил)мочевина;
№[2-(фенилсульфониламино)-4-цианофенил]-№-(2-трифторметилфенил)мочевина;
№[2-(фенилсульфониламино)-4-цианофенил] -№-(2-метилфенил)мочевина;
№[2-(фенилсульфониламино)-4-цианофенил] -№-(2-метокси-3 -хлорфенил)мочевина;
№[2-(4-цианофенил)]-№-(3-фторфенил) мочевина;
N-[2 -тио фенсульфониламино -4 -цианофе нил]-№-(2,3-дихлорфенил)мочевина;
№[(2-пирид-2-ил)тиофен-5-сульфониламино-4-цианофенил]-№-(2,3-дихлорфенил) мочевина;
№[(2-ацетамино-4-метил-5-тиазолсульфониламино-4-цианофенил] -№-(2,3-дихлорфенил) мочевина;
№((2-аминосульфонилфенил)-4-цианофенил)-№-(2-метил-3-хлорфенил)мочевина;
№(2-бензолсульфониламино-3-цианофенил)-№-(2,3-дихлорфенил)мочевина;
№[(бензилсульфониламино-5-цианофенил)-№-(2,3-дихлорфенил)мочевина;
№[(2-фенилсульфониламино)-4-цианофенил] -№-(2-нитрофенил)мочевина;
№[(2-фенилсульфониламино)-4-цианофенил] -№-(2-метил-3 -нитрофенил)мочевина;
№[(2-фенилсульфониламино)-4-цианофенил] -№-(2-метил-3 -аминофенил)мочевина;
№[(2-фенилсульфониламино)-4-цианофенил] -№-(2-аминофенил)мочевина;
№(2-(2-пиридинсульфониламино)-4-цианофенил)-№-(2,3-дихлорфенил)мочевина;
№(2-бензолсульфониламино-3-трифторметилфенил)-№-(2,3-дихлорфенил)мочевина;
№(4-бензолсульфонилтиофен-2-сульфониламино-4-цианофенил)-№-(2,3-дихлорфенил) мочевина;
№(2-трифторметилбензолсульфониламино-4-цианофенил)-№-(2,3-дихлорфенил)мочевина;
№[2-(2-тиенилсульфониламино)фенил]-№(2-гидрокси-4-нитрофенил)мочевина;
№(2-бензолсульфониламино-4-нитрофенил)-№-(2,3-дихлорфенил)мочевина;
№(2-бензолсульфониламино-4-нитрофенил)-№-(2-бромфенил)мочевина;
№(2-бензилсульфониламино-4-нитрофенил)-№-(2-бромфенил)мочевина;
№(2-бензилсульфониламино-4-нитрофенил)-№-(2,3-дихлорфенил)мочевина.
Другим аспектом настоящего изобретения являются новые соединения формулы (1Ъ), подгруппа соединений формулы (I), пригодных для лечения заболеваний, опосредованных хемокином. Это изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (1Ъ) и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
Соединения формулы ДЬ) имеют следующую структуру:
где Х является кислородом или серой;
Χ1 является кислородом или серой;
Β1 независимо выбирают из водорода; галогена; нитро; циано; С1-10-алкила; галогензамещенного С1-10-алкила; С2-10-алкенила; С1-10алкокси; галогензамещенного С1-10-алкокси; азида; 8(О)1В4; (СВ8В8)ч8(О)1В4; гидрокси; гидроксизамещенного С1-4-алкила; арила; арил-С1-4алкила; арил-С2-10-алкенила; арилокси; арилС1-4-алкилокси; гетероарила; гетероарилалкила; гетероарил-С2-10-алкенила; гетероарил-С1-4алкилокси; гетероциклической группы, гетероциклического С1-4-алкила; гетероциклического С1-4-алкилокси; гетероциклического С2-10алкенила; (СВ8В8)чМВ4В8; (СВ8В8)чС(О)МВ4В5; С2-10-алкенил С(О)МВ4В5; (СВ8В8)чС(О)МВ4В10; 8(О)эВ8; (СВ8В8)чС(О)Вп; С-ю-алкенилС(О)К11; С2-10-алкенил-С(О)ОК11;
(СВ8В8)дС(О)ОК11 ; (СВ8В8)чОС(О)В11;
(СВВ^ОДВц ; (С ΊΟΙΟΗ'ΟΙΟΛΊΟΙΟ;
(СВВ^С^Вц; (С№№)№ 18(О)4· ;;
(СВ8В8)<18(О)2]МВ4В5, или две группы Β1 вместе могут образовать -О-(СН2)8О- или 5-6-членное ненасыщенное кольцо, и где алкильные, арильные, арилалкильные, гетероарильные, гетероциклические группы могут быть необязательно замещенными;
ΐ равно 0 или представляет собой целое число, имеющее значение, равное 1 или 2;
- целое число, имеющее значение от 1 до 3;
В2 является замещенным арильным, гетероарильным или гетероциклическим кольцом, которое имеет функциональную группу, обес печивающую ионизируемый водород, имеющую рКа, равный 10 или менее.
В4 и В5 независимо являются водородом; необязательно замещенным С1-4-алкилом; необязательно замещенным арилом; необязательно замещенным арил-С1-4-алкилом; необязательно замещенным гетероарилом; необязательно замещенным гетероарил-С1-4-алкилом; гетероциклом, гетероциклическим С1-4-алкилом, или В4 и В5 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, которое необязательно может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О4/8;
Υ является водородом; галогеном; нитро; циано; галогензамещенным С1-10-алкилом; С1_юалкилом; С2-10-алкенилом; С1-10-алкокси; галогензамещенным С1-10-алкокси; азидом;
(СВ8В8)ч8(О)1В4; (СВ8В8)4ОВ4; гидрокси; гидроксизамещенным С1-4-алкилом; арилом; арилС1-4-алкилом; арилокси; арил-С1-4-алкилокси; арил-С2-10-алкенилом; гетероарилом; гетероарилалкилом; гетероарил-С1-4-алкилокси; гетероарил-С2-10-алкенилом; гетероциклической группой гетероциклическим С1-4-алкилом; гетероциклическим С2-10-алкенилом; (СВ8В8)чИВ4В5; С2-10-алкенил-С(О)МК4В5; (СВ8В8)чС(О)МВ4В5; (СВ8В8)чС(ОЖ4Вю; 8(О)эВ8; (СВВвЩО)^; С2-10-алкенил-С(О)Вц; (СВ8В8)4С(О)ОВц; С2-10алкенил-С(О)Вц; (Св8В8)чОС(О)В11 ;
(СВ8В8)ч^4С(О)Вп; (СВ8В8).\'Н8(О);В·. ;
(СВ8В8)ч8(О^4В5; (СВ8В8)С(\'ВОВ4В..;
(СВ8В8)ч№4С(МВ5)Вп, или две группы Υ вместе могут образовать О-(СН2)8О- или 5-6членное ненасыщенное кольцо, и где алкильные, арильные, арилалкильные, гетероарильные, гетероарилалкильные, гетероциклические, гетероциклические алкильные группы могут быть необязательно замещенными;
с.| равно 0 или представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 10;
η - целое число, имеющее значение от 1 до 3;
т - целое число, имеющее значение от 1 до 3;
В6 и В7 независимо являются водородом или С1-4-алкильной группой; или Β5 и В7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, которое может необязательно содержать дополнительный гетероатом, который выбирают из кислорода, азота или серы;
В8 является водородом или С1-4-алкилом;
Β10 является С1-10-алкил-С(О)2В8;
Β11 является водородом; необязательно замещенным С1-4-алкилом; необязательно замещенным арилом; необязательно замещенным арил-С1-4-алкилом; необязательно замещенным гетероарилом; необязательно замещенным гетероарил-С1-4-алкилом; необязательно замещенной гетероциклической группой или необязательно замещенным гетероциклическим С1-4алкилом;
Я12 является водородом, С1-10-алкилом, необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным арилалкилом;
Я13 предпочтительно является С1-4алкилом, арилом, арил-С1-4-алкилом, гетероарилом, гетероарил-С1-4-алкилом, гетероциклической группой или гетероциклическим С1-4алкилом;
Яь является \Я6Я-. алкилом, арилом, арилС1-4-алкилом, арил-С2-4-алкенилом, гетероарилом, гетероарил-С1-4алкилом, гетероарил-С2-4алкенилом, гетероциклической группой, гетероциклическим С1-4-алкилом, гетероциклическим С2-4-алкенилом или камфорой; причем все эти группы могут быть необязательно замещенными;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Заместители для соединений формулы (II)) предпочтительно такие, что определены для соединений вышеприведенной формулы (I). например функциональные заместители группы Я2. имеющей ионизируемый водород, с рКа, равным 10 или менее. Такие функциональные группы, не ограничиваясь перечисленными значениями, предпочтительно включают гидрокси, карбоновую кислоту, тиол, -ΝΗС^ЯС^ЫЯ^. замещенные сульфонамиды формулы -ЫН8(О)2Яь. -8(О)2ЫНЯс.
ЫНС(Х2)ЫНЯЬ или тетразолил (которые определены для формулы (I).
Для соединений формулы (I)) подходящий заместитель в кольце для Я1 находится в 3положении, 4-положении, или оно предпочтительно является дизамещенным в 3.4положении, замещающей группой предпочтительно является электроно-акцепторная группа. Я1 предпочтительно представляет нитро, галоген, циано, трифторметил или С(О)ЫЯ4Я5.
Хотя Υ может быть замещен в любом из 5ти положений цикла, предпочтительно, чтобы цикл с группой Υ был монозамещенным в 2положении или 3-положении, при этом предпочтительно, чтобы 4-положение было незамещенным. Если цикл является дизамещенным заместители предпочтительно находятся в 2'или 3'-положении моноциклического кольца. Хотя как Я1. так и Υ могут быть водородом, предпочтительно, чтобы, по меньшей мере, одно из колец было замещенным, более предпочтительно, чтобы оба кольца были, по меньшей мере, монозамещенными, т.е. η и т были равны 1 или более.
Для соединений формулы (I)) Υ более предпочтительно является дизамещенным галогеном, монозамещенным галогеном, дизамещенным алкокси, монозамещенным алкокси; метилендиокси, арилом или алкилом, предпочтительно в 2'-положении или 2'-. 3'-положении.
Другим аспектом настоящего изобретения являются новые соединения формулы (К), подгруппа соединений формулы (I). пригодных для лечения заболеваний, опосредованных хемокином. Это изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы Цс) и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
Соединения формулы (К) имеют следующую структуру
где X является кислородом или серой;
Х1 является кислородом или серой;
Я1 независимо выбирают из водорода; галогена; нитро; циано; С1-10-алкила; галогензамещенного С1-10-алкила; С2-10-алкенила; С1-10алкокси; галогензамещенного С1-10-алкокси; азида; 8(О)1Я4; (СЯ8Я8)Ч8(О)1Я4; гидрокси; гидроксизамещенного С1-4-алкила; арила; арил-С1-4алкила; арил-С2-10-алкенила; арилокси; арилС1-4-алкилокси; гетероарила; гетероарилалкила; гетероарил-С2-10-алкенила; гетероарил-С1-4алкилокси; гетероциклической группы, гетероциклического С1-4-алкила; гетероциклического С1-4-алкилокси; гетероциклического С2-10алкенила; (СЯ8Я8)ЧЫЯ4Я5; (СЯ8Я8)ЧС(О)ЫЯ4Я5; С2-10-алкенил С(О)ЫЯ4Я5; (Ся8Я8)чС(О)ЫЯ4Я10; 8(О)зЯ8; (СЯЯ)дС(О)яп; С^ю-алкенилС(0)Я11; С2-10-алкенил-С(О)ОЯ11;
(СЯ8Я8)ЧС(О)ОЯ11; (СЯ8Я)ЧОС(О)ЯП;
(СЯ8Я8)ЧЫЯ4С(О)Я11; ίΟαΟΊ.ΠΝΙΟΝίην (СЯ8Я8)ЧЫЯ4С(ЫЯ5)Я11; (СЯЯ^ЫЖ^Яз;
(СЯ8Я8)ч8(О)2ЫЯ4Я5. или две группы Я1 вместе могут образовать О-(СН2)3О- или 5-6-членное ненасыщенное кольцо, и где алкильные, арильные, арилалкильные, гетероарильные, гетероциклические группы могут быть необязательно замещенными;
ΐ равно 0 или представляет собой целое число, имеющее значение, равное 1 или 2;
- целое число, имеющее значение от 1 до 3;
Я4 и Я5 независимо являются водородом, необязательно замещенным С1-4-алкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным арил-С1-4-алкилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным гетероарил-С1-4-алкилом, гетероциклической группой, гетероциклическим С1-4-алкилом, или Я4 и Я5 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7членное кольцо, которое необязательно может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О, N или 8.
Υ является водородом; галогеном; нитро;
циано; галогензамещенным С1-10-алкилом; С1-10алкилом; С2-10-алкенилом; С1-10алкокси; галогензамещенным С1-10-алкокси; азидом;
(СЯ8Я8)ч8(О)1Я4; (СЯ8Я8)чОЯ4; гидрокси; гидроксизамещенным С1-4-алкилом; арилом; арилС1-4алкилом; арилокси; арил-С1-4-алкилокси;
арил-С2-10-алкенилом; гетероарилом; гетероарилалкилом; гетероарил-С1-4-алкилокси; гетероарил-С2-10-алкенилом; гетероциклической составляющей, гетероциклическим С1-4-алкилом; гетероциклическим С2-10-алкенилом; (С.’К.8К.8),уК.4К.5; С2-10-алкенил-С(О)ЯК4К5; (С К8К8)ЧС(О)ХК4К5; (СК8К8)4С(О)МК4Кю; 8(())3^ (СКК^ОДКщ С2-10-алкенил-С(О)К11; (СК8К8)4С(О)ОК11; С2-10 алкенил-С(О)К11; (К8К8)ЧОС(О)К 11;
(СК8К.8)^С(О)К11; (ΕΕΙΕίΝ 18(О);К. ;
(С.’К.8К.8)1|8(О^К1Кб; (ΕΕΙΕΗ'ιΝΓΛΊΤΙΕ;
(СК8К8)ЧХК4С(ХК5)К11, или две группы Υ вместе могут образовать О-(СН2)8О- или 5-6членное ненасыщенное кольцо, и где алкильные, арильные, арилалкильные, гетероарильные, гетероарилалкильные, гетероциклические, гетероциклические алкильные группы могут быть необязательно замещенными;
с.| равно 0 или представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 10;
η - целое число, имеющее значение от 1 до 3;
т - целое число, имеющее значение от 1 до 3;
К6 и К7 независимо являются водородом или С1-4-алкильной группой; или К6 и К7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, которое может необязательно содержать дополнительный гетероатом, который выбирают из кислорода, азота или серы;
К8 является водородом или С1-4-алкилом;
К10 является С1-10-алкил-С(О)2К8;
К11 является водородом, необязательно замещенным С1-4-алкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным арил-С1-4-алкилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным гетероарил-С1-4-алкилом, необязательно замещенной гетероциклической группой или необязательно замещенным гетероциклическим С1-4алкилом;
К12 является водородом, С1-10-алкилом; необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным арилалкилом;
К13 предпочтительно является С1-4алкилом, арилом, арил-С1-4-алкилом, гетероарилом, гетероарил-С1-4-алкилом, гетероциклической группой или гетероциклическим С1-4алкилом;
Кь является ИК6К7, алкилом; арилом; арилС1-4-алкилом; арил-С2-4-алкенилом; гетероарилом; гетероарил-С1-4-алкилом; гетероарил-С2-4алкенилом; гетероциклической группой; гетероциклическим С1-4-алкилом; гетероциклическим С2-4-алкенилом или камфорой; причем все из этих групп могут быть необязательно замещенными, при условии, что: когда η = 1, тогда Υ является замещенным в 2- или 3-положении; когда η = 2, тогда Υ является дизамещенным в 2'-3'-положении, 2'-5'-положении, 2'-6'положении, 3'-5'-положении или 3'-6' положении; когда η = 3, тогда Υ является тризамещенным в 2'-3'-5'- или 2'-3'-6'-положении; и кроме того, при условии, что:
когда Х1 является О, т = 2, К1 является 2трет-бутилом, 4-метилом и η = 3, тогда Υ не является 2'-ОН, 3'-трет-бутилом, 5'-метилом;
когда Х1 является О, т = 1, К1 является 4метилом и η = 2, тогда Υ не является 2'-ОН, 5'метилом;
когда Х1 является О, т = 1, К1 является водородом и η = 2, тогда Υ не является 2'-6'диэтилом;
когда Х1 является О, т = 1, К1 является 6ОН и η = 2, тогда Υ не является 2'-5'-метилом;
когда Х1 является 8, т = 1, К1 является 4этилом и η = 1, тогда Υ не является 2-метокси;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Если не указано особо, значение заместителей для соединений формулы (Σο) предпочтительно такие, которые определены выше для соединений формулы (I).
Для соединений формулы (К) предпочтительно заместитель в кольце для К1 находится в 3-положении, 4-положении или оно представляет собой дизамещение в 3,4-положении. К1 предпочтительно является иным, чем водород. Замещающая группа предпочтительно является электроноакцепторной группой. К1 предпочтительно представляет нитро, галоген, циано, трифторметил или С(О)ЯК4К5.
Хотя Υ может быть замещен в любом из 5ти положений кольца, предпочтительно, чтобы кольцо с группой Υ было монозамещенным в 2положении или 3-положении, при этом предпочтительно, чтобы 4-положение было незамещенным. Если кольцо является дизамещенным, заместители предпочтительно находятся в 2'или 3'-положениях моноциклического кольца. Хотя как К1, так и Υ могут быть водородом, предпочтительно, чтобы, по меньшей мере, одно из колец было замещенным, более предпочтительно, чтобы оба кольца были, по меньшей мере, монозамещенными, т.е. η и т были равны 1 или более.
Для соединения формулы (К) Υ более предпочтительно является монозамещенным галогеном, дизамещенным галогеном, монозамещенным алкокси; дизамещенным алкокси; метилендиокси, арилом или алкилом, предпочтительно эти группы являются замещенными в 2'-положении или 2,3-положении.
Примерами соединений формулы Цс) являются:
№[2-гидрокси-4-(метоксикарбонил)фенил] -Ν'-фенилмочевина;
№[2-гидрокси-5 -нитрофенил] -Ν'-фенилмочевина;
№[2-гидрокси-4-(фторфенил)фенил]-№фенилмочевина;
№[2-гидрокси-4-(трифторметил)фенил]Ν'-фенилмочевина;
№[2-гидрокси-4-нитрофенил]-№-(2-гидрокси-4-нитрофенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4 -нитрофенил) -Ν' -фе нилтиомочевина;
№(2-гидрокси-5 -нитрофенил) -Ν'-(3 -мето кси-2-тиенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-(3-метокси-2-тиенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-(3-метоксифенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4 -нитрофенил) - №-(2-мето ксифенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-(3-трифторметилфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-(2-трифторметилфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-(4-трифторметилфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-(2-бромфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-(3-бромфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-(4-бромфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-(2-фенилфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-(2-нитрофенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-(2-фторфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-(2,6-дифторфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-(2-этоксифенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-(2-этилфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-(2-трифторметоксифенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-(2-метилтиофенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-(2-хлор6-метилфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-(2-сульфоксиметилфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-трифторметилфенил)-№(2-бромфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-трифторметилфенил)-№(2-фенилфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-карбометоксифенил)-№(2-фенилфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-(2,3-дихлорфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-(2,4-дихлорфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-(2-хлорфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-(2,4-дибромфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-1-нафтил)-№-(2-бромфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-(2,3-метилендиоксифенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-(3-хлор2-метоксифенил)мочевина;
№[2-гидрокси-4-(бензиламино)карбонилфенил]-№-(2-бромфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-(2-феноксифенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-фторфенил)-№-(2-бромфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-3,4-дифторфенил)-№-(2бромфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-фенилфенил)-№-(2-бромфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-метилфенил)-№-(2-бромфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-(2-фениламинофенил)мочевина;
Ν-(2-гидрокси-3 -карбо ксифенил) -Ν'-(2бромфенил)мочевина;
№(2-сульфгидрил-4-бромфенил)-№-(2бромфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-(2-иодфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-(2-бромфенил)тиомочевина №(2-гидрокси-4-азидофенил)-№-(2-метоксифенил)мочевина;
№[2-гидрокси-5-цианофенил]-№-[2-бромфенил]мочевина;
№[2-гидрокси-3-фторфенил]-№-[2-бромфенил]мочевина;
№[2-гидрокси-3 -фтор-5 -бромфенил] -Ν'-[2бромфенил] мочевина;
№[2-гидрокси-3-хлорфенил]-№-[2-бромфенил]мочевина;
№[2-гидрокси-3 -трифторметилфенил] -Ν'[2-бромфенил]мочевина;
№[2-гидрокси-3,4-дифенилфенил]-№-[2бромфенил] мочевина;
№[2-гидрокси-3-глицинметилэфиркарбонилфенил]-№-[2-бромфенил]мочевина;
№[2-гидрокси-3 -глицинкарбонилфенил] №-[2-бромфенил]мочевина;
№[2-гидрокси-3,5-дихлорфенил]-№-[2бромфенил]мочевина;
Ν- [2-гидрокси-3 -нитрофенил] -Ν' - [2-бромфенил]мочевина;
№[2-гидрокси-3,4-дихлорфенил]-№-[2бромфенил]мочевина;
Ν- [2-гидрокси-3 -цианофенил] -Ν' - [2-бромфенил]мочевина;
Ν- [2-гидрокси-4 -цианофенил] -Ν' - [2-бромфенил]мочевина;
Ν- [2-гидрокси-4 -цианофенил] -Ν' - [4-метоксифенил]мочевина;
Ν- [2-гидрокси-4 -цианофенил] -Ν' - [2 -фенилфенил]мочевина;
Ν- [2-гидрокси-4 -цианофенил] -Ν' - [2 -метилфенил]мочевина;
Ν- [2-гидрокси-4 -цианофенил] -Ν' - [2-трифторметилфенил]мочевина;
№[2-гидрокси-4-цианофенил]-№-[3-трифторметилфенил]мочевина;
Ν- [2-гидрокси-4 -цианофенил] -Ν'- [4 -трифторметилфенил] мочевина;
№[2-гидрокси-3-н-пропилфенил] -Ν'-[2бромфенил] мочевина;
№[2-гидрокси-4-этилфенил]-№-[2-бромфенил] мочевина;
Ν-12-гидрокси-З -фениламинокарбонилфенил] -Ν'- [2-бромфенил] мочевина;
№[2-гидрокси-3-циано-4-метилфенил]-№[2-бромфенил]мочевина;
№[2-гидрокси-4-карбофенилфенил]-Ы'-[2бромфенил] мочевина;
№[2-гидрокси-3-карбофенилфенил]-№-[2бромфенил] мочевина;
№[2-гидрокси-3-бензилоксифенил]-№-[2бромфенил]мочевина;
(Е)-Щ4-[2-(метоксикарбонил)этенил]-2гидроксифенил]-№-[2-бромфенил]мочевина;
(Е)-Щ3-[2-(метоксикарбонил)этенил]-2гидроксифенил]-№-[2-бромфенил]мочевина-Ы'[2-бромфенил]мочевина;
(Е)-Щ3-[2-(аминокарбонил)этенил]2-гидроксифенил] -Ν'- [2-бромфенил] мочевина-Ы'-[2бромфенил] мочевина;
(Е) -Ν-[4-[2 -(аминокарбо нил)этенил]-2гидроксифенил]-№-[2-бромфенил]мочевина-Ы'[2-бромфенил] мочевина;
№[2-гидрокси-4-бензамидфенил]-№-[2бромфенил] мочевина;
№[2-гидрокси-4-аминокарбонилфенил]-№[2-бромфенил] мочевина;
№[2-гидрокси-3,5,6-трифторфенил]-№-[2бромфенил] мочевина;
№[2-гидрокси-3-фтор-4-трифторметилфенил] -Ν'- [2-бромфенил] мочевина;
№[2-гидрокси-3-иодофенил]-№-[2-бромфенил] мочевина;
№[2-гидрокси-4-цианофенил]-№-[4-фенилфенил] мочевина;
№[2-гидрокси-4-цианофенил]-№-[2,3-дихлорфенил] мочевина;
№[2-гидрокси-4-цианофенил]-№-[2-метоксифенил] мочевина;
№[2-гидрокси-4-цианофенил]-№-[3-метоксифенил] мочевина;
№[2-гидрокси-5-фторфенил]-№-[2-бромфенил] мочевина;
№[2-гидрокси-5-трифторметилфенил]-№[2-бромфенил] мочевина;
№[2-гидроксифенил]-№-[2-бромфенил]мочевина;
№[транс-3 -стирил-2-гидроксифенил] -Ν'[2-бромфенил] мочевина;
№[2-гидрокси-3,4-дихлорфенил]-№-[2-метоксифенил] мочевина;
№[2-гидрокси-3,4-дихлорфенил]-№-[4-метоксифенил] мочевина;
№[2-гидрокси-3,4-дихлорфенил]-№-[3трифторметилфенил] мочевина;
№[2-гидрокси-3,4-дихлорфенил]-№-[2-фенилфенил] мочевина;
№[2-гидрокси-3,4-дихлорфенил]-№-[4-фенилфенил] мочевина;
Ν- [2-гидрокси-3,4 -дихлорфенил] -Ν'-[2,3дихлорфенил]мочевина;
№[2-гидрокси-4-изопропилфенил]-№-[3трифторметилфенил] мочевина;
№[2-гидрокси-3 -нафтил]-№-[2,3-дихлорфенил] мочевина;
№[2-гидрокси-4-азидофенил]-№-[2-иодфенил] мочевина;
№[2-гидрокси-3-азидофенил]-№-[2-бромфенил]мочевина;
№[2-гидрокси-цианофенил]-№-[2-метоксифенил]мочевина;
№[2-гидрокси-3-цианофенил]-№-[3-трифторметилфенил]мочевина;
Ν- [2-гидрокси-3 -цианофенил] -Ν' - [2-фенилфенил] мочевина;
Ν- [2-гидрокси-3 -цианофенил] -Ν'-[2,3-дихлорфенил] мочевина;
№[2-гидрокси-4-изопропилфенил]-№-[2,3дихлорфенил]мочевина;
№[2-гидрокси-4-изопропилфенил]-№-[2хлор-5 -трифторметилфенил] мочевина;
№[2-гидрокси-3 -фенилфенил]-№-[2,3-дихлорфенил] мочевина;
Ν- [2-гидрокси-5 -нитрофенил] -Ν' - [2-мето ксифенил] мочевина;
№[2-гидрокси-5 -нитрофенил] -№-[3-трифторметилфенил] мочевина;
Ν- [2-гидрокси-5 -нитрофенил] -Ν'- |2-фенилфенил] мочевина;
Ν- [2-гидрокси-5 -нитрофенил] -Ν'-[2,3-дихлорфенил] мочевина;
№[2-гидрокси-5 -этилсульфонилфенил] -Ν'[2,3-дихлорфенил]мочевина;
Ν- [2-гидрокси-3,4 -дихлорфенил] -Ν'-[2,4диметоксифенил] мочевина;
Ν- [2-гидрокси-3,4 -дихлорфенил] -Ν'-[2хлор-5 -трифторметилфенил] мочевина;
№[2-гидрокси-3,4-дихлорфенил] -Ν'[бензил] мочевина;
№[2-гидрокси-4-изопропилфенил]-№-[3трифторметилфенил] мочевина;
№[2-гидрокси-3 -(фениламинокарбонил) фенил]-№-[бензоил]мочевина;
№[2-гидрокси-3 -трифторметилфенил] -Ν'[бензоил] мочевина;
Ν- [2-гидрокси-4 -цианофенил] -Ν' - [бензо ил] мочевина;
№[2-гидрокси-3 -нафтил] -Ν'-[3 -трифторметилфенил] мочевина;
№[2-гидрокси-3 -нафтил] -№-[2,3-дихлорфенил] мочевина;
№[2-гидрокси-3 -нафтил] -№-[бензил]мочевина;
№[2-гидрокси-5 -нафталинсульфокислота] Ν'- [2-бромфенил] мочевина;
№[2-гидрокси-4-нафталинсульфокислота]^-[2-бромфенил]мочевина;
№(2-гидрокси-3-нафтил)-№-(2-бромфенил)мочевина;
Х-(2-гидрокси-1-нафтил)-Х'-(2-бромфенил)мочевина;
Х-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Х'-( 1 -нафтил)мочевина;
Х-(2-гидрокси-3-нитрофенил)-Х'-(2-метоксифенил)мочевина;
Х-(2-гидрокси-3-нитрофенил)-Х'-(4-метоксифенил)мочевина;
Х-(2-гидрокси-3-нитрофенил)-Х'-(3-трифторметилфенил)мочевина;
Х-(2-гидрокси-3-нитрофенил)-Х'-(2-фенилфенил)мочевина;
^^-гидрокси-З-нитрофенилГ^-^З-дихлорфенил)мочевина;
Х-(2-гидрокси-3-нитрофенил)-Х'-(4-фенилфенил)мочевина;
^^-гидрокси-З-нитрофенилр^ЮД-диметоксифенил)мочевина;
Х-(2-гидрокси-3-нитрофенил)-Х'-(2-хлор5-трифторметилфенил)мочевина;
Х-(2-гидрокси-4-амидинофенил)-Х'-(2бромфенил)мочевина;
Х-(2-гидрокси-3.4-дихлорфенил)-Х'-(фенил)мочевина;
Х-(2-гидрокси-4-цианофенил)-Х'-(фенил) мочевина;
№(2-гидроксифенил-3 -карбоновая кислота)-Ы'-(фенил) мочевина;
N-(2-гидрокси-3-нитрофенил)-N'-(фенил) мочевина;
N-(2-гидрокси-3-цианофенил)-N'-(фенил) мочевина;
N-(2-гидрокси-3-циано-4-хлорфенил)-N'(2-бромфенил)мочевина;
N-(2-гидрокси-3-фторфенил)-N'-(фенил) мочевина;
N-(2-гидрокси-3,4-дифторфенил)-N'-(фенил)мочевина;
N-(2-гидрокси-4-цианофенил)-N'-(2,3метилендиоксифенил)мочевина;
Ν-|2-(2-нитрофенилтио) фенил] -Ν'-(2гидрокси-4-нитрофенил)мочевина;
N-(2-гидрокси-3-трифторметилфенил)-N'(2,3-дихлорфенил)мочевина;
N-(2-гидрокси-3-трифторметилфенил)-N'(2-фенилфенил)мочевина;
Х-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Х'-(2-бензилфенил)мочевина;
Х-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Х'-|2-(фенилтиометил)фенил]мочевина;
Х-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Х'-|2-(фенилоксиметил)фенил]мочевина;
Х-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Х'-|2-(фенилэтил)фенил]мочевина;
Х-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Х'-|2-(4-трифторфенил)фенил]мочевина;
N-(2-гидрокси-3-трифторметилфенил)-N'(2-метоксифенил)мочевина;
Х-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Х'-(2-ацетоксифенил)мочевина;
Х-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Х'-|2-(2-цианофенилтио)фенил]мочевина;
N-(2-гидрокси-3-трифторметилфенил)-N,(2-хлорфенил)мочевина;
Х-(2-гидроксиэтил)-Х'-(2-гидрокси-4-нитрофенил)мочевина;
N-2-(бензилоксифенил)-N'-(2-гидрокси-4нитрофенил)мочевина;
Х-(2-гидрокси-4-цианофенил)-Х'-(2-бензиламинофенил)мочевина;
Х-|2-(2-пиридилметокси)фенил|-Х'-(2-гидрокси-4-нитрофенил)мочевина;
К-РЮ-мето ксикарбонилбензилокс и) фе нил]-Х'-(2-гидрокси-4-нитрофенил)мочевина;
N-[2-(2-карбоксибензилокси)фенил]-N'-(2гидрокси-4-нитрофенил)мочевина;
N-[2-(бензоиламино)фенил]-N'-(2-гидрокси-4-нитрофенил)мочевина;
N-[2-(3-пиридилметокси)фенил]-N'-(2-гидрокси-4-нитрофенил)мочевина;
N-[2-(4-пиридилметокси)фенил]-N'-(2-гидрокси-4-нитрофенил)мочевина;
N-[2-(метоксикарбониламино)фенил]-N'(2-гидрокси-4-нитрофенил)мочевина;
N-(2-гидроксиэт-1-илоксифенил)-N'-(2гидрокси-4-нитрофенил)мочевина;
N'-[2-(2-пиридилметокси) фенил] -Ν'-(2гидрокси-4-нитрофенил)мочевина;
N-[2-(2-метоксикарбонилбензилоксифенил]-Х-(2-гидрокси-4-нитрофенил)мочевина.
Дополнительные примеры соединений формулы Нс) включают:
N-(2-гидрокси-4-цианофенил)-N'-(2-(бензилокси)фенил) мочевину;
N-(2-гидрокси-4-цианофенил)-N'-(2-(2-пиридилметилокси)фенил)мочевину;
N-(2-гидрокси-4-цианофенил)-N'-(2-(3-пиридилметилокси)фенил)мочевину;
N-(2-гидрокси-4-цианофенил)-N'-(2-(4-пиридилметилокси)фенил)мочевину;
N-(2-гидрокси-4-трифторацетофенон)-N'(2-бромфенил)мочевину;
N-(2-гидрокси-4-трифторсульфонилфенил)-Х'-(2-бромфенил)мочевину;
N-(2-гидрокси-3-бром-4-цианофенил)-N'(2-бромфенил)мочевину;
N-(2-гидрокси-3 -хлор-4-цианофенил)-Ы'(2-бромфенил)мочевину;
N-(2-гидрокси-3-трифторметил-4-цианофенил)-Х'-(2-бромфенил)мочевину;
N-(2-гидрокси-4-цианофенил-3-карбоновая кислота)-Ы'-(2-бромфенил)мочевину;
N-(2-гидрокси-4-трифторацетофенон)-N'(2,3-дихлорфенил)мочевину;
N-(2-гидрокси-4-трифторсульфонилфенил)-Х'-(2,3-дихлорфенил)мочевину;
N-(2-гидрокси-3-бром-4-цианофенил)-N'(2,3-дихлорфенил)мочевину;
N-(2-гидрокси-3 -хлор-4-цианофенил)-Ы'(2,3-дихлорфенил)мочевину;
N-(2-гидрокси-3-трифторметил-4-цианофенил)-Х'-(2,3-дихлорфенил)мочевину;
№(2-гидрокси-4-цианофенил-3-карбоновая кислота)-Ы'-(2,3-дихлорфенил)мочевину.
Подходящие фармацевтически приемлемые соли хорошо известны специалистам в данной области и включают основные соли неорганических и органических кислот, например хлористо-водородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, уксусной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, бензойной кислоты, салициловой кислоты, фенилуксусной кислоты и миндальной кислоты. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I), кроме того, могут быть также образованы с фармацевтически приемлемым катионом, например в том случае, когда замещающая группа содержит карбоксильную группу. Подходящие фармацевтически приемлемые катионы хорошо известны специалистам в данной области и включают катионы щелочных, щелочноземельных металлов, аммония и четвертичного аммония.
Применяемые здесь термины означают:
• «гало» - все галогены, т.е. хлор, фтор, бром и иод;
• «С1_ю-алкил» или «алкил» - радикалы с прямой и разветвленной цепью, содержащие от 1 до 10 атомов углерода, если длина цепи не ограничена иным образом, такие алкилы включают метил, этил, н-пропил, изо-пропил, нбутил, втор-бутил, изо-бутил, трет-бутил, нпентил и подобные, но не только их.
• Термин «циклоалкил», который используется здесь, означает циклические радикалы, содержащие предпочтительно от 3 до 8 атомов углерода, которые включают циклопропил, циклопентил, циклогексил и подобные, но не только их.
• Термин «алкенил», который применяется здесь, во всех случаях означает радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий 2-10 атомов углерода, если длина цепи не ограничена иным образом, алкенилы включают этенил, 1 пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1бутенил, 2-бутенил и подобные, но не только их.
• «арил» означает фенил и нафтил;
• «гетероарил» (сам по себе или в любой комбинации, например «гетероарилокси» или «гетероарилалкил») означает 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, в которой одно или несколько колец содержат один или несколько гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, например, пирола, пиразола, фурана, тиофена, хинолина, изохинолина, хиназолинила, пиридина, пиримидина, оксазола, тиазола, тиадиазола, триазола, имидазола или бензимидазола, но не только их.
• Термин «гетероциклическая группа» (сам по себе или в любой комбинации, например «алкилгетероцикл») означает 4-10-членную насыщенную или частично насыщенную кольцевую систему, в которой одно или несколько колец содержат один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из Ν, О или 8, например пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, тетрагидропирана или имидазолидина, но не только их.
• Термин «арилалкил» или «гетероарилалкил» или «гетероциклический алкил» означает определенный выше С1-10-алкил, присоединенный к арильной, гетероарильной или гетероциклической группе, если это не указано особо.
• Термин «сульфинил» означает оксид 8 (О) соответствующего сульфида, термин «тио» относится к сульфиду, и термин «сульфонил» относится к полностью окисленной составляющей 8(О)2.
• Термин «где две составляющие К1 (или две составляющие Υ) вместе могут образовать 5-6-членное ненасыщенное кольцо» означает образование нафтиленовой кольцевой системы или фенильной группы, имеющей присоединенное 6-членное, частично ненасыщенное кольцо, например С6-циклоалкенил, т.е. гексен, или С5циклоалкенильную группу, например циклопентен.
Соединения формулы (I), (1а), (1Ь), (1с), (II), (11а), (ПЬ) , (Пс) и (III) могут быть получены синтетическими методами, некоторые из которых показаны на нижеприведенной схеме. Синтез, представленный на этих схемах, применим для получения соединений формулы (I), Ца), (к), Цс), (II), (11а), (ПЬ), (Пс) и (III), имеющих множество различных реакционноспособных групп К, К1 и Аг с необязательными заместителями, которые также являются подходящим образом замещенными, с тем, чтобы достигнуть совместимости с описанными здесь реакциями. Последующее удаление защиты в этих случаях приводит к получению целевых соединений. После образования ядра мочевины по стандартным методикам взаимопревращения функциональных групп получают дополнительные соединения этих формул. Хотя эти схемы приведены только для соединений формулы (I), они служат только для иллюстрации изобретения.
Схема 1
Ортозамещенные фенилмочевины, показанные на схеме 2, могут быть получены в стандартных условиях, включающих конденсацию имеющихся в продаже ортозамещенного анилина (от фирмы Л16пс11 Сйет1са1 Со., МЮшкее.
\νί) и необязательно замещенного арилизоцца47 ната (от фирмы Λΐάποίι Сйеш1са1 Со., МП\\аикее, \νί) в апротонном растворителе (ДМФ, толуол). Когда вещество 1-(Κ.8Ο2ΝΗ)2-(ΝΗ2)Ρ! отсутствует на рынке, его получают обработкой продажного К8О2С1 соответствующим 2фенилендиамином в присутствии основания, подобного триэтиламину или ΝαΗ, в апротон ном растворителе или ДМФ).
Схема 2 (подобном метиленхлориду
Р'=ОН. ΝΗ2> ΝΗ3Ο2Η
5
а)ННО3. 23 °С Ь)8пСЬ. ЕЮН
Если желательный 2-замещенный анилин 5 схемы 2 отсутствует на рынке, соответствующее нитросоединение может быть получено из соединения 3 схемы 2 в стандартных условиях нитрования (с применением НЫО3 или ΒΕ4ΝΟ3) при 23 °С. Затем нитросоединение восстанавливают с применением 8иС12 в ΕΐΟΗ (или альтернативно Н2/Рб или ЫЛ1Н4) до получения соответствующего анилина.
Схема 3
£ 7 2
β)ΝΗ450Ν, Вг2
Ь)ЫаОН ЕЮН
Если желательный 2-аминобензолтиол 8 схемы 3 отсутствует на рынке, его можно синтезировать по реакции фениланилина с анионом тиоцианата в присутствии окислителя (подобного брому), при этом получают 2аминобензтиазол 7 схемы 3. Полученный тиазол может быть затем гидролизован с помощью сильного основания, подобного ΝαΟΗ, в протонном растворителе (т.е. ΕΐΟΗ) до получения желательного 2-аминобензолтиола 8 схемы 3.
Схема 4
х=з, о и
а)ТВЗС1.|тИ, ОМЕ Ь)1)С1СХС1, ИаНСО,. ίίίΡΙιΝΗ^ =)Ε13Ν·ΗΕ, ΟΙ^ΟΝ
В случае, когда тиоизоцианат или фенилизоцианат отсутствует на рынке, тиомочевина или мочевина 11 схемы 4 может быть получена из продажного ортозамещенного анилина. Это соединение сначала защищают с помощью защитной группы (трет-бутилдиметилсилильной или бензильной) в стандартных условиях (см. Сгеепе, Т.РгсИесОпд Сгоирк ίη Οτ^ηκ 8уййе818, ШПеу & 8опк, Νον Уогк, 1981). Затем защищенный анилин взаимодействует в присутствии основания (подобного триэтиламину или бикар бонату натрия) или с тиофосгеном или с раствором фосгена в апротонном растворителе (например, ΌΜΕ, толуоле) и затем с анилином, в результате чего, соответственно, получают защищенную тиомочевину или мочевину. Затем удаляют защиту соответственно у мочевины или тиомочевины, в стандартных условиях, с получением целевой тиомочевины или мочевины 11 схемы 4.
Схема 5
а)(РЬО)2РОЫэ,Е(3Ы ο)ΡΚΧΝΗ2 Х=ОН, ΝΗ5Ο2Α. ЗН
Альтернативно мочевину можно получить с применением перегруппировки Куртиса из соответствующей ароматической или тиофенкарбоновой кислоты 12 схемы 5. Карбоновую кислоту подвергают стандартной реакции Куртиса ((Ρ1Ο)2ΡΟΝ3, Εΐ3Ν или С1СОСОС1 и ΝαΝ 3) и промежуточный изоцианат улавливают замещенным анилином.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) могут быть получены известным способом, например путем их обработки соответствующим количеством кислоты или основания в присутствии подходящего растворителя.
Другим аспектом настоящего изобретения является новый синтез цианонитрофенольных промежуточных соединений. Были опубликованы сообщения о многочисленных превращениях арилгалогенидов в арилцианопроизводные с помощью цианида меди (I). Однако, в этих публикациях не содержится сведений о присутствии арильного кольца с гидроксигруппой. Было сделано несколько попыток получения цианофенольной группы, но результаты таких попыток оказались неутешительными. При применении температур более 170°С, например от 180 до 210°С, не обеспечивается замещение галогена на цианогруппу. Стандартные основания, например ДМФ и пиридин, также не обеспечивают желательный продукт. Испытаниям подвергли также промежуточные соединения, такие как 2-амино-5-фторфенол, 2-нитро-5фторфенол, 2-нитро-5-метил-6-бромфенол, при этом использовали цианид меди (I), и галогены, сначала фтор, затем хлор и наконец бром. Желаемые продукты получили с применением бром-производного, например 2-нитро-5-метил6-бромфенола, диметилформамида и триэтиламина в присутствии каталитического количества диметиламинопиридина и цианида меди (I) при пониженных температурах, т.е. при температуре менее 100°С, предпочтительно от 60 до около 80°С и в течение более короткого периода времени, по сравнению с периодом времени из стандартизованных методик, т.е. в течение менее 18 ч, предпочтительно от 4 до 6 ч.
Поэтому одним аспектом изобретения является способ получения производного цианофенола формулы
где Я! имеет значения, определенные для соединений формулы (I), который включает взаимодействие соединения формулы
где Х является галогеном, с цианидом меди (I), диметилформамидом, триэтиламином в присутствии каталитического количества диметиламинопиридина. Способ предпочтительно осуществляют при пониженных температурах от 60 до около 80°С. Х предпочтительно является бромом.
В примерах все температуры приведены в градусах Цельсия (°С). Масс-спектрометрический анализ осуществили на массспектрометре УС Ζαό с применением бомбардировки быстрыми атомами, если не указано иначе. Данные спектра 1Н ЯМР (далее «ЯМР») зарегистрировали при 250 МГц или 400 МГц с применением соответственно спектрометра Брукер АМ250 или АМ400. Указанные мультиплетности: 8 = синглет, 6 = дуплет, ΐ = триплет, с.| = квартет, т = мультиплет и Ьг указывает на широкий сигнал. 8а1 (насыщ.) указывает на насыщенный раствор, ссцну (эквив.) указывает на количество молярных эквивалентов реагента по отношению к основному реагенту.
Флэш-хроматографию осуществили на силикагеле фирмы Мерк 60 (230-400 меш).
Примеры синтеза
Изобретение далее проиллюстрировано следующими примерами, которые не следует рассматривать как примеры, ограничивающие объем настоящего изобретения. Все температуры приведены в градусах Цельсия, все использованные растворители имели самую высокую возможную степень чистоты и все реакции проводили в безводной среде в атмосфере аргона, если не указано иначе.
Общий метод А: Синтез Ν,Ν'-фенилмочевины.
К раствору замещенного фенилизоцианата (1,0 эквив.) в толуоле (5 мл) добавили (1,0 эквив.) соответствующего анилина. Реакционную смесь перемешали при температуре около 80°С в течение 24-48 ч, затем охладили до комнатной температуры. Степени чистоты, выходы и спектральные характеристики для каждого отдельного соединения перечислены ниже.
Общий метод В: Синтез Ν,Ν'-фенилмочевины.
К раствору фенилизоцианата (1,0 эквив.) в диметилформамиде (1 мл) добавили соответствующий анилин (1,0 эквив.). Реакционную смесь перемешали при температуре около 80°С в течение 24-48 ч, затем под вакуумом удалили растворитель. Степени чистоты, выход и спектральные характеристики для каждого отдельного соединения перечислены ниже.
Общий метод С: Синтез сульфонамида.
В метиленхлориде (1,0 эквив.) смешали орто-замещенный анилин (1,0 эквив.), триэтиламин (1,0 эквив.) и необходимый сульфонилхлорид (1,0 эквив.) и перемешали при температуре 23°С в течение 12-36 ч. Реакционную смесь разделили между водой и метиленхлоридом. Отделили органический слой и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка каждого соединения описана ниже.
Пример 1. Получение Ы-[2-гидрокси-4(метоксикарбонил)фенил]-Ы'-фенилмочевины.
В соответствии с методикой, приведенной выше в общем методе А, из метил-4-амино-3гидроксибензоата (200 мг, 1,19 ммоля) и фенилизоцианата (1,19 ммоля) получили Ν-[2гидрокси-4-(метоксикарбонил)фенил]-Ы'-фенилмочевину. Продукт очистили путем осаждения из толуола и фильтрования, при этом получили названное соединение (309 мл, 90%), температура плавления: 188,4-188,8°С.
1Н ΝΜΒ (СЭ3ОП/СПС13): 6 8.15 (6, 1Н, 1 =
8.25 Ηζ), 7.70 (8, 1Н), 7.51 (6, 1Н, 1 = 8.25 Ηζ),
7.43 (6, 2Н, 1 = 8.25 Нг), 7.30 (ΐ, 2Н, 1 =8.25 Нг), 7.01 (ΐ, 1Н, 1 = 8.25 Нг), 3.87 (8, 3Н); ΕΓΜ8 т/ζ 286 (М+Н)+; Апа1. (С15Н14^О4)С,Н,К
Пример 2. Получение №[5-нитро-2-гидроксифенил] -Ν'-фенилмочевины.
В соответствии с методикой, описанной в общем методе А, из 5-нитро-2-гидроксианилина и фенилизоцианата получили Ы-[5-нитро-2гидроксифенил] -Ν'-фенилмочевину. Продукт очистили осаждением из толуола и фильтрованием, при этом получили названное соединение (100 мг, 30%).
1Н ΝΜΒ (СИ3ОП): 6 9.48 (8, 1Н, ΝΚ), 9.07 (6, 1 = 1.56 Нг, ΝΚ), 8.55 (8, 1Н), 7.80 (66, 1Н, 1 =
6.25 Нг ап6 1 = 1.56 Нг), 7.50 (6, 2Н, 1 = 6.25, Нг), 7.30 (ΐ, 2Н, 1 = 6.25 Нг), 7.01 (т, 2Н), ΕΓΜ8 т/г 273 (М+Н)+.
Пример 3. Получение 3-гидрокси-4{[(фениламино)карбонил]амино }бензамида.
а) Получение 0,67 молярных (далее «Μ») концентрированных растворов алюминийамидных реагентов.
К суспензии соответствующего гидрохлорида (0,02 моля) в сухом толуоле (20 мл) при температуре около 0°С медленно добавили раствор триметилалюминия (2М, 10 мл) в толуоле. После завершения добавления обеспечили нагрев реакционной смеси до комнатной температуры и перемешали в течение около 1-2 ч до полного прекращения выделения газа.
Ь) Получение 3-гидрокси-4-{ [(фенилами но)карбонил] амино} бензамида.
К раствору №[2-гидрокси-4-(метоксикарбонил)фенил]-№-фенилмочевины (60 миллиграммов) (далее «мг») 0,2 ммоля) в толуоле (2 мл) добавили реагент амид алюминия (0,9 мл, 0,67 М). Реакционную смесь перемешали в течение 12 ч при нагревании в колбе с обратным холодильником. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры и осторожно резко охладили 5% НС1. Отделили органический слой и водный слой три раза экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты смешали, сушили над сульфатом магния (Мд8О4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. После хроматографии полученного твердого на силикагеле (этилацетат) получили желательный амид (28 мг, 49%), температура плавления: 106,8°С-107,1°С.
1Н ММК (С1);О1М‘1)С1;): й 7.98 (й, 1Н, 1 =
8.25 Н), 7.35 (й, 2Н, 1 = 8.25 Нг), 7.30 (й, 2Н, 1 =
8.25 Нг). 7.17 (1, 2Н, 1 = 8.25 Нг), 6.91 (1, 1Н, 1 =
8.25 Н); ЕВМ8 т/ζ 271 (М+Н)+; Лпа1.
(С14Н13^О3) С, Н, Ν.
Пример 4. Получение №[2-гидрокси-4фторфенил]Ы'-фенилмочевины.
a) Получение 2-амино-5-фторфенола.
Смесь 5-фтор-2-нитрофенола (500 мг, 3,18 ммоля) и хлорида олова (II) (1,76 г, 9,2 ммоля) в этаноле (10 мл) нагрели при 80°С под аргоном. Через 30 мин исходный материал исчез, и раствор охладили и затем влили на лед. Перед экстракцией этилацетатом добавили 5% водный раствор бикарбоната натрия и установили слабощелочной рН (рН 7-8). Органическую фазу промыли рассолом, сушили над Мд8О4 и фильтровали. После выпаривания растворителя получили названное соединение (335 мг, 83%).
1Н ИМК (СО3ОП/СПС13): й 6.6 (т, 1Н), 6.38 (йй, 1Н, 1 = 8.3 4ζ аий 1 = 2.8 Н), 6.29 (т, 1Н).
b) Получение ^2-гидрокси-4-фторфенил]№-фенилмочевины.
В соответствии с общим методом А из 2амино-5-фторфенола (200 мг, 1,57 ммоля) и фенилизоцианата получили Ы-[2-гидрокси-4фторфенил]Ы'-фенилмочевину. Продукт очистили осаждением из толуола и фильтрованием, при этом получили названное соединение (352 мг, 91%), температура плавления 195,5-195,7°С.
1Н ИМК (СО3ОО/СОС13): й 7.70 (т. 1Н).
7.3 (й. 2Н, 1 = 8.25 Πζ). 7.15(1, 2Н, 1 = 8.25 Н),
6.89 (1, 1Н. 1 = 8.25 Εζ), 6.50-6.38 (т. 2Н); ЕЬМ8 т/ζ 246 (М+Н)+; Αηαΐ. (С13НП^О2Е)С,Н,К
Пример 5. Получение 2-{ [(фениламино) карбонил]амино}тиофенола.
Из 2-аминотиофенола (200 мг, 1,6 ммоля) и фенилизоцианата в соответствии с методикой, описанной в общем методе А, получили 2{[(фениламино)карбонил] амино }тиофенол. Продукт очистили осаждением из толуола и фильтрацией, при этом получили названное со единение (330 мг, 85%), температура плавления 194,5°С.
1Н ИМК (СО3ОО/СОС13): й 7.48-7.26 (т, 4Н), 7.25-7.10 (т. ЗН), 7.04-6.79 (т, 2Н); ЕВМ8 т/ζ 244 (М+Н)+; Αηα1. (С 31Х О8) С, Н, Ν.
Пример 6. Получение №(2-карбокси-4гидроксифенил] -Ν'-фенилмочевины.
Из 2-амино-5-гидроксибензойной кислоты (1 г, 6,53 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили Ν-(2карбокси-4-гидроксифенил]-№-фенилмочевину. Реакционную смесь разделили между этилацетатом и водой. Органическую фазу промыли рассолом, сушили над Мд8О4 и фильтровали. После удаления растворителя под пониженным давлением и хроматографии полученного твердого на силикагеле (при соотношении гексан:этилацетат 1:1 и затем 100% этилацетат) получили названное соединение (1,5 г, 84%). 1Н \\1К (СО3ОП/СПС13): й 8.36 (й, 1Н. 1 = 8.25 Нг),
7.63 (т, 4Н), 7.48 (1, 2Н. 1 = 8.25 Ш), 7.20 (т, 1Н); ЕВМ8 т/ζ 272 (М+Н)+; Αηα1. (С 31Х ОЗ С, Н, Ν.
Пример 7. Получение №[2-гидрокси-4(трифторметил)фенил]-№-фенилмочевины.
a) Получение 2-нитро-5-трифторметилфенола.
2-нитро-5-трифторметилфенол получили путем добавления по каплям к а,а,а-трифтор-мкрезолу (5 г, 30,8 ммоля) при комнатной температуре концентрированной НЫО3 (6 мл). После завершения добавления реакционную смесь резко охладили насыщенным ацетатом аммония и экстрагировали Е1ОАс. Органическую фазу отделили, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. После концентрирования раствора в вакууме получили масло, которое очистили колоночной хроматографией (градиент от 100% гексана до 50% ЕЮАс/гексана), при этом получили названное соединение в виде масла (1,7 г, 27%).
1Н ХМК (СОС13): 10.6 (8, 1Н, ОН), 8.26(й, 1Н. 1 = 7.8 Н2;), 7.45(8, 1Н, агот), 7.26(й, 1Н, 1=
7.8 Н^)
b) Получение 2-амино-5-трифторметилфенола.
2-амино-5-трифторметилфенол получили путем обработки 2-нитро-5-трифторметилфенола (500 мг, 2,4 ммоля) раствором 8пС12 (3,5 г, ммоль) в Е1ОН при 23°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали до 50 мл и насыщенным бикарбонатом натрия установили рН, равный 7. Реакционную смесь разделили между Н2О и Е1ОАс. Отделили водный слой и экстрагировали Е1ОАс. Смешанные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное бесцветное масло (370 мл, 87%) использовали без дополнительной очистки.
1Н ХМК (СОС13): 7.6 (8, 1Н), 7.39(й, 1Н, 1 =
8.5 Нз), 7.08(й, 1Н, 1= 8.5 Ш)
с) Получение ^2-гидрокси-4-(трифторметил)фенил] -Ν'-фенилмочевины.
Из 2-амино-5-трифторметилфенола и фенилизоцианата (1,09 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе А, получили Ν- [2 -гидрокси-4 -(трифторметил) фенил]Ν'-фенилмочевину. Продукт очистили осаждением из метиленхлорида и фильтрацией, при этом получили названное соединение (230 мг, 87%).
Ίΐ ΝΜΚ (ΌΜ8Θ-ά6): б 9.45 (к, 1Н, ΝΗ), 8.50 (к, 1Н, ΝΗ), 8.31 (б, 1Н, 1 = 10.0 Ηζ), 7.45 (б, 2Н, 1 = 10.0 Нг), 7.29 (ΐ, 2Н, 1 = 6.67 Нг), 7.10 (т, 2Н), 6.99 (ΐ, 1Н, 1 = 6.67 Нг). ΕΙ-Μ8 т/ζ 296 (М4). Апа1. (СмН1Щ2О2р3)С,Н,К
Пример 8. Получение №(2-гидрокси-4нитрофенил)-№-(2-гидрокси-4-нитрофенил)мочевины.
a) Получение 2(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-нитроанилина.
К раствору 2-амино-5-нитрофенола (1 г,
6,49 ммоля) и имидазола (0,88 г, 12,3 ммоля) в ΌΜΕ (15 мл) добавили трет-бутилдиметилсилилхлорид (11,2 мл, 64,9 ммоля). Полученную смесь перемешали при 23 °С в течение 48 ч. Реакционную смесь разделили между 0,1% НС1 и этилацетатом. Объединенную органическую фазу промыли рассолом, сушили над Мд8О4 и фильтровали. После удаления растворителя под пониженным давлением и хроматографии полученного масла на силикагеле (при соотношении гексан:этилацетат 5:1) получили названное соединение (1,7 г, 98%).
Ίΐ ΝΜΚ (СБС13): б 7.78 (бб, 1Н, 1 = 6.7 Нг апб 1 = 2.7 Нг), 7.61 (б, 1Н, 1 = 2.7 Нг), 6.7 (б, 1Н, 1 =8.8 Нг), 1.0 (к, 9Н), 0.28 (к, 6Н).
b) Получение №[(2-трет-бутилдиметилсилилокси)-4-нитрофенил]-№-[(2-трет-бутилдиметилсилилокси)-4-нитрофенил]-мочевины.
К раствору 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-нитроанилина (200 мг, 0,75 ммоля) в толуоле (10 мл) добавили триэтиламин (0,13 мл,
1,64 ммоля) и трифосген (88,4 мг, 0,3 ммоля). Реакционную смесь перемешали при 70°С в течение 2 ч, затем охладили до комнатной температуры. После этого добавили дополнительное количество 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4нитроанилина (200 мг, 0,75 ммоля). Полученную смесь перемешали при 70°С в течение 48 ч, затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разделили между водой и этилацетатом. Объединенную органическую фазу промыли рассолом, сушили над Мд8О4 и фильтровали. После удаления растворителя под пониженным давлением и хроматографии полученного масла на силикагеле (гексан: этилацетат 10:1) получили названное соединение (130мг, 31%).
Ίΐ ΝΜΚ (СБС13): б 8.36 (б, 2Н. 1 = 8.3 Нг),
7.90 (бб, 2Н, 1 = 8.3 Нг апб 1 = 2.8 Нг), 7.71 (б, 2Н, 1 = 2.8 Нг), 7.22 (к. 2Н), 1.02 (к, 18Н), 0.35 (к, 12Н).
с) Получение Ж(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-(2-гидрокси-4-нитрофенил)мочевины.
К раствору №[(2-трет-бутилдиметилсилилокси)-4-нитрофенил]-№-[(2-трет-бутилдиметилсилилокси)-4-нитрофенил]-мочевины (50 мг, 0,089 ммоля) в ТНР (2 мл) при 0°С добавили тетрабутиламмонийфторид (1 М, 0,09 мл, 0,089 ммоля). Реакционную смесь перемешали при 23 °С. Через 1 ч исходный материал исчез. Реакционную смесь разделили между водой и этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушили над Мд8О4 и фильтровали. После удаления растворителя под пониженным давлением и хроматографии полученного масла на силикагеле (гексан: этилацетат 1:1 и затем этилацетат) получили названное соединение (24 мг, 81%).
Ίΐ ΝΜΚ (С1);ОШС1)С1;): б 8.32 (б, 2Н, 1 =
8.25 Нг), 7.80 (бб, 2Н, 1 = 8.25 Нг апб 1 = 2.06 Нг), 7.7 (б, 2Н, 1 = 2.06 Нг). ΕΙ-Μ8 т/г 334 (М+Н)4. Апа1. (С13Н10ЩО7) С, Н, Ν.
Пример 9. Получение Ж(2-гидрокси-4нитрофенил)-№-фенилтиомочевины.
a) Получение №(2-трет-бутилдиметилсилилокси-4-нитрофенил) -Ν'-фенилтиомочевины.
№(2-трет-бутилдиметилсилилокси-4-нитрофенил)-№-фенилтиомочевину получили путем обработки двухфазного раствора 2-третбутилдиметилсилилокси-4-нитроанилина (80 мг, 0,308 ммоля) и NаНСО3 в СНС13:Н2О (2,5:1,7 мл) тиофосгеном при 0°С. Обеспечили нагревание раствора до 23°С и реакционную смесь выдержали в течение ночи. Отделили слой СНС13 и сушили над сульфатом натрия. Раствор концентрировали в вакууме и остаток растворили в толуоле и обработали анилином (100 мл) при 23°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очистили флэшхроматографией (10% ЕЮАс/гексан), при этом получили названное соединение в виде желтого твердого вещества (120,8 мг, 98%), температура плавления 144-145°С.
Ίΐ ΝΜΚ (С1);О1М‘1)С1;): б 8.65 (б, 1Н, 1 = 10.0 Нг), 7.58 (б, 1Н, 1 = 10.0 Нг), 7.47 (б, 1Н, 1 =
1.25 Нг), 7.26 (т, 4Н), 7.10(т, 1Н).
b) Получение №(2-гидрокси-4-нитро- фенил)-№-фенилтиомочевины.
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-фенил-2тиомочевину получили путем обработки раствора №2-(трет-бутилдиметилсилилокси-4-нитрофенил)-№-фенилтиомочевины (100 мг, 0,248 ммоля) в СН3С№ (1 мл) Е13КНР (100 мл, 0,62 ммоля) в ацетонитриле в течение 10 мин при 23°С. Раствор концентрировали и быстро очистили с помощью ЕЮАс, при этом получили желательное соединение в виде оранжевого твердого вещества (55 мг, 77%), температура плавления 144-145°С.
Ίΐ ΝΜΚ (С1);О1М‘1)С1;): б 8.65 (б, 1Н, 1 =
10.0 Нг), 7.58 (б, 1Н, 1 = 10.0 Нг), 7.47 (б, 1Н, 1 =
1.25 Нг), 7.26 (т. 4Н), 7.10 (т, 1Н).
Пример 10. Получение Ч-(4-нитро-2-(фенилсульфониламино)фенил)-№-фенилмочевины.
a) Получение 4-нитро-2-(фенилсуль- фониламино)анилина.
Раствор 4-нитро-1,2-фенилендиамина (1,53 г, 10,0 ммолей) в ΌΜΕ при 23°С в течение 12 ч обработали фенилсульфонилхлоридом (1,76 г, 10,0 ммолей) и триэтиламином (1,01 г) в ΌΜΕ. Реакционную смесь разделили между насыщенным ЧН4С1 и метиленхлоридом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное твердое перекристаллизовали (ЕЮН), при этом получили желательное соединение (0,275 г, 9%).
1Н ΝΜΒ (ΌΜ8Ο) 9.5(8, 1Н, Ьг), 7.83 (66, 1Н, 1=10 Нг, 2 Нг), 7.74 (6, 2Н, 1=8 Нг), 7.76 (ΐ, 1Н, 1=8 Нг). 7.56 (ΐ, 2Н, 1=8 Нг), 7.55 (6, 1Н, 1=2Нг), 6.79 (6, 1Н, 1=8Нг), 6.5(8, 2Н, Ьг).
b) Получение Ч-(4-нитро-2-(фенилсульфониламино)фенил)-Ч'-фенилмочевины.
При применении метода А из 4-нитро-2(фенилсульфониламино)анилина (82 мг) и фенилизоцианата (3 мг) получили Ч-(4-нитро-2(фенилсульфониламино)фенил-Ы'-фенилмочевину. Реакционную смесь охладили и затем разделили между насыщенным хлоридом аммония и метиленхлоридом и метанолом 9:1. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очистили колоночной хроматографией (этилацетат/гексан), при этом получили желательное соединение (30,8 г, 26%) ΕΕΜ8 т/ζ 413 (М+Н)+.
Пример 11. Получение Ч-(2-гидрокси-5нитрофенил)-Ч'-(3-метокси-2-тиенил)мочевины.
a) Получение 3-метокси-2-тиенилкар- боновой кислоты.
К раствору 3-метокситиофена (4,81 г, 42,1 ммоля) в простом эфире (20 мл) при -78°С добавили бутиллитий (17 мл, 47,6 ммоля). Реакционную смесь перемешали при -78°С в течение 1 ч и затем ее в течение 3 ч нагрели до 0°С. После охлаждения до -78°С реакционную смесь влили в химический стакан, заполненный измельченным сухим льдом (14,5 г) и выдерживали до тех пор, пока избыток сухого льда полностью сублимировался. Затем реакционную смесь влили в смесь льда (10 г), к которой добавили концентрированную НС1 (24 мл). Продукт очистили осаждением из простого эфира и фильтрованием (6,42 г, 96%) Ε1-Μδ т/ζ 159 (М+Н)+.
b) Получение Ч-(2-гидрокси-5- нитрофенил)-Ч'-(3-метокси-2-тиенил)мочевины.
К раствору 3-метокси-2-тиофенкарбоновой кислоты (200 мг, 1,27 ммоля) в бензоле добавили (РЮ)2РОЫз (0,33 мл), 2-амино-4-нитрофенол (195,7 мг, 1,27 ммоля) и триэтиламин (1,1 эквив. 0,25 мл). Реакционную смесь перемешали в колбе с обратным холодильником в течение всей ночи. Затем реакционную смесь разделили между 5% лимонной кислотой и этилацетатом. Отделили органический слой и водный слой три раза экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты смешали, сушили над Мд8Од, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. После хроматографии полученного твердого на силикагеле (гексан:этилацетат, 1:1) получили твердый продукт (160 мг, 41%), температура плавления: 172,6°С-173°С.
1Н ΝΜΒ (С1);01)/С1)С1;): 6 8.96 (6, Н, 1 =
2.5 Нг), 7.74 (66, 1Н, 1=5.0 Нг ап6 1 = 1.25 Нг), 6.82 (6, 1Н, 1 =7.5 Нг), 6.76 (8, 2Н), 3.80 (8, 3Н); Ε1-Μδ т/ζ 309 (М+Н)+; Апа1. (С12Н11К3058) С, Н, Ν.
Пример 12. Получение Ч-(2-гидрокси-4нитрофенил)-Ч'-(3-метокси-2-тиенил)мочевины.
К раствору 3-метокси-2-тиофенкарбоновой кислоты (пример 11а, 200 мг, 1,27 ммоля) в толуоле добавили (ΡΗΟ)2ΡΟΝ3(0,33 мл) и триэтиламин (1,1 эквив., 0,25 мл). Реакционную смесь перемешали при 70°С в течение 2 ч и охладили до комнатной температуры, затем добавили 2амино-5-нитрофенол. Реакционную смесь перемешали при 70°С в течение всей ночи. Затем реакционную смесь разделили между 5% лимонной кислотой и этилацетатом. Отделили органический слой и водный слой три раза экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты смешали, сушили над Мд8Од, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. После хроматографии полученного твердого на силикагеле (гексан:этилацетат, 1:1) получили продукт (190 мг,48%).
1Н ΝΜΒ (С1);01)/С1)С1;): 6 8.38 (6, 1Н, 1 = 5.0 Нг), 7.85 (66, 1Н, 1 = 5.0 Нг ап6 1 = 1.25 Нг),
7.76 (6, 1Н, 1 = 2.5 Нг), 6.9 (8, 2Н), 3.95 (8, 3Н); Ε1-Μδ т/г 309 (Μ + Ι)'; Апа1. №Ν3Ο58) С,Н,К
Пример 13. Получение ^^-гидроксиМнитрофенил)-N'-(3-метоксифенил)мочевины.
Из 2-гидрокси-4-нитроанилина (154 мг, 1,0 ммоль) и 3-метоксифенилизоцианата (1,0 ммоль) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили №(2-гидрокси-4нитрофенил)-N'-(3-метоксифенил)мочевину. Продукт очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили названное соединение (140 мг, 46%) Ε1-Μδ т/г 302 (М-Н)-.
Пример 14. Получение ^^-гидроксиМнитрофенил)-N'-(2-метоксифенил)мочевины.
Из 2-гидрокси-4-нитроанилина (154 мг, 1,0 ммоль) и 2-метоксифенилизоцианата (1,0 ммоль) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили №(2-гидрокси-4нитрофенил)-N'-(2-метоксифенил)мочевину. Продукт очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили названное соединение (82 мг, 27%) Ε1-Μδ т/г 302 (М-Н)-.
Пример 15. Получение ^^-гидроксиМнитрофенил)-М'-(3-трифторметилфенил)мочевины.
Из 2-гидрокси-4-нитроанилина (154 мг, 1.0 ммоль) и З-трифторметилфенилизоцианата (1.0 ммоль) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили Ы-(2-гидрокси-4нитрофенил)-И'-(3-трифторметилфенил)мочевину. Продукт очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили названное соединение (180 мг, 52%) ΕΕΜ8 т/ζ 342 (М+Н)+.
Пример 16. Получение Ы-(2-гидрокси-4нитрофенил )-Ν' -(2 -трифторметилфенил) моче вины.
Из 2-гидрокси-4-нитроаналина (154 мг, 1.0 ммоль) и 2-трифторметилфенилизоцианата (1.0 ммоль) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили Ы-(2-гидрокси-4нитрофенил)-Ы'-(2-трифторметилфенил)-мочевину. Продукт очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили названное соединение (180 мг, 52%) ΕΕΜ8 т/ζ 342 (М+Н)+.
Пример 17. Получение Ы-(2-гидрокси-4нитрофенил)-Ы'-(4-трифторметилфенил)мочевины.
Из 2-гидрокси-4-нитроанилина (154 мг, 1.0 ммоль) и 4-трифторметилфенилизоцианата (1.0 ммоль) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили Ы-(2-гидрокси-4нитрофенил)-Ы'-(4-трифторметилфенил)мочевину. Продукт очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили названное соединение (111 мг, 32%) ΕΕΜ8 т/ζ 340 (М-Н)-.
Пример 18. Получение Ы-(2-гидрокси-4нитрофенил)-Ы'-(2-бромфенил)мочевины.
Из 2-гидрокси-4-нитроанилина (500 мг,
3.24 ммоля) и 2-бромфенилизоцианата (3.24 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили Ы-(2-гидрокси-4нитрофенил)-Ы'-(2-бромфенил)мочевину. Продукт очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили названное соединение (530 мг, 47%) ΕΕΜ8 т/ζ 350 (М-Н)-.
Пример 19. Получение Ы-(2-гидрокси-4нитрофенил)-Ы'-(3-бромфенил)мочевины.
Из 2-гидрокси-4-нитроанилина (500 мг,
3.24 ммоля) и 3-бромфенилизоцианата (3.24 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили Ы-(2-гидрокси-4нитрофенил)-Ы'-(3-бромфенил)мочевину. Продукт очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили названное соединение (0.96 г. 87%) ΕΤ-Μ8 т/ζ 350 (М-Н)-.
Пример 20. Получение Ы-(2-гидрокси-4нитрофенил)-Ы'-(4-бромфенил)мочевины.
Из 2-гидрокси-4-нитроанилина (500 мг,
3.24 ммоля) и 4-бромфенилизоцианата (3.24 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили Ы-(2-гидрокси-4нитрофенил)-Ы'-(4-бромфенил)мочевину. Про дукт очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили названное соединение (0.41 г, 37%) ΕΤ-Μ8 т/ζ 352 (М+Н)+.
Пример 21. Получение Ы-(2-гидрокси-4нитрофенил)-Ы'-(2-фенилфенил)мочевины.
Из 2-гидрокси-4-нитроанилина (500 мг,
3.24 ммоля) и 2-фенилфенилизоцианата (3.24 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили Ы-(2-гидрокси-4нитрофенил)-Ы'-(2-фенилфенил)мочевину. Продукт очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили названное соединение (0.22 г, 19%) ΕΤ-Μ8 т/ζ 350 (М+Н)+.
Пример 22. Получение Ы-(2-гидрокси-4нитрофенил)-Ы'-( 1 -нафтил)мочевины.
Из 2-гидрокси-4-нитроанилина (500 мг,
3.24 ммоля) и 1-нафтилизоцианата (3.24 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили Ы-(2-гидрокси-4нитрофенил)-Ы'-( 1 -нафтил)мочевину. Продукт осадили из метиленхлорида и фильтровали. Полученное твердое растерли в порошок со смесью триэтиламина и метиленхлорида, 1:3.
Фильтрат концентрировали в вакууме. Оставшийся остаток растворили в метиленхлориде и обработали 1Ν НС1 в воде. Из раствора осадили желаемый продукт, который собрали фильтрацией (0.11 г, 10%) ΕΤ-Μ8 т/ζ 324 (Μ+НТ.
Пример 23. Получение Ы-(2-гидрокси-4нитрофенил)-№-(2-нитрофенил)мочевины.
Из 2-гидрокси-4-нитроанилина (500 мг,
3.24 ммоля) и 2-нитрофенилизоцианата (3.24 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили Ы-(2-гидрокси-4нитрофенил)-Ы'-(2-нитрофенил)мочевину. Продукт очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили названное соединение (0.44 г. 44%) ΕΤ-Μ8 т/ζ 319 (М+Н)+.
Пример 24. Получение Ы-(2-гидрокси-4нитрофенил)-№-(2-фторфенил)мочевины.
Из 2-гидрокси-4-нитроанилина (500 мг,
3.24 ммоля) и 2-фторфенилизоцианата (3.24 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили Ы-(2-гидрокси-4нитрофенил)-Ы'-(2-фторфенил)мочевину. Продукт очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили названное соединение (0.59 г, 31%) ΕΤ-Μ8 т/ζ 292 (М+Н)+.
Пример 25. Получение Ы-(2-гидрокси-4нитрофенил)-Ы'-(2.6-дифторфенил)мочевины.
Из 2-гидрокси-4-нитроанилина (500 мг,
3.24 ммоля) и 2.6-дифторфенилизоцианата (3.24 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили Ы-(2-гидрокси-4нитрофенил) -N'-(2.6 -дифторфенил)мочевину.
Продукт очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. По59 сле фильтрации получили названное соединение (0,91 г, 91%) Е1-М8 т/ζ 308 (М-Н)-.
Пример 26. Получение №(2-гидрокси-4нитрофенил)-Ы'-(2-этоксифенил)мочевины.
Из 2-гидрокси-4-нитроанилина (500 мг,
3,24 ммоля) и 2-этоксифенилизоцианата (3,24 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили Ы-(2-гидрокси-4нитрофенил)-И'-(2-этоксифенил)мочевину. Продукт очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили названное соединение (0,84 г, 81%) Е1-М8 т/ζ 318 (М+Н)+.
Пример 27. Получение №(2-гидрокси-4нитрофенил)-И'-(2-этилфенил)мочевины.
Из 2-гидрокси-4-нитроанилина (500 мг,
3,24 ммоля) и 2-этилфенилизоцианата (3,24 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили №(2-гидрокси-4нитрофенил) - Ы'-(2-этилфенил)мочевину. Про дукт очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили названное соединение (0,44 г, 43%) Е1-М8 т/ζ 302 (М+Н)+.
Пример 28. Получение №(2-гидрокси-4нитрофенил) -N'-(2 -трифторметоксифенил)мочевины.
Из 2-гидрокси-4-нитроанилина (500 мг,
3,24 ммоля) и 2-трифторметоксифенилизоцианата (3,24 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили Ν(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Н'-(2-трифторметоксифенил)мочевину. Продукт очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили названное соединение (0,69 г, 60%) Е1-М8 т/ζ 358 (М+Н)+.
Пример 29. Синтез Ы-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-И'-(2-метилтиофенил)мочевины.
Из 2-гидрокси-4-нитроанилина (500 мг,
3,24 ммоля) и 2-метилтиофенилизоцианата (3,24 ммоля) посредством метода В получили мочевину. Продукт очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения гексаном. После фильтрации получили названное соединение (0,63 г, 61%) Е1-М8 т/ζ 320 (М+Н)+.
Пример 30. Синтез №(2-гидрокси-4нитрофенил)-И'-(2-хлор-6-метилфенил)мочевины.
Из 2-гидрокси-4-нитроанилина (500 мг,
3,24 ммоля) и 2-хлор-6-метилфенилизоцианата посредством общего метода В получили мочевину. Ее очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили желательное соединение (0,31 г, 29%) Е1-М8 т/ζ 322 (М+Н)+.
Пример 31. Синтез №(2-гидрокси-4-нитрофенил)-И'-(2-метилсульфоксифенил)мочевины.
Мочевину синтезировали путем обработки при 23°С №(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Н'-(2метилтиофенил) мочевины (пример 28, 100 мг) периодатом натрия (100 мг) в третбутаноле/воде в течение 12 ч. Продукт осадили из реакционной смеси (30 мг, 29%). Е1-М8 т/ζ 336 (М+Н)+.
Пример 32. Синтез №(2-гидрокси-4-трифторметилфенил)-И'-(2-бромфенил)мочевины.
Из 2-гидрокси-4-трифторметиланилина (пример 7а, 0,171 г, 1 ммоль) и 2-бромфенилизоцианата (1 ммоль) посредством общего метода В получили мочевину. Ее очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили желательное соединение (0,25 г, 54%). Е1-М8 т/ζ 375 (М+Н)+.
Пример 33. Синтез №(2-гидрокси-4карбометоксифенил)-И'-(2-бромфенил)мочевины.
Из 2-гидрокси-4-карбометоксианилина (0,167 г, 1 ммоль) и 2-бромфенилизоцианата (1 ммоль) посредством общего метода В получили мочевину. Ее очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили желательное соединение (0,12 г, 33%). Е1-М8 т/ζ 363 (М-Н)-.
Пример 34. Синтез №(2-гидрокси-4трифторметилфенил)-И'-(2-фенилфенил)мочевины.
Из 2-гидрокси-4-трифторметиланилина (пример 7а, 0,171 г, 1 ммоль) и 2-фенилфенилизоцианата посредством общего метода В получили мочевину. Ее очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили желательное соединение (0,24 г, 64%). Е1-М8 т/ζ 373 (М+Н)+.
Пример 35. Синтез №(2-гидрокси-4карбометоксифенил)-И'-(2-фенилфенил)мочевины.
Из 2-гидрокси-4-карбометоксианилина (0,167 г, 1 ммоль) и 2-фенилфенилизоцианата (1 ммоль) посредством общего метода В получили мочевину. Ее очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили желательное соединение (0,185 г, 50%) Е1-М8 т/ζ 363 (М-Н)-.
Пример 36. Синтез Ы-(2-гидрокси-4нитрофенил)-И'-(2,3-дихлорфенил)мочевины.
Из 2-гидрокси-4-нитроанилина (308 мг, 2 ммоля) и 2,3-дихлорфенилизоцианата (2 ммоля) посредством общего метода В получили мочевину. Ее очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили желательное соединение (0,5 г, 73%) Е1-М8 т/ζ 342 (М+Н)+.
Пример 37. Синтез №(2-гидрокси-4нитрофенил)-Ы'-(2,4-дихлорфенил)мочевины.
Из 2-гидрокси-4-нитроанилина (308 мг, 2 ммоля) и 2,4-дихлорфенилизоцианата (2 ммоля) посредством общего метода В получили мочевину. Ее очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. По61 сле фильтрации получили желательное соединение (0,26 г, 38%) ΕΣ-Μ8 т/ζ 342 (М+Н)+.
Пример 38. Синтез №(2-гидрокси-4нитрофенил)-Ы'-(2-хлорфенил)мочевины.
Из 4-нитро-2-гидроксианилина (308 мг, 2 ммоля) и 2-хлорфенилизоцианата (2 ммоля) посредством общего метода В получили мочевину. Ее очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили желательное соединение (0,29 г, 47%) ΕΣ-Μ8 т/ζ 308 (М+Н)+.
Пример 39. Синтез №(2-гидрокси-4нитрофенил)-Ы'-(2,4-дибромфенил)мочевины.
Из 4-нитро-2-гидроксианилина (308 мг, 2 ммоля) и 2,4 дибромфенилизоцианата (2 ммоля) посредством общего метода В получили мочевину. Ее очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили желательное соединение (0,34 г, 39%), ΕΣ-Μ8 т/ζ 430 (М+Н)+.
Пример 40. Синтез №(2-гидроксинафтил)№-(2-бромфенил)мочевины.
Из 1-амино-2-гидроксинафталина (195 мг, 1 ммоль) и 2-бромфенилизоцианата (1 ммоль) посредством общего метода В получили мочевину. Ее очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили желательное соединение (0,030 г, 8%), ЕЬМ8 т/ζ 357 (М+Н)+.
Пример 41. Синтез №(2-гидрокси-4нитрофенил)-Ы'-(2,3-метилендиоксифенил) мочевины.
a) Получение 2,3-метилендиоксифенилкарбоновой кислоты.
Раствор 1,3-бензодиоксола (3,09 г, 32 ммоля) в сухом простом эфире (50 мл) при -10°С по каплям обработали 2,5 М н-бутиллитием (15 мл, 35 ммолей) в гексане. Когда добавление завершили, смесь перемешали в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры ее добавили к измельченному твердому диоксиду углерода и через 24 ч остаток обработали водным 10% ΝαНСО3 и простым эфиром. Отделили щелочной слой, промыли простым эфиром, затем подкислили холодной концентрированной НС1 и экстрагировали хлороформом. Смешанные органические слои сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением (1,1 г, 20%) ЕЬМ8 т/ζ 167 (М+Н)+.
b) Получение №(2-гидрокси-4-нитро- фенил)-Ы'-(2,3-метилендиоксифенил)мочевины.
К раствору 2,3-метилендиоксифенилкарбоновой кислоты в толуоле добавили триэтиламин (0,27 мл, 1,95 ммоля) и дифенилфосфорилазид (ΌΡΡΆ) (0,32 мл, 1,5 ммоля). Реакционную смесь перемешали при 60°С в течение 2 ч, затем добавили 2-амино-5-нитрофенол (250 мг, 1,5 ммоля). Реакционную смесь перемешали при 100°С в течение 18 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее разделили между 5% лимонной кислотой и этилацетатом. Отделили органический слой и водный слой три раза экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединили, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. После хроматографии полученного твердого на силикагеле (гексан:этилацетат, 5:1) получили продукт (200 мг, 42%), ЕЬМ8 т/ζ 318 (М+Н)+.
Пример 42. Синтез №(2-гидрокси-4нитрофенил)-Ы'-(2-метокси-3-хлорфенил)мочевины.
Из 2-гидрокси-4-нитроанилина (308 мг, 2 ммоля) и 2-хлор-3-метоксифенилизоцианата (2 ммоля) посредством общего метода В получили мочевину. Ее очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили желательное соединение (0,48 г, 63%). ЕКМ8 т/ζ 338 (М+Н)+.
Пример 43. Синтез №(2-гидрокси-4нитрофенил)-Ы'-(2-метилфенил)мочевины.
Из 2-гидрокси-4-нитроанилина (308 мг, 2 ммоля) и 2-метилфенилизоцианата (2 ммоля) посредством общего метода В получили мочевину. Ее очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили желательное соединение (0,38 г, 53%). ΕΣ-МЗ т/ζ 288 (М+Н)+.
Пример 44. Синтез И-(бис (2-гидрокси-4нитрофенил)-Ы'-(дианизидин)димочевины.
Из 2-гидрокси-4-нитроанилина (616 мг, 4 ммоля) и дианизидиндиизоцианата (2 ммоля) посредством общего метода В (за исключением того, что вместо 1 эквив. использовали 2 эквив. 4-нитро-2-гидроксианилина) получили мочевину. Продукт очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили названное соединение (0,08 г, 6%), ΕΣ-МЗ т/ζ 605 (М+Н)+.
Пример 45. Синтез 4-метиленбисЩ-(2хлорфенил)-Ы'-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-мочевины.
Из 2-гидрокси-4-нитроанилина (61 6 мг, 4 ммоля) и 4-метиленбисЩ-(2-хлорфенил)диизоцианата (2 ммоля) посредством общего метода В (за исключением того, что вместо 1 эквив. использовали 2 эквив. 4-нитро-2-гидроксианилина) получили мочевину. Продукт очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили названное соединение (0,10 г, 8%), ΕΣМ8 т/ζ 627 (М+Н)+.
Пример 46. Синтез №[2-гидрокси-4-(бензиламино)карбонилфенил]-Ы'-(2-бромфенил)мочевины.
а) Синтез И-(2-гидрокси-4-карбоксилатфенил)-Ы'-(2-бромфенил)мочевины.
Из 3-гидрокси-4-аминобензойной кислоты (3,69 г, 24 ммоля) и 2-бромфенилизоцианата (24 ммоля) посредством общего метода В получили мочевину. Ее очистили путем разбавления ИМЕ раствора метиленхлоридом и осаждения с по63 мощью гексана (4,0 г, 48%), ΕΕΜ8 т/ζ 351 (М+Н)+.
Ь) Получение №[4-(бензиламино)карбонил-2-гидроксифенил]№-(2-бромфенил)мочевины.
К раствору №(2-гидрокси-4-карбоксилатфенил)-№-(2-бромфенил)мочевины (200 мг,0,58 ммоль) в ΌΜΕ (15 мл) добавили ЕЭС (121,9 мг, 0,58 ммоля), НОВТ (156,6 мг, 11,6 ммоля). Реакционную смесь перемешали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем добавили бензиламин (123 мг, 11,6 ммоля). Реакционную смесь перемешали при этой же температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь разделили между водой и этилацетатом. Отделили органический слой, и водный слой три раза экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединили, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. После хроматографии полученного твердого на силикагеле (гексан: этилацетат, 1:1) получили бензиламиновый продукт (500 мг, 65%), ΕΣ-Μ8 т/ζ 441 (М+Н)+.
Пример 47. Синтез №(2-гидрокси-4нитрофенил)-№-(2-феноксифенил)мочевины.
Мочевину синтезировали путем обработки
2-феноксифенилкарбоновой кислоты (2 ммоля) дифенилфосфорилазидом (0,475 мл) и триэтиламином (14 мл) в ΌΜΕ при 80°С, через 24 ч добавили 2-амино-5-нитрофенол (1 эквивалент). Реакционную смесь в течение 24 ч нагрели при 80°С. Из продукта реакции с помощью гексана удалили масло. Остаток растворили в метаноле и посредством воды выделили твердое вещество. (180 мг, 24%), ΕΣ-Μ8 т/ζ 364 (М-Н)-.
Пример 48. Синтез №(2-гидрокси-4фторфенил)-№-(2-бромфенил)мочевины.
a) Синтез 2-гидрокси-4-фторанилина.
3-фтор-6-нитрофенол (2 г, 11 ммолей) обработали 10% Рб/С (1 г) при 23°С. Реакционную смесь промыли водородным газом и перед фильтрацией через целит перемешали в течение 12 ч. Фильтрат концентрировали в вакууме, при этом получили названное соединение (1,4 г, 77%), ΕΣ-Μ8 т/ζ 169 (М+Н)+.
b) Синтез №(2-гидрокси-4-фторфенил)-№(2-бромфенил)мочевины.
Из 2-гидрокси-4-фторанилина (254 мг, 2 ммоля) 2-бромфенилизоцианата посредством общего метода В получили мочевину. Ее очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана (173 мг, 26%), ΕΕΜ8 т/ζ 325 (М+Н)+.
Пример 49. Синтез №(2-гидрокси-3,4дифторфенил)-№-(2-бромфенил)мочевины.
а) Синтез 2-гидрокси-3,4-дифторанилина.
2,3-дифтор-6-нитрофенол (2г, 11 ммолей) при 23°С обработали 10% Рб/С (1 г). Реакционную смесь промыли водородным газом и перед фильтрацией через целит перемешали в течение 12 ч. Фильтрат концентрировали в вакууме, при этом получили названное соединение (1,6 г, 97%), ΕΕΜ8 т/ζ 146 (М+Н)+.
Ь) Синтез №(2-гидрокси-3,4-дифторфенил)-№-(2-бромфенил)мочевины.
Из 2-гидрокси-3,4-дифторанилина (0,29 г, 2 ммоля) и 2-бромфенилизоцианата (0,4 г) посредством общего метода В получили мочевину. Ее очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана (0,254 г, 37%), ΕΕΜ8 т/ζ 343 (М+Н)+.
Пример 50. Синтез №(2-гидрокси-3нафтил)-№-(2-бромфенил)мочевины.
Из 3-амино-2-гидроксинафталина (0,320 г, 2 ммоля) и 2-бромфенилизоцианата (0,40 г) посредством общего метода В получили мочевину. Ее очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана (0,339 г, 47%), ΕΕΜ8 т/ζ 357 (М+Н)+.
Пример 51. Синтез №(2-гидрокси-4фенилфенил)-№-(2-бромфенил)мочевины.
a) Синтез 2-нитро-5-фенилфенола.
Раствор 3-фенилфенола (2 г, 11 ммолей) в уксусной кислоте обработали по каплям концентрированной азотной кислотой до полного израсходования исходного материала. Реакционную смесь разделили между водой и метиленхлоридом. Отделили органическую фазу, и водную фазу еще один раз экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очистили силикагельной хроматографией (этилацетат/гексан), при этом получили названное соединение (1,2 г, 50%).
'Н ΜΜΒ (СБС13): б 10.65(8, 1Н), 8.18 (б, 1Н, Σ = 10.0 Нг), 7.65 (б, 2Н, Σ = 6.0 Нг), 7.49 (т, 3Н), 7.34 (8, 1Н), 7.10 (б, 1Н, 1=10.0 Εζ).
b) Синтез 2-амино-5-фенилфенола.
Раствор 2-нитро-5-фенилфенола (1,2 г, 5,5 ммолей) в метаноле обработали 10% Рб/С (1,2 г). Реакционную смесь промыли водородом и перемешали в течение всей ночи. Затем реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме, при этом получили желательное соединение (1,01 г, 98%), ЕЕ Μ8 т/ζ 186 (М+Н)+.
c) Синтез №(2-гидрокси-4-фенилфенил)№(2-бромфенил)мочевины.
Из 2-гидрокси-4-фениланилина (0,185 г, 1 ммоль) и 2-бромфенилизоцианата (0,198 г) посредством общего метода В получили мочевину. Ее очистили путем разбавления ΌΜΕ раствора метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана (215 мг, 56%), ΕΕΜ8 т/ζ 383 (М+Н)+.
Пример 52. Синтез №(2-гидрокси-4метилфенил)-№-(2-бромфенил)мочевины.
Из 2-гидрокси-4-метиланилина (0,274 г, 2 ммоля) и 2-бромфенилизоцианата (0,40 г, 2 ммоля) посредством общего метода В получили мочевину. Ее очистили путем разбавления ΌΜΕ раствора метиленхлоридом и осаждения с по65 мощью гексана (249 мг, 39%), ΕΙ-Μ8 т/ζ 319 (М-Н)-.
Пример 53. Синтез №(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Л'-(2-фениламинофенил)мочевины.
Мочевину синтезировали путем обработки 2-трет-бутилдиметилсилилокси-4-нитрофенилизоцианата (пример 9а, 0,419 г, 1,5 эквив.) 2анилиноанилином (0,184 г, 1 эквив.) в ТНЕ при 40°С в течение всей ночи. Желательный продукт выделили из реакционной смеси (30 мг, 8%), ΕΙ-Μ8 т/ζ 365 (М+Н)+.
Пример 54. Синтез №(2-гидрокси-3-карбоксилатфенил)-№-(2-бромфенил)мочевины.
Из 2-гидрокси-3-аминобензойной кислоты (300 мг, 2 ммоля) и 2-бромфенилизоцианата посредством общего метода В получили мочевину. Ее очистили путем разбавления ΌΜΕ раствора метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана (0,287 г, 41%), ΕΙ-Μ8 т/ζ 351 (М+Н)+.
Пример 55. Синтез №(2-сульфгидрил-4бромфенил)-№-(2-бромфенил)мочевины.
a) Синтез 2-амино-6-бромтиазола.
4-броманилин (4,3 г, 25 ммолей, 1 эквив.) и тиоцианат аммония (5,7 г, 3 эквив.) растворили в уксусной кислоте и обработали бромом (4 г, 1 эквив.) при комнатной температуре. После полного исчезновения исходного материала реакционную смесь влили в воду и собрали твердое. Твердое использовали на следующей стадии без очистки (3,6 г, 46%), ΕΙ-Μ8 т/ζ 229 (М+Н)+.
b) Синтез бис-(3-бром-6-аминофенил)дисульфида.
2-амино-6-бромтиазолгидробромид (500 мг, 1,6 ммоля) в воде (5 мл) обработали КОН (2,5 г) и в течение 8 ч нагрели в колбе с обратным холодильником. Затем реакционную смесь подкислили уксусной кислотой до рН 4 и экстрагировали метиленхлоридом. Метиленхлоридную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворили в О1П8О и обработали Ι2. После перемешивания в течение всей ночи при комнатной температуре реакционную смесь разделили между метиленхлоридом и насыщенным бикарбонатом натрия. Метиленхлоридный слой сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученное твердое очистили флэшхроматографией (этилацетат/гексан), при этом получили названное соединение (230 мг, 34%), ΕΙ-Μ8 т/ζ 405 (М+Н)+.
c) Синтез №(2-сульфгидрил-4-бромфенил)-№-(2-бромфенил)мочевины.
Раствор (3 -бром-6-аминофенил)дисульфида (201 мг, 0,5 ммоля) в ΌΜΕ в течение всей ночи обработали 2-бромфенилизоцианатом (1 ммоль) при 80°С. Реакционную смесь разбавили метиленхлоридом и с помощью гексана выделили твердое. Раствор растворили в МеОН и обработали ΝαΒΗ.·|. После выделения газа реакционную смесь осторожно подкислили 1 Ν НС1 и полученное твердое отфильтровали (52 мг, 13%), ΕΙ-Μ8 т/ζ 399 (М-Н)-.
Пример 56. Синтез №(2-гидрокси-4нитрофенил)-№-(2-иодофенил)мочевины.
Мочевину синтезировали путем обработки 2-иодобензойной кислоты (5 г, 20 ммолей) диметилфосфорилазидом (1 эквив.) и триэтиламином (1 эквив.) в ΌΜΕ при 80°С, после завершения выделения газа добавили 5-нитро-2аминофенол (3 г, 1 эквив.). Реакционную смесь в течение всей ночи нагрели при 80°С. Затем реакционную смесь очистили путем фильтрования через пробку кремнезема. После этого с помощью гексана выделили желательный продукт. Фильтрацией получили названное соединение (1,08 г, 13%), ΕΙ-Μ8 т/ζ 398 (М-Н)-.
Пример 57. Синтез №(2-гидрокси-4нитрофенил)-№-(2-бромфенил)тиомочевины.
Тиомочевину синтезировали путем обработки 2-трет-бутилдиметилсилилокси-4-нитрофенилизоцианата (смотри пример 9а, 3,73 ммоля) 2-броманилином в толуоле при 88°С в течение 36 ч. Раствор концентрировали и остаток очистили флэш-хроматографией (ΕΏΛο/ гексан). Желательное соединение содержала фракция со слегка более низким гТ, чем у исходного материала. Эту фракцию концентрировали и затем обработали триэтиламиногидрофторидом в ацетонитриле в течение 15 мин при 23°С. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очистили флэшхроматографией (этилацетат/гексан), вследствие этого получили №(2-гидрокси-4-нитрофенил)№-(2-бромфенил)тиомочевину (52 мг, 4%), ΕΙΜ8 т/ζ 369 (М+Н)+.
Пример 58. Синтез №(2-фенилсульфамидо)-4-цианофенил-Ы'-(2-бромфенил)мочевины.
a) Синтез 3-(фенилсульфамидо)бензо- нитрила.
3-(фенилсульфамидо)бензонитрил синтезировали из 3-цианоанилина (23,9 г, 0,2 моля) посредством метода С. Его очистили путем перекристаллизации из Б1ОН (15,8 г, 31%).
1Н ΝΜΕ (СЭС13): б 7.95(8, 1Н), 7.84 (б, 2Н, Б = 8.0 Ηζ), 7.59 (ΐ, 1Н, Б = 8.0 Ηζ), 7.45 (т, 2Н),
7.35 (т, 4Н).
b) Синтез 3-(фенилсульфамидо)-4-нитробензонитрила.
3-(Фенилсульфамидо)бензонитрил (10 г, 39 ммолей) растворили в уксусном ангидриде и при комнатной температуре по каплям обработали концентрированной азотной кислотой до тех пор, пока весь исходный материал израсходовался. Затем реакционную смесь резко охладили путем осторожного вливания ее в бикарбонат натрия и выдержали ее до тех пор, пока выделение газа прекратилось. Затем ее разделили между метиленхлоридом и водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, абсорбировали на силикагель и очистили колоночной хроматографией (метиленхлорид/гексан), при этом получили назван ное соединение (1,7 г, 15%), ЕБМ8 т/ζ 302 (М+Н)+.
с) Синтез 3-(фенилсульфамидо)-4-аминобензонитрила.
3-(Фенилсульфамидо)-4-нитробензонитрил (1,5 г, 4,9 ммолей) обработали при 80°С дигидратом хлорида олова в ΕΐΟΗ в течение 12 ч. Затем смесь концентрировали и промыли 5% метанолом/метиленхлоридом через пробку силикагеля. Фильтрат абсорбировали на силикагель и очистили флэш-хроматографией (этилацетат/гексан), при этом получили названное соединение (0,9 г, 60%), ЕБМ8 т/ζ 274 (М+Н)+.
ά) Синтез №(2-фенилсульфамидо)-4цианофенил-Х'-(2-бромфенил)мочевины.
Из 2-(фенилсульфамидо)-4-аминобензонитрила (77 г, 0,28 ммоля) и 2-бромфенилизоцианата посредством общего метода С синтезировали мочевину. Ее очистили колоночной хроматографией (этилацетат/гексан), при этом получили названное соединение (30 мг, 22%), ЕЬМ8 т/ζ 469 (М-Н)-.
Пример 59. Синтез Ν-(2фенилсульфамидо)фенил)-Х-(2-бромфенил) мочевины.
a) Синтез 2-(фенилсульфамидо) анилина.
Из фенилсульфонилхлорида (0,01 ммоль) и о-фенилендиамина (1,08 г, 0,01 ммоль) посредством общего метода С синтезировали сульфонамид. Его очистили перекристаллизацией из ΕΐΟΗ (1,0 г, 40%), ЕЬМ8 т/ζ 249 (М+Н)+.
b) Синтез №(2-фенилсульфамидо)фенил)Х-(2-бромфенил)мочевины.
Из 2-(фенилсульфамидо)анилина (1 ммоль) и 2-бромфенилизоцианата посредством общего метода В синтезировали мочевину. Ее очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили желательное соединение (0,234 г, 52%), Ε^δ т/ζ 446 (М+Н)+.
Пример 60. Синтез №(2-стирилсульфамидо) фенил)-Х-(2-бромфенил)мочевины.
a) Синтез 2-(стирилсульфамидо) анилина.
Из стирилсульфонилхлорида (0,01 ммоль) и о-фенилендиамина (0,01 ммоль) посредством общего метода С синтезировали сульфонамид. Его очистили путем перекристаллизации из ΕΐΟΗ (1,2 г, 60%), Ε^δ т/ζ 199 (М+Н)+.
b) Синтез №(2-(стирилсульфамидо)фенил)-Х-(2-бромфенил)мочевины.
Из 2-(стирилсульфамидо)анилина (1 ммоль) и 2-бромфенилизоцианата (1 ммоль) посредством общего метода В синтезировали мочевину. Ее очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили желательное соединение (0,309 г, 65%), ΕI-Μ8 т/ζ 472 (М+Н)+.
Пример 61. Синтез 2-[(3,4-диметоксифенил)сульфониламино]фенил)-Х-(2-бромфенил) мочевины.
a) Синтез 2-[(3,4-диметоксифенил)сульфониламино] фениланилина.
Из 3,4-диметоксифенилсульфонилхлорида (0,01 ммоль) и о-фенилендиамина посредством общего метода С синтезировали сульфонамид. Его очистили перекристаллизацией из ΕΐΟΗ (0,65 г, 21%), Ε^δ т/ζ 309 (М + 1) +
b) Синтез 2-[(3,4-диметоксифенил)сульфониламино] фенил)-Х -(2-бромфенил)мочевины.
Из 2-[(3,4-диметоксифенил)сульфониламино]фениланилина (1 ммоль) и 2-бромфенилизоцианата посредством общего метода В синтезировали мочевину. Ее очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили желательное соединение (0,062 г, 12%), ΕI-Μ8 т/ζ 504 (М-Н)-.
Пример 62. Синтез №(2-[4-ацетамидофенил)сульфониламино]фенил)-Х-(2-бромфенил) мочевины.
a) Синтез 2-[(4-ацетамидофенил)сульфониламино]фениланилина.
Из 4-ацетамидофенилсульфонилхлорида (0,01 ммоль) и о-фенилендиамина (0,01 ммоль) посредством общего метода С синтезировали сульфонамид. Его очистили путем перекристаллизации из ΕΐΟΗ (1,27 г, 40%), ΕI-Μ8 т/ζ 304 (М-Н)-.
b) Синтез №(2-[(4-ацетамидофенил) сульфониламино]фенил)-Х-(2-бромфенил)мочевины.
Из 2-[(4-ацетамидофенил)сульфониламино] фениланилина (1 ммоль) и 2-бромфенилизоцианата (1 ммоль) посредством общего метода В синтезировали мочевину. Ее очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили желательное соединение (0,12 г, 24%), Ε^δ т/ζ 501 (М-Н)-.
Пример 63. Синтез Ν- (2-(2- тиофенсульфамидофенил )-Ы'-(2-бромфенил)мочевины.
a) Синтез 2-(2-тиофенсульфамидо) анилина.
Из 2-тиофенсульфонилхлорида (0,01 ммоль) и о-фенилендиамина (0,01 ммоль) посредством общего метода С синтезировали сульфонамид. Его очистили перекристаллизацией из ΕΐΟΗ (0,77 г, 30%), Ε^δ т/ζ 255 (М+Н)+.
b) Синтез №(2-(2-тиофенсульфониламинофенил)-Х-(2-бромфенил)мочевины.
Из 2-(2-тиофенсульфониламино)анилина (1 ммоль) и 2-бромфенилизоцианата (1 ммоль) посредством общего метода В синтезировали мочевину. Ее очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили желательное соединение (0,29 г, 64%), ΕI-Μ8 т/ζ 450 (М-Н)-.
Пример 64. Синтез №(2-(3-толилсульфониламино)фенил)-Ы'-(2-бромфенил)мочевины.
a) Синтез 2-(3-толилсульфонилами- но)анилина.
Из 3-толилсульфонилхлорида (0,01 ммоль) и о-фенилендиамина (0,01 ммоль) посредством общего метода С синтезировали сульфонамид. Его очистили перекристаллизацией из ЕЮН (0,73 г, 28%), ЕЪМЗ т/г 263 (М+Н)+.
b) Синтез №(2-((3-толилсульфониламино) фенил)-Ы'-(2-бромфенил)мочевины.
Из 2-(3-толилсульфониламино)анилина (1 ммоль) и 2-бромфенилизоцианата (1 ммоль) посредством общего метода В синтезировали мочевину. Ее очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана и два раза перекристаллизировали из ЕЮН. (25 мг, 5%), ЕЪМЗ т/г 458 (М-Н)-.
Пример 65. Синтез №(2-(8-хинолинилсульфониламино)фенил)-№-(2-бромфенил)мочевины.
a) Синтез 2-(8-хинолинилсульфониламино) анилина.
Из 8-хинолинилсульфонилхлорида (0,01 ммоль) и о-фенилендиамина (0,01 ммоль) посредством общего метода С синтезировали сульфонамид. Его очистили путем перекристаллизации из ЕЮН (0,82 г, 27%), ΕΕΜδ т/г 300 (М+Н)+.
b) Синтез №(2-((8-хинолинил)сульфониламино)фенил)-Ы'-(2-бромфенил)мочевины.
Из 2-((8-хинолинил)сульфониламино)анилина (1 ммоль) и 2-бромфенилизоцианата (1 ммоль) посредством общего метода В синтезировали мочевину. Ее очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили желательное соединение (0,23 г, 46%), ЕЕМ8 т/г 495 (МН)-.
Пример 66. Синтез №(2-(бензилсульфониламино)фенил)-Ы'-(2-бромфенил)мочевины.
a) Синтез 2-(бензилсульфониламино) анилина.
Из бензилсульфонилхлорида (0,01 ммоль) и о-фенилендиамина (0,01 ммоль) посредством общего метода С синтезировали сульфонамид. Его очистили путем перекристаллизации из ЕЮН (0,87 г, 33%), ЕЪМЗ т/г 263 (М+Н)+.
b) Синтез Ν- (2- (бензилсульфониламино) фенил)-Ы'-(2-бромфенил)мочевины.
Из 2-(бензилсульфониламино)анилина (1 ммоль) и 2-бромфенилизоцианата (1 ммоль) посредством общего метода В синтезировали мочевину. Ее очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили желательное соединение (0,11 г, 23%), ЕЕМ8 т/г 460 (М+Н)+.
Пример 67. Синтез Ы-(2-гидрокси-4-азидофенил)-Ы'-(2-метоксифенил)мочевины.
а) Синтез №(2-гидрокси-4-аминофенил)№-(2-метоксифенил)мочевины.
К раствору №(2-гндрокси-4-нитрофенил)№-(2-метоксифенил)мочевины (1,0 г, пример 15) в метаноле добавили палладий (на активированном угле, 10%) (100 мг). Затем реакционную смесь гидрировали в течение 18 ч. Посредством целита отфильтровали твердое и три раза промыли метанолом. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением до получения аминового соединения (0,8 г, 89%), ЕЕМ8 т/г 274 (М+Н)+.
Ь) Синтез №(2-гидрокси-4-азидофенил)-Ы'(2-метоксифенил)мочевины.
К НС1/Н2О (1,17 мл/2,34 мл), охлажденной до 0°С, добавили №(2-гидрокси-4-аминофенил)№-(2-метоксифенил)мочевину (300 мг, 1,17 ммоля). Затем к реакционной смеси добавили нитрит натрия (80,7 мг, 1,17 ммоля). Реакционную смесь перемешали при 0°С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавили азид натрня (76 мг, 1,17 ммоля) и ее нагрели до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем ее три раза экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты соединили, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением, после хроматографии полученного твердого на силикагеле (гексан: этилацетат, 5:1) получили продукт (125 мг, 38%), ЕЪМЗ т/г 300 (М+Н)+.
Пример 68. Получение №[2-гидрокси-5цианофенил] -Ы'-[2-бромфенил] мочевины.
a) Получение 2-амино-4-цианофенола.
К раствору 2-нитро-4-цианофенола (10 г, 61 ммоль) в метаноле (250 мл) добавили 10% Р6/С (1 г). Смесь промыли аргоном, затем в раствор в течение 10 мин барботировали водород и атмосферу водорода поддерживали при давлении баллона в течение всей ночи. Смесь фильтровали через целит и целит промыли метанолом. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (5% МеОН/СН2С12) получили желательный продукт (8,0 г, 97%).
1Н ΝΜΚ (СО3ОО): 6 6.96 (6, 1Н), 6.90 (66. 1Н), 6.77 (6, 1Н).
b) Получение №[2-гидрокси-5-циано- фенил]-Ы'-[2-бромфенил]мочевины.
Из 2-амино-4-цианофенола (268 мг, 2,00 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили №[2-гидрокси-5цианофенил]-Ы'-[2-бромфенил]мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1/20) и фильтрации (540мг, 81%).
1Н ΝΜΚ (СО3ОО): 6 8.10 (6, 1Н), 7.87 (6, Н), 7.43 (6, 1Н). 7.20 (ΐ, 1Н), 7.09 (6, 1Н), 6.86 (ΐ, 1Н), 6.77 (6, 1Н).
Пример 69. Получение №[2-гидрокси-3фторфенил] -Ν'- [2-бромфенил] мочевины.
а) Получение 2-амино-3-фторфенола.
К раствору 2-нитро-3-фторфенола (1 г, 6,4 ммоля) в метаноле (250 мл) добавили 10% Р6/С (1 г). Смесь промыли аргоном, затем в раствор в течение 10 мин барботировали водород и атмосферу водорода поддерживали при давлении баллона в течение всей ночи. Смесь фильтровали через целит и целит промыли метанолом. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (5% МеОН/СН2С12) получили желательный продукт (650 мг, 80,2%).
1Н ИМК (СЭ3ОЭ):б 6.41-6.17 (т, 3Н).
Ь) Получение N-[2-гидрокси-3-фторфенил] -Ν'- [2-бромфенил] мочевины.
Из 2-амино-3-фторфенола (254 мг, 2,00 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили N-[2-гидрокси-3фторфенил]-Ы'-[2-бромфенил] мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1/20) и фильтрации (500 мг, 77%).
1Н ИМК (СЭ3ОЭ): б 8.05 (б, 1Н), 7.50 (б, 1Н), 7.26 (!, 1Н), 7.18 (б, 1Н), 6.92 (!, 1Н), 6.866.68 (т, 2Н).
Пример 70. Получение Ν-2-Ц-гидроксифлуорен]-N'-[2-бромфенил]мочевины.
а) Получение 2-амино-1 -гидроксифлуорена.
К раствору 1 -гидрокси-2-нитрофлуорена (250 мг, 1,23 ммоля) в метаноле (250 мл) добавили 10% Гб/С (1 г). Смесь промыли аргоном, затем в раствор в течение 10 мин барботировали водород и атмосферу водорода поддерживали при давлении баллона в течение всей ночи. Смесь фильтровали через целит и целит промыли метанолом. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (5% МеОН/СН2С12) получили желательный продукт (171 мг, 81,2%).
1Н ИМК (СЭ3ОЭ): б 7.60 (б, 1Н), 7.47 (б, 1Н), 7.28 (!, 1Н), 7.18 (т, 2Н), 6.82 (б, 1Н), 3.76 (к, 2Н).
й) Получение N-2-[1-гидроксифлуорен]-N'|2-бромфенил] мочевины.
Из 2-амино-1-гидроксифлуорена (170 мг, 0,86 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили Ν-2-|1гидроксифлуорен]-Ы'-[2-бромфенил]мочевину. После очистки хроматографией полученного твердого на силикагеле (30% Е1ОАс/гексан) получили желательный продукт (300 мг, 84,5%), 1Н ИМК (СЭ3С1): б 8.04 (б, 1Н), 7.66 (б, 1Н), 7.49 (!, 2Н), 7.35-7.20 (т, 4Н), 7.09 (б, 1Н),
6.90 (!, 1Н).
Пример 71. Получение Ν-3-Ц-гидрокси9,10-антрахинонил]-N'-[2-бромфенил]мочевины.
Из 2-гидрокси-3-аминоантрахинона (480 мг, 2,00 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили Ν-3-|2гидрокси-9,10-антрахинонил]-N'-[2-бромфенил] мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1/20) и фильтрации (610 мг, 70%).
1Н ИМК (СЭ3ОЭ): б 8.93 (к, 1Н), 8.12 (т, 2Н), 8.02 (б, 1Н), 7.77 (т, 2Н), 7.61 (б, 1Н), 7.52 (к, 1Н), 7.38 (!, 1Н), 7.05 (!, 1Н).
Пример 72. Получение N-[2-гидрокси-3фтор-5 -бромфенил] -Ν'- |2-бромфенил] мочевины.
а) Получение 2-амино-6-фтор-4-бромфенола.
Смесь 4-бром-2-фтор-6-нитрофенола (1 г, 4,2 ммоля) и хлорида олова (II) (4,78 г, 21,2 ммоля) в этаноле (50 мл) нагрели при 80°С под аргоном. Через 2 ч исходный материал исчез, раствор охладили и затем влили на лед. Добавлением твердого №1ОН перед экстракцией этилацетатом установили слабощелочной рН (рН 78). Органическую фазу промыли рассолом, сушили над Мд§О4 и фильтровали. После выпаривания растворителя и хроматографии полученного твердого на силикагеле (4% МеОН/СН2С12) получили желательный продукт (710 мг, 82%).
1Н ИМК (СЭ3ОЭ): б 6.51-6.40 (т, 2Н).
й) Получение N-[2-гидрокси-3-фтор-5бромфенил] -Ν'- |2-бромфенил] мочевины.
Из 2-амино-6-фтор-4-бромфенола (254 мг, 2,00 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили Ν-|2гидрокси-3-фтор-5-бромфенил]-Ы'-[2-бромфенил]мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1/20) и фильтрации (500 мг, 77%).
1Н ИМК (СЭ3ОЭ): б 7.98 (к, 1Н), 7.91 (б, 1Н), 7.60 (б, 1Н), 7.33 (!, 1Н), 7.00 (!, 1Н), 6.94 (б, 1Н).
Пример 73. Получение N-[2-гидрокси-3хлорфенил] -Ы'-[2-бромфенил] мочевины.
a) Получение 2-амино-3-хлорфенола.
Смесь 3-хлор-2-нитрофенола (250 мг, 1,4 ммоля) и хлорида олова (II) (1,2 г, 5,3 ммоля) в этаноле (50 мл) нагрели при 80°С под аргоном. Через 2 ч исходный материал исчез, раствор охладили и затем влили на лед. Добавлением твердого №1ОН перед экстракцией этилацетатом установили слабощелочной рН (рН 7-8). Органическую фазу промыли рассолом, сушили над Мд§О4 и фильтровали. После выпаривания растворителя и хроматографии полученного твердого на силикагеле (4% МеОН/СН2С12) получили желательный продукт (143 мг, 69%).
1Н ИМК (СЭ3ОЭ): б 6.75 (!,1Н), 6.70 (б, 1Н), 6.65 (б, 1Н).
b) Получение N-[2-гидрокси-3-хлор- фенил]-N'-[2-бромфенил]мочевины.
Из 2-амино-3-хлорфенола (143 мг, 1,00 ммоль) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили N-[2-гидрокси-3хлорфенил] -Ы'-[2-бромфенил]мочевину. Продукт очистили хроматографией полученного твердого на силикагеле (30% ЕЮАс/гексан), при этом получили желательный продукт (195 мг, 57%).
1Н ИМК (СЭ3ОЭ): б 7.81 (б, 1Н), 7.68 (б,
1Н), 7.47 (б, 1Н), 7.20 (!, 1Н), 6.90 (т, 2Н), 6.70 (!, 1Н).
Пример 74. Получение N-[2-гидрокси-3трифторметилфенил]-N'-[2-бромфенил]мочевины.
a) Получение 2-нитро-6-трифторметилфенола.
В метиленхлориде (40 мл) растворили 2трифторметилфенол (3,00 г, 18,5 ммолей), затем добавили нитрат натрия (1,73 г, 20,4 ммолей). После этого добавили серную кислоту (23 мл/3 Μ), и затем каталитическое количество нитрита натрия. Смесь перемешали. Через 24 ч реакционную смесь разбавили метиленхлоридом и экстрагировали водой. Органический слой сушили над Мд8Од и фильтровали. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (4% ΜβΟ^^^^) получили желательный продукт (1,84 г, 47%).
1Н ΝΜΗ (С1УС0С1У): 6 8.35 (6, 1Н), 7.95 (6, 1Н), 7.13 (ΐ, 1Н).
b) Получение 2-амино-6-трифторметилфенола.
Смесь 6-трифторметил-2-нитрофенола (1,84 г, 8,67 ммолей) и хлорида олова (II) (6,0 г,
26,2 ммоля) в этаноле (150 мл) нагрели при 80°С под аргоном. Через 2 ч исходный материал исчез, раствор охладили и затем влили на лед. Добавлением твердого №ЮН перед экстракцией этилацетатом установили слабощелочной рН (рН 7-8). Органическую фазу промыли рассолом, сушили над Μ§804 и фильтровали. После выпаривания растворителя и хроматографии полученного твердого на силикагеле (4% МеОН/СН2С12) получили желательный продукт (1,35 г, 88%).
1Н ΝΜΗ ®Ό3ΟΌ): 6 6.93 (6, 1Н), 6.82 (ΐ, 1Н), 6.78 (6, 1Н).
c) Получение N-[2-гидрокси-3-трифторметилфенил]-№-[2-бромфенил]мочевины.
Из 2-амино-6-трифторметилфенола (280 мг, 1,60 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили Ν-[2гидрокси-3-трифторметилфенил]-N'-[2-бромфенил]мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1/20) и фильтрацией (390 мг, 65%).
1Н ΝΜΗ ®Ό3ΟΌ): 6 7.99 (6, 1Н), 7.60 (6, 1Н), 7.58 (6, 1Н), 7.34 (ΐ, 1Н), 7.30 (6, 1Н), 7.00 (ΐ, 1Н), 6.96 (6, 1Н).
Пример 75. Получение N-[3,4-дифенил-2гидроксифенил]-N'-[2-бромфенил]мочевины.
Из 2-амино-5,6-дифенилфенола (50 мг, 0,19 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили Ν-[3,4дифенил-2-гидроксифенил]-№-[2-бромфенил] мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1/20) и фильтрацией (61 мг, 69%).
1Н ΝΜΗ ®Ό3ΟΌ): 6 7.97 (6. 1Н), 7.66 (6, 1Н), 7.58 (6, 1Н), 7.31 (ΐ, 1Н), 7.25-7.00 (т, 11Н), 6.91 (6, 1Н).
Пример 76. Получение Ν- [2-гидрокси-3глицинметилэфиркарбонилфенил]-№-[2-бромфенил] мочевины.
Из 6-глицинметилэфиркарбонил-2-аминофенола (50 мг, 0,22 ммоля), приобретенного в
Университете Нью Гемпшира в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили N-[2-гидрокси-3-глицинметилэфиркарбонилфенил]-№-[2-бромфенил]мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1/20) и фильтрацией (65 мг, 69%).
1Н ΝΜΗ ®Ό3ΟΌ): 6 8.14 (6. 1Н), 7.96 (6, 1Н), 7.49 (6, 1Н), 7.24 (ΐ, 2Н), 6.89 (66, 1Н), 6.81 (ΐ, 1Н), 4.10 (8,2Н), 3.74 (8,3Н).
Пример 77. Получение N-[2-гидрокси-3глицинкарбонилфенил]-Ы'-[2-бромфенил]мочевины.
Из ^р-гидрокси^-глицинметилэфиркарбонилфенил]-№-[2-бромфенил]мочевины (50 мг, 0,12 ммоля) при перемешивании в смеси метанола и воды (10 мл) и соотношении компонентов в смеси 3/1 получили N-[2-гидрокси-3глицинкарбонилфенил]-№-[2-бромфенил]мочевину. Добавили 1 эквив. гидроксида лития и перемешивание продолжили до полного исчезновения исходного материала (45 мг, 92%). После очистки полученного твердого хроматографией на силикагеле (СН2С12/ΜеΟН/АсΟН, 9/1/0,1) получили желательный продукт (195 мг, 57%).
1Н ΝΜΗ ®Ό3ΟΌ): 6 8.14 (6, 1Н), 7.92 (6, 1Н), 7.60 (6, 1Н), 7.46 (6, 1Н), 7.34 (ΐ, 1Н), 7.04 (ΐ, 1Н), 6.82 (ΐ, 1Н), 3.96 (2Н).
Пример 78. Получение N-[2-гидрокси-3,5дихлорфенил]-N'-[2-бромфенил]мочевины.
a) Получение 2-амино-4,6-дихлорфенола.
Смесь 4,6-дихлор-2-нитрофенола (1 г, 4,8 ммоля) и хлорида олова (II) (3,2 г, 14,4 ммоля) в этаноле (50 мл) нагрели при 80°С под аргоном. Через 2 ч исходный материал исчез, раствор охладили и затем влили на лед. Добавлением твердого №ЮН перед экстракцией этилацетатом установили слабощелочной рН (рН 7-8). Органическую фазу промыли рассолом, сушили над Μ§804 и фильтровали. После выпаривания растворителя и хроматографии полученного твердого на силикагеле (4% ΜοΟ^^^^) получили желательный продукт (685 мг, 80%).
1Н ΝΜΗ ®Ό3ΟΌ): 6 6.75 (8, 1Н), 6.61 (8, 1Н).
b) Получение N-[2-гидрокси-3,5-дихлорфенил |-Ν'-[2-бромфенил] мочевины.
Из 2-амино-4,6-дихлорфенола (143 мг, 1,00 ммоль) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили N-[2-гидрокси-3,5дихлорфенил |-Ν'-[2-бромфенил] мочевину. Про дукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1/20) и фильтрацией (660 мг, 88%).
1Н ΝΜΗ ®Ό3ΟΌ): 6 7.96 (8, 1Н), 7.89 (6, 1Н), 7.60 (6, 1Н), 7.35 (ΐ, 1Н), 7.00 (ΐ, 1Н), 6.95 (66, 1Н).
Пример 79. Получение N-[2-гидрокси-3нитрофенил] - №-[2-бромфенил] мочевины.
Из 2-гидрокси-3-нитроанилина (1,25 г, 8,1 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили N-[2-гидрокси-375 нитрофенил |-№-|2-бромфенил| мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1/20) и фильтрации (2,4 г, 84%).
Ίΐ ΜΜΒ (СО3ОЭ): б 8.45 (б, 1Н), 7.94 (б, 1Н), 7.78 (б, 1Н), 7.60 (б, 1Н), 7.35 (ΐ, 1Н), 7.01 (т, 2Н).
Пример 80. Получение №[2-гидрокси-4нафталинсульфоновая кислота]-№-[2-бромфенил]мочевины.
Из 1-амино-2-гидрокси-4-нафталинсульфоновой кислоты (0,48 г, 2,0 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, после добавления 1 мл триэтиламина получили №[2-гидрокси-4-нафталинсульфоновая кислота]-№-[2-бромфенил]мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1/20) и фильтрации (690 мг, 79%).
Ή ΜΜΒ (СО3ОП): б 8.14 (8, 1Н), 8.04 (б, 1Н), 7.98 (т, 2Н), 7.61-7.55 (т, 3Н), 7.43 (ΐ, 1Н), 6.98 (ΐ, 1Н).
Пример 81. Получение №[2-гидрокси-5нафталинсульфоновая кислота]-№-[2-бромфенил]-мочевины.
Из 2-амино-3-гидрокси-6-нафталинсульфоновой кислоты (0,48 г, 2,0 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, после добавления 1 мл триэтиламина получили №3-[2-гидрокси-5-нафталинсульфоновая кислота]-№-[2-бромфенил]мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1/20) и фильтрации (715 мг, 82%).
Ή ΜΜΒ (СО3ОП): б 8.09 (8, 1Н), 7.96 (б, 1Н), 7.65-7.48 (т, 3Н), 7.36 (ΐ, 1Н), 7.25 (8, 1Н), 7.04 (т, 2Н).
Пример 82. Получение №[2-гидрокси-3,4дихлорфенил]-№-[2-бромфенил] мочевины.
a) Получение 2-нитро-5,6-дихлорфенола.
В метиленхлориде (40 мл) растворили 2,3дихлорфенол (3,26 г, 20 ммолей), затем добавили нитрат натрия (1,88 г, 22 ммоля). После этого добавили серную кислоту (20 мл/3 Μ), и затем каталитическое количество нитрита натрия. Смесь перемешали. Через 24 ч реакционную смесь разбавили метиленхлоридом и экстрагировали водой. Органический слой сушили над Мд§О4 и фильтровали. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (4% МеОН/СН2С12) получили желательный продукт (1,8 г, 44%).
Ή ΜΜΒ (СО3СОСП3): б 8.04 (б, 1Н), 7.15 (б, 1Н).
b) Получение 2-амино-5,6-дихлорфенола.
Смесь 5,6-дихлор-2-нитрофенола (1,8 г, 8,7 ммоля) и хлорида олова (II) (5,8 г, 26,1 ммоля) в этаноле (50 мл) нагрели при 80°С под аргоном. Через 2 ч исходный материал исчез, раствор охладили и затем влили на лед. Добавлением твердого №1ОН перед экстракцией этилацетатом установили слабощелочной рН (рН 7-8). Органическую фазу промыли рассолом, сушили над Мд§О4 и фильтровали. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (4% ΜеОН/СН2С12) получили желательный продукт (1,4мг, 90%).
Ίΐ ΜΜΒ (СО3ОП): б 6.71 (б, 1Н), 6.45 (б, 1Н).
с) Получение №[2-гидрокси-3,4-дихлорфенил] -№-[2-бромфенил] мочевины.
Из 2-амино-5,6-дихлорфенола (350 мг, 2,00 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили №[2-гидрокси-3,4дихлорфенил]-№-[2-бромфенил]мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1/20) и фильтрацией (670 мг, 89%).
Ίΐ ΜΜΒ (СО3ОП): б 7.90 (б, 1Н), 7.85 (б, 1Н), 7.59 (б, 1Н), 7.31 (ΐ, 1Н), 6.99 (ΐ, 1Н), 6.96 (б, 1Н).
Пример 83. Получение №[2-гидрокси-3цианофенил] -№-[2-бромфенил] мочевины.
a) Получение 2-нитро-6-цианофенола.
В метиленхлориде (40 мл) растворили 2цианофенол (2,38 г, 20 ммолей), затем добавили нитрат натрия (1,88 г, 22 ммоля) . После этого добавили серную кислоту (20 мл/3 М), и затем каталитическое количество нитрита натрия. Смесь перемешали. Через 24 ч реакционную смесь разбавили метиленхлоридом и экстрагировали водой. Органический слой сушили над Μд8О4 и фильтровали. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (4% ΜеОН/СН2С12) получили желательный продукт (1,4 г, 42%).
Ίΐ ΜΜΒ (СО3СОСП3): б 8.47 (б, 1Н), 8.15 (б, 1Н), 7.30 (ΐ, 1Н).
b) Получение 2-амино-6-цианофенола.
Смесь 6-циано-2-нитрофенола (600 мг, 1,0 ммоль) и хлорида олова (II) (3,2 г, 14,4 ммоля) в уксусной кислоте (50 мл) нагрели при 80°С под аргоном. Через 2 ч исходный материал исчез, раствор охладили и затем влили на лед. Добавлением твердого №ОН перед экстракцией этилацетатом установили слабощелочной рН (рН 78). Органическую фазу промыли рассолом, сушили над Μд8О4 и фильтровали. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (4% ΜеОН/СН2С12) получили желательный продукт (365 мг, 75%).
' Н ΜΜΒ (СО3ОП): б 6.92 (б, 1Н), 6.85-6.69 (т, 2Н).
c) Получение №[2-гидрокси-3-циано- фенил] -№-[2-бромфенил] мочевины.
Из 2-амино-6-цианофенола (134 мг, 1,00 ммоль) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили №[2-гидрокси-3цианофенил] -№-[2-бромфенил]мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1/20) и фильтрацией (260мг, 78%).
Ίΐ ΜΜΒ (СО3ОП): б 7.98 (б, 1Н), 7.74 (б,
1Н), 7,57 (б, 1Н), 7.30 (ΐ, 1Н), 7.22 (б, 1Н), 6.98 (ΐ,
1Н), 6.94 (ΐ, 1Н).
Пример 84. Получение №[2-гидрокси-4цианофенил] -№-[2-бромфенил] мочевины.
а) Получение 2-нитро-5-цианофенола.
ΊΊ
Ί8
В метиленхлориде (40 мл) растворили 3цианофенол (2,38 г, 20 ммолей), затем добавили нитрат натрия (1,88 г, 22 ммоля). После этого добавили серную кислоту (20 мл/3 М), и затем каталитическое количество нитрита натрия. Смесь перемешали. Через 24 ч реакционную смесь разбавили метиленхлоридом и экстрагировали водой. Органический слой сушили над Мд8О4 и фильтровали. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (4% МеОН/СН2С12) получили желательный продукт (910 мг, 28%).
'Н МИК (С1);СОСЮ 6 8.30 (6, 1Н), 7.67 (к, 1Н), 7.49 (6, 1Н).
b) Получение 2-амино-5-цианофенола.
Смесь 5-циано-2-нитрофенола (250 мг, 1,5 ммоля) и хлорида олова (II) (3,2 г, 14,4 ммоля) в этаноле (50 мл) нагрели при 80°С под аргоном. Через 2 ч исходный материал исчез, раствор охладили и затем влили на лед. Добавлением твердого №1ОН перед экстракцией этилацетатом установили слабощелочной рН (рН 7-8). Органическую фазу промыли рассолом, сушили над Мд8О4 и фильтровали. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (4% МеОН/СН2С12) получили желательный продукт (175 мг, 86%).
'Н МИК (СО3ОП): 6 7.00 (6, 1Н), 6.88 (к, 1Н), 6.69 (6, 1Н).
c) Получение №[2-гидрокси-4-циано- фенил] -Ν'- [2-бромфенил] мочевины.
Из 2-амино-5-цианофенола (170 мг, 1,27 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили №[2-гидрокси-4цианофенил] -Ν'-| 2-бромфенил | мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1/20) и фильтрацией (310 мг, 74%).
1) МИК (СО3ОЭ): 6 8.25 (6, 1Н), 7.91 (6, 1Н), 7.59 (6, 1Н), 7.33 (ΐ, 1Н), 7.17 (6, 1Н), 7.07 (к. 1Н), 7.01 (ΐ, 1Н).
Пример 85. Получение №[2-гидрокси-4цианофенил]-М-[4-метоксифенил]мочевины.
Из 2-амино-5-цианофенола (60 мг, 0,45 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили №[2-гидрокси-4цианофенил] -Ν'- [4-метоксифенил] мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1/20) и фильтрацией (110 мг, 86%).
1) МИК (СО3ОП): 6 8.23 (6, 1Н), 7.61-7.51 (т, 2Н), 7.32 (6, 1Н), 7.20 (6, 1Н), 7.15 (6, 1Н), 7.03 (к, 1Н).
Пример 86. Получение №[2-гидрокси-4цианофенил] -М-[2-фенилфенил] мочевины.
Из 2-амино-5-цианофенола (170 мг, 1,27 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили №[2-гидрокси-4цианофенил]-М-[2-фенилфенил]мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1/20) и фильтрацией (150 мг, 85%).
Ίί МИК (СО3ОП): 6 8.20 (6, 1Н), 7.73 (6, 1Н), 7.51-7.20 (т, 8Н), 7.13 (6, 1Н), 7.01 (к, (1Н).
Пример 87. Получение №[2-гидрокси-4цианофенил] -М-[2-метилфенил] мочевины.
Из 2-амино-5-цианофенола (60 мг, 0,45 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили №[2-гидрокси-4циано фенил |-Ν'-[2-метилфенил] мочевину. Про дукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1/20) и фильтрацией (90 мг, 75%).
Ίί МИК (СО3ОП): 6 8.25 (6, 1Н), 7.59 (6, 1Н), 7.26-7.00 (т, 5Н), 2.30 (к, 3Н).
Пример 88. Получение №[2-гидрокси-4цианофенил]-М-[2-трифторметилфенил]мочевины.
Из 2-амино-5-цианофенола (60 мг, 0,45 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили №[2-гидрокси-4цианофенил]-М-[2-трифторметилфенил]мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1/20) и фильтрацией (110 мг, 76%).
'Н \\1К(С1);О1)):с1 8.25 (6, 1Н), 7.81 (6, 1Н), 7.68 (6, 1Н), 7.61 (ΐ, 1Н), 7.32 (ΐ, 1Н), 7.15 (66, 1Н), 7.09 (к, (1Н).
Пример 89. Получение №[2-гидрокси-4цианофенил]-М-[3-трифторметилфенил]мочевины.
Из 2-амино-5-цианофенола (60 мг, 0,45 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили №[2-гидрокси-4циано фенил] -Ν' - [3-трифторметилфенил] моче вину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1/20) и фильтрацией (114 мг, 79%).
Ίί МИК (СО3ОП): 6 8.30 (6, 1Н), 7.92 (к, 1Н), 7.60 (6, 1Н), 7.47 (ΐ, 1Н), 7.29 (6, 1Н), 7.18 (66, 1Н), 7.06 (к, 1Н).
Пример 90. Получение №[2-гидрокси-4циано фенил] -Ν'-[4 -трифторметилфенил] моче вины.
Из 2-амино-5-цианофенола (60 мг, 0,45 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили №[2-гидрокси-4циано фенил] -Ν'-[4 -трифторметилфенил] моче вину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1/20) и фильтрацией (108 мг, 75%).
Ίί МИК (СО3ОП): 6 8.31 (6, 1Н), 7.68 (6, 2Н), 7.59 (6. 2Н), 7.20 (66, 1Н), 7.07 (к, 1Н).
Пример 91. Получение №[2-гидрокси-3-нпропил-фенил]-М-[2-бромфенил] мочевины.
а) Получение 2-нитро-6-н-пропилфенола.
В метиленхлориде (40 мл) растворили 2-нпропилфенол (5,00 г, 36,8 ммоля) и затем добавили нитрат натрия (3,43 г, 40,5 ммоля). После этого добавили серную кислоту (45 мл/3М), и затем каталитическое количество нитрита натрия. Смесь перемешали. Через 24 ч реакционную смесь разбавили метиленхлоридом и экстрагировали водой. Органический слой сушили над Мд§О4 и фильтровали. Выпарили раствори79 тель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (4% МеОН/СН2С12) получили желательный продукт (3,2 г, 48%).
1Н ХМК (СОзСОСОз): й 7.99 (й, 1Н), 7.46 (йй, 1Н), 6.90 (1, 1Н), 2.70 (1, 2Н), 1.70 (т, 2Н),
I. 00 (1, 3Н).
b) Получение 2-амино-6-н-пропилфенола.
К раствору 2-нитро-6-н-пропилфенола (2 г,
II, 0 ммолей) в метаноле (100 мл) добавили 10% Рй/С (200 мг) . Смесь промыли аргоном, затем в раствор в течение 10 мин барботировали водород и атмосферу водорода поддерживали при давлении баллона в течение всей ночи. Смесь фильтровали через целит и целит промыли метанолом. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (5% МеОН/СН2С12) получили желательный продукт (1,50 г, 80,2%).
1Н ХМК (СО3ОП): й 6.65 (т, 2Н), 6.55 (1, 1Н), 2.58 (1, 2Н), 1.61 (т, 2Н), 0.96 (1, 3Н).
c) Получение №[2-гидрокси-3-н-пропилфенил] -Ν'- [2-бромфенил] мочевины.
Из 2-амино-6-н-пропилфенола (302 мг, 2,00 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили Ν-[2гидрокси-3-н-пропилфенил]-№-[2-бромфенил] мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1/20) и фильтрацией (640 мг, 92%).
1Н ХМК (СО3ОЭ): й 8.00 (й, 1Н), 7.58 (й, 1Н), 7.32 (1, 1Н), 7.26 (1, 1Н), 6.96 (йй, 1Н), 6.89 (1, 1Н), 6.78 (й, 1Н).
Пример 92. Получение №[2-гидрокси-4этилфенил] -Ν'- [2-бромфенил] мочевины.
a) Получение 2-нитро-5-этилфенола.
В метиленхлориде (40 мл) растворили 3этилфенол (5,00 г, 41 ммоль) и затем добавили нитрат натрия (3,83 г, 45 ммолей). После этого добавили серную кислоту (50 мл/3М), и затем каталитическое количество нитрита натрия. Смесь перемешали. Через 24 ч реакционную смесь разбавили метиленхлоридом и экстрагировали водой. Органический слой сушили над Мд§О4 и фильтровали. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (4% МеОН/СН2С12) получили желательный продукт (1,7 г, 25%).
1Н ХМК (СО3СОСП3): й 8.02 (й, 1Н), 6.99 (8, 1Н), 6.85 (й, 1Н), 2.69 (ф 2Н), 1.30 (1, 3Н).
b) Получение 2-амино-5-этилфенола.
К раствору 2-нитро-5-этилфенола (1 г, 6,4 ммоля) в метаноле (250 мл) добавили 10% Рй/С (100 мг) . Смесь промыли аргоном, затем в раствор в течение 10 мин барботировали водород и атмосферу водорода поддерживали при давлении баллона в течение всей ночи. Смесь фильтровали через целит и целит промыли метанолом. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (5% МеОН/СН2С12) получили желательный продукт (750 мг, 91%).
1Н ХМК (СО3ОП): й 6.41-6.17 (т, 3Н).
с) Получение №[2-гидрокси-4-этилфенил]Ν'-[2-бромфенил] мочевины.
Из 2-амино-5-этилфенола (274 мг, 2,00 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили №[2-гидрокси-4этилфенил] -Ы'-[2-бромфенил]мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1/20) и фильтрацией (520 мг, 77%).
1Н ХМК (СО3ОП): й 7.96 (й, 1Н), 7.62 (8, 1Н), 7.56 (й, 1Н), 7.30 (1, 1Н), 6.96 (1, 1Н), 6.82 (й, 1Н), 6.76 (й, 1Н).
Пример 93. Получение N-[2-гидрокси-3фениламинокарбонилфенил] -N'-[2 -бромфенил] мочевины.
a) Получение 2-нитро-6-фенилами- нокарбонилфенола.
В метиленхлориде (40 мл) растворили 2фениламинокарбонилфенол (5,00 г, 23 ммоля) и затем добавили нитрат натрия (2,20 г, 25,5 ммоля). После этого добавили серную кислоту (30 мл/3 М), и затем каталитическое количество нитрита натрия. Смесь перемешали. Через 24 ч реакционную смесь разбавили метиленхлоридом и экстрагировали водой. Органический слой сушили над Мд8О4 и фильтровали. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (4% МеОН/СН2С12) получили желательный продукт (2,50 г, 42%).
1Н ММК (СО3СОСП3): й 8.15 (й, 1Н), 8.09 (й, 1Н), 7.51 (й, 1Н), 7.30 (й, 1Н), 7.10 (1, 1Н), 7.01 (1, 1Н).
b) Получение 2-амино-6-фениламино- карбонилфенола.
К раствору 2-нитро-6-фениламинокарбонилфенола (1 г, 4,00 ммоля) в метаноле (250 мл) добавили 10% Рй/С (100 мг). Смесь промыли аргоном, затем в раствор в течение 10 мин барботировали водород и атмосферу водорода поддерживали при давлении баллона в течение всей ночи. Смесь фильтровали через целит и целит промыли метанолом. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (5% МеОН/СН2С12) получили желательный продукт (800 мг, 91%).
!Н ММК (СО3ОП): й 7.73-7.57 (т, 2Н), 7.43-7.27 (т, 3Н), 7.25-7.10 (т, 1Н), 6.94 (1, 1Н), 6.74 (1, 1Н).
c) Получение N-[2-гидрокси-3-фениламинокарбонилфенил]-Х'-[2-бромфенил]мочевины.
Из 2-амино-6-фениламинокарбонилфенола (456 мг, 2,00 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили Ν[2-гидрокси-3 -фениламинокарбонилфенил] -Ν'[2-бромфенил]мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1/20) и фильтрацией (800 мг, 94%).
!Н ММК (СО3ОП): й 25 (й, 1Н), 7.94 (й,
1Н), 7.75-7.57 (т, 4Н), 7.48-7.30 (т, 3Н), 7.21 (1,
1Н), 7.02 (йй, 1Н), 6.92 (1, 1Н).
Пример 94. Получение №[2-гидрокси-3циано -4 -метилфенил] -Ν'- [2-бромфенил] мочевины.
a) Получение 2-нитро-5-метил-6-бромфенола.
Раствор трет-бутиламина (6,88 мл, 4,79 г, 2 эквив.) в метиленхлориде при -20°С обработали бромом (1,67 мл, 5,2 г, 1 эквив.). Затем колбу охладили до -78°С и при энергичном перемешивании по каплям добавили 2-нитро-5-метил-6бромфенол (5 г, 1 экв. в метиленхлориде). Реакционную смесь медленно нагрели в течение 1 ч до -30°С, затем в течение 2 ч до -10°С. После этого реакционную смесь разделили между метиленхлоридом и 5% водным раствором уксусной кислоты. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Для удаления дибромированных примесей реакционную смесь очистили флэшхроматографией (этилацетат/гексан). Затем из метиленхлорида селективно выкристаллизовали 2-нитро-4-бром-5-метилфенол. Путем колоночной хроматографии на силикагеле (5% этилацетат/гексан) получили желательный изомер с 90% чистотой (1,05 г, 14%).
'Н \\1И (СОС13): б 7.95 (б, 1Н, 1 = 10.0 Нг), 6.91 (б, 1Н, 1 = 10.0 Нг), 2.52 (8, 3Н).
b) Получение 2-нитро-5-метил-6-цианофенола.
В диметилформамиде (2 мл) растворили 2нитро-5-метил-6-бромфенол (100 мг, 0,433 ммоля) и затем добавили триэтиламин (0,175 г, 1,73 ммоля). Добавили каталитическое количество диметиламинопиридина и затем цианид меди (I) (155 мг, 1,73 ммоля). Смесь перемешали при 80°С в течение 4 ч. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (2% МеОН/СН2С12) получили желательный продукт (70 мг, 91%).
'Н \\1И (С1);СОС1);): б 8.30 (б, 1Н), 7.15 (б, 1Н), 2.61 (8, 3Н).
c) Получение 2-амино-5-метил-6-цианофенола.
Смесь 5-циано-2-нитрофенола (70 мг, 0,39 ммоля) и хлорида олова (II) (265 мг, 1,18 ммоля) в этаноле (20 мл) нагрели при 80°С под аргоном. Через 2 ч исходный материал исчез, раствор охладили и затем влили на лед. Добавлением твердого №1ОН перед экстракцией этилацетатом установили слабощелочной рН (рН 7-8). Органическую фазу промыли рассолом, сушили над Мд§О4 и фильтровали. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (4% МеОН/СН2С12) получили желательный продукт (175 мг, 86%).
'Н \\1И (С1);О1)): б 6.87 (б, 1Н), 6.75 (б, 1Н), 6.32 (8, 3Н).
б) Получение №[2-гидрокси-3-циано-4метилфенил] -Ν'- [2-бромфенил] мочевины.
Из 2-амино-5-метил-6-цианофенола (50 мг, 0,34 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили Ν-[2 гидрокси-3-циано-4-метилфенил]-Ы'-[2-бромфенил]мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1/20) и фильтрацией (70 мг, 60%).
'Н \\1И (С1);О1)): б 7.92 (б 1Н), 7.68 (б, 1Н), 7.59 (б, 1Н), 7.31 (ΐ, 1Н), 7.00 (ΐ, 1Н), 6.62 (ΐ, 1Н), 2.49 (8, 3Н).
Пример 95. Получение №[2-гидрокси-4карбоксифенилфенил]-Ы'-[2-бромфенил]мочевины.
a) Получение 4-нитро-3-гидроксибен- зофенона.
В метиленхлориде (40 мл) растворили 3гидроксибензофенон (3,00 г, 15,1 ммоля) и затем добавили нитрат натрия (1,42 г, 16,7 ммоля). После этого добавили серную кислоту (25 мл/3 М), и затем каталитическое количество нитрита натрия. Смесь перемешали. Через 24 ч реакционную смесь разбавили метиленхлоридом и экстрагировали водой. Органический слой сушили над Мд§О4 и фильтровали. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (4% МеОН/СН2С12) получили желательный продукт (1,10 г, 30%).
'Н \\1И (С1);СОС1);): б 8.25 (б, 1Н), 7.86 (б, 1Н), 7.71 (т, 1Н), 7.59 (б, 1Н), 7.48 (8, 1Н),
7.39 (бб, 1Н).
b) Получение 4-амино-3-гидроксибен- зофенона.
Смесь 4-нитро-3-гидроксибензофенона (900 мг, 3,7 ммоля) и хлорида олова (II) (2,5 г, 11,1 ммоля) в этаноле (50 мл) нагрели при 80°С под аргоном. Через 2 ч исходный материал исчез, раствор охладили и затем влили на лед. Добавлением твердого №1ОН перед экстракцией этилацетатом установили слабощелочной рН (рН 7-8). Органическую фазу промыли рассолом, сушили над Мд§О4 и фильтровали. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (4% МеОН/СН2С12) получили желательный продукт (685 мг, 87%).
'Н \\1И (С1);О1)): б 7.65 (б, 2Н), 7.55 (б, 1Н), 7.49 (ΐ, 2Н), 7.26 (8, 1Н), 7.16(бб, 1Н), 6.68(б, 1Н).
c) Получение №[4-карбоксифенил-2- гидроксифенил]-И'-[2-бромфенил]мочевины.
Из 4-амино-3-гидроксибензофенона (330 мг, 1,5 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили Ν-[4карбоксифенил-2-гидроксифенил]-Ы'-[2-бромфенил]мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1/20) и фильтрацией (490 мг, 790%).
'Н \\1И (С1);О1)): б 8.40 (б, 1Н), 8.09 (б, 1Н), 7.83 (б, 2Н), 7.65-7.60 (т, 4Н), 7.48 (8, 1Н),
7.43 (б, 1Н), 7.35(б, (1Н), 7.10(ΐ, 1Н).
Пример 96. Получение №[2-гидрокси-3карбоксифенилфенил]-И'-[2-бромфенил]мочевины.
а) Получение 3-нитро-2-гидроксибензофенона.
2-гидроксибензофенон (3,0 г, 15,1 ммоля) растворили в метиленхлориде (40 мл) и затем добавили нитрат натрия (1,42 г, 16,7 ммоля). После этого добавили серную кислоту (25 мл/3 Μ), и затем каталитическое количество нитрита натрия. Смесь перемешали. Через 24 ч реакционную смесь разбавили метиленхлоридом и экстрагировали водой. Органический слой сушили над Μ^^ и фильтровали. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (4% ΜеОΗ/СΗ2С12) получили желательный продукт (1,60 г, 44%).
Ίΐ ΝΜΚ (СБзСОСБз): б 8.30 (б, 1Н), 7.86 (т,3Н), 7.71 (т, 1Н), 7.78 (б, 1Н), 7.56 (бб 2Н),
7.24 (ΐ, 1Н).
b) Получение 3-амино-2-гидрокси- бензофенона.
Смесь 3-нитро-2-гидроксибензофенона (600 мг, 2,5 ммоля) и хлорида олова (ΙΙ) (1,7 г,
7,5 ммоля) в этаноле (50 мл) нагрели при 80°С под аргоном. Через 2 ч исходный материал исчез, раствор охладили и затем влили на лед. Добавлением твердого №ОН перед экстракцией этилацетатом установили слабощелочной рН (рН 7-8). Органическую фазу промыли рассолом, сушили над Мд§О4 и фильтровали. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (4% ΜеОΗ/СΗ2С12) получили желательный продукт (490 мг, 92%).
Ίΐ ΝΜΚ (СБ3ОБ): б 7.65-7.40 (т, 5Н), 6.98 (б, 1Н), 6.86 (б, 1Н), 6.67 (ΐ, 1Н).
c) Получение №[2-гидрокси-3-карбоксифенилфенил] -Ν'- [2-бромфенил] мочевины.
Из 3-амино-2-гидроксибензофенона (250 мг, 1,20 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили Ν-[2гидрокси-3-карбоксифенил]-Ν'-[2-бромфенил] мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1/20) и фильтрацией (200 мг, 78%).
Ίΐ ΝΜΚ (СБ3ОБ): б 8.35 (б, 1Н), 7.96 (б, 1Н), 7.72 (б, 2Н), 7.65-7.50 (т, 4Н), 7.35 (б, 1Н), 7.30 (б, 1Н), 7.01 (бб, 1Н), 6.92(ΐ, 1Н).
Пример 97. Получение №[2-гидрокси-3бензилоксифенил]-№-[2-бромфенил]мочевины.
а) Получение 2-нитро-6-бензилоксифенола.
В метиленхлориде (40 мл) растворили 2бензилоксифенол (5,00 г, 25,0 ммолей) и затем добавили нитрат натрия (2,30 г, 27,5 ммоля). Затем добавили серную кислоту (31мл/3 Μ) и затем каталитическое количество нитрита натрия. Смесь перемешали. Через 24 ч реакционную смесь разбавили метиленхлоридом и экстрагировали водой. Органический слой сушили над Μ^^ и фильтровали. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (4% МеОН/СН2С12) получили желательный продукт (2,60 г, 43%).
Ή ΝΜΚ (СБ3СОСБ3): б 7.70 (б, 1Н), 7.50-
7.28 (т, 5Н), 7.14 (б, 1Н), 6.92 (ΐ, 1Н), 5.21 (к, 2Н).
b) Получение 2-амино-6-бензилоксифенола.
Смесь 2-нитро-6-бензилоксифенола (1,00 г, 4,10 ммоля) и хлорида олова (II) (2,75 г, 12,2 ммоля) в этаноле (150 мл) нагрели при 80°С под аргоном. Через 2 ч исходный материал исчез, раствор охладили и затем влили на лед. Добавлением твердого №1ОН перед экстракцией этилацетатом установили слабощелочной рН (рН 78). Органическую фазу промыли рассолом, сушили над Мд§О4 и фильтровали. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (4% ΜеОΗ/СΗ2С12) получили желательный продукт (1,35 г, 88%).
' Н ΝΜΚ (СБ3ОБ): б 7.46 (б, 2Н), 7.40-7.35 (т, 5Н), 6.55 (б, 1Н), 6.40 (б, 1Н), 5.10 (к, 2Н).
c) Получение №[2-гидрокси-3-бензилоксифенил]-№-[2-бромфенил]мочевины.
Из 2-нитро-6-бензилоксифенола (430 мг, 2,00 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили Ν-[3бензилокси-2-гидроксифенил]-№-[2-бромфенил] мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1/20) и фильтрацией (630 мг, 76%).
Ίΐ ΝΜΚ (СБ3ОБ): б 7.93 (б, 1Н), 7.58 (б, 1Н), 7.54-7.42 (т, 3Н), 7.40-7.25 (т, 4Н), 7.00 (ΐ, 1Н), 6.69 (б, 2Н), 5.16 (к, 2Н).
Пример 98. Получение Ж3-|2-гидрокси-5инданон]-№-[2-бромфенил]мочевины.
a) Получение 2-гидрокси-3-нитро-5-инданона.
В метиленхлориде (40 мл) растворили 2гидрокси-5-инданон (3,00 г, 20,0 ммолей) и затем добавили нитрат натрия (1,95 г, 21,0 ммоль). После этого добавили серную кислоту (25 мл/3 Μ) и затем каталитическое количество нитрита натрия. Смесь перемешали. Через 24 ч реакционную смесь разбавили метиленхлоридом и экстрагировали водой. Органический слой сушили над Μд§О4 и фильтровали. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (4% ΜеОΗ/СΗ2С12) получили желательный продукт (1,5 г, 39%).
Ίΐ ΝΜΚ (СБ3СОСБ3): б 7.70 (б, 1Н), 7.04 (б, 1Н), 3.04 (б, 2Н), 2.74 (б, 2Н).
b) Получение 3-амино-2-гидрокси-5-инданона.
Смесь 2-гидрокси-3-нитро-5-инданона (1,50 г, 7,80 ммоля) и хлорида олова (II) (5,25 г,
23,3 ммоля) в этаноле (150 мл) нагрели при 80°С под аргоном. Через 2 ч исходный материал исчез, раствор охладили и затем влили на лед. Добавлением твердого №1ОН перед экстракцией этилацетатом установили слабощелочной рН (рН 7-8). Органическую фазу промыли рассолом, сушили над Μд§О4 и фильтровали. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (4%
ΜеОΗ/СΗ2С12) получили желательный продукт (1.00 г, 79%).
!Н \\1Я (СИ3ОП): 6 6.85 (6. 1Н). 6.45 (6. 1Н). 2.95 (6. 2Н). 2.60 (6. 2Н).
с) Получение Ы-3-[2-гидрокси-5-инданон]Ы'-[2-бромфенил] мочевины.
Из 3-амино-2-гидрокси-5-инданона (326 мг, 2.00 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили Ν-[2гидрокси-5-инданон]-Ы'-[2-бромфенил]мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1/20) и фильтрацией (610 мг, 85%).
!Н \\1Я (СИ3ОП): 6 7.92 (6. 1Н). 7.65 (т. 2Н). 7.45 (ΐ. 1Н). 7.09 (ΐ. 1Н). 7.00 (6. 1Н). 2.90 (6. 2Н). 2.66 (6. 2Н).
Пример 99. Получение (Е)-Ы-[4-[2-метоксикарбонил) этенил] 2-гидроксифенил]-Ы [2бромфенил]мочевины.
a) Получение 4-нитро-3-гидроксикоричной кислоты.
В метиленхлориде (40 мл) растворили 3гидроксикоричную кислоту (3.00 г, 18.3 ммоля) и затем добавили нитрат натрия (1.70 г, 26.1 ммоля). После этого добавили серную кислоту (25 мл/3 Μ) и затем каталитическое количество нитрита натрия. Смесь перемешали. Через 24 ч реакционную смесь разбавили метиленхлоридом и экстрагировали водой. Органический слой сушили над Н^О^ и фильтровали. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (4% ΜеОΗ/СΗ2С12) получили желательный продукт (1.0 г, 26%).
!Н \\1Я (СИ3СОСП3): 6 8.07 (6. 1Н). 7.69 (6. 1Н). 7.51 (8. 1Н). 7.46 (6. 2Н). 6.75 (6. 1Н).
b) Получение 4-нитро-3-гидроксиметилциннамата.
4-нитро-3-гидроксикоричную кислоту перемешали в избытке метанола с каталитическим количеством серной кислоты. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (4% ΜеОΗ/СΗ2С12) получили желательный продукт (1.0 г, 94%).
!Н \\1Я (СИ3СОСП3): 6 8.17 (6. 1Н). 7.69 (6. 1Н). 7.52 (8. 1Н). 7.45 (6. 2Н). 6.75 (6. 1Н).
3.80 (8. 3Н).
c) Получение 4-амино-3-гидроксиме- тилциннамата.
Смесь 4-нитро-3 -гидроксиметилциннамата (1.0 г, 4.50 ммоля) и хлорида олова (II) (3.0 г,
13.4 ммоля) в этаноле (50 мл) нагрели при 80°С под аргоном. Через 2 ч исходный материал исчез, раствор охладили и затем влили на лед. Добавлением твердого ЫаОН перед экстракцией этилацетатом установили слабощелочной рН (рН 7-8). Органическую фазу промыли рассолом, сушили над Μд8О4 и фильтровали. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (4% ΜеОΗ/СΗ2С12) получили желательный продукт (650 мг, 75%).
!Н \\1Я (СИ3ОП): 6 7.50 (6. 1Н). 6.94 (8. 1Н). 6.89 (6. 1Н). 6.68 (6. 1Н). 6.18 (6. 1Н). 3.74 (8. 3Н).
6) Получение (Е)-Ы-[4-[2-(метоксикарбонил)этенил]-2-гидроксифенил]-Ы'-[2-бромфенил]мочевины.
Из 4-амино-3-гидроксиметилциннамата (250 мг, 1.3 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили (Е)-Ы[4-[2-(метоксикарбонил)-этенил]-2-гидроксифенил]-Ы'-[2-бромфенил]мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1/20) и фильтрацией (300 мг, 59%).
!Н \\1Я (СИ3ОП): 6 8.24 (6. 1Н). 8.05 (6. 1Н). 7.69 (6. 1Н). 7.65 (6. 1Н). 7.42 (ΐ. 1Н). 7.21 (8. 1Н). 7.19 (6. 1Н). 7.10 (ΐ. 1Н) 6.45 (6. 1Н) 3.81 (8. 3Н).
Пример 100. Получение (Е)-Ы-[3-[2(метоксикарбонил)этенил]-2-гидроксифенил]Ы'-[2-бромфенил] мочевина-№-[2-бромфенил] мочевины.
a) Получение 3-нитро-2-гидроксикоричной кислоты.
В метиленхлориде (40 мл) растворили 2гидроксикоричную кислоту (3.00 г, 18.3 ммоля) и затем добавили нитрат натрия (2.21 г, 26.1 ммоля). После этого добавили серную кислоту (30 мл/3 М) и затем каталитическое количество нитрита натрия. Смесь перемешали. Через 24 ч реакционную смесь разбавили метиленхлоридом и экстрагировали водой. Органический слой сушили над Мд§О4 и фильтровали. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (4% ΜеОΗ/СΗ2С12) получили желательный продукт(2.0 г, 52%).
!Н \\1Я (СИ3СОСП3): 6 8.21 (6. 1Н). 8.16 (6. 1Н). 8.05 (6. 1Н). 7.19 (ΐ. 1Н). 6.72 (6. 1Н).
b) Получение 3-нитро-2-гидроксиметилциннамата.
3-нитро-2-гидроксикоричную кислоту перемешали в избыточном количестве метанола с каталитическим количеством серной кислоты. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (4% ΜеОΗ/СΗ2С12) получили желательный продукт (1.0 г, 94%).
!Н \\1Я (СИ3СОСП3): 6 8.25 (6. 1Н). 7.15 (6. 1Н). 8.06 (8. 1Н). 7.20 (ΐ. 2Н). 6.76 (6. 1Н).
3.80 (8. 3Н).
c) Получение 3-амино-2-гидроксиметилциннамата.
Смесь 3-нитро-2-гидроксиметилциннамата (1.0 г, 4.50 ммоля) и хлорида олова (II) (3.0 г,
13.4 ммоля) в этаноле (50 мл) нагрели при 80°С под аргоном. Через 2 ч исходный материал исчез, раствор охладили и затем влили на лед. Добавлением твердого ЫаОН перед экстракцией этилацетатом установили слабощелочной рН (рН 7-8). Органическую фазу промыли рассолом, сушили над Μд8О4 и фильтровали. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (4%
МеОН/СН2С12) получили желательный продукт (700 мг, 81%).
1Н ΝΜΚ (СЭ3ОО): б 8.04 (б, 1Н), 6.93 (б, 1Н), 6.79 (б, 1Н), 6.71 (1, 1Н), 6.43 (б, 1Н), 3.72 (к, 3Н).
б) Получение (Е)-№[3-[2-(метоксикарбонил)этенил]-2-гидроксифенил]-№-[2-бромфенил]мочевины.
Из 3-амино-2-гидроксиметилциннамата (100 мг, 0,52 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили (Е)-Ν-|3-|2-( мето ксикарбонил) -этенил]-2 -гидро ксифенил]-№-[2-бромфенил]мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1/20) и фильтрацией (150 мг, 74%).
1Н ΝΜΚ (СЭ3ОО): б 8.10 (б, 1Н), 8.00 (б, 1Н), 7.69 (б, 1Н), 7.65 (б, 1Н), 7.42 (1, 1Н), 7.38 (1, 1Н), 7.32 (б, 1Н), 7.05 (1, 1Н), 6.55 (б, 1Н), 3.81 (к, 3Н).
Пример 101. Получение (Е)-№[3-[2(аминокарбонил) этенил]-2-гидроксифенил]-№[2-бромфенил]мочевина-Ы'-[2-бромфенил]мочевины.
a) Получение 2-гидроксициннамида.
В диметилформамиде (10 мл) растворили
2-гидроксикоричную кислоту (2,00 г, 12,3 ммоля), затем добавили бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат (5,4 г, 12,3 ммоля) и триэтиламин (1,7 мл, 12,3 ммоля). В реакционную смесь в течение 30 мин барботировали аммиак. Смесь перемешали в течение 24 ч, разбавили метиленхлоридом и экстрагировали водой. Органический слой сушили над Мд8О4 и фильтровали. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (4% МеОН/СН2С12) получили желательный продукт (1,5 г, 75%).
b) Получение 3-нитро-2-гидроксициннамида.
В метиленхлориде (40 мл) растворили 2гидроксициннамид (750 мг, 4,6 ммоля), затем добавили нитрат натрия (430 мг, 5,1 ммоль). После этого добавили серную кислоту (7 мл/3 М) и затем каталитическое количество нитрита натрия. Смесь перемешали. Через 24 ч реакционную смесь разбавили метиленхлоридом и экстрагировали водой. Органический слой сушили над Мд8О4 и фильтровали. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (4% МеОН/СН2С12) получили желательный продукт (350 мг, 36%).
1Н ΝΜΚ (ί.Ό3ί.Όί.Ό3): б 8.19 (б, 1Н), 8.02 (б, 1Н), 7.88 (б, 1Н), 7.15 (1, 1Н), 6.84 (б, 1Н).
c) Получение 3-амино-2-гидроксициннамида.
Смесь 3-нитро-2-гидроксиметилциннамата (350 мг, 1,17 ммоля) и хлорида олова (II) (3,0 г,
13,4 ммоля) в этаноле (50 мл) нагрели при 80°С под аргоном. Через 2 ч исходный материал исчез, раствор охладили и затем влили на лед. Добавлением твердого №1ОН перед экстракцией этилацетатом установили слабощелочной рН (рН 7-8). Органическую фазу промыли рассолом, сушили над Мд8О4 и фильтровали. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (4% МеОН/СН2С12) получили желательный продукт (244 мг, 80%).
б) Получение (Е)-№[3-[2-(аминокарбонил)этенил]-2-гидроксифенил]-№-[2-бромфенил]мочевины.
Из 3-амино-2-гидроксициннамида (100 мг, 0,56 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили (Е)-№[3-[2(аминокарбонил)этенил] -2-гидроксифенил] -Ν'[2-бромфенил] мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1/20) и фильтрацией (110 мг, 52%).
1Н ИМК (СО3ОП): б 8.00 (б, 1Н), 7.90 (б, 1Н), 7.63 (б, 1Н), 7.55 (б, 1Н), 7.35 (т, 2Н), 7.05 (1, 1Н), 6.95 (1, 1Н), 6.70 (б, 1Н).
Пример 102. Получение (Е)-Щ4-[2(аминокарбонил)этенил] -2-гидроксифенил] -Ν'[2-бромфенил]мочевина-Ы'-[2-бромфенил] мочевины.
a) Получение 3-гидроксициннамида.
В диметилформамиде (10 мл) растворили 3-гидроксикоричную кислоту (2,00 г, 12,3 ммоля), затем добавили бензотриазол-1 -илокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат (5,4 г, 12,3 ммоля) и триэтиламин (1,7 мл, 12,3 ммоля). В реакционную смесь в течение 30 мин барботировали аммиак. Смесь перемешали в течение 24 ч, разбавили метиленхлоридом и экстрагировали водой. Органический слой сушили над Мд8О4 и фильтровали. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (4% МеОН/СН2С12) получили желательный продукт (1,3 г, 65%).
b) Получение 4-нитро-3-гидроксицин- намида.
В метиленхлориде (40 мл) растворили 3гидроксициннамид (750 мг, 4,6 ммоля), затем добавили нитрат натрия (430 мг, 5,1 ммоля). После этого добавили серную кислоту (7 мл/3 М) и затем каталитическое количество нитрита натрия. Смесь перемешали. Через 24 ч реакционную смесь разбавили метиленхлоридом и экстрагировали водой. Органический слой сушили над Мд8О4 и фильтровали. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (4% МеОН/СН2С12) получили желательный продукт(240 мг, 25%).
1Н ИМК (СО3СОСП3): б 8.09 (б, 1Н), 7.49 (б, 1Н), 7.26 (к, 1Н), 7.16 (б, 1Н), 6.71 (б, 1Н).
c) Получение 4-амино-2-гидроксициннамида.
Смесь 4-нитро-3-гидроксиметилциннамата (300 мг, 1,4 ммоля) и хлорида олова (II) (980 мг,
4,3 ммоля) в этаноле (50 мл) нагрели при 80°С под аргоном. Через 2 ч исходный материал исчез, раствор охладили и затем влили на лед. До89 бавлением твердого №ОН перед экстракцией этилацетатом установили слабощелочной рН (рН 7-8). Органическую фазу промыли рассолом, сушили над М^О4 и фильтровали. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (4% МеОН/СН2С12) получили желательный продукт (200 мг, 74%).
й) Получение (Е)-Ы-[3-[2-(аминокарбонил)этенил]-2-гидроксифенил]-Ы'-[2-бромфенил]мочевины.
Из 4-амино-2-гидроксициннамида (100 мг, 0,56 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили (Е)-Ы[3-[2(аминокарбонил)этенил]2-гидроксифенил]-Ы'[2-бромфенил]мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1/20) и фильтрацией (125 мг, 54%).
1Н ΝΜΚ (СО3,ОЭ): й 8.05 (й, 1Н), 7.92 (й, 1Н), 7.60 (й, 1Н), 7.45 (й, 1Н), 7.35 (ΐ, 1Н), 7.05 (т, 2Н), 6.50 (й, 1Н).
Пример 103. Получение №[2-гидрокси-4(фениламинокарбокси)фенил]-Ы'-[2-бромфенил] мочевины.
Из 5-(фениламинокарбокси)-2-аминофенола (0,50 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили Ν-[2гидрокси-4-(фениламинокарбокси)фенил] -Ν'-[2бромфенил]мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1/20) и фильтрацией (150 мг, 70%).
1Н ΝΜΚ (СЭзОЭ): й 8.25 (й, 1Н), 8.00 (й, 1Н), 7.75 (й, 2Н), 7.64 (й, 1Н), 7.50 (й, 2Н), 7.41 (т, 3Н), 7.16 (ΐ, 1Н), 7.05 (ΐ, 1Н).
Пример 104. Получение Ν-14-аминокарбонил]-2-гидроксифенил]-Ы'-[2-бромфенил] мочевины.
Из 5-аминокарбонил-2-аминофенола (304 мг, 0,50 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили Ν-[4аминокарбонил-2-гидроксифенил]-Ы'-[2-бромфенил]мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1/20) и фильтрацией (440 мг, 62%).
1Н ΝΜΚ (СЭзОЭ): й 8.09 (й, 1Н), 7.91 (й, 1Н), 7.60 (й, 1Н), 7.45 (т, 3Н), 7.00 (й, 1Н).
Пример 105. Получение №[(2-гидрокси3,5,6-трифторфенил]-№-[2-бромфенил]мочевины.
Из 3,5,6-трифтор-2-гидроксианилина (83 мг, 0,51 ммоля) и 2-(бромфенил)изоцианата (100 мг, 0,53 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили Ν-[(2гидрокси-3,5,6-трифторфенил] -Ν'- [2 -бромфенил] мочевину. Продукт очистили препаративной тонкослойной хроматографией ΕΙ-Μδ т/ζ 359 (М-Н)-.
Пример 106. Получение №(2-гидрокси-3фтор-4-трифторметилфенил)-Ы'-(2-бромфенил) мочевины.
Из 4-трифторметил-3 -фтор-2-гидроксианилина (239 мг, 1,2 ммоля) и 2-(бромфе нил)изоцианата (243 мг, 1,2 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили №(2-гидрокси-3-фтор-4-трифторметилфенил)-Ы'-(2-бромфенил) мочевину. После удаления растворителя под пониженным давлением и хроматографии полученного твердого на силикагеле (гексан:этилацетат) получили названное соединение (20 мг, 4%) ΕΙ-Μδ т/ζ 391 (М-Н)-.
Пример 107. Получение №(2-гидрокси-3иодофенил)-Ы'-(2-бромфенил)мочевины.
Из 3-иодо-2-гидроксиланилина (200 мг, 0,85 ммоля) и 2-(бромфенил)-изоцианата (169 мг, 0,85 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили Ν-(2гидрокси-3-иодофенил)-Ы'-(2-бромфенил)мочевину. После удаления растворителя под пониженным давлением и хроматографии полученного твердого на силикагеле (гексан:простой эфир) получили названное соединение (40 мг, 11%).
1Н \\1К(1)\ШО):й 9.45(8, 1Н), 9.15 (8, 1Н),
8.8 (8, 1Н), 7.95 (й, 1Н), 7.8 (й, 1Н), 7.65 (й, 1Н),
7.4 (й, 1Н), 7.3 (ΐ, 1Н), 7.0 (ΐ, 1Н), 6.65 (ΐ, 1Н).
Пример 108. Получение Ν-[2-[[[2трифторметил) фенил] сульфонил]аминофенил]№-(2-бромфенил)мочевины.
a) Получение [2-[2-(трифторметил)фенил] (сульфонамидо) анилина].
Названное соединение получили в соответствии с общим методом С при использовании 2-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида (1 эквив.). Продукт очистили хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол) (1,04 г, 33%) ΕΙ-Μδ т/ζ 317 (М+Н)+.
b) Получение №[2-[[[2-трифторметил)фенил] сульфонил] амино] фенил] -Ы'-(2-бромфенил) мочевины.
Названное соединение получили в соответствии с общим методом В при использовании [2-[2-(трифторметил)фенил](сульфонамидо) анилина] (1,04 г, 3,2 ммоля) и 2-(бромфенил)изоцианата (652 мг, 3,2 ммоля). Выпарили растворитель, при этом получили названную мочевину (1,03 г, 61%) ΕΙ-Μδ т/ζ 514 (М+Н)+.
Пример 109. Получение №(2-бромфенил)№-[2-диметиламиносульфониламино]фенил] мочевины.
a) Получение [2-[1,1-(диметиламино)] сульфонамидоанилина].
Названное соединение получили в соответствии с общим методом С с использованием диметилсульфамоилхлорида (1 эквив.).
Продукт очистили хроматографией на силикагеле (метиленхлорид: метанол) ΕΙ-Μδ т/ζ 216 (М+Н)+.
b) Получение №(2-бромфенил)-Ы'-[2- диметиламиносульфониламино]фенил]мочевины.
Названное соединение получили из [2-[1,1диметиламино)]сульфонамидоанилина (137 мг,
0,6 ммоля) и 2-(бромфенил)изоцианата (126 мг,
0,6 ммоля). В соответствии с общим методом В. Выпарили растворитель и после хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан) получили желательную мочевину ΕI-Μδ т/ζ 413 (М+Н)+.
Пример 110. Получение №[2-(фенетилсульфониламино)фенил]-Х-(2-бромфенил) мочевины.
a) [2-(фенетилсульфонамидо)анилин] (пример 60, 300 мг, 1,09 ммоля) поместили под струёй азота в колбу вибратора Парра, содержащую палладий (180 мг). Добавили метанол (150 мл) и сосуд поместили на несколько часов в вибратор Парра при давлении 55 рЦ (фунтов/дюйм2) (3,8670 кг/см2). Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат выпарили, получив при этом желательный анилин (269 мг, 90%) ΕΣ^δ т/ζ 277 (М+Н)+.
b) Получение №[2-(фенетилсульфониламино)фенил]-Х-(2-бромфенил)мочевины.
Названное соединение получили из [2(фенетилсульфонамидо)анилина] (269 мг, 0,97 ммоля) и 2-(бромфенил)изоцианата (193 мг, 0,97 ммоля) в соответствии с общим методом В. Желательную мочевину осадили из толуола/гексана (384 мг, 78%) ΕI-Μδ т/ζ 472 (М-Н)-.
Пример 111. Получение Ν- [2- [2-ацетамидо-4-метилтиазол-5-ил)сульфониламино]фенил-Ы'-(2-бромфенил)мочевины.
Получение [2-[(2-ацетамидо-4-метил-5-тиазол)сульфонамидо]анилина].
Названное соединение получили в соответствии с общим методом С с применением 2ацетамидо-4-метил-5-тиазолсульфонилхлорида (1,0 эквив.). Из реакционной смеси осадили твердое и фильтровали, вследствие чего получили желательный анилин (1,68 г, 52%) Εδ-МБ т/ζ 327 (М+Н)+.
Ь) Получение N-[2-[2-(ацетамидо-4метилтиазол-5 -ил)сульфониламино]-фенил] -Ν'(2-бромфенил)мочевины.
Названное соединение получили из [2-[(2ацетамидо-4-метил-5-тиазол)-сульфонамидо] анилина] (1,68 г, 5,14 ммоля) и 2-(бромфенил)изоцианата (1,02 г, 5,14 ммоля) в соответствии с общим методом В. Продукт осадили из этилацетата/гексана (220 мг, 8%) ΕI-Μδ т/ζ 524 (М+Н)+.
Пример 112. Получение №[2-гидрокси-4цианофенил] -Х-[4-фенилфенил] мочевины.
Из 2-амино-5-цианофенола (60 мг, 0,45 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили №[2-гидрокси-4цианофенил]-Х-[4-фенилфенил]мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1/20) и фильтрацией (135 мг, 75%).
'Н Ν\1Η((Ό;ΟΙ)): ά 8.33 (ά, 1Η), 7.71-7.29 (т, 9Η), 7.25 (ά, 1Η), 7.12(8, 1Η).
Пример 113. Получение №[2-гидрокси-4цианофенил]-Х-[2,3-дихлорфенил] мочевины.
Из 2-амино-5-цианофенола (60 мг, 0,45 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили №[2-гидрокси-4цианофенил]-Х-[2,3-дихлорфенил]мочевину.
Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1/20) и фильтрацией (125 мг, 86%).
'Н ИМК ^Ό3ΟΌ): ά 8.27 (ά, 1Η), 8.15 (т, 1Η), 7.39-7.20 (т, 2Η), 7.16 (ά, 1Η), 7.06 (8, 1Η).
Примем 114. Получение №[2-гидрокси-4цианофенил] -Х-[2-метоксифенил] мочевины.
Из 2-амино-5-цианофенола (60 мг, 0,45 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили №[2-гидрокси-4циано фенил] -Ν'-| 2-метоксифенил | мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1/20) и фильтрацией (105мг, 83%).
'Н ИМК ^Ό3ΟΌ): ά 8.26 (ά, 1Η), 8.02 (ά, 1Η), 7.14 (ά, 1Η), 7.05 (8, 1Η), 7.00-6.83 (т, 3Η), 3,84 (8, 3Η).
Пример 115. Получение №[2-гидрокси-4цианофенил]-Х-[3-метоксифенил] мочевины.
Из 2-амино-5-цианофенола (60 мг, 0,45 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили №[2-гидрокси-4цианофенил]-Х-[3-метоксифенил]мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1/20) и фильтрацией (102 мг, 80%).
' Η ИМК ^Ό3ΟΌ): ά 8.25 (ά, 1Η), 7.25-7.08 (т, 3Η), 7.04 (8, 1Η), 6.90 (ΐ, 1Η), 6.58 (ά, 1Η).
Пример 116. Получение №[2-гидрокси-5фторфенил] -Х-[2-бромфенил] мочевины.
a) Получение 2-амино-4-фторфенола.
Смесь 4-фтор-2-нитрофенола (1 г, 4,64 ммоля) и хлорида олова (II) (5,4 г, 24,2 ммоля) в этаноле (50 мл) нагрели при 80°С под аргоном. Через 2 ч исходный материал исчез, раствор охладили и затем влили на лед. Добавлением твердого ΝαΟΗ перед экстракцией этилацетатом установили слабощелочной рН (рН 7-8). Органическую фазу промыли рассолом, сушили над ΜдδΟ4 и фильтровали. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (4% ΜеΟΗ/СΗ2С12) получили желательный продукт (622 мг, 85%).
'11 ИМК ^Ό3ΟΌ): ά 6.51 (άά, 1Η), 6.32 (άά, 1Η), 6.17 (άάά, 1Η).
b) Получение №[2-гидрокси-5-фтор- фенил] -Х-[2-бромфенил] мочевины.
Из 2-амино-6-фторфенола (254 мг, 2,00 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили №[2-гидрокси-5фторфенил]-Х-[2-бромфенил]мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1/20) и фильтрацией (520 мг, 80%).
'Н ИМК ^Ό3ΟΌ): ά 7.88 (ά, 1Η), 7.79 (άά,
1Η), 7.57 (ά, 1Η), 7.31 (ΐ, 1Η), 7.00 (ΐ, 1Η), 6.76 (άά, 1Η), 6.57 (άάά, 1Η).
Пример 117. Получение Ν- [2-гидрокси-5трифторметилфенил]-И'-[2-бромфенил]мочевины.
a) Получение 2-амино-4-трифторметилфенола.
Смесь 4-трифторметил-2-нитрофенола (1,0 г, 4,8 ммоля) и хлорида олова (ΙΙ) (5,4 г, 24,2 ммоля) в этаноле (150 мл) нагрели при 80°С под аргоном. Через 2 ч исходный материал исчез, раствор охладили и затем влили на лед. Добавлением твердого №1ОН перед экстракцией этилацетатом установили слабощелочной рН (рН 78). Органическую фазу промыли рассолом, сушили над Мд§О4 и фильтровали. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (4% ΜеОΗ/СΗ2С12) получили желательный продукт (708 мг, 83%).
1Н ΝΜΕ (СО3ОП): б 6.87 (8, 1Н), 6.80 (б, 1Н), 6.69 (б, 1Н).
b) Получение №[2-гидрокси-5-трифторметилфенил]-№-[2-бромфенил]мочевины.
Из 2-амино-4-трифторметилфенола (354 мг, 2,00 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили Ν-[2гидрокси-5 -трифторметилфенил] -№-[2-бромфенил] мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1 эквив./20 эквив.) и фильтрацией (490 мг, 65%).
1Н ΝΜΕ (СО3ОП): б 8.40 (8, 1Н), 7.94 (б, 1Н), 7.60 (б, 1Н), 7.35 (ΐ, 1Н), 7.18 (б, 1Н), 7.03 (ΐ, 1Н), 6.95 (б, 1Н).
Пример 118. Получение Ν-Ц-гидроксифенил]-№-[2-бромфенил]мочевины.
Из 2-аминофенола (141 мг, 1,30 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили №[2-гидроксифенил]-№-[2бромфенил]мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1/20) и фильтрацией (300 мг, 75%).
1Н ΝΜΕ (СО3ОЭ): б 8.05 (б, 1Н), 7.49 (б, 1Н), 7.25 (ΐ, 2Н), 6.96 (ΐ, 1Н), 6.90 (ΐ. 2Н), 6.68 (ΐ, 1Н).
Пример 119. Получение №[транс-3-стирил-2-гидроксифенил]-№-[2-бромфенил]мочевины.
a) Получение транс-6-стирил-2-нитро- фенола.
В метиленхлориде (40 мл) растворили транс-2-стирилфенол (500 мг, 2,55 ммоля), затем добавили нитрат натрия (240 мг, 2,81 ммоля). После этого добавили серную кислоту (3 мл/3М) и затем каталитическое количество нитрита натрия. Смесь перемешали. Через 24 ч реакционную смесь разбавили метиленхлоридом и экстрагировали водой. Органический слой сушили над Мд§О4 и фильтровали. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (4% ΜеОΗ/СΗ2С12) получили желательный продукт (200 мг, 36%).
1Н ΝΜΕ (СО3СОСП3): б 8.05 (б, 1Н), 7.90 (б, 2Н),7.65-7.20 (т,7Н),7.00 (ΐ, 1Н).
b) Получение транс-6-стирил-2-аминофенола.
Смесь транс-6-стирил-2-нитрофенола (200 мг, 0,83 ммоля) и хлорида олова (ΙΙ) (560 мг, 2,6 ммоля) в этаноле (50 мл) нагрели при 80°С под аргоном. Через 2 ч исходный материал исчез, раствор охладили и затем влили на лед. Добавлением твердого №ЮН перед экстракцией этилацетатом установили слабощелочной рН (рН 78). Органическую фазу промыли рассолом, сушили над Ыд8О4 и фильтровали. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (4% ΜеОΗ/СΗ2С12) получили желательный продукт (50 мг, 29%).
1Н ΝΜΕ (СО3ОП): б 7.51 (т, 3Н), 7.29 (т, 3Н), 7.11 (ΐ, 1Н), 7.00 (т,2Н), 6.69 (т,2Н).
с) Получение №[транс-3-стирил-2-гидроксифенил] -Ν'- [2-бромфенил] мочевины.
Из транс-6-стирил-2-аминофенола (35 мг, 0,17 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили №[транс-3стирил-2-гидроксифенил]-Ν'-|2-бромфенил| мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1/20) и фильтрацией (35 мг, 53%).
1Н ΝΜΕ (СО3ОП): б 7.97 (б, 1Н), 7.62-7.48 (т, 4Н), 7.45-7.26 (т, 5Н), 7.25 (ΐ, 1Н), 7.15 (б, 1Н), 7.01 (ΐ, 1Н), 6.88 (ΐ, 2Н).
Пример 120. Получение №[2-гидрокси-3,4дихлорфенил]-№-[2-метоксифенил]мочевины.
Из 2-амино-5,6-дихлорфенола (80 мг, 0,50 ммоля, пример 82Ь) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили Ν-[2гидрокси-3,4-дихлорфенил] -№-[2-метоксифенил] мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1/20) и фильтрацией (125 мг,77%).
1Н ΝΜΕ (СО3ОП): б 8.02 (б, 1Н), 7.79 (б, 1Н), 7.05-6.86 (т, 4Н), 3.92 (8, 3Н).
Пример 121. Получение Ы-[2-гидрокси-3,4дихлорфенил]-№-[4-метоксифенил]мочевины.
Из 2-амино-5,6-дихлорфенола (80 мг, 0,50 ммоля, пример 82Ь) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили Ν-[2гидрокси-3,4-дихлорфенил]-№-[4-метоксифенил] мочевину. Продукт очистили путем осаждения метиленхлорида/гексана (1 эквив./20 эквив.) и фильтрацией (120 мг, 74%).
1Н ΝΜΕ (СО3ОП): б 7.89 (б, 1Н), 7.35 (б, 2Н), 6.99 (б, 1Н), 6.90 (бб, 2Н), 3.80 (8, 3Н).
Пример 122. Получение Ы-[2-гидрокси-3,4дихлорфенил] -Ν'-[3 -трифторметилфенил] мочевины.
Из 2-амино-5,6-дихлорфенола (80 мг, 0,50 ммоля, пример 82Ь) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили Ν-[2гидрокси-3,4-дихлорфенил]-№-[3-трифторметилфенил]мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1 эквив./20 эквив.) и фильтрацией (130 мг, 71%).
1Н ΝΜΕ (СО3ОП): б 7.96 (б, 2Н), 7.60 (б,
1Н), 7.48 (ΐ, 1Н), 7.30 (б, 1Н), 7.00 (б, 1Н).
Пример 123. Получение №[2-гидрокси-3,4дихлорфенил]-№-[2-фенилфенил]мочевины.
Из 2-амино-5,6-дихлорфенола (80 мг, 0,50 ммоля, пример 82Ь) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили Ν-[2гидрокси-3,4-дихлорфенил]-Ы'-[2-фенилфенил] мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1 эквив./20 эквив.) и фильтрацией (110 мг, 59%).
1Н ΝΜΚ (СО3ОЭ): 6 7.77 (6, 1Н), 7.73 (6, 1Н), 7.53-7.14 (т, 8Н), 6.95 (6, 1Н).
Пример 124. Получение №[2-гидрокси-3,4дихлорфенил]-Ы'-[2,3-дихлорфенил]мочевины.
Из 2-амино-5,6-дихлорфенола (80 мг, 0,50 ммоля, пример 82Ь) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили Ν-[2гидрокси-3,4-дихлорфенил] -Ы'-[2,3-дихлорфенил]мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1 эквив./20 эквив.) и фильтрацией (130 мг, 71%).
1Н ΝΜΚ (СО3ОП): 6 8.06 (66, 1Н), 7.91 (6, 1Н), 7.25 (т, 2Н), 7.00 (6, 1Н).
Пример 125. Получение №[2-гидрокси-4изопропилфенил] -Ν'-[3 -трифторметилфенил] мочевины.
a) Получение 2-нитро-5-изопропилфенола.
В метиленхлориде (40 мл) растворили 3изопропилфенол (3,00 г, 22 ммоля), затем добавили нитрат натрия (2,06 г, 24 ммоля). После этого добавили серную кислоту (25 мл/3 М) и затем каталитическое количество нитрита натрня. Смесь перемешали. Через 24 ч реакционную смесь разбавили метиленхлоридом и экстрагировали водой. Органический слой сушили над Мд§О4 и фильтровали. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (4% ΜеОΗ/СΗ2С12) получили желательный продукт (1,09 г, 27%).
1Н ΝΜΚ (ί.Ό3ί.Όί.Ό3): 6 7.95 (6, 1Н), 7.62 (6, 1Н), 7.11 (6, 1Н), 2.95 (т, 1Н), 1.24 (6, 6Н).
b) Получение 2-амино-5-изопропилфенола.
К раствору 2-нитро-5-изопропилфенола (1 г, 6,4 ммоля) в метаноле (50 мл) добавили 10% Р6/С (100 мг). Смесь промыли аргоном, затем в раствор в течение 10 мин барботировали водород и атмосферу водорода поддерживали при давлении баллона в течение всей ночи. Смесь фильтровали через целит и целит промыли метанолом. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (5% ЫеОН/СН2С12) получили желательный продукт (775 мг, 93%).
1Н ΝΜΚ (СО3ОП): 6 6.71-6.44 (т, 3Н), 2.73 (т, 1Н), 1.20 (6, 6Н).
c) Получение №[2-гидрокси-4-изопропилфенил] -Ν'- [3 -трифторметилфенил] мочевины.
Из 2-амино-5-изопропилфенола (75 мг, 0,50 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили Ν-[2гидрокси-4 -изопропилфенил] -Ν'- [3 -трифторметилфенил] мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1 эквив./20 эквив.) и фильтрацией (140 мг, 83%).
1Н ΝΜΚ (СО3ОП): 6 7.91 (6, 2Н), 7.62 (6, 1Н), 7.47 (ΐ, 1Н), 7.39 (6, 1Н), 6.75 (8, 1Н), 6.72 (6, 1Н), 2.80 (т, 1Н), 1.21 (6, 6Н).
Пример 126. Получение №[2-гидрокси-3нафтил]-Ы'-[2,3-дихлорфенил] мочевины.
Из 3-амино-2-нафтола (160 мг, 1,00 ммоль) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили №[2-гидрокси-3-нафтил]№-[2,3-дихлорфенил]мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1 эквив./20 эквив.) и фильтрацией (285 мг, 82%).
1Н ΝΜΚ (СО3ОЭ): 6 8.48 (8, 1Н), 8.10 (6, 1Н), 7.68 (6, 1Н), 7.57 (6, 1Н), 7.40-7.23 (т, 4Н), 7.18 (6, 1Н).
Пример 127. Получение №[2-[(2,3-дихлортиен-5 -ил)] сульфониламино] фенил] -Ы'-(2-бромфенил)мочевины.
a) Получение [2-[2,3-дихлортиен-5-ил)] сульфониламиноанилина].
Названное соединение получили в соответствии с общим методом С с использованием 2,3-дихлортиофен-5-сульфонилхлорида (1 эквив.). Продукт очистили флэш-хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан 20/80 - метиленхлорид/метанол 90/10) (1,25 г, 39%) ЕЫИ^ т/г 321 (М-Н)-.
b) Получение №[2-[(2,3-дихлортиен-5ил)] сульфониламино] фенил] -Ы'-(2-бромфенил) мочевины.
Названное соединение получили из [2-[(2,
3-дихлортиен-5 -ил)]-сульфониламиноанилина] (1,25 г, 3,9 ммоля) и 2-(бромфенил)изоцианата (768 мг, 3,9 ммоля) в соответствии с общим методом В. Продукт очистили флэшхроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан 30/70 (272 мг, 13%), ЕИИ^ т/г 413 (М-Н)-.
Пример 128. Получение Ν-[2-[3,5-бис-трифторметилфенил)сульфониламино] фенил] -Ν'(2-бромфенил)мочевины.
a) Получение [2-(3,5-бис-трифторметилфенил) сульфониламиноанилина].
Названное соединение получили в соответствии с общим методом С с использованием
3,5-(бис-трифторметил)фенилсульфонилхлорида (1,28 г, 4,1 ммоля) и о-фенилендиамина (441 мг, 4,1 ммоля). Продукт очистили флэшхроматографией на силикагеле (метиленхлорид/метанол 95/5) (611 мг, 39%), ЕГ^^ т/г 383 (М-Н)-.
b) Получение Ν-[2-[3,5-бис-трифторметилфенил) сульфониламино] фенил] -Ы'-(2-бромфенил)мочевины.
Названное соединение получили из [2-(3,5бис-трифторметилфенил)-сульфониламиноанилина] (591 мг, 1,5 ммоля) и 2-бромфенилизоцианата (305 мг, 1,5 ммоля) в соответствии с общим методом В. Продукт очистили флэшхроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан 30/70) (10 мг, 1%), ЕИИ^ т/г 580 (М-Н)-.
Пример 129. Получение №[2-[(2-бензил)сульфониламино]-(5-трифторметил) фенил]№-(2-бромфенил)мочевины.
a) Получение [(4-бензилсульфониламино)(3-нитро) бензотрифторида].
В ОМЕ смешали 4-амино-(3-нитро)бензотрифторид (1,0 г, 4,85 ммоля) и реакционную смесь охладили до 0°С. К холодной смеси добавили гидрид натрия (175 мг, 7,28 ммоля) и перемешали в течение 10 мин (отметили появление темно-красного цвета). Добавили толуолсульфонилхлорид (925 мг, 4,85 ммоля) (цвет реакционной смеси стал желтым) и реакционную смесь перемешали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь резко охладили ΝΉ4Ο и экстрагировали этилацетатом/гексаном (1:1). Продукт очистили флэшхроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан 30/70) (878 мг, 52%), ЕЕМ8 т/ζ 359 (М-Н)-.
b) Получение [(4-бензилсульфониламино)(3-амино) бензотрифторида].
[(4-бензилсульфониламино)-(3-нитро)бензотрифторид] (230 мг, 0,64 ммоля) смешали в метаноле и влили в колбу Парра. Под струёй аргона добавили палладий на углероде. Реакционную смесь поместили на несколько часов в вибратор Парра (55 р81 Н2) (3,8670 кг/см2). Затем реакционную смесь фильтровали через целит, при этом получили названное соединение (210 мг, 99%) ЕЕМ8 т/ζ 329 (М-Н)-.
c) Получение N-[2-[(2-бензил)сульфониламино]-(5-трифторметил)фенил]-N'-(2-бромфенил)мочевины.
Названное соединение получили из [(4бензилсульфониламино)-(3-амино)бензотрифторида] (210 мг, 0,64 ммоля) и 2-бромфенилизоцианата (126 мг, 0,64 ммоля) в соответствии с общим методом В. Продукт очистили флэшхроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан 30/70) (70 мг, 21%), ЕЕМ8 т/ζ 526 (М-Н)-.
Пример 130. Получение N-[2-[2-(3-нитрофенил)сульфониламино] фенил] -№-(2-бромфенил)мочевины.
a) Получение [2-((3-нитрофенил)сульфониламино)анилина].
Названное соединение получили в соответствии с общим методом С с использованием 3-нитробензолсульфонилхлорида (1,0 эквив.). Продукт очистили флэш-хроматографией на силикагеле (метиленхлорид/метанол 96/4) (1,07 г, 37%), ЕЕМ8 т/ζ 294 (М+Н)+.
b) Получение N-[2-(3-нитрофенил)сульфониламино] фенил] -Х'-(2-бромфенил)мочевины.
Названное соединение получили из [2-[3нитрофенил)сульфониламиноанилина] (590 мг, 2,0 ммоля) и 2-(бромфенил)изоцианата (398 мг, 2,0 ммоля) в соответствии с общим методом В. Продукт очистили флэш-хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан 30/70) (400 мг, 40%), ЕЕМ8 т/ζ 489 (М-Н)-.
Пример 131. Получение ^[2^2-(4^^ксифенил)сульфониламино]фенил]-№-(2-бромфенил)мочевины.
a) Получение [2-((4-феноксифенил)сульфониламино)анилина].
Названное соединение получили в соответствии с общим методом С с использованием 4'-феноксифенилсульфонилхлорида (969 мг, 3,6 ммоля) и о-фенилендиамида (300 мг, 2,77 ммоля). Реакционную смесь разделили между водой (200 мл) и толуолом/метиленхлоридом (1:3). Органическую фазу отделили и выпарили метиленхлорид, оставив при этом толуол. Добавили гексан и из раствора осадили продукт (317 мг, 34%), ЕЕМ8 т/ζ 341 (М+Н)+.
b) Получение N-[2-(4-феноксифенил)сульфониламино] фенил] -№-(2-бромфенил) мочевины.
Названное соединение получили из [2-[4феноксифенил)сульфониламиноанилина] (276 мг, 0,8 ммоля) и 2 -(бромфенил)изоцианата) (161 мг, 0,8 ммоля) в соответствии с общим методом В. Продукт очистили флэшхроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан 30/70) (240 мг, 55%), ЕЕМ8 т/ζ 536 (М-Н)-.
Пример 132. Получение N-[[2-(18)-10-камфорсульфониламино] фенил] -N'-(2-бромфенил)мочевины.
a) Получение 2-((18)-10-камфорсульфониламино)анилина.
Названное соединение получили в соответствии с общим методом С с использованием (18)(+)-10-камфорсульфонилхлорида (1,16 г, 4,6 ммоля) и о-фенилендиамина (500 мг, 4,6 ммоля). Реакционную смесь разделили между водой (200 мл) и толуолом/метиленхлоридом (1:3). Органическую фазу отделили и выпарили метиленхлорид, оставив при этом толуол. Добавили гексан и из раствора осадили продукт (130 мг, 9%), ЕЕМ8 т/ζ 323 (М+Н)+.
b) Получение N-[[2-(18)-10-камфорсульфониламино] фенил] -№-2-(бромфенил)мочевины.
Названное соединение получили из [2(18)-10-камфорсульфониламино] анилина (130 мг, 0,4 ммоля) и 2-(бромфенил)изоцианата (80 мг, 0,4 ммоля) в соответствии с общим методом
В. Выпарили растворитель и из метиленхлорида/гексана осадили продукт (200 мг, 95%), ЕЕ М8 т/ζ 518 (М-Н)-.
Пример 133. Получение N-[[2-(1К)-10-камфорсульфониламино]фенил]-№-(2-бромфенил) мочевины.
а) Получение 2-((1К)-1 0-камфорсульфониламино)анилина.
Названное соединение получили в соответствии с общим методом С с использованием (1К) (-)-10-камфорсульфонилхлорида (1,16 г, 4,6 ммоля) и о-фенилендиамина (500 мг, 4,6 ммоля). Реакционную смесь разделили между водой (200 мл) и толуолом/метиленхлоридом (1:3). Органическую фазу отделили и выпарили метиленхлорид, оставив при этом толуол. Добавили
100 гексан и из раствора осадили продукт (563 мг, 38%), ЕГМ8 т/ζ 323 (М+Н)+.
Ь) Получение N-[[2-(1К)-10-камфорсульфониламино]фенил]-Ы'-(2-бромфенил)мочевины.
Названное соединение получили из |1(1К)-10-камфорсульфониламиноанилина] (563 мг, 1,75 ммоля) и 2-[бромфенил)изоцианата (346 мг, 1,75 ммоля) в соответствии с общим методом В. Продукт очистили флэшхроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан 30/70) (263 мг, 29%), ЕГМ8 т/ζ 518 (М-Н)-.
Пример 134. Получение N-[2-[2-(2-нитро(4-трифторметил)фенил)сульфониламино]фенил] -Ы'-(2-бромфенил)мочевины.
a) Получение |2-| (2-нитро)-(4-трифторметил)фенил] сульфониламино] анилина].
Названное соединение получили в соответствии с общим методом С с применением 2нитро-4-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида (1,0 эквив.) Продукт очистили флэшхроматографией на силикагеле (метиленхлорид/метанол 96/4) (875 г, 25%), ЕГМ8 т/ζ 362 (М+Н)+.
b) Получение N-[2-[2-(2-нитро-(4-трифторметил)фенил)сульфониламино] фенил] -Ν'-(2бромфенил) мочевины.
Названное соединение получили из |2-|(2нитро)-(4-трифторметил)фенил]сульфониламино]-анилина] (740 мг, 2,1 ммоля) и 2(бромфенил)изоцианата (406 мг, 2,1 ммоля) в соответствии с общим методом В. Продукт очистили флэш-хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан 30/70). Кроме того, продукт дополнительно очистили перекристаллизацией в этилацетате/гексане (320 мг, 28%), ЕГМ8 т/ζ 557 (М-Н)-.
Пример 135. Получение Х-(2-гидрокси-4азидофенил)-Ы'-(2-иодофенил) мочевины.
a) Получение N-(2-гидрокси-4-амино- фенил)-Ы'-(2-иодфенил)мочевины.
К раствору N-(2-гидрокси-4-нитрофенил)№-(2-иодофенил)мочевины (220 мг, 0,55 ммоля) в этаноле (15 мл) добавили хлорид олова (522 мг, 2,75 ммоля). Реакционную смесь перемешали в колбе с обратным холодильником в течение 16 ч, затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь подщелочили ЫаНСО3 до рН 8 и затем экстрагировали этилацетатом (3 раза). Органические экстракты объединили, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением, при этом получили желательный продукт (180 мг, 89%), ЕГ М8 т/ζ 370 (М+Н)+.
b) Получение N-(2-гидрокси-4-азидо- фенил)-Ы'-(2-иодофенил)мочевины.
К НС1/Н2О (0,21 мл/0,42 мл) добавили Ν(2-гидрокси-4-аминофенил)-Ы'-(2-бромфенил) мочевину (77 мг, 0,21 ммоля) и охладили до 0°С. К реакционной смеси добавили нитрат на трия (14,5 мг, 0,21 ммоля). Реакционную смесь в течение 30 мин перемешали при 0°С. Затем к ней добавили азид натрия (14 мг, 0,21 ммоля) и смесь нагрели до комнатной температуры. После этого реакционную смесь перемешали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем ее три раза экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты соединили, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением, после хроматографии полученного твердого на силикагеле (гексан: этилацетат, 5:1) получили продукт (20 мг, 24%), ЕЬМВ т/ζ 396 (М+Н)+.
Пример 136. Получение N-(2-гидрокси-3азидофенил)-Ы'-(2-бромфенил) мочевины.
a) Получение N-(2-гидрокси-3-амино- фенил)-Ы'-(2-бромфенил)мочевины.
К раствору N-(2-гидрокси-3-нитрофенил)№-(2-бромфенил)мочевины (300 мг, 0,85 ммоля) в этаноле (20 мл) добавили хлорид олова (958 мг, 4,25 ммоля). Реакционную смесь в течение 16 ч нагрели при перемешивании в колбе с обратным холодильником, затем охладили до комнатной температуры. После этого реакционную смесь водным раствором NаНСО3 подщелочили до рН 8 и затем экстрагировали этилацетатом (три раза). Органические экстракты объединили, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением, при этом получили желательный продукт (274 мг, 99%) ЕГМ8 т/ζ 323 (М+Н)+.
b) Получение N-(2-гидрокси-3-азидофенил)-Ы'-(2-бромфенил)мочевины.
К НС1/Н2О (0,85 мл/1,7 мл), охлажденной до 0°С добавили N-(2-гидрокси-3-аминофенил)№-(2-бромфенил)мочевину (274 мг, 0,85 ммоля). К реакционной смеси добавили нитрат натрия (58,6 мг, 0,85 ммоля). Реакционную смесь в течение 30 мин перемешали при 0°С. Затем к ней добавили азид натрия (55 мг, 0,85 ммоля) и нагрели до комнатной температуры. После этого реакционную смесь перемешали при комнатной температуре в течение 18 ч и затем ее три раза экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты соединили, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением, после хроматографии полученного твердого на силикагеле (гексан : этилацетат, 5 : 1) получили продукт (210 мг, 71%), ЕГ М8 т/ζ 349 (М+Н)+.
Пример 137. Получение N-[2-гидрокси-3цианофенил] -Ы'-[2-метоксифенил] мочевины
Из 2-амино-6-цианофенола (134 мг, 1,00 ммоль) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили N-[2-гидрокси-3циано фенил] -Ν' - [2-метоксифенил] мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1 эквив./20 эквив.) и фильтрацией (230 мг, 81%).
1Н ИМК (СЭ3ОЭ): б 8.06 (б, 1Н), 7.79 (б,
1Н), 7.49-7.35 (т, 2Н), 7.05-6,87 (т, 3Н), 3.95 (к,
3Н).
101
102
Пример 138. Получение N-[2-гидрокси-3циано фенил] -Ν'-[3 -трифторметилфенил] моче вины
Из 2-амино-6-цианофенола (134 мг, 1,00 ммоль, пример 83а) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили Ν-[2гидрокси-3 -цианофенил] -Ν'-[3 -трифторметилфенил] мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1 эквив. /20 эквив.) и фильтрацией (280 мг, 87%).
1Н ΝΜΗ ®Ό3ΟΌ): 6 8.10 (6, 1Н), 7.96 (8, 1Н), 7.54 (6, 1Н), 7.55-7.25 (т, 3Н), 7.01 (ΐ, 1Н).
Пример 139. Получение N-[2-гидрокси-3цианофенил] -№-[2-фенилфенил] мочевины.
Из 2-амино-6-цианофенола (134 мг, 1,00 ммоль, пример 83а) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили Ν-[2гидрокси-3 -цианофенил] -№-[2-фенилфенил]мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1 эквив./20 эквив.) и фильтрацией (270 мг, 82%).
1Н ΝΜΗ ®Ό3ΟΌ): 6 7.81 (6,1Н), 7.75 (6, 1Н), 7.56-7.15 (т, 9Н), 6.91 (ΐ, 1Н).
Пример 140. Получение N-[2-гидрокси-3цианофенил]-№-[2,3-дихлорфенил]мочевины.
Из 2-амино-6-цианофенола (134 мг, 1,00 ммоль, пример 83а) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили Ν-[2гидрокси-3-цианофенил]-№-[2,3-дихлорфенил] мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1 эквив. /20 эквив.) и фильтрацией (300 мг, 93%).
1Н ΝΜΗ (ί.Ό3ΟΌ): 6 8.11 (6, 1Н), 8.01 (6, 1Н), 7.33-7.25 (т, 3Η), 7.00 (ΐ, 1Н).
Пример 141. Получение Ν-ρ-гидроксиМизопропилфенил]-№-[2,3-дихлорфенил]мочевины.
Из 2-амино-5-изопропилфенола (150 мг, 1,00 ммоль, пример 128а) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили N-[2-гидрокси-4-изопропилфенил]-N'-[2,3дихлорфенил]мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1 эквив./20 эквив.) и фильтрацией (285 мг, 84%).
1Н ΝΜΗ ®Ό3ΟΌ): 6 8.05 (6, 2Η), 7.77 (8, 1Н), 7.26 (т, 2Н), 6.88 (т, 2Н), 2.82 (т, 1Н), 1.25(6, 6Н).
Пример 142. Получение Ν-ρ-гидроксиЧизопропилфенил]-N'-[2-хлор-5-τрифτормеτилфенил]мочевины.
Из 2-амино-5-изопропилфенола (150 мг, 1,00 ммоль, пример 128а) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили N-[2-гидрокси-4-изопропилфенил]-N'-[2хлор-5-трифторметилфенил]мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1 эквив./20 эквив.) и фильтрацией (275 мг, 82%).
1Н ΝΜΗ (ί.Ό3ΟΌ): 6 8.50 (8, 1Н), 7.70 (8, 1Н), 7.51 (6, 1Н), 7.22 (6, 1Н), 6.70 (т, 2Н), 6.62 (66, 1Н), 2.76 (т, 1Н), 1.16 (6, 6Н).
Пример 143. Получение ^р-гидрокси^фенилфенил]-N'-[2,3-дихлорфенил]мочевины.
a) Получение 2-нитро-6-фенилфенола.
В метиленхлориде (40 мл) растворили 2фенилфенол (3,00 г, 17,6 ммоля) и затем добавили нитрат натрия (1,65 г, 19,4 ммоля). После этого добавили серную кислоту (25 мл/3 Μ) и затем каталитическое количество нитрита натрия. Смесь перемешали. Через 24 ч реакционную смесь разбавили метиленхлоридом и экстрагировали водой. Органический слой сушили над Мд8Од и фильтровали. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (4% ΜοΟ^^^^) получили желательный продукт (900 мг, 24%).
1ΗΝΜΗ (СОзСОСОз): 6 8.19 (6, 1Н), 7.79 (6, 1Н), 7.64 (6, 2Н), 7.50 (ΐ, 2Н), 7.45 ((,1Н), 7.22 (ΐ, 1Н).
b) Получение 2-амино-6-фенилфенола.
К раствору 2-нитро-6-фенилфенола (900 мг, 4,2 ммоля) в метаноле (50 мл) добавили 10% Р6/С (100 мг) . Смесь промыли аргоном, затем в раствор в течение 10 мин барботировали водород и атмосферу водорода поддерживали при давлении баллона в течение всей ночи. Смесь фильтровали через целит и целит промыли метанолом. Выпарили растворитель и после хроматографии полученного твердого на силикагеле (4% ΜοΟ^^^^) получили желательный продукт (700 мг, 90%).
1Н ΝΜΗ ®Ό3ΟΌ): 6 7.55-7.27 (т, 5Н), 6.77-6.61 (т, 3Η).
c) Получение N-[2-гидрокси-3-фенилфенил] -Ν'- [2,3-дихлорфенил] мочевины.
Из 2-амино-6-фенилфенола (92,5 мг, 0,50 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили ^р-гидрокси^фенилфенил] -Ν'-[2,3-дихлорфенил] мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1 эквив./20 эквив.) и фильтрацией (150 мг, 81%).
1Н ΝΜΗ ®Ό3ΟΌ): 6 8.06 (6, 1Η), 7.65 (6, 1Н), 7.54 (6, 2Н),7.40 (ΐ, 2Н), 7.32 (6, 1Н) 7.22 (т, 2Н), 7.04-6.88.
Пример 144. Получение ^р-гидрокси^нитрофенил]-N'-[2-метоксифенил] мочевины.
Из 2-амино-4-нитрофенола (154 мг, 1,00 ммоль) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили ^р-гидрокси^нитрофенил]-N'-[2-метоксифенил]мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1 эквив./20 эквив.) и фильтрацией (270 мг, 89%).
1Н ΝΜΗ ®Ό3ΟΌ): 6 9.10 (8, 1Н) 8.10 (6, 1Н), 7.85 (6, 1Н), 7.08-6.88 (т, 4Н), 3.96 (8, 3Н).
Пример 145. Получение Ν- [2-гидрокси-5нитрофенил] -Ν'-[3 -трифторметилфенил] мочевины.
Из 2-амино-4-нитрофенола (154 мг, 1,00 ммоль) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили ^р-гидрокси^нитрофенил] -Ν'- [3-трифторметилфенил] моче103
104 вину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1 эквив./20 эквив.) и фильтрацией (290 мг, 85%).
1Н ΝΜΚ (ΟΌ3ΟΌ): б 9.12 (к, 1Н), 7.89 (б, 1Н), 7.68 (б, 1Н), 7.55 (т, 2Н), 7.45 (б, 1Н), 7.00 (б, 1Н).
Пример 146. Получение №[2-гидрокси-5нитрофенил] -№-[2-фенилфенил] мочевины.
Из 2-амино-4-нитрофенола (154 мг, 1,00 ммоль) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили №[2-гидрокси-5нитрофенил]-№-[2-фенилфенил]мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1 эквив./20 эквив.) и фильтрацией (285 мг, 81%).
'|| ΝΜΚ (ΟΌ3ΟΌ): б 8.09 (к, 1Н), 7.86 (б, 1Н), 7.58-7.20 (т, 9Н), 6.95 (б, 1Н).
Пример 147. Получение №[2-гидрокси-5нитрофенил]-№-[2,3-дихлорфенил]мочевины.
Из 2-амино-4-нитрофенола (154 мг, 1,00 ммоль) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили №[2-гидрокси-5нитрофенил] -N'-[2,3-дихлорфенил] мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1 эквив./20 эквив.) и фильтрацией (290 мг, 85%).
Ή ΝΜΚ (ΟΌ3ΟΌ): б 9.11 (к, 1Н), 8.17 (б, 1Н), 7.89 (б, 1Н), 7.34 (т, 2Н), 6.95 (б, 1Н).
Пример 148. Получение №[2-гидрокси-5этилсульфонилфенил]-Л'-[2,3-дихлорфенил] мочевины.
Из 2-амино-4-(этилсульфонил)фенола (185 мг, 1,00 ммоль) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили Ν-[2гидрокси-5 -этилсульфонилфенил] -№-[2,3-дихлорфенил] мочевину. Продукт очистили путем осаждения из метиленхлорида/гексана (1 эквив./20 эквив.) и фильтрацией (310 мг, 84%).
Ή ΝΜΚ (ΟΌ3ΟΌ): δ 8.65 (к, 1Н), 8.18 (б, 1Н), 7.45 (б, 1Н), 7.26 (т, 2Н), 7.00 (б, 1Н), 3.33 (Я, 2Н), 1.24 (1, 3Н).
В соответствии с вышеописанными примерами и схемами получили следующие соединения формулы (I):
Пример 149: №[2-(2-амино-(4-трифторметил)фенил)сульфониламино]фенил]-№-(2бромфенил)мочевину ΕΙ-Μ8 т/ζ 527 (М-Н)-.
Пример 150: №[2-(аминосульфонилфенил)-3-аминофенил]-№-(2-бромфенил) мочевину ΕΙ-Μ8 т/ζ 426 (М+Н)+.
Пример 151: №[2-[2-(4-хлор-3-аминофенил)сульфониламино]фенил]-№-(2-бромфенил) мочевину.
Пример 152: №[2-(3-аминофенил)сульфониламино/фенил]-№-(2-бромфенил)мочевину.
Пример 153: №(2-гидрокси-3-нитрофенил)-№-(2-метоксифенил) мочевину ΕΙ-Μ8 т/ζ 302,3 (М-Н)-.
Пример 154: №(2-гидрокси-3-нитрофенил)-№-(4-метоксифенил) мочевину ΕΙ-Μ8 т/ζ 302,3 (М-Н)-.
Пример 155: №(2-гидрокси-3-нитрофенил)-№-(3 -трифторметилфенил)мочевину ΕΙ-Μ8 т/ζ 340,3 (М-Н)-.
Пример 156: №(2-гидрокси-3-нитрофенил)-№-(2-фенилфенил) мочевину.
Ίΐ ΝΜΚ (ΌΜ8Ο), 8.83(1Н, к), 8.63(1Н,к),
8.41 (1Н,б), 7.79 (1Н, б), 7.56 (1Н, б), 7.51-7.32 (6Н, т), 7.23 (1Н, бк), 7.18 (1Н, б), 6.97 (1Н, 1).
Пример 157: №(2-гидрокси-3-нитрофенил)-№-(2,3-дихлорфенил) ΕΙ-Μ8 т/ζ 340,3 (ΜН)-.
Пример 158: №(2-гидрокси-3-нитрофенил)-№-(4-фенилфенил) ΕΙ-Μ8 т/ζ 348,3 (М-Н)-.
Пример 159: №(2-гидрокси-3-нитрофенил)-№-(2,4-диметоксифенил) мочевину ΕΙ-Μ8 т/ζ 333,4 (М+Н)+.
Пример 160: №(2-гидрокси-3-нитрофенил)-№-(2-хлор-5-трифторметилфенил)мочевину ΕΙ-Μ8 т/ζ 374,2 (М-Н)-.
Пример 161: №(2-бензолсульфониламино-
4-цианофенил)-Ν'-(2-мето ксифенил) мочевину ΕΙ-Μ8 т/ζ 421,3 (М-Н)-.
Пример 162: №(2-бензолсульфониламино4-цианофенил)-№-(2-фенилфенил)мочевину ΕΙΜ8 т/ζ 467,3 (М-Н)-.
Пример 163: №(2-бензолсульфониламино4-цианофенил)-№-(3-трифторметилфенил)мочевину ΕΙ-Μ8 т/ζ 459,3 (М-Н)-.
Пример 164: №(2-бензолсульфониламино4-цианофенил)-№-(2, 3-дихлорфенил) мочевину ΕΙ-Μ8 т/ζ 461,1 (М+Н)+.
Пример 165: №(2-гидрокси-4-амидинофенил)-№-(2-бромфенил) мочевину.
Ίΐ ΝΜΚ (ΟΌ3ΟΌ): δ 8.10(1Н, 8), 7.92 (1Н, δ), 7.58 (1Н, δ), 7.40-7.25 (3Н, т), 7.02 (1Н, 1); ΕΙ-Μ8 т/ζ 348.0 (Μ-Н)-.
Пример 166: №(2-гидрокси-3,4-дихлорфенил)-У-(фенил) мочевину ΕΙ-Μ8 т/ζ 297,0 (М+Н)+.
Пример 167: №(2-гидрокси-4-цианофенил)-№-(фенил)мочевину ΕΙ-Μ8 т/ζ 284,0 (М+Н)+.
Пример 168: №(2-гидроксифенил-3-карбоновая кислота)-У-(фенил) мочевину ΕΙ-Μ8 т/ζ 273,0 (М+Н)+.
Пример 169: №(2-гидрокси-3-нитрофенил)-№-(фенил)мочевину ΕΙ-Μ8 т/ζ 274,0 (М+Н)+.
Пример 170: №(2-гидрокси-3-цианофенил)-№-(фенил)мочевину ΕΙ-Μ8 т/ζ 254,0 (М+Н)+.
Пример 171: №(2-гидрокси-3-циано-4хлорфенил)-№-(2-бромфенил)мочевину ΕΙ-Μ8 т/ζ 264,2 (М-Н)-.
Пример 172: №(2-гидрокси-3-фторфенил)№-(фенил)мочевину ΕΙ-Μ8 т/ζ 247,0 (М+Н)+.
Пример 173: №(2-гидрокси-3,4-дифторфенил)-У-(фенил) мочевину ΕΙ-Μ8 т/ζ 265,0 (М+Н)+.
105
106
Пример 174: Ы-[2-(бензилсульфониламино)-4-цианофенил]-Ы'-(2.3-дихлорфенил)мочевину ΕΕΜ8^ζ 473.0 (М-Н)-.
Пример 175: Ы-[2-(фенилсульфониламино)-4-трифторметилфенил]-Ы'-(2.3-дихлорфенил)мочевину ΕΕΜ8 т/ζ 502.0 (М-Н)-.
Пример 176: Ы-[2-(3-пиридинсульфониламино)4-цианофенил]-Ы'-(2.3-дихлорфенил)мочевину.
!Н \\1Я (СИ3ОП): δ 8.76 (1Н. 8). 8.70 (1Н. 6). 8.19 (1Н. 6). 8.00 (1Н. 66). 7.92 (1Н. 66). 7.54 (1Н. 66). 7.54 (1Н, 66). 7.45 (1Н. 66). 7.19 (1Н. 6). 7.17 (1Н. 8). 6.86 (1Н. 6).
Пример178: Ы-[2-(5-изохинолинсульфониламино)-4-цианофенил]-Ы'-(2.3-дихлорфенил) мочевину.
!Н \\1Я (СИ3ОП): δ 9.37 (1Н. 8). 8.51-8.39 (3Н. т). 8.29 (1Н. 6). 8.00 (1Н. 66). 7.93 (1Н. 6). 7.67 (1Н. ΐ). 7.50 (1Н. 66). 7.25 (1Н. 6). 7.24 (1Н. 8). 6.91 (1Н. 6).
Пример 179: Ы-[2-(фенилсульфониламино)-4-цианофенил]-Ы'-(2-хлорфенил) мочевину ΕΤ-Μ8 т/ζ 427.0 (М+Н)+.
Пример 180: Ы-[2-(фенилсульфониламино)-4-цианофенил]-Ы'-(2-фторфенил) мочевину ΕΤ-Μ8 т/ζ 411.0 (М+Н)+.
Пример 181: Ы-[2-(фенилсульфониламино)-4-цианофенил]-Ы'-(2-тиометилфенил) мочевину ΕΤ-Μ8 т/ζ 439.0 (М+Н)+.
Пример 182: Ы-[2-(фенилсульфониламино)-4-цианофенил]-Ы'-(2-трифторметоксифенил) мочевину ΕI-Μ8 т/ζ 477.0 (М+Н)+.
Пример 183: Ы-[2-(фенилсульфониламино)-4-цианофенил]-Ы'-(2-трифторметилфенил) мочевину ΕΕΜ8 т/ζ 461.0 (М+Н)+.
Пример 184: Ы-[2-(фенилсульфониламино)-4-цианофенил]-Ы'-(2-метилфенил) мочевину ΕΤ-Μ8 т/ζ 407.0 (М+Н)+.
Пример 185: Ы-[2-(фенилсульфониламино)-4-цианофенил]-Ы'-(2-метокси-3-хлорфенил) мочевину ΕΕΜ8 т/ζ 457.0 (Μ+Н)*
Пример 186: Ы-[2-(4-цианофенил)-Ы'-(3фторфенил)мочевину ΕΕΜ8 т/ζ 409.0 (М-Н)-.
Пример 187: Ы- (2-тиофенсульфониламино-4-цианофенил)-Ы'-(2.3-дихлорфенил)мочевину, температура плавления: 138.5-139.2°С.
Пример 188: Ы-[(2-пирид-2-ил)тиофен-5сульфониламино-4-цианофенил]-Ы'-(2.3-дихлорфенил)мочевину, температура плавления:
147.5-148.3°С.
Пример 189: Ы-[(2-ацетамино-4-метил-5тиазолсульфониламино-4-цианофенил]-Ы'-(2.3дихлорфенил)мочевину ΕΕΜ8 т/ζ 540.4 (Μ+НЛ
Пример 190: Ы-((2-аминосульфонилфенил)-4-цианофенил)-Ы'-(2-метил-3-хлорфенил) мочевину ΕΕΜ8 т/ζ 439.0 (М-Н)-.
Пример 191: Ы-(2-бензолсульфониламино3-цианофенил)-Ы'-(2.3-дихлорфенил)мочевину.
!Н \\1Я (1)\18О): δ 10.00 (1Н. 8). 9.05 (1Н. 8). 8.93 (1Н. 8). 8.19 (1Н.66). 8.00 (1Н. 66). 7.727.42 (7Н. т). 7.35 (1Н. 6). 7.32 (1Н. 8).
Пример 192: Ы-[(бензилсульфониламино)-
5-цианофенил]-Ы'-(2.3-дихлорфенил)мочевину ΕΤ-Μ8 т/ζ 474.0 (М-Н)-.
Пример 193: Ы-[(2-фенилсульфониламино4-цианофенил] -Ы'-(2-нитрофенил)мочевину ΕΤΜ8 т/ζ 438.0 (М-Н)-.
Пример 194: Ы-[(2-фенилсульфониламино4-цианофенил] -Ы'-(2-метил-3 -нитрофенил)мочевину ΕΕΜ8 т/ζ 450.0 (М-Н)-.
Пример 195: Ы-[ (2-фенилсульфониламино)-4-цианофенил]-Ы'-(2-метил-3-аминофенил) мочевину ΕΕΜ8 т/ζ 422.0 (М+Н)+.
Пример 196: Ы-[(2-фенилсульфониламино4-цианофенил]-Ы'-(2-аминофенил) мочевину ΕΤΜ8 т/ζ 408.0 (М+Н)+.
Пример 197: Ы-(2-(2-пиридинсульфониламино -4 -цианофенил) -Ы'-(2.3-дихлорфенил)моче вину.
1Н \\1Я (СИ3ОП): δ 8.90 (1Н. 6). 8.33 (1Н. 6). 8.14 (2Н. т). 7.99 (1Н. 6). 7.78 (1Н. 66). 7.67 (1Н. 66). 7.40 (1Н. 6). 7.39 (1Н. 8). 7.18 (1Н. 8).
Пример 198: Ы-(2-бензолсульфониламино3-трифторметилфенил)-Ы'-(2.3-дихлорфенил) мочевину.
1Н \\1Я (СИ3ОП): 5 8.08 (1Н. 66). 7.90 (1Н. 66). 7.78 (2Н. т). 7.50 (2Н. 6). 7.41 (3Н. т). 7.27 (2Н. 6).
Пример 199: Ы-(4-бензолсульфонилтиофен-2-сульфониламино-4-цианофенил)-Ы'-(2.3дихлорфенил)мочевину ΕΕΜ8 т/ζ 609.0 (Μ+НУ.
Пример 200: Ы-(2-трифторметилбензолсульфониламино-4-цианофенил)-Ы'-(2.3-дихлорфенил) мочевину ΕΕΜ8 т/ζ 527.1 (М+Н)+.
Пример 201: Ы-(2-гидрокси-4-цианофенил)-Ы'-(2.3-метилендиоксифенил)мочевину.
1Н \\1Я (СИ3ОП): δ 8.22 (1Н. 6). 7.49 (1Н. 6). 7.18 (1Н. 6). 7.08 (1Н. 8). 6.82 (1Н. ΐ). 6.61 (1Н. 6).
Пример 202: Ы-[2-(2-нитрофенилтио)фенил]-Ы'-(2-гидрокси-4-нитрофенил)мочевину, температура плавления: 204.1-205.3°С.
Пример 203: Ы-(2-гидрокси-3-трифторметилфенил)-Ы'-(2.3-дихлорфенил)мочевину, температура плавления: 204.3-205.2°С.
Пример 204: Ы-(2-гидрокси-3-трифторметилфенил)-Ы'-(2-фенилфенил)мочевину, температура плавления 136.7-137.3°С.
Пример 205: Ы-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2-бензилфенил) мочевину ΕΕΜ8 т/ζ 364.0 (М+Н)+.
Пример 206: Ы-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-[2-(фенилтиометил)фенил]мочевину ΕΤΜ8 т/ζ 394.0 (М-Н)-.
Пример 207: Ы-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-[2-(фенилоксиметил)фенил]мочевину
ΕΤ-Μ8 т/ζ 378.0 (М-Н)-.
107
108
Пример 208: №(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-[2-(фенилэтил)фенил]мочевину ΕΕΜ8 т/ζ 376,0 (М-Н)-.
Пример 209: №(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-[2-(4-трифторфенил)фенил]мочевину ΕΕΜ8 т/ζ 416,0 (М-Н)-.
Пример 210: №(2-гидрокси-3-трифторметилфенил)-№-(2-метоксифенил) мочевину ΕΕ Μ8 т/ζ 327,3 (М+Н)+.
Пример 211: №(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-(2-ацетоксифенил) мочевину ΕΕΜ8 т/ζ 332,0 (М+Н)+.
Пример 212: №(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-[2-(2-цианофенилтио) фенил] мочевину ΕΕΜ8 т/ζ 407,0 (М+Н)+.
Пример 213: №(2-гидрокси-3-трифторметилфенил)-№-(2-хлорфенил)мочевину, температура плавления: 179,3°С.
Пример 214: №(2-гидроксиэтил)-№-(2-гидрокси-4-нитрофенил)мочевину, температура плавления: 168,2-168,8°С.
Пример 215: №2-(бензилоксифенил)-№-(2гидрокси-4-нитрофенил)мочевину, температура плавления 179,0-179,6°С.
Пример 216: №[2-(2-тиенилсульфониламино)фенил]-№-(2-гидрокси-4-нитрофенил)мочевину, температура плавления: 149,0149, 6°С.
Пример 217: №(2-бензолсульфониламино4-нитрофенил) -N'-(2,3-дихлорфенил)-мочевину.
Ή ΜΜΒ (СО3ОП): δ 9.92 (1Н, 8), 9.68 (1Н, 8), 9.58 (1Н, 8), 8.40 (1Н, б), 8.14 (1Н, бб), 8.00 (1Н, б), 7.76-7.57 (6Н, т), 7.38 (1Н, б), 7.23 (1Н, б).
Пример 218: №(2-бензолсульфониламино4-нитрофенил) -N'-(2 -бромфенил) мочевину.
Ή ΜΜΒ (СО3ОП): δ 9.89 (1Н, 8), 9.51 (1Н, 8), 9.35 (1Н, 8), 8.41 (1Н, б), 8.13 (1Н, бб), 7.87 (1Н, б), 7.69-7.57 (6Н, т), 7.40 (1Н, ΐ), 7.22 (1Н, бб), 7.10 (1Н,1).
Пример 219: №(2-бензилсульфониламино4-нитрофенил) -N'-(2 -бромфенил) мочевину.
Ή ΜΜΒ (СО3ОП): δ 9.58 (1Н, 8), 9.30 (1Н, 8), 9.14 (1Н, 8), 8.33 (1Н, б), 8.13-8.05 (2Н, т), 7.88 (1Н, б), 7.69 (1Н, б), 7.50-7.30 (6Н, т), 7.08 (1Н, ΐ), 4.61 (2Н, 8).
Пример 220: №(2-бензилсульфониламино4-нитрофенил) -N'-(2,3-дихлорфенил) мочевину.
Ή ΜΜΒ (СО3ОП): δ 9.60 (1Н, 8), 9.42(1Н, 8), 9.40 (1Н, 8), 8.32 (1Н, б), 8.15 (1Н, бб), 7.45-
7.25 (7Н ,т), 4.62 (2Н, 8).
Пример 221: №[2-(3-пиридилметокси)фенил]-№-(2-гидрокси-4-нитрофенил)мочевину, температура плавления 185,4-186,2°С.
Пример 222: №[2-(4-пиридилметокси)фенил]-№-(2-гидрокси-4-нитрофенил)мочевину, температура плавления 189,3-189,7°С.
Пример 223: №[2-(метоксикарбониламино)фенил]-№-(2-гидрокси-4-нитрофенил)мочевину, температура плавления: 199,3-199,6°С.
Пример 224: №[2-(метилсульфониламино)-4-нитрофенил]-№-(2-бромфенил)мочевину.
Пример 225: №[2-(пропилсульфониламино)-4-нитрофенил]-№-(2-бромфенил)мочевину.
Пример 226: №[2-(пропилсульфониламино)-4-нитрофенил]-№-(2,3-дихлорфенил)мочевину.
Пример 227: №[[(2-ацетамино-4-метил-5тиазолил)сульфониламино]-4-нитрофенил] -№(2,3-дихлорфенил)мочевину.
Пример 228: №[2-(3-пиридинсульфониламино)-4-нитрофенил]-№-(2,3-дихлорфенил)мочевину.
Пример 229: №[2-(3-пиридинсульфониламино)-4-нитрофенил]-№-(2-бромфенил)мочевину.
Пример 230: №[2-(метилсульфониламино)-4-нитрофенил]-№-(2,3-дихлорфенил)мочевину.
Пример 231: №(2-гидроксиэт-1 -илоксифенил)-№-(2-гидрокси-4-нитрофенил)мочевину.
Пример 232: №(2-гидрокси-4-цианофенил)-№-(2-бензиламинофенил)мочевину, температура плавления: 108,8-109,4°С.
Пример 233: №[2-(2-пиридилметокси) фенил]-№-(2-гидрокси-4-нитрофенил)мочевину, температура плавления: 193,5-194,0°С.
Пример 234: №[2-(2-метоксикарбонилбензилоксифенил]-№-(2-гидрокси-4-нитрофенил) мочевину, температура плавления 177,2-178°С.
Пример 235: №[2-(2-карбоксибензилокси)фенил]-№-(2-гидрокси-4-нитрофенил)мочевину, температура плавления: 164,1°С.
Пример 236: №[2-(бензоиламино)фенил]№-(2-гидрокси-4-нитрофенил) мочевину, температура плавления: 188,7-189,3°С.
В соответствии с вышеприведенными примерами и схемами могут быть получены следующие соединения формулы (I):
№(2-гидрокси-4-цианофенил)-№-(2-(бензилокси)фенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-цианофенил)-№-(2-(2-пиридилметокси)фенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-цианофенил)-№-(2-(3-пиридилметокси)фенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-цианофенил)-№-(2-(4-пиридилметокси)фенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-трифторацетофенон)-№(2-бромфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-трифторсульфонилфенил)-№-(2-бромфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-3-бром-4-цианофенил)-№(2-бромфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-3 -хлор-4-цианофенил)-№(2-бромфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-3-трифторметил-4-цианофенил)-№-(2-бромфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-цианофенил-3-карбоновая кислота)-№-(2-бромфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-трифторацетофенон)-№(2,3-дихлорфенил)мочевина;
109
110 №(2-гидрокси-4-трифторсульфонилфенил)-№-(2,3-дихлорфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-3-бром-4-цианофенил)-№(2,3-дихлорфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-3 -хлор-4-цианофенил)-№(2,3-дихлорфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-3-трифторметил-4-цианофенил)-№-(2,3-дихлорфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-цианофенил-3-карбоновая кислота)-№-(2,3-дихлорфенил)мочевина;
В соответствии с вышеприведенными примерами и схемами могут быть получены или приобретены на рынке из хорошо известных источников следующие соединения формулы (I). Так например, от компании А1бпс11 СЬетюа1 Со трапу: Ν -(2-гидрокси-4 -нитро фенил) -Ν'фенилмочевина.
От А1£геб Вабег Со11есйоп о£ А1бпс11 С11стюа1 (Альфред Бадер Коллекшн оф Олдрич Кемикал Компани): 1-(2-карбоксифенил)-3-(3фторфенил)мочевина; 1-(2-карбоксифенил)-3 (3-хлорфенил)мочевина; От Са11агб ЗсЫектдег Сотрапу (Баллард Шлезингер Компани) и/или 81§та А1бпс11 ЫЬгагу о£ Ваге Сотроипбк (Библиотека редких соединений Сигма Олдрич) являются доступными следующие соединения:
1-(2-карбоксифенил)-3 -(4-хлорфенил)мочевина;
1-(п-анизилил)-3-(2-карбоксифенил)мочевина.
Полученными от Баллард Шлезингер Компани являются следующие соединения: 2-(3,4дихлорфенилкарбонилдиимино)-5-трифторметилбензойная кислота; 2-(4-хлорфенилкарбонилдиимино)-5-трифторметилбензойная кислота; №фенил-№-(2-карбоксифенил)мочевина.
От ΜауЬ^^бде СНет1са1 Сотрапу (Мэйбридж Кемикал Компани), Кембридж, Англия, получены следующие соединения: 1,1'-(4-метил2-фенилен)бис [3-толил]тиомочевина; №(5-хлор2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-фенилмочевина.
Следующие соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии с вышеприведенными примерами и реакционными схемами по методикам, которые упомянуты в С11ет1са1 АЬк1гас1к: 1-(м-анизил)-3-(2-карбоксифенил) мочевина; 1-(о-анизил)-3-(2-карбоксифенил) мочевина; 1-(2-карбоксифенил)-3-(3,4-дихлорфенил)мочевина; 1-(2-карбоксифенил)-3-(2,4-дихлорфенил)мочевина.
Способ лечения
Соединения формулы (I), Ца), ВЬ). (В), (II), (11а), (ПЬ), (Пс) и (III) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в производстве лекарственных препаратов, применяемых для профилактики или терапевтического лечения болезненного состояния у человека или другого млекопитающего, которое вызывается чрезмерным или нерегулированным продуцированием ГБ-8 цитокина клетками такого млекопитающего, например моноцитами и/или макрофагами, но не только ими, или дру гих хемокинов, которые связывают с Ш-8 а- или Ь-рецепторами, которые называются также рецепторами I или II типа.
Согласно изобретению соединения формулы (I), (1а), (В), (В), (II), (11а), (ПЬ), (11с) и (III) применяют в одинаковых дозах, поэтому дозированные препаративные формы, содержащие соединения формулы (I), используют взаимозаменяемым способом.
Соответственно настоящее изобретение предусматривает способ лечения заболеваний, опосредованных хемокином, где хемокином является такой, который связывается в Ш-8 аили Ь-рецептор, при этом способ включает введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В частности хемокинами являются Ш-8, СВОа, СВОР, СВОу или NАΡ-2.
Соединения формулы (I) вводят в количестве, достаточном для ингибирования функции цитокина, в частности, СВОа, СВОР, СВОу или ΝΛΡ-2, при этом их биологически регулируют до нормальных уровней физиологической функции или в некоторых случаях до сниженных по сравнению с нормой уровней, и тем самым улучшают состояние больного. Аномальные уровни Ш-8, СВОа, СВОР, СВОу или NАΡ2 в контексте настоящего изобретения включают: (ί) уровни свободного Ш-8, равные или больше 1 пикограмма/мл; (ίί) клетки, связанные с Ш-8, СВОа, СВОР, СВОу или NАΡ-2, количество которых выше нормальных физиологических уровней; или (ш) присутствие Ш-8, СВОа, СВОР, СВОу или NАΡ-2 в количестве выше базальных уровней в клетках или тканях, в которых продуцируются соответственно Ш-8, СВОа, СВОР, СВОу или NАΡ-2.
Существует множество болезненных состояний, при которых обострению или появлению заболевания способствует чрезмерное или нерегулированное продуцирование Ш-8. Болезни, опосредованные хемокином, включают: псориаз, атопический дерматит, артрит, астму, хроническое обструктивное легочное заболевание, респираторный дистресс-синдром взрослых людей, воспалительное кишечное заболевание, болезнь Крона, неспецифические язвенные колиты, удары, септический шок, эндотоксиновый бактериально-токсический шок, сепсис, вызванный грамотрицательными бактериями, синдром токсического шока, повреждение сердечной и почечной реперфузии, гломерулонефрит, тромбоз, гомологичную болезнь (реакцию «трансплант против хозяина»), болезнь Альцгеймера, отторжение транспланта, малярию, рестеноз, развитие кровеносных сосудов или высвобождение кроветворных стволовых клеток.
Эти заболевания характеризуются, главным образом, массивной инфильтрацией нейтрофилов, инфильтрацией Т-лимфоцитов или
111
112 образованием новых сосудов и связаны с увеличенным продуцированием 1Ь-8. СЕОа, ΟΚΌβ, ΟΚΌγ или ΝΑΡ-2. которые ответственны за хемотаксис нейтрофилов в очаге воспаления или направленный рост эндотелиальных клеток. По сравнению с другими вызывающими воспаление цитокинами (1Ь-1. ΤΝΕ и 1Ь-6) 1Ь-8. СЕОа, ΟΚΘβ. СΚОγ или ΝΑΡ-2 обладают уникальным свойством промотировать хемотаксис нейтрофилов, выделение фермента, включающее выделение эластазы, а также продуцирование и активацию высшего оксида, а-Хемокины, и в особенности СЕОа, СЕОв, СΚОγ или ΝΑΡ-2, действующие через рецептор 1Ь-8 типа I или II, могут промотировать реваскуляризацию опухолей посредством ускорения направленного роста эндотелиальных клеток. Поэтому, ингибирование хемотаксиса или активации вызванных 1Ь-8, приведет к целенаправленному уменьшению инфильтрации нейтрофилов.
Соединения формулы (I) вводят в количестве, достаточном для ингибирования связывания Ш-8 в 1Ь-8-альфа или бэта-рецепторы, которое подтверждается уменьшением хемотаксиса и активации нейтрофилов. Обнаружение того факта, что соединения формулы (I) являются ингибиторами связывания Ш-8, основано на действии соединений формулы (I) в анализе связывания рецептора ίη νίίτο, который здесь описан. Было показано, что соединения формулы (I) являются двойными ингибиторами связывания Ш-8 рекомбинантного типа I и типа II. Соединения формулы (I) предпочтительно являются ингибиторами только одного рецептора, предпочтительно типа II.
Выражение «заболевание или болезненное состояние, опосредованное Ш-8» относится к любому и всем болезненным состояниям, при которых играют роль Ш-8, СЕОа, СЕОв, СΚОγ или ΝΑΡ-2 или посредством продуцирования их самих или за счет того, что Ш-8, СЕО а, СЕОв, СЕОγ или ΝΑΡ-2 вызывают выделение другого монокина, например Ш-1, Ш-6 или ΤΝΡ, но не только их. Болезненное состояние, при котором основным компонентом является, например Ш1, и продуцирование или действие которого усиливается или вызывает секрецию в ответ на Ш-8, будет рассматриваться поэтому как болезненное состояние, опосредованное Ш-8.
Выражение «заболевание или болезненное состояние, опосредованное хемокином», относится к любому и всем болезненным состояниям, при которых играет роль хемокин, который связывается в !Ь-8 а- или Ь-рецептор, например такой, как (П-8, СЕО а, СЕО|Ь СΚОγ или ΝΑΡ2, но не только эти. Болезненное состояние включает такое, при котором играет роль !Ь-8 или посредством продуцирования его самого или за счет того, что Ш-8 вызывает выделение другого монокина, например Ш-1, Ш-6 или ΤΝΡ, но не только их. Болезненное состояние, при котором основным компонентом является, например Ш-1, и продуцирование или действие которого усиливается или вызывает секрецию в ответ на Ш-8, будет рассматриваться поэтому как болезненное состояние, опосредованное Ш8.
Применяемый в этом изобретении термин «цитокин» относится к любому секретированному полипептиду, который действует на функции клеток и представляет собой молекулу, которая модулирует взаимодействие между клетками при иммунной, воспалительной или кроветворной реакции. Цитокин включает монокины и лимфокины, независимо от того, какие клетки их продуцируют, но не только их. Обычно считают, например, что монокин продуцируется и секретируется моноядерной клеткой, например макрофагами и/или моноцитами. Однако многие другие клетки также продуцируют монокины, например природные клетки-киллеры, фибробласты, базофилы, нейтрофилы, эндотелиальные клетки, астроциты головного мозга, клетки костного мозга, эпителиальные кератиноциты и Влимфоциты. Считается, что лимфокины продуцируются лимфоцитными клетками. Примеры цитокинов включают интерлейкин-1 (Ш-Ц интерлейкин-6 (Ш-6), интерлейкин-8 (Ш-8), фактор-альфа некроза опухоли (ΤΝΕσ) и факторбэта некроза опухоли (ΤΝΡβ).
Применяемый в этом изобретении термин хемокин, подобно вышеприведенному термину цитокин, относится к любому секретированному полипептиду, который действует на функции клеток и представляет собой молекулу, которая модулирует взаимодействие между клетками при имунной, воспалительной или кроветворной реакции. Хемокин секретируется, главным образом, через клеточные трансмембраны и вызывает хемотаксис и активацию специфических белых кровяных телец и лейкоцитов, нейтрофилов, моноцитов, макрофагов, Тлимфоцитов, В-клеток, эндотелиальных клеток и клеток гладкой мышцы. Примеры хемокинов включают Ш-8,СЕОа, СЕОв, СΚОγ , ΝΑΡ-2, ΣΡ10, МШ-1а, МШ-1Ь, ΡΕ4 и МСР 1, 2 и 3.
Для использования соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в терапии, в соответствии со стандартной фармацевтической практикой, на их основе готовят фармацевтическую композицию. Поэтому это изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим эффективное, нетоксичное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемого разбавителя или носителя.
Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли и содержащие их фармацевтические композиции, могут быть введены любым из обычно применяемых способов введения лекарственного средства, например перорально, местно, парентерально или путем инга113
114 ляции. Соединения формулы (I) могут быть введены в виде общепринятых дозированных форм, полученных посредством смешения соединения формулы (I) со стандартными фармацевтическими носителями в соответствии с обычными методиками. Соединения формулы (I) могут быть также введены в общепринятых дозах в комбинации с известным вторым терапевтически активным соединением. Эти методики могут включать соответственно смешивание, гранулирование и прессование или растворение ингредиентов до получения желательного препарата. Следует иметь в виду, что форма и вид фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя диктуется количеством активного ингредиента, с которым их смешивают, способом введения и другими переменными. Носитель(и) может быть «приемлемым» в смысле его совместимости с другими ингредиентами композиции, при этом он не должен оказывать неблагоприятное воздействие на реципиента.
Применяемым фармацевтическим носителем может быть, например или твердое вещество или жидкость. Примерами твердых носителей являются лактоза, сахароза, тальк, желатин, агар, пектин, акация, стеарат магния, стеариновая кислота и подобные вещества. Примерами жидкостей являются сироп, арахисовое масло, оливковое масло, вода или подобные вещества. Аналогично носитель или разбавитель могут включать хорошо известные в данной области вещества замедленного действия, например глицеринмоностеарат или глицериндистеарат в отдельности или в сочетании с воском.
Может быть использовано широкое множество фармацевтических форм. Так например, если применяется твердый носитель, препарат может быть таблетирован, помещен в твердую желатиновую капсулу, приготовлен в форме порошка или гранулы или в форме пастилки или лепешки. Количество твердого носителя может изменяться в широком диапазоне, но предпочтительно оно составляет от 25 мг до 1 г.
Когда используют жидкий носитель, препарат присутствует в форме сиропа, эмульсии, мягкой гранулированной капсулы, стерильной инъецируемой жидкости, например в виде ампулы или неводной суспензии.
Соединения формулы (I) можно вводить местно, т. е. путем несистемного назначения. В этом случае соединение формулы (I) наносят на эпидермис или около рта и малыми дозами закапывают в ухо, глаза и нос для того, чтобы соединение в значительной степени не поступало в кровоток. В противоположность такому введению, системное назначение относится к пероральному, внутривенному, внутрибрюшинному и внутримышечному введению.
Композиции, подходящие для местного применения, включают жидкие и полужидкие препараты для проникновения через кожу к месту воспаления, например жидкие мази (ли нименты), лосьоны, кремы, мази или пасты, и капли для введения в глаза, уши или нос. Для местного применения активный ингредиент может составлять от 0,001% до 10% вес., например от 1 до 2% вес. от общего веса композиции. Однако, он может составлять до 10%, но предпочтительно менее 5%, более предпочтительно от 0,1 до 1% вес. от общего веса композиции.
Лосьоны в соответствии с изобретением включают такие, которые подходят для нанесения на кожу или закапывания в глаз. Лосьоны для глаз могут содержать стерильный водный раствор, необязательно содержащий бактерицид, и они могут быть получены методами, подобными тем, которые применяют для получения капель. Лосьоны или жидкие мази, предназначенные для нанесения на кожу, могут также содержать средство для ускорения высыхания и охлаждения кожи, например спирт или ацетон, и/или увлажнитель, например глицерин или масло, например касторовое масло или арахисовое масло.
Кремы, мази или пасты в соответствии с изобретением представляют собой полутвердые композиции, включающие активный ингредиент, предназначенные для наружного применения. Их можно получить путем смешивания активного ингредиента в тонкоизмельченной или порошковой форме в отдельности или в растворе или в суспензии в водной или неводной жидкости с помощью подходящего машинного оборудования с жирной или нежирной смазкой, являющейся основой. Основа может включать углеводороды, например твердый, мягкий или жирный парафин, глицерин, воск, металлическое мыло, растительный клей, природное масло, например миндальное, кукурузное, арахисовое, касторовое или оливковое масло; шерстяной жир или его производные или жирную кислоту, например стеариновую или олеиновую кислоту вместе со спиртом, например пропиленгликолем или макрогелем. Композиция может включать любое подходящее поверхностно-активное вещество, например анионное, катионное или неионное поверхностноактивное вещество, например сложный эфир сорбитана или его полиоксиэтиленовое производное. Могут быть также включены суспендирующие агенты, например природные смолы, производные целлюлозы или неорганические материалы, например кремнезем, и другие ингредиенты, например ланолин.
Капли в соответствии с настоящим изобретением могут включать стерильные водные или масляные растворы или суспензии и могут быть получены путем растворения активного ингредиента в соответствующем водном растворе бактерицида и/или фунгицида и/или любого другого подходящего консерванта и предпочтительно путем включения поверхностноактивного вещества. Затем полученный раствор может быть очищен путем фильтрации, перене115
116 сен в подходящую упаковку, которую затем герметизируют и стерилизуют путем обработки в автоклаве или поддержания при температуре 98 -100°С в течение получаса. Альтернативно раствор может быть стерилизован путем фильтрации и перенесен в упаковку посредством асептической методики. Примерами бактерицидов и фунгицидов, подходящих для включения в капли, являются фенилмеркурнитрат или фенилмеркурацетат (0,002%), бензалконийхлорид (0,01%) и хлоргексидинацетат (0,01%). Подходящие растворители для получения масляного раствора включают глицерин, разбавленный спирт и пропиленгликоль.
Соединения формулы (I) могут быть введены парентерально, т.е. путем внутривенного, внутримышечного, подкожного, внутриназального, ректального, интравагинального или внутрибрюшинного введения. Предпочтительными являются подкожная и внутримышечная форма парентерального введения. Соответствующие лекарственные формы для такого введения могут быть получены с помощью общепринятых методик. Соединения формулы (I) могут быть также введены путем ингаляции, т.е. посредством внутриназальной и пероральной ингаляции. Соответствующие дозированные формы для такого введения, например аэрозольный препарат или ингалятор с установленной дозой, могут быть получены посредством общепринятых методик.
Для всех здесь раскрытых способов применения соединений формулы (I) схема суточного перорального приема лекарственного препарата является следующей: предпочтительно от 0,01 до 80 мг/кг общего веса тела. Суточная доза для парентерального приема составляет от 0,001 до 80 мг/кг общего веса тела. Суточная доза для местного нанесения предпочтительно составляет от 0,1 мг до 150 мг, и ее вводят от одного до трех раз в день. Суточная доза для приема посредством ингаляции будет предпочтительно составлять от 0,01 мг/кг до 1 мг/кг в сутки. Специалисты в данной области понимают, что оптимальное количество и промежутки между приемами индивидуальных доз соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли будут определяться организмом и тяжестью заболевания, способом и местом введения и особенностями каждого больного, причем такие оптимальные дозы могут быть определены посредством общепринятых методик. Специалисты в данной области также понимают, что оптимальный курс лечения, т.е. количество доз соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли, принятых в день в течение определенного количества дней, может быть установлено специалистами в данной области при применении общепринятых испытаний для определения курса лечения.
Далее изобретение иллюстрируется следующими биологическими примерами, которые не следует истолковывать как примеры, ограничивающие изобретение.
Биологические примеры
Ингибирующее действие соединений настоящего изобретения в отношении хемокина ГО-8 и Сго-а определили посредством следующего анализа ίη νίίτο:
Анализы на связывание рецептора:
От Лтег811аш Согр. Ατίίηρΐοη Не1д1118 (Амершам Корп. Арлингтон Хейтс) получили ^2¾ !Ь-8 (рекомбинант человека) со специфической активностью 2000 С1/ммоль. От NЕNΝον Епд1апб М.1с1еаг (Нью Инглэнд Нуклеа) получили Сго-а. Все другие химические реактивы имели аналитическую чистоту. Высокие уровни ГЕ-8 рецепторов человека типа а и Ь выразили в клетках яичника китайского хомяка таким образом, как описано ранее (Но1те8 еΐ а1.: 8с1епсе, 1991, 253, 1278). В соответствии с ранее описанной методикой (Наоиг, еΐ а1., ί. Вю1 Сйет., 249, рр. 2195-2205) (1974) гомогенизировали мембраны яичника китайского хомяка, причем буфер, применяемый при гомогенизации, заменили на 10 мМ Трис-НС1 , 1 мМ Мр8О4, 0,5 мМ ЕЭТА (этилендиаминтетрауксусная кислота), 1 мМ М8Р (атолуолсульфонилфторид), 0,5 мг/л Лейпептина, рН 7,5. Концентрацию белка в мембране определили с применением набора для микроанализа Р1егсе Со. (Пиерс Ко), при этом в качестве стандарта применили бычий сывороточный альбумин. Все анализы осуществили в чашке, содержащей 96 лунок. Каждая реакционная смесь содержала 125Σ !Ь-8 (0,25 нМ) или 125Σ Сго-а и 0,5 рг/мл !Ь-8 На или 1,0 рг/мл [Ь-8 ВЬ мембран в 20 мМ бис-триспропана и 0,4 мМ трис НС1 буферов, рН 8,0, содержащих 1,2 мМ Мр8О4, 01 мМ НОТА, 25 мМ №С1 и 0,03% СНАР8. Кроме того, добавили лекарственное средство или представляющее интерес соединение, которое предварительно растворили в ЭМ8О для достижения конечной концентрации между 0,01 нМ и 100 иМ. Анализ инициировали посредством добавления 125Σ ΣΕ-8. Через 1 ч при комнатной температуре собрали клетки с применением приспособления Томтека с 96-ю лунками на фильтре, выполненном из стекловолокна, блокированном 1% полиэтиленимина/0,5% В8А и три раза промыли 25 мМ №С1, 10 мМ Трис НС1 1 мМ Мр8О4, 0,5 мМ НОТА, 0,03% СНАР8, рН 7,4. Затем фильтр сушили и после этого произвели подсчет на сцинтилляционном счетчике для жидкости Бетаплейт. Рецептор рекомбинант ГО^Ва или типа I также относят здесь к непермиссивному рецептору, и рецептор рекомбинант ГО^ВЬ или типа II относят к пермиссивному рецептору.
Все соединения формул (I) - (III) примеров
1-222, приведенные в разделе, касающемся синтеза, и дополнительные приобретенные соединения показали на моделях по ингибированию рецептора [Ь-8, что значения 1С50 составляют от
11Ί
118 до величины менее 1 цг/мл. Было также найдено, что все соединения являются ингибиторами связывания Сго-а при том же значении Κ50. Установлено, что 1-(2-карбоксифенил)-3-(4хлор-2 -метилфенил) мочевина является активным соединением при содержании около 75 рг/мл.
Было найдено, что следующие соединения, которые подвергли испытаниям при концентрации до 45 μ/мл, не проявляют антагонизма в отношении рецептора !Ь-8 в пределах вышеизложенных критериев при испытанных уровнях доз. Этими соединениями являются:
1-[4-хлор-альфа, альфа, альфа-трифтор-3толил)-3 -[2-(4-хлорфенил)тио]-5 -хлорфенил] мочевина;
1-[6-хлор-альфа, альфа-альфа-трифтор-3 толил)-3 -[2-(4-хлорфенокси-5-хлорфенил] мочевина;
1-(2-меркаптофенил)-3 -фенил-2-тиомочевина;
1-(2-гидроксифенил)-3 -фенил-2-тиомочевина;
3,3-(карбонотиоилдиимино)бис [4-гидроксибензойная кислота]т,т'-(1,3-тиоуреилен) ди (4-гидроксибензойная кислота);
1-(2-толил) -3-(3 -хлор-6-гидроксифенил)-2 тиомочевина;
1-[(2-гидрокси-4-аминофенил)]-(3-фенил) мочевина;
№[2-карбокси-4-трифторметилфенил)-Ы'(3-хлорфенил)мочевина;
№(2-карбоксифенил)-Ы'-(2,5-дихлорфенил)мочевина;
1- (2-карбоксифенил)-3 -(2-хлор-5 -трифторметилфенил)мочевина;
2- [2-[3-(4-бромфенил)уреидо]-4-трифторметилфенокси] бензойная кислота;
2-[2-[3-(4-хлорфенил)уреидо]фенокси]бензойная кислота;
2-[2-[3-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил) уреидо]фенокси] бензойная кислота;
№[2-гидроксифенил)-Ы'-фенилмочевина№[2-гидрокси-5-(метоксикарбонил)-фенил]-Ы'фенилмочевина;
№[4-карбокси-2-гидроксифенил]-Ы'фенилмочевина;
№[2-гидрокси-4-нитрофенил]-Ы'-(4-нитрофенил)мочевина;
1-(2-карбоксифенил)-3 -(2,6-ксилил)мочевина;
1-(6-карбокси-2,4-дихлорфенил)-3 -(2,4,6трихлорфенил)мочевина;
1-(2-карбоксифенил)-3-(2,5-диметоксифенил)мочевина;
1-(2-карбоксифенил)-3 -(2-метилфенил) мочевина;
1-[(2-гидроксифенил)-3 -(2-метил)-5-нитрофенил] мочевина;
1-(2,5-дихлорфенил) -3-(2 -гидро кси-4-нитрофенил]мочевина;
1-(2-карбоксифенил)-3 -(4-хлор-2-метилфенил)мочевина;
№(2-фенилсульфониламинофенил-Ы'фенилмочевина;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(4-этоксикарбонилфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2-этоксикарбонилфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(3-этоксикарбонилфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(4-фенилфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(4-феноксифенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(4-пропилфенил)мочевина;
№(4-трифторметил-2-(4-нитробензолсульфонил)амино] -Ν'-фенилмочевина;
№(3-карбоксифенил)-Ы'-2-гидрокси-4-нитрофенил)мочевина;
№(4-трифторметил-2 -(метилсульфонил) амино] -Ν'-фенилмочевина;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-[2-(изопропил)фенил]мочевина;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2,6-диметилфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2-фтор5-нитрофенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2-хлор5-трифторметилфенил)мочевина №(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2-метокси-4-нитрофенил)мочевина;
№(2-гидрокси-1-нафтил)-Ы'-(2-фенилфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-5-этилсульфонилфенил)-Ы'(2-бромфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-3,4-дихлорфенил)-Ы'-(4-фенилфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-3-нафтил)-Ы'-(2-метоксифенил)мочевина;
№(2-гидрокси-3-нафтил)-Ы'-(2-фенилфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-3-нафтил)-Ы'-(4-метоксифенил)мочевина;
№(2-гидрокси-3 -нафтил)-Ν'-(3 -трифторметилфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-3-нафтил)-Ы'-(4-фенилфенил)мочевина;
№[2-(2-карбоксифенилсульфониламино) фенил]-Ы'-(2-бромфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-3 -фенилфенил)-Ы'-(2-метоксифенил)мочевина;
№(2-гидрокси-3 -фенилфенил)-Ы'-(4-метоксифенил)мочевина;
№(2-гидрокси-3 -фенилфенил)-Ы'-(3-трифторметилфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-3-фенилфенил)-Ы'-(2-фенилфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-3-фенилфенил)-Ы'-(4-фенилфенил)мочевина;
№[2-[(2,5-дихлортиен-3-ил)сульфониламино] фенил] -Ы'-(2-бромфенил)мочевина;
119
120 №(2-гидрокси-3,4-дихлорфенил)-Ы'-(2,4диметоксифенил)мочевина;
№(2-гидрокси-3,4-дихлорфенил)-Ы'-(2хлор-5-трифторметилфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-3-нафтил)-Ы'-(2,4-диметоксифенил)мочевина;
№(2-гидрокси-3-нафтил)-Ы'-(2-хлор-5-трифторметилфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-3-фенилфенил)-Ы'-(2,4диметоксифенил)мочевина;
№(2-гидрокси-4-изопропилфенил)-Ы'-(2,4диметоксифенил)мочевина;
№(2-гидрокси-3-фенилфенил)-Ы'-(2-хлор5-трифторметилфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-5-нитрофенил)-Ы'-(2,4-диметоксифенил)мочевина;
№(2-гидрокси-5-нитрофенил)-Ы'-(2-хлор5-трифторметилфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-3-цианофенил)-Ы'-(4-метоксифенил)мочевина;
№(2-гидрокси-3-цианофенил)-Ы'-(4-фенилфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-3-цианофенил)-Ы'-(2,4-диметоксифенил)мочевина;
№(2-гидрокси-3-цианофенил)-Ы'-(2-хлор5-трифторметилфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-5-фенилфенил)-Ы'-(2-метоксифенил)мочевина;
№(2-гидрокси-5-фенилфенил)-Ы'-(4-метоксифенил)мочевина;
№(2-гидрокси-5-фенилфенил)-Ы'-(3-трифторметилфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-5-фенилфенил)-Ы'-(2-фенилфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-5-фенилфенил)-Ы'-(4-фенилфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-5-фенилфенил)-Ы'-(2,3дихлорфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-5-фенилфенил)-Ы'-(2,4диметоксифенил)мочевина;
№(2-гидрокси-5-фенилфенил)-Ы'-(2-хлор5-трифторметилфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-5-этилсульфонилфенил)-Ы'(4-метоксифенил)мочевина;
№(2-гидрокси-5-этилсульфонилфенил)-Ы'(3-трифторметилфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-5-этилсульфонилфенил)-Ы'(2-фенилфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-5-этилсульфонилфенил)-Ы'(4-фенилфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-5-этилсульфонилфенил)-Ы'(2,4-диметоксифенил)мочевина;
№(2-гидрокси-5-этилсульфонилфенил)-Ы'(2-хлор-5-трифторметилфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-3,4-дихлорфенил)-Ы'-(2,4диметоксифенил)мочевина;
№(2-гидрокси-3,4-дихлорфенил)-Ы'-(2хлор-5-трифторметилфенил)мочевина;
№(2-гидрокси-3 -нафтил)-Ы'-(3 -трифторметилфенил) мочевина.
Анализ хемотаксиса:
Ингибирующие свойства этих соединений ίη νίΐΓο определили при анализе хемотаксиса нейтрофилов, который описан в Текущих Протоколах в: Ιιηιηι.ιηο1οβν. νο1. 1., δυρρί. υηίΐ 6.12.3, описание которых здесь полностью включено для ссылки. Нейтрофилы выделили из крови человека таким образом, как это описано в Текущих Протоколах в: Ιιηιηι.ιηο1οβν. νοί. 1., δυρρί. 1, υηίΐ 7.23.1, описание которых здесь полностью включено для ссылки. Хемоаттрактанты ΙΕ-8, СКО-а, СКО-Ь, СКО-д и ΝΑΡ-2 поместили в донную камеру камеры, имеющей 48 лунок (Кеиго РгоЬе, СаЬш Ιοίιη. ΜΌ) при концентрации между 0,1 и 100 нМ. Две камеры отделили друг от друга с помощью 5 ит поликарбонатного фильтра. При испытании соединений этого изобретения их смешали с клетками (0,001-1000 нМ) перед добавлением клеток в верхнюю камеру. В инкубаторе, увлажненном с помощью 5% СО2, в течение времени от около 45 до 90 мин при температуре около 37°С осуществили инкубацию. В конце периода инкубации удалили поликарбонатную мембрану и промыли верхнюю часть, затем мембрану окрасили в соответствии с протоколом окрашивания ΌίίΓ Отек (Диф Квика) (Вах1ег РгойиЛ8, Μο Са\х Рагк, ГЬ, υδΑ). С помощью микроскопа визуально подсчитали клетки, которые подверглись хемотаксису. Обычно для каждой пробы пересчитывали четыре поля и для получения среднего числа мигрирующих клеток это число усреднили. Каждую пробу испытали трижды и каждое соединение испытали, по меньшей мере, четыре раза. К определенным клеткам (положительные контрольные клетки) соединение не добавляли, эти клетки представляли максимальную хемотактическую реакцию клеток. В том случае, когда был желателен отрицательный контроль, (нестимулированный), хемокин в донную камеру не добавляли. Разница между положительным и отрицательным контрольным результатом представляла хемотактическую активность клеток.
Анализ выделения эластазы
Соединения изобретения испытали на их способность предотвращать выделение эластазы из нейтрофилов человека. Нейтрофилы выделили из крови человека таким образом, как это описано в Текущих Протоколах в: Ιιηιηιιηοίοβν. νοί.1., δυρρί. 1, υηίΐ 7.23.1. 0,88х106 клеток ΡΜΝ, суспендированных в растворе Рингера (№С1 118, КС1 4,56, NаΗСΟз 25, КН2РО4 1,03, глюкоза 11,1 №ΡΕδ 5 мМ, рН 7,4) поместили в каждую лунку чашки объемом 50 и1, содержащей 96 лунок. В эту чашку добавили испытуемое соединение (0,001-1000 нМ) объемом 50 и1, цитохалазин В объемом 50 и1 (20 рг/мл) и буфер Рингера объемом 50 μ1. Перед добавлением ΙΕ8, СКО-а, СКО-Ь, СКО-д и ΝΑΡ-2 при конечной концентрации 0,01-1000 нМ эти клетки нагрели (37°С, 5% СО2, 95% КН) в течение 5 мин. Перед
121
122 реакцией, протекающей в течение 45 мин, чашку с 96 лунками подвергли центрифугированию (800 хд, 5 мин) и удалили 100 и1 супернатанта. Во вторую чашку с 96 лунками добавили этот супернатант и затем искусственный субстрат эластазы (МеО8ис-А1а-А1а-Рго-Уа1-Атс, Хоνа Вюсйет. Ба 1о11а, Са) до конечной концентрации 6 рг/мл, растворенный в фосфатном буферном солевом растворе. Чашку сразу же поместили во флуоресцентное приспособление для отсчета (Су1ойиог 2350, Мййроге, ВейГогй/ МА) и с интервалами в 3 мин собрали данные в соответствии с методом Хака^^та е1 а1. I. Вю1. Сйет. 254, 4027 (1979). Количество эластазы, выделенной из РМХ, вычислили посредством измерения степени расщепления МеО8ис -А1а-А1аРго-Уа1-АМС.
Вышеприведенное описание полностью раскрывает изобретение, включая его предпочтительные варианты. В объем формулы изобретения также входят модификации и усовершенствования раскрытых здесь вариантов. Предполагается, что специалисты в данной области, используя вышеприведенное описание, могут полностью применять настоящее изобретение без дополнительных разработок. Поэтому примеры, приведенные в этом описании, следует воспринимать только как иллюстративные, которые не ограничивают объем настоящего изобретения. Варианты изобретения, в которых заявлены исключительные свойства или преимущества, представлены в формуле изобретения.

Claims (47)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения болезненного состояния, опосредованного хемокином, где хемокин связывается у млекопитающих, нуждающихся в таком лечении, с П--8 а- или Ь-рецептором, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы где Х является кислородом или серой;
    К является любой функциональной группой, имеющей ионизируемый водород и рКа, равный 10 или менее;
    К1 независимо выбирают из водорода; галогена; нитро; циано; Сц^алкила; галогензамещенного С1-10алкила; С2-10алкенила; С110алкокси; галогензамещенного С^щалкокси; азида; 8(О)1К4; (СК8К8)д8(О)1К4; гидрокси; гидроксизамещенного С1-4алкила; арила; арил-Сц4алкила; арил-С2-10-алкенила; арилокси; арил-С^ 4-алкилокси; гетероарила; гетероарилалкила; гетероарил-С2-10-алкенила; гетероарил-С1-4алкилокси; гетероциклической группы; гетероциклического С1-4-алкила; гетероциклического
    С1-4-алкилокси; гетероциклического С2-10алкенила;
    (СК8К8)^NК4К5; (СК8К8)^С(О)NК4К5; С2-10 алкенил С(Ο)NК4К5; (СК8К8)^-С(Ο)NК4К10; 8(О)3Н; 8(О)3К8; (СККОяСОКц; С^-алкенил С(О)КП; С2-10-алкенил С(О)ОКц; (СК8К8)дС(О)ОКц;
    (СК8К8)ЧОС(О)КП; (^8¾)^^)^ (СК8К8)^С(ХК4)NК4К5; (СК8К8)^NК4С(ХК5)К11; (СК8К8)^NН8-(Ο)2К1з; или две группы К1 вместе могут образовывать О(СН2)8О- или 5-6-членное ненасыщенное кольцо, и где алкильные, арильные, арилалкильные, гетероарильные, гетероциклические группы могут быть необязательно замещенными;
    1 равно 0 или представляет собой целое число, имеющее значение, равное 1 или 2;
    8 - целое число, имеющее значение от 1 до 3;
    К4 и К5 независимо являются водородом, необязательно замещеннымС1-4-алкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным арил-С1-4-алкилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным гетероарил С1-4-алкилом, гетероциклической группой, гетероциклическим С1-4алкилом, или К4 и К5 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7 членное кольцо, которое необязательно может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О, Ν, или 8;
    Υ является водородом; галогеном; нитро; циано; галогензамещенным С1-10-алкилом; С1-10алкилом; С2-10-алкенилом; С1-10-алкокси; галогензамещенным С1-10-алкокси; азидом;
    (СК8К8)д8(О)1К4; (СК8К8)д ОК4 гидрокси; гидроксизамещенным С1-4-алкилом; арилом; арилС1-4-алкилом; арилокси; арил-С1-4-алкилокси; арил-С2-10-алкенилом гетероарилом; гетероарилалкилом; гетероарил-С1-4-алкилокси гетероарил-С2-10-алкенилом; гетероциклической группой гетероциклическим С1-4-алкилом; гетероциклическим С2-10-алкенилом (СК^ЦККдК^ С^-алкенил-С^КЩК^ (СК^К^С^КЩК^ (С^ЩО^Кю; 8(О)3К8; (СКК^-С^Кц; С2-10-алкенил-С(О)Кп; (С^^ЦС^ОКц;
    (СК8К8)дС(О)ОК12; С2-10-алкенил-С(О)Кп;
    (СК8К8)дОС(О)Кп; (С^М^С^Кц;
    (СК8К8)^NН8(Ο)2Кь; (СК8К8)^8(Ο)2NК4К5;
    (СЩ^^; (СК8К8)^NК4С(NК5)К11; или две группы Υ вместе могут образовывать О-(СН2)8О- или 5-6-членное ненасыщенное кольцо; и где алкильные, арильные, арилалкильные, гетероарильные, гетероарилалкильные, гетероциклические, гетероциклические алкильные группы могут быть необязательно замещенными;
    ς равно 0 или представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 10;
    т - целое число, имеющее значение от 1 до 3;
    η - целое число, имеющее значение от 1 до
    3;
    123
    124
    Ε6 и Ε7 независимо являются водородом или С1-4-алкильной группой; или Ε6 и Ε7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, которое может необязательно содержать дополнительный гетероатом, который выбирают из кислорода, азота или серы;
    Ε8 является водородом или С1-4-алкилом;
    Ε10 является С1-10-алкил-С(О)2Ε8;
    Ε11 является водородом, необязательно замещенным С1-4-алкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным арил-С1-4-алкилом; необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным гетероарил-С1-4-алкилом, необязательно замещенной гетероциклической группой, необязательно замещенным гетероциклическим С1-4-алкилом;
    Ε12 является водородом, С1-10-алкилом, необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным арилалкилом;
    Ε13 предпочтительно является С1-4алкилом, арилом, арил-С1-4-алкилом, гетероарилом, гетероарил-С1-4-алкилом, гетероциклической группой, или гетероциклическим С1-4алкилом;
    Ε. является ΝΕ6Ε7, алкилом, арилом, арилС1-4-алкилом, арил-С2-4-алкенилом, гетероарилом, гетероарил-С1-4-алкилом, гетероарил-С2-4алкенилом, гетероциклической группой, гетероциклическим С1-4-алкилом, гетероциклическим С2-4-алкенилом, или камфорой, причем все из этих групп могут быть необязательно замещенными;
    или его фармацевтически приемлемой соли.
  2. 2. Способ по п. 1, где ионизируемый водород имеет рКа от 3 до 10.
  3. 3. Способ по п.2, где Ε является гидрокси, карбоновой кислотой, тиолом, 8Ε^Ε2, NΗ-С(О)Εа, С(О)NΕ6Ε7, Ν^^^Ε.; 8(О)2NΗΕС, NΗС(X)NΗΕЬ или тетразолилом;
    где Ε2 является замещенным арилом, гетероарилом или гетероциклической группой, причем кольцо имеет функциональную группу, обеспечивающую ионизируемый водород, имеющий рКа равный 10 или менее;
    В является алкилом, арилом, арил-С1-4алкилом, гетероарилом, гетероарил-С1-4алкилом, гетероциклической или С1-4алкилгетероциклической группой, все из которых могут быть необязательно замещенными;
    Ε9 является водородом или С1-4-алкилом;
    В является алкилом, арилом, арил-С1-4алкилом, арил-С2-4-алкенилом гетероарилом, гетероарил-С1-4-алкилом, гетероарил-С2-4алкенилом, гетероциклической группой, гетероциклическим С1-4-алкилом или гетероциклическим С2-4-алкенилом, причем все из этих групп могут быть необязательно независимо от 1 до 3 раз замещенными галогеном, нитро, циано, галогензамещенным С1-4-алкилом, С1-4-алкилом,
    С1-4-алкокси, С1-4-амино, ΝΕ^Θ^ '^ΝΕ^, 8(О)зН или С(О)ОС1-4-алкилом.
  4. 4. Способ по п.3, где Ε2 является необязательно замещенным от одного до трех раз галогеном, нитро, галогензамещенным С1-10алкилом, С1-10-алкилом, С1-10-алкокси, гидрокси, 8Н, '^ΝΕΕ NΗ-С(О)Εа, Ν^^^Ε., 8(О)NΒΕ7, С(О)ОΕ8 или тетразолильным кольцом.
  5. 5. Способ по п.3, где Ε является ОН, Ν^^^Ε. или С(О)ОН.
  6. 6. Способ по п.1, где Ε1 является водородом, циано, нитро, СЕ3, С(О)NΒΕ5, алкенил '^ΝΕ^, '^ΒΕ^, гетероарилом, гетероарилалкилом, гетероарилалкенилом или 8(О)NΒΕ5.
  7. 7. Способ по п. 1, где Υ является галогеном, С1-4-алкокси, необязательно замещенным арилом, необязятельно замещенным арилалкокси, метилендиокси, ΝΕ4Ε5, тио-С1-4-алкилом, тиоарилом, галогензамещенным алкокси, необязательно замещенным С1-4-алкилом, гидроксиалкилом.
  8. 8. Способ по п.1, где Ε является ОН, 8Н или Ν^^ΧΕ. и Ε1 замещен в 3-положении, 4положении или дизамещен в 3,4-положении электроноакцепторной группой.
  9. 9. Способ по пп.1 или 8, где Υ является монозамещенным в 2'-положении или 3'положении или дизамещенным во 2' - или 3' положении фенильного кольца.
  10. 10. Способ по пп.1, 8 или 9, где каждый из η и т равен 1 или более.
  11. 11. Способ по п. 1, где Ε является карбоновой кислотой и Ε1 является водородом, или Ε1 замещен в 4-положении.
  12. 12. Способ по п.1, где заболевание, опосредованное хемокином, выбирают из псориаза, атопического дерматита, астмы, хронического легочного заболевания, респираторного дистресс-синдрома, артрита, воспалительных кишечных заболеваний, болезни Крона, язвенных колитов, септического шока, эндотоксинового бактериально-токсического шока, сепсиса, вызванного грамотрицательными бактериями, синдрома токсического шока, повреждения сердечной и почечной реперфузии, удара, рестеноза, ангиогенеза, гломерулонефрита, тромбоза, болезни Альцгеймера, гомологичной болезни (реакции трансплантат против хозяина) или отторжения трансплантата.
  13. 13. Способ по п. 1, где соединением или его фармацевтически приемлемой солью является №(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-(2-метоксифенил)мочевина;
    №(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-(2-бромфенил)мочевина;
    №(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-(2-фенилфенил)мочевина;
    №(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-(2-метилтиофенил)мочевина;
    125
    126 №(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-(2,3-дихлорфенил)мочевина;
    №(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-(2-хлорфенил)мочевина;
    №(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-(2,3-метилендиоксифенил)мочевина;
    №(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-(2-метокси-3-хлорфенил)мочевина;
    №(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-(2-фенилоксифенил)мочевина;
    №(3-хлор-2-гидроксифенил)-№-(2-бромфенил)мочевина;
    №(2-гидрокси-3-глицинметилэфиркарбонилфенил)-№-(2-бромфенил) мочевина;
    №(3-нитро-2-гидроксифенил)-№-(2-бромфенил)мочевина;
    №(2-гидрокси-4-цианофенил)-№-(2-бромфенил)мочевина;
    №(2-гидрокси-3,4-дихлорфенил)-№-(2бромфенил)мочевина;
    №(3-циано-2-гидроксифенил)-№-(2-бромфенил)мочевина;
    №(2-гидрокси-4-цианофенил)-№-(2-метоксифенил)мочевина;
    №(2-гидрокси-4-цианофенил)-№-(2-фенилфенил)мочевина;
    №(2-гидрокси-4-цианофенил)-№-(2,3-дихлорфенил)мочевина;
    №(2-гидрокси-4-цианофенил)-№-(2-метилфенил)мочевина;
    №(2-гидрокси-3-циано-4-метоксифенил)№-(2-бромфенил)мочевина;
    №(4-циано-2-гидроксифенил)-№-(2-трифторметилфенил)мочевина;
    №(3-трифторметил-2-гидроксифенил)-№(2-бромфенил)мочевина;
    №(3-фениламинокарбонил-2-гидроксифенил)-№-(2-бромфенил) мочевина;
    №(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-(2-иодфенил)мочевина;
    №(2-гидрокси-4-нитрофенил)-№-(2-бромфенил)тиомочевина;
    №(2-фенилсульфонамидо)-4-цианофенил№(2-бромфенил)мочевина;
    (Е)-Щ3-[(2-аминокарбонил)этенил]-2гидроксифенил]-№-(2-бромфенил)мочевина;
    №(2-гидрокси-3,4-дихлорфенил)-№-(2-метоксифенил)мочевина;
    №(2-гидрокси-3,4-дихлорфенил)-№-(2-фенилфенил)мочевина;
    №(2-гидрокси-3,4-дихлорфенил)-№-(2,3дихлорфенил)мочевина;
    №(2-гидрокси-5-нитрофенил)-№-(2,3-дихлорфенил)мочевина; или №(2-гидрокси-3-цианофенил)-№-(2,3-дихлорфенил)мочевина;.
  14. 14. Способ по п.1, где соединением является Ы-(2-гидрокси-4-цианофенил)-№-(2-бромфенил)мочевина или ее фармацевтически приемлемая соль.
  15. 15. Способ по п.6, где К! является нитро, циано, трифторметилом или С(О)ХК4К5.
  16. 16. Способ по п.15, где Υ является галогеном, алкокси, метилендиокси, арилом или алкилом.
  17. 17. Способ по п. 1 или 16, где Х является кислородом.
  18. 18. Соединение формулы
    Х является кислородом;
    К является любой функциональной группой, имеющей ионизируемый водород и рКа, равный 10 или менее;
    К1 независимо выбирают из водорода; галогена; нитро; циано; С1-10-алкила; галогензамещенного С1-10-алкила; С2-10-алкенила; Сыоалкокси; галогензамещенного С1-10-алкокси; азида, (СК8К8)ч8(О)1К4; гидрокси; гидроксизамещенного С1-4-алкила; арила; арил-С1-4-алкила; арил-С2-10-алкенила; арилокси; арил-С1-4алкилокси; гетероарила; гетероарилалкила; гетероарил-С2-10-алкенила; гетероарил-С1-4алкилокси; гетероциклической группы, гетероциклического С3-4-алкила; гетероциклического С1-4-алкилокси; гетероциклического С2-10алкенила; (ΟΚ8Κ8)4ΝΚ4Κ5; (СК8К8)чС(О)ХК4К5; С2-10-алкенил-С(О)ХК4К5; (С К8К8)чС(О)ХК4К10 8(О)К8; (СК8К8),С(О)Кп; С2.ю-алкенил-С(О)К11; С2-10-алкенил-С(0)ОКц; (С К8К8)чС(О)ОКц ;
    (СК8К8)чС(О)ОК12; (СКЮдООДКц;
    (СК8К8)ч^4С(О)Кп; (ϋΚΚΟ,ΟΝΚΟΝΚ^;
    (СЮКО^С^Жи ; ((ΊΑΙΟΝ 18(О);К;; (СК8К8)ч8(О)2ХК4К5; или две группы Κι вместе могут образовывать О-(СН2)кО- или 5-6-членное ненасыщенное кольцо, и где алкильные, арильные, арилалкильные, гетероарильные и гетероциклические группы могут быть необязательно замещенными;
    1 равно 0 или представляет собой целое число, имеющее значение, равное 1 или 2;
    к - целое число, имеющее значение от 1 до 3;
    К4 и К5 независимо являются водородом, необязательно замещенным С1-4-алкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенных арил-С1-4-алкилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным гетероарил-С1-4-алкилом, гетероциклической группой, гетероциклическим С3-4алкилом, или К4 и К5 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, которое необязательно может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О, Ν, или 8;
    Υ является водородом, галогеном, нитро, циано, галогензамещенным С1-10-алкилом; Сыоалкилом; С2-10-алкенилом; С1-10-алкокси; галогензамещенным С1-10-алкокси; азидом;
    (СК8К8)ч8(О)1К4; 1/0.1()% гидрокси;
    гидроксизамещенным С1-4-алкилом; арилом;
    127
    128 арил-С1-4-алкилом; арилокси; арил-С1-4алкилокси; арил-С2-10-алкенилом; гетероарилом; гетероарилалкилом; гетероарил-С1-4-алкилокси; гетероарил-С2-10-алкенилом; гетероциклической группой; гетероциклическим С1-4-алкилом; гетероциклическим С2-10-алкенилом; (СК.8К.8),|ХК..-|К.5; С2-10-алкенил-С(О)№4К5; (С К8К8)ЧС(О)ИК4К5; (С^адЮдаЮКю; 8(О)3К; (С^Ц-ОДКп; С2-10-алкенил-С(О)К.ц; (СК8К8)4С(О)ОК11; С2-10 алкенил-С(О)ОКц; (С К8К8)чОС(О)Кц;
    (СК8К8)ЧНК4С(О)К11; ((ΊΑΙΑίΧΊ 18(О);К.,;
    (СК8К8)ч8(О)2НК4К5; ((ΊΑΙΑί.ΟΧΊΓίΧΊΑΙΑ;
    (СК8К8)^NК4С(NК5)К11; или две группы Υ вместе могут образовывать О-(СН2)кО- или 5-6членное ненасыщенное кольцо; и где алкильные, арильные, арилалкильные, гетероарильные, гетероарилалкильные, гетероциклические, гетероциклические алкильные группы могут быть необязательно замещенными;
    с.| равно 0 или представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 10;
    η - целое число, имеющее значение от 1 до 3;
    т - целое число, имеющее значение от 1 до 3;
    К6 и К- независимо являются водородом или С1-4-алкильной группой; или К6 и К7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, которое может необязательно содержать дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы;
    К8 является водородом или С1-4-алкилом; К10 является С1-10-алкил-С(О)2К8;
    К11 является водородом, необязательно замещенным С1-4-алкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным арил-С1-4-алкилом; необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным гетероарил-С1-4-алкилом, необязательно замещенной гетероциклической группой, необязательно замещенным гетероциклическим С1-4-алкилом;
    К12 является водородом, СД^-алкилом, необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным арилалкилом;
    К13 является С1-4-алкилом, арилом, арил-СД 4-алкилом; гетероарилом, гетероарил-С1-4алкилом, гетероциклической группой, или гетероциклическим С1-4-алкилом;
    КЬ является ИК6К7, алкилом, арилом, арилС1-4-алкилом, арил-С2-4-алкенилом, гетероарилом, гетероарил-С1-4-алкилом, гетероарил-С2-4алкенилом, гетероциклической группой, гетероциклическим С1-4-алкилом, гетероциклическим С2-4-алкенилом, или камфорой, причем все из этих групп могут быть необязательно замещенными;
    Е необязательно выбирают из группы формул где звездочка (*) означает место присоединения кольца, и при этом присутствует, по меньшей мере, одно Е; или его фармацевтически приемлемая соль.
  19. 19. Применение соединения, заявленного в п.18, в котором К является гидрокси, 8К2ОК2, ИН-С(О)Ка, С^ИКбК^ ИН8(О)2Кь, 8(О)2ЫНКс, NНС(X)NНКЬ или тетразолилом;
    где К2 является замещенным арилом, гетероарилом или гетероциклической группой, причем кольцо имеет функциональную группу, обеспечивающую ионизируемый водород, имеющий рКа равный 10 или менее;
    Ка является алкилом, арилом, арил-С1-4алкилом, гетероарилом, гетероарил-С1-4алкилом, гетероциклической или С1-4алкилгетероциклической группой, все из которых могут быть необязательно замещенными;
    К9 является водородом или С1-4-алкилом;
    Кс является алкилом, арилом, арил-С1-4алкилом, арил-С2-4-алкенилом, гетероарилом, гетероарил-С1-4-алкилом, гетероарил-С2-4алкенилом, гетероциклической группой, гетероциклическим С1-4-алкильной или гетероциклической С2-4-алкенильной группой, все из которых могут быть независимо необязательно замещенными от одного до трех раз галогеном, нитро, циано, галогензамещеннымС1-4-алкилом, С1-4-алкилом, С1-4-алкокси, С1-4-амино,
    ИК9С(О)Ка, С(О)ИК6К7, 8(О)3Н, или С(О)ОС1-4алкилом. для лечения болезненных состояний, опосредованных хемокином.
  20. 20. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.18 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
  21. 21. Способ лечения болезненного состоя ния, опосредованного хемокином, где хемокин связывается у млекопитающих с ГБ-8 а- или Ьрецептором, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы (II) по п.18.
  22. 22. Соединение формулы
    ΝΗ3(Ο)2Ε%
    Λ /*=^Ηι)π1 й Й~О η(Υ) (1а) где Х является кислородом или серой;
    Ка является алкилом, арилом, арил-С1-4алкилом, гетероарилом, гетероарил-С1-4алкилом, гетероциклической группой или гетероциклической С1-4-алкильной группой, все из которых могут быть необязательно замещенны ми;
    КЬ является ИК6К7, алкилом, арилом, арилС1-4-алкилом, арил-С2-4-алкенилом, гетероарилом, гетероарил-С1-4-алкилом, гетероарил-С2-4алкенилом, гетероциклической группой, или гетероциклической С1-4-алкильной, или гетеро129
    130 циклической С2-4-алкенильной группой, камфорой, все из этих групп могут быть независимо необязательно замещенными от одного до трех раз галогеном; нитро; галогензамещенным С1-4алкнлом; С1-4-алкнлом; С1-4-алкокси;
    ΝΚ С(О)К:; 8(О)т· Яа, С(О)М<..1Я ; 8(О)3Н, или С(О)ОС1-4- алкилом;
    К6 и К7 независимо являются водородом или С1-4-алкильной группой, или К6 и К7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, которое может необязательно содержать дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы, при этом кольцо может быть необязательно замещенным;
    К9 является водородом или С1-4-алкилом;
    Кд независимо выбирают из водорода; галогена; нитро; циано; С140-алкила; галогензамещенного С140-алкила; С240-алкенила; С1.10алкокси; галогензамещенного С140-алкокси; азида; (СЯ8Я8)Ч8(ОХЯ4; гидрокси; гидроксизамещенного С1-4-алкила; арила; арил-С1-4-алкила; арил-С2-4-алкенила; арилокси; арил-С1-4алкилокси; гетероарила; гетероарилалкила; гетероарил-С2-10-алкенила; гетероарил-С1-4алкилокси; гетероциклической группы гетероциклнческого С1-4-алкнла; гетероциклического С1-4-алкилокси гетероциклического С2-10алкенила; (ΟΚ8Κ8)4ΝΚ4Κ5; (С.’К8К8),|С.’(О)Ж4К5; С2-10-алкенил-С(О)Я4Я5; (СЮЮхС’ОНК-Ян,; 8(О)3К8; (СК8Я8)4С(О)Я11; С2-10-алкенил-С(О)Я11; С2-10-алкенил-С(О)ОЯц; (СК8К8), |С(О)ОКц;
    (СЯ8 Я8)ЧС(О)ОЯ12; (СЯ8Я8)ЧОС(О)Я11;
    (СЮиМССЮШ; ((ΚΙΟΟΝΤΛΊΑΗ,;
    (СЯ8Я8),|ХЯ 1С(НК8)К.||; (СК81Я8)\Н8(ОЫК;;
    (СКЩД^ОУ^МЩЯз или две группы Я1 вместе могут образовывать О-(СН2)8О- или 5-6-членное ненасыщенное кольцо, и где алкильные, арильные, арилалкильные, гетероарильные, гетероциклические и гетероциклические алкильные группы могут быть необязательно замещенными;
    ΐ равно 0 или представляет собой целое число, имеющее значение, равное 1 или 2;
    8 является целым числом, имеющим значение от 1 до 3;
    К4 и Я5 независимо являются водородом, необязательно замещенным С1-4-алкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным арил-С1-4-алкнлом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным гетероарил С1-4-алкнлом, гетероциклической группой, гетероциклическим С14-алкилом, или К4 и Я8 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7 членное кольцо, которое необязательно может включать дополнительный гетероатом, выбранный из Ο/Ν/8;
    Υ является водородом; галогеном; нитро; циано; галогензамещенным С1-10-алкнлом; С1_10алкнлом; С2-10-алкенилом; С1-10-алкоксн; галогензамещенным С1-10-алкокси; азидом;
    (СК8К8)78(О)я.1; (Ся8я8)4ОК4; гидрокси; гидроксизамещенным С1-4-алкилом; арилом; арил-С1 4-алкилом; арилокси; арил-С1-4-алкилокси; арилС2-10-алкенилом; гетероарилом; гетероарилалкилом; гетероарил-С1-4-алкилокси; гетероарил-С210-алкенилом; гетероциклической группой; гетероциклнческнм С1-4-алкилом; гетероциклическим С2-10-алкенилом; (Ся8я8)уНК.1К5; С2_юалкеннл-С(О)Ня.|К5; ^'.’Κ8Κ8),^(Ο)ΝΚ.|Κ5;
    (СЯ8Я8)ЧС(О)^4Я10; §(О)3Я8; (СЯ8Я8)ЧС(О)Я11; С2-10-алкенил-С(О)Я11; (СЯ8Я8)4С(О)ОЯ11; С2-10 алкенил-С(О)ОЯц. (Ся8Я8)чОС(О)яп;
    (СЯ8Я8)Ч^4С(О)ЯП; ((ΊΤΙΑΙΝ 18(ОЫК;
    (^^δ^ΝΚ^ (СШЮЮХКЗХШК,;
    (СК8К8)уНК.1С(НК5)К11; или две группы Υ вместе могут образовывать О-(СН2)8О- или 5-6членное ненасыщенное кольцо; и где алкильные, арильные, арилалкильные, гетероарильные, гетероарилалкильные, гетероциклические, гетероциклические алкильные группы могут быть необязательно замещенными;
    с.| равно 0 или представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 10;
    η является целым числом, имеющим значение от 1 до 3;
    т является целым числом, имеющим значение от 1 до 3;
    т' равен 0 или является целым числом, имеющим значение 1 или 2;
    Я8 является водородом или С1-4-алкнлом;
    Я10 является С1-10-алкнл-С(О)2Я8;
    Яп является водородом, необязательно замещенным С1-4-алкнлом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным арил-С1-4-алкилом; необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным гетероарил-С1-4-алкилом, необязательно замещенной гетероциклической группой или необязательно замещенной С1-4-алкнлгетероциклической группой;
    Я12 является водородом, С.’1-10-алкнлом. необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным арилалкилом;
    Я13 является С1-4-алкилом, арилом, арилС1-4-алкилом, гетероарилом, гетероарил-С1-4алкилом, гетероциклической группой, или гетероциклическим С1-4-алкилом;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  23. 23. Соединение по п.22, где Κι является замещенным в 3 положении, в 4 положении или дизамещенным в 3,4-положении электроноакцепторной группой.
  24. 24. Соединение по п.22 или 23, где Υ является монозамещенным в 2'-положении или 3'положении или дизамещенным в 2'- или 3'положении моноциклического кольца.
  25. 25. Соединение по п. п.22 или 23, где п и т каждый равен 1 или более.
  26. 26. Соединение по любому из пп.22-25, где Х является кислородом.
  27. 27. Соединение по п.22, которое представляет собой
    131
    132 №(4-нитро-2-(фенилсульфониламино)фенил)-Х-фенилмочевину;
    №[(2-фенилсульфамидо)-4-цианофенил]Х-(2-бромфенил)мочевину;
    №(2-(аминосульфонамидофенил)фенил)Х-(2-бромфенил)мочевину;
    №(2-(аминосульфонилстирил)фенил)-Х(2-бромфенил)мочевину;
    2-[(3,4-диметоксифенилсульфонил)амино] фенил)-Х-(2-бромфенил)мочевину;
    №(2-[(4-ацетамидофенилсульфонил)амино]фенил)-Х-(2-бромфенил)мочевину;
    №(2-(аминосульфонил(2-тиофен)фенил)Х-(2-бромфенил)мочевину;
    №(2-(аминосульфонил(3-толил)фенил)-Х(2-бромфенил)мочевину;
    №(2-(аминосульфонил(8-хинолинил)фенил)-Х-(2-бромфенил)мочевину;
    №(2-(аминосульфонилбензил)фенил)Х-(2бромфенил)мочевину;
    №[2-[[[2-(трифторметил) фенил] сульфо нил]амино]фенил]-Х-(2-бромфенил)мочевину;
    №(2-бромфенил) -Ν' - [2-диметиламино сульфониламино] фенил] мочевину;
    №[2-(фенетилсульфониламино)фенил]-Х(2-бромфенил)мочевину;
    №[2-[(2-ацетамидо -4 -метилтиазол-5 -ил) сульфониламино] фенил] -Х-(2-бромфенил)мочевину;
    N-[2- [(2,3-дихлортиен-5 -ил)] сульфониламино] фенил] -Х-(2-бромфенил)мочевину;
    №[2-[(3,5-бистрифторметилфенил)сульфониламино]фенил]-Х-(2-бромфенил)мочевину;
    №[2-[(2-бензил)сульфониламино-(5-трифторметил)фенил]-Х-(2-бромфенил)мочевину;
    №[2-[2-(3-нитрофенил)сульфониламино] фенил] -Х-(2-бромфенил)мочевину;
    №[[2-(18)-10-камфорсульфониламино]фенил] -Х-(2-бромфенил)мочевину;
    №[2-[2-(2-нитро -(4 -трифторметил) фенил) сульфониламино]фенил-Ы'-(2-бромфенил)мочевину;
    №[2-(аминосульфонилфенил)-3-аминофенил] -Х-(2-бромфенил)мочевину или его фармацевтически приемлемая соль.
  28. 28. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.22-27 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
  29. 29. Способ лечения болезненного состояния, опосредованного хемокином, где хемокин связывается у млекопитающего с ГЬ-8 а- или Ьрецептором, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы Ца) по п.22.
  30. 30. Соединение формулы где Х является кислородом;
    X! является кислородом или серой;
    Κι независимо выбирают из водорода; галогена; нитро; циано; С1-10-алкила; галогензамещенного С1-10-алкила; С2-10-алкенила; С1_10алкокси; галогензамещенного СЫ0-алкокси; азида; δ(Ο)ΐΚ4; (€''Κ.8Κ8)4§(Ο)|Κ..4; гидрокси; гидроксизамещенного С1-4-алкила; арила; арил-С1-4алкила; арил-С2-10-алкенила; арилокси; арил-С^ 4-алкилокси; гетероарила; гетероарилалкила; гетероарил-С2-10 алкенила; гетероарил-С1-4алкилокси; гетероциклической группы; гетероциклического С1-4-алкила; гетероциклического С1-4-алкилокси; гетероциклического С2-10алкенила; (СК8К8)ЧХК4К5; (ί’Κ8Κ8),|ί’(Ο)ΝΚ.|Κ5; С2-10-алкенил ^Ο)ΝΚ4Κ5; ^Κ8Κ8)(£(Ο)ΝΚ4Κ40; 8(Ο)3Κ6; (€Κ8Κ8),€(Ο)Κη; С-ю-алкенилС(О)КП; Скн-алкенил-СХОЮВн;
    (СЩКДСЮЖп; (СЩадДСЮЖи;
    (СЩИД^ОДКц; (СК8К8)4С(Хк4)ХЕ4К5;
    (СЩКД^С^Жи; (С Ί+Ι+ΙΝ Ιδ(Ο);Κ·;; (ΟΚ8Κ8)4δ(Ο)2ΝΚ4Κ5 или две группы Κ вместе могут образовывать Ο-(0Η2)8Ο- или 5-6-членное ненасыщенное кольцо, и где алкильные, арильные, арилалкильные, гетероарильные, гетероциклические группы могут быть необязательно замещенными;
    ΐ равно 0 или представляет собой целое число, имеющее значение, равное 1 или 2;
    8 представляет целое число, имеющее значение от 1 до 3;
    К4 и К5 независимо являются водородом, необязательно замещенным С1-4-алкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным арил-С1-4-алкилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным гетероарил С1-4-алкилом, гетероциклической группой, гетероциклическим С14-алкилом, или К4 и К5 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7 членное кольцо, которое может необязательно включать дополнительный гетероатом, выбранный из Ο/Ν/δ;
    Υ является водородом; галогеном; нитро; циано; галогензамещенным См^алкилом; С1_10алкилом; С2-10-алкенилом; С140-алкокси; галогензамещенным С1-10-алкокси; азидом;
    (ΓΚ8Κ8)δ(Ο).Ι+; (+1+18)01+; гидрокси; гидроксизамещенным С1-4-алкилом; арилом; арил-С1 4-алкилом; арилокси; арил-С1-4-алкилокси; арилС2-10-алкенилом; гетероарилом; гетероарилалкилом; гетероарил-С1-4-алкилокси; гетероарил-С210-алкенилом; гетероциклической группой; гетероциклическим С1-4-алкилом; гетероциклическим С2-10-алкенилом; (СК8К8)ЧХК4К5; С2-юалкенил-С(О)ХК4К5; (+Κ8Κ8).+(Ο)\ΚιΚ,;
    (+I+I+)+(Ο)\Ί+I+; δ(Ο);Ι+; (СВДОДОКц; С2-10-алкенил-С(О)К-11; (+Κ8Κ8)Ι|0(Ο)ΟΚ||; С2-10 алкенил-С(О)Кп; (СΚ8Κ8)^ΟС(О)ОΚ11;
    (Садд^одяп; ιΠ++νοΟ)®;
    (ϋΚΚΟ,δ^ΝΚ^; (С^Ю^С^^Ю;
    (СК8К8)чХК4С(ХК5)Кц; или две группы Υ вместе могут образовывать Ο-(СН2)5О- или 5-6членное ненасыщенное кольцо; и где алкиль133
    134 ные, арильные, арилалкильные, гетероарильные, гетероарилалкильные, гетероциклические, гетероциклические алкильные группы могут быть необязательно замещенными;
    μ равно 0 или представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 10;
    η представляет целое число, имеющее значение от 1 до 3;
    т представляет целое число, имеющее значение от 1 до 3;
    Е6 и Е- независимо являются водородом или С1-4-алкильной группой, или Е6 и Е- вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, которое может необязательно содержать дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы;
    Е8 является водородом или С1-4-алкилом;
    Е.10 является С1-10-алкил-С(О)2К8;
    Е.ц является водородом, необязательно замещенным С1-4-алкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным арил-С1-4-алкилом; необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным гетероарил-С1-4-алкилом, необязательно замещенной гетероциклической группой или необязательно замещенной С1-4-алкилгетероциклической группой;
    Е13 является С1-4-алкилом, арилом, арилС1-4-алкилом, гетероарилом, гетероарил-С1-4алкилом, или гетероциклическим С1-4-алкилом;
    ЕЬ является ΝΚ6Κ7, алкилом, арилом, арилС1-4-алкилом, арил-С2-4-алкенилом, гетероарилом, гетероарил-С1-4-алкилом, гетероарил-С2-4алкенилом, гетероциклической группой, гетероциклическим СВ4-алкилом, гетероциклическим С2-4-алкенилом или камфорой, причем все из этих групп могут быть необязательно замещенными при условии, что когда η = 1, тогда Υ является замещенным в 2- или 3-положении;
    когда η = 2, тогда Υ является дизамещенным в 2'-3'-положении, 2'-5'-положении, 2'-6'положении, 3'-5'-положении или 3'-6'положении;
    когда η = 3, тогда Υ является тризамещенным в 2'-3'-5' или в 2'-3'-6'-положениях; и кроме того, при условии, что когда Χι является О, т = 2, Κι является 2трет.-бутилом, 4-метилом, и η = 3, тогда Υ не является 2'-ОН, 3'-трет.-бутилом, 5'-метилом;
    когда Χι является О, т = 1, Е1 является 4метилом, и η=2, тогда Υ не является 2'-ОН, 5'метилом;
    когда Χ1 является О, т = 1, Е1 является водородом и η = 2, тогда Υ не является 2'-6'диэтилом;
    когда Χι является О, т= 1, Е1 является 6ОН и η = 2, тогда Υ не является 2'-5'-метилом;
    когда Χι является 8, т = 1, Е1 является 4этилом и η = 1, тогда Υ не является 2-метокси;
    когда Χ1 является О, т = 1, Е1 является 5нитро и η = 2, тогда Υ не является 2-фтор-5 нитро, или 2-метил-5-нитро, или 2,3-дихлор, или 2-метил-6-хлор, или 2,5-диметокси, или 2метил-3-хлор;
    когда Χι является О, т= 1, Е1 является 3нитро и η = 1, тогда Υ не является водородом;
    когда Χι является О, т=1, Е1 является 3нитро и η = 2, тогда Υ не является 2,5-дихлором;
    когда Χ1 является О, т = 1, Е1 является водородом и η = 2, тогда Υ не является 2-метил-5хлором;
    когда Χ1 является О, т = 1, Е1 является 5хлором и η = 1, тогда Υ не является водородом;
    когда Χι является О, т=1, Е является 5хлором и η = 2, тогда Υ не является 2-фтор-5нитро, или 3,4-дихлором, или 2-метил-5-нитро;
    когда Χι является О, т = 1, Κι является 4амино и η = 1, тогда Υ не является водородом;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  31. 31. Соединение по п.30, где Е является замещенным в 3-положении, 4-положении или дизамещенным в 3,4-положении электроноакцепторной группой.
  32. 32. Соединение по п.30, где Е является нитро, циано или галогеном.
  33. 33. Соединение по п.32, где Е1 является циано или бромом, а Χ1 является кислородом.
  34. 34. Соединение по любому из пп.30-33, где Υ является монозамещенным в 2'-положении или 3'-положении, или дизамещенным в 2' или 3' положении моноциклического кольца.
  35. 35. Соединение по п.34, где монозамещенная группа Υ является галогеном, алкокси или алкилом.
  36. 36. Соединение по п.30, где Υ и Е1 оба являются отличными от водорода.
  37. 37. Соединение по п.30, где η + т = 2.
  38. 38. Соединение по любому из пп.30-37, где Χ1 является кислородом.
  39. 39. Соединение по п.30, которое является №(2-гидрокси-4-цианофенил)-Ы'-(2бромфенил)мочевиной или ее фармацевтически приемлемой солью.
  40. 40. Соединение по п.30, которое является №(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2-бром- фенил)мочевиной;
    №(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2-фенилфенил)мочевиной;
    №(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2-метилтиофенил)мочевиной;
    №(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2,3-дихлорфенил)мочевиной;
    №(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2-хлорфенил)мочевиной;
    №(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2,3-метилендиоксифенил)мочевиной;
    №(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2-метокси-3 -хлорфенил)мочевиной;
    №(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2-фенилоксифенил)мочевиной;
    №(2-гидрокси-3-хлорфенил)-Ы'-(бромфенил)мочевиной;
    135
    136
    Ы-(2-гидрокси-3-глицинметилэфиркарбонилфенил)-Ы'-(2-бромфенил)мочевиной;
    Ы-(3-нитро-2-гидроксифенил)-Ы'-(2-бромфенил)мочевиной;
    Ы-(2-гидрокси-4-цианофенил)-Ы'-(2-бромфенил)мочевиной;
    Ы-(2-гидрокси-3,4-дихлорфенил)-Ы'-(2бромфенил)мочевиной;
    Ы-(3-циано-2-гидроксифенил)-Ы'-(2-бромфенил)мочевиной;
    Ы-(2-гидрокси-4-цианофенил)-Ы'-(2-метоксифенил)мочевиной;
    Ы-(2-гидрокси-4-цианофенил)-Ы'-(2-фенилфенил)мочевиной;
    Ы-(2-гидрокси-4-цианофенил)-Ы'-(2.3-дихлорфенил)мочевиной;
    Ы-(2-гидрокси-4-цианофенил)-Ы'-(2-метилфенил)мочевиной;
    Ы-(2-гидрокси-3-циано-4-метилфенил)-Ы'(2-бромфенил)мочевиной;
    Ы-(4-циано-2-гидроксифенил)-Ы'-(2-трифторметилфенил)мочевиной;
    Ы-(3-трифторметил-2-гидроксифенил)-Ы'(2-бромфенил)мочевиной;
    Ы-(3-фениламинокарбонил-2-гидроксифенил)-Ы'-(2-бромфенил)мочевиной;
    Ы-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2-иодфенил)мочевиной;
    Ы-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-Ы'-(2-бромфенил)тио;
    (Е)-Ы-(3-[(2-аминокарбонил)этенил]-2-гидроксифенил]-Ы'-(2-бромфенил)мочевиной;
    Ы-(2-гидрокси-3,4-дихлорфенил)-Ы'-(2-метоксифенил)мочевиной;
    Ы-(2-гидрокси-3,4-дихлорфенил)-Ы'-(2-фенилфенил)мочевиной;
    Ы-(2-гидрокси-3,4-дихлорфенил)-Ы'-(2.3дихлорфенил)мочевиной;
    Ы-(2-гидрокси-5-нитрофенил)-Ы'-(2.3дихлорфенил)мочевиной или;
    Ы-(2-гидрокси-3-цианофенил)-Ы'-(2.3-дихлорфенил)мочевиной или ее фармацевтически приемлемой солью.
  41. 41. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.30-40 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
  42. 42. Способ лечения болезненного состояния, опосредованного хемокином, где хемокин связывается у млекопитающих с ГБ-8 а- или Ьрецептором, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы Цс) по любому из пп.30-41.
  43. 43. Соединение, которое представляет собой Ы-(2-гидрокси-4-цианофенил)-Ы'-(2-бромфенил)мочевину или ее фармацевтически приемлемую соль.
  44. 44. Фармацевтическая композиция, включающая Ы-(2-гидрокси-4-цианофенил)-Ы'-(2бромфенил)мочевину или ее фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
  45. 45. Применение Ы-(2-гидрокси-4- цианофенил)-Ы'-(2-бромфенил)мочевины или ее фармацевтически приемлемой соли для получения терапевтической композиции для лечения заболевания, опосредованного хемокином, где хемокин связывается у млекопитающих с ГБ-8- а или Ь-рецептором.
  46. 46. Применение по п.45. где заболевание, опосредованное хемокином, выбирают из псориаза или атонического дерматита.
  47. 47. Применение по п.45. где заболевание, опосредованное хемокином, выбирают из астмы, хронического легочного заболевания, респираторного дистресс-синдрома, артрита, воспалительных кишечных заболеваний, болезни Крона, неспецифических язвенных колитов, септического шока, эндотоксинового бактериально-токсического шока, сепсиса, вызванного грамотрицательными бактериями, синдрома токсического шока, удара, повреждения сердечной или почечной реперфузии, рестеноза, ангиогенеза, гломерулонефрита, тромбоза, болезни Альцгеймера, гомологичной болезни (трансплантат против хозяина) или отторжения трансплантата.
EA199800733A 1995-02-17 1996-08-21 Антагонисты рецептора il-8 EA001436B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39026095A 1995-02-17 1995-02-17
PCT/US1996/002260 WO1996025157A1 (en) 1995-02-17 1996-02-16 Il-8 receptor antagonists
PCT/US1996/013632 WO1997029743A1 (en) 1995-02-17 1996-08-21 Il-8 receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800733A1 EA199800733A1 (ru) 1999-04-29
EA001436B1 true EA001436B1 (ru) 2001-02-26

Family

ID=23541762

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800733A EA001436B1 (ru) 1995-02-17 1996-08-21 Антагонисты рецептора il-8

Country Status (19)

Country Link
US (2) US5886044A (ru)
EP (2) EP0809492A4 (ru)
JP (2) JPH11503110A (ru)
KR (1) KR19990082622A (ru)
CN (2) CN1215990A (ru)
AU (1) AU725456B2 (ru)
BG (1) BG102690A (ru)
BR (1) BR9612779A (ru)
CA (1) CA2245927A1 (ru)
EA (1) EA001436B1 (ru)
HU (1) HUP0000467A3 (ru)
IL (1) IL125717A0 (ru)
NO (1) NO983737L (ru)
NZ (1) NZ316710A (ru)
OA (1) OA10840A (ru)
PL (1) PL328562A1 (ru)
SK (1) SK110198A3 (ru)
TR (1) TR199801592T2 (ru)
WO (2) WO1996025157A1 (ru)

Families Citing this family (172)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0809492A4 (en) * 1995-02-17 2007-01-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US6054472A (en) * 1996-04-23 2000-04-25 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US6211373B1 (en) * 1996-03-20 2001-04-03 Smithkline Beecham Corporation Phenyl urea antagonists of the IL-8 receptor
EP0914319B1 (en) 1996-05-20 2001-11-21 Teijin Limited Diarylalkyl cyclic diamine derivatives as chemokine receptor antagonists
JP2000513359A (ja) * 1996-06-27 2000-10-10 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ―８受容体拮抗薬
EP0957907A4 (en) * 1996-08-06 2001-08-16 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
JP2000515554A (ja) 1996-08-06 2000-11-21 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ―８受容体アンタゴニスト
WO1998006398A1 (en) * 1996-08-15 1998-02-19 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
CA2268085A1 (en) * 1996-10-22 1998-04-30 Go Wakabayashi Sepsis remedy comprising anti-il-8 antibody as active ingredient
DE19651040C2 (de) * 1996-12-09 1999-01-28 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-5-alkyl-phenolen
HUP0001943A3 (en) * 1997-01-23 2002-12-28 Smithkline Beecham Corp Benzimidazole and benzotriazole derivatives, their use, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6436927B1 (en) 1997-02-12 2002-08-20 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
WO1998034929A1 (en) * 1997-02-12 1998-08-13 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
US6696475B2 (en) 1997-04-22 2004-02-24 Neurosearch A/S Substituted phenyl derivatives, their preparation and use
US6344476B1 (en) * 1997-05-23 2002-02-05 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase activity by aryl ureas
CA2294042A1 (en) * 1997-06-26 1999-01-07 David Kent Herron Antithrombotic agents
AU8673198A (en) * 1997-07-29 1999-02-22 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
US7067117B1 (en) 1997-09-11 2006-06-27 Cambridge University Technical Services, Ltd. Compounds and methods to inhibit or augment an inflammatory response
US6989435B2 (en) 1997-09-11 2006-01-24 Cambridge University Technical Services Ltd. Compounds and methods to inhibit or augment an inflammatory response
CN1213022C (zh) * 1997-12-22 2005-08-03 拜尔有限公司 用对称和不对称的取代二苯脲抑制raf激酶
AU2003204708B2 (en) * 1997-12-22 2006-05-25 Bayer Healthcare Llc Inhibition of Raf Kinase using Substituted Heterocyclic Ureas
CZ299156B6 (cs) * 1997-12-22 2008-05-07 Bayer Corporation Substituované heterocyklické mocoviny, farmaceutické prípravky je obsahující a jejich použití
US20080300281A1 (en) * 1997-12-22 2008-12-04 Jacques Dumas Inhibition of p38 Kinase Activity Using Aryl and Heteroaryl Substituted Heterocyclic Ureas
US7329670B1 (en) 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
EP1087661A4 (en) * 1998-06-17 2003-04-16 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
AU8594198A (en) * 1998-07-23 2000-02-14 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
JP2002523487A (ja) * 1998-08-28 2002-07-30 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ３−ヒドロキシ−４−アミノ−ベンゾニトリルの改良された合成方法
AP2001002103A0 (en) 1998-10-22 2001-03-31 Neurosearch As Substituted phenyl derivatives, their preparation and use.
WO2000034260A2 (en) * 1998-12-09 2000-06-15 American Home Products Corporation Alpha-methylbenzyl-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing a phenylenediamine group
ATE272052T1 (de) * 1998-12-09 2004-08-15 Wyeth Corp Thioharnstoff-inhibitoren von herpes-virus
US6335350B1 (en) 1998-12-09 2002-01-01 American Home Products Corporation Acetamide and substituted acetamide-containing thiourea inhibitors of herpes viruses
US6207715B1 (en) 1998-12-09 2001-03-27 American Home Products Corporation Alpha-methylbenzyl-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing a substituted phenylene-diamine group
US6166028A (en) 1998-12-09 2000-12-26 American Home Products Corporation Diaminopuridine-containing thiourea inhibitors of herpes viruses
US6197803B1 (en) 1998-12-09 2001-03-06 American Home Products Corporation Heterocyclic carboxamide-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing phenylenediamine group
US6255349B1 (en) 1998-12-09 2001-07-03 American Home Products Corporation Alph-methylbenzyl-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing a phenylenediamine group
US6201013B1 (en) 1998-12-09 2001-03-13 American Home Products Corporation Heterocyclic carboxamide-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing a substituted phenylenediamine group
US6262090B1 (en) 1998-12-09 2001-07-17 American Home Products Corporation Aminopyridine-containing thiourea inhibitors of herpes viruses
US20080269265A1 (en) * 1998-12-22 2008-10-30 Scott Miller Inhibition Of Raf Kinase Using Symmetrical And Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas
US7928239B2 (en) 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
JP2002534468A (ja) * 1999-01-13 2002-10-15 バイエル コーポレイション ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素
US7351834B1 (en) 1999-01-13 2008-04-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP1140840B1 (en) 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
EP1157026A1 (en) 1999-02-22 2001-11-28 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Polycyclo heterocyclic derivatives as antiinflammatory agents
DE60023853T2 (de) * 1999-03-12 2006-05-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Aromatische heterozyklische verbindungen als antientzündungwirkstoffe
DE60014603T2 (de) 1999-03-12 2006-02-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Heterocyklischer harnstoff und verwandte verbindungen als entzündungshemmende mittel
CA2361819A1 (en) * 1999-03-17 2000-09-21 Astrazeneca Ab Amide derivatives
AR029361A1 (es) * 1999-05-28 2003-06-25 Smithkline Beecham Corp Compuestos de guanidina ciclicas antagonistas de los receptores de la il- 8, composicion farmaceutica que los comprende y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento
CO5190710A1 (es) * 1999-06-15 2002-08-29 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de un receptor de il-8 un receptor de il-8
CO5200760A1 (es) * 1999-06-16 2002-09-27 Smithkline Beecham Corp Antagonistas del receptor de la il-8 ceptor il-8
KR20020029419A (ko) * 1999-07-07 2002-04-18 다비드 에 질레스 퀴나졸린 유도체
DE60024830T2 (de) 1999-07-09 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur herstellung heteroarylsubstituierter ureaverbindungen
ES2251395T3 (es) 1999-07-26 2006-05-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de biarilureas.
CO5271663A1 (es) * 1999-11-09 2003-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas del receptor il-8
WO2001036403A1 (en) * 1999-11-16 2001-05-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Urea derivatives as anti-inflammatory agents
US6525046B1 (en) 2000-01-18 2003-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US6608052B2 (en) 2000-02-16 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
JP2003524655A (ja) * 2000-03-01 2003-08-19 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
AR030273A1 (es) 2000-03-10 2003-08-20 Smithkline Beecham Corp Compuestos de hidroxifenil urea sustituidos con sulfonamidas, composiciones farmaceuticas que los comprenden, y uso de los mismos en la fabricacion de medicamentos para tratar una enfermedad mediada por una quimioquina
US20030050298A1 (en) * 2000-03-10 2003-03-13 Palovich Michael R Il-8 receptor antagonists
EP1274415A4 (en) * 2000-03-14 2005-09-07 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
CO5280089A1 (es) * 2000-03-16 2003-05-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas del receptor il-8
UY26627A1 (es) * 2000-03-24 2001-09-28 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8
AU4875301A (en) * 2000-04-14 2001-10-30 Kureha Chemical Ind Co Ltd Nitrogenous compounds and antiviral drugs containing the same
IL152775A0 (en) 2000-05-30 2003-06-24 Smithkline Beecham Corp Il-8 receptor antagonists
HUP0300754A3 (en) * 2000-07-18 2009-03-02 Smithkline Beecham Corp Use of il-8 receptor antagonists in the treatment of virus infections
US20020183393A1 (en) * 2000-09-15 2002-12-05 Morgans David J. Inhibitors of Rho C
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
DE60216229T2 (de) * 2001-01-16 2007-10-04 Smithkline Beecham Corp. Il-8-rezeptorantagonisten
EP1357909B1 (en) * 2001-01-16 2009-01-07 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
US6949567B2 (en) 2001-02-26 2005-09-27 4Sc Ag Compounds for the treatment of protozoal diseases
DE10109204A1 (de) * 2001-02-26 2002-09-19 4Sc Ag Verbindungen zur Behandlung von Protozoen-Erkrankungen
ITMI20010395A1 (it) 2001-02-27 2002-08-27 Dompe Spa Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate
KR100850330B1 (ko) 2001-02-28 2008-08-04 템플 유니버시티-오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션 Ｎ-(아릴)-2-아릴에텐술폰아미드 및 이를 이용한 약학적 조성물
US7371763B2 (en) * 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
EP1389460A1 (en) * 2001-05-24 2004-02-18 Kureha Chemical Industry Co., Ltd. Cxcr4-antagonistic drugs comprising nitrogen-containing compound
US20040038854A1 (en) * 2001-07-16 2004-02-26 Dillon Susan B. Use of il-8 receptor antagonists in the treatment of virus infections
US6791892B2 (en) * 2001-07-18 2004-09-14 Samsung Electronics Co., Ltd. Method of generating an initializing signal during power-up of semiconductor memory device
ES2393900T3 (es) * 2001-12-03 2012-12-28 Bayer Healthcare Llc Compuestos de aril-urea en combinación con otros agentes citostáticos o citotóxicos para tratamiento de cánceres humanos
US20080108672A1 (en) * 2002-01-11 2008-05-08 Bernd Riedl Omega-Carboxyaryl Substituted Diphenyl Ureas As Raf Kinase Inhibitors
US20040023961A1 (en) * 2002-02-11 2004-02-05 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenisis inhibiting activity
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
EP2324825A1 (en) * 2002-02-11 2011-05-25 Bayer Healthcare LLC Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
PT1580188E (pt) * 2002-02-11 2012-01-25 Bayer Healthcare Llc Aril-ureias como inibidores de cinases
ATE386030T1 (de) 2002-02-25 2008-03-15 Boehringer Ingelheim Pharma 1,4-disubstituierte benzokondensierte cycloalkyl- harnstoffverbindungen zur behandlung von zytokinvermittelten erkrankungen
IL163608A0 (en) * 2002-02-28 2005-12-18 Univ Temple Amino-substituted sulfonanilides and derivatives thereof for treating proliferative disorders
KR20030080509A (ko) * 2002-04-09 2003-10-17 주식회사 엘지생명과학 우레아, 티오우레아 및 설파마이드 유도체를 함유하는항균제 조성물
US20030236287A1 (en) * 2002-05-03 2003-12-25 Piotrowski David W. Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
AU2003260280A1 (en) * 2002-08-01 2004-02-23 Neurosearch A/S Compounds useful for the treatment of diseases responsive to antiangiogenetic therapy
KR100863667B1 (ko) * 2002-09-11 2008-10-15 가부시끼가이샤 구레하 아민 화합물 및 그 용도
EP1402887A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-31 Jerini AG New compounds for the inhibition of undesired cell proliferation and use thereof
TW200418812A (en) 2002-10-29 2004-10-01 Smithkline Beecham Corp IL-8 receptor antagonists
DE10251830A1 (de) * 2002-11-07 2004-05-19 Wella Ag 2-Amino-5-ethylphenol enthaltendes Mittel zum Färben von Keratinfasern
JP2006507329A (ja) 2002-11-21 2006-03-02 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ 新規アリールウレイド安息香酸誘導体及びその使用
AU2003300360A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Migenix Corp. Ligands of adenine nucleotide translocase (ant) and compositions and methods related thereto
US20060229335A1 (en) * 2002-12-24 2006-10-12 Bradley Teegarden Diarylamine and arylheteroarylamine pyrazole derivatives as modulators of 5ht2a
US7220768B2 (en) * 2003-02-11 2007-05-22 Wyeth Holdings Corp. Isoxazole-containing thiourea inhibitors useful for treatment of varicella zoster virus
NZ626589A (en) * 2003-02-21 2016-01-29 Resmed Ltd Nasal assembly
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
EP1457485A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-15 Dompé S.P.A. Sulfonic acids, their derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP1608319A4 (en) * 2003-04-03 2007-02-28 Univ California IMPROVED HEMMER FOR SOLUBLE EPOXY HYDROLASE
ATE366108T1 (de) 2003-05-20 2007-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Diaryl-harnstoffe für durch pdgfr vermittelte krankheiten
DE602004000260T2 (de) * 2003-07-22 2006-08-24 Arena Pharmaceuticals, Inc., San Diego Diaryl- und arylheteroarylharnstoffderivate als modulatoren des 5-ht2a-serotoninrezeptors, die sich zur prophylaxe und behandlung von damit im zusammenhang stehenden erkrankungen eignen
NZ580384A (en) 2003-07-23 2011-03-31 Bayer Pharmaceuticals Corp 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-ureido]-3-fluorophenoxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamide and metabolites for the treatment and prevention of diseases and conditions
WO2005023238A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-17 Poseidon Pharmaceuticals A/S Erg channel openers for the treatment of hyperexcitability-related neuronal diseases
JP2007504202A (ja) 2003-09-04 2007-03-01 ポセイドン ファーマシュティカルズ アクティーゼルスカブ 心臓不整脈を治療するためのｅｒｇチャネル開口薬
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
JP3977411B2 (ja) * 2004-03-10 2007-09-19 株式会社クレハ アミン系塩基性化合物とその用途
EP1765311A4 (en) 2004-03-16 2009-04-29 Univ California REDUCTION OF NEPHROPATHY WITH INHIBITORS OF SOLUBLE EPOXY HYDROLASE AND EPOXYEICOSANOIDS
CA2559038C (en) * 2004-03-23 2013-09-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing substituted n-aryl-n'-[3-(1h-pyrazol-5-yl) phenyl] ureas and intermediates thereof
CA2561639A1 (en) * 2004-03-29 2005-10-06 Neurosearch A/S Novel urea derivatives and their medical use
JP2007535565A (ja) 2004-04-30 2007-12-06 バイエル ファーマシューティカルス コーポレーション 癌の治療に有用な置換ピラゾリル尿素誘導体
MXPA06013022A (es) * 2004-05-12 2007-01-23 Squibb Bristol Myers Co Antagonistas de urea de receptor p2y1 utiles en el tratamiento de condiciones tromboticas.
US7550499B2 (en) 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
EP1745032B1 (en) 2004-05-12 2013-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. CXCR1 and CXCR2 chemokine antagonists
FR2872159B1 (fr) * 2004-06-28 2007-10-05 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux derives acides carboxyliques phenyliques et leur utilisation dans le traitement du diabete
AP2326A (en) 2004-08-12 2011-11-24 Pfizer Triazolopyridinylsulfanyl derivatives as p38 map kinase inhibitors.
JP4551450B2 (ja) * 2004-08-16 2010-09-29 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー ケラチン繊維用染色剤、前記ケラチン繊維用染色剤を含有する染色組成物、及びそれらの使用
EP1634573A1 (en) * 2004-08-16 2006-03-15 The Procter and Gamble Company 2-(Amino or substituted Amino)-5,6-substituted Phenol compounds, dyeing compositions containing them, and use thereof
AU2005295167B2 (en) * 2004-10-20 2012-05-10 The Regents Of The University Of California Improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
WO2006043950A1 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
WO2006047302A1 (en) 2004-10-21 2006-05-04 Transtech Pharma, Inc. Bissulfonamide compounds as agonists of galr1, compositions, and methods of use
PE20061130A1 (es) * 2004-11-19 2007-01-05 Arena Pharm Inc Derivados de 3-fenil-pirazol como moduladores del receptor de serotonina 5-ht2a
US20080015223A1 (en) * 2004-12-03 2008-01-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole Derivatives as Modulators of the 5-Ht2a Serotonin Receptor Useful for the Treatment of Disorders Related Thereto
CA2594563A1 (en) * 2005-01-19 2006-07-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis or treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy
US7645778B2 (en) 2005-01-19 2010-01-12 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl compounds as P2Y1 receptor inhibitors
EP1864136A1 (en) * 2005-03-23 2007-12-12 AstraZeneca AB Screen
US7728008B2 (en) 2005-06-27 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company N-linked heterocyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7714002B2 (en) 2005-06-27 2010-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
ATE485269T1 (de) 2005-06-27 2010-11-15 Bristol Myers Squibb Co C-verknüpfte zyklische antagonisten des p2y1- rezeptors mit eignung bei der behandlung thrombotischer leiden
EP1896417B1 (en) 2005-06-27 2011-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Linear urea mimics antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
GB0526255D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
EP1983971A4 (en) * 2006-01-25 2010-11-24 Synta Pharmaceuticals Corp SUBSTITUTED AROMATIC COMPOUNDS FOR USE AGAINST INFLAMMATION AND IMMUNE DISORDERS
MX2008013599A (es) * 2006-04-21 2008-10-31 Smithkline Beechman Corp Antagonistas del receptor il-8.
PL2009992T3 (pl) * 2006-04-21 2012-11-30 Glaxosmithkline Llc Antagoniści receptora IL-8
WO2007127930A2 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Kansas State University Research Foundation Compounds affecting gap junction activity
CA2646081C (en) 2006-05-18 2017-06-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms and processes for the preparation of phenyl-pyrazoles useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
ES2536762T3 (es) 2006-05-18 2015-05-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Aminas primarias y sus derivados como moduladores del receptor de la serotonina 5-HT2A útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con este
EP3395816A1 (en) 2006-05-18 2018-10-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
TW200817006A (en) * 2006-06-23 2008-04-16 Smithkline Beecham Corp IL-8 receptor antagonist
TWI415845B (zh) 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
US7960569B2 (en) 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
WO2008047067A1 (en) * 2006-10-20 2008-04-24 University Court Of The University Of Edinburgh Treatment of inflammatory disease
WO2009023253A2 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Arena Pharmaceuticals Inc. IMIDAZO[L,2-α]PYRIDINE DERIVATIVES AS MODULATORS OF THE 5-HT2A SEROTONIN RECEPTOR USEFUL FOR THE TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO
KR20100087300A (ko) * 2007-09-28 2010-08-04 글락소스미스클라인 엘엘씨 글리코겐 포스포릴라아제 억제제 화합물 및 이의 약학적 조성물
US20110021538A1 (en) * 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
ES2666324T3 (es) * 2008-10-28 2018-05-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Composiciones de un modulador del receptor de serotonina 5-HT2A útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
WO2010092440A1 (en) * 2009-02-16 2010-08-19 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Cxcr2 receptor antagonists for the treatment or the prevention of insulin resistance
WO2011022028A2 (en) * 2009-05-18 2011-02-24 Tufts University Small molecule antagonists of phosphatidylinositol-3, 4, 5-triphosphate (pip3) and uses thereof
CA2783696A1 (en) * 2009-12-17 2011-06-23 Galderma Research & Development Use of compounds in the treatment or prevention of skin disorders
US8980891B2 (en) 2009-12-18 2015-03-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
BRPI1004176A2 (pt) * 2010-10-25 2015-08-11 Univ Rio De Janeiro Compostos aril e/ou hetero aril uréias funcionalizados; processo de síntese desses composto; composição farmacêutica contendo tais compostos e usos
US8648118B2 (en) 2010-12-17 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic ring system substituted amide functionalised phenols as medicaments
WO2012149540A1 (en) 2011-04-28 2012-11-01 The Broad Institute Inc Inhibitors of histone deacetylase
EP2877444B1 (en) 2012-07-27 2020-09-02 The Broad Institute, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US9518011B2 (en) 2012-11-21 2016-12-13 Nippon Soda Co., Ltd. Recording material produced using non-phenol compound
WO2014100438A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 The Broad Institute, Inc. Cycloalkenyl hydroxamic acid derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors
CN104995033B (zh) * 2013-02-13 2017-10-13 王子控股株式会社 热敏记录体
CN105283316B (zh) * 2013-05-22 2018-03-30 王子控股株式会社 热敏记录体
JP2018516992A (ja) 2015-06-12 2018-06-28 アクソファント サイエンシーズ ゲーエムベーハーＡｘｏｖａｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｇｍｂｈ レム睡眠行動障害の予防および処置のために有用なジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体
EP3117835A1 (en) * 2015-07-14 2017-01-18 Dompé farmaceutici s.p.a. Il-8 inhibitors for use in the treatment of certain urological disorders
RU2018103338A (ru) 2015-07-15 2019-08-15 Аксовант Сайенсиз Гмбх Производные диарил- и арилгетероарилмочевины для профилактики и лечения галлюцинаций, ассоциированных с нейродегенеративным заболеванием
US10093617B1 (en) * 2015-10-30 2018-10-09 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for producing 2-amino-4-substituted phenol
US10647665B2 (en) 2016-06-22 2020-05-12 Fudan University Biaryl urea derivative or salt thereof and preparation process and use for the same
CN107522641B (zh) * 2016-06-22 2020-05-05 复旦大学 联芳基脲类衍生物或其盐及其制备方法和用途
JP7252125B2 (ja) * 2016-10-03 2023-04-04 ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレーション 糖尿病性腎症の予防および処置
CN110698373A (zh) * 2019-11-07 2020-01-17 温州大学 N-（2-（甲硫基）苯基）乙酰胺类化合物的制备方法及其净化提纯方法
CN112321452B (zh) * 2020-09-11 2022-11-29 北京红惠新医药科技有限公司 厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐、制备方法及应用

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2363074A (en) * 1938-06-16 1944-11-21 Geigy Ag J R Halogen substituted acylamino sulphonic acids of the aromatic series and their manufacture
US3332981A (en) * 1964-09-14 1967-07-25 Gen Aniline & Film Corp Urea stilbene brighteners
US3996253A (en) * 1966-01-11 1976-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for the preparation of color images
GB1210596A (en) * 1967-04-06 1970-10-28 Armour Grocery Products Compan Antiseptic compositions
CH506240A (de) * 1969-02-04 1971-04-30 Ciba Geigy Ag Verwendung von N-Hydroxyphenyl-N'-phenylharnstoffen zur Bekämpfung schädlicher Mikroorganismen ausserhalb der Textilindustrie
SE370866B (ru) * 1968-03-21 1974-11-04 Ciba Geigy Ag
GB1281437A (en) * 1970-07-23 1972-07-12 Ici Ltd Urea derivatives
US3856951A (en) * 1971-06-21 1974-12-24 Co Pfizer Inc Substituted benzoic acid hypoliphemic agents
US3855285A (en) * 1971-06-21 1974-12-17 Pfizer Acylmethylthio-trifluoromethyl-benzoic acids
GB1408198A (en) * 1971-08-23 1975-10-01 Medizinska Akad Antiviral compositions
US4048333A (en) * 1971-08-23 1977-09-13 Medizinska Akademia Method for treating a picorna virus infection
US3869553A (en) * 1972-11-07 1975-03-04 Pfizer Substituted benzoic acid hypolipemic agents
US3882230A (en) * 1972-11-07 1975-05-06 Pfizer Substituted benzoic acid hypolipemic agents
GB1393854A (en) * 1973-02-26 1975-05-14 Pfizer Benzoic acid compounds and pharmaceutical compositions containing them
JPS5598152A (en) * 1979-01-16 1980-07-25 Hokko Chem Ind Co Ltd Phenylurea derivative
DE2928485A1 (de) * 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
DE2942930A1 (de) * 1979-10-24 1981-05-27 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte harnstoffe, deren herstellung und verwendung als herbizide
DE3006671A1 (de) * 1980-02-22 1981-08-27 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue benzoxazole, deren herstellung und deren verwendung als arzneumittel
US4608205A (en) * 1983-03-09 1986-08-26 American Cyanamid Company Polyanionic benzene ureas
JPS60126256A (ja) * 1983-12-13 1985-07-05 Hokko Chem Ind Co Ltd Ν−アシルクロルアミノフエノ−ル誘導体
US4591604A (en) * 1984-03-28 1986-05-27 American Cyanamid Company Method of inhibiting the complement system by administering multisulfonated naphthalene ureas
DD253997A1 (de) * 1986-11-26 1988-02-10 Karl Marx Uni Buero Fuer Neuer Verfahren zur herstellung von substituierten 2-arylureidophenolen
JP2684409B2 (ja) * 1988-03-31 1997-12-03 コニカ株式会社 シアノ基および／またはハロゲン原子で置換されたアニリン類の製造方法およびその製造のために使用される化合物
JP2835631B2 (ja) * 1990-01-19 1998-12-14 コニカ株式会社 色再現性の改良されたハロゲン化銀カラー写真感光材料
US5276182A (en) * 1990-07-09 1994-01-04 The Dow Chemical Company Process for preparing polyurea oligomers
JP2655384B2 (ja) * 1991-11-08 1997-09-17 富士写真フイルム株式会社 ポジ型レジスト組成物
DE4200259A1 (de) * 1992-01-08 1993-07-15 Asta Medica Ag Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung
US5424063A (en) * 1992-01-09 1995-06-13 The Dow Chemical Company Narrow poly- and mono-dispersed anionic oligomers, and their uses, formulations and process
EP0624159B1 (en) * 1992-01-13 1998-11-25 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl substituted imidazoles
CA2130360C (en) * 1992-02-20 1998-06-09 Allan D. Cardin Sulfonic acid derivatives in the treatment of viral diseases
US5275932A (en) * 1992-03-16 1994-01-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Thermal development accelerators for thermographic materials
WO1994007507A1 (en) * 1992-09-28 1994-04-14 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method for antagonizing inositol 1,4,5-triphosphate
US5384319A (en) * 1993-01-06 1995-01-24 Ciba-Geigy Corporation Aminoalkylphenyl compounds
DK41193D0 (da) * 1993-04-07 1993-04-07 Neurosearch As Ionkanalaabnere
JPH06313992A (ja) * 1993-04-28 1994-11-08 Canon Inc 静電荷像現像用トナー
US5312831A (en) * 1993-05-12 1994-05-17 American Cyanamid Company Urethanes and ureas that induce cytokine production
CA2123728A1 (en) * 1993-05-21 1994-11-22 Noriyoshi Sueda Urea derivatives and their use as acat inhibitors
IL110296A (en) * 1993-07-16 1999-12-31 Smithkline Beecham Corp Imidazole compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE4413265A1 (de) * 1994-04-16 1995-10-19 Basf Ag Hydroxyphenylharnstoffe
US5447957A (en) * 1994-06-02 1995-09-05 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
US5470882A (en) * 1994-06-02 1995-11-28 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
EP0783726B1 (en) * 1994-09-27 2000-03-08 Imation Corp. Laser addressable thermographic elements
EP0809492A4 (en) * 1995-02-17 2007-01-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
SE506240C2 (sv) 1996-03-04 1997-11-24 Laxo Mekan Ab Sidofäste för snöplogsblad

Also Published As

Publication number Publication date
NZ316710A (en) 2000-05-26
HUP0000467A2 (hu) 2000-05-28
KR19990082622A (ko) 1999-11-25
US6180675B1 (en) 2001-01-30
EP0896531A1 (en) 1999-02-17
EP0809492A1 (en) 1997-12-03
NO983737L (no) 1998-10-14
BG102690A (en) 1999-04-30
TR199801592T2 (xx) 1999-05-21
PL328562A1 (en) 1999-02-01
EP0809492A4 (en) 2007-01-24
CA2245927A1 (en) 1997-08-21
CN1539816A (zh) 2004-10-27
EA199800733A1 (ru) 1999-04-29
CN1215990A (zh) 1999-05-05
AU725456B2 (en) 2000-10-12
NO983737D0 (no) 1998-08-14
JPH11503110A (ja) 1999-03-23
WO1997029743A1 (en) 1997-08-21
HUP0000467A3 (en) 2000-06-28
BR9612779A (pt) 2000-10-24
JP2000504722A (ja) 2000-04-18
OA10840A (en) 2003-02-05
IL125717A0 (en) 1999-04-11
AU6900796A (en) 1997-09-02
US5886044A (en) 1999-03-23
EP0896531A4 (en) 2002-10-30
SK110198A3 (en) 1999-02-11
WO1996025157A1 (en) 1996-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA001436B1 (ru) Антагонисты рецептора il-8
US6262113B1 (en) IL-8 receptor antagonists
US5780483A (en) IL-8 receptor antagonists
US6005008A (en) IL-8 receptor antagonists
US6211373B1 (en) Phenyl urea antagonists of the IL-8 receptor
US6271261B1 (en) IL-8 receptor antagonists
JP2991679B2 (ja) Ｎ−（４−アリール−チアゾール−２−イル）−スルホンアミド誘導体、及びその用途
AU723816B2 (en) IL-8 receptor antagonists
JP2000514049A (ja) Ｉｌ―８受容体拮抗薬
AU766083B2 (en) IL-8 receptor antagonists
AU5881000A (en) Macrophage scavenger receptor antagonists
WO2001098264A1 (en) Macrophage scavenger receptor antagonists
IL141121A (en) Process for preparing cyano-phenol derivatives
CZ256998A3 (cs) Antagonista IL-8 receptoru
CA2432662A1 (en) Il-8 receptor antagonists
CA2377397A1 (en) Il-8 receptor antagonists
CA2259008A1 (en) Il-8 receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU