JP6005050B2 - 複素環式アミンおよびその使用 - Google Patents
複素環式アミンおよびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6005050B2 JP6005050B2 JP2013540089A JP2013540089A JP6005050B2 JP 6005050 B2 JP6005050 B2 JP 6005050B2 JP 2013540089 A JP2013540089 A JP 2013540089A JP 2013540089 A JP2013540089 A JP 2013540089A JP 6005050 B2 JP6005050 B2 JP 6005050B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- optionally substituted
- alkyl
- substituted
- heteroalkyl
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D269/00—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms according to more than one of groups C07D261/00 - C07D267/00
- C07D269/02—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms according to more than one of groups C07D261/00 - C07D267/00 having the hetero atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Description
本願は、「複素環式アミンおよびその使用」という名称で2010年11月19日に出願された米国仮特許出願第61/415,685号明細書の利益を主張する、通常特許出願である。尚、上記文献は、その全文を参照として本明細書に組み込むものとする。
式中:
Wは、CH、CH−CH、O、S、NR6、およびCOから選択され;
Yは、NまたはCR9であり;
Zは、NまたはCであり、そして、WがCHで、かつYがCR9である場合、ZはNであり;
R4は、水素、ハロゲン、OR6、CN、NR7R8、CH2OR6、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される非芳香環、任意に置換される炭素環、任意に置換されるC1〜C6アルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されるC1〜C6ヘテロアルキル、任意に置換されるC1〜C6アルケニル、任意に置換されるC1〜C6アルキニル、CO2R6、SO3R6、SO2R6、およびSO2NR7R8から選択され;
R5は、水素、ハロゲン、OR6、任意に置換されるC1〜C6アルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されるC1〜C6ヘテロアルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロヘテロアルキル、任意に置換されるC1〜C6アルケニル、および任意に置換されるC1〜C6アルキニルから選択され;
または、R4およびR5は、結合されて、任意に置換される非芳香環を形成し;
各R6は、独立して、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、および任意に置換される非芳香環から選択され、各々、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリール、水素、任意に置換されるC1〜C10アルキル、任意に置換されるC1〜C10ハロアルキル、および任意に置換されるC1〜C10ヘテロアルキルと任意に縮合しており;
各R7およびR8は、独立して、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される非芳香環から選択され、各々、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリール、水素、任意に置換されるC1〜C10アルキル、任意に置換されるC1〜C10ハロアルキル、および任意に置換されるC1〜C10アルケニル、任意に置換されるC1〜C10アルキニル、および任意に置換されるC1〜C10ヘテロアルキルと任意に縮合しており、あるいは、R7およびR8は結合されて、任意に置換される非芳香環を形成し;
R9は、水素、ハロゲン、OR6、CN、NR7R8、CH2OR6、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される非芳香環、任意に置換されるC1〜C6アルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されるC1〜C6ヘテロアルキル、任意に置換されるC1〜C6アルケニル、任意に置換されるC1〜C6アルキニル、CO2R6、SO3R6、SO2R6、およびSO2NR7R8から選択され;
Aは、任意に置換されるアリール、または任意に置換されるヘテロアリール基であり;
各任意に置換される基は、非置換であるか、または、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、非芳香環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、O−カルバミル、N−カルバミル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、=O、=S、アミノ、およびアミノ基の保護誘導体から独立して選択される1つ以上の基で置換される。
式中:
Xは、NまたはCR5’であり、ここで、R5’は、水素、ハロゲン、OR6、任意に置換されるC1〜C6アルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されるC1〜C6ヘテロアルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロヘテロアルキル、任意に置換されるC1〜C6アルケニル、および任意に置換されるC1〜C6アルキニルから選択され;
R1は、水素、ハロゲン、OR6、CN、NR7R8、CH2OR6、CH2NR7R8、任意に置換されるC1〜C6アルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されるC1〜C6アルケニル、任意に置換されるC1〜C6アルキニル、任意に置換されるC1〜C6ヘテロアルキル、CO2R6、CONR7R8、SO3R6、およびSO2NR7R8から選択され;
R2およびR3は、独立して、水素、ハロゲン、OR6、NR7R8、任意に置換されるC1〜C6アルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されるC1〜C6アルケニル、任意に置換されるC1〜C6アルキニル、および任意に置換されるC1〜C6ヘテロアルキルから選択される。
式中:
Xは、NまたはCR5’であり、ここで、R5’は、水素、ハロゲン、OR6、任意に置換されるC1〜C6アルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されるC1〜C6ヘテロアルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロヘテロアルキル、任意に置換されるC1〜C6アルケニル、および任意に置換されるC1〜C6アルキニルから選択され;
R1は、水素、ハロゲン、OR6、CN、NR7R8、CH2OR6、CH2NR7R8、任意に置換されるC1〜C6アルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されるC1〜C6アルケニル、任意に置換されるC1〜C6アルキニル、任意に置換されるC1〜C6ヘテロアルキル、CO2R6、CONR7R8、SO3R6、およびSO2NR7R8から選択され;
R2およびR3は、独立して、水素、ハロゲン、OR6、NR7R8、任意に置換されるC1〜C6アルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されるC1〜C6アルケニル、任意に置換されるC1〜C6アルキニル、および任意に置換されるC1〜C6ヘテロアルキルから選択される。
式中:
Xは、NまたはCR5’であり、ここで、R5’は、水素、ハロゲン、OR6、任意に置換されるC1〜C6アルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されるC1〜C6ヘテロアルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロヘテロアルキル、任意に置換されるC1〜C6アルケニル、および任意に置換されるC1〜C6アルキニルから選択され;
R1は、水素、ハロゲン、OR6、CN、NR7R8、CH2OR6、CH2NR7R8、任意に置換されるC1〜C6アルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されるC1〜C6アルケニル、任意に置換されるC1〜C6アルキニル、任意に置換されるC1〜C6ヘテロアルキル、CO2R6、CONR7R8、SO3R6、およびSO2NR7R8から選択され;
R2およびR3は、独立して、水素、ハロゲン、OR6、NR7R8、任意に置換されるC1〜C6アルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されるC1〜C6アルケニル、任意に置換されるC1〜C6アルキニル、および任意に置換されるC1〜C6ヘテロアルキルから選択される。
式中:
Wは、CH、CH−CH、O、S、NR6、およびCOから選択され;
Yは、NまたはCR9であり;
Zは、NまたはCであり、そして、WがCHで、かつYがCR9である場合、ZはNであり;
R4は、水素、ハロゲン、OR6、CN、NR7R8、CH2OR6、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される非芳香環、任意に置換される炭素環、任意に置換されるC1〜C6アルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されるC1〜C6ヘテロアルキル、任意に置換されるC1〜C6アルケニル、任意に置換されるC1〜C6アルキニル、CO2R6、SO3R6、SO2R6、およびSO2NR7R8から選択され;
R5は、水素、ハロゲン、OR6、任意に置換されるC1〜C6アルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されるC1〜C6ヘテロアルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロヘテロアルキル、任意に置換されるC1〜C6アルケニル、および任意に置換されるC1〜C6アルキニルから選択され;
または、R4およびR5は、結合されて、任意に置換される非芳香環を形成し;
各R6は、独立して、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、および任意に置換される非芳香環から選択され、各々、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリール、水素、任意に置換されるC1〜C10アルキル、任意に置換されるC1〜C10ハロアルキル、および任意に置換されるC1〜C10ヘテロアルキルと任意に縮合しており;
各R7およびR8は、独立して、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される非芳香環から選択され、各々、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリール、水素、任意に置換されるC1〜C10アルキル、任意に置換されるC1〜C10ハロアルキル、および任意に置換されるC1〜C10アルケニル、任意に置換されるC1〜C10アルキニル、および任意に置換されるC1〜C10ヘテロアルキルと任意に縮合しており、あるいは、R7およびR8は結合されて、任意に置換される非芳香環を形成し;
R9は、水素、ハロゲン、OR6、CN、NR7R8、CH2OR6、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される非芳香環、任意に置換されるC1〜C6アルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されるC1〜C6ヘテロアルキル、任意に置換されるC1〜C6アルケニル、任意に置換されるC1〜C6アルキニル、CO2R6、SO3R6、およびSO2NR7R8から選択され;
Aは、任意に置換されるアリール、または任意に置換されるヘテロアリール基であり;
各任意に置換される基は、非置換であるか、または、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、非芳香環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、O−カルバミル、N−カルバミル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、=O、=S、アミノ、およびアミノ基の保護誘導体から、独立して選択される1つ以上の基で置換される。
式中:
Xは、NまたはCR5’であり、ここで、R5’は、水素、ハロゲン、OR6、任意に置換されるC1〜C6アルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されるC1〜C6ヘテロアルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロヘテロアルキル、任意に置換されるC1〜C6アルケニル、および任意に置換されるC1〜C6アルキニルから選択され;
R1は、水素、ハロゲン、OR6、CN、NR7R8、CH2OR6、CH2NR7R8、任意に置換されるC1〜C6アルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されるC1〜C6アルケニル、任意に置換されるC1〜C6アルキニル、任意に置換されるC1〜C6ヘテロアルキル、CO2R6、CONR7R8、SO3R6、およびSO2NR7R8から選択され;
R2およびR3は、独立して、水素、ハロゲン、OR6、NR7R8、任意に置換されるC1〜C6アルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されるC1〜C6アルケニル、任意に置換されるC1〜C6アルキニル、および任意に置換されるC1〜C6ヘテロアルキルから選択される。
式中:
Xは、NまたはCR5’であり、ここで、R5’は、水素、ハロゲン、OR6、任意に置換されるC1〜C6アルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されるC1〜C6ヘテロアルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロヘテロアルキル、任意に置換されるC1〜C6アルケニル、および任意に置換されるC1〜C6アルキニルから選択され;
R1は、水素、ハロゲン、OR6、CN、NR7R8、CH2OR6、CH2NR7R8、任意に置換されるC1〜C6アルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されるC1〜C6アルケニル、任意に置換されるC1〜C6アルキニル、任意に置換されるC1〜C6ヘテロアルキル、CO2R6、CONR7R8、SO3R6、およびSO2NR7R8から選択され;
R2およびR3は、独立して、水素、ハロゲン、OR6、NR7R8、任意に置換されるC1〜C6アルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されるC1〜C6アルケニル、任意に置換されるC1〜C6アルキニル、および任意に置換されるC1〜C6ヘテロアルキルから選択される。
式中:
Xは、NまたはCR5’であり、ここで、R5’は、水素、ハロゲン、OR6、任意に置換されるC1〜C6アルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されるC1〜C6ヘテロアルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロヘテロアルキル、任意に置換されるC1〜C6アルケニル、および任意に置換されるC1〜C6アルキニルから選択され;
R1は、水素、ハロゲン、OR6、CN、NR7R8、CH2OR6、CH2NR7R8、任意に置換されるC1〜C6アルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されるC1〜C6アルケニル、任意に置換されるC1〜C6アルキニル、任意に置換されるC1〜C6ヘテロアルキル、CO2R6、CONR7R8、SO3R6、およびSO2NR7R8から選択され;
R2およびR3は、独立して、水素、ハロゲン、OR6、NR7R8、任意に置換されるC1〜C6アルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されるC1〜C6アルケニル、任意に置換されるC1〜C6アルキニル、および任意に置換されるC1〜C6ヘテロアルキルから選択される。
具体的な定義が示されない限り、本明細書に記載される分析化学、有機合成化学、ならびに医化学および製薬化学と関連して用いられる用語体系、ならびに実験手順および技術は、当該技術分野で公知のものである。標準的な化学記号が、このような記号によって表される正式名称と同義的に用いられる。したがって、例えば、用語「水素」および「H」は、同じ意味を有するものと理解される。化学合成、化学分析、医薬品の調製、製剤化、および送達、ならびに患者の治療には、標準的な技術を用いることができる。組み換えDNA、オリゴヌクレオチド合成、ならびに組織の培養および形質転換(例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション)には、標準的な技術を用いることができる。例えば、製造業者の仕様書にしたがってキットを用いて、あるいは当該技術分野で一般的に行われるようにまたは本明細書に記載されるように、反応および精製技術を行うことができる。上記の技術および手順は一般に、当該技術分野で周知の従来の方法にしたがって、ならびに本明細書全体を通して引用および説明される様々な全般的およびより具体的な参照文献に記載されるように行うことができる。例えば、あらゆる目的のために全体が参照により本明細書に援用されるSambrook et al.Molecular Cloning:A Laboratory Manual(第2版、Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、N.Y.(1989))を参照されたい。
ここで、2つのラジカルは、環上のどの位置にあってもよい。
ここで、ラジカルは、環上のどの位置にあってもよい。
特定の実施形態において、式(I):
式中:
Wは、CH、CH−CH、O、S、NR6、およびCOから選択され;
Yは、NまたはCR9であり;
Zは、NまたはCであり、そして、WがCHで、かつYがCR9である場合、ZはNであり;
R4は、水素、ハロゲン、OR6、CN、NR7R8、CH2OR6、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される非芳香環、任意に置換される炭素環、任意に置換されるC1〜C6アルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されるC1〜C6ヘテロアルキル、任意に置換されるC1〜C6アルケニル、任意に置換されるC1〜C6アルキニル、CO2R6、SO3R6、SO2R6、およびSO2NR7R8から選択され;
R5は、水素、ハロゲン、OR6、任意に置換されるC1〜C6アルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されるC1〜C6ヘテロアルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロヘテロアルキル、任意に置換されるC1〜C6アルケニル、任意に置換されるC1〜C6アルキニルから選択され;
または、R4およびR5は、結合されて、任意に置換される非芳香環を形成し;
各R6は、独立して、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、および任意に置換される非芳香環から選択され、各々、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリール、水素、任意に置換されるC1〜C10アルキル、任意に置換されるC1〜C10ハロアルキル、および任意に置換されるC1〜C10ヘテロアルキルと任意に縮合しており;
各R7およびR8は、独立して、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される非芳香環から選択され、各々、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリール、水素、任意に置換されるC1〜C10アルキル、任意に置換されるC1〜C10ハロアルキル、および任意に置換されるC1〜C10アルケニル、任意に置換されるC1〜C10アルキニル、任意に置換されるC1〜C10ヘテロアルキルと任意に縮合しており、あるいは、R7およびR8は結合されて、任意に置換される非芳香環を形成し;
R9は、水素、ハロゲン、OR6、CN、NR7R8、CH2OR6、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される非芳香環、任意に置換されるC1〜C6アルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されるC1〜C6ヘテロアルキル、任意に置換されるC1〜C6アルケニル、任意に置換されるC1〜C6アルキニル、CO2R6、SO3R6、およびSO2NR7R8から選択され;
Aは、任意に置換されるアリール、または任意に置換されるヘテロアリール基であり;
各任意に置換される基は、非置換であるか、または、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、非芳香環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、O−カルバミル、N−カルバミル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、=O、=S、アミノ、およびアミノ基の保護誘導体から、独立して選択される1つ以上の基で置換される。
式中:
Xは、NまたはCR5’であり、ここで、R5’は、水素、ハロゲン、OR6、任意に置換されるC1〜C6アルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されるC1〜C6ヘテロアルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロヘテロアルキル、任意に置換されるC1〜C6アルケニル、および任意に置換されるC1〜C6アルキニルから選択され;
R1は、水素、ハロゲン、OR6、CN、NR7R8、CH2OR6、CH2NR7R8、任意に置換されるC1〜C6アルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されるC1〜C6アルケニル、任意に置換されるC1〜C6アルキニル、任意に置換されるC1〜C6ヘテロアルキル、CO2R6、CONR7R8、SO3R6、およびSO2NR7R8から選択され;
R2およびR3は、独立して、水素、ハロゲン、OR6、NR7R8、任意に置換されるC1〜C6アルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されるC1〜C6アルケニル、任意に置換されるC1〜C6アルキニル、および任意に置換されるC1〜C6ヘテロアルキルから選択される。
式中:
Wは、O、S、NR6、およびCOから選択され;
Xは、NまたはCR5であり;
yは、NまたはCR9であり;
R4は、水素、ハロゲン、OR6、CN、NR7R8、CH2OR6、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される非芳香環、任意に置換される炭素環、任意に置換されるC1〜C6アルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されるC1〜C6ヘテロアルキル、任意に置換されるC1〜C6アルケニル、任意に置換されるC1〜C6アルキニル、CO2R6、SO3R6、およびSO2NR7R8から選択され;
各R5は、独立して、水素、ハロゲン、OR6、任意に置換されるC1〜C6アルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されるC1〜C6ヘテロアルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロヘテロアルキル、任意に置換されるC1〜C6アルケニル、および任意に置換されるC1〜C6アルキニルから選択され;
または、R4およびR5は、結合されて、任意に置換される非芳香環を形成し;
各R6は、独立して、水素、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、および任意に置換される非芳香環、任意に置換されるC1〜C10アルキル、任意に置換されるC1〜C10ハロアルキル、および任意に置換されるC1〜C10ヘテロアルキルから選択され、各々、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールと任意に縮合しており;
各R7およびR8は、独立して、水素、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される非芳香環、任意に置換されるC1〜C10アルキル、任意に置換されるC1〜C10ハロアルキル、任意に置換されるC1〜C10アルケニル、任意に置換されるC1〜C10アルキニル、および任意に置換されるC1〜C10ヘテロアルキルから選択され、各々、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールと任意に縮合しており、あるいは、R7およびR8は結合されて、任意に置換される非芳香環を形成し;
R9は、水素、ハロゲン、OR6、CN、NR7R8、CH2OR6、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される非芳香環、任意に置換されるC1〜C6アルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されるC1〜C6ヘテロアルキル、任意に置換されるC1〜C6アルケニル、任意に置換されるC1〜C6アルキニル、CO2R6、SO3R6、およびSO2NR7R8から選択され;
Aは、任意に置換されるアリールまたは任意に置換されるヘテロアリール基であり;
各任意に置換される基は、非置換であるか、または、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、非芳香環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、O−カルバミル、N−カルバミル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、=O、=S、アミノ、およびアミノ基の保護誘導体から独立して選択される1つ以上の基で置換される。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、以下のスキームを用いて合成することができる。
特定の実施形態は、薬剤を含む。ある実施形態において、薬剤は、本明細書に記載する化合物および/または組成物と、製剤用担体とを含んでよい。特定の実施形態において、式(I)、(II)、(III)または(IV)の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、および/またはプロドラッグは、単独でまたは1つ以上の薬学的に許容できる担体と組み合わされて、薬剤を形成する。本発明の実施形態の化合物の製剤化および投与の技術は、例えば、全体が参照により本明細書に援用される「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、Mack Publishing Co.、Easton、PA、第18版、1990において見出すことができる。
本明細書に記載するある化合物および組成物、例えば式(I)、(II)、(III)、および(IV)を含む化合物および/または組成物は、様々な疾患および障害の治療に有用である。疾患および障害の例には、炎症性障害、細胞増殖性障害、および免疫関連障害、ならびにIRAK媒介シグナル伝達に関連する障害が含まれる。
N−(4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)−6−(ピリジン−4−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(化合物101、 スキームIにおける構造4、R1=CHO2OH、R4=4−ピリジル)の合成
6−(ピリジン−4−イル)−N−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(化合物102、スキームIにおける構造4、R1=CH2−ピロリジン−1−イル、R4=4−ピリジル)の合成
実施例1〜2に記載したのと同様に、化合物103〜439を調製し、それらの構造、名称、および得られた分子質量イオン数を表1にまとめる(実施例:E.g;化合物:Cmpd)。
N−(4−エチルピリジン−2−イル)−6−(オキサゾール−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(化合物501、スキームIIにおける構造4、R1=エチル、R4=5−オキサゾリル)の合成
6−(1H−ピラゾール−4−イル)−N−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2―a]ピリジン−2−アミン(化合物493、スキームIIIにおける構造10、R1=CH2−N−ピロリジニル、R4=4−ピラゾリル)の合成
化合物484〜502を、実施例333〜334に記載したのと同様に調製し、それらの構造、名称、および得られた分子質量イオン数を表2にまとめる(実施例:E.g.;化合物:Cmpd)。
化合物503〜580を、実施例1〜2および333〜334に記載したのと同様に調製し、それらの構造および名称を表3にまとめて示す(実施例:E.g.;化合物:Cmpd)。
阻害アッセイ
以下のアッセイは、IRAK−1またはIRAK−4キナーゼ活性の阻害について試験化合物を評価する上で有用である。96ウェルのポリスチレンマイクロプレートに、IRAK−1についてはニュートラアビジンを、またはIRAK−4についてはスツレプトアビジンをコーティングする(PBS中10mg/mL、4℃で一晩)。コーティング溶液を除去した後、80μL/ウェルにおいて、キナーゼ反応混合物を添加する(IRAK−1について:20mM Tris−HC1、pH7.5、10mM MgCl2、2mM EGTA、1mM NaF、0.5mMベンズアミジン、1mM DTT、3μM ATP、1mMのビオチン化基質ペプチド:ビオ−ARFSRFAGSSPSQSSMVAR(IRAK−l由来の配列);IRAK−4について:20mM Tris−HC1、pH7.5、10mM MgCl2、2mM EGTA、1mM NaF、0.5mMベンズアミジン、1mM DTT、10%グリセロール、10μM ATP、1mMのビオチン化基質ペプチド:ビオ−RRRVTSPARRS(GFAP由来の配列))。
Claims (26)
- 式(III):
Wは、Sであり;
Yは、Nであり;
Xは、Nであり;
R 1 は、ハロゲン、CN、NR 7 R 8 、CH 2 OR 6 、CH 2 NR 7 R 8 、任意に置換されるC 1 〜C 6 アルキル、任意に置換されるC 1 〜C 6 ハロアルキル、任意に置換されるC 1 〜C 6 アルケニル、任意に置換されるC 1 〜C 6 アルキニル、任意に置換されるC 1 〜C 6 ヘテロアルキル、CO 2 R 6 、CONR 7 R 8 、SO 3 R 6 、およびSO 2 NR 7 R 8 から選択され;
R 2 およびR 3 は、独立して、水素、ハロゲン、OR 6 、NR 7 R 8 、任意に置換されるC 1 〜C 6 アルキル、任意に置換されるC 1 〜C 6 ハロアルキル、任意に置換されるC 1 〜C 6 アルケニル、任意に置換されるC 1 〜C 6 アルキニル、および任意に置換されるC 1 〜C 6 ヘテロアルキルから選択され;
R4は、水素、ハロゲン、OR6、CN、NR7R8、CH2OR6、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される非芳香環、任意に置換される炭素環、任意に置換されるC1〜C6アルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されるC1〜C6ヘテロアルキル、任意に置換されるC1〜C6アルケニル、任意に置換されるC1〜C6アルキニル、CO2R6、SO3R6、SO2R6、およびSO2NR7R8から選択され;
R5は、水素、ハロゲン、OR6、任意に置換されるC1〜C6アルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されるC1〜C6ヘテロアルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロヘテロアルキル、任意に置換されるC1〜C6アルケニル、および任意に置換されるC1〜C6アルキニルから選択され;
または、R4およびR5は、結合されて、任意に置換される非芳香環を形成し;
各R6は、独立して、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、および任意に置換される非芳香環から選択され、各々、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリール、水素、任意に置換されるC1〜C10アルキル、任意に置換されるC1〜C10ハロアルキル、および任意に置換されるC1〜C10ヘテロアルキルと任意に縮合しており;
各R7およびR8は、独立して、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される非芳香環から選択され、各々、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリール、水素、任意に置換されるC1〜C10アルキル、任意に置換されるC1〜C10ハロアルキル、任意に置換されるC1〜C10アルケニル、任意に置換されるC1〜C10アルキニル、および任意に置換されるC1〜C10ヘテロアルキルと任意に縮合しており、または、R7およびR8は結合されて、任意に置換される非芳香環を形成し;
各任意に置換される基は、非置換であるか、または、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、非芳香環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、O−カルバミル、N−カルバミル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、=O、=S、アミノ、およびアミノ基の保護誘導体から、独立して選択される1つ以上の基で置換される)
の化合物またはその塩。 - R4が、水素、ハロゲン、OR6、CN、NR7R8、CH2OR6、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される非芳香環、任意に置換される炭素環、任意に置換されるC1〜C6アルキル、任意に置換されるC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されるC1〜C6ヘテロアルキル、任意に置換されるC1〜C6アルケニル、任意に置換されるC1〜C6アルキニル、CO2R6、SO3R6、SO2R6、およびSO2NR7R8から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R4が、ピラゾリルである場合、前記ピラゾリルは、アリールまたはヘテロアリール基で置換されていない、請求項1に記載の化合物。
- R4が、オキサゾリル、イソキサゾリル、またはイミダゾリルである場合、前記オキサゾリル、イソキサゾリル、またはイミダゾリルラジカルは、アリールまたはヘテロアリール基で置換されていない、請求項1に記載の化合物。
- R4が、ピリジル、ピラゾリル、シアノ、トリアゾリル、およびオキサゾリルからなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジリル、ピリダジニル、およびC1〜C6アルキルからなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R 4 が、メチルで任意に置換されるピラゾリルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R 1 が、NR 7 R 8 、CH 2 OR 6 、CH 2 NR 7 R 8 、任意に置換されるC 1 〜C 6 アルキル、任意に置換されるC 1 〜C 6 ハロアルキル、および任意に置換されるC 1 〜C 6 ヘテロアルキルから選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R 1 が、任意に置換されるC 1 〜C 6 アルキルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R 1 が、メチルまたはメトキシで任意に置換されるピロリジニルで置換されたC 1 〜C 6 アルキルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R 2 が、水素である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R 3 が、水素である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R 5 が、水素である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、以下:
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 構造:
- 構造:
- 構造:
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む、医薬組成物。
- インターロイキン−1受容体関連キナーゼ媒介シグナル伝達の阻害に応答性の障害を治療するための請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記障害が、炎症性障害である、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記炎症性障害が、骨関節症、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、角膜潰瘍、ブドウ膜炎、および炎症性腸疾患からなる群から選択される、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記障害が、皮膚障害である、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記皮膚障害が、皮膚炎、皮膚好酸球増加症、扁平苔癬、蕁麻疹、乾癬、掻痒症、皮膚脈管炎、慢性皮膚潰瘍、結膜炎、血管炎、および紅斑からなる群から選択される、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記障害が、呼吸器障害である、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記呼吸器障害が、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、鼻ポリープ、鼻閉、農夫肺、肺線維症および咳からなる群から選択される、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記障害が、糖尿病、肥満、アレルギー性疾患、癌、および敗血症からなる群から選択される、請求項19に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US41568510P | 2010-11-19 | 2010-11-19 | |
US61/415,685 | 2010-11-19 | ||
PCT/US2011/061532 WO2012068546A1 (en) | 2010-11-19 | 2011-11-18 | Heterocycle amines and uses thereof |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016171817A Division JP6316888B2 (ja) | 2010-11-19 | 2016-09-02 | 複素環式アミンおよびその使用 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013544256A JP2013544256A (ja) | 2013-12-12 |
JP2013544256A5 JP2013544256A5 (ja) | 2016-03-24 |
JP6005050B2 true JP6005050B2 (ja) | 2016-10-12 |
Family
ID=45094285
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013540089A Active JP6005050B2 (ja) | 2010-11-19 | 2011-11-18 | 複素環式アミンおよびその使用 |
JP2016171817A Active JP6316888B2 (ja) | 2010-11-19 | 2016-09-02 | 複素環式アミンおよびその使用 |
JP2018059583A Active JP6726226B2 (ja) | 2010-11-19 | 2018-03-27 | 複素環式アミンおよびその使用 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016171817A Active JP6316888B2 (ja) | 2010-11-19 | 2016-09-02 | 複素環式アミンおよびその使用 |
JP2018059583A Active JP6726226B2 (ja) | 2010-11-19 | 2018-03-27 | 複素環式アミンおよびその使用 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US9266874B2 (ja) |
EP (3) | EP2730564B1 (ja) |
JP (3) | JP6005050B2 (ja) |
KR (2) | KR101903204B1 (ja) |
CN (2) | CN103298792A (ja) |
ES (1) | ES2672203T3 (ja) |
HK (1) | HK1252165A1 (ja) |
HU (1) | HUE037860T2 (ja) |
MX (3) | MX366318B (ja) |
PL (1) | PL2730564T3 (ja) |
PT (1) | PT2730564T (ja) |
RS (1) | RS57375B1 (ja) |
RU (2) | RU2632900C2 (ja) |
WO (1) | WO2012068546A1 (ja) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA201270778A1 (ru) * | 2010-05-06 | 2013-04-30 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Бициклические гетероарильные аналоги в качестве модуляторов рецептора gpr119 |
WO2013169382A1 (en) * | 2012-05-07 | 2013-11-14 | DePuy Synthes Products, LLC | Methods and devices for treating intervertebral disc disease |
EP2922840B1 (en) * | 2012-11-08 | 2016-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycle substituted pyridyl compounds useful as kinase modulators |
BR112016006319A2 (pt) * | 2013-09-27 | 2017-08-01 | Nimbus Iris Inc | inibidores de irak e usos dos mesmos |
BR112016015449A8 (pt) * | 2013-12-30 | 2020-06-09 | Lifesci Pharmaceuticals Inc | compostos inibidores terapêuticos, composição farmacêutica os compreendendo e uso dos mesmos |
EP3094329B1 (en) | 2014-01-13 | 2018-09-26 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Bicyclic heterocyclyl derivatives as irak4 inhibitors |
SG11201707752SA (en) | 2015-04-22 | 2017-11-29 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Pyrazole compounds and method for making and using the compounds |
AU2016293446A1 (en) * | 2015-07-15 | 2018-02-15 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Substituted aza compounds as IRAK-4 inhibitors |
AU2016323612B2 (en) * | 2015-09-18 | 2021-04-08 | Merck Patent Gmbh | Heteroaryl compounds as IRAK inhibitors and uses thereof |
EP3390387B1 (en) | 2015-12-18 | 2021-11-17 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Heteroarylbenzimidazole compounds |
WO2017207534A1 (en) | 2016-06-03 | 2017-12-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted heteroarylbenzimidazole compounds |
JOP20180011A1 (ar) | 2017-02-16 | 2019-01-30 | Gilead Sciences Inc | مشتقات بيرولو [1، 2-b]بيريدازين |
EP3600270B1 (en) | 2017-03-31 | 2023-06-14 | Aurigene Oncology Limited | Compounds and compositions for treating hematological disorders |
CN110785418A (zh) * | 2017-06-21 | 2020-02-11 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 作为irak4调节剂的异二氢吲哚酮衍生物 |
US11358948B2 (en) | 2017-09-22 | 2022-06-14 | Kymera Therapeutics, Inc. | CRBN ligands and uses thereof |
IL273432B (en) | 2017-09-22 | 2022-09-01 | Kymera Therapeutics Inc | Protein compounds and their uses |
CN111225911B (zh) | 2017-10-31 | 2023-09-01 | 库里斯公司 | 用于治疗血液病的化合物和组合物 |
WO2019111218A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Cadila Healthcare Limited | Novel heterocyclic compounds as irak4 inhibitors |
AU2018396142A1 (en) | 2017-12-26 | 2020-07-16 | Kymera Therapeutics, Inc. | IRAK degraders and uses thereof |
WO2019140380A1 (en) | 2018-01-12 | 2019-07-18 | Kymera Therapeutics, Inc. | Protein degraders and uses thereof |
WO2019140387A1 (en) | 2018-01-12 | 2019-07-18 | Kymera Therapeutics, Inc. | Crbn ligands and uses thereof |
EP3817748A4 (en) | 2018-07-06 | 2022-08-24 | Kymera Therapeutics, Inc. | TRICYCLIC CRBN LIGANDS AND USES THEREOF |
TW202136268A (zh) | 2018-07-13 | 2021-10-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 吡咯并[1,2-b]嗒𠯤衍生物 |
JP2022516401A (ja) | 2018-11-30 | 2022-02-28 | カイメラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | Irak分解剤およびそれらの使用 |
TW202122393A (zh) | 2019-08-30 | 2021-06-16 | 美商雷傑製藥公司 | 吡唑化合物,其配製物以及使用該化合物和/或配製物之方法 |
US20230020507A1 (en) * | 2019-10-04 | 2023-01-19 | Parenchyma Biotech Inc. | Compound and use thereof in treating autoimmune diseases |
WO2021127283A2 (en) | 2019-12-17 | 2021-06-24 | Kymera Therapeutics, Inc. | Irak degraders and uses thereof |
BR112022011651A2 (pt) | 2019-12-17 | 2022-08-23 | Kymera Therapeutics Inc | Degradadores de irak e usos dos mesmos |
US11691963B2 (en) | 2020-05-06 | 2023-07-04 | Ajax Therapeutics, Inc. | 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as JAK2 inhibitors |
TW202210483A (zh) | 2020-06-03 | 2022-03-16 | 美商凱麥拉醫療公司 | Irak降解劑之結晶型 |
CN116194454A (zh) * | 2020-09-30 | 2023-05-30 | 旭化成制药株式会社 | 含有嘧啶的含氮双环化合物 |
WO2022070287A1 (ja) | 2020-09-30 | 2022-04-07 | 旭化成ファーマ株式会社 | マクロサイクル化合物 |
Family Cites Families (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5542990B2 (ja) * | 1972-01-27 | 1980-11-04 | ||
RU2190611C2 (ru) * | 1996-06-27 | 2002-10-10 | Жансен Фармасетика Н.В. | N-[4-(гетероарилметил)фенил]-гетероариламины |
TR200001312T2 (tr) | 1997-11-10 | 2000-09-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzotiyazol protein tirozin kinaz önleyicileri. |
JP2000086641A (ja) * | 1998-09-11 | 2000-03-28 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 2−置換ベンゾチアゾール誘導体及びその製造法 |
ES2336094T3 (es) * | 2002-03-29 | 2010-04-08 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Benzazoles sustituidos y uso de los mismos como inhibidores de quinasa raf. |
US20040023978A1 (en) * | 2002-07-24 | 2004-02-05 | Yu Ren | Active salt forms with tyrosine kinase activity |
US7531553B2 (en) * | 2003-03-21 | 2009-05-12 | Amgen Inc. | Heterocyclic compounds and methods of use |
US20070066577A1 (en) * | 2003-04-03 | 2007-03-22 | Hea Young Park Choo | Benzoxazole derivative or analogue thereof for inhibiting 5-lipoxygenase and pharmaceutical composition containing same |
EP1670794A2 (en) | 2003-09-30 | 2006-06-21 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
US20050084835A1 (en) * | 2003-10-16 | 2005-04-21 | The Singing Machine Company, Inc. | Karaoke system with built-in camera |
WO2005044793A2 (en) | 2003-10-31 | 2005-05-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds |
GB0401334D0 (en) * | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1674466A1 (en) | 2004-12-27 | 2006-06-28 | 4Sc Ag | 2,5- and 2,6-disubstituted benzazole analogues useful as protein kinase inhibitors |
US7473784B2 (en) * | 2005-08-01 | 2009-01-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzothiazole and azabenzothiazole compounds useful as kinase inhibitors |
WO2007058482A1 (en) * | 2005-11-16 | 2007-05-24 | Lg Life Sciences, Ltd. | Novel inhibitors of protein kinase |
CN101360707A (zh) * | 2005-11-23 | 2009-02-04 | 利亘制药公司 | 血小板生成素活性调节化合物和方法 |
CN101400261B (zh) * | 2006-01-17 | 2013-07-10 | 斯蒂菲尔实验室公司 | 使用三唑化合物治疗炎症异常 |
WO2007089512A1 (en) * | 2006-01-27 | 2007-08-09 | Array Biopharma Inc. | Glucokinase activators |
WO2007121154A2 (en) * | 2006-04-11 | 2007-10-25 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Substituted benzothiazole kinase inhibitors |
CN101558059B (zh) * | 2006-08-11 | 2014-12-03 | 百时美施贵宝公司 | 丙型肝炎病毒抑制剂 |
AU2007292924A1 (en) * | 2006-09-07 | 2008-03-13 | Biogen Idec Ma Inc. | IRAK modulators for treating an inflammatory condition, cell proliferative disorder, immune disorder |
WO2008030584A2 (en) * | 2006-09-07 | 2008-03-13 | Biogen Idec Ma Inc. | Indazole derivatives as modulators of interleukin- 1 receptor-associated kinase |
JP2008255024A (ja) * | 2007-04-02 | 2008-10-23 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | ビアリールアミン誘導体 |
WO2009126635A1 (en) | 2008-04-09 | 2009-10-15 | Abbott Laboratories | 2-amino-benzothiazole derivates useful as inhibitors of rock kinases |
EP2444403A1 (en) * | 2008-04-18 | 2012-04-25 | Shionogi Co., Ltd. | Heterocyclic compound having inhibitory activity on PI3K |
KR20110046503A (ko) * | 2008-07-24 | 2011-05-04 | 지멘스 메디컬 솔루션즈 유에스에이, 인크. | Ad 병인을 확인하기에 유용한 영상화제 |
JP5177076B2 (ja) | 2008-07-28 | 2013-04-03 | 日産自動車株式会社 | 車両運転支援装置及び車両運転支援方法 |
TWI396689B (zh) * | 2008-11-14 | 2013-05-21 | Amgen Inc | 作為磷酸二酯酶10抑制劑之吡衍生物 |
US9067947B2 (en) * | 2009-01-16 | 2015-06-30 | Universal Display Corporation | Organic electroluminescent materials and devices |
WO2010135014A1 (en) * | 2009-02-27 | 2010-11-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors |
JP2012520845A (ja) * | 2009-03-17 | 2012-09-10 | グラクソ グループ リミテッド | Itk阻害剤として使用されるピリミジン誘導体 |
JP6073677B2 (ja) * | 2009-06-12 | 2017-02-01 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート,インコーポレイテッド | 縮合複素環式化合物およびそれらの使用 |
WO2011110575A1 (en) * | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Glaxo Group Limited | Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases |
WO2012035055A1 (en) * | 2010-09-17 | 2012-03-22 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
MA52856B1 (fr) | 2014-04-04 | 2022-03-31 | Pfizer | Composés bicycliques hétéroaryle ou aryle fusionnés et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs irak4 |
-
2011
- 2011-11-18 MX MX2016016899A patent/MX366318B/es unknown
- 2011-11-18 EP EP14153493.3A patent/EP2730564B1/en active Active
- 2011-11-18 ES ES14153493.3T patent/ES2672203T3/es active Active
- 2011-11-18 RU RU2013124101A patent/RU2632900C2/ru active
- 2011-11-18 KR KR1020137015153A patent/KR101903204B1/ko active IP Right Grant
- 2011-11-18 WO PCT/US2011/061532 patent/WO2012068546A1/en active Application Filing
- 2011-11-18 KR KR1020187024789A patent/KR20180099933A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-11-18 PL PL14153493T patent/PL2730564T3/pl unknown
- 2011-11-18 MX MX2013005549A patent/MX344521B/es active IP Right Grant
- 2011-11-18 PT PT141534933T patent/PT2730564T/pt unknown
- 2011-11-18 CN CN2011800643922A patent/CN103298792A/zh active Pending
- 2011-11-18 JP JP2013540089A patent/JP6005050B2/ja active Active
- 2011-11-18 CN CN201810959036.0A patent/CN108864151A/zh active Pending
- 2011-11-18 EP EP11791162.8A patent/EP2640708A1/en not_active Withdrawn
- 2011-11-18 RS RS20180735A patent/RS57375B1/sr unknown
- 2011-11-18 RU RU2017135541A patent/RU2017135541A/ru unknown
- 2011-11-18 HU HUE14153493A patent/HUE037860T2/hu unknown
- 2011-11-18 EP EP18161665.7A patent/EP3357915A1/en not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-05-16 MX MX2019008122A patent/MX2019008122A/es unknown
- 2013-12-20 US US14/137,318 patent/US9266874B2/en active Active
-
2016
- 2016-01-26 US US15/006,940 patent/US10030034B2/en active Active
- 2016-09-02 JP JP2016171817A patent/JP6316888B2/ja active Active
-
2018
- 2018-03-27 JP JP2018059583A patent/JP6726226B2/ja active Active
- 2018-06-22 US US16/015,925 patent/US10604533B2/en active Active
- 2018-09-07 HK HK18111558.1A patent/HK1252165A1/zh unknown
-
2020
- 2020-01-07 US US16/735,988 patent/US11186593B2/en active Active
-
2021
- 2021-10-28 US US17/513,093 patent/US11773110B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6316888B2 (ja) | 複素環式アミンおよびその使用 | |
JP6828131B2 (ja) | 新規の二環式ブロモドメイン阻害剤 | |
US10183929B2 (en) | 3-(benzoimidazol-2-yl)-indazole inhibitors of the Wnt signaling pathway and therapeutic uses thereof | |
US20200190082A1 (en) | Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof | |
JP5205276B2 (ja) | 酵素阻害剤 | |
SK16972002A3 (sk) | Beta-karbolínové deriváty použiteľné ako inhibítory fosfodiesterázy | |
JP2014513078A (ja) | パーキンソン病の治療方法及び治療用組成物 | |
US9199976B2 (en) | Haematopoietic-prostaglandin D2 synthase inhibitors | |
JP2008526818A (ja) | Pde10インヒビターとしての新規のピロロジヒドロイソキノリン | |
CN104245696A (zh) | 作为1型二酰基甘油o-酰基转移酶的抑制剂的化合物 | |
JP2009507815A (ja) | チアゾール化合物およびpgd2アンタゴニストとしてのその使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20130709 |
|
RD01 | Notification of change of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426 Effective date: 20130709 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131007 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141114 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20141114 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20150820 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150908 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20151204 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160203 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20160203 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160412 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160809 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160906 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6005050 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |