JP2023509795A

JP2023509795A - Ｋｒａｓの阻害剤としての三環式化合物

Info

Publication number: JP2023509795A
Application number: JP2022542371A
Authority: JP
Inventors: シャオジャオ・ワン; ウェンユ・ジュ; ジェフリー・ヤン; チュンホン・ヘ; フェンレイ・ジャン; ヘーオーン・ハン; レ・ジャオ; ヨン・リ; ペイ・ガン; チャオ・チ; チュンイン・マーシャル・ラウ; アレクサンダー・ソコルスキー; ジェンウ・リ; ジア・ホアン; ピーター・カールセン; パドマジャ・ポラム; リアンシン・ウ; ウェンチン・ヤオ
Original assignee: インサイトコーポレーション
Priority date: 2020-01-10
Filing date: 2021-01-08
Publication date: 2023-03-09
Also published as: WO2021142252A1; IL294526A; AU2021206240A1; EP4087843A1; KR20220125287A; US20210269434A1; TW202140471A; CA3163216A1

Abstract

式Iの化合物、KRAS活性を阻害するために化合物を使用する方法及びこのような化合物を含む医薬組成物が開示される。化合物は、がん等のKRAS活性に関連する疾患又は障害を処置、予防又は改善するのに有用である。

Description

関連出願
本出願は、2020年1月10日に出願された米国特許仮出願第62/959,536号及び2020年7月15日に出願された米国特許仮出願第63/052,274号の優先権を主張する。各出願の内容は、これら全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれるものとする。

発明の分野
本開示は、化合物並びにそれらの組成物及び使用方法を提供する。化合物は、KRAS活性をモジュレートし、がんを含む様々な疾患の処置において有用である。

発明の背景
Rasタンパク質は低分子GTPaseのファミリーの一部であり、これらのファミリーは、成長因子及び様々な細胞外刺激によって活性化される。Rasファミリーは、細胞内シグナル伝達経路を調節し、この経路は、細胞の成長、遊走、生存及び分化に関与する。細胞膜においてRASタンパク質が活性化されると、重要なエフェクターが結合し、RAF及びPI3Kキナーゼ経路を含む細胞内での細胞内シグナル伝達経路のカスケードが開始される。RASにおける体細胞変異は、無制御の細胞成長及び悪性形質転換をもたらす場合があり、同時にRASタンパク質の活性化は、正常細胞においてしっかりと調節されている(Simanshu, D.等、Cell 170.1 (2017): 17～33頁)。

Rasファミリーは、KRAS、NRAS及びHRASの3つのメンバーから構成される。RAS変異がんはヒトのがんの約25%を占める。KRASは、全てのRAS変異の85%を占める最も高い頻度で変異したアイソフォームであり、一方、NRAS及びHRASはそれぞれ、全てのRAS変異がんの12%及び3%に認められる変異である(Simanshu, D.等、Cell 170.1 (2017):17～33頁)。KRAS変異は、上位3つの最も致命的なタイプである膵臓(97%)、直腸結腸(44%)、及び肺(30%)のがんの中で広く認められる(Cox, A.D.等、Nat Rev Drug Discov (2014) 13: 828～51頁)。RAS変異の大部分は、アミノ酸残基12、13、及び61において発生する。特定の変異の頻度はRAS遺伝子アイソフォーム間で異なり、同時にG12及びQ61変異はそれぞれKRAS及びNRASにおいて優勢であり、G12、G13及びQ61変異は、HRASにおいて最も頻繁に生じる。更に、RASアイソフォームにおける変異のスペクトルは、がんのタイプ間で異なる。例えば、KRAS G12D変異は、膵臓がん(51%)、続いて直腸結腸腺癌(45%)及び肺がん(17%)において優位を占め、同時にKRAS G12V変異は、膵臓がん(30%)、続いて直腸結腸腺癌(27%)及び肺腺癌(23%)と関連する(Cox, A.D.等、Nat Rev Drug Discov (2014) 13: 828～51頁)。対照的に、KRAS G12C変異は、非小細胞肺がん(NSCLC)において優位を占め、肺腺癌の11～16%並びに膵臓及び直腸結腸腺癌の2～5%を占める(Cox, A.D.等、Nat. Rev. Drug Discov. (2014) 13: 828～51頁)。数百のがん細胞株にわたるゲノム研究は、KRAS変異を含むがん細胞が、細胞成長及び生存のためのKRAS機能に高度に依存していることを実証している(McDonald, R.等、Cell 170 (2017): 577～592頁)。発癌ドライバーとしての変異KRASの役割は、変異KRASが、動物モデルにおける最初の腫瘍の発症及び維持に必要とされることを示す広範なin vivo実験でのエビデンスによって更に裏付けられている(Cox, A.D.等、Nat Rev Drug Discov (2014) 13: 828～51頁)。

US20090216029 US2017/0107216 US2017/0145025 US2017/0174671 US2017/0174679 US2017/0320875 US2017/0342060 US2017/0362253 US2018/0016260 WO2002/000196

Simanshu, D.等、Cell 170.1 (2017): 17～33頁 Cox, A.D.等、Nat Rev Drug Discov (2014) 13: 828～51頁 McDonald, R.等、Cell 170 (2017): 577～592頁 Deuterium Labeling in Organic Chemistry by Alan F. Thomas (New York、N.Y.、Appleton-Century-Crofts、1971 The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt、Volker Derdau、Thorsten Fey and Jochen Zimmermann、Angew. Chem. Int. Ed. 2007、7744～7765頁 The Organic Chemistry of Isotopic Labelling by James R. Hanson、Royal Society of Chemistry、2011 A. Kerekes等、J. Med. Chem. 2011、54、201～210頁 R. Xu等、J. Label Compd. Radiopharm. 2015、58、308～312頁 Remington's Pharmaceutical Sciences、第17版、(Mack Publishing Company、Easton、1985)、1418頁 Berge等、J. Pharm. Sci.、1977、66(1)、1～19頁 Stahl等、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002) Kocienski、Protecting Groups、(Thieme、2007); Robertson、Protecting Group Chemistry、(Oxford University Press、2000) Smith等、March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure、第6版(Wiley、2007) Peturssion等、「Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry」、J. Chem. Educ.、1997、74(11)、1297 Wuts等、Protective Groups in Organic Synthesis、第4版、(Wiley, 2006) Stille (ACS Catalysis 2015、5、3040～3053頁)、Suzuki (Tetrahedron 2002、58、9633～9695頁)、Sonogashira (Chem. Soc. Rev. 2011、40、5084～5121頁)、Negishi (ACS Catalysis 2016、6、1540～1552頁) Buchwald-Hartwig amination (Chem. Sci. 2011、2、27～50頁) Cu-catalyzed amination (Org. React. 2014、85、1～688頁) Tetrahedron 2002、58、9633～9695頁 ACS Catalysis 2015、5、3040～3053頁 ACS Catalysis 2016、6、1540～1552頁 Org. Lett. 2002、4、979～981頁 Knickelbein、K.等、Genes & Cancer、(2015): 4～12頁 Fernandez-Medarde、A. et al. Genes & Cancer、(2011): 344～358頁 Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第21版 Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia、Pa.、2005 Handbook of Pharmaceutical Excipients、第6版; Rowe等、編 The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009 Handbook of Pharmaceutical Additives、第3版 Ash and Ash編.; Gower Publishing Company: 2007 Pharmaceutical Preformulation and Formulation、第2版 Gibson編; CRC Press LLC: Boca Raton、Fla.、2009 「Physicians' Desk Reference」(PDR、例えば、1996年版、Medical Economics Company、Montvale、NJ) Deuterium Labeling in Organic Chemistry by Alan F. Thomas (New York、N.Y.、Appleton-Century-Crofts、1971 The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt、Volker Derdau、Thorsten Fey and Jochen Zimmermann、Angew. Chem. Int. Ed. 2007、7744～7765頁 The Organic Chemistry of Isotopic Labelling by James R. Hanson、Royal Society of Chemistry、2011 A. Kerekes等、J. Med. Chem. 2011、54、201～210頁 R. Xu等、J. Label Compd. Radiopharm. 2015、58、308～312頁「Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS」、K. Blom、J. Combi. Chem.、4、295 (2002) 「Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification」、K. Blom、R. Sparks、J. Doughty、G. Everlof、T. Haque、A. Combs、J. Combi. Chem.、5、670 (2003) 「Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」、K. Blom、B. Glass、R. Sparks、A. Combs、J. Combi. Chem.、6、874～883頁(2004) 「Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」、K. Blom、B. Glass、R. Sparks、A. Combs、J. Comb. Chem.、6、874～883頁(2004) Sakamoto等、BBRC 484.3 (2017)、605～611頁

総合すると、これらの発見は、KRAS変異がヒトのがんにおいて重要な役割を果たしていることを示唆し;したがって、変異KRASを標的とする阻害剤の開発は、KRAS変異によって特徴付けられる疾患の臨床的処置において有用な場合がある。

本開示は、とりわけ、式Iの化合物:

又はその薬学的に許容される塩(ここで、構成可変要素(constituent variables)は本明細書において定義されている)を提供する。

本開示は、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1つの薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物を更に提供する。

本開示は、KRAS活性を阻害する方法であって、個体に、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法を更に提供する。本開示はまた、治療法に使用するための医薬の製造における本明細書において記載される化合物の使用を提供する。本開示はまた、治療法に使用するための本明細書において記載される化合物を提供する。

本開示は、患者における疾患又は障害を処置する方法であって、患者に、治療有効量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法を更に提供する。

詳細な説明
化合物
一態様において、本明細書は、式Iの化合物:

又はその薬学的に許容される塩
(式中、
各^----は、単結合又は二重結合を表し;
XはN又はCR⁷であり;
YはN又はCであり;
R¹は、H、D、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、ハロ、CN、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1、NR^c1C(O)NR^c1R^d1、NR^c1S(O)R^b1、NR^c1S(O)₂R^b1、NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1、S(O)R^b1、S(O)NR^c1R^d1、S(O)₂R^b1、S(O)₂NR^c1R^d1及びBR^h1Rⁱ¹から選択され、前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R²は、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、NO₂、OR^a2、SR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2、NR^c2C(O)NR^c2R^d2、C(=NR^e2)R^b2、C(=NOR^a2)R^b2、C(=NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2C(=NR^e2)R^b2、NR^c2S(O)R^b2、NR^c2S(O)₂R^b2、NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2、S(O)R^b2、S(O)NR^c2R^d2、S(O)₂R^b2、S(O)₂NR^c2R^d2、及びBR^h2Rⁱ²から選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R²²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
Cy¹は、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから選択され;4～10員のヘテロシクロアルキル及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも1つの環形成炭素原子及びN、O及びSから独立して選択される1、2、3又は4個の環形成ヘテロ原子を有し;N及びSは酸化されていてもよく;5～10員のヘテロアリール及び4～10員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソによって置換されてカルボニル基を形成してもよく;C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R¹⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R³N^----CR⁴が単結合である場合、R⁴は、=O及び=Sから選択され;
R³は、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンから選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R³N^----CR⁴が二重結合である場合、R³は、存在せず;
R⁴は、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、NO₂、OR^a3、SR^a3、C(O)R^b3、C(O)NR^c3R^d3、C(O)OR^a3、OC(O)R^b3、OC(O)NR^c3R^d3、NR^c3R^j3、NR^c3C(O)R^b3、NR^c3C(O)OR^a3、NR^c3C(O)NR^c3R^d3、C(=NR^e3)R^b3、C(=NOR^a3)R^b3、C(=NR^e3)NR^c3R^d3、NR^c3C(=NR^e3)NR^c3R^d3、NR^c3C(=NR^e3)R^b3、NR^c3S(O)R^b3、NR^c3S(O)₂R^b3、NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3、S(O)R^b3、S(O)NR^c3R^d3、S(O)₂R^b3、S(O)₂NR^c3R^d3、及びBR^h3Rⁱ³から選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁵N^----YR⁶が単結合であり、YがCである場合、YR⁶は、C=O及びC=Sから選択され;
R⁵は、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンから選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R⁵⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがNである場合、R⁵及びR⁶は存在せず;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがCである場合、R⁵は存在せず;
R⁶は、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、NO₂、OR^a6、SR^a6、C(O)R^b6、C(O)NR^c6R^d6、C(O)OR^a6、OC(O)R^b6、OC(O)NR^c6R^d6、NR^c6R^d6、NR^c6C(O)R^b6、NR^c6C(O)OR^a6、NR^c6C(O)NR^c6R^d6、C(=NR^e6)R^b6、C(=NOR^a6)R^b6、C(=NR^e6)NR^c6R^d6、NR^c6C(=NR^e6)NR^c6R^d6、NR^c6C(=NR^e6)R^b6、NR^c6S(O)R^b6、NR^c6S(O)₂R^b6、NR^c6S(O)₂NR^c6R^d6、S(O)R^b6、S(O)NR^c6R^d6、S(O)₂R^b6、S(O)₂NR^c6R^d6、及びBR^h6Rⁱ⁶から選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R⁶⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁷は、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、NO₂、OR^a7、SR^a7、C(O)R^b7、C(O)NR^c7R^d7、C(O)OR^a7、OC(O)R^b7、OC(O)NR^c7R^d7、NR^c7R^d7、NR^c7C(O)R^b7、NR^c7C(O)OR^a7、NR^c7C(O)NR^c7R^d7、C(=NR^e7)R^b7、C(=NOR^a7)R^b7、C(=NR^e7)NR^c7R^d7、NR^c7C(=NR^e7)NR^c7R^d7、NR^c7C(=NR^e7)R^b7、NR^c7S(O)R^b7、NR^c7S(O)₂R^b7、NR^c7S(O)₂NR^c7R^d7、S(O)R^b7、S(O)NR^c7R^d7、S(O)₂R^b7、S(O)₂NR^c7R^d7、及びBR^h7Rⁱ⁷から選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R⁷⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
Cy²は、C_3～10シクロアルキル、4～14員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから選択され;4～14員のヘテロシクロアルキル及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも1つの環形成炭素原子及びN、O及びSから独立して選択される1、2、3又は4個の環形成ヘテロ原子を有し;N及びSは酸化されていてもよく;5～10員のヘテロアリール及び4～14員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソによって置換されてカルボニル基を形成してもよく;C_3～10シクロアルキル、4～14員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R²⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R¹⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、NO₂、OR^a10、SR^a10、C(O)R^b10、C(O)NR^c10R^d10、C(O)OR^a10、OC(O)R^b10、OC(O)NR^c10R^d10、NR^c10R^d10、NR^c10C(O)R^b10、NR^c10C(O)OR^a10、NR^c10C(O)NR^c10R^d10、C(=NR^e10)R^b10、C(=NOR^a10)R^b10、C(=NR^e10)NR^c10R^d10、NR^c10C(=NR^e10)NR^c10R^d10、NR^c10S(O)R^b10、NR^c10S(O)₂R^b10、NR^c10S(O)₂NR^c10R^d10、S(O)R^b10、S(O)NR^c10R^d10、S(O)₂R^b10、S(O)₂NR^c10R^d10、及びBR^h10Rⁱ¹⁰から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R¹¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R¹¹は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、OR^a11、SR^a11、C(O)R^b11、C(O)NR^c11R^d11、C(O)OR^a11、OC(O)R^b11、OC(O)NR^c11R^d11、NR^c11R^d11、NR^c11C(O)R^b11、NR^c11C(O)OR^a11、NR^c11C(O)NR^c11R^d11、NR^c11S(O)R^b11、NR^c11S(O)₂R^b11、NR^c11S(O)₂NR^c11R^d11、S(O)R^b11、S(O)NR^c11R^d11、S(O)₂R^b11、S(O)₂NR^c11R^d11及びBR^h11Rⁱ¹¹から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R¹²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R¹²は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール、4～7員のヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a12、SR^a12、C(O)R^b12、C(O)NR^c12R^d12、C(O)OR^a12、OC(O)R^b12、OC(O)NR^c12R^d12、NR^c12R^d12、NR^c12C(O)R^b12、NR^c12C(O)OR^a12、NR^c12C(O)NR^c12R^d12、NR^c12S(O)R^b12、NR^c12S(O)₂R^b12、NR^c12S(O)₂NR^c12R^d12、S(O)R^b12、S(O)NR^c12R^d12、S(O)₂R^b12、S(O)₂NR^c12R^d12及びBR^h12Rⁱ¹²から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R²⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、NO₂、OR^a20、SR^a20、C(O)R^b20、C(O)NR^c20R^d20、C(O)OR^a20、OC(O)R^b20、OC(O)NR^c20R^d20、NR^c20R^d20、NR^c20C(O)R^b20、NR^c20C(O)OR^a20、NR^c20C(O)NR^c20R^d20、C(=NR^e20)R^b20、C(=NOR^a20)R^b20、C(=NR^e20)NR^c20R^d20、NR^c20C(=NR^e20)NR^c20R^d20、NR^c20S(O)R^b20、NR^c20S(O)₂R^b20、NR^c20S(O)₂NR^c20R^d20、S(O)R^b20、S(O)NR^c20R^d20、S(O)₂R^b20、S(O)₂NR^c20R^d20、及びBR^h20Rⁱ²⁰から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R²¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R²¹は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、OR^a21、SR^a21、C(O)R^b21、C(O)NR^c21R^d21、C(O)OR^a21、OC(O)R^b21、OC(O)NR^c21R^d21、NR^c21R^d21、NR^c21C(O)R^b21、NR^c21C(O)OR^a21、NR^c21C(O)NR^c21R^d21、NR^c21S(O)R^b21、NR^c21S(O)₂R^b21、NR^c21S(O)₂NR^c21R^d21、S(O)R^b21、S(O)NR^c21R^d21、S(O)₂R^b21、S(O)₂NR^c21R^d21及びBR^h21Rⁱ²¹から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R²²は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、NO₂、OR^a22、SR^a22、C(O)R^b22、C(O)NR^c22R^d22、C(O)OR^a22、OC(O)R^b22、OC(O)NR^c22R^d22、NR^c22R^d22、NR^c22C(O)R^b22、NR^c22C(O)OR^a22、NR^c22C(O)NR^c22R^d22、NR^c22S(O)R^b22、NR^c22S(O)₂R^b22、NR^c22S(O)₂NR^c22R^d22、S(O)R^b22、S(O)NR^c22R^d22、S(O)₂R^b22、S(O)₂NR^c22R^d22及びBR^h22Rⁱ²²から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R²³から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R²³は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、OR^a23、SR^a23、C(O)R^b23、C(O)NR^c23R^d23、C(O)OR^a23、OC(O)R^b23、OC(O)NR^c23R^d23、NR^c23R^d23、NR^c23C(O)R^b23、NR^c23C(O)OR^a23、NR^c23C(O)NR^c23R^d23、NR^c23S(O)R^b23、NR^c23S(O)₂R^b23、NR^c23S(O)₂NR^c23R^d23、S(O)R^b23、S(O)NR^c23R^d23、S(O)₂R^b23、S(O)₂NR^c23R^d23及びBR^h23Rⁱ²³から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R²⁴から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R²⁴は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール、4～7員のヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a24、SR^a24、C(O)R^b24、C(O)NR^c24R^d24、C(O)OR^a24、OC(O)R^b24、OC(O)NR^c24R^d24、NR^c24R^d24、NR^c24C(O)R^b24、NR^c24C(O)OR^a24、NR^c24C(O)NR^c24R^d24、NR^c24S(O)R^b24、NR^c24S(O)₂R^b24、NR^c24S(O)₂NR^c24R^d24、S(O)R^b24、S(O)NR^c24R^d24、S(O)₂R^b24、S(O)₂NR^c24R^d24及びBR^h24Rⁱ²⁴から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R³⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、NO₂、OR^a30、SR^a30、C(O)R^b30、C(O)NR^c30R^d30、C(O)OR^a30、OC(O)R^b30、OC(O)NR^c30R^d30、NR^c30R^d30、NR^c30C(O)R^b30、NR^c30C(O)OR^a30、NR^c30C(O)NR^c30R^d30、NR^c30S(O)R^b30、NR^c30S(O)₂R^b30、NR^c30S(O)₂NR^c30R^d30、S(O)R^b30、S(O)NR^c30R^d30、S(O)₂R^b30、S(O)₂NR^c30R^d30及びBR^h30Rⁱ³⁰から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R³¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R³¹は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、OR^a31、SR^a31、C(O)R^b31、C(O)NR^c31R^d31、C(O)OR^a31、OC(O)R^b31、OC(O)NR^c31R^d31、NR^c31R^d31、NR^c31C(O)R^b31、NR^c31C(O)OR^a31、NR^c31C(O)NR^c31R^d31、NR^c31S(O)R^b31、NR^c31S(O)₂R^b31、NR^c31S(O)₂NR^c31R^d31、S(O)R^b31、S(O)NR^c31R^d31、S(O)₂R^b31、S(O)₂NR^c31R^d31及びBR^h31Rⁱ³¹から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R³²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R³²は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール、4～7員のヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a32、SR^a32、C(O)R^b32、C(O)NR^c32R^d32、C(O)OR^a32、OC(O)R^b32、OC(O)NR^c32R^d32、NR^c32R^d32、NR^c32C(O)R^b32、NR^c32C(O)OR^a32、NR^c32C(O)NR^c32R^d32、NR^c32S(O)R^b32、NR^c32S(O)₂R^b32、NR^c32S(O)₂NR^c32R^d32、S(O)R^b32、S(O)NR^c32R^d32、S(O)₂R^b32、S(O)₂NR^c32R^d32及びBR^h32Rⁱ³²から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアリールはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R⁵⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、OR^a50、SR^a50、C(O)R^b50、C(O)NR^c50R^d50、C(O)OR^a50、OC(O)R^b50、OC(O)NR^c50R^d50、NR^c50R^d50、NR^c50C(O)R^b50、NR^c50C(O)OR^a50、NR^c50C(O)NR^c50R^d50、NR^c50S(O)R^b50、NR^c50S(O)₂R^b50、NR^c50S(O)₂NR^c50R^d50、S(O)R^b50、S(O)NR^c50R^d50、S(O)₂R^b50、S(O)₂NR^c50R^d50及びBR^h50Rⁱ⁵⁰から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R⁵¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R⁵¹は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、C_6～10アリール、5～6員のヘテロアリール、4～7員のヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a51、SR^a51、C(O)R^b51、C(O)NR^c51R^d51、C(O)OR^a51、OC(O)R^b51、OC(O)NR^c51R^d51、NR^c51R^d51、NR^c51C(O)R^b51、NR^c51C(O)OR^a51、NR^c51C(O)NR^c51R^d51、NR^c51S(O)R^b51、NR^c51S(O)₂R^b51、NR^c51S(O)₂NR^c51R^d51、S(O)R^b51、S(O)NR^c51R^d51、S(O)₂R^b51、S(O)₂NR^c51R^d51及びBR^h51Rⁱ⁵¹から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル、C_6～10アリール、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R⁵²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R⁵²は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール、4～7員のヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a52、SR^a52、C(O)R^b52、C(O)NR^c52R^d52、C(O)OR^a52、OC(O)R^b52、OC(O)NR^c52R^d52、NR^c52R^d52、NR^c52C(O)R^b52、NR^c52C(O)OR^a52、NR^c52C(O)NR^c52R^d52、NR^c52S(O)R^b52、NR^c52S(O)₂R^b52、NR^c52S(O)₂NR^c52R^d52、S(O)R^b52、S(O)NR^c52R^d52、S(O)₂R^b52、S(O)₂NR^c52R^d52及びBR^h52Rⁱ⁵²から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R⁶⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、NO₂、OR^a60、SR^a60、C(O)R^b60、C(O)NR^c60R^d60、C(O)OR^a60、OC(O)R^b60、OC(O)NR^c60R^d60、NR^c60R^d60、NR^c60C(O)R^b60、NR^c60C(O)OR^a60、NR^c60C(O)NR^c60R^d60、NR^c60S(O)R^b60、NR^c60S(O)₂R^b60、NR^c60S(O)₂NR^c60R^d60、S(O)R^b60、S(O)NR^c60R^d60、S(O)₂R^b60、S(O)₂NR^c60R^d60及びBR^h60Rⁱ⁶⁰から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R⁶¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R⁶¹は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、OR^a61、SR^a61、C(O)R^b61、C(O)NR^c61R^d61、C(O)OR^a61、OC(O)R^b61、OC(O)NR^c61R^d61、NR^c61R^d61、NR^c61C(O)R^b61、NR^c61C(O)OR^a61、NR^c61C(O)NR^c61R^d61、NR^c61S(O)R^b61、NR^c61S(O)₂R^b61、NR^c61S(O)₂NR^c61R^d61、S(O)R^b61、S(O)NR^c61R^d61、S(O)₂R^b61、S(O)₂NR^c61R^d61及びBR^h61Rⁱ⁶¹から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R⁶²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R⁶²は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール、4～7員のヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a62、SR^a62、C(O)R^b62、C(O)NR^c62R^d62、C(O)OR^a62、OC(O)R^b62、OC(O)NR^c62R^d62、NR^c62R^d62、NR^c62C(O)R^b62、NR^c62C(O)OR^a62、NR^c62C(O)NR^c62R^d62、NR^c62S(O)R^b62、NR^c62S(O)₂R^b62、NR^c62S(O)₂NR^c62R^d62、S(O)R^b62、S(O)NR^c62R^d62、S(O)₂R^b62、S(O)₂NR^c62R^d62及びBR^h62Rⁱ⁶²から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R⁷⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、NO₂、OR^a70、SR^a70、C(O)R^b70、C(O)NR^c70R^d70、C(O)OR^a70、OC(O)R^b70、OC(O)NR^c70R^d70、NR^c70R^d70、NR^c70C(O)R^b70、NR^c70C(O)OR^a70、NR^c70C(O)NR^c70R^d70、NR^c70S(O)R^b70、NR^c70S(O)₂R^b70、NR^c70S(O)₂NR^c70R^d70、S(O)R^b70、S(O)NR^c70R^d70、S(O)₂R^b70、S(O)₂NR^c70R^d70及びBR^h70Rⁱ⁷⁰から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R⁷¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R⁷¹は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、OR^a71、SR^a71、C(O)R^b71、C(O)NR^c71R^d71、C(O)OR^a71、OC(O)R^b71、OC(O)NR^c71R^d71、NR^c71R^d71、NR^c71C(O)R^b71、NR^c71C(O)OR^a71、NR^c71C(O)NR^c71R^d71、NR^c71S(O)R^b71、NR^c71S(O)₂R^b71、NR^c71S(O)₂NR^c71R^d71、S(O)R^b71、S(O)NR^c71R^d71、S(O)₂R^b71、S(O)₂NR^c71R^d71及びBR^h71Rⁱ⁷¹から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R⁷²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R⁷²は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール、4～7員のヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a72、SR^a72、C(O)R^b72、C(O)NR^c72R^d72、C(O)OR^a72、OC(O)R^b72、OC(O)NR^c72R^d72、NR^c72R^d72、NR^c72C(O)R^b72、NR^c72C(O)OR^a72、NR^c72C(O)NR^c72R^d72、NR^c72S(O)R^b72、NR^c72S(O)₂R^b72、NR^c72S(O)₂NR^c72R^d72、S(O)R^b72、S(O)NR^c72R^d72、S(O)₂R^b72、S(O)₂NR^c72R^d72及びBR^h72Rⁱ⁷²から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R^a1、R^b1、R^c1及びR^d1はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c1及びR^d1は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R^gから独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h1及びRⁱ¹はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h1及びRⁱ¹は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a2、R^b2、R^c2及びR^d2はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R²²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c2及びR^d2は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R²²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
各R^e2は、H、CN、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルキルチオ、C_1～6アルキルスルホニル、C_1～6アルキルカルボニル、C_1～6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C_1～6アルキルカルバミル、ジ(C_1～6アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C_1～6アルキルアミノスルホニル及びジ(C_1～6アルキル)アミノスルホニルから独立して選択され;
R^h2及びRⁱ²はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h2及びRⁱ²は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a3、R^b3、R^c3及びR^d3はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c3及びR^d3は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
各R^e3は、H、CN、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルキルチオ、C_1～6アルキルスルホニル、C_1～6アルキルカルボニル、C_1～6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C_1～6アルキルカルバミル、ジ(C_1～6アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C_1～6アルキルアミノスルホニル及びジ(C_1～6アルキル)アミノスルホニルから独立して選択され;
R^h3及びRⁱ³はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h3及びRⁱ³は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
各R^j3は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c3及びR^j3は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a6、R^b6、R^c6及びR^d6はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R⁶⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c6及びR^d6は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R⁶⁰から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
各R^e6は、H、CN、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルキルチオ、C_1～6アルキルスルホニル、C_1～6アルキルカルボニル、C_1～6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C_1～6アルキルカルバミル、ジ(C_1～6アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C_1～6アルキルアミノスルホニル及びジ(C_1～6アルキル)アミノスルホニルから独立して選択され;
R^h6及びRⁱ⁶はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h6及びRⁱ⁶は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a7、R^b7、R^c7及びR^d7はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R⁷⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c7及びR^d7は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R⁷⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
各R^e7は、H、CN、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルキルチオ、C_1～6アルキルスルホニル、C_1～6アルキルカルボニル、C_1～6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C_1～6アルキルカルバミル、ジ(C_1～6アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C_1～6アルキルアミノスルホニル及びジ(C_1～6アルキル)アミノスルホニルから独立して選択され;
R^h7及びRⁱ⁷はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h7及びRⁱ⁷は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a10、R^b10、R^c10及びR^d10はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R¹¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c10及びR^d10は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R¹¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
各R^e10は、H、CN、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルキルチオ、C_1～6アルキルスルホニル、C_1～6アルキルカルボニル、C_1～6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C_1～6アルキルカルバミル、ジ(C_1～6アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C_1～6アルキルアミノスルホニル及びジ(C_1～6アルキル)アミノスルホニルから独立して選択され;
R^h10及びRⁱ¹⁰はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h10及びRⁱ¹⁰は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a11、R^b11、R^c11及びR^d11はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R¹²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c11及びR^d11は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R¹²から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h11及びRⁱ¹¹はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h11及びRⁱ¹¹は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a12、R^b12、R^c12及びR^d12はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R^h12及びRⁱ¹²はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h12及びRⁱ¹²は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a20、R^b20、R^c20及びR^d20はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R²¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c20及びR^d20は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R²¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
各R^e20は、H、CN、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルキルチオ、C_1～6アルキルスルホニル、C_1～6アルキルカルボニル、C_1～6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C_1～6アルキルカルバミル、ジ(C_1～6アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C_1～6アルキルアミノスルホニル及びジ(C_1～6アルキル)アミノスルホニルから独立して選択され;
R^h20及びRⁱ²⁰はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h20及びRⁱ²⁰は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a21、R^b21、R^c21及びR^d21はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c21及びR^d21は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R^gから独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h21及びRⁱ²¹はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h21及びRⁱ²¹は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a22、R^b22、R^c22及びR^d22はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R²³から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c22及びR^d22は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R²³から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h22及びRⁱ²²はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h22及びRⁱ²²は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a23、R^b23、R^c23及びR^d23はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R²⁴から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c23及びR^d23は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R²⁴から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h23及びRⁱ²³はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h23及びRⁱ²³は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a24、R^b24、R^c24及びR^d24はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R^h24及びRⁱ²⁴はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h24及びRⁱ²⁴は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a30、R^b30、R^c30及びR^d30はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c30及びR^d30は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R³¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h30及びRⁱ³⁰はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h30及びRⁱ³⁰は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a31、R^b31、R^c31及びR^d31はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R³²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c31及びR^d31は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R³²から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h31及びRⁱ³¹はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h31及びRⁱ³¹は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a32、R^b32、R^c32及びR^d32はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c32及びR^d32は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h32及びRⁱ³²はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h32及びRⁱ³²は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a50、R^b50、R^c50及びR^d50はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R⁵¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c50及びR^d50は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R⁵¹から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h50及びRⁱ⁵⁰はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h50及びRⁱ⁵⁰は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a51、R^b51、R^c51及びR^d51はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R⁵²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c51及びR^d51は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R⁵²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h51及びRⁱ⁵¹はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h51及びRⁱ⁵¹は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a52、R^b52、R^c52及びR^d52はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c52及びR^d52は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h52及びRⁱ⁵²はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h52及びRⁱ⁵²は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a60、R^b60、R^c60及びR^d60はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R⁶¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c60及びR^d60は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R⁶¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h60及びRⁱ⁶⁰はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h60及びRⁱ⁶⁰は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a61、R^b61、R^c61及びR^d61はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R⁶²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c61及びR^d61は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R⁶²から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h61及びRⁱ⁶¹はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h61及びRⁱ⁶¹は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a62、R^b62、R^c62及びR^d62はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c62及びR^d62は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h62及びRⁱ⁶²はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h62及びRⁱ⁶²は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a70、R^b70、R^c70及びR^d70はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R⁷¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c70及びR^d70は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R⁷¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h70及びRⁱ⁷⁰はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h70及びRⁱ⁷⁰は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a71、R^b71、R^c71及びR^d71はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R⁷²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c71及びR^d71は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R⁷²から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h71及びRⁱ⁷¹はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h71及びRⁱ⁷¹は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a72、R^b72、R^c72及びR^d72はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c72及びR^d72は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h72及びRⁱ⁷²はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h72及びRⁱ⁷²は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
各R^gは、D、OH、NO₂、CN、ハロ、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、C_3～6シクロアルキル-C_1～2アルキレン、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ、C_1～3アルコキシ-C_1～3アルキル、C_1～3アルコキシ-C_1～3アルコキシ、HO-C_1～3アルコキシ、HO-C_1～3アルキル、シアノ-C_1～3アルキル、H₂N-C_1～3アルキル、アミノ、C_1～6アルキルアミノ、ジ(C_1～6アルキル)アミノ、チオ、C_1～6アルキルチオ、C_1～6アルキルスルフィニル、C_1～6アルキルスルホニル、カルバミル、C_1～6アルキルカルバミル、ジ(C_1～6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C_1～6アルキルカルボニル、C_1～6アルコキシカルボニル、C_1～6アルキルカルボニルアミノ、C_1～6アルコキシカルボニルアミノ、C_1～6アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、C_1～6アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ(C_1～6アルキル)アミノカルボニルオキシ、C_1～6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C_1～6アルキルアミノスルホニル、ジ(C_1～6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C_1～6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C_1～6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C_1～6アルキルアミノカルボニルアミノ、ジ(C_1～6アルキル)アミノカルボニルアミノから独立して選択され;
ただし、Cy¹は、3,5-ジメチルイソキサゾール4-イル、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル又は4-(1-オキソ-2-プロペン-1-イル)フェニル以外のものである)を提供する。

一実施形態では、
各^----は、単結合又は二重結合を表し;
XはN又はCR⁷であり;
YはN又はCであり;
R¹は、H、D、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、CN、OR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1、S(O)₂R^b1及びS(O)₂NR^c1R^d1から選択され;前記C_1～6アルキルは、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R²は、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a2、SR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2、NR^c2C(O)NR^c2R^d2、NR^c2S(O)₂R^b2、NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2、S(O)₂R^b2及びS(O)₂NR^c2R^d2から選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R²²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
Cy¹は、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び6～10員のヘテロアリールから選択され;4～10員のヘテロシクロアルキル及び6～10員のヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも1つの環形成炭素原子及びN、O及びSから独立して選択される1、2、3又は4個の環形成ヘテロ原子を有し;N及びSは酸化されていてもよく;6～10員のヘテロアリール及び4～10員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソによって置換されてカルボニル基を形成してもよく;C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び6～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R¹⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R³N^----CR⁴が単結合である場合、R⁴は、=Oであり;
R³は、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R³N^----CR⁴が二重結合である場合、R³は、存在せず;
R⁴は、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、OR^a3、SR^a3、C(O)R^b3、C(O)NR^c3R^d3、C(O)OR^a3、OC(O)R^b3、OC(O)NR^c3R^d3、NR^c3R^j3、NR^c3C(O)R^b3、NR^c3C(O)OR^a3、NR^c3C(O)NR^c3R^d3、NR^c3S(O)₂R^b3、NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3、S(O)₂R^b3及びS(O)₂NR^c3R^d3から選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁵N^----YR⁶が単結合であり、YがCである場合、YR⁶は、C=Oであり;
R⁵は、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、及び4～10員のヘテロシクロアルキルから選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R⁵⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがNである場合、R⁵及びR⁶は存在せず;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがCである場合、R⁵は存在せず;
R⁶は、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、OR^a6、C(O)R^b6、C(O)NR^c6R^d6、C(O)OR^a6、OC(O)R^b6、OC(O)NR^c6R^d6、NR^c6R^d6、NR^c6C(O)R^b6、NR^c6C(O)OR^a6、NR^c6C(O)NR^c6R^d6、S(O)₂R^b6及びS(O)₂NR^c6R^d6から選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R⁶⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁷は、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a7、SR^a7、C(O)R^b7、C(O)NR^c7R^d7、C(O)OR^a7、OC(O)R^b7、OC(O)NR^c7R^d7、NR^c7R^d7、NR^c7C(O)R^b7、NR^c7C(O)OR^a7、NR^c7C(O)NR^c7R^d7、NR^c7S(O)₂R^b7、NR^c7S(O)₂NR^c7R^d7、S(O)₂R^b7及びS(O)₂NR^c7R^d7から選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R⁷⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
Cy²は、4～14員のヘテロシクロアルキルから選択され、それぞれ、少なくとも1つの環形成炭素原子及びN、O及びSから独立して選択される1、2、3又は4個の環形成ヘテロ原子を有し;N及びSは酸化されていてもよく;4～14員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソによって置換されてカルボニル基を形成してもよく;4～14員のヘテロシクロアルキルは、R²⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R¹⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a10、SR^a10、C(O)NR^c10R^d10、C(O)OR^a10、OC(O)R^b10、OC(O)NR^c10R^d10、NR^c10R^d10、NR^c10C(O)R^b10、NR^c10C(O)OR^a10、NR^c10C(O)NR^c10R^d10、NR^c10S(O)₂R^b10、NR^c10S(O)₂NR^c10R^d10、S(O)₂R^b10及びS(O)₂NR^c10R^d10から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル及び4～10員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R¹¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R¹¹は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a11、C(O)R^b11、C(O)NR^c11R^d11、C(O)OR^a11、OC(O)R^b11、OC(O)NR^c11R^d11、NR^c11R^d11、NR^c11C(O)R^b11、NR^c11C(O)OR^a11、S(O)₂R^b11及びS(O)₂NR^c11R^d11から独立して選択され;
各R²⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a20、SR^a20、C(O)R^b20、C(O)NR^c20R^d20、C(O)OR^a20、OC(O)R^b20、OC(O)NR^c20R^d20、NR^c20R^d20、NR^c20C(O)R^b20、NR^c20C(O)OR^a20、NR^c20C(O)NR^c20R^d20、NR^c20S(O)₂R^b20、NR^c20S(O)₂NR^c20R^d20、S(O)₂R^b20及びS(O)₂NR^c20R^d20から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル及び4～10員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R²¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R²¹は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a21、C(O)R^b21、C(O)NR^c21R^d21、C(O)OR^a21、OC(O)R^b21、OC(O)NR^c21R^d21、NR^c21R^d21、NR^c21C(O)R^b21、NR^c21C(O)OR^a21、S(O)₂R^b21及びS(O)₂NR^c21R^d21から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R²²は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a22、C(O)R^b22、C(O)NR^c22R^d22、C(O)OR^a22、OC(O)R^b22、OC(O)NR^c22R^d22、NR^c22R^d22、NR^c22C(O)R^b22、NR^c22C(O)OR^a22、S(O)₂R^b22及びS(O)₂NR^c22R^d22から独立して選択され;
各R³⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、OR^a30、SR^a30、C(O)R^b30、C(O)NR^c30R^d30、C(O)OR^a30、OC(O)R^b30、OC(O)NR^c30R^d30、NR^c30R^d30、NR^c30C(O)R^b30、NR^c30C(O)OR^a30、S(O)₂R^b30及びS(O)₂NR^c30R^d30から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R³¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R³¹は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル及び4～10員のヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a31、C(O)R^b31、C(O)NR^c31R^d31、C(O)OR^a31、OC(O)R^b31、OC(O)NR^c31R^d31、NR^c31R^d31、NR^c31C(O)R^b31、NR^c31C(O)OR^a31、S(O)₂R^b31及びS(O)₂NR^c31R^d31から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル及び4～10員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R³²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R³²は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a32、C(O)R^b32、C(O)NR^c32R^d32、C(O)OR^a32、OC(O)R^b32、OC(O)NR^c32R^d32、NR^c32R^d32、NR^c32C(O)R^b32、NR^c32C(O)OR^a32、S(O)₂R^b32及びS(O)₂NR^c32R^d32から独立して選択され;
各R⁵⁰は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a50、C(O)R^b50、C(O)NR^c50R^d50、C(O)OR^a50、OC(O)R^b50、OC(O)NR^c50R^d50、NR^c50R^d50、NR^c50C(O)R^b50、NR^c50C(O)OR^a50、S(O)₂R^b50及びS(O)₂NR^c50R^d50から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R⁵¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R⁵¹は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a51、C(O)R^b51、C(O)NR^c51R^d51、C(O)OR^a51、OC(O)R^b51、OC(O)NR^c51R^d51、NR^c51R^d51、NR^c51C(O)R^b51、NR^c51C(O)OR^a51、S(O)₂R^b51及びS(O)₂NR^c51R^d51から独立して選択され;前記C_1～6アルキルはそれぞれ、R⁵²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R⁵²は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a52、C(O)R^b52、C(O)NR^c52R^d52、C(O)OR^a52、OC(O)R^b52、OC(O)NR^c52R^d52、NR^c52R^d52、NR^c52C(O)R^b52、NR^c52C(O)OR^a52、S(O)₂R^b52及びS(O)₂NR^c52R^d52から独立して選択され;
各R⁶⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a60、SR^a60、C(O)R^b60、C(O)NR^c60R^d60、C(O)OR^a60、OC(O)R^b60、OC(O)NR^c60R^d60、NR^c60R^d60、NR^c60C(O)R^b60、NR^c60C(O)OR^a60、S(O)₂R^b60及びS(O)₂NR^c60R^d60から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R⁶¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R⁶¹は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a61、C(O)R^b61、C(O)NR^c61R^d61、C(O)OR^a61、OC(O)R^b61、OC(O)NR^c61R^d61、NR^c61R^d61、NR^c61C(O)R^b61、NR^c61C(O)OR^a61、S(O)₂R^b61及びS(O)₂NR^c61R^d61から独立して選択され;
各R⁷⁰は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a70、C(O)R^b70、C(O)NR^c70R^d70、C(O)OR^a70、OC(O)R^b70、OC(O)NR^c70R^d70、NR^c70R^d70、NR^c70C(O)R^b70、NR^c70C(O)OR^a70、S(O)₂R^b70及びS(O)₂NR^c70R^d70から独立して選択され;
R^a1、R^b1、R^c1及びR^d1はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R^a2、R^b2、R^c2及びR^d2はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R²²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c2及びR^d2は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R²²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a3、R^b3、R^c3及びR^d3はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c3及びR^d3は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
各R^j3は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c3及びR^j3は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a6、R^b6、R^c6及びR^d6はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R⁶⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c6及びR^d6は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R⁶⁰から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a7、R^b7、R^c7及びR^d7はそれぞれ、H、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキルはそれぞれ、R⁷⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R^a10、R^b10、R^c10及びR^d10はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル及び4～10員のヘテロシクロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル及び4～10員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R¹¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c10及びR^d10は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R¹¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a11、R^b11、R^c11及びR^d11はそれぞれ、H、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a20、R^b20、R^c20及びR^d20はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル及び4～10員のヘテロシクロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル及び4～10員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R²¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c20及びR^d20は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R²¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a21、R^b21、R^c21及びR^d21はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R^a22、R^b22、R^c22及びR^d22はそれぞれ、H、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a30、R^b30、R^c30及びR^d30はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c30及びR^d30は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R³¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a31、R^b31、R^c31及びR^d31はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル及び4～7員のヘテロシクロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル及び4～7員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R³²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c31及びR^d31は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R³²から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a32、R^b32、R^c32及びR^d32はそれぞれ、H、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a50、R^b50、R^c50及びR^d50はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R⁵¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c50及びR^d50は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R⁵¹から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a51、R^b51、R^c51及びR^d51はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R⁵²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R^a52、R^b52、R^c52及びR^d52はそれぞれ、H、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a60、R^b60、R^c60及びR^d60はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R⁶¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c60及びR^d60は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R⁶¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a61、R^b61、R^c61及びR^d61はそれぞれ、H、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a70、R^b70、R^c70及びR^d70はそれぞれ、H、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
各R^gは、D、OH、CN、ハロ、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、C_3～6シクロアルキル-C_1～2アルキレン、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ、C_1～3アルコキシ-C_1～3アルキル、C_1～3アルコキシ-C_1～3アルコキシ、HO-C_1～3アルコキシ、HO-C_1～3アルキル、シアノ-C_1～3アルキル、H₂N-C_1～3アルキル、アミノ、C_1～6アルキルアミノ、ジ(C_1～6アルキル)アミノ、C_1～6アルキルチオ、C_1～6アルキルスルホニル、C_1～6アルキルカルバミル、ジ(C_1～6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C_1～6アルキルカルボニル、C_1～6アルコキシカルボニル、C_1～6アルキルカルボニルアミノ、C_1～6アルコキシカルボニルアミノ、C_1～6アルキルカルボニルオキシ、及びジ(C_1～6アルキル)アミノスルホニルから独立して選択される。

別の実施形態では、
各^----は、単結合又は二重結合を表し;
XはN又はCR⁷であり;
YはN又はCであり;
R¹は、H、D、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、及びCNから選択され;
R²は、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a2及びNR^c2R^d2から選択され;
Cy¹は、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び6～10員のヘテロアリールから選択され;4～10員のヘテロシクロアルキル及び6～10員のヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも1つの環形成炭素原子及びN、O及びSから独立して選択される1、2、3又は4個の環形成ヘテロ原子を独立して有し;6～10員のヘテロアリール及び4～10員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソによって置換されてカルボニル基を形成してもよく;C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び6～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R¹⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R³N^----CR⁴が単結合である場合、R⁴は、=Oであり;
R³は、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R³N^----CR⁴が二重結合である場合、R³は、存在せず;
R⁴は、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a3、SR^a3、C(O)R^b3、C(O)NR^c3R^d3、C(O)OR^a3、OC(O)R^b3、OC(O)NR^c3R^d3、NR^c3R^j3、NR^c3C(O)R^b3、NR^c3C(O)OR^a3及びS(O)₂R^b3から選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁵N^----YR⁶が単結合であり、YがCである場合、YR⁶は、C=Oであり;
R⁵はH、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから選択され;前記C_1～6アルキルはそれぞれ、R⁵⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがNである場合、R⁵及びR⁶は存在せず;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがCである場合、R⁵は存在せず;
R⁶は、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a6、C(O)R^b6、C(O)NR^c6R^d6、C(O)OR^a6、OC(O)R^b6、OC(O)NR^c6R^d6、NR^c6R^d6、NR^c6C(O)R^b6、NR^c6C(O)OR^a6及びS(O)₂R^b6から選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R⁶⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁷は、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a7及びNR^c7R^d7から選択され;
Cy²は、4～10員のヘテロシクロアルキルから選択され、それぞれ、少なくとも1つの環形成炭素原子及びN、O及びSから独立して選択される1、2、3又は4個の環形成ヘテロ原子を独立して有し;4～10員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソによって置換されて、カルボニル基を形成してもよく;4～10員のヘテロシクロアルキルは、R²⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R¹⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a10、C(O)NR^c10R^d10、C(O)OR^a10、OC(O)R^b10、OC(O)NR^c10R^d10、NR^c10R^d10、NR^c10C(O)R^b10、NR^c10C(O)OR^a10及びS(O)₂R^b10から独立して選択され;
各R²⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a20、C(O)R^b20、C(O)NR^c20R^d20、C(O)OR^a20、OC(O)R^b20、OC(O)NR^c20R^d20、NR^c20R^d20、NR^c20C(O)R^b20、NR^c20C(O)OR^a20及びS(O)₂R^b20から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルはそれぞれ、R²¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R²¹は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a21及びNR^c21R^d21から独立して選択され;
各R³⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a30、C(O)R^b30、C(O)NR^c30R^d30、C(O)OR^a30、OC(O)R^b30、OC(O)NR^c30R^d30、NR^c30R^d30、NR^c30C(O)R^b30、NR^c30C(O)OR^a30及びS(O)₂R^b30から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R³¹は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a31及びNR^c31R^d31から独立して選択され;
各R⁵⁰は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a50及びNR^c50R^d50から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R⁵¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R⁵¹は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a51及びNR^c51R^d51から独立して選択され;
各R⁶⁰は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a60、C(O)R^b60、C(O)NR^c60R^d60、C(O)OR^a60、OC(O)R^b60、OC(O)NR^c60R^d60、NR^c60R^d60、NR^c60C(O)R^b60、NR^c60C(O)OR^a60及びS(O)₂R^b60から独立して選択され;
R^a2、R^c2及びR^d2はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c2及びR^d2は、それらが結合されているN原子と一緒になって、4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a3、R^b3、R^c3及びR^d3はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c3及びR^d3は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
各R^j3は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c3及びR^j3は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a6、R^b6、R^c6及びR^d6はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R⁶⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c6及びR^d6は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R⁶⁰から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a7、R^c7及びR^d7はそれぞれ、H、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a10、R^b10、R^c10及びR^d10はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a20、R^b20、R^c20及びR^d20はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルはそれぞれ、R²¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R^a21、R^c21及びR^d21はそれぞれ、H、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a30、R^b30、R^c30及びR^d30はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c30及びR^d30は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R³¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a31、R^c31及びR^d31はそれぞれ、H、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a50、R^c50及びR^d50はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R⁵¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c50及びR^d50は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R⁵¹から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい4、5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a51、R^c51及びR^d51はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルから独立して選択され;
R^a60、R^b60、R^c60及びR^d60はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c60及びR^d60は、それらが結合されているN原子と一緒になって4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成する。

更に別の実施形態では、
各^----は、単結合又は二重結合を表し;
XはN又はCR⁷であり;
YはN又はCであり;
R¹は、H、D、C_1～3アルキル、C_1～3ハロアルキル、ハロ、及びCNから選択され;
R²は、H、C_1～3アルキル、C_1～3ハロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール、ハロ、D及びCNから選択され;
Cy¹は、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び6～10員のヘテロアリールから選択され;4～10員のヘテロシクロアルキル及び6～10員のヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも1つの環形成炭素原子及びN、O及びSから独立して選択される1、2、3又は4個の環形成ヘテロ原子を有し;6～10員のヘテロアリール及び4～10員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソによって置換されてカルボニル基を形成してもよく;C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び6～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R¹⁰から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく;
R³N^----CR⁴が単結合である場合、R⁴は、=Oであり;
R³は、H、C_1～3アルキル、C_1～3ハロアルキル、フェニル及び5～6員のヘテロアリールから選択され;前記C_1～3アルキル、フェニル及び5～6員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
R³N^----CR⁴が二重結合である場合、R³は、存在せず;
R⁴は、H、C_1～3アルキル、C_1～3ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、4～6員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～6員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a3及びNR^c3R^j3から選択され;前記C_1～3アルキル、C_3～6シクロアルキル、4～6員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～6員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
R⁵N^----YR⁶が単結合であり、YがCである場合、YR⁶は、C=Oであり;
R⁵はH、C_1～3アルキル及びC_1～3ハロアルキルから選択され;前記C_1～3アルキルは、R⁵⁰から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがNである場合、R⁵及びR⁶は存在せず;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがCである場合、R⁵は存在せず;
R⁶は、H、C_1～3アルキル、C_1～3ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、4～6員のヘテロシクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a6及びNR^c6R^d6から選択され;前記C_1～3アルキル、C_3～6シクロアルキル、4～6員のヘテロシクロアルキル、フェニル及び5～6員のヘテロアリールはそれぞれ、R⁶⁰から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
R⁷は、H、C_1～3アルキル、C_1～3ハロアルキル、ハロ、D及びCNから選択され;
Cy²は、4～6員のヘテロシクロアルキルから選択され、それぞれ、少なくとも1つの環形成炭素原子及びN、O及びSから独立して選択される1、2、3又は4個の環形成ヘテロ原子を有し;4～6員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソによって置換されて、カルボニル基を形成してもよく;4～6員のヘテロシクロアルキルは、R²⁰から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
各R¹⁰は、C_1～3アルキル、C_1～3ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a10及びNR^c10R^d10から独立して選択され;
各R²⁰は、C_1～3アルキル、C_2～3アルケニル、C_2～3アルキニル、C_1～3ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a20、C(O)R^b20、C(O)NR^c20R^d20、C(O)OR^a20及びNR^c20R^d20から独立して選択され;前記C_1～3アルキル、C_2～3アルケニル及びC_2～3アルキニルはそれぞれ、R²¹から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
各R²¹は、C_1～3アルキル、C_1～3ハロアルキル、ハロ、D、及びCNから独立して選択され;
各R³⁰は、C_1～3アルキル、C_1～3ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、4～6員のヘテロシクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a30及びNR^c30R^d30から独立して選択され;前記C_1～3アルキル、C_3～6シクロアルキル、4～6員のヘテロシクロアルキル、フェニル及び5～6員のヘテロアリールはそれぞれ、R³¹から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
各R³¹は、C_1～3アルキル、C_1～3ハロアルキル、ハロ、D及びCNから独立して選択され;
各R⁵⁰は、C_1～3アルキル、C_1～3ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、4～6員のヘテロシクロアルキル、ハロ、D及びCNから独立して選択され;前記C_1～3アルキル、C_3～6シクロアルキル及び4～6員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R⁵¹から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
各R⁵¹は、C_1～3アルキル、C_1～3ハロアルキル、ハロ、D及びCNから独立して選択され;
各R⁶⁰は、C_1～3アルキル、C_1～3ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、4～6員のヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a60及びNR⁶⁰R^d60から独立して選択され;
R^a3及びR^c3はそれぞれ、H、C_1～3アルキル及びC_1～3ハロアルキルから独立して選択され;前記C_1～3アルキルは、R³⁰から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
各R^j3は、C_1～3アルキル、及びC_1～3ハロアルキルから独立して選択され;前記C_1～3アルキルは、R³⁰から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
R^a6、R^c6及びR^d6はそれぞれ、H、C_1～3アルキル及びC_1～3ハロアルキルから独立して選択され;前記C_1～3アルキルは、R⁶⁰から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
R^a10、R^b10、R^c10及びR^d10はそれぞれ、H、C_1～3アルキル及びC_1～3ハロアルキルから独立して選択され;
R^a20、R^b20、R^c20及びR^d20はそれぞれ、H、C_1～3アルキル、C_2～3アルケニル、C_2～3アルキニル及びC_1～3ハロアルキルから独立して選択され;前記C_1～3アルキル、C_2～3アルケニル及びC_2～3アルキニルはそれぞれ、R²¹から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
R^a30、R^c30及びR^d30はそれぞれ、H、C_1～3アルキル及びC_1～3ハロアルキルから独立して選択され;前記C_1～3アルキルはそれぞれ、R³¹から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
R^a60、R^c60及びR^d60はそれぞれ、H、C_1～3アルキル及びC_1～3ハロアルキルから独立して選択される。

更に別の実施形態では、
各^----は、単結合又は二重結合を表し;
XはN又はCR⁷であり;
YはN又はCであり;
R¹はHであり;
R²は、H、C_1～6アルキル、5～10員のヘテロアリール、ハロ及びCNから選択され;
Cy¹は、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び6～10員のヘテロアリールから選択され;それぞれ、R¹⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R³N^----CR⁴が単結合である場合、R⁴は、=Oであり;
R³は、C_1～6アルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから選択され;それぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R³N^----CR⁴が、二重結合である場合、R³は、存在せず;
R⁴は、H、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及びOR^a3から選択され;前記C_1～6アルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル及びC_6～10アリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁵N^----YR⁶が単結合であり、YがCである場合、YR⁶は、C=Oであり;
R⁵は、H及びC_1～6アルキルから選択され;前記C_1～6アルキルは、R⁵⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがNである場合、R⁵及びR⁶は存在せず;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがCである場合、R⁵は存在せず;
R⁶は、H、C_1～6アルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル及び5～10員のヘテロアリールから選択され、前記C_1～6アルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R⁶⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁷は、ハロであり;
Cy²は、4～10員のヘテロシクロアルキルから選択され、R²⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R¹⁰は、C_1～6アルキル、ハロ、CN及びOR^a10から独立して選択され;
各R²⁰は、C_1～6アルキル、CN、OR^a20、C(O)R^b20及びC(O)NR^c20R^d20から独立して選択され;前記C_1～6アルキルは、R²¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R²¹は、CNであり;
各R³⁰は、C_1～6アルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、5～10員のヘテロアリール、ハロ、OR^a30及びNR^c30R^d30から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R³¹は、C_1～6アルキルであり;
各R⁵⁰は、4～10員のヘテロシクロアルキルであり、R⁵¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R⁵¹は、C_1～6アルキルであり;
各R⁶⁰は、C_1～6アルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、OR^a60及びNR^c60R^d60から独立して選択され;
各R^a3は、C_1～6アルキルであり、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R^a10は、H、及びC_1～6アルキルから独立して選択され;
R^a20、R^b20、R^c20及びR^d20はそれぞれ、H、C_1～6アルキル及びC_2～6アルケニルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル及びC_2～6アルケニルはそれぞれ、R²¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R^a30、R^c30及びR^d30はそれぞれ、H及びC_1～6アルキルから独立して選択され、
R^a60、R^c60及びR^d60はそれぞれ、H及びC_1～6アルキルから独立して選択される。

別の態様において、本明細書は、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩
(式中、
各^----は、単結合又は二重結合を独立して表し;
XはN又はCR⁷であり;
YはN又はCであり;
R¹及びR²はそれぞれ、H、D、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～6員のヘテロアリール、ハロ、CN、OR^a、SR^a、C(O)R^b、C(O)NR^cR^d、C(O)OR^a、OC(O)R^b、OC(O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(O)R^b、NR^cC(O)OR^a、NR^cC(O)NR^cR^d、NR^cS(O)R^b、NR^cS(O)₂R^b、NR^cS(O)₂NR^cR^d、S(O)R^b、S(O)NR^cR^d、S(O)₂R^b、S(O)₂NR^cR^d及びBR^hRⁱから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～6員のヘテロアリールはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
Cy¹は、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから選択され;4～10員のヘテロシクロアルキル及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも1つの環形成炭素原子及びN、O及びSから独立して選択される1、2、3又は4個の環形成ヘテロ原子を有し;N及びSは酸化されていてもよく;5～10員のヘテロアリール及び4～10員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソによって置換されてカルボニル基を形成してもよく;C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R¹⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R³N^----CR⁴が単結合である場合、R⁴は、=O及び=Sから選択され;
R³は、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンから選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R³N^----CR⁴が、二重結合である場合、R³は、存在せず;
R⁴は、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、NO₂、OR^a3、SR^a3、C(O)R^b3、C(O)NR^c3R^d3、C(O)OR^a3、OC(O)R^b3、OC(O)NR^c3R^d3、NR^c3R^d3、NR^c3C(O)R^b3、NR^c3C(O)OR^a3、NR^c3C(O)NR^c3R^d3、C(=NR^e3)R^b3、C(=NOR^a3)R^b3、C(=NR^e3)NR^c3R^d3、NR^c3C(=NR^e3)NR^c3R^d3、NR^c3C(=NR^e3)R^b3、NR^c3S(O)R^b3、NR^c3S(O)₂R^b3、NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3、S(O)R^b3、S(O)NR^c3R^d3、S(O)₂R^b3、S(O)₂NR^c3R^d3、及びBR^h3Rⁱ³から選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁵N^----YR⁶が単結合であり、YがCである場合、YR⁶は、C=O及びC=Sから選択され;
R⁵は、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンから選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R⁵⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがNである場合、R⁵及びR⁶は存在せず;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがCである場合、R⁵は存在せず;
R⁶は、H、D、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、ハロ、CN、OR^a6、SR^a6、C(O)R^b6、C(O)NR^c6R^d6、C(O)OR^a6、OC(O)R^b6、OC(O)NR^c6R^d6、NR^c6R^d6、NR^c6C(O)R^b6、NR^c6C(O)OR^a6、NR^c6C(O)NR^c6R^d6、NR^c6S(O)R^b6、NR^c6S(O)₂R^b6、NR^c6S(O)₂NR^c6R^d6、S(O)R^b6、S(O)NR^c6R^d6、S(O)₂R^b6、S(O)₂NR^c6R^d6及びBR^h6Rⁱ⁶から選択され、前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁷は、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、NO₂、OR^a7、SR^a7、C(O)R^b7、C(O)NR^c7R^d7、C(O)OR^a7、OC(O)R^b7、OC(O)NR^c7R^d7、NR^c7R^d7、NR^c7C(O)R^b7、NR^c7C(O)OR^a7、NR^c7C(O)NR^c7R^d7、C(=NR^e7)R^b7、C(=NOR^a7)R^b7、C(=NR^e7)NR^c7R^d7、NR^c7C(=NR^e7)NR^c7R^d7、NR^c7C(=NR^e7)R^b7、NR^c7S(O)R^b7、NR^c7S(O)₂R^b7、NR^c7S(O)₂NR^c7R^d7、S(O)R^b7、S(O)NR^c7R^d7、S(O)₂R^b7、S(O)₂NR^c7R^d7、及びBR^h7Rⁱ⁷から選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R⁷⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
Cy²は、C_3～10シクロアルキル、4～14員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから選択され;4～10員のヘテロシクロアルキル及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも1つの環形成炭素原子及びN、O及びSから独立して選択される1、2、3又は4個の環形成ヘテロ原子を有し;N及びSは酸化されていてもよく;5～10員のヘテロアリール及び4～14員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソによって置換されてカルボニル基を形成してもよく;C_3～10シクロアルキル、4～14員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R²⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R¹⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、NO₂、OR^a10、SR^a10、C(O)R^b10、C(O)NR^c10R^d10、C(O)OR^a10、OC(O)R^b10、OC(O)NR^c10R^d10、NR^c10R^d10、NR^c10C(O)R^b10、NR^c10C(O)OR^a10、NR^c10C(O)NR^c10R^d10、C(=NR^e10)R^b10、C(=NOR^a10)R^b10、C(=NR^e10)NR^c10R^d10、NR^c10C(=NR^e10)NR^c10R^d10、NR^c10S(O)R^b10、NR^c10S(O)₂R^b10、NR^c10S(O)₂NR^c10R^d10、S(O)R^b10、S(O)NR^c10R^d10、S(O)₂R^b10、S(O)₂NR^c10R^d10、及びBR^h10Rⁱ¹⁰から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R¹¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R¹¹は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、OR^a11、SR^a11、C(O)R^b11、C(O)NR^c11R^d11、C(O)OR^a11、OC(O)R^b11、OC(O)NR^c11R^d11、NR^c11R^d11、NR^c11C(O)R^b11、NR^c11C(O)OR^a11、NR^c11C(O)NR^c11R^d11、NR^c11S(O)R^b11、NR^c11S(O)₂R^b11、NR^c11S(O)₂NR^c11R^d11、S(O)R^b11、S(O)NR^c11R^d11、S(O)₂R^b11、S(O)₂NR^c11R^d11及びBR^h11Rⁱ¹¹から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R¹²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R¹²は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール、4～7員のヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a12、SR^a12、C(O)R^b12、C(O)NR^c12R^d12、C(O)OR^a12、OC(O)R^b12、OC(O)NR^c12R^d12、NR^c12R^d12、NR^c12C(O)R^b12、NR^c12C(O)OR^a12、NR^c12C(O)NR^c12R^d12、NR^c12S(O)R^b12、NR^c12S(O)₂R^b12、NR^c12S(O)₂NR^c12R^d12、S(O)R^b12、S(O)NR^c12R^d12、S(O)₂R^b12、S(O)₂NR^c12R^d12及びBR^h12Rⁱ¹²から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R²⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、NO₂、OR^a20、SR^a20、C(O)R^b20、C(O)NR^c20R^d20、C(O)OR^a20、OC(O)R^b20、OC(O)NR^c20R^d20、NR^c20R^d20、NR^c20C(O)R^b20、NR^c20C(O)OR^a20、NR^c20C(O)NR^c20R^d20、C(=NR^e20)R^b20、C(=NOR^a20)R^b20、C(=NR^e20)NR^c20R^d20、NR^c20C(=NR^e20)NR^c20R^d20、NR^c20S(O)R^b20、NR^c20S(O)₂R^b20、NR^c20S(O)₂NR^c20R^d20、S(O)R^b20、S(O)NR^c20R^d20、S(O)₂R^b20、S(O)₂NR^c20R^d20、及びBR^h20Rⁱ²⁰から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R²¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R²¹は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、OR^a21、SR^a21、C(O)R^b21、C(O)NR^c21R^d21、C(O)OR^a21、OC(O)R^b21、OC(O)NR^c21R^d21、NR^c21R^d21、NR^c21C(O)R^b21、NR^c21C(O)OR^a21、NR^c21C(O)NR^c21R^d21、NR^c21S(O)R^b21、NR^c21S(O)₂R^b21、NR^c21S(O)₂NR^c21R^d21、S(O)R^b21、S(O)NR^c21R^d21、S(O)₂R^b21、S(O)₂NR^c21R^d21及びBR^h21Rⁱ²¹から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R³⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、NO₂、OR^a30、SR^a30、C(O)R^b30、C(O)NR^c30R^d30、C(O)OR^a30、OC(O)R^b30、OC(O)NR^c30R^d30、NR^c30R^d30、NR^c30C(O)R^b30、NR^c30C(O)OR^a30、NR^c30C(O)NR^c30R^d30、NR^c30S(O)R^b30、NR^c30S(O)₂R^b30、NR^c30S(O)₂NR^c30R^d30、S(O)R^b30、S(O)NR^c30R^d30、S(O)₂R^b30、S(O)₂NR^c30R^d30及びBR^h30Rⁱ³⁰から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R³¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R³¹は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、OR^a31、SR^a31、C(O)R^b31、C(O)NR^c31R^d31、C(O)OR^a31、OC(O)R^b31、OC(O)NR^c31R^d31、NR^c31R^d31、NR^c31C(O)R^b31、NR^c31C(O)OR^a31、NR^c31C(O)NR^c31R^d31、NR^c31S(O)R^b31、NR^c31S(O)₂R^b31、NR^c31S(O)₂NR^c31R^d31、S(O)R^b31、S(O)NR^c31R^d31、S(O)₂R^b31、S(O)₂NR^c31R^d31及びBR^h31Rⁱ³¹から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R³²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R³²は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール、4～7員のヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a32、SR^a32、C(O)R^b32、C(O)NR^c32R^d32、C(O)OR^a32、OC(O)R^b32、OC(O)NR^c32R^d32、NR^c32R^d32、NR^c32C(O)R^b32、NR^c32C(O)OR^a32、NR^c32C(O)NR^c32R^d32、NR^c32S(O)R^b32、NR^c32S(O)₂R^b32、NR^c32S(O)₂NR^c32R^d32、S(O)R^b32、S(O)NR^c32R^d32、S(O)₂R^b32、S(O)₂NR^c32R^d32及びBR^h32Rⁱ³²から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアリールはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R⁵⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、OR^a50、SR^a50、C(O)R^b50、C(O)NR^c50R^d50、C(O)OR^a50、OC(O)R^b50、OC(O)NR^c50R^d50、NR^c50R^d50、NR^c50C(O)R^b50、NR^c50C(O)OR^a50、NR^c50C(O)NR^c50R^d50、NR^c50S(O)R^b50、NR^c50S(O)₂R^b50、NR^c50S(O)₂NR^c50R^d50、S(O)R^b50、S(O)NR^c50R^d50、S(O)₂R^b50、S(O)₂NR^c50R^d50及びBR^h50Rⁱ⁵⁰から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R⁵¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R⁵¹は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、C_6～10アリール、5～6員のヘテロアリール、4～7員のヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a51、SR^a51、C(O)R^b51、C(O)NR^c51R^d51、C(O)OR^a51、OC(O)R^b51、OC(O)NR^c51R^d51、NR^c51R^d51、NR^c51C(O)R^b51、NR^c51C(O)OR^a51、NR^c51C(O)NR^c51R^d51、NR^c51S(O)R^b51、NR^c51S(O)₂R^b51、NR^c51S(O)₂NR^c51R^d51、S(O)R^b51、S(O)NR^c51R^d51、S(O)₂R^b51、S(O)₂NR^c51R^d51及びBR^h51Rⁱ⁵¹から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル、C_6～10アリール、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R⁵²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R⁵²は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール、4～7員のヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a52、SR^a52、C(O)R^b52、C(O)NR^c52R^d52、C(O)OR^a52、OC(O)R^b52、OC(O)NR^c52R^d52、NR^c52R^d52、NR^c52C(O)R^b52、NR^c52C(O)OR^a52、NR^c52C(O)NR^c52R^d52、NR^c52S(O)R^b52、NR^c52S(O)₂R^b52、NR^c52S(O)₂NR^c52R^d52、S(O)R^b52、S(O)NR^c52R^d52、S(O)₂R^b52、S(O)₂NR^c52R^d52及びBR^h52Rⁱ⁵²から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R⁷⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、NO₂、OR^a70、SR^a70、C(O)R^b70、C(O)NR^c70R^d70、C(O)OR^a70、OC(O)R^b70、OC(O)NR^c70R^d70、NR^c70R^d70、NR^c70C(O)R^b70、NR^c70C(O)OR^a70、NR^c70C(O)NR^c70R^d70、NR^c70S(O)R^b70、NR^c70S(O)₂R^b70、NR^c70S(O)₂NR^c70R^d70、S(O)R^b70、S(O)NR^c70R^d70、S(O)₂R^b70、S(O)₂NR^c70R^d70及びBR^h70Rⁱ⁷⁰から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R⁷¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R⁷¹は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、OR^a71、SR^a71、C(O)R^b71、C(O)NR^c71R^d71、C(O)OR^a71、OC(O)R^b71、OC(O)NR^c71R^d71、NR^c71R^d71、NR^c71C(O)R^b71、NR^c71C(O)OR^a71、NR^c71C(O)NR^c71R^d71、NR^c71S(O)R^b71、NR^c71S(O)₂R^b71、NR^c71S(O)₂NR^c71R^d71、S(O)R^b71、S(O)NR^c71R^d71、S(O)₂R^b71、S(O)₂NR^c71R^d71及びBR^h71Rⁱ⁷¹から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R⁷²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R⁷²は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール、4～7員のヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a72、SR^a72、C(O)R^b72、C(O)NR^c72R^d72、C(O)OR^a72、OC(O)R^b72、OC(O)NR^c72R^d72、NR^c72R^d72、NR^c72C(O)R^b72、NR^c72C(O)OR^a72、NR^c72C(O)NR^c72R^d72、NR^c72S(O)R^b72、NR^c72S(O)₂R^b72、NR^c72S(O)₂NR^c72R^d72、S(O)R^b72、S(O)NR^c72R^d72、S(O)₂R^b72、S(O)₂NR^c72R^d72及びBR^h72Rⁱ⁷²から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R^a、R^b、R^c及びR^dはそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c及びR^dは、それらが結合されているN原子と一緒になって、R^gから独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h及びRⁱはそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h及びRⁱは、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a3、R^b3、R^c3及びR^d3はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c3及びR^d3は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
各R^e3は、H、CN、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルキルチオ、C_1～6アルキルスルホニル、C_1～6アルキルカルボニル、C_1～6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C_1～6アルキルカルバミル、ジ(C_1～6アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C_1～6アルキルアミノスルホニル及びジ(C_1～6アルキル)アミノスルホニルから独立して選択され;
R^h3及びRⁱ³はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h3及びRⁱ³は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a6、R^b6、R^c6及びR^d6はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c6及びR^d6は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R^gから独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h6及びRⁱ⁶はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h6及びRⁱ⁶は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a7、R^b7、R^c7及びR^d7はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R⁷⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c7及びR^d7は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R⁷⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
各R^e7は、H、CN、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルキルチオ、C_1～6アルキルスルホニル、C_1～6アルキルカルボニル、C_1～6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C_1～6アルキルカルバミル、ジ(C_1～6アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C_1～6アルキルアミノスルホニル及びジ(C_1～6アルキル)アミノスルホニルから独立して選択され;
R^h7及びRⁱ⁷はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h7及びRⁱ⁷は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a10、R^b10、R^c10及びR^d10はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R¹¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c10及びR^d10は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R¹¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
各R^e10は、H、CN、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルキルチオ、C_1～6アルキルスルホニル、C_1～6アルキルカルボニル、C_1～6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C_1～6アルキルカルバミル、ジ(C_1～6アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C_1～6アルキルアミノスルホニル及びジ(C_1～6アルキル)アミノスルホニルから独立して選択され;
R^h10及びRⁱ¹⁰はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h10及びRⁱ¹⁰は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a11、R^b11、R^c11及びR^d11はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R¹²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c11及びR^d11は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R¹²から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h11及びRⁱ¹¹はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h11及びRⁱ¹¹は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a12、R^b12、R^c12及びR^d12はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R^h12及びRⁱ¹²はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h12及びRⁱ¹²は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a20、R^b20、R^c20及びR^d20はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R²¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c20及びR^d20は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R²¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
各R^e20は、H、CN、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルキルチオ、C_1～6アルキルスルホニル、C_1～6アルキルカルボニル、C_1～6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C_1～6アルキルカルバミル、ジ(C_1～6アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C_1～6アルキルアミノスルホニル及びジ(C_1～6アルキル)アミノスルホニルから独立して選択され;
R^h20及びRⁱ²⁰はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h20及びRⁱ²⁰は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a21、R^b21、R^c21及びR^d21はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c21及びR^d21は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R^gから独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h21及びRⁱ²¹はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h21及びRⁱ²¹は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a30、R^b30、R^c30及びR^d30はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c30及びR^d30は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R³¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h30及びRⁱ³⁰はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h30及びRⁱ³⁰は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a31、R^b31、R^c31及びR^d31はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R³²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c31及びR^d31は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R³²から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h31及びRⁱ³¹はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h31及びRⁱ³¹は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a32、R^b32、R^c32及びR^d32はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c32及びR^d32は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h32及びRⁱ³²はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h32及びRⁱ³²は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a50、R^b50、R^c50及びR^d50はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R⁵¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c50及びR^d50は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R⁵¹から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h50及びRⁱ⁵⁰はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h50及びRⁱ⁵⁰は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a51、R^b51、R^c51及びR^d51はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R⁵²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c51及びR^d51は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R⁵²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h51及びRⁱ⁵¹はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h51及びRⁱ⁵¹は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a52、R^b52、R^c52及びR^d52はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c52及びR^d52は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h52及びRⁱ⁵²はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h52及びRⁱ⁵²は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a70、R^b70、R^c70及びR^d70はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R⁷¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c70及びR^d70は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R⁷¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h70及びRⁱ⁷⁰はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h70及びRⁱ⁷⁰は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a71、R^b71、R^c71及びR^d71はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキルC_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R⁷²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c71及びR^d71は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R⁷²から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h71及びRⁱ⁷¹はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h71及びRⁱ⁷¹は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a72、R^b72、R^c72及びR^d72はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c72及びR^d72は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h72及びRⁱ⁷²はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h72及びRⁱ⁷²は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
各R^gは、D、OH、NO₂、CN、ハロ、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、C_3～6シクロアルキル-C_1～2アルキレン、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ、C_1～3アルコキシ-C_1～3アルキル、C_1～3アルコキシ-C_1～3アルコキシ、HO-C_1～3アルコキシ、HO-C_1～3アルキル、シアノ-C_1～3アルキル、H₂N-C_1～3アルキル、アミノ、C_1～6アルキルアミノ、ジ(C_1～6アルキル)アミノ、チオ、C_1～6アルキルチオ、C_1～6アルキルスルフィニル、C_1～6アルキルスルホニル、カルバミル、C_1～6アルキルカルバミル、ジ(C_1～6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C_1～6アルキルカルボニル、C_1～6アルコキシカルボニル、C_1～6アルキルカルボニルアミノ、C_1～6アルコキシカルボニルアミノ、C_1～6アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、C_1～6アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ(C_1～6アルキル)アミノカルボニルオキシ、C_1～6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C_1～6アルキルアミノスルホニル、ジ(C_1～6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C_1～6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C_1～6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C_1～6アルキルアミノカルボニルアミノ及びジ(C_1～6アルキル)アミノカルボニルアミノから独立して選択され;
ただし、Cy¹は、3,5-ジメチルイソキサゾール4-イル又は3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル以外のものである)を提供する。

一実施形態では、
各^----は、単結合又は二重結合を独立して表し;
XはN又はCR⁷であり;
YはN又はCであり;
R¹及びR²はそれぞれ、H、D、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、CN、OR^a、SR^a、C(O)R^b、C(O)NR^cR^d、C(O)OR^a、OC(O)R^b、OC(O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(O)R^b、NR^cC(O)OR^a、NR^cC(O)NR^cR^d、NR^cS(O)₂R^b、S(O)₂R^b及びS(O)₂NR^cR^dから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
Cy¹は、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び6～10員のヘテロアリールから選択され;4～10員のヘテロシクロアルキル及び6～10員のヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも1つの環形成炭素原子及びN、O及びSから独立して選択される1、2、3又は4個の環形成ヘテロ原子を有し;N及びSは酸化されていてもよく;6～10員のヘテロアリール及び4～10員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソによって置換されてカルボニル基を形成してもよく;C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び6～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R¹⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R³N^----CR⁴が単結合である場合、R⁴は、=O及び=Sから選択され;
R³は、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンから選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R³N^----CR⁴が二重結合である場合、R³は、存在せず;
R⁴は、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、OR^a3、SR^a3、C(O)R^b3、C(O)NR^c3R^d3、C(O)OR^a3、OC(O)R^b3、OC(O)NR^c3R^d3、NR^c3R^d3、NR^c3C(O)R^b3、NR^c3C(O)OR^a3、NR^c3C(O)NR^c3R^d3、NR^c3S(O)₂R^b3、S(O)₂R^b3及びS(O)₂NR^c3R^d3から選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁵N^----YR⁶が単結合であり、YがCである場合、YR⁶は、C=O及びC=Sから選択され;
R⁵は、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3-6シクロアルキル及び4～6員のヘテロシクロアルキルから選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル及び4～6員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R⁵⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがNである場合、R⁵及びR⁶は存在せず;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがCである場合、R⁵は存在せず;
R⁶は、H、D、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、4～6員のヘテロシクロアルキル、ハロ、CN、OR^a6、C(O)R^b6、C(O)NR^c6R^d6、C(O)OR^a6、OC(O)R^b6、OC(O)NR^c6R^d6、NR^c6R^d6、NR^c6C(O)R^b6、NR^c6C(O)OR^a6、NR^c6C(O)NR^c6R^d6、NR^c6S(O)₂R^b6、S(O)₂R^b6及びS(O)₂NR^c6R^d6から選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル及び4～6員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁷は、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル及び4～6員のヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a7、C(O)R^b7、C(O)NR^c7R^d7、C(O)OR^a7、OC(O)R^b7、OC(O)NR^c7R^d7、NR^c7R^d7、NR^c7C(O)R^b7、NR^c7C(O)OR^a7、NR^c7C(O)NR^c7R^d7、NR^c7S(O)₂R^b7、S(O)₂R^b7及びS(O)₂NR^c7R^d7から選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル及び4～6員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R⁷⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
Cy²は、4～14員のヘテロシクロアルキルであり;4～14員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子及びN、O及びSから独立して選択される1、2、3又は4個の環形成ヘテロ原子を有し;N及びSは酸化されていてもよく;4～14員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソによって置換されてカルボニル基を形成してもよく;4～14員のヘテロシクロアルキルは、R²⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R¹⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、4～6員のヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a10、C(O)R^b10、C(O)NR^c10R^d10、C(O)OR^a10、OC(O)R^b10、OC(O)NR^c10R^d10、NR^c10R^d10、NR^c10C(O)R^b10、NR^c10C(O)OR^a10、NR^c10C(O)NR^c10R^d10、NR^c10S(O)₂R^b10、S(O)₂R^b10及びS(O)₂NR^c10R^d10から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル及び4～6員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R¹¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R¹¹は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a11、C(O)R^b11、C(O)NR^c11R^d11、C(O)OR^a11、OC(O)R^b11、OC(O)NR^c11R^d11、NR^c11R^d11、NR^c11C(O)R^b11、NR^c11C(O)OR^a11、S(O)₂R^b11及びS(O)₂NR^c11R^d11から独立して選択され;
各R²⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、4～6員のヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a20、C(O)R^b20、C(O)NR^c20R^d20、C(O)OR^a20、OC(O)R^b20、OC(O)NR^c20R^d20、NR^c20R^d20、NR^c20C(O)R^b20、NR^c20C(O)OR^a20、NR^c20C(O)NR^c20R^d20、NR^c20S(O)₂R^b20、S(O)₂R^b20及びS(O)₂NR^c20R^d20から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル及び4～6員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R²¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R²¹は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a21、C(O)R^b21、C(O)NR^c21R^d21、C(O)OR^a21、OC(O)R^b21、OC(O)NR^c21R^d21、NR^c21R^d21、NR^c21C(O)R^b21、NR^c21C(O)OR^a21、S(O)₂R^b21及びS(O)₂NR^c21R^d21から独立して選択され;
各R³⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、OR^a30、C(O)R^b30、C(O)NR^c30R^d30、C(O)OR^a30、OC(O)R^b30、OC(O)NR^c30R^d30、NR^c30R^d30、NR^c30C(O)R^b30、NR^c30C(O)OR^a30、NR^c30C(O)NR^c30R^d30、NR^c30S(O)₂R^b30、S(O)₂R^b30及びS(O)₂NR^c30R^d30から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R³¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R³¹は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、4～6員のヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a31、C(O)R^b31、C(O)NR^c31R^d31、C(O)OR^a31、OC(O)R^b31、OC(O)NR^c31R^d31、NR^c31R^d31、NR^c31C(O)R^b31、NR^c31C(O)OR^a31、NR^c31C(O)NR^c31R^d31、NR^c31S(O)₂R^b31、S(O)₂R^b31及びS(O)₂NR^c31R^d31から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル及び4～6員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R³²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R³²は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a32、C(O)R^b32、C(O)NR^c32R^d32、C(O)OR^a32、OC(O)R^b32、OC(O)NR^c32R^d32、NR^c32R^d32、NR^c32C(O)R^b32、NR^c32C(O)OR^a32、S(O)₂R^b32及びS(O)₂NR^c32R^d32から独立して選択され;
各R⁵⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a50、C(O)R^b50、C(O)NR^c50R^d50、C(O)OR^a50、OC(O)R^b50、OC(O)NR^c50R^d50、NR^c50R^d50、NR^c50C(O)R^b50、NR^c50C(O)OR^a50、S(O)₂R^b50及びS(O)₂NR^c50R^d50から独立して選択され;
各R⁷⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、NO₂、OR^a70、C(O)R^b70、C(O)NR^c70R^d70、C(O)OR^a70、OC(O)R^b70、OC(O)NR^c70R^d70、NR^c70R^d70、NR^c70C(O)R^b70、NR^c70C(O)OR^a70、S(O)₂R^b70及びS(O)₂NR^c70R^d70から独立して選択され;
R^a、R^b、R^c及びR^dはそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R^a3、R^b3、R^c3及びR^d3はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c3及びR^d3は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a6、R^b6、R^c6及びR^d6はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル及び4～6員のヘテロシクロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル及び4～6員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c6及びR^d6は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R^gから独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されていてもよい4、5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a7、R^b7、R^c7及びR^d7はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル及び4～6員のヘテロシクロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル及び4～6員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R⁷⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c7及びR^d7は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R⁷⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a10、R^b10、R^c10及びR^d10はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル及び4～6員のヘテロシクロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル及び4～6員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R¹¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c10及びR^d10は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R¹¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a11、R^b11、R^c11及びR^d11はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a20、R^b20、R^c20及びR^d20はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル及び4～6員のヘテロシクロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル及び4～6員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R²¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c20及びR^d20は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R²¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a21、R^b21、R^c21及びR^d21はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a30、R^b30、R^c30及びR^d30はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c30及びR^d30は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R³¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a31、R^b31、R^c31及びR^d31はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル及び4～6員のヘテロシクロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル及び4～6員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R³²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c31及びR^d31は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R³²から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい4、5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a32、R^b32、R^c32及びR^d32はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a50、R^b50、R^c50及びR^d50はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a70、R^b70、R^c70及びR^d70はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
各R^gは、D、OH、CN、ハロ、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ、C_1～3アルコキシ-C_1～3アルキル、C_1～3HO-C_1～3アルキル、シアノ-C_1～3アルキル、H₂N-C_1～3アルキル、アミノ、C_1～6アルキルアミノ、ジ(C_1～6アルキル)アミノ、C_1～6アルキルスルホニル、C_1～6アルキルカルバミル、ジ(C_1～6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C_1～6アルキルカルボニル、C_1～6アルコキシカルボニル、C_1～6アルキルカルボニルアミノ、C_1～6アルコキシカルボニルアミノ、C_1～6アルキルカルボニルオキシ、C_1～6アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ(C_1～6アルキル)アミノカルボニルオキシ、C_1～6アルキルアミノカルボニルアミノ及びジ(C_1～6アルキル)アミノカルボニルアミノから独立して選択される。

別の実施形態では、
各^----は、単結合又は二重結合を独立して表し;
XはN又はCR⁷であり;
YはN又はCであり;
R¹及びR²はそれぞれ、独立してH又はハロであり;
Cy¹は、C_6～10アリール又は6～10員のヘテロアリールであり、両者は、R¹⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R³N^----CR⁴が単結合である場合、R⁴は、=Oであり;
R³N^----CR⁴が、二重結合である場合、R³は、存在せず;
R³は、H、C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから選択され;
R⁴は、H、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及びOR^a3から選択され;ヘテロシクロアルキル及びアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁵N^----YR⁶が単結合であり、YがCである場合、YR⁶は、C=Oであり、R⁵はHであり;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがNである場合、R⁵及びR⁶は存在せず;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがCである場合、R⁵は存在せず、R⁶はHであり;
R⁷は、H又はハロであり;
Cy²は、R²⁰から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい4～10員のヘテロシクロアルキルであり;
各R¹⁰は、C_1～6アルキル、ハロ及びOR^a10から独立して選択され;
R²⁰は、C_1～6アルキル、C(O)R^b20、C(O)OR^a20及びOC(O)R^b20から選択され;
各R³⁰は、4～10員のヘテロシクロアルキル、5～10員のヘテロアリール、ハロ、OR^a30及びNR^c30R^d30から独立して選択され;ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールはそれぞれ、R³¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R³¹は、C_1～6アルキルであり;
R^a3は、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよいC_1～6アルキルであり;
R^a10はHであり;
R^a20及びR^b20はそれぞれ、H、C_1～6アルキル及びC_2～6アルケニルから独立して選択され;
R^a30、R^c30及びR^d30はそれぞれ、独立してH又はC_1～6アルキルである。

式Iの別の態様において、
各^----は、単結合又は二重結合を独立して表し;
XはN、CH又はC-ハロであり;
YはN又はCであり;
R¹及びR²はそれぞれ、独立してH又はハロであり;
Cy¹は、C_6～10アリール又は6～10員のヘテロアリールであり、両者は、C_1～6アルキル、ハロ及びOHから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
或いは、Cy¹はC_6～10アリール又は6～10員のヘテロアリールであり、両者は、C_4～10シクロアルキル又は4～10員のヘテロシクロアルキルに縮合してもよく;
R³N^----CR⁴が単結合である場合、R⁴は、=Oであり;
R³N^----CR⁴が、二重結合である場合、R³は、存在せず;
R³は、H、C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから選択され;
R⁴は、H、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及びOC_1～6アルキルから選択され;アルキル、ヘテロシクロアルキル及びアリールはそれぞれ、4～10員のヘテロシクロアルキル、5～10員のヘテロアリール、ハロ、OH、OC_1～6アルキル、NH₂、NH(C_1～6アルキル)及びN(C_1～6アルキル)₂から選択される基で置換されていてもよく;
R⁵N^----YR⁶が単結合であり、YがCである場合、YR⁶は、C=Oであり、R⁵はHであり;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがNである場合、R⁵及びR⁶は存在せず;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがCである場合、R⁵は存在せず、R⁶はHであり;
Cy²は、C_1～6アルキル、C(O)H、C(O)C_1～6アルキル、C(O)C_2～6アルケニル、C(O)OH、C(O)OC_1～6アルキル、C(O)OC_2～6アルケニル、OC(O)H、OC(O)C_1～6アルキル及びOC(O)C_2～6アルケニルから独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい4～10員のヘテロシクロアルキルであり;アルキルは、CNで置換されていてもよい。

一実施形態では、XはCR⁷である。別の実施形態では、YはNである。更に別の実施形態では、YはCであり、R⁶は=Oである。更に別の実施形態では、R²はハロである。一実施形態では、R⁷はハロである。別の実施形態では、R²とR⁷の両方がハロである。更に別の実施形態では、Cy¹は、C_6～10アリール又は6～10員のヘテロアリールであり、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、R¹⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい。更に別の実施形態では、R⁴は、=Oである。一実施形態では、R¹はHである。

別の実施形態では、式Iの化合物は、式IIの化合物:

又はその薬学的に許容される塩である。

式I及び式IIの更に別の実施形態では、^----は、単結合又は二重結合を独立して表し;
YはN又はCであり;
R¹及びR²はそれぞれ、H、D、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、CN、OR^a及びNR^cR^dから独立して選択され、;
Cy¹は、C_6～10アリール及び6～10員のヘテロアリールから選択され;6～10員のヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも1つの環形成炭素原子及びN、O及びSから独立して選択される1、2、3又は4個の環形成ヘテロ原子を有し;N及びSは、酸化されていてもよく;6～10員のヘテロアリールの環形成炭素原子は、オキソによって置換されてカルボニル基を形成してもよく;C_6～10アリール及び6～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R¹⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁴は、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a3、C(O)R^b3、C(O)NR^c3R^d3、C(O)OR^a3、OC(O)R^b3、OC(O)NR^c3R^d3、NR^c3R^d3、NR^c3C(O)R^b3、NR^c3C(O)OR^a3及びS(O)₂R^b3から選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁵N^----YR⁶が単結合であり、YがCである場合、YR⁶は、C=O及びC=Sから選択され;
R⁵は、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル及びC_1～6ハロアルキルから選択され;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがNである場合、R⁵及びR⁶は存在せず;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがCである場合、R⁵は存在せず;
R⁶は、H、D、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、CN、OR^a6及びNR^c6R^d6から選択され;
R⁷は、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a7及びNR^c7R^d7から選択され;
Cy²は、4～10員のヘテロシクロアルキルであり;4～10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子及びN、O及びSから独立して選択される1、2、3又は4個の環形成ヘテロ原子を有し;N及びSは酸化されていてもよく;4～10員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソによって置換されてカルボニル基を形成してもよく;4～10員のヘテロシクロアルキルは、R²⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R¹⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a10、C(O)R^b10、C(O)NR^c10R^d10、C(O)OR^a10、OC(O)R^b10、OC(O)NR^c10R^d10、NR^c10R^d10、NR^c10C(O)R^b10、NR^c10C(O)OR^a10及びS(O)₂R^b10から独立して選択され;
各R²⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a20、C(O)R^b20、C(O)NR^c20R^d20、C(O)OR^a20、OC(O)R^b20、OC(O)NR^c20R^d20、NR^c20R^d20、NR^c20C(O)R^b20、NR^c20C(O)OR^a20及びS(O)₂R^b20から独立して選択され;
各R³⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a30、C(O)R^b30、C(O)NR^c30R^d30、C(O)OR^a30、OC(O)R^b30、OC(O)NR^c30R^d30、NR^c30R^d30、NR^c30C(O)R^b30、NR^c30C(O)OR^a30及びS(O)₂R^b30から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R³¹は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a31及びNR^c31R^d31から独立して選択され;
R^a、R^c及びR^dはそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a3、R^b3、R^c3及びR^d3はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c3及びR^d3は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a6、R^c6及びR^d6はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a7、R^c7及びR^d7はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a10、R^b10、R^c10及びR^d10はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a20、R^b20、R^c20及びR^d20はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a30、R^b30、R^c30及びR^d30はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c30及びR^d30は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R³¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a31、R^c31及びR^d31はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される。

別の実施形態では、
各^----は、単結合又は二重結合を独立して表し;
YはN又はCであり;
R¹及びR²はそれぞれ、独立してH又はハロであり;
Cy¹は、C_6～10アリール又は6～10員のヘテロアリールであり、両者は、R¹⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁴は、H、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及びOR^a3から選択され;ヘテロシクロアルキル及びアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁵N^----YR⁶が単結合であり、YがCである場合、YR⁶は、C=Oであり、R⁵はHであり;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがNである場合、R⁵及びR⁶は存在せず;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがCである場合、R⁵は存在せず、R⁶はHであり;
R⁷は、H又はハロであり;
Cy²は、R²⁰から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい4～10員のヘテロシクロアルキルであり;
各R¹⁰は、C_1～6アルキル、ハロ及びOR^a10から独立して選択され;
R²⁰はC(O)R^b20であり;
各R³⁰は、4～10員のヘテロシクロアルキル、5～10員のヘテロアリール、ハロ、OR^a30及びNR^c30R^d30から独立して選択され;ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールはそれぞれ、R³¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R³¹は、C_1～6アルキルであり;
R^a3は、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよいC_1～6アルキルであり;
R^a10はHであり;
R^b20は、H、C_1～6アルキル又はC_2～6アルケニルであり、
R^a30、R^c30及びR^d30はそれぞれ、独立してH又はC_1～6アルキルである。

更に別の実施形態では、^----は、単結合又は二重結合を表し;
YはN又はCであり;
R¹及びR²はそれぞれ、独立してH又はハロであり;
Cy¹は、C_6～10アリール又は6～10員のヘテロアリールであり、両者は、R¹⁰から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
R⁴は、H、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及びOR^a3から選択され;ヘテロシクロアルキル及びアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
R⁵N^----YR⁶が単結合であり、YがCである場合、YR⁶は、C=Oであり、R⁵はHであり;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがNである場合、R⁵及びR⁶は存在せず;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがCである場合、R⁵は存在せず、R⁶はHであり;
R⁷は、H又はハロであり;
Cy²は、R²⁰から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい4～6員のヘテロシクロアルキルであり;
各R¹⁰は、C_1～6アルキル、ハロ及びOR^a10から独立して選択され;
R²⁰は、C(O)R^b20、C(O)OR^a20及びOC(O)R^b20から選択され;
各R³⁰は、ハロ、OR^a30、NR^c30R^d30から独立して選択され;
R^a3は、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよいC_1～6アルキルであり;
R^a10はHであり;
R^a20及びR^b20はそれぞれ、H、C_1～6アルキル及びC_2～6アルケニルから独立して選択され;
R^a30、R^c30及びR^d30はそれぞれ、独立してH又はC_1～6アルキルである。

一実施形態では、式Iの化合物は、式Iaの化合物、

又はその薬学的に許容される塩である。

別の実施形態では、式Iの化合物は、式Ibの化合物、

又はその薬学的に許容される塩である。

更に別の実施形態では、式Iの化合物は、式Icの化合物、

又はその薬学的に許容される塩である。

更に別の実施形態では、式Iの化合物は、式Idの化合物、

又はその薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、式Iの化合物は、式Ieの化合物、

又はその薬学的に許容される塩である。

別の実施形態では、式Iの化合物は、式Ifの化合物、

又はその薬学的に許容される塩である。

更に別の実施形態では、式Iの化合物は、Igの化合物、

又はその薬学的に許容される塩である。

更に別の実施形態では、式Iの化合物は、式Ihの化合物、

又はその薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、式Iの化合物は、式Iiの化合物、

又はその薬学的に許容される塩である。

別の実施形態では、式Iの化合物は、式Ijの化合物、

又はその薬学的に許容される塩である。

更に別の実施形態では、式Iの化合物は、式Ikの化合物、

又はその薬学的に許容される塩である。

更に別の実施形態では、式Iの化合物は、式Imの化合物、

又はその薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、式IIの化合物は、式IIaの化合物、

又はその薬学的に許容される塩である。

別の実施形態では、式IIの化合物は、式IIbの化合物:

又はその薬学的に許容される塩である。

更に別の実施形態では、式IIの化合物は、式IIcの化合物、

又はその薬学的に許容される塩である。

式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の一実施形態では、
各^----は、単結合又は二重結合を表し;
XはN又はCR⁷であり;
YはN又はCであり;
R¹は、H、D、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、及びCNから選択され;
R²は、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a2及びNR^c2R^d2から選択され;前記C_1～6アルキルは、R²²から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
Cy¹は、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び6～10員のヘテロアリールから選択され;4～10員のヘテロシクロアルキル及び6～10員のヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも1つの環形成炭素原子及びN、O及びSから独立して選択される1、2、3又は4個の環形成ヘテロ原子を有し;6～10員のヘテロアリール及び4～10員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソによって置換されてカルボニル基を形成してもよく;C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び6～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R¹⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R³N^----CR⁴が単結合である場合、R⁴は、=Oであり;
R³は、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R³N^----CR⁴が二重結合である場合、R³は、存在せず;
R⁴は、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a3、SR^a3、C(O)R^b3、C(O)NR^c3R^d3、C(O)OR^a3、OC(O)R^b3、OC(O)NR^c3R^d3、NR^c3R^j3、NR^c3C(O)R^b3、NR^c3C(O)OR^a3及びS(O)₂R^b3から選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁵N^----YR⁶が単結合であり、YがCである場合、YR⁶は、C=Oであり;
R⁵はH、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから選択され;前記C_1～6アルキルはそれぞれ、R⁵⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがNである場合、R⁵及びR⁶は存在せず;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがCである場合、R⁵は存在せず;
R⁶は、H、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから選択され;
R⁷は、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a7及びNR^c7R^d7から選択され;
Cy²は、4～10員のヘテロシクロアルキルから選択され、それぞれ、少なくとも1つの環形成炭素原子及びN、O及びSから独立して選択される1、2、3又は4個の環形成ヘテロ原子を有し;4～10員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソによって置換されてカルボニル基を形成してもよく;4～10員のヘテロシクロアルキルは、R²⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R¹⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a10、C(O)NR^c10R^d10、C(O)OR^a10、OC(O)R^b10、OC(O)NR^c10R^d10、NR^c10R^d10、NR^c10C(O)R^b10、NR^c10C(O)OR^a10及びS(O)₂R^b10から独立して選択され;
各R²⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a20、C(O)R^b20、C(O)NR^c20R^d20、C(O)OR^a20、OC(O)R^b20、OC(O)NR^c20R^d20、NR^c20R^d20、NR^c20C(O)R^b20、NR^c20C(O)OR^a20及びS(O)₂R^b20から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルはそれぞれ、R²¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R²¹は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a21及びNR^c21R^d21から独立して選択され;
各R²²は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D及びCNから独立して選択され;
各R³⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a30、C(O)R^b30、C(O)NR^c30R^d30、C(O)OR^a30、OC(O)R^b30、OC(O)NR^c30R^d30、NR^c30R^d30、NR^c30C(O)R^b30、NR^c30C(O)OR^a30及びS(O)₂R^b30から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R³¹は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a31及びNR^c31R^d31から独立して選択され;
各R⁵⁰は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a50及びNR^c50R^d50から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R⁵¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R⁵¹は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a51及びNR^c51R^d51から独立して選択され;
R^a2、R^c2及びR^d2はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c2及びR^d2は、それらが結合されているN原子と一緒になって、4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a3、R^b3、R^c3及びR^d3はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c3及びR^d3は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
各R^j3は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c3及びR^j3は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a7、R^c7及びR^d7はそれぞれ、H、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a10、R^b10、R^c10及びR^d10はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a20、R^b20、R^c20及びR^d20はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルはそれぞれ、R²¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R^a21、R^c21及びR^d21はそれぞれ、H、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a30、R^b30、R^c30及びR^d30はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c30及びR^d30は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R³¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a31、R^c31及びR^d31はそれぞれ、H、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a50、R^c50及びR^d50はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R⁵¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c50及びR^d50は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R⁵¹から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい4、5又は6員のヘテロシクロアリール基を形成し;
R^a51、R^c51及びR^d51はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される。

式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、
各^----は、単結合又は二重結合を表し;
XはN又はCR⁷であり;
YはN又はCであり;
R¹は、H、D、C_1～3アルキル、C_1～3ハロアルキル、ハロ、及びCNから選択され;
R²はH、C_1～3アルキル、C_1～3ハロアルキル、ハロ、D及びCNから選択され;前記C_1～3アルキルは、R²²から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
Cy¹は、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び6～10員のヘテロアリールから選択され;4～10員のヘテロシクロアルキル及び6～10員のヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも1つの環形成炭素原子及びN及びOから独立して選択される1、2又は3個の環形成ヘテロ原子を有し;6～10員のヘテロアリール及び4～10員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソによって置換されてカルボニル基を形成してもよく;C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び6～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R¹⁰から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく;
R³N^----CR⁴が単結合である場合、R⁴は、=Oであり;
R³は、H、C_1～3アルキル、C_1～3ハロアルキル、フェニル及び5～6員のヘテロアリールから選択され;前記C_1～3アルキル、フェニル及び5～6員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
R³N^----CR⁴が二重結合である場合、R³は、存在せず;
R⁴は、H、C_1～3アルキル、C_1～3ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、4～6員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～6員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a3及びNR^c3R^j3から選択され;前記C_1～3アルキル、C_3～6シクロアルキル、4～6員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～6員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
R⁵N^----YR⁶が単結合であり、YがCである場合、YR⁶は、C=Oであり;
R⁵はH、C_1～3アルキル及びC_1～3ハロアルキルから選択され;前記C_1～3アルキルは、R⁵⁰から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがNである場合、R⁵及びR⁶は存在せず;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがCである場合、R⁵は存在せず;
R⁶は、H、C_1～3アルキル及びC_1～3ハロアルキルから選択され;
R⁷は、H、C_1～3アルキル、C_1～3ハロアルキル、ハロ、D、及びCNから選択され;
Cy²は、4～6員のヘテロシクロアルキルから選択され、それぞれ、少なくとも1つの環形成炭素原子及びN、O及びSから独立して選択される1、2、3又は4個の環形成ヘテロ原子を有し;4～6員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソによって置換されてカルボニル基を形成してもよく;4～6員のヘテロシクロアルキルは、R²⁰から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
各R¹⁰は、C_1～3アルキル、C_1～3ハロアルキル、C_3-5シクロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a10及びNR^c10R^d10から独立して選択され;
各R²⁰は、C_1～3アルキル、C_2～3アルケニル、C_2～3アルキニル、C_1～3ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a20、C(O)R^b20、C(O)NR^c20R^d20、C(O)OR^a20及びNR^c20R^d20から独立して選択され;前記C_1～3アルキル、C_2～3アルケニル及びC_2～3アルキニルはそれぞれ、R²¹から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
各R²¹は、C_1～3アルキル、C_1～3ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a21及びNR^c21R^d21から独立して選択され;
各R²²は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D及びCNから独立して選択され;
各R³⁰は、C_1～3アルキル、C_1～3ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、4～6員のヘテロシクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a30及びNR^c30R^d30から独立して選択され;前記C_1～3アルキル、C_3～6シクロアルキル、4～6員のヘテロシクロアルキル、フェニル及び5～6員のヘテロアリールはそれぞれ、R³¹から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
各R³¹は、C_1～3アルキル、C_1～3ハロアルキル、ハロ、D及びCNから独立して選択され;
各R⁵⁰は、C_1～3アルキル、C_1～3ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、4～6員のヘテロシクロアルキル、ハロ、D及びCNから独立して選択され;前記C_1～3アルキル、C_3～6シクロアルキル及び4～6員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R⁵¹から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
各R⁵¹は、C_1～3アルキル、C_1～3ハロアルキル、ハロ、D及びCNから独立して選択され;
R^a3及びR^c3はそれぞれ、H、C_1～3アルキル及びC_1～3ハロアルキルから独立して選択され;前記C_1～3アルキルは、R³⁰から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
各R^j3は、C_1～3アルキル、及びC_1～3ハロアルキルから独立して選択され;前記C_1～3アルキルは、R³⁰から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
R^a10、R^b10、R^c10及びR^d10はそれぞれ、H、C_1～3アルキル及びC_1～3ハロアルキルから独立して選択され;
R^a20、R^b20、R^c20及びR^d20はそれぞれ、H、C_1～3アルキル、C_2～3アルケニル、C_2～3アルキニル及びC_1～3ハロアルキルから独立して選択され;前記C_1～3アルキル、C_2～3アルケニル及びC_2～3アルキニルはそれぞれ、R²¹から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
R^a21、R^c21及びR^d21はそれぞれ、H、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a30、R^c30及びR^d30はそれぞれ、H、C_1～3アルキル及びC_1～3ハロアルキルから独立して選択され;前記C_1～3アルキルはそれぞれ、R³¹から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい。

式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩の更に別の実施形態では、
各^----は、単結合又は二重結合を表し;
XはN又はCR⁷であり;
YはN又はCであり;
R¹はHであり;
R²はH、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ及びCNから選択され;前記C_1～6アルキルは、R²²から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
Cy¹は、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び6～10員のヘテロアリールから選択され;それぞれ、R¹⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R³N^----CR⁴が単結合である場合、R⁴は、=Oであり;
R³は、C_1～6アルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから選択され;それぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R³N^----CR⁴が二重結合である場合、R³は、存在せず;
R⁴は、H、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール及びOR^a3から選択され;前記C_1～6アルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル及びC_6～10アリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁵N^----YR⁶が単結合であり、YがCである場合、YR⁶は、C=Oであり;
R⁵は、H及びC_1～6アルキルから選択され;前記C_1～6アルキルは、R⁵⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがNである場合、R⁵及びR⁶は存在せず;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがCである場合、R⁵は存在せず;
R⁶はHから選択され;
R⁷は、H及びハロから選択され;
Cy²は、4～10員のヘテロシクロアルキルから選択され、R²⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R¹⁰は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、ハロ、CN及びOR^a10から独立して選択され;
各R²⁰は、C_1～6アルキル、CN、OR^a20、C(O)R^b20及びC(O)NR^c20R^d20から独立して選択され;前記C_1～6アルキルは、R²¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R²¹は、C_1～6ハロアルキル、ハロ、CN、OR^a21及びNR^c21R^d21から独立して選択され;
各R²²はCNであり、
各R³⁰は、C_1～6アルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、5～10員のヘテロアリール、ハロ、OR^a30及びNR^c30R^d30から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R³¹は、C_1～6アルキルであり;
各R⁵⁰は、4～10員のヘテロシクロアルキルであり、R⁵¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R⁵¹は、C_1～6アルキルであり;
各R^a3は、C_1～6アルキルであり、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R^a10は、H、及びC_1～6アルキルから独立して選択され;
R^a20、R^b20、R^c20及びR^d20はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルはそれぞれ、R²¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R^a21、R^c21及びR^d21はそれぞれ、H及びC_1～6アルキルから独立して選択され;
R^a30、R^c30及びR^d30はそれぞれ、H及びC_1～6アルキルから独立して選択される。

式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の更に別の実施形態では、
各^----は、単結合又は二重結合を表し;
XはN又はCR⁷であり;
YはNであり;又は
R¹は、H、D、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、及びCNから選択され;
R²は、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a2及びNR^c2R^d2から選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R²²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
Cy¹は、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び6～10員のヘテロアリールから選択され;4～10員のヘテロシクロアルキル及び6～10員のヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも1つの環形成炭素原子及びN、O及びSから独立して選択される1、2、3又は4個の環形成ヘテロ原子を有し;6～10員のヘテロアリール及び4～10員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソによって置換されてカルボニル基を形成してもよく;C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び6～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R¹⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R³N^----CR⁴が単結合である場合、R⁴は、=Oであり;
R³は、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R³N^----CR⁴が二重結合である場合、R³は、存在せず;
R⁴は、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a3、SR^a3、C(O)R^b3、C(O)NR^c3R^d3、C(O)OR^a3、OC(O)R^b3、OC(O)NR^c3R^d3、NR^c3R^j3、NR^c3C(O)R^b3、NR^c3C(O)OR^a3及びS(O)₂R^b3から選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁵N^----YR⁶が単結合であり、YがCである場合、YR⁶は、C=Oであり;
R⁵はH、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから選択され;前記C_1～6アルキルはそれぞれ、R⁵⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがNである場合、R⁵及びR⁶は存在せず;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがCである場合、R⁵は存在せず;
R⁶は、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a6、C(O)R^b6、C(O)NR^c6R^d6、C(O)OR^a6、OC(O)R^b6、OC(O)NR^c6R^d6、NR^c6R^d6、NR^c6C(O)R^b6、NR^c6C(O)OR^a6及びS(O)₂R^b6から選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R⁶⁰から独立して選択される少なくとも1つの環形成炭素原子及び1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁷は、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a7及びNR^c7R^d7から選択され;前記C_1～6アルキルは、R⁷⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
Cy²は、4～10員のヘテロシクロアルキルから選択され、それぞれ、N、O及びSから独立して選択される1、2、3又は4個の環形成ヘテロ原子を有し;4～10員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソによって置換されて、カルボニル基を形成してもよく;4～10員のヘテロシクロアルキルは、R²⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R¹⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a10、C(O)NR^c10R^d10、C(O)OR^a10、OC(O)R^b10、OC(O)NR^c10R^d10、NR^c10R^d10、NR^c10C(O)R^b10、NR^c10C(O)OR^a10及びS(O)₂R^b10から独立して選択され;
各R²⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a20、C(O)R^b20、C(O)NR^c20R^d20、C(O)OR^a20、OC(O)R^b20、OC(O)NR^c20R^d20、NR^c20R^d20、NR^c20C(O)R^b20、NR^c20C(O)OR^a20及びS(O)₂R^b20から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルはそれぞれ、R²¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R²¹は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a21及びNR^c21R^d21から独立して選択され;
各R²²は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a22及びNR^c22R^d22から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R²³から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R²³は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a23及びNR^c23R^d23から独立して選択され;
各R³⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a30、C(O)R^b30、C(O)NR^c30R^d30、C(O)OR^a30、OC(O)R^b30、OC(O)NR^c30R^d30、NR^c30R^d30、NR^c30C(O)R^b30、NR^c30C(O)OR^a30及びS(O)₂R^b30から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R³¹は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a31及びNR^c31R^d31から独立して選択され;
各R⁵⁰は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a50及びNR^c50R^d50から独立して選択され;
各R⁶⁰は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a60、C(O)R^b60、C(O)NR^c60R^d60、C(O)OR^a60、OC(O)R^b60、OC(O)NR^c60R^d60、NR^c60R^d60、NR^c60C(O)R^b60、NR^c60C(O)OR^a60及びS(O)₂R^b60から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R⁶¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R⁶¹は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a61及びNR^c61R^d61から独立して選択され;
各R⁷⁰は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a70及びNR^c70R^d70から独立して選択され;
R^a2、R^c2及びR^d2はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R²²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c2及びR^d2は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R²²から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a3、R^b3、R^c3及びR^d3はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c3及びR^d3は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
各R^j3は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c3及びR^j3は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a6、R^b6、R^c6及びR^d6はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R⁶⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c6及びR^d6は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R⁶⁰から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a7、R^c7及びR^d7はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R⁷⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c7及びR^d7は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R⁷⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a10、R^b10、R^c10及びR^d10はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a20、R^b20、R^c20及びR^d20はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルはそれぞれ、R²¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R^a21、R^c21及びR^d21はそれぞれ、H、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a22、R^c22及びR^d22はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R²³から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c22及びR^d22は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R²³から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a23、R^c23及びR^d23はそれぞれ、H、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a30、R^b30、R^c30及びR^d30はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c30及びR^d30は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R³¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a31、R^c31及びR^d31はそれぞれ、H、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a50、R^c50及びR^d50はそれぞれ、H、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a60、R^b60、R^c60及びR^d60はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R⁶¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c60及びR^d60は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R⁶¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a61、R^c61及びR^d61はそれぞれ、H、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a70、R^c70及びR^d70はそれぞれ、H、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;

式IIの別の実施形態では、^----は、単結合又は二重結合を表し;
YはN又はCであり;
R¹は、H、D、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、CN、OR^a1及びNR^c1R^d1から選択され;
R²は、H、D、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、CN、OR^a2及びNR^c2R^d2から選択され;
Cy¹は、C_6～10アリール及び6～10員のヘテロアリールから選択され;6～10員のヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも1つの環形成炭素原子及びN、O及びSから独立して選択される1、2、3又は4個の環形成ヘテロ原子を有し;N及びSは、酸化されていてもよく;6～10員のヘテロアリールの環形成炭素原子は、オキソによって置換されてカルボニル基を形成してもよく;C_6～10アリール及び6～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R¹⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁴は、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a3、C(O)R^b3、C(O)NR^c3R^d3、C(O)OR^a3、OC(O)R^b3、OC(O)NR^c3R^d3、NR^c3R^j3、NR^c3C(O)R^b3、NR^c3C(O)OR^a3及びS(O)₂R^b3から選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁵N^----YR⁶が単結合であり、YがCである場合、YR⁶は、C=O及びC=Sから選択され;
R⁵は、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル及びC_1～6ハロアルキルから選択され;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがNである場合、R⁵及びR⁶は存在せず;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがCである場合、R⁵は存在せず;
R⁶は、H、D、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、CN、OR^a6及びNR^c6R^d6から選択され;
R⁷は、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a7及びNR^c7R^d7から選択され;
Cy²は、4～10員のヘテロシクロアルキルであり;4～10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子及びN、O及びSから独立して選択される1、2、3又は4個の環形成ヘテロ原子を有し;N及びSは酸化されていてもよく;4～10員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソによって置換されてカルボニル基を形成してもよく;4～10員のヘテロシクロアルキルは、R²⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R¹⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a10、C(O)NR^c10R^d10、C(O)OR^a10、OC(O)R^b10、OC(O)NR^c10R^d10、NR^c10R^d10、NR^c10C(O)R^b10、NR^c10C(O)OR^a10及びS(O)₂R^b10から独立して選択され;
各R²⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a20、C(O)R^b20、C(O)NR^c20R^d20、C(O)OR^a20、OC(O)R^b20、OC(O)NR^c20R^d20、NR^c20R^d20、NR^c20C(O)R^b20、NR^c20C(O)OR^a20及びS(O)₂R^b20から独立して選択され;
各R³⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a30、C(O)R^b30、C(O)NR^c30R^d30、C(O)OR^a30、OC(O)R^b30、OC(O)NR^c30R^d30、NR^c30R^d30、NR^c30C(O)R^b30、NR^c30C(O)OR^a30及びS(O)₂R^b30から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R³¹は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a31及びNR^c31R^d31から独立して選択され;
R^a1、R^c1及びR^d1はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a2、R^c2及びR^d2はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a3、R^b3、R^c3及びR^d3はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c3及びR^d3は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a6、R^c6及びR^d6はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a7、R^c7及びR^d7はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a10、R^b10、R^c10及びR^d10はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a20、R^b20、R^c20及びR^d20はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a30、R^b30、R^c30及びR^d30はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c30及びR^d30は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R³¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a31、R^c31及びR^d31はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される。

本明細書に提供される式のさらなる実施形態を以下に提供する。

一実施形態では、R¹は、H、D、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、CN、OR^a、SR^a、C(O)R^b、C(O)NR^cR^d、C(O)OR^a、OC(O)R^b、OC(O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(O)R^b、NR^cC(O)OR^a、NR^cC(O)NR^cR^d、NR^cS(O)₂R^b、S(O)₂R^b及びS(O)₂NR^cR^dから選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい。

別の実施形態では、R¹は、H、D、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、CN、OR^a、SR^a、C(O)R^b、C(O)NR^cR^d、C(O)OR^a、OC(O)R^b、OC(O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(O)R^b、NR^cC(O)OR^a、NR^cC(O)NR^cR^d、NR^cS(O)₂R^b、S(O)₂R^b及びS(O)₂NR^cR^dから選択される。

一実施形態では、R¹は、H、D、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、CN、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1、NR^c1C(O)NR^c1R^d1、NR^c1S(O)₂R^b1、S(O)₂R^b1及びS(O)₂NR^c1R^d1から選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい。

別の実施形態では、R¹は、H、D、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、CN、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1、NR^c1C(O)NR^c1R^d1、NR^c1S(O)₂R^b1、S(O)₂R^b1及びS(O)₂NR^c1R^d1から選択される。

更に別の実施形態では、R¹は、H、D、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、ハロ及びCNから選択される。更に別の実施形態では、R¹は、H、D及びC_1～3アルキルから選択される。一実施形態では、R¹はHである。

別の実施形態では、R²は、H、D、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、CN、OR^a、SR^a、C(O)R^b、C(O)NR^cR^d、C(O)OR^a、OC(O)R^b、OC(O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(O)R^b、NR^cC(O)OR^a、NR^cC(O)NR^cR^d、NR^cS(O)₂R^b、S(O)₂R^b及びS(O)₂NR^cR^dから選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい。

別の実施形態では、R²は、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a2及びNR^c2R^d2から選択される。別の実施形態では、R²は、H、C_1～3アルキル、C_1～3ハロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール、ハロ、D及びCNから選択される。別の実施形態では、R²は、H、C_1～3アルキル、5～6員のヘテロアリール、ハロ及びCNから選択される。

更に別の実施形態では、R²は、H、D、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、CN、OR^a、SR^a、C(O)R^b、C(O)NR^cR^d、C(O)OR^a、OC(O)R^b、OC(O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(O)R^b、NR^cC(O)OR^a、NR^cC(O)NR^cR^d、NR^cS(O)₂R^b、S(O)₂R^b及びS(O)₂NR^cR^dから選択される。

更に別の実施形態では、R²は、H、D、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ及びCNから選択される。別の実施形態では、R²は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル及びハロから選択される。一実施形態では、R²はハロである。別の実施形態では、R²はクロロである。

一実施形態では、R²はH、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ及びCNから選択され;前記C_1～6アルキルは、R²²から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい。

更に別の実施形態では、Cy¹は、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び6～10員のヘテロアリールから選択され;4～10員のヘテロシクロアルキル及び6～10員のヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも1つの環形成炭素原子及びN、O及びSから独立して選択される1、2、3又は4個の環形成ヘテロ原子を有し;N及びSは酸化されていてもよく;6～10員のヘテロアリール及び4～10員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソによって置換されてカルボニル基を形成してもよく;C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び6～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R¹⁰から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい。

更に別の実施形態では、Cy¹は、C_6～10アリール及び6～10員のヘテロアリールから選択され;6～10員のヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも1つの環形成炭素原子及びN、O及びSから独立して選択される1、2又は3個の環形成ヘテロ原子を有し;N及びSは、酸化されていてもよく;6～10員のヘテロアリールの環形成炭素原子は、オキソによって置換されてカルボニル基を形成してもよく;C_6～10アリール及び6～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R¹⁰から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい。

一実施形態では、Cy¹は、フェニル、ナフタレニル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、クロマニル、2,3-ジヒドロ-1H-インデニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル及びピリジニルから選択され;フェニル、ナフタレニル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、クロマニル、2,3-ジヒドロ-1H-インデニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル及びピリジニルはそれぞれ、R¹⁰から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい。一実施形態では、Cy¹は、フェニル、ナフタレニル及びインダゾリルから選択され;フェニル、ナフタレニル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、クロマニル、2,3-ジヒドロ-1H-インデニル及び2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルはそれぞれ、R¹⁰から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい。別の実施形態では、R¹⁰は、ハロ又はOHである。

更に別の実施形態では、Cy¹は、3-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イル、2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル、2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル及び5-メチル-1H-インダゾール-4-イルから選択される。

別の実施形態では、Cy¹は、C_6～10アリール又は6～10員のヘテロアリールであり、両者は1又は2個のR¹⁰で置換されていてもよい。更に別の実施形態では、Cy¹は、1又は2個のR¹⁰で置換されていてもよいC_6～10アリールである。更に別の実施形態では、R¹⁰はハロである。一実施形態では、Cy¹は、1又は2個のR¹⁰で置換されていてもよい6～10員のヘテロアリールである。別の実施形態では、R¹⁰は、C_1～6アルキル、ハロ及びOHから選択される。更に別の実施形態では、Cy¹は、5～10員のヘテロアリールであり、ただし、Cy¹は、3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル又は3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4、イル以外である。

一実施形態では、XはNである。別の実施形態では、XはCR⁷である。

更に別の実施形態では、R⁷は、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル及び4～6員のヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a7、C(O)R^b7、C(O)NR^c7R^d7、C(O)OR^a7、OC(O)R^b7、OC(O)NR^c7R^d7、NR^c7R^d7、NR^c7C(O)R^b7、NR^c7C(O)OR^a7、NR^c7C(O)NR^c7R^d7 _、NR^c7S(O)₂R^b7、S(O)₂R^b7及びS(O)₂NR^c7R^d7から選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル及び4～6員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R⁷⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい。

更に別の実施形態では、R⁷は、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル及び4～6員のヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a7、C(O)R^b7、C(O)NR^c7R^d7、C(O)OR^a7、OC(O)R^b7、OC(O)NR^c7R^d7、NR^c7R^d7、NR^c7C(O)R^b7、NR^c7C(O)OR^a7、NR^c7C(O)NR^c7R^d7 _、NR^c7S(O)₂R^b7、S(O)₂R^b7及びS(O)₂NR^c7R^d7から選択される。

一実施形態では、R⁷は、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル及び4～6員のヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a7、C(O)R^b7、C(O)NR^c7R^d7、C(O)OR^a7、OC(O)R^b7、OC(O)NR^c7R^d7、NR^c7R^d7、NR^c7C(O)R^b7、NR^c7C(O)OR^a7、NR^c7C(O)NR^c7R^d7 _、NR^c7S(O)₂R^b7、S(O)₂R^b7及びS(O)₂NR^c7R^d7から選択される。

別の実施形態では、R⁷は、H、D、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ及びCNから選択される。一実施形態では、R⁷は、H及びハロから選択される。更に別の実施形態では、R⁷はハロである。更に別の実施形態では、R⁷はフルオロである。

一実施形態では、R³N^----CR⁴が単結合である場合、R⁴は=Oである。別の実施形態では、R³N^----CR⁴が単結合である場合、R⁴は=Sである。更に別の実施形態では、R³N^----CR⁴が二重結合の場合、R³は存在しない。

更に別の実施形態では、R³は、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい。

一実施形態では、R³は、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから選択される。別の実施形態では、R³は、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、フェニル及び5～6員のヘテロアリールから選択され;前記C_1～6アルキル、フェニル及び5～6員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい。別の実施形態では、R³は、C_1～6アルキル、フェニル及び5～6員のヘテロアリールから選択され;前記C_1～3アルキル、フェニル及び5～6員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい。

別の実施形態では、R⁴は、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、OR^a3、SR^a3、C(O)R^b3、C(O)NR^c3R^d3、C(O)OR^a3、OC(O)R^b3、OC(O)NR^c3R^d3、NR^c3R^d3、NR^c3C(O)R^b3、NR^c3C(O)OR^a3、NR^c3C(O)NR^c3R^d3、NR^c3S(O)₂R^b3、S(O)₂R^b3及びS(O)₂NR^c3R^d3から選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい。

更に別の実施形態では、R⁴は、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a3、C(O)R^b3、C(O)NR^c3R^d3、C(O)OR^a3、OC(O)R^b3、OC(O)NR^c3R^d3、NR^c3R^d3、NR^c3C(O)R^b3及びS(O)₂R^b3から選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい。

更に別の実施形態では、R⁴は、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a3及びNR^c3R^d3から選択され;前記C_1～6アルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい。

別の実施形態では、R⁴は、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、OR^a3、SR^a3、C(O)R^b3、C(O)NR^c3R^d3、C(O)OR^a3、OC(O)R^b3、OC(O)NR^c3R^d3、NR^c3R^j3、NR^c3C(O)R^b3、NR^c3C(O)OR^a3、NR^c3C(O)NR^c3R^d3、NR^c3S(O)₂R^b3、S(O)₂R^b3及びS(O)₂NR^c3R^d3から選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい。

更に別の実施形態では、R⁴は、H、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、4～10員ヘテロシクロアルキル、C_6-10アリール、5～10員ヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a3、C(O)R^b3、C(O)NR^c3R^d3、C(O)OR^a3、OC(O)R^b3、OC(O)NR^c3R^d3、NR^c3R^j3、NR^c3C(O)R^b3、及びS(O)₂R^b3から選択され;ここで、前記C_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキル、4～10員ヘテロシクロアルキル、C_6-10アリール、及び5～10員ヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で置換されていてもよい。

更に別の実施形態では、R⁴は、H、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、4～10員ヘテロシクロアルキル、C_6-10アリール、5～10員ヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a3、及びNR^c3R^j3から選択され;ここで、前記C_1-6アルキル、4～10員ヘテロシクロアルキル、C_6-10アリール、及び5～10員ヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されていてもよい。

ある実施形態では、R⁴は、H、4～10員ヘテロシクロアルキル、C_6-10アリール、5～10員ヘテロアリール、及びOR^a3から選択され;ここで、前記4～10員ヘテロシクロアルキル、C_6-10アリール、及び5～10員ヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい。

ある実施形態では、R⁴は、H、4～10員ヘテロシクロアルキル、C_6-10アリール、及びOR^a3から選択され;ここで、前記4～10員ヘテロシクロアルキル、及びC_6-10アリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい。別の実施形態では、R⁴は、H、1-(メチルピロリジン-2-イル)メトキシ、1-(メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ、3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル、3-ヒドロキシナフタレン-1-イル、及び2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニルから選択される。

ある実施形態では、R⁴は、3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル、3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル、((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ、((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ、及び2-メチル-1H-イミダゾール-1-イルから選択される。

ある実施形態では、R⁴は、H、4～10員ヘテロシクロアルキル、C_6-10アリール、及びOR^a3から選択され、ここで、ヘテロシクロアルキル及びアリールはそれぞれ、1又は2個のR³⁰で置換されていてもよい。別の実施形態では、R⁴は、1又は2個のR³⁰で置換されていてもよいC_6-10アリールである。更に別の実施形態では、R³⁰は独立してOH又はハロである。別の実施形態では、R⁴は、1又は2個のR³⁰で置換されていてもよい4～10員ヘテロシクロアルキルである。

更に別の実施形態では、
R⁴はOR^a3であり;
R^a3は、R³⁰で置換されたC_1-6アルキルであり;
R³⁰は、4～6員ヘテロシクロアルキル又は5～10員ヘテロアリールであり、これら両方はC_1-3アルキルで置換されていてもよい。

ある実施形態では、R³⁰は、C_1-3アルキルで置換されていてもよいピロリジンである。別の実施形態では、R³⁰は、C_1-3アルキルで置換されていてもよいピラゾールである。

更に別の実施形態では、R⁴は、NR^c30R^d30で置換されていてもよいアゼチジンである。更に別の実施形態では、R^c30及びR^d30はそれぞれC_1-3アルキルである。

更に別の実施形態では、YはNである。更に別の実施形態では、YはCである。別の実施形態では、R⁵N^----YR⁶が単結合である場合、YはCであり、YR⁶はC=Oである。更に別の実施形態では、R⁵N^----YR⁶が単結合である場合、YはCであり、YR⁶はC=Sである。更に別の実施形態では、R⁵N^----YR⁶が単結合である場合、YはNであり、YR⁶はNHである。別の実施形態では、R⁵N^----YR⁶が二重結合である場合、YはNであり、R⁵及びR⁶は存在しない。別の実施形態では、R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがCである場合、R⁵は存在しない。

ある実施形態では、R⁵は、H、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、4～10員ヘテロシクロアルキル、C_6-10アリール、及び5～10員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記C_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキル、4～10員ヘテロシクロアルキル、C_6-10アリール、及び5～10員ヘテロアリールはそれぞれ、R⁵⁰から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されていてもよい。

別の実施形態では、R⁵は、H、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_1-6ハロアルキル、C_3-6シクロアルキル、及び4～6員ヘテロシクロアルキルから選択され;ここで、前記C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-6シクロアルキル、及び4～6員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R⁵⁰から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されていてもよい。

更に別の実施形態では、R⁵は、H、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-6シクロアルキル、及び4～6員ヘテロシクロアルキルから選択される。更に別の実施形態では、R⁵はHである。別の実施形態では、R⁵は、H、C_1-6アルキル、及びC_1-6ハロアルキルから選択され;ここで、前記C_1-6アルキルは、R⁵⁰から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい。別の実施形態では、R⁵は、H、C_1-3アルキルから選択され;ここで、前記C_1-3アルキルは、R⁵⁰から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい。

ある実施形態では、R⁶は、H、D、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_1-6ハロアルキル、C_3-6シクロアルキル、4～6員ヘテロシクロアルキル、ハロ、CN、OR^a6、C(O)R^b6、C(O)NR^c6R^d6、C(O)OR^a6、OC(O)R^b6、OC(O)NR^c6R^d6、NR^c6R^d6、NR^c6C(O)R^b6、NR^c6C(O)OR^a6、NR^c6C(O)NR^c6R^d6、NR^c6S(O)₂R^b6、S(O)₂R^b6、及びS(O)₂NR^c6R^d6から選択され;ここで、前記C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-6シクロアルキル、及び4～6員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で置換されていてもよい。

別の実施形態では、R⁶は、H、C_1-3アルキル、C_1-3ハロアルキル、C_3-6シクロアルキル、4～6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5～6員ヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a6、及びNR^c6R^d6から選択され;ここで、前記C_1-3アルキル、C_3-6シクロアルキル、4～6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び5～6員ヘテロアリールはそれぞれ、R⁶⁰から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい。別の実施形態では、R⁶は、H、C_1-3アルキル、4～6員ヘテロシクロアルキル、及び5～6員ヘテロアリールから選択され;ここで、前記C_1-3アルキル、4～6員ヘテロシクロアルキル、及び5～6員ヘテロアリールはそれぞれ、R⁶⁰から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい。更に別の実施形態では、R⁶は、H、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、OR^a6、及びNR^c6R^d6から選択される。

別の実施形態では、R⁶は、H、D、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、OR^a6、及びNR^c6R^d6から選択され;ここで、前記C_1-6アルキルは、R^gから独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい。

更に別の実施形態では、R⁶は、H、D、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、OR^a6、及びNR^c6R^d6から選択される。更に別の実施形態では、R⁶はHである。

ある実施形態では、Cy²は4～14員ヘテロシクロアルキルであり;ここで、4～14員ヘテロシクロアルキルは少なくとも1つの環形成炭素原子、並びにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、又は4個の環形成ヘテロ原子を有し;ここで、N及びSは酸化されていてもよく;ここで、4～14員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソによって置換されてカルボニル基を形成してもよく;ここで、4～14員ヘテロシクロアルキルは、R²⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい。

別の実施形態では、Cy²は4～10員ヘテロシクロアルキルであり;ここで、4～10員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子、並びにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、又は4個の環形成ヘテロ原子を有し;ここで、N及びSは酸化されていてもよく;ここで、4～10員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソによって置換されてカルボニル基を形成してもよく;ここで、4～10員ヘテロシクロアルキルは、R²⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい。

更に別の実施形態では、Cy²は4～6員ヘテロシクロアルキルであり;ここで、4～6員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子、並びにN、O、及びSから独立して選択される1又は2個の環形成ヘテロ原子を有し;ここで、4～6員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソによって置換されてカルボニル基を形成してもよく;ここで、4～6員ヘテロシクロアルキルは、R²⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい。

更に別の実施形態では、Cy²は、4-(ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン、3-(ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン、3-(アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン、及び3-(ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンから選択される。ある実施形態では、Cy²は4-(ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンである。別の実施形態では、Cy²は3-(ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンである。更に別の実施形態では、Cy²は3-(アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンである。更に別の実施形態では、Cy²は3-(ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンである。

ある実施形態では、Cy²は、1又は2個のR²⁰で置換されていてもよい4～6員ヘテロシクロアルキルである。更に別の実施形態では、R²⁰はC(O)R^b20である。

ある実施形態では、Cy²は

から選択される。

別の実施形態では、Cy²は

から選択される
(式中、nは、0、1又は2である)。

更に別の実施形態では、Cy²は、

から選択される
(式中、nは0、1又は2である)。

ある実施形態では、Cy²はCy²-aである。ある実施形態では、Cy²はCy²-bである。ある実施形態では、Cy²はCy²-cである。ある実施形態では、Cy²はCy²-dである。ある実施形態では、Cy²はCy²-eである。

ある実施形態では、nは0である。ある実施形態では、nは1である。ある実施形態では、nは2である。

別の実施形態では、Cy²は、Cy²-a、Cy²-b、Cy²-c、Cy²-d、及びCy²-eから選択され、ここで、nは0である。

ある実施形態では、Cy²はCy²-a1である。別の実施形態では、Cy²はCy²-b1である。更に別の実施形態では、Cy²はCy²-c1である。更に別の実施形態では、Cy²はCy²-d1である。ある実施形態では、nは0である。別の実施形態では、nは1である。更に別の実施形態では、nは2である。

別の実施形態では、各R¹⁰は、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_1-6ハロアルキル、C_3-6シクロアルキル、4～6員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a10、C(O)R^b10、C(O)NR^c10R^d10、C(O)OR^a10、OC(O)R^b10、OC(O)NR^c10R^d10、NR^c10R^d10、NR^c10C(O)R^b10、NR^c10C(O)OR^a10、NR^c10C(O)NR^c10R^d10、NR^c10S(O)₂R^b10、S(O)₂R^b10、及びS(O)₂NR^c10R^d10から独立して選択され;ここで、前記C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-6シクロアルキル、及び4～6員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R¹¹から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で置換されていてもよい。

別の実施形態では、各R¹⁰は、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_1-6ハロアルキル、C_3-6シクロアルキル、4～6員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a10、C(O)NR^c10R^d10、C(O)OR^a10、NR^c10R^d10、NR^c10C(O)R^b10、及びS(O)₂R^b10から独立して選択され;ここで、前記C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-6シクロアルキル、及び4～6員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R¹¹から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい。

更に別の実施形態では、各R¹⁰は、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_1-6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a10、及びNR^c10R^d10から独立して選択され;ここで、前記C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、及びC_2-6アルキニルはそれぞれ、R¹¹から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい。

更に別の実施形態では、各R¹⁰は、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a10、及びNR^c10R^d10から独立して選択される。ある実施形態では、各R¹⁰は、C_1-6アルキル、ハロ、及びOR^a10から独立して選択される。別の実施形態では、各R¹⁰は、メチル、フルオロ、及びヒドロキシルから独立して選択される。更に別の実施形態では、各R¹⁰は、F、Cl、CH₃及びCF₃から独立して選択される。

更に別の実施形態では、各R¹¹は、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a11、C(O)R^b11、C(O)NR^c11R^d11、C(O)OR^a11、OC(O)R^b11、OC(O)NR^c11R^d11、NR^c11R^d11、NR^c11C(O)R^b11、NR^c11C(O)OR^a11、S(O)₂R^b11、及びS(O)₂NR^c11R^d11から独立して選択される。更に別の実施形態では、各R¹¹は、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a11、及びNR^c11R^d11から独立して選択される。

ある実施形態では、各R²⁰は、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_1-6ハロアルキル、C_3-6シクロアルキル、4～6員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a20、C(O)R^b20、C(O)NR^c20R^d20、C(O)OR^a20、OC(O)R^b20、OC(O)NR^c20R^d20、NR^c20R^d20、NR^c20C(O)R^b20、NR^c20C(O)OR^a20、NR^c20C(O)NR^c20R^d20、NR^c20S(O)₂R^b20、S(O)₂R^b20、及びS(O)₂NR^c20R^d20から独立して選択され;ここで、前記C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-6シクロアルキル、及び4～6員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R²¹から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で置換されていてもよい。

別の実施形態では、各R²⁰は、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_1-6ハロアルキル、C_3-6シクロアルキル、4～6員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、C(O)R^b20、C(O)NR^c20R^d20、C(O)OR^a20、S(O)₂R^b20、及びS(O)₂NR^c20R^d20から独立して選択され;ここで、前記C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-6シクロアルキル、及び4～6員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R²¹から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されていてもよい。

別の実施形態では、各R²⁰は、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_1-6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a20、C(O)R^b20、C(O)NR^c20R^d20、C(O)OR^a20、OC(O)R^b20、OC(O)NR^c20R^d20、NR^c20R^d20、NR^c20C(O)R^b20、NR^c20C(O)OR^a20、及びS(O)₂R^b20から独立して選択され;ここで、前記C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、及びC_2-6アルキニルはそれぞれ、R²¹から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で置換されていてもよい。別の実施形態では、各R²⁰は、C_1-3アルキル、C_2-3アルケニル、C_2-3アルキニル、C_1-3ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a20、C(O)R^b20、C(O)NR^c20R^d20、C(O)OR^a20、及びNR^c20R^d20から独立して選択され;ここで、前記C_1-3アルキル、C_2-3アルケニル、及びC_2-3アルキニルはそれぞれ、R²¹から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい。別の実施形態では、各R²⁰は、C_1-3アルキル、CN、OR^a20、C(O)R^b20、及びC(O)NR^c20R^d20から独立して選択され;ここで、前記C_1-3アルキルはそれぞれ、R²¹から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい。

更に別の実施形態では、各R²⁰は、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_1-6ハロアルキル、C_3-6シクロアルキル、4～6員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、C(O)R^b20、C(O)NR^c20R^d20、C(O)OR^a20、S(O)₂R^b20、及びS(O)₂NR^c20R^d20から独立して選択される。

ある実施形態では、各R²⁰は、C_1-6アルキル、CN、OR^a20、及びC(O)NR^c20R^d20から独立して選択され;ここで、前記C_1-6アルキルは、R²¹から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい。

更に別の実施形態では、各R²⁰は、C_1-6アルキル、CN、C(O)R^b20、C(O)OR^a20、及びS(O)₂R^b20から独立して選択される。ある実施形態では、各R²⁰はC(O)R^b20である。別の実施形態では、各R²⁰はプロパ-2-エン-1-オンである。

ある実施形態では、各R²¹は、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_1-6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a21、C(O)R^b21、C(O)NR^c21R^d21、C(O)OR^a21、OC(O)R^b21、OC(O)NR^c21R^d21、NR^c21R^d21、NR^c21C(O)R^b21、NR^c21C(O)OR^a21、S(O)₂R^b21、及びS(O)₂NR^c21R^d21から独立して選択される。別の実施形態では、各R²¹は、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、ハロ、D、CN、及びOR^a21から独立して選択される。別の実施形態では、各R²¹は、C_1-3アルキル、C_1-3ハロアルキル、ハロ、D、及びCNから独立して選択される。別の実施形態では、各R²¹はCNである。

更に別の実施形態では、各R²¹は、C_1-6ハロアルキル、ハロ、CN、OR^a21、及びNR^c21R^d21から独立して選択される。更に別の実施形態では、各R²¹は、CF₃、F、Cl、CN、OH、OCH₃、NH₂、NHCH₃、及びN(CH₃)₂から独立して選択される。

ある実施形態では、R²²はCNである。

更に別の実施形態では、各R³⁰は、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、4～10員ヘテロシクロアルキル、C_6-10アリール、5～10員ヘテロアリール、C_3-10シクロアルキル-C_1-3アルキレン、4～10員ヘテロシクロアルキル-C_1-3アルキレン、C_6-10アリール-C_1-3アルキレン、5～10員ヘテロアリール-C_1-3アルキレン、ハロ、D、CN、OR^a30、C(O)R^b30、C(O)NR^c30R^d30、C(O)OR^a30、OC(O)R^b30、OC(O)NR^c30R^d30、NR^c30R^d30、NR^c30C(O)R^b30、NR^c30C(O)OR^a30、NR^c30C(O)NR^c30R^d30、NR^c30S(O)₂R^b30、S(O)₂R^b30、及びS(O)₂NR^c30R^d30から独立して選択され;ここで、前記C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、4～10員ヘテロシクロアルキル、C_6-10アリール、5～10員ヘテロアリール、C_3-10シクロアルキル-C_1-3アルキレン、4～10員ヘテロシクロアルキル-C_1-3アルキレン、C_6-10アリール-C_1-3アルキレン及び5～10員ヘテロアリール-C_1-3アルキレンはそれぞれ、R³¹から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で置換されていてもよい。

更に別の実施形態では、各R³⁰は、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、4～10員ヘテロシクロアルキル、C_6-10アリール、5～10員ヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a30、C(O)R^b30、C(O)NR^c30R^d30、C(O)OR^a30、OC(O)R^b30、OC(O)NR^c30R^d30、NR^c30R^d30、NR^c30C(O)R^b30、NR^c30C(O)OR^a30、S(O)₂R^b30、及びS(O)₂NR^c30R^d30から独立して選択され;ここで、前記C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、4～10員ヘテロシクロアルキル、C_6-10アリール、及び5～10員ヘテロアリールはそれぞれ、R³¹から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で置換されていてもよい。

ある実施形態では、各R³⁰は、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、4～10員ヘテロシクロアルキル、C_6-10アリール、5～10員ヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a30、及びNR^c30R^d30から独立して選択され;ここで、前記C_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキル、4～10員ヘテロシクロアルキル、C_6-10アリール、及び5～10員ヘテロアリールはそれぞれ、R³¹から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されていてもよい。

別の実施形態では、各R³⁰は、4～10員ヘテロシクロアルキル、5～10員ヘテロアリール、ハロ、OR^a30、及びNR^c30R^d30から独立して選択され;ここで、前記4～10員ヘテロシクロアルキル、及び5～10員ヘテロアリールはそれぞれ、R³¹から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい。別の実施形態では、各R³⁰は、C_1-3アルキル、C_1-3ハロアルキル、C_3-6シクロアルキル、4～6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5～6員ヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a30、及びNR^c30R^d30から独立して選択され;ここで、前記C_1-3アルキル、C_3-6シクロアルキル、4～6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び5～6員ヘテロアリールはそれぞれ、R³¹から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい。別の実施形態では、各R³⁰は、C_1-3アルキル、4～6員ヘテロシクロアルキル、5～6員ヘテロアリール、ハロ、OR^a30、及びNR^c30R^d30から独立して選択され;ここで、前記C_1-3アルキル、4～6員ヘテロシクロアルキル、及び5～6員ヘテロアリールはそれぞれ、R³¹から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい。

更に別の実施形態では、各R³¹は、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_1-6ハロアルキル、C_3-6シクロアルキル、4～6員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a31、C(O)R^b31、C(O)NR^c31R^d31、C(O)OR^a31、OC(O)R^b31、OC(O)NR^c31R^d31、NR^c31R^d31、NR^c31C(O)R^b31、NR^c31C(O)OR^a31、NR^c31C(O)NR^c31R^d31、NR^c31S(O)₂R^b31、S(O)₂R^b31、及びS(O)₂NR^c31R^d31から独立して選択される;ここで、前記C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-6シクロアルキル、及び4～6員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R³²から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で置換されていてもよい。

更に別の実施形態では、各R³¹は、C_1-6アルキル、ハロ、D、CN、OR^a31、及びNR^c31R^d31から独立して選択される。ある実施形態では、各R³¹は独立してC_1-6アルキルである。別の実施形態では、各R³¹は独立してメチルである。

ある実施形態では、各R⁵⁰は、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、4～10員ヘテロシクロアルキル、C_6-10アリール、5～10員ヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a50、及びNR^c50R^d50から独立して選択され;ここで、前記C_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキル、4～10員ヘテロシクロアルキル、C_6-10アリール、及び5～10員ヘテロアリールはそれぞれ、R⁵¹から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で置換されていてもよい。別の実施形態では、各R⁵⁰は、C_1-3アルキル、C_1-3ハロアルキル、C_3-6シクロアルキル、4～6員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、及びCNから独立して選択され;ここで、前記C_1-3アルキル、C_3-6シクロアルキル、及び4～6員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R⁵¹から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい。別の実施形態では、各R⁵⁰は4～6員ヘテロシクロアルキルであり;ここで、前記4～6員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R⁵¹から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい。

ある実施形態では、各R⁵¹は、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a51、及びNR^c51R^d51から独立して選択される。別の実施形態では、各R⁵¹は、C_1-3アルキル、C_1-3ハロアルキル、ハロ、D、及びCNから独立して選択される。ある実施形態では、各R⁵¹はC_1-3アルキルである。

ある実施形態では、各R⁶⁰は、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、4～10員ヘテロシクロアルキル、C_6-10アリール、5～10員ヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a60、C(O)R^b60、C(O)NR^c60R^d60、C(O)OR^a60、OC(O)R^b60、OC(O)NR^c60R^d60、NR^c60R^d60、NR^c60C(O)R^b60、NR^c60C(O)OR^a60、及びS(O)₂R^b60から独立して選択される。ある実施形態では、各R⁶⁰は、C_1-3アルキル、C_1-3ハロアルキル、C_3-6シクロアルキル、4～6員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a60、及びNR^c60R^d60から独立して選択される。ある実施形態では、各R⁶⁰は、C_1-3アルキル、4～6員ヘテロシクロアルキル、OR^a60、及びNR^c60R^d60から独立して選択される。

別の実施形態では、各R⁶⁰は、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、4～10員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a60、C(O)NR^c60R^d60及びNR^c60R^d60から独立して選択され;ここで、前記C_1-6アルキル及び4～10員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R⁶¹から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で置換されていてもよい。

更に別の実施形態では、各R⁶¹は、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、4～10員ヘテロシクロアルキル、C_6-10アリール、5～10員ヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a61、及びNR^c61R^d61から独立して選択される。更に別の実施形態では、各R⁶¹は、4～6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される。

ある実施形態では、各R^a3、R^b3、R^c3及びR^d3は、H、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、及びC_1-6ハロアルキルから独立して選択され;ここで、前記C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、及びC_2-6アルキニルはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で置換されていてもよい。

ある実施形態では、各R^j3は、H、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、及びC_1-6ハロアルキルから独立して選択され;ここで、前記C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、及びC_2-6アルキニルはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で置換されていてもよい。

別の実施形態では、各R^a3、R^b3、R^c3及びR^d3は、H、C_1-6アルキル、及びC_1-6ハロアルキルから独立して選択され;ここで、前記C_1-6アルキルは、R³⁰から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい。

別の実施形態では、各R^j3は、H、C_1-6アルキル、及びC_1-6ハロアルキルから独立して選択され;ここで、前記C_1-6アルキルは、R³⁰から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい。

更に別の実施形態では、各R^a3は独立してC_1-6アルキルであり;ここで、前記C_1-6アルキルは、R³⁰から独立して選択される1個の置換基で置換されていてもよい。更に別の実施形態では、各R^a3は独立してメチルであり;ここで、前記メチルは、R³⁰から独立して選択される1個の置換基で置換されている。

ある実施形態では、各R^a10、R^b10、R^c10及びR^d10は、H、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_1-6ハロアルキル、C_3-6シクロアルキル、及び4～6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;ここで、前記C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-6シクロアルキル、及び4～6員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R¹¹から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で置換されていてもよい。

別の実施形態では、各R^a10、R^b10、R^c10及びR^d10は、H、C_1-6アルキル、及びC_1-6ハロアルキルから独立して選択される。更に別の実施形態では、各R^a10は、H、及びC_1-6アルキルから独立して選択される。更に別の実施形態では、各R^a10は独立してHである。

ある実施形態では、各R^a20、R^b20、R^c20及びR^d20は、H、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_1-6ハロアルキル、C_3-6シクロアルキル、及び4～6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;ここで、前記C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-6シクロアルキル、及び4～6員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R²¹から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で置換されていてもよい。

別の実施形態では、各R^a20、R^b20、R^c20及びR^d20は、H、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_1-6ハロアルキルから独立して選択され;ここで、前記C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、及びC_2-6アルキニルはそれぞれ、R²¹から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい。

更に別の実施形態では、各R^b20は、H、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_1-6ハロアルキルから独立して選択される。更に別の実施形態では、各R^b20は独立してC_2-6アルケニルである。ある実施形態では、各R^b20は独立してエチレニル(ビニル)である。

ある実施形態では、各R^b20は、C_2-6アルケニル及びC_2-6アルキニルから独立して選択され;ここで、前記C_2-6アルケニル及びC_2-6アルキニルはそれぞれ、R²¹から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい。別の実施形態では、各R^b20は、C_2-3アルケニル及びC_2-3アルキニルから独立して選択され;ここで、前記C_2-3アルケニル、及びC_2-3アルキニルはそれぞれ、R²¹から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい。

別の実施形態では、各R^a30、R^b30、R^c30及びR^d30は、H、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、及びC_1-6ハロアルキルから独立して選択され;ここで、前記C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、及びC_2-6アルキニルはそれぞれ、R³¹から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されていてもよい。

更に別の実施形態では、各R^a30、R^b30、R^c30及びR^d30は、H、C_1-6アルキル、及びC_1-6ハロアルキルから独立して選択され;ここで、前記C_1-6アルキルは、R³¹から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されていてもよい。更に別の実施形態では、各R^a30、R^c30及びR^d30は、H、及びC_1-6アルキルから独立して選択される。更に別の実施形態では、各R^a30、R^c30及びR^d30は、H、及びメチルから独立して選択される。

別の実施形態では、各R^a60、R^b60、R^c60及びR^d60は、H、C_1-6アルキル、及びC_1-6ハロアルキルから独立して選択される。ある実施形態では、各R^a60、R^c60及びR^d60は、H、C_1-3アルキル、C_1-3ハロアルキルから独立して選択される。

別の実施形態では、Cy¹は、3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル又は4-(1-オキソ-2-プロペン-1-イル)フェニル以外のものである。

別の実施形態では、本明細書における式の化合物は、式の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩である。

別の実施形態では、式Iの化合物は
1-(4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)-メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン;
1-(4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)-メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン;
1-(4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)-メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン;
1-(4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)-メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン;
1-(3-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)-メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン;
1-(3-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)-メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン;
1-(3-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)-メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン;
1-(4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-4-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン;
1-(4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン;
1-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;
1-(4-(8-クロロ-6-フルオロ-4,7-ビス(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン;
1-(4-(8-クロロ-6-フルオロ-4,7-ビス(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン;
1-(4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン;及び
1-(4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
から選択される。

別の実施形態では、式Iの化合物は
4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
3-(1-(1-アクリロイル-2-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)-2-メチルベンゾニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(o-トリル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-カルボキサミド;
1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-カルボニトリル;
4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)-6-クロロナフタレン-2-オール;
4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)-6-メチルナフタレン-2-オール;
4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール;
1-(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)-8-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-5-(2-イソプロピル-4-メチル-ピリジン-3-イル)-3,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-2,4-ジオン;
1-(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)-8-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-5-(2-イソプロピル-4-メチル-ピリジン-3-イル)-3-((1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)-3,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-2,4-ジオン;
1-(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)-8-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-5-フェニル-3,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-2,4-ジオン;
1-(3-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)-メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-4-メチルピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン;
1-((trans)-3-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-4-メトキシピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン;
1-((trans)-3-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-4-メチルピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピロリジン-2-イル)アセトニトリル;
1-(1-アクリロイルピロリジン-3-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-オン;
4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-4-(3-(ジメチル-アミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール;
4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-4-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-4-((1-メチル-ピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-(ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(5-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-((1-メチル-ピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-4-((1-メチル-ピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-フルオロ-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール;
4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)-2-((ジメチルアミノ)メチル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール;
1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-8-カルボニトリル;
4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(5-ヒドロキシ-2,3-ジメチルフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(5-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(2-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(2-フルオロフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(2-クロロフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-4-(3-(ジメチル-アミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(2,4-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(2,5-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチル-アミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピロリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピロリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(クロマン-8-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(8-メチル-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)-4-(3-(ジメチル-アミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(イソキノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(イソキノリン-8-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(キノリン-8-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(イソキノリン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(キノリン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール;
4-(2-(2-アミノエチル)-1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチル-アミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール;
4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-2-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール;
4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール;
及び
4-(1-((エンド)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド
から選択される。

更に別の実施形態では、式Iの化合物は
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-メトキシブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-(5-メチル-2,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-(5-メチル-2,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-メトキシブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(5-クロロ-4-メチルピリジン-3-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルピリジン-3-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(3-オキソモルホリノ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(2-オキソピペリジン-1-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
3-(1-((2S,4S)-1-アクリロイル-2-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-7-イル)-2-メチルベンゾニトリル;
3-(1-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-7-イル)-2-メチルベンゾニトリル;
3-(8-クロロ-1-((2S,4S)-2-(シアノメチル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-7-イル)-2-メチルベンゾニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-メトキシブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4,4-ジフルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(2,3-ジクロロフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-メチルピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(m-トリル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(4,5-ジメチルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(2,3-ジクロロフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(m-トリル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
3-(1-((2S,4S)-1-アクリロイル-2-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-7-イル)-2-メチルベンゾニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロ-2,3-ジメチルフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(2-シクロプロピルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(((R)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(8-クロロ-4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-メトキシブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-((E)-4,4-ジフルオロブタ-2-エノイル)-4-(7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-((E)-4,4-ジフルオロブタ-2-エノイル)-4-(4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)-プロパン-2-イル)オキシ)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-メトキシブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-((E)-4,4-ジフルオロブタ-2-エノイル)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-1,5-ジメチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-7-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-7-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-7-フェニル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-フェニル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-フェニル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6-フルオロ-8-メチル-4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-7-フェニル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-メトキシブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)-4-(6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-((E)-4,4-ジフルオロブタ-2-エノイル)-4-(6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-7-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-((E)-4,4-ジフルオロブタ-2-エノイル)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-7-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-7-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-7-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)-4-(6-フルオロ-8-メチル-4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-7-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-((E)-4,4-ジフルオロブタ-2-エノイル)-4-(6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
1-((2S,4S)-1-アクリロイル-2-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル)-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-8-カルボニトリル;
1-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル)-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-8-カルボニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(2-メチルピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(2-メチルピリジン-3-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(イソキノリン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-メトキシブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-メトキシブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-(2-フルオロアクリロイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-メトキシブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-(2-フルオロアクリロイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-メトキシブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4,4-ジフルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(5,6-ジメチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6-フルオロ-7-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-7-(5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4,4-ジフルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-メトキシブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-(m-トリル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(m-トリル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(8-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(エチル(メチル)アミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S)-4-(8-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(8-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(エチル(メチル)アミノ)-アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
8-(1-((2S)-1-アクリロイル-2-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-7-イル)-1-ナフトニトリル;
2-((2S)-1-アクリロイル-4-(7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S)-1-アクリロイル-4-(7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(エチル(メチル)アミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(エチル(メチル)アミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S)-1-アクリロイル-4-(7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-8-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-8-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
3-(1-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-2-(シアノメチル)-ピペリジン-4-イル)-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-8-イル)プロパンニトリル;
3-(7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-1-((2S,4S)-2-(シアノメチル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-8-イル)プロパンニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
3-(1-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル)-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-8-イル)プロパンニトリル;
3-(1-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル)-7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-8-イル)プロパンニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(7-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(7-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(7-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
3-(1-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル)-7-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-8-イル)プロパンニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(3-オキソモルホリノ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(3-オキソモルホリノ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(3-オキソモルホリノ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(1-メチルイソキノリン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-メチルイソキノリン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(6,8-ジクロロ-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6,8-ジクロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6,8-ジクロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(6,8-ジクロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6,8-ジクロロ-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(6,8-ジクロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(キノリン-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(6,8-ジクロロ-7-(2,3-ジクロロフェニル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(6,8-ジクロロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-(キノリン-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(6,8-ジクロロ-7-(6-フルオロキノリン-8-イル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6,8-ジクロロ-7-(2,3-ジクロロフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6,8-ジクロロ-7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6,8-ジクロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(キノリン-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6,8-ジクロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(6-フルオロキノリン-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6,8-ジクロロ-7-(2,3-ジクロロフェニル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6,8-ジクロロ-7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6,8-ジクロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6,8-ジクロロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-(キノリン-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6,8-ジクロロ-7-(6-フルオロキノリン-8-イル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6,8-ジクロロ-7-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
3-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-(2-シアノエチル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(7-フルオロナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミド;
3-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-2-エチル-6-フルオロ-7-(7-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-8-イル)プロパンニトリル;
3-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-(2-シアノエチル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-6-フェノキシ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミド;
3-(6-ベンジル-1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-(2-シアノエチル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミド;
4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-2-(2-(メチルアミノ)エチル)-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール;
3-(1-((endo)-2-((1H-ピロール-2-イル)メチル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-2-エチル-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-8-イル)プロパンニトリル;
5-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-(2-シアノエチル)-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-イル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
3-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-(2-シアノエチル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-4-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミド;
3-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-(2-シアノベンジル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミド;
3-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-2-((3-オキソモルホリノ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-8-イル)プロパンニトリル;
3-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-(2-シアノエチル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)-N-メチル-N-(ピリジン-2-イルメチル)プロパンアミド;及び
3-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-2-(2-(ピペラジン-1-イル)チアゾール-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-8-イル)プロパンニトリル;
又はその薬学的に許容される塩
から選択される。

明確にするために個別の実施形態の文脈において記載される本発明のある特定の特徴も、単一の実施形態として組み合わせて提供される場合があることが更に認識される(同時に、実施形態は、複合的な従属形式で記載されているかのように組み合わされることを意図する)。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈において記載される様々な本発明の特徴も、個別に又は任意の好適なサブコンビネーションで提供される場合がある。したがって、式Iの化合物の実施形態として記載される特徴は、任意の好適な組合せで組み合わせてもよいと考えられる。

本明細書における様々な箇所において、化合物のある特定の特徴は、群又は範囲で開示される。そのような開示には、そのような群及び範囲のメンバーのありとあらゆる個々のサブコンビネーションが含まれることが特に意図される。例えば、「C_1-6アルキル」という用語は、(限定するものではないが)メチル、エチル、C₃アルキル、C₄アルキル、C₅アルキル及びC₆アルキルを個々に開示することを特に意図する。

「n員」という用語は、nが整数である場合、典型的には、環形成原子の数がn個である部分における環形成原子の数を表す。例えば、ピペリジニルは6員ヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは5員ヘテロアリール環の例であり、ピリジルは6員ヘテロアリール環の例であり、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレンは10員シクロアルキル基の例である。

本明細書における様々な箇所において、二価の連結基を定義する可変文字が記載されている場合がある。各連結置換基は連結置換基の順方向と逆方向の両方の形態を含むことが特に意図される。例えば、-NR(CR'R'')_n-は、-NR(CR'R'')_n-と-(CR'R'')_nNR-の両方を含み、各形態を個々に開示することを意図する。構造が連結基を必要とする場合、その基に関して列挙されたマーカッシュ可変文字が連結基であると理解される。例えば、構造が連結基を必要とし、その可変基に関するマーカッシュ基の定義に「アルキル」又は「アリール」が列挙される場合、「アルキル」又は「アリール」はそれぞれ、連結アルキレン基又はアリーレン基を表すことを理解されたい。

「置換された」という用語は、原子又は原子団が、別の基に結合した「置換基」として水素と形式上置き換わることを意味する。「置換された」という用語は、別段指示がない限り、そのような置換が可能な場合のあらゆるレベルの置換、例えば、モノ-、ジ-、トリ-、テトラ-又はペンタ-置換を指す。置換基は独立して選択され、置換は、任意の化学的にアクセス可能な位置に存在してもよい。所与の原子における置換は、原子価によって制限されることは理解されるべきである。所与の原子における置換は、化学的に安定な分子をもたらすことは理解されるべきである。「置換されていてもよい」という句は、非置換の又は置換されたを意味する。「置換された」という用語は、水素原子が除去され、置換基によって置き換えられたことを意味する。単一の二価の置換基、例えばオキソは、2つの水素原子で置き換えることができる。

「C_n-m」という用語は両端を含む範囲を示し、ここで、n及びmは整数であり、炭素の数を示す。例としては、C_1-4、C_1-6等がある。

「アルキル」という用語は、単独で又は他の用語と組み合わせて用いられ、直鎖状であっても分岐状であってもよい飽和炭化水素基を指す。「C_n-mアルキル」という用語は、nからm個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は、1つのC-H結合が、化合物の残りの部分へのアルキル基の結合点で置き換えられたアルカンに形式上対応する。一部の実施形態では、アルキル基は、1から6個の炭素原子、1から4個の炭素原子、1から3個の炭素原子、又は1から2個の炭素原子を含む。アルキル部分の例としては、これらに限定されるものではないが、化学基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、sec-ブチル;高次ホモログ、例えば、2-メチル-1-ブチル、n-ペンチル、3-ペンチル、n-ヘキシル、1,2,2-トリメチルプロピル等がある。

「アルケニル」という用語は、単独で又は他の用語と組み合わせて用いられ、1つ又は複数の二重炭素-炭素結合を有するアルキル基に対応する直鎖状又は分岐状炭化水素基を指す。アルケニル基は、1つのC-H結合が、化合物の残りの部分へのアルケニル基の結合点で置き換えられたアルケンに形式上対応する。「C_n-mアルケニル」という用語は、nからm個の炭素を有するアルケニル基を指す。一部の実施形態では、アルケニル部分は、2から6個、2から4個、又は2から3個の炭素原子を含む。アルケニル基の例としては、これらに限定されるものではないが、エテニル、n-プロペニル、イソプロペニル、n-ブテニル、sec-ブテニル等がある。

「アルキニル」という用語は、単独で又は他の用語と組み合わせて用いられ、1つ又は複数の三重炭素-炭素結合を有するアルキル基に対応する直鎖状又は分岐状炭化水素基を指す。アルキニル基は、1つのC-H結合が、化合物の残りの部分へのアルキル基の結合点で置き換えられたアルキンに形式上対応する。「C_n-mアルキニル」という用語は、nからm個の炭素を有するアルキニル基を指す。アルキニル基の例としては、これらに限定されるものではないが、エチニル、プロピン-1-イル、プロピン-2-イル等がある。一部の実施形態では、アルキニル部分は、2から6個、2から4個、又は2から3個の炭素原子を含む。

「アルキレン」という用語は、単独で又は他の用語と組み合わせて用いられ、二価のアルキル連結基を指す。アルキレン基は、2つのC-H結合が、化合物の残りの部分へのアルキレン基の結合点で置き換えられたアルカンに形式上対応する。「C_n-mアルキレン」という用語は、nからm個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。アルキレン基の例としては、これらに限定されるものではないが、エタン-1,2-ジイル、エタン-1,1-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、プロパン-1,2-ジイル、プロパン-1,1-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ブタン-1,3-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、2-メチル-プロパン-1,3-ジイル等がある。

「アルコキシ」という用語は、単独で又は他の用語と組み合わせて用いられ、式-O-アルキルの基を指し、ここで、アルキル基は上記で定義されたとおりである。「C_n-mアルコキシ」という用語はアルコキシ基を指し、そのアルキル基はnからm個の炭素を有する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、n-プロポキシ及びイソプロポキシ)、t-ブトキシ等がある、一部の実施形態では、アルキル基は1から6個、1から4個、又は1から3個の炭素原子を有する。「C_n-mジアルコキシ」という用語は、式-O-(C_n-mアルキル)-O-の連結基を指し、そのアルキル基はnからm個の炭素を有する。ジアルキルオキシ基の例としては、-OCH₂CH₂O-及びOCH₂CH₂CH₂O-がある。一部の実施形態では、C_n-mジアルコキシ基の2つのO原子は、同じB原子に結合して、5又は6員ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい。

「アルキルチオ」という用語は、単独で又は他の用語と組み合わせて用いられ、式-S-アルキルの基を指し、ここで、アルキル基は上記で定義されたとおりである。

「アミノ」という用語は、単独で又は他の用語と組み合わせて用いられ、式-NH₂の基を指し、ここで、水素原子は、本明細書において記載される置換基で置換されていてもよい。例えば、「アルキルアミノ」は、-NH(アルキル)及び-N(アルキル)₂を指していてもよい。

「カルボニル」という用語は、単独で又は他の用語と組み合わせて用いられ、-C(=O)-基を指し、これはまた、C(O)として記載することができる。

「シアノ」又は「ニトリル」という用語は、式-C≡Nの基を指し、これはまた、-CNとして記載することができる。

「カルバミル」という用語は、本明細書において使用される場合、-NHC(O)O-又は-OC(O)NH-基を指し、ここで、炭素原子は、1つの酸素原子に二重に結合し、窒素及び第2の酸素原子に単一で結合している。

「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、単独で又は他の用語と組み合わせて使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。一部の実施形態では、「ハロ」は、F、Cl、又はBrから選択されるハロゲン原子を指す。一部の実施形態では、ハロ基はFである。

「ハロアルキル」という用語は、本明細書において使用される場合、水素原子のうちの1つ又は複数がハロゲン原子によって置き換えられているアルキル基を指す。「C_n-mハロアルキル」という用語は、nからm個の炭素原子及び少なくとも1個から{2(nからm)+1}個までのハロゲン原子を有するC_n-mアルキル基を指し、これらのハロゲン原子は同じであっても異なっていてもよい。一部の実施形態では、ハロゲン原子はフルオロ原子である。一部の実施形態では、ハロアルキル基は1から6個又は1から4個の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例としては、CF₃、C₂F₅、CHF₂、CH₂F、CCl₃、CHCl₂、C₂Cl₅等がある。一部の実施形態では、ハロアルキル基はフルオロアルキル基である。

「ハロアルコキシ」という用語は、単独で又は他の用語と組み合わせて用いられ、式-O-ハロアルキル基を指し、ここで、ハロアルキル基は上記で定義されたとおりである。「C_n-mハロアルコキシ」という用語はハロアルコキシ基を指し、そのハロアルキル基はnからm個の炭素を有する。ハロアルコキシ基の例としては、トリフルオロメトキシ等がある。一部の実施形態では、ハロアルコキシ基は1から6個、1から4個、又は1から3個の炭素原子を有する。

「オキソ」又は「オキシ」という用語は、二価置換基としての酸素原子を指し、炭素に結合する場合はカルボニル基を形成するか、又はヘテロ原子に結合してスルホキシド若しくはスルホン基、若しくはN酸化物基を形成する。一部の実施形態では、複素環式基は、1又は2個のオキソ(=O)置換基によって置換されていてもよい。

「スルフィド」という用語は、二価の置換基としての硫黄原子を指し、炭素に結合した場合はチオカルボニル基(C=S)を形成する。

「スルホニル」という用語は、硫黄原子が2つの酸素原子に二重に結合している-SO₂-基を指す。

環形成N原子に関連する「酸化された」という用語は、環形成N酸化物を指す。

環形成S原子に関連する「酸化された」という用語は、環形成スルホニル又は環形成スルフィニルを指す。

「芳香族」という用語は、芳香族特性を有する1つ又は複数の多価不飽和環を有する(すなわち、nが整数である場合、(4n+2)の非局在化されたπ(パイ)電子を有する)カルボサイクル又はヘテロサイクルを指す。

「アリール」という用語は、単独で又は他の用語と組み合わせて用いられ、単環式又は多環式であってもよい(例えば、2つの縮合環を有する)芳香族炭化水素基を指す。「C_n-mアリール」という用語は、nからm個の環炭素原子を有するアリール基を指す。アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル等がある。一部の実施形態では、アリール基は6から約10個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アリール基は6個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アリール基は10個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アリール基はフェニルである。一部の実施形態では、アリール基はナフチルである。

「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」という用語は、単独で又は他の用語と組み合わせて用いられ、硫黄、酸素及び窒素から選択される少なくとも1つのヘテロ原子環員を有する単環式又は多環式芳香族ヘテロサイクルを指す。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子環員を有する。一部の実施形態では、ヘテロアリール部分における任意の環形成NはN酸化物であってもよい。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、5～14個の環原子を有し、炭素原子と、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子環員とを含む。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、5～10個の環原子を有し、炭素原子と、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子環員とを含む。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、5～6個の環原子と、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子環員とを有する。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、5員又は6員ヘテロアリール環である。他の実施形態では、ヘテロアリールは、8員、9員又は10員縮合二環式ヘテロアリール環である。ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されるものではないが、ピリジニル(ピリジル)、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、アゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル(1,2-、1,3-、1,4-、1,5-、1,6-、1,7-、1,8-、2,3-及び2,6-ナフチリジンを含む)、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイソオキサゾリル、イミダゾ[1,2-b]チアゾリル、プリニル等がある。一部の実施形態では、ヘテロアリール基はピリドン(例えば、2-ピリドン)である。

5員ヘテロアリール環は、5つの環原子を有するヘテロアリール基であり、ここで、1つ又は複数の(例えば、1、2又は3個の)環原子は、N、O及びSから独立して選択される。例示的な5員環ヘテロアリールとしては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル及び1,3,4-オキサジアゾリルがある。

6員ヘテロアリール環は、6つの環原子を有するヘテロアリール基であり、ここで、1つ又は複数の(例えば、1、2又は3個の)環原子は、N、O及びSから独立して選択される。例示的な6員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イソインドリル、及びピリダジニルである。

「シクロアルキル」という用語は、単独で又は他の用語と組み合わせて用いられ、環化アルキル及びアルケニル基を含む非芳香族炭化水素環系(単環式、二環式又は多環式)を指す。「C_n-mシクロアルキル」という用語は、nからm個の環員炭素原子を有するシクロアルキルを指す。シクロアルキル基は、単環式又は多環式(例えば、2、3又は4個の縮合環を有する)基及びスピロサイクルを含んでいてもよい。シクロアルキル基は、3、4、5、6又は7つの環形成炭素(C_3-7)を有していてもよい。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、3から6つの環員、3から5つの環員、又は3から4つの環員を有する。一部の実施形態では、シクロアルキル基は単環式である。一部の実施形態では、シクロアルキル基は単環式又は二環式である。一部の実施形態では、シクロアルキル基はC_3-6単環式シクロアルキル基である。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、酸化されてオキソ又はスルフィド基を形成していてもよい。シクロアルキル基はシクロアルキリデンも含む。一部の実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。シクロアルキル環、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン等のベンゾ又はチエニル誘導体に縮合された(すなわち、これらと共通の結合を有する)1つ又は複数の芳香環を有する部分も、シクロアルキルの定義に含まれる。縮合芳香環を含むシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含む任意の環形成原子を介して結合していてもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル等がある。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。

「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独で又は他の用語と組み合わせて用いられ、環構造の一部として1つ又は複数のアルケニレン基を含んでいてもよく、窒素、硫黄、酸素及びリンから独立して選択される少なくとも1つのヘテロ原子環員を有し、4～10個の環員、4～7個の環員、又は4～6個の環員を有する非芳香環又は環系を指す。「ヘテロシクロアルキル」という用語には、単環式4、5、6及び7員ヘテロシクロアルキル基が含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、単環式若しくは二環式(例えば、2つの縮合又は橋掛け環を有する)又はスピロ環式環系を含んでいてもよい。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有する単環式基である。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子及びヘテロ原子は酸化されて、オキソ若しくはスルフィド基若しくは他の酸化された結合(例えば、C(O)、S(O)、C(S)又はS(O)₂、N酸化物等)を形成してもよいか、又は窒素原子が四級化されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、環形成炭素原子又は環形成ヘテロ原子を介して結合していてもよい。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、0から3つの二重結合を含む。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、0から2つの二重結合を含む。ヘテロシクロアルキルの定義には、ヘテロシクロアルキル環に縮合された(すなわち、共通の結合を有する)1つ又は複数の芳香環を有する部分、例えば、ピペリジン、モルホリン、アゼピンのベンゾ又はチエニル誘導体等も含まれる。縮合芳香環を含むヘテロシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含む任意の環形成原子を介して結合していてもよい。ヘテロシクロアルキル基の例としては、2,5-ジアゾビシクロ[2.2.1]ヘプタニル;ピロリジニル;ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-イル;1,6-ジヒドロピリジニル;モルホリニル;アゼチジニル;ピペラジニル;及び4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イルがある。

ある特定の箇所において、定義又は実施形態は、特定の環(例えば、アゼチジン環、ピリジン環等)を指す。別段指示がない限り、これらの環はいずれの環員にも結合していてもよく、ただし、原子の原子価を越えない。例えば、アゼチジン環は、環の任意の位置において結合してもよく、一方、アゼチジン-3-イル環は3-位において結合している。

本明細書において記載される化合物は不斉であってもよい(例えば、1つ又は複数の立体中心を有する)。全ての立体異性体、例えば、エナンチオマー及びジアステレオマーが、別段指示がない限り意図される。非対称的に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学的活性形態又はラセミ形態で単離することができる。光学的に不活性な出発材料から光学的活性形態を調製する方法は、当技術分野において既知であり、例えば、ラセミ混合物の分解によるもの又は立体選択的な合成によるものである。C=N二重結合等のオレフィンの多くの幾何異性体も本明細書において記載される化合物に存在する場合があり、全てのそのような安定な異性体が本発明において検討される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記載されており、異性体の混合物として又は分離された異性体形態として単離することができる。

化合物のラセミ混合物の分解は、当技術分野において既知の多くの方法のいずれかによって行うことができる。1つの方法としては、光学活性な塩形成有機酸であるキラル分割酸を使用した分別再結晶がある。分別再結晶法に好適な分割剤は、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸又は様々な光学活性カンファースルホン酸、例えばβ-カンファースルホン酸のD及びL形態である。分別結晶化法に好適な他の分割剤としては、α-メチル-ベンジルアミン(例えば、S及びR形態、又はジアステレオマー的に純粋な形態)、2-フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、N-メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサン等の立体異性体的に純粋な形態がある。

ラセミ混合物の分解は、光学活性分割剤(例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン)が充填されたカラムで溶出することによって行ってもよい。好適な溶出溶媒の組成は当業者であれば判定することができる。

一部の実施形態では、本発明の化合物は(R)立体配置を有する。他の実施形態では、化合物は(S)立体配置を有する。1つを超えるキラル中心を有する化合物では、化合物における各キラル中心は、別段指示がない限り独立して(R)又は(S)であってもよい。

本発明の化合物は互変異性体も含む。互変異性体は、プロトンの移動とともに単結合と隣接する二重結合とが交換されることに由来する。互変異性体は、同じ実験式及び総電荷を有する異性体プロトン化状態であるプロトトロピック互変異性体を含む。プロトトロピック互変異性体の例としては、ケトン-エノール対、アミド-イミド酸対、ラクタム-ラクチム対、エナミン-イミン対、及びプロトンが複素環式系の2つ以上の位置を占めることができる環状形態、例えば、1H-及び3H-イミダゾール、1H-、2H-及び4H-1,2,4-トリアゾール、1H-及び2H-イソインドール並びに1H-及び2H-ピラゾールがある。互変異性体は平衡状態であっても、適切な置換によって1つの形態に立体的に固定されていてもよい。

本発明の化合物はまた、中間体又は最終化合物において発生する原子の全ての同位体を含んでいてもよい。同位体は、同じ原子番号であるが異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体としては、トリチウム及びジュウテリウムがある。本発明の化合物の1つ又は複数の構成原子は、天然の又は非天然の存在比で原子同位体で置き換えられていても置換されていてもよい。一部の実施形態では、化合物は少なくとも1つのジュウテリウム原子を含む。例えば、本開示の化合物における1つ又は複数の水素原子は、ジュウテリウムで置き換えられても置換されていてもよい。一部の実施形態では、化合物は、2つ以上のジュウテリウム原子を含む。一部の実施形態では、化合物は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12個のジュウテリウム原子を含む。有機化合物が同位体を含むための合成法は当技術分野において既知である(Deuterium Labeling in Organic Chemistry by Alan F. Thomas (New York、N.Y.、Appleton-Century-Crofts、1971; The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt、Volker Derdau、Thorsten Fey and Jochen Zimmermann、Angew. Chem. Int. Ed. 2007、7744～7765頁; The Organic Chemistry of Isotopic Labelling by James R. Hanson、Royal Society of Chemistry、2011)。同位体標識された化合物は、様々な研究、例えばNMR分光法、代謝実験、及び/又はアッセイにおいて使用することができる。

より重い同位体、例えばジュウテリウムでの置換は、優れた代謝安定性、例えば、in vivo半減期の増加又は必要な投薬量の減少に起因するある特定の治療的利点をもたらす場合があり、したがって、状況によっては好ましい場合がある(A. Kerekes等、J. Med. Chem. 2011、54、201～210頁; R. Xu等、J. Label Compd. Radiopharm. 2015、58、308～312頁)。

「化合物」という用語は、本明細書において使用される場合、図示される構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び同位体を含むことを意味する。その用語はまた、どのように調製したか、例えば、合成的か、生物学的プロセス(例えば、代謝又は酵素変換)を介してか、又はこれらの組合せかにかかわらず本発明の化合物を指すことを意味する。

全ての化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩は、他の物質、例えば、水及び溶媒とともに見い出すことができるか(例えば、水和物及び溶媒和物)又は単離することができる。固体状態である場合、本明細書において記載される化合物及びこれらの塩は、様々な形態で生じる場合があり、例えば、水和物を含む溶媒和物の形態をとる場合がある。化合物は、任意の固体状態の形態、例えば、多形又は溶媒和物であってもよく、したがって特に明記しない限り、本明細書において化合物及びこれらの塩に対する言及は、化合物のいずれの固体状態の形態も包含すると理解するべきである。

一部の実施形態では、本発明の化合物又はその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離された」とは、化合物が、それが形成又は検出された環境から少なくとも部分的に又は実質的に分離されることを意味する。部分的な分離には、例えば、本発明の化合物が豊富な組成物が含まれる場合がある。実質的な分離は、本発明の化合物又はその塩の、少なくとも約50質量%、少なくとも約60質量%、少なくとも約70質量%、少なくとも約80質量%、少なくとも約90質量%、少なくとも約95質量%、少なくとも約97質量%、又は少なくとも約99質量%を含む組成物を含んでいてもよい。

「薬学的に許容される」という句は、本明細書において、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織との接触に使用するのに好適であり、過度な毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症がなく、妥当な利点/リスク比に見合った化合物、材料、組成物及び/又は投薬形態を指すために用いられる。

「周囲温度」及び「室温」という表現は、本明細書において使用される場合、当技術分野において理解され、温度、例えば反応温度を一般的に指し、それは、反応が行われる部屋の温度、例えば、約20℃から約30℃の温度に関するものである。

本発明は、本明細書において記載される化合物の薬学的に許容される塩も含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、親化合物が既存の酸又は塩基部分をその塩形態に変換されることによって改変された開示される化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、これらに限定されるものではないが、塩基性残基の無機又は有機酸塩、例えばアミン;酸性残基のアルカリ又は有機塩、例えばカルボン酸;等がある。本発明の薬学的に許容される塩としては、例えば、非毒性の無機又は有機酸から形成された親化合物の非毒性塩がある。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成してもよい。一般的に、そのような塩は、水若しくは有機溶媒又はその2つの混合物中で、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態と化学量論量の適切な塩基又は酸とを反応させることによって調製することができ;一般的に、非水性媒体、例えば、エーテル、酢酸エチル、アルコール(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール又はブタノール)又はアセトニトリル(MeCN)が好ましい。好適な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences、第17版、(Mack Publishing Company、Easton、1985)、1418頁、Berge等、J. Pharm. Sci.、1977、66(1)、1～19頁、及びStahl等、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002)で認められる。一部の実施形態では、本明細書において記載される化合物としては、N酸化物形態がある。

合成
その塩を含む本発明の化合物は、既知の有機合成技術を使用して調製することができ、多くの可能な合成経路、例えば、以下のスキームにおけるもののいずれかに従って合成してもよい。

本発明の化合物を調製するための反応は好適な溶媒中で行うことができ、有機合成の当業者によって容易に選択することができる。好適な溶媒は、反応が行われる温度で、出発材料(反応物)、中間体又は生成物と実質的に非反応性のものとすることができ、その温度は、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲とすることができる。所与の反応は、1つの溶媒又は1つを超える溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に好適な溶媒は当業者であれば選択することができる。

本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を伴う場合がある。保護及び脱保護の必要性、並びに適切な保護基の選択は、当業者であれば容易に判定することができる。保護基の化学的性質は、例えば、Kocienski、Protecting Groups、(Thieme、2007); Robertson、Protecting Group Chemistry、(Oxford University Press、2000); Smith等、March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure、第6版(Wiley、2007); Peturssion等、「Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry」、J. Chem. Educ.、1997、74(11)、1297;及びWuts等、Protective Groups in Organic Synthesis、第4版、(Wiley, 2006)に記載されている。

反応は、当技術分野において既知の任意の好適な方法に従ってモニタリングしてもよい。例えば、生成物の形成は、分光学的手段、例えば、核磁気共鳴分光法(例えば、¹H又は¹³C)、赤外分光法、分光光度法(例えば、UV-可視)、質量分析法によって、又はクロマトグラフィー法、例えば高速液体クロマトグラフィー(HPLC)若しくは薄層クロマトグラフィー(TLC)によってモニタリングしてもよい。

以下のスキームは、本発明の化合物の調製に関連する一般的なガイダンスを提供する。当業者であれば、スキームに示す調製は、本発明の様々な化合物を調製するための有機化学の一般的な知識を使用して改変又は最適化することができることを理解するであろう。

本明細書において開示される式の化合物は、以下のスキーム1で示されるプロセスを使用して調製することができる。スキーム1で図示されるプロセスでは、式1-1の化合物のハロ置換基を使用して、多数の方法によって、例えば、好適な溶媒(例えば、DMF、DMSO、ジオキサン)に中で適切なアミン求核剤と好適な塩基(例えば、トリエチルアミン又はDIPEA)とを用いた求核的な置換えによって、又は好適なクロスカップリング反応によって、Cy¹置換基を導入して式1-12の化合物を得ることができる。好適なクロスカップリング反応としては、これらに限定されるものではないが、バックワルドカップリング(例えば、パラダサイクルプレ触媒、例えばRuPhod Pd G2の存在下)、及び根岸又は鈴木カップリング(例えば、パラダサイクルプレ触媒、例えばXphos Pd G2の存在下)がある。異なるクロスカップリング手順の例としては、Stille (ACS Catalysis 2015、5、3040～3053頁)、Suzuki (Tetrahedron 2002、58、9633～9695頁)、Sonogashira (Chem. Soc. Rev. 2011、40、5084～5121頁)、Negishi (ACS Catalysis 2016、6、1540～1552頁)、Buchwald-Hartwig amination (Chem. Sci. 2011、2、27～50頁)、及びCu-catalyzed amination (Org. React. 2014、85、1～688頁)がある。

式1-13の化合物は、スキーム1で概説される合成経路を介して調製することができる。適切な試薬、例えばN-クロロ-スクシンイミド(NCS)を用いた出発材料1-1のハロゲン化によって、中間体1-2(Halは、ハロゲン化物、例えば、F、Cl、Br、又はIである)が得られる。次いで、中間体1-4は、中間体1-2と2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(1-3)とをトリエトキシメタンを用いて縮合させ、続いて、熱条件下で脱カルボキシル化することによって調製することができる。硝酸を用いた中間体1-4のニトロ化によって、中間体1-5が得られる。POCl₃を用いた中間体1-5の処置によって、中間体1-6が得られる。中間体1-6とアミン1-7(PGは適切な保護基、例えばBocである)とをS_NAr反応させ、続いて、ニトロ基を還元することによって(例えば酢酸中のFe)、中間体1-9が得られる。酢酸中、好適な試薬、例えばオルトギ酸トリエチルの存在下での1-9の環化によって、三環式付加物1-10が得られる。次いで、化合物1-12は、標準的な鈴木クロスカップリング条件下(例えば、パラジウム触媒及び好適な塩基の存在下)(Tetrahedron 2002、58、9633～9695頁)、又は標準的なスティルクロスカップリング条件下(例えば、パラジウム触媒の存在下)(ACS Catalysis 2015、5、3040～3053頁)、又は標準的な根岸クロスカップリング条件下(例えば、パラジウム触媒の存在下)(ACS Catalysis 2016、6、1540～1552頁)で、1-10と式1-11の付加物とのカップリングによって調製することができ、ここで、Mは、ボロン酸、ボロン酸エステル又は適切に置換された金属である[例えば、MはB(OR)₂、Sn(アルキル)₃、又はZn-Halである]。1-12の保護基を除去し、その後、得られたアミンを官能化すると(例えば、酸塩化物、例えば塩化アクリロイルとカップリングすると)、所望の生成物1-13が得られる。上述の化学反応の順序は必要に応じて再編成して、異なる類似体の調製に適合させてもよい。

式2-14の化合物は、スキーム2で概説される合成経路を介して調製することができる。適切な試薬、例えばN-クロロ-スクシンイミド(NCS)を用いた出発材料2-1のハロゲン化によって、中間体2-2(Halは、ハロゲン化物、例えばF、Cl、Br、又はIである)が得られる。化合物2-3は、試薬、例えばトリホスゲンを用いて2-2を処置することによって調製することができる。次いで、中間体2-3は、エステル2-4と反応させて、ニトロ化合物2-5を得ることができ、これは、適切な試薬(例えばPOCl₃)で処置して、化合物2-6を得ることができる。中間体2-6とアミン2-7(PGは適切な保護基、例えばBocである)とのSNAr反応を行って、化合物2-8を生成することができる。次いで、2-9のR⁴基は、好適な変換、例えばS_NAr反応又はカップリング反応を介して導入することができる。2-9のニトロ基は、還元剤(例えば酢酸中のFe)の存在下でNH₂に還元することができる。中間体2-10は、最初に環化反応(例えばオルトギ酸トリエチルを使用して)を行い、続いてPGを除去して、アミン2-11を得ることができる。得られたアミンの官能化すると(例えば、酸塩化物、例えば塩化アクリロイルとカップリングすると)、化合物2-12が得られる。所望の生成物2-14は、標準的な鈴木クロスカップリング条件下(例えば、パラジウム触媒及び好適な塩基の存在下)、又は標準的なスティルクロスカップリング条件下(例えば、パラジウム触媒の存在下)、又は標準的な根岸クロスカップリング条件下(例えば、パラジウム触媒の存在下)で、2-12と式2-13の付加物との間のクロスカップリング反応によって調製することができ、ここで、Mは、ボロン酸、ボロン酸エステル又は適切に置換された金属である[例えば、MはB(OR)₂、Sn(アルキル)₃、又はZn-Halである]。上述の化学反応の順序は必要に応じて再編成して、異なる類似体の調製に適合させてもよい。

式3-6の化合物は、スキーム3で概説される合成経路を介して調製することができる。中間体3-1(スキーム2で概説される手順に従って調製した)は環化反応(例えばトリホスゲンを使用して)を行い、続いて、PGを除去して、アミン3-2を得ることができる。得られたアミンの官能化すると(例えば、酸塩化物、例えば塩化アクリロイルとカップリングすると)、中間体3-3が得られる。化合物3-5は、標準的な鈴木クロスカップリング条件下(例えば、パラジウム触媒及び好適な塩基の存在下)、又は標準的なスティルクロスカップリング条件下(例えば、パラジウム触媒の存在下)、又は標準的な根岸クロスカップリング条件下(例えば、パラジウム触媒の存在下)で、3-3と式3-4の付加物との間のクロスカップリング反応によって調製することができ、ここで、Mは、ボロン酸、ボロン酸エステル又は適切に置換された金属である[例えば、Mは、B(OR)₂、Sn(アルキル)₃、又はZn-Halである]。次いで、中間体3-5は官能化して(例えばS_N2反応)、所望の生成物3-6を得ることができる。上述の化学反応の順序は必要に応じて再編成して、異なる類似体の調製に適合させてもよい。

式4-7の化合物は、スキーム4で概説される合成経路を介して調製することができる。中間体4-3は、標準的な鈴木クロスカップリング条件下(例えば、パラジウム触媒及び好適な塩基の存在下)(Tetrahedron 2002、58、9633～9695頁)、又は標準的なスティルクロスカップリング条件下(例えば、パラジウム触媒の存在下)(ACS Catalysis 2015、5、3040～3053頁)、又は標準的な根岸クロスカップリング条件下(例えば、パラジウム触媒の存在下)(ACS Catalysis 2016、6、1540～1552頁)で、中間体4-1(スキーム2で概説される手順に従って調製した)と式4-2の付加物との間のクロスカップリング反応から調製することができ、ここで、Mは、ボロン酸、ボロン酸エステル又は適切に置換された金属である[例えば、Mは、B(OR)₂、Sn(アルキル)₃、又はZn-Halである]。その後、標準的な鈴木クロスカップリング条件下(例えば、パラジウム触媒及び好適な塩基の存在下)、又は標準的なスティルクロスカップリング条件下(例えば、パラジウム触媒の存在下)、又は標準的な根岸クロスカップリング条件下(例えば、パラジウム触媒の存在下)で、式4-4の付加物とカップリングし、化合物4-5が得られ、ここで、Mは、ボロン酸、ボロン酸エステル又は適切に置換された金属である[例えば、Mは、B(OR)₂、Sn(アルキル)₃、又はZn-Halである]。4-5の保護基の除去によって、アミン4-6が得られる。得られたアミンの官能化すると(例えば、酸塩化物、例えば塩化アクリロイルとカップリングすると)、生成物4-7が得られる。上述の化学反応の順序は必要に応じて再編成して、異なる類似体の調製に適合させてもよい。

式5-15の化合物は、スキーム5で概説される合成経路を介して調製することができる。出発材料5-1を、適切な試薬、例えば塩化アシル又はHATUを用いてアシル化し、カルボン酸とカップリングさせることによって、アミド5-2が得られる。好適な塩基(例えば水素化ナトリウム)を用いて5-2を脱プロトン化し、続いて5-3と縮合させることによって、中間体5-4が得られ、これに脱カルボキシル化を行って、5-5を得ることができる。硝酸を用いて中間体5-5をニトロ化することによって、ニトロ化合物5-6が得られる。POCl₃を用いて中間体5-6を処置することによって、中間体5-7が得られる。中間体5-7とアミン5-8(PGは、適切な保護基、例えばBocである)とのS_NAr反応を行って、化合物5-9を生成することができる。次いで、5-9のニトロ基を還元してアミン5-10が得られる。中間体5-10は、環化反応を行い(例えばCDIを使用して)、続いてPGを除去して、アミン5-11を得ることができる。得られたアミンの官能化すると(例えば、酸塩化物、例えば塩化アクリロイルとカップリングすると)、中間体5-12が得られる。化合物5-14は、標準的な鈴木クロスカップリング条件下(例えば、パラジウム触媒及び好適な塩基の存在下)、又は標準的なスティルクロスカップリング条件下(例えば、パラジウム触媒の存在下)、又は標準的な根岸クロスカップリング条件下(例えば、パラジウム触媒の存在下)で、5-12と式5-13の付加物との間のクロスカップリング反応によって調製することができ、ここで、Mは、ボロン酸、ボロン酸エステル又は適切に置換された金属である[例えば、Mは、B(OR)₂、Sn(アルキル)₃、又はZn-Halである]。次いで、5-14は官能化して(例えばS_N2反応を行って)、生成物5-15を得ることができる。上述の化学反応の順序は必要に応じて再編成して、異なる類似体の調製に適合させてもよい。

式6-16の化合物は、スキーム6で概説される合成経路を介して調製することができる。エタノール中で、市販されている出発材料6-1をH₂SO₄を用いてエステル化する。化合物6-2を適切な試薬、例えばN-クロロスクシンイミド(NCS)を用いてハロゲン化し、中間体6-3(Halは、ハロゲン化物、例えばF、Cl、Br、又はIである)を得る。化合物6-5は、試薬、例えば塩化エチルマロニル(6-4)を用いて6-3を処置することによって調製することができる。中間体6-5に、環化反応(例えば、エタノール中のナトリウムエトキシドで)を行って、化合物6-6を得ることができ、これは、適切な試薬(例えばPOCl₃)で処置して、化合物6-7を得ることができる。中間体6-7とアミン6-8(PGは、適切な保護基、例えばBocである)との縮合を行って、化合物6-9を生成することができる。還元試薬(例えばDIBAL)を用いてエステルを還元し、続いて、酸化試薬(例えばデス-マーチンペリオジナン)を用いて中間体を酸化して、アルデヒド6-10を得る。ヒドロキシルアミン塩酸塩及びピリジンを用いた中間体6-10の処置によって化合物6-11が得られる。中間体6-11に、環化反応(例えば、DCM中、メタンスルホニル塩化物、アミノピリジンで)を行って、化合物6-12を得ることができる。次いで、6-13のR³基は、好適な変換、例えばS_NAr反応又はカップリング反応を介して導入することができる。中間体6-13に、最初に保護基PGの脱保護を行い、続いて得られたアミンを官能化し(例えば、酸塩化物、例えば塩化アクリロイルとカップリングし)、次いで、化合物6-14を得ることができる。所望の生成物6-16は、標準的な鈴木クロスカップリング条件下(例えば、パラジウム触媒及び好適な塩基の存在下)、又は標準的なスティルクロスカップリング条件下(例えば、パラジウム触媒の存在下)、又は標準的な根岸クロスカップリング条件下(例えば、パラジウム触媒の存在下)で、6-14と式6-15の付加物との間のクロスカップリング反応によって調製することができ、ここで、Mは、ボロン酸、ボロン酸エステル又は適切に置換された金属である[例えば、Mは、B(OR)₂、Sn(アルキル)₃、又はZn-Halである]。上述の化学反応の順序は必要に応じて再編成して、異なる類似体の調製に適合させてもよい。

式7-11の化合物は、スキーム7で概説される合成経路を介して調製することができる。中間体7-1(スキーム2で概説される手順に従って調製した)のニトロ基は、還元剤(例えば酢酸中のFe)の存在下で還元して、7-2を得ることができる。次いで、中間体7-2に環化反応を行って(例えば、亜硝酸ナトリウムを使用して)、7-3を得ることができ、これは、標準的な鈴木クロスカップリング条件下(例えば、パラジウム触媒及び好適な塩基の存在下)、又は標準的なスティルクロスカップリング条件下(例えば、パラジウム触媒の存在下)、又は標準的な根岸クロスカップリング条件下(例えば、パラジウム触媒の存在下)で、7-4とのクロスカップリング反応を行うことができ、ここで、Mは、ボロン酸、ボロン酸エステル又は適切に置換された金属である[例えば、Mは、B(OR)₂、Sn(アルキル)₃、又はZn-Halである]。中間体7-5に、ナトリウムチオメトキシドを用いたSnAr反応を行って、7-6を得ることができる。標準的な鈴木クロスカップリング条件下(例えば、パラジウム触媒及び好適な塩基の存在下)、又は標準的なスティルクロスカップリング条件下(例えば、パラジウム触媒の存在下)、又は標準的な根岸クロスカップリング条件下(例えば、パラジウム触媒の存在下)で、7-6と式7-7の付加物との間のクロスカップリング反応によって、化合物7-8が得られ、ここで、Mは、ボロン酸、ボロン酸エステル又は適切に置換された金属である[例えば、Mは、B(OR)₂、Sn(アルキル)₃、又はZn-Halである]。中間体7-8は、好適な酸化剤(例えばm-CPBA)を用いた硫黄基の酸化、それに続くSnAr反応によって、又はクロスカップリング反応によって(Org. Lett. 2002、4、979～981頁)、中間体7-9に変換することができる。7-9の保護基の除去によって、アミン7-10が得られる。次いで、得られたアミンを官能化すると(例えば、酸塩化物、例えば塩化アクリロイルとカップリングすると)、生成物7-11が得られる。上述の化学反応の順序は、必要に応じて再編成するか又は除外して、異なる類似体の調製に適合させてもよい。

化合物8-6は、スキーム8で概説される合成経路を介して調製することができる。市販されている出発材料8-1とtert-酢酸ブチルとの縮合によって、中間体8-2が得られる(US20090216029を参照のこと)。HOAc中、触媒としてPtO₂を用いた化合物8-2の水素化によって中間体8-3が得られ、これをBoc無水物で保護して、化合物8-4を得る。化合物8-5は、8-4を試薬、例えばメタンスルホニル塩化物を用いて処置し、続いてアジ化ナトリウムと置き換えることによって調製することができる。水素化条件下(例えばH2雰囲気下、10%炭素上パラジウム)、化合物8-5を還元して、化合物8-6を得る。

KRASタンパク質
Rasファミリーは、KRAS、NRAS及びHRASの3つのメンバーから構成される。RAS変異がんはヒトのがんの約25%を占める。KRASは、ヒトのがんにおいて最も高い頻度で変異したアイソフォームであり:全てのRAS変異の85%はKRAS、12%はNRAS、及び3%はHRASである(Simanshu, D.等、Cell 170.1 (2017): 17～33頁)。KRAS変異は、上位3つの最も致命的ながんのタイプである膵臓(97%)、直腸結腸(44%)、及び肺(30%)の中で広く認められる(Cox, A.D.等、Nat Rev Drug Discov (2014) 13: 828～51頁)。RAS変異の大部分は、アミノ酸残基/コドン12、13、及び61において発生し;コドン12の変異は、KRASにおいて最も頻繁に生じる。特定の変異の頻度はRAS遺伝子間で異なり、G12D変異はKRASにおいて最も優勢であり、一方Q61R及びG12R変異は、NRAS及びHRASにおいて最も頻繁に生じる。更に、RASアイソフォームにおける変異のスペクトルは、がんのタイプ間で異なる。例えば、KRAS G12D変異は、膵臓がん(51%)、続いて直腸結腸腺癌(45%)及び肺がん(17%)において優位を占める(Cox, A.D.等、Nat Rev Drug Discov (2014) 13: 828～51頁)。対照的に、KRAS G12C変異は非小細胞肺がん(NSCLC)(変異KRASのほぼ半分はG12Cである)において優位を占め、肺腺癌の11～16%並びに膵臓及び直腸結腸腺癌の2～5%をそれぞれ占める(Cox, A.D.等、Nat. Rev. Drug Discov. (2014) 13: 828～51頁)。数百のがん細胞株にわたる数千の遺伝子をノックダウンするshRNAを使用して、ゲノム研究は、KRAS変異を示すがん細胞が、細胞を成長させるためのKRAS機能に高度に依存することを実証している(McDonald、R.等、Cell 170 (2017): 577～592頁)。総合すると、これらの発見は、KRAS変異がヒトのがんにおいて重要な役割を果たしていることを示唆し、したがって、変異KRASを標的とする阻害剤の開発は、KRAS変異によって特徴付けられる疾患の臨床的処置において有用な場合がある。

使用方法
G12C、G12V及びG12D変異を含むKRASが関与するがんのタイプとしては、これらに限定されるものではないが、腺癌(例えば、膵臓、直腸結腸、肺、膀胱、胃、食道、乳房、頭頸部、頸部皮膚、甲状腺);造血器悪性腫瘍(例えば、骨髄増殖性新生物(MPN)、骨髄異形成症候群(MDS)、慢性及び若年性骨髄単球性白血病(CMML及びJMML)、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性白血病(ALL)及び多発性骨髄腫(MM));及び他の新生物(例えば、膠芽細胞腫及び肉腫)がある。更に、KRAS変異は、抗EGFR治療法に対する獲得抵抗性が認められている(Knickelbein、K.等、Genes & Cancer、(2015): 4～12頁)。KRAS変異は、免疫学的及び炎症性障害(Fernandez-Medarde、A. et al. Genes & Cancer、(2011): 344～358頁)、例えば、KRAS又はNRASの体細胞変異によって引き起こされるRas関連リンパ増殖性障害(RALD)又は若年性骨髄単球性白血病(JMML)において認められている。

本開示の化合物は、KRASタンパク質の活性を阻害することができる。例えば、本開示の化合物は、細胞、個体、又は患者に、阻害量の1つ又は複数の本開示の化合物を投与することによって、酵素の阻害を必要とする細胞又は個体若しくは患者におけるKRASの活性を阻害するために使用することができる。

KRAS阻害剤として、本開示の化合物は、KRASの異常な発現又は活性と関連する様々な疾患の処置において有用である。KRASを阻害する化合物は、腫瘍における成長又はアポトーシス誘発を阻止する手段を提供することにおいて、又は血管新生を阻害することによって有用であろう。その結果、本開示の化合物は、増殖性障害、例えば、癌の処置又は阻止における有用性を証明されることになることが予想される。特に、受容体型チロシンキナーゼの活性化変異体又は受容体型チロシンキナーゼの上方調節を伴う腫瘍は、阻害剤に対して特に感受性が高い場合がある。

ある態様では、KRAS活性を阻害する方法であって、本開示の化合物をKRASと接触させる工程を含む方法が本明細書において提供される。ある実施形態では、接触させる工程は、患者に化合物を投与する工程を含む。

ある態様では、G12C変異を含むKRASタンパク質を阻害する方法であって、本開示の化合物をKRASと接触させる工程を含む方法が本明細書において提供される。

ある態様では、G12D変異を含むKRASタンパク質を阻害する方法であって、本開示の化合物をKRASと接触させる工程を含む方法が本明細書において提供される。

ある態様では、G12V変異を含むKRASタンパク質を阻害する方法であって、本開示の化合物をKRASと接触させる工程を含む方法が本明細書において提供される。

別の態様において、KRAS相互作用の阻害と関連する疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書において開示される式のいずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法が本明細書において提供される。

更に別の態様において、G12C変異を含むKRASタンパク質を阻害することと関連する疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書において開示される式のいずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法が本明細書において提供される。

更に別の態様では、それを必要とする患者におけるがんを処置する方法であって、患者に、治療有効量の本明細書において開示される化合物を投与する工程を含み、癌が、G12C変異を含むKRASタンパク質との相互作用によって特徴付けられる方法も本明細書において提供される。

更に別の態様において、患者におけるがんを処置するための方法であって、患者に、治療有効量の本明細書において開示される化合物又はその薬学的に許容される塩のいずれか1つを投与する工程を含む方法が本明細書において提供される。

ある態様では、それを必要とする患者におけるKRAS相互作用の阻害又はその変異体と関連する疾患又は障害を処置するための方法であって、本明細書において開示される化合物又はその薬学的に許容される塩、又は本明細書において開示される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物を、本明細書において記載される別の治療法又は治療剤と組み合わせて患者に投与する工程を含む方法が本明細書において提供される。

ある実施形態では、がんは、血液がん、肉腫、肺がん、消化管がん、泌尿生殖器がん、肝臓がん、骨がん、神経系がん、婦人科がん、及び皮膚がんから選択される。

別の実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がん(NSCLC)、小細胞肺がん、気管支原性癌腫、扁平上皮細胞気管支原性癌腫、未分化小細胞気管支原性癌腫、未分化大細胞気管支原性癌腫、腺癌、気管支原性癌腫、肺胞癌腫、細気管支癌腫、気管支腺腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫、乳頭状及び非乳頭状癌腫、気管支腺腫、及び胸膜肺芽細胞腫から選択される。

更に別の実施形態では、肺がんは非小細胞肺がん(NSCLC)である。更に別の実施形態では、肺がんは腺癌である。

ある実施形態では、消化管がんは、食道扁平上皮細胞癌腫、食道腺癌、食道平滑筋肉腫、食道リンパ腫、胃癌腫、胃リンパ腫、胃平滑筋肉腫、外分泌膵臓癌腫、膵管腺癌、膵臓インスリノーマ、膵臓グルカゴノーマ、膵臓ガストリノーマ、膵臓カルチノイド腫瘍、膵臓ビポーマ、小腸腺癌、小腸リンパ腫、小腸カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、小腸平滑筋腫、小腸血管腫、小腸脂肪腫、小腸神経繊維腫、小腸線維腫、大腸腺癌、大腸管状腺腫、大腸絨毛腺腫、大腸過誤腫、大腸平滑筋腫、直腸結腸がん、胆嚢がん、及び肛門がんから選択される。

ある実施形態では、消化管がんは直腸結腸がんである。

別の実施形態では、がんは癌腫である。更に別の実施形態では、癌腫は、膵臓癌腫、直腸結腸癌腫、肺癌腫、膀胱癌腫、胃癌腫、食道癌腫、乳癌腫、頭頸部癌腫、頸部皮膚癌腫、及び甲状腺癌腫から選択される。

更に別の実施形態では、がんは造血悪性腫瘍である。ある実施形態では、造血悪性腫瘍は、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、及び骨髄増殖性新生物から選択される。

別の実施形態では、がんは新生物である。更に別の実施形態では、新生物は、膠芽細胞腫又は肉腫である。

ある特定の実施形態では、本開示は、それを必要とする患者におけるKRAS介在性障害を処置するための方法であって、前記患者に、本発明による化合物又はその薬学的に許容される組成物を投与する工程を含む方法を提供する。

一部の実施形態では、本開示の化合物を使用して処置可能な疾患及び適応症としては、これらに限定されるものではないが、血液がん、肉腫、肺がん、消化管がん、泌尿生殖器がん、肝臓がん、骨がん、神経系がん、婦人科がん、及び皮膚がんがある。

例示的な血液がんとしては、リンパ腫及び白血病、例えば、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球細胞白血病(APL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(再発性又は難治性NHL及び再発性濾胞を含む)、ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性疾患(例えば、原発性骨髄線維症(PMF)、真性多血症(PV)、本態性血小板増加症(ET)、8p11骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群(MDS)、T細胞急性リンパ芽球性リンパ腫(T-ALL)、多発性骨髄腫、皮膚T細胞リンパ腫、成人T細胞白血病、ワルデンストレームマクログルブリン血症、毛様細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、慢性骨髄性リンパ腫及びバーキットリンパ腫がある。

例示的な肉腫としては、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、線維腫、脂肪腫、過誤腫(harmatoma)、リンパ肉腫、平滑筋肉腫、及び奇形腫がある。

例示的な肺がんとしては、非小細胞肺がん(NSCLC)、小細胞肺がん、気管支原性癌腫(扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺胞(細気管支)癌腫、気管支腺腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫、乳頭状及び非乳頭状癌腫、気管支腺腫及び胸膜肺芽細胞腫がある。

例示的な消化管がんとしては、食道がん(扁平上皮細胞癌腫、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃がん(癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓がん(外分泌膵臓癌腫、腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸がん(腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経繊維腫、線維腫)、大腸がん(腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫)、直腸結腸がん、胆嚢がん及び肛門がんのがんがある。

例示的な泌尿生殖器がんとしては、腎臓癌腫(腺癌、ウィルムス腫瘍[腎芽細胞腫]、腎細胞癌腫)、膀胱及び尿道癌腫(扁平上皮細胞癌腫、移行細胞癌腫、腺癌)、前立腺癌腫(腺癌、肉腫)、精巣癌腫(セミノーマ、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌腫、肉腫、間質細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫)及び尿路上皮癌腫のがんがある。

例示的な肝臓がんとしては、肝癌(肝細胞癌腫)、胆管癌腫、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、及び血管腫がある。

例示的な骨がんとしては、例えば、骨形成肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性繊維性組織球種、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網細胞肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨性骨腫(osteochronfroma)(骨軟骨性外骨腫)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、及び巨細胞腫瘍がある。

例示的な神経系がんとしては、頭蓋骨(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫)、脳(星状細胞腫、中胚葉腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫(松果体腫)、膠芽腫、多形性膠芽腫、希突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍、神経外胚葉性腫瘍)、及び脊髄(神経繊維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫)、神経芽細胞腫、レルミットデュクロ疾患及び松果体腫瘍のがんがある。

例示的な婦人科がんとしては、乳房(腺管癌腫、小葉癌腫、乳房肉腫、トリプルネガティブ乳がん、HER2陽性乳がん、炎症性乳がん、乳頭癌腫)、子宮(子宮内膜癌腫)、子宮頚部(子宮頸癌腫、腫瘍前子宮頸部異形成)、卵巣(卵巣癌腫(漿液性嚢胞腺癌腫、粘液性嚢胞腺癌腫、未分類癌腫)、顆粒膜細胞腫瘍、セルトリライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰部(扁平上皮細胞癌腫、上皮内癌腫、腺癌、線維肉腫、黒色腫)、膣(明細胞癌腫、扁平上皮細胞癌腫、ボトリオイド肉腫(胚性横紋筋肉腫)、及び卵管(癌腫)のがんがある。

例示的な皮膚がんとしては、黒色腫、基底細胞癌腫、扁平上皮細胞癌腫、カポジ肉腫、メルケル細胞皮膚がん、異形成母斑(moles dysplastic nevi)、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、及びケロイドがある。

例示的な頭頸部がんとしては、膠芽腫、黒色腫、横紋筋肉腫、リンパ肉腫、骨肉腫、扁平上皮細胞腺癌、腺癌、口腔がん、喉頭がん、鼻咽頭がん、鼻腔及び副鼻腔がん、甲状腺及び副甲状腺がん、眼の腫瘍、唇及び口の腫瘍、並びに扁平頭頸部がんがある。

本開示の化合物は、腫瘍転移の阻害においても有用な場合がある。

発癌性新生物に加えて、本発明の化合物は、これらに限定されないが、軟骨無形成症、低軟骨形成症、小人症、致死性骨異形成症(TD)(TDI及びTDII臨床型)、アペール症候群、クルーゾン症候群、ジャクソンワイス症候群、ベアスティーブンソン皮膚回旋症候群、ファイファー症候群、及び頭蓋骨癒合症症候群を含む骨格及び軟骨細胞障害の処置において有用である。一部の実施形態では、本開示は、骨格及び軟骨細胞障害に罹患した患者を処置するための方法を提供する。

一部の実施形態では、本明細書において記載される化合物は、アルツハイマー疾患、HIV、又は結核を処置するために使用することができる。

本明細書において使用される場合、「8p11骨髄増殖性症候群」という用語は、好酸球過多症及びFGFR1異常と関連する骨髄性/リンパ性新生物を指すことを意味する。

本明細書において使用される場合、「細胞」という用語は、in vitro、ex vivo又はin vivoで存在する細胞を指すことを意味する。一部の実施形態では、ex vivo細胞は、生物、例えば、哺乳動物から切除された組織試料の一部であってもよい。一部の実施形態では、in vitro細胞は、細胞培養物中の細胞であってもよい。一部の実施形態では、in vivo細胞は、生物、例えば、哺乳動物内で生存している細胞である。

本明細書において使用される場合、「接触させること」という用語は、in vitro系又はin vivo系において示された部分を一緒にすることを指す。例えば、KRASを本明細書において記載される化合物と「接触させること」は、KRASを有する個体又は患者、例えばヒトに、本明細書において記載される化合物を投与すること、並びに例えば、KRASを含む細胞調製物又は精製調製物を含む試料を、本明細書において記載される化合物に導入することを含む。

本明細書において使用される場合、「個体」、「対象」、又は「患者」という用語は区別せずに使用され、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、又は霊長目、最も好ましくはヒトを含む任意の動物を指す。

本明細書において使用される場合、「治療有効量」という句は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医に求められる、組織、系、動物、個体又はヒトにける生物学的又は医薬的な応答を引き起こす活性化合物又は医薬薬剤の量、例えば本明細書において開示される固体形態又はその塩のいずれかの量を指す。個々の場合における適切な「有効」量は、当業者に既知の技術を使用して判定してもよい。

「薬学的に許容される」という句は、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織との接触に使用するのに好適であり、過度な毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性又は他の問題若しくは合併症がなく、妥当な利点/リスク比に見合った化合物、材料、組成物、及び/又は投薬形態を指すために本明細書において使用される。

本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される担体又は賦形剤」という句は、薬学的に許容される材料、組成物、又はビヒクル、例えば、液体又は固体のフィラー、希釈剤、溶媒、又はカプセル化材料を指す。賦形剤又は担体は、一般的に、安全で非毒性であり、生物学的に別段不所望なものではなく、獣医学的用途並びにヒト医薬用途に許容される賦形剤又は担体を含む。一実施形態では、各成分は、本明細書において定義されるような「薬学的に許容される」ものである。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第21版; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia、Pa.、2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients、第6版; Rowe等、編; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives、第3版; Ash and Ash編.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation、第2版; Gibson編; CRC Press LLC: Boca Raton、Fla.、2009を参照されたい。

本明細書において使用される場合、「処置すること」又は「処置」という用語は、疾患を阻害すること;例えば、疾患、状態、若しくは障害の病状若しくは症候を経験しているか若しくは示している個体における疾患、状態、若しくは障害を阻害すること(すなわち、病状及び/又は症候の更なる進行を停止させること)、又は疾患を改善すること;例えば、疾患、状態、若しくは障害の病状若しくは症候を経験しているか若しくは示している個体における疾患、状態、若しくは障害を改善すること(すなわち、病状及び/又は症候を逆転させること)、例えば、疾患の重症度を低下させることを指す。

「阻止する」、「阻止すること」、又は「阻止」という用語は、本明細書において使用される場合、予防される状況、疾患又は障害と関連するか又はこれらによって引き起こされる少なくとも1つの症状を阻止することを含む。

明確にするために個別の実施形態の文脈において記載される本発明のある特定の特徴も、単一の実施形態として組み合わせて提供される場合があることが認識される(同時に、実施形態は、複合的な従属形式で記載されているかのように組み合わされることを意図する)。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈において記載される様々な本発明の特徴も、個別に又は任意の好適なサブコンビネーションで提供される場合がある。

組合せ療法
1つ又は複数の追加の医薬品又は処置法、例えば、抗ウイルス剤、化学療法薬又は他の抗癌剤、免疫促進薬、免疫抑制薬、放射線療法、抗腫瘍及び抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法(例えば、IL2、GM-CSF等)、及び/又はチロシンキナーゼ阻害剤は、KRAS関連の疾患、障害若しくは状態、又は本明細書において記載される疾患若しくは状態を処置するために本明細書において記載される化合物と組み合わせて使用してもよい。薬剤は、単一の投薬形態で本化合物と組み合わせても、個別の投薬形態として同時に又は順次投与してもよい。

本明細書において記載される化合物は、複数のシグナル伝達経路の影響を受ける疾患、例えばがんを処置するために、1つ又は複数の他のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用してもよい。例えば、組合せは、がんを処置するために1つ又は複数の以下のキナーゼの阻害剤を含んでいてもよい:Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、Pim、PKA、PKG、PKC、CaM-キナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、FGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK及びB-Raf。更に本明細書において記載されるKRAS阻害剤の固体形態は、PIK3/Akt/mTORシグナル伝達経路と関連するキナーゼ、例えばPI3K、Akt(Akt1、Akt2及びAkt3を含む)及びmTORキナーゼの阻害剤と組み合わせてもよい。

一部の実施形態では、本明細書において記載される化合物は、疾患及び障害を処置するために、酵素又はタンパク質受容体、例えば、HPK1、SBLB、TUT4、A2A/A2B、CD47、CDK2、STING、ALK2、LIN28、ADAR1、MAT2a、RIOK1、HDAC8、WDR5、SMARCA2、及びDCLK1の1つ又は複数の阻害剤と組み合わせて使用してもよい。例示的な疾患及び障害としては、がん、感染症、炎症及び神経変性障害がある。

一部の実施形態では、本明細書において記載される化合物は、エピジェネティックレギュレーターを標的とする治療剤と組み合わせて使用してもよい。エピジェネティックレギュレーターの例としては、ブロモドメイン阻害剤、ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンデメチラーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、ヒストンアセチラーゼ、及びDNAメチルトランスフェラーゼがある。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としては、例えばボリノスタットがある。

がん及び他の増殖性疾患を処置するために、本明細書において記載される化合物は、JAKキナーゼ阻害剤(ルキソリチニブ、更なるJAK1/2及びJAK1-選択的、バリシチニブ又はINCB39110)、Pimキナーゼ阻害剤(例えば、LGH447、INCB053914及びSGI-1776)、PI3Kデルタ選択的及び広域スペクトルPI3K阻害剤(例えば、INCB50465及びINCB54707)を含むPI3キナーゼ阻害剤、PI3K-ガンマ阻害剤、例えばPI3K-ガンマ選択的阻害剤、MEK阻害剤、CSF1R阻害剤(例えば、PLX3397及びLY3022855)、TAM受容体型チロシンキナーゼ阻害剤(Tyro-3、Axl、及びMer;例えば、INCB81776)、血管新生阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、BRAF阻害剤、mTOR阻害剤、プロテアソーム阻害剤(ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ)、HDAC阻害剤(パノビノスタット、ボリノスタット)、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、デキサメタゾン、ブロモ及びエクストラターミナルファミリーメンバー阻害剤(例えば、ブロモドメイン阻害剤又はBET阻害剤、例えばOTX015、CPI-0610、INCB54329又はINCB57643)、LSD1阻害剤(例えば、GSK2979552、INCB59872及びINCB60003)、アルギナーゼ阻害剤(例えば、INCB1158)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ阻害剤(例えば、エパカドスタット、NLG919又はBMS-986205)、PARP阻害剤(例えば、オラパリブ又はルカパリブ)、及びBTK阻害剤、例えばイブルチニブを含む標的治療薬と組み合わせて使用してもよい。

更に、がん及び他の増殖性疾患を処置するために、本明細書において記載される化合物は、標的治療薬、例えば、c-MET阻害剤(例えば、カプマチニブ)、抗CD19抗体(例えば、タファシタマブ)、ALK2阻害剤(例えば、INCB00928);又はこれらの組合せと組み合わせて使用してもよい。

がん及び他の増殖性疾患を処置するために、本明細書において記載される化合物は、化学療法剤、核受容体のアゴニスト若しくはアンタゴニスト、又は他の抗増殖剤と組み合わせて使用してもよい。本明細書において記載される化合物はまた、医学療法、例えば、外科手術又は放射線療法、例えば、ガンマ線照射療法、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、陽子線療法、近距離照射療法、及び全身放射性同位体と組み合わせて使用してもよい。

好適な化学療法剤の例としては、アバレリックス、アビラテロン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミドックス、アムサクリン、アナストロゾール、アフィジコロン(aphidicolon)、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、バリシチニブ、ベンダムスチン、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾムビ(bortezombi)、ボルテゾミブ、ブリバニブ、ブパルリシブ、ブスルファン静脈注射、ブスルファン経口、カルステロン、カンプトサール、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セディラニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダコミチニブ、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキン、デニロイキンディフティトックス、デオキシコホルマイシン、デクスラゾキサン、ジドックス、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロロキサフィン(droloxafine)、プロピオン酸ドロスタノロン、エクリズマブ、エンザルタミド、エピドフィロトキシン、エピルビシン、エポチロン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イデラリシブ、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ2a、イリノテカン、ジトシル酸ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリドアセテート、レバミゾール、ロナファルニブ、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、ミトラマイシン、マイトマイシンC、マイトテイン、ミトキサントロン、フェニルプロピオン酸ナンドロロン、ナベルベン、ネシツムマブ、ネララビン、ネラチニブ、ニロチニブ、ニルタミド、ニラパリブ、ノフェツモマブ、オセレリン(oserelin)、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、パノビノスタット、パゾパニブ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセドジナトリウム、ペントスタチン、ピララリシブ(pilaralisib)、ピポブロマン、プリカマイシ、ポナチニブ、ポルフィマー、プレドニゾン、プロカルバジン、キナクリン、ラニビズマブ、ラスブリカーゼ、レゴラフェニブ、レロキサフィン(reloxafine)、レブリミド、リツキシマブ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タモキシフェン、テガフール、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、テザシタビン、サイドマイド、チオグアニン、チオテパ、ティピファルニブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイ、トリアピン、トリミドックス、トリプトレリン、ウラシルマスタード、バルルビシン、バンデタニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ボリノスタット、ベリパリブ、タラゾパリブ、及びゾレドロネートのいずれかがある。

一部の実施形態では、本明細書において記載される化合物は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用してもよい。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、免疫チェックポイント分子、例えば、CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kデルタ、PI3Kガンマ、TAM、アルギナーゼ、CD137(4-1BBとしても知られている)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3(例えば、INCAGN2385)、TIM3(例えば、INCB2390)、VISTA、PD-1、PD-L1及びPD-L2に対する阻害剤がある。一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子は、CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40(例えば、INCAGN1949)、GITR(例えば、INCAGN1876)及びCD137から選択される刺激チェックポイント分子である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子は、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3、及びVISTAから選択される阻害性チェックポイント分子である。一部の実施形態では、本明細書において提供される化合物は、KIR阻害剤、TIGIT阻害剤、LAIR1阻害剤、CD160阻害剤、2B4阻害剤及びTGFRベータ阻害剤から選択される1つ又は複数の薬剤と組み合わせて使用してもよい。

一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子阻害剤は、小分子PD-L1阻害剤である。一部の実施形態では、小分子PD-L1阻害剤は、米国特許出願公開US2017/0107216、US2017/0145025、US2017/0174671、US2017/0174679、US2017/0320875、US2017/0342060、US2017/0362253、及びUS2018/0016260に記載されているPD-L1アッセイにおいてIC50が1μM未満、100nM未満、10nM未満又は1nM未満であり、これらの出願はそれぞれ、全ての目的のためにその全体が参照により組み込まれるものとする。

一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子阻害剤は、PD-1阻害剤、例えば、抗PD-1モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗PD-1モノクローナル抗体は、MGA012(レチファンリマブ)、ニボルマブ、ペンブロリズマブ(MK-3475としても知られている)、ピジリズマブ、SHR-1210、PDR001、イピルミマブ(ipilumimab)又はAMP-224である。一部の実施形態では、抗PD-1モノクローナル抗体は、ニボルマブ又はペンブロリズマブである。一部の実施形態では、抗PD1抗体はペンブロリズマブである。一部の実施形態では、抗PD1抗体はニボルマブである。一部の実施形態では、抗PD-1モノクローナル抗体はMGA012(レチファンリマブ)である。一部の実施形態では、抗PD1抗体はSHR-1210である。他の抗癌薬剤としては、抗体治療薬、例えば4-1BB(例えばウレルマブ、ウトミルマブ)がある。

一部の実施形態では、本開示の化合物はINCB086550と組み合わせて使用してもよい。

一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子阻害剤はPD-L1阻害剤、例えば抗PD-L1モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗PD-L1モノクローナル抗体は、BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A(RG7446としても知られている)、又はMSB0010718Cである。一部の実施形態では、抗PD-L1モノクローナル抗体は、MPDL3280A又はMEDI4736である。

一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子阻害剤はCTLA-4阻害剤、例えば抗CTLA-4抗体である。一部の実施形態では、抗CTLA-4抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、AGEN1884、又はCP-675、206である。

一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子阻害剤はLAG3阻害剤、例えば抗LAG3抗体である。一部の実施形態では、抗LAG3抗体は、BMS-986016、LAG525、又はINCAGN2385である。

一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子阻害剤はTIM3阻害剤、例えば、抗TIM3抗体である。一部の実施形態では、抗TIM3抗体は、INCAGN2390、MBG453、又はTSR-022である。

一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子阻害剤はGITR阻害剤、例えば抗GITR抗体である。一部の実施形態では、抗GITR抗体は、TRX518、MK-4166、INCAGN1876、MK-1248、AMG228、BMS-986156、GWN323、又はMEDI1873である。

一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子阻害剤はOX40のアゴニスト、例えば、OX40アゴニスト抗体又はOX40L縮合タンパク質である。一部の実施形態では、抗OX40抗体は、MEDI0562、MOXR-0916、PF-04518600、GSK3174998、又はBMS-986178である。一部の実施形態では、OX40L縮合タンパク質はMEDI6383である。

一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子阻害剤はCD20阻害剤、例えば、抗CD20抗体である。一部の実施形態では、抗CD20抗体は、オビヌツズマブ又はリツキシマブである。

本開示の化合物は、二重特異性抗体と組み合わせて使用してもよい。一部の実施形態では、二重特異性抗体のドメインのうちの1つは、PD-1、PD-L1、CTLA-4、GITR、OX40、TIM3、LAG3、CD137、ICOS、CD3又はTGFβ受容体を標的とする。

一部の実施形態では、本開示の化合物は、1つ又は複数の代謝酵素阻害剤と組み合わせて使用してもよい。一部の実施形態では、代謝酵素阻害剤は、IDO1、TDO、又はアルギナーゼの阻害剤である。IDO1阻害剤の例としては、エパカドスタット、NLG919、BMS-986205、PF-06840003、IOM2983、RG-70099及びLY338196がある。

一部の実施形態では、本明細書において記載される化合物は、疾患、例えば癌を処置するために1つ又は複数の薬剤と組み合わせて使用してもよい。一部の実施形態では、薬剤は、アルキル化剤、プロテアソーム阻害剤、コルチコステロイド、又は免疫モジュレート剤である。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド(CY)、メルファラン(MEL)、及びベンダムスチンがある。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤はカルフィルゾミブである。一部の実施形態では、コルチコステロイドはデキサメタゾン(DEX)である。一部の実施形態では、免疫モジュレート剤は、レナリドミド(LEN)又はポマリドマイド(POM)である。

本開示の化合物と組み合わせて使用することが考慮される好適な抗ウイルス剤は、ヌクレオシド及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤、並びに他の抗ウイルス薬物を含んでいてもよい。

好適なNRTIの例としては、ジドブジン(AZT);ジダノシン(ddl);ザルシタビン(ddC);スタブジン(d4T);ラミブジン(3TC);アバカビル(1592U89);アデホビルジピボキシル[ビス(POM)-PMEA];ロブカビル(BMS-180194);BCH-10652;エムトリシタビン[(-)-FTC];ベータ-L-FD4(ベータ-L-D4Cとも称され、ベータ-L-2'、3'-ジクレオキシ-5-フルオロ-シチデンの名称である);DAPD、((-)-ベータ-D-2,6,-ジアミノ-プリンジオキソラン);及びロデノシン(lodenosine)(FddA)がある。典型的な好適なNNRTIとしては、ネビラピン(BI-RG-587);デラビラジン(BHAP、U-90152);エファビレンツ(DMP-266);PNU-142721;AG-1549;MKC-442(1-(エトキシ-メチル)-5-(1-メチルエチル)-6-(フェニルメチル)-(2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン);及び(+)-カラノリドA(NSC-675451)及びBがある。典型的な好適なプロテアーゼ阻害剤としては、サキナビル(Ro31-8959);リトナビル(ABT-538);インジナビル(MK-639);ネルフナビル(AG-1343);アンプレナビル(141W94);ラシナビル(BMS-234475);DMP-450;BMS-2322623;ABT-378;及びAG-1549がある。他の抗ウイルス剤としては、ヒドロキシ尿素、リバビリン、IL-2、IL-12、ペンタフシド及びYissum Project No.11607がある。

がんを処置するために本明細書において記載される化合物と組み合わせて使用するのに好適な薬剤としては、化学療法、標的癌療法、免疫療法又は放射線療法がある。本明細書において記載される化合物は、乳がん及び他の腫瘍を処置するために抗ホルモン剤と組み合わせて有効な場合がある。好適な例は、これらに限定されないが、タモキシフェン及びトレミフェンを含む抗エストロゲン剤、これらに限定されないが、レトロゾール、アナストロゾール、及びエキセメスタンを含むアロマターゼ阻害剤、副腎皮質ステロイド(例えばプレドニゾン)、プロゲスチン(例えば酢酸メガストロール)、及びエストロゲン受容体アンタゴニスト(例えばフルベストラント)である。前立腺及び他の癌を処置するために使用される好適な抗ホルモン剤も本明細書において記載される化合物と組み合わせてもよい。それらとしては、これらに限定されないが、フルタミド、ビカルタミド、及びニルタミドを含む抗アンドロゲン、リュープロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、及びヒストレリンを含む黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)類似体、LHRHアンタゴニスト(例えばデガレリクス)、アンドロゲン受容体ブロッカー(例えばエンザルタミド)及びアンドロゲン産生を阻害する薬剤(例えばアビラテロン)がある。

本明細書において記載される化合物は、特に標的治療薬に対する一次又は獲得抵抗性を発症している患者のための膜受容体キナーゼに対する他の薬剤と組み合わせても、これらと順に組み合わせてもよい。これらの治療剤としては、EGFR、Her2、VEGFR、c-Met、Ret、IGFR1、又はFlt-3に対する阻害剤又は抗体、並びに癌関連融合プロテインキナーゼ、例えば、Bcr-Abl及びEML4-Alkに対する阻害剤又は抗体がある。EGFRに対する阻害剤としては、ゲフィチニブ及びエルロチニブがあり、EGFR/Her2に対する阻害剤としては、これらに限定されるものではないが、ダコミチニブ、アファチニブ、ラピチニブ(lapitinib)及びネラチニブがある。EGFRに対する抗体としては、これらに限定されるものではないが、セツキシマブ、パニツムマブ及びネシツムマブがある。c-Met阻害剤はKRAS阻害剤と組み合わせて使用してもよい。それらとしては、オナルツズマブ(onartumzumab)、チバンチニブ、及びINC-280がある。Abl(又はBcr-Abl)に対する薬剤としては、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、及びポナチニブがあり、Alk(又はEML4-Alk)に対するものとしてはクリゾチニブがある。

血管新生阻害剤は、KRAS阻害剤と組み合わせていくつかの腫瘍において有効な場合がある。それらとしては、VEGF又はVEGFRに対する抗体、又はVEGFRキナーゼ阻害剤がある。VEGFに対する抗体又は他の治療用タンパク質としては、ベバシズマブ及びアフリベルセプトがある。VEGFRキナーゼ阻害剤及び他の抗血管新生阻害剤としては、これらに限定されるものではないが、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、セディラニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ブリバニブ、及びバンデタニブがある。

細胞内シグナル伝達経路の活性化は、がんにおいて頻繁に存在し、これらの経路の構成要素を標的とする薬剤は、有効性を強化し、抵抗性を低下させるために受容体標的剤と組み合わされている。本明細書において記載される化合物と組み合わせてもよい薬剤の例としては、PI3K-AKT-mTOR経路阻害剤、Raf-MAPK経路阻害剤、JAK-STAT経路阻害剤、並びにタンパク質シャペロン及び細胞周期進行の阻害剤がある。

PI3キナーゼに対する薬剤としては、これらに限定されるものではないが、ピララリシブ、イデラリシブ、ブパルリシブがある。mTOR阻害剤、例えば、ラパマイシン、シロリムス、テムシロリムス、及びエベロリムスは、KRAS阻害剤と組み合わせてもよい。他の好適な例としては、これらに限定されるものではないが、ベムラフェニブ及びダブラフェニブ(Raf阻害剤)及びトラメチニブ、セルメチニブ及びGDC-0973(MEK阻害剤)がある。1つ又は複数のJAK(例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ)、Hsp90(例えば、タネスピマイシン)、サイクリン依存性キナーゼ(例えば、パルボシクリブ)、HDAC(例えば、パノビノスタット)、PARP(例えば、オラパリブ)、及びプロテアソーム(例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ)の阻害剤も本明細書において記載される化合物と組み合わせてもよい。一部の実施形態では、JAK阻害剤は、JAK2及びJAK3よりもJAK1に対して選択的である。

本明細書において記載される化合物と組み合わせて使用するための他の好適な薬剤としては、化学療法の組合せ、例えば、肺がん及び他の固形腫瘍において使用される白金系ダブレット(シスプラチン又はカルボプラチンとゲムシタビン;シスプラチン又はカルボプラチンとドセタキセル;シスプラチン又はカルボプラチンとパクリタキセル;シスプラチン又はカルボプラチンとペメトレキセド)又はゲムシタビンとパクリタキセル結合粒子(アブラキサン(登録商標))がある。

好適な化学療法剤又は他の抗癌剤としては、例えば、アルキル化剤(限定するものではないが、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソウレア及びトリアゼンを含む)、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド(シトキサン(商標))、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン-メラミン、トリエチレンチオ-ホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、及びテモゾロミドがある。

本明細書において記載される化合物と組み合わせて使用するための他の好適な薬剤としては、17アルファ-エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、及びメドロキシプロゲステロンアセテートを含むステロイドがある。

本明細書において記載される化合物と組み合わせて使用するための他の好適な薬剤としては、ダカルバジン(DTIC)、及び任意選択で、他の化学療法薬物、例えば、カルムスチン(BCNU)及びシスプラチン;DTIC、BCNU、シスプラチン及びタモキシフェンからなる「ダートマスレジメン」;シスプラチン、ビンブラスチン、及びDTICの組合せ;又はテモゾロミドがある。本明細書において記載される化合物は、サイトカインを含む免疫療法薬物、例えば、インターフェロンアルファ、インターロイキン2、及び腫瘍壊死因子(TNF)とも組み合わせてもよい。

好適な化学療法剤又は他の抗癌剤としては、例えば、代謝拮抗薬(限定するものではないが、葉酸アンタゴニスト、ピリミジン類似体、プリン類似体及びアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含む)、例えば、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、及びゲムシタビンがある。

好適な化学療法剤又は他の抗癌剤は、例えば、ある特定の天然産物及びその誘導体(例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカイン及びエピポドフィロトキシン)、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ara-C、パクリタキセル(TAXOL(商標))、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン-C、L-アスパラギナーゼ、インターフェロン(特にIFN-a)、エトポシド、及びテニポシドを更に含む。

他の細胞毒性剤としては、ナベルベン、CPT-11、アナストロゾール、レトラゾール(letrazole)、カペシタビン、レロキサフィン(reloxafine)、シクロホスファミド、イホスファミド、及びドロロキサフィンがある。

細胞毒性剤、例えば、エピドフィロトキシン;抗新生物酵素;トポイソメラーゼ阻害剤;プロカルバジン;ミトキサントロン;白金配位錯体、例えば、シスプラチン及びカルボプラチン;生物学的応答改変物質;成長阻害剤;抗ホルモン治療剤;ロイコボリン;テガフール;及び造血成長因子も好適である。

他の抗癌剤としては、抗体治療薬、例えば、トラスツズマブ(ハーセプチン)、共刺激分子に対する抗体、例えば、CTLA-4、4-1BB、PD-L1及びPD-1抗体、又はサイトカイン(IL-10、TGF-β等)に対する抗体がある。

他の抗癌剤としては、免疫細胞遊走をブロックするもの、例えば、CCR2及びCCR4を含むケモカイン受容体に対するアンタゴニストもある。

他の抗癌剤としては、免疫系を増強するもの、例えば、アジュバント又は養子T細胞移植もある。

抗がんワクチンとしては、樹状細胞、合成ペプチド、DNAワクチン及び組換えウイルスがある。一部の実施形態では、腫瘍ワクチンとしては、ヒトのがんに関与するウイルス、例えば、ヒトパピローマウイルス(HPV)、肝炎ウイルス(HBV及びHCV)及びカポジヘルペス肉腫ウイルス(KHSV)からのタンパク質がある。使用してもよい腫瘍ワクチンの非限定的な例としては、黒色腫抗原のペプチド、例えば、gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI及び/若しくはチロシナーゼ、又はサイトカインGM-CSFを発現するようにトランスフェクトされた腫瘍細胞のペプチドがある。

本開示の化合物は、造血起源の様々な腫瘍を処置するために骨髄移植と組み合わせて使用してもよい。

これらの化学療法剤の大部分を安全に効果的に投与するための方法は、当業者であれば既知である。更に、それらの投与は標準的な文献に記載されている。例えば、化学療法剤の多くの投与は、「Physicians' Desk Reference」(PDR、例えば、1996年版、Medical Economics Company、Montvale、NJ)に記載されており、その開示は、その全体が記載されているかのように参照により本明細書に組み込まれるものとする。

全体にわたって提供されるように、追加の化合物、阻害剤、薬剤等は、本化合物と単一の又は連続的な投薬形態で組み合わせても、個別の投薬形態として同時に又は順次投与してもよい。

製剤、投薬形態及び投与
医薬品として用いた場合、本開示の化合物は、医薬組成物の形態で投与してもよい。したがって、本開示は、本明細書において記載される式I、II、又は全ての式の化合物、請求項のいずれかに挙げられ本明細書において記載される化合物又はその薬学的に許容される塩、又はこれらの実施形態のいずれか、並びに少なくとも1つの薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む組成物を提供する。これらの組成物は、医薬分野の当業者に周知の様式で調製することができ、示された処置が局在的か全身的かに応じて、処置されることになる領域に応じて、様々な経路によって投与してもよい。投与は、局所(経皮、表皮、眼、並びに鼻腔内、膣内及び直腸内を含む粘膜送達を含む)、経肺(例えば、粉末剤又はエアロゾル剤を吸入又は吹入することによって、ネブライザーによるものを含む;気管内又は鼻腔内)、又は経口若しくは非経口であってもよい。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内の注射又は注入;又は頭蓋内、例えば、くも膜下腔内又は脳室内投与がある。非経口投与は、単一のボーラス用量の形態であっても、例えば、連続的な灌流ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物及び製剤としては、経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、滴剤、坐剤、スプレー剤、液剤及び粉末剤があり得る。従来の医薬担体、水性、粉末又は油性基剤、増粘剤等が必要な又は望ましい場合がある。

本発明は、1つ又は複数の薬学的に許容される担体又は賦形剤と組み合わせて、活性成分として本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物も含む。一部の実施形態では、組成物は、局所投与に好適である。本発明の組成物の作製では、活性成分は、典型的には、賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、又は例えば、カプセル、分包、紙、又は他の容器の形態で担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは、活性成分のためのビヒクル、担体又は媒体として作用する、固体、半固体、又は液体材料であってもよい。したがって、組成物は、錠剤、ピル剤、粉末剤、トローチ剤、分包剤、オブラート剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルション剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤(固体として又は液体媒体中)、例えば最大10質量%の活性化合物を含む軟膏剤、ソフト及びハードゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射用溶液及び無菌包装粉末剤の形態であってもよい。

製剤の調製では、活性化合物は、ミル粉砕して、適切な粒径を提供してから、他の成分と合わせてもよい。活性化合物が実質的に不溶性である場合、200メッシュ未満の粒径にミル粉砕してもよい。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径は、ミル粉砕して製剤に実質的に均一な分布、例えば、約40メッシュを提供することによって調整してもよい。

本発明の化合物は、既知のミル粉砕手順、例えば湿潤ミル粉砕を使用してミル粉砕して、錠剤形成及び他の製剤タイプに適切な粒径を得てもよい。本発明の化合物の微粉化(ナノ粒子)調製物は、当技術分野において既知のプロセスによって調製してもよく、例えば、WO2002/000196を参照されたい。

好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ及びメチルセルロースがある。製剤は、滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油;湿潤剤;乳化及び懸濁化剤;保存剤、例えば、メチル-及びプロピルヒドロキシ-ベンゾエート;甘味剤;及び香味剤を更に含んでいてもよい。本発明の組成物は、当技術分野において既知の手順を用いることによって、患者に投与後、活性成分の迅速、持続又は遅延放出を提供するように製剤化されていてもよい。

一部の実施形態では、医薬組成物は、ケイ化微結晶セルロース(SMCC)、及び少なくとも1つの本明細書において記載される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、ケイ化微結晶セルロースは、約98w/w%の微結晶セルロース及び約2w/w%の二酸化ケイ素を含む。

一部の実施形態では、組成物は、少なくとも1つの本明細書において記載される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1つの薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む持続放出組成物である。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも1つの本明細書において記載される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び微結晶セルロース、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリエチレンオキシドから選択される少なくとも1つの成分を含む。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも1つの本明細書において記載される化合物又はその薬学的に許容される塩、並びに微結晶セルロース、ラクトース一水和物及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも1つの本明細書において記載される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び微結晶セルロース、ラクトース一水和物及びポリエチレンオキシドを含む。一部の実施形態では、組成物は、ステアリン酸マグネシウム又は二酸化ケイ素を更に含む。一部の実施形態では、微結晶セルロースはAvicel PH102(商標)である。一部の実施形態では、ラクトース一水和物はFast-flo316(商標)である。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2208 K4M(例えば、Methocel K4 M Premier(商標))及び/又はヒドロキシプロピルメチルセルロース2208 K100LV(例えば、Methocel K00LV(商標))である。一部の実施形態では、ポリエチレンオキシドはポリエチレンオキシドWSR 1105(例えば、Polyox WSR 1105(商標))である。

一部の実施形態では、湿式造粒プロセスを使用して組成物を生成する。一部の実施形態では、乾式造粒プロセスを使用して組成物を生成する。

組成物は、単位投薬形態に製剤化されていてもよく、各投薬量は、約5から約1,000mg(1g)、より一般的には約100mgから約500mgの活性成分を含む。一部の実施形態では、各投薬量は約10mgの活性成分を含む。一部の実施形態では、各投薬量は約50mgの活性成分を含む。一部の実施形態では、各投薬量は約25mgの活性成分を含む。「単位投薬形態」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物に単位投薬量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、好適な医薬賦形剤と関連して所望の治療効果を生成するように計算された所定の量の活性材料を含む。

医薬組成物を製剤化するために使用される構成要素は、純度が高いものであり、潜在的に有害な混入物質を実質的に含まない(例えば、少なくともNational Foodグレード、一般的に少なくとも分析グレード、より典型的には、少なくとも医薬グレード)。特にヒトの消費に関しては、組成物は、好ましくは米国食品医薬品局の適用可能な規制で定義されるGood Manufacturing Practice規制の下で製造される又は製剤化される。例えば、好適な製剤は、無菌及び/又は実質的に等張であってもよく、及び/又は米国食品医薬品局の全てのGood Manufacturing Practice規制に完全に準拠していてもよい。

活性化合物は、広い投薬量範囲にわたって有効な場合があり、治療有効量で一般的に投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、処置されることになる状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度等を含む適切な状況に従って、医師によって通常判定されるであろうことは理解されるであろう。

本発明の化合物の治療投薬量は、例えば、処置が行われる特定の使用、化合物の投与様式、患者の健康及び状態、並びに処方医の判断に従って変更してもよい。医薬組成物中の本発明の化合物の割合又は濃度は、投薬量、化学的特性(例えば、疎水性)、及び投与経路を含む多数の因子に応じて変更してもよい。例えば、本発明の化合物は、非経口投与用に約0.1から約10%w/vの化合物を含む生理学的緩衝水溶液で提供してもよい。いくつかの典型的な用量範囲は、1日あたり約1μg/kgから約1g/kg体重である。一部の実施形態では、用量範囲は、1日あたり約0.01mg/kgから約100mg/kg体重である。投薬量は、可変のもの、例えば、疾患又は障害の進行のタイプ及び程度、特定の患者の健康状態全般、選択された化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の製剤化、及びその投与経路に依存する可能性が高い。有効用量は、in vitro又は動物モデル試験系から得られた用量反応曲線から推定してもよい。

固体組成物、例えば、錠剤の調製に関しては、主要な活性成分を医薬賦形剤と混合して、本発明の化合物の均質混合物を含む固体の予備製剤化組成物を形成する。これらの予備製剤化組成物が均質と称される場合、活性成分は、典型的には、組成物全体にわたって均一に分散されており、その結果、組成物は、有効単位投薬形態、例えば、錠剤、ピル剤及びカプセル剤に容易に同等に小分けすることができる。そうして、この固体の予備製剤を、例えば約0.1から約1000mgの本発明の活性成分を含む上述のタイプの単位投薬形態に小分けする。

本発明の錠剤又はピル剤は、コーティングしても、そうでなければ長期作用の利点をもたらす投薬形態を提供するように配合してもよい。例えば、錠剤又は丸剤は、内部投薬及び外部投薬構成要素を含んでいてもよく、後者は、前者を覆う被覆物の形態である。2つの構成要素は、胃内での崩壊に抵抗するように機能し、内部成分が完全な状態で十二指腸を通過するか又は遅延性の放出を可能にする腸溶層によって分離してもよい。様々な材料を、そのような腸溶層又はコーティングのために使用してもよく、そのような材料としては、多数のポリマー酸、並びにポリマー酸と、材料、例えば、シェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースとの混合物がある。

本発明の化合物及び組成物が経口での又は注射による投与のために組み込まれてもよい液体形態としては、水性溶液剤、好適な風味のシロップ剤、水性又は油性懸濁剤、及び食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ココナツ油、又は落花生油で風味付けされたエマルション剤、並びにエリキシル剤、並びに類似の医薬ビヒクルがある。

吸入又は吹入するための組成物としては、薬学的に許容される、水性若しくは有機溶媒又はその混合物中の溶液剤及び懸濁剤、並びに粉末剤がある。液体又は固体組成物は、上述の好適な薬学的に許容される賦形剤を含んでいてもよい。一部の実施形態では、組成物は、局在的又は全身性効果のための経口又は経鼻呼吸経路によって投与される。組成物は、不活性ガスを使用することによって噴霧してもよい。噴霧する溶液剤は、噴霧デバイスから直接呼吸してもよく、噴霧デバイスは、フェイスマスク、テント、又は間欠的な陽圧呼吸機に結合してもよい。溶液、懸濁、又は粉末組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから経口又は経鼻投与してもよい。

局所製剤は、1つ又は複数の従来の担体を含んでいてもよい。一部の実施形態では、軟膏剤は、水と、例えば、液体パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリン等から選択される1つ又は複数の疎水性担体とを含んでいてもよい。クリームの担体組成物は、グリセロール及び1つ又は複数の他の構成要素、例えば、グリセリンモノステアレート、PEG-グリセリンモノステアレート及びセチルステアリルアルコールと組み合わせた水をベースにしてもよい。ゲル剤は、イソプロピルアルコール及び水を使用して、他の構成要素、例えば、グリセロール、ヒドロキシエチルセルロース等と好適に組み合わせて製剤化してもよい。一部の実施形態では、局所製剤は、少なくとも約0.1、少なくとも約0.25、少なくとも約0.5、少なくとも約1、少なくとも約2、又は少なくとも約5wt%の本発明の化合物を含む。局所製剤は、選択された適応症、例えば、乾癬又は他の皮膚状態を処置するための使用説明書と任意選択で関連する、例えば100gのチューブに好適に包装してもよい。

患者に投与される化合物又は組成物の量は、何を投与するか、投与の目的、例えば予防法又は治療法、患者の状況、投与様式等に応じて変更されることになる。治療的適用では、組成物は、疾患及びその合併症の症状を治癒するか又は少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で疾患にすでに罹患した患者に投与してもよい。有効用量は、処置される疾患状態に依存することになり、並びに要因、例えば疾患の重症度、患者の年齢、体重及び一般的な状態等に応じた担当臨床医の判断によるものである。

患者に投与される組成物は、上述の医薬組成物の形態であってもよい。これらの組成物は、従来の無菌技術によって無菌にしても、無菌ろ過してもよい。水溶液は、そのままで使用するために包装しても凍結乾燥してもよく、凍結乾燥された調製物は、無菌水性担体と合わせてから投与される。化合物調製物のpHは、典型的には、3から11の間、より好ましくは5から9の間及び最も好ましくは7から8の間であろう。前述の賦形剤、担体又は安定化剤のある特定の使用は、薬学的な塩の形成をもたらすであろうことは理解されるであろう。

標識された化合物及びアッセイ法
本発明の別の態様は、ヒトを含む組織試料中のKRASタンパク質を局在化し、定量化するための、及び標識された化合物の結合を阻害することによってKRASリガンドを同定するための、in vitroとin vivoの両方でイメージング技術だけではなくアッセイにも有用であることになる本開示の標識(放射標識、蛍光標識等)された化合物に関する。本開示の化合物の原子のうちの1つ又は複数の置換も特殊なADME(吸着、分布、代謝及び排泄)の生成において有用な場合がある。したがって、本発明は、そのような標識された又は置換された化合物を含むKRAS結合アッセイを含む。

本開示は、同位体標識された本開示の化合物を更に含む。「同位体」又は「放射標識」化合物は、1つ又は複数の原子が、自然界で典型的には認められる(すなわち、天然発生の)原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられたか又は置換された本開示の化合物である。好適な本開示の化合物中に組み込まれていてもよい放射性核種としては、これらに限定されるものではないが²H(ジュウテリウムに対してDとも表記される)、³H(トリチウムに対してとも表記されるT)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、¹⁸F、³⁵S、³⁶Cl、⁸²Br、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I及び¹³¹Iがある。例えば、本開示の化合物中の1つ又は複数の水素原子は、ジュウテリウム原子によって置き換えられていてもよい(例えば、本明細書において提供される式I、II、又は任意の式のC_1-6アルキル基の1つ又は複数の水素原子は、ジュウテリウム原子で置換されていてもよい、例えば-CD₃は-CH₃に対して置換されている)。一部の実施形態では、本明細書において提供される式I、II、又は任意の式のアルキル基は過重水素化されていてもよい。

本明細書において提示される化合物の1つ又は複数の構成原子は、天然の又は非天然の存在比で原子同位体で置き換えられても置換されていてもよい。一部の実施形態では、化合物は少なくとも1つのジュウテリウム原子を含む。一部の実施形態では、化合物は2つ以上のジュウテリウム原子を含む。一部の実施形態では、化合物は、1～2個、1～3個、1～4個、1～5個、又は1～6個のジュウテリウム原子を含む。一部の実施形態では、化合物における水素原子の全ては、ジュウテリウム原子によって置き換えられても置換されていてもよい。

同位体を有機化合物中に含ませるための合成法は、当技術分野において既知である(Deuterium Labeling in Organic Chemistry by Alan F. Thomas (New York、N.Y.、Appleton-Century-Crofts、1971; The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt、Volker Derdau、Thorsten Fey and Jochen Zimmermann、Angew. Chem. Int. Ed. 2007、7744～7765頁; The Organic Chemistry of Isotopic Labelling by James R. Hanson、Royal Society of Chemistry、2011)。同位体標識された化合物は、様々な研究、例えば、NMR分光法、代謝実験、及び/又はアッセイにおいて使用してもよい。

より重い同位体、例えばジュウテリウムでの置換は、優れた代謝安定性、例えば、in vivo半減期の増加又は必要な投薬量の減少に起因するある特定の治療的利点をもたらす場合があり、したがって、状況によっては好ましい場合がある。(例えば、A. Kerekes等、J. Med. Chem. 2011、54、201～210頁; R. Xu等、J. Label Compd. Radiopharm. 2015、58、308～312頁を参照のこと)。特に、1つ又は複数の代謝部位における置換は、治療的利点のうちの1つ又は複数をもたらす場合がある。

本放射標識化合物に組み込まれた放射性核種は、その放射標識化合物の特定の適用に依存することになる。例えば、in vitroアデノシン受容体標識及び競合アッセイに関しては、³H、¹⁴C、⁸²Br、¹²⁵I、¹³¹I又は³⁵Sが組み込まれた化合物が有用な場合がある。放射線イメージングの適用に関しては、¹¹C、¹⁸F、¹²⁵I、¹²³I、¹²⁴I、¹³¹I、⁷⁵Br、⁷⁶Br又は⁷⁷Brが有用な場合がある。

「放射標識」又は「標識化合物」は、少なくとも1つの放射性核種が組み込まれている化合物であることを理解されたい。一部の実施形態では、放射性核種は、³H、¹⁴C、¹²⁵I、³⁵S及び⁸²Brから選択される。

本開示は、放射性同位体を本開示の化合物中に組み込むための合成法を更に含む場合がある。放射性同位体を有機化合物中に組み込むための合成法は当技術分野において周知であり、当業者であれば、本開示の化合物に適用可能な方法を容易に認識するであろう。

標識された本発明の化合物は、化合物を同定及び/又は評価するためのスクリーニングアッセイにおいて使用してもよい。例えば、新たに合成され又は同定され、標識された化合物(すなわち、被検化合物)は、標識の追跡を介してKRASと接触させる場合、その濃度変化をモニタリングすることによってKRASタンパク質に結合するその能力に関して評価することができる。例えば、被検化合物(標識された)は、KRASタンパク質に結合することが既知である別の化合物(すなわち、標準化合物)の結合を低下させるその能力に関して評価することができる。したがって、KRASタンパク質への直接結合に関する標準化合物と競合する被検化合物の能力はその結合親和性と相関する。逆に、いくつかの他のスクリーニングアッセイでは、標準化合物は標識されており、被検化合物は標識されていない。したがって、標識された標準化合物の濃度は、標準化合物と被検化合物との間の競合を評価するためにモニタリングし、その結果、被検化合物の相対的な結合親和性が確認される。

キット
本開示は、例えば、KRASの活性と関連する疾患又は障害、例えばがん又は感染症の処置又は阻止において有用な医薬キットも含み、これは、治療有効量の式I、II又はこれらの実施形態のいずれかの化合物を含む医薬組成物を含む1つ又は複数の容器を含む。そのようなキットは、当業者であれば容易に明らかであろうように、様々な従来の医薬キット構成要素のうちの1つ又は複数、例えば、1つ又は複数の薬学的に許容される担体を含む容器、追加の容器等を更に含んでいてもよい。投与されることになる構成要素の量を示す挿入物若しくはラベルのいずれかとしての取扱説明書、投与のためのガイドライン、及び/又は構成要素を混合するためのガイドラインもキットに含まれていてもよい。

本発明は、特定の例によってより詳細に記載されることになる。以下の例は例示の目的として提供されており、決して発明の限定を意図するものではない。当業者であれば、実質的に同じ結果を得るために変更又は改変してもよい様々な重要性の低いパラメータを容易に認識するであろう。例の化合物は、本明細書において記載される少なくとも1つのアッセイに従ってKRASの活性を阻害することが認められている。

本発明の化合物のための実験手順を以下に提供する。調製された一部の化合物の分取LC-MS精製は、Waters社の質量指向型画分システムで行った。これらのシステムの動作に関する基本的な装置設定、プロトコール、及び制御ソフトウェアは文献に詳細に説明されている。例えば、「Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS」、K. Blom、J. Combi. Chem.、4、295 (2002);「Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification」、K. Blom、R. Sparks、J. Doughty、G. Everlof、T. Haque、A. Combs、J. Combi. Chem.、5、670 (2003);及び「Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」、K. Blom、B. Glass、R. Sparks、A. Combs、J. Combi. Chem.、6、874～883頁(2004)を参照されたい。分離された化合物には、典型的には、分析液体クロマトグラフィー質量分析法(LCMS)を行って純度を確認した。

分離された化合物は、典型的には、分析液体クロマトグラフィー質量分析法(LCMS)を行って、以下の条件下で純度を確認した:機器;Agilent 1100シリーズ、LC/MSD、カラム:Waters社Sunfire(商標)粒径C₁₈5μm、2.1×5.0mm、緩衝液:移動相A:水中の0.025%TFA及び移動相B:アセトニトリル;勾配Bの2%から80%、流速2.0mL/分で3分。

調製された化合物の一部はまた、実施例で示されるように、MS検出器又はフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)を備えた逆相高速液体クロマトグラフィー(RP-HPLC)によって分取スケールで分離した。典型的な分取逆相高速液体クロマトグラフィー(RP-HPLC)のカラム条件は以下のとおりである:

pH=2精製:Waters社Sunfire(商標)C₁₈粒径5μm、19×100mmカラム、移動相A:水中の0.1%TFA(トリフルオロ酢酸)及び移動相B:アセトニトリルで溶出する;流速は30mL/分であり、分離勾配は、文献に記載されているように化合物の個別の方法最適化プロトコールを使用して各化合物に関して最適化した[「Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」、K. Blom、B. Glass、R. Sparks、A. Combs、J. Comb. Chem.、6、874～883頁(2004)を参照のこと]。典型的には、30×100mmのカラムで使用される流速は60mL/分であった。

pH=10精製:Waters社XBridge C₁₈粒径5μm、19×100mmカラム、移動相A:水中の0.15% NH₄OH及び移動相B:アセトニトリルで溶出する;流速は30mL/分であり、分離勾配は、文献に記載されているように化合物の個別の方法最適化プロトコールを使用して各化合物に関して最適化した[「Preparative LCMS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization」、K. Blom、B. Glass、R. Sparks、A. Combs、J. Comb. Chem.、6、874～883頁(2004)を参照のこと]。典型的には、30×100mmのカラムで使用される流速は60mL/分であった。

以下の略語が本明細書において使用される場合がある:AcOH(酢酸);Ac₂O(酢酸無水物);aq.(水溶液);atm.(雰囲気);Boc(t-ブトキシカルボニル);BOP((ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート);br(ブロード);Cbz(カルボキシベンジル);calc.(計算値);d(ダブレット);dd(ダブレットのダブレット);DBU(1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン);DCM(ジクロロメタン);DIAD(N、N'-ジイソプロピルアジドジカルボキシレート);DIEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン);DIPEA(N、N-ジイソプロピルエチルアミン);DIBAL(水素化ジイソブチルアルミニウム);DMF(N、N-ジメチルホルムアミド);Et(エチル);EtOAc(酢酸エチル);FCC(フラッシュカラムクロマトグラフィー);g(グラム);h(時間);HATU(N、N、N'、N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート);HCl(塩酸);HPLC(高速液体クロマトグラフィー);Hz(ヘルツ);J(カップリング定数);LCMS(液体クロマトグラフィー-質量分析法);LDA(リチウムジイソプロピルアミド);m(マルチプレット);M(モル濃度);mCPBA(3-クロロペルオキシ安息香酸);MS(質量分析法);Me(メチル);MeCN(アセトニトリル);MeOH(メタノール);mg(ミリグラム);min.(分);mL(ミリリットル);mmol(ミリモル);N(ノルマル);NCS(N-クロロスクシンイミド);NEt₃(トリエチルアミン);nM(ナノモル濃度);NMP(N-メチルピロリドン);NMR(核磁気共鳴分光法);OTf(トリフルオロメタンスルホネート);Ph(フェニル);pM(ピコモル濃度);PPT(沈殿物);RP-HPLC(逆相高速液体クロマトグラフィー);r.t.(室温)、s(シングレット);t(トリプレット又は第三級);TBS(tert-ブチルジメチルシリル);tert(第三級);tt(トリプレットのトリプレット);TFA(トリフルオロ酢酸);THF(テトラヒドロフラン);μg(マイクログラム);μL(マイクロリットル);μM(マイクロモル濃度);wt%(質量パーセント)。食塩水は飽和塩化ナトリウム水溶液である。in vacuoは真空下である。

(実施例1a及び実施例1b)
1-(4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン

ステップ1. 2-アミノ-4-ブロモ-5-クロロ-3-フルオロ安息香酸

NCS(6.28g、47.0mmol)を、2-アミノ-4-ブロモ-3-フルオロ安息香酸(10.0g、42.7mmol)のDMF(100ml)中溶液に加え、次いで反応物を70℃で6時間撹拌した。混合物を氷水で冷却し、次いで水(150mL)を加え、20分間撹拌し、PPTを濾過し、水で洗浄し、乾燥して、所望の生成物を固体として得た。C₇H₅BrClFNO₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=269.9; 実測値269.9。
ステップ2. 7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4(1H)-ジオン

トリホスゲン(7.27g、24.50mmol)を、2-アミノ-4-ブロモ-5-クロロ-3-フルオロ安息香酸(9.40g、35.0mmol)のTHF(100ml)中溶液に加え、次いで反応物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷水で冷却し、次いで1N HCl(40mL)を加え、10分間撹拌し、次いで濾過した。固体を酢酸エチルで洗浄して、所望の生成物を固体(5.0g)として得た。濾液を酢酸エチルで希釈し、分離し、有機相を乾燥し、濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄し、濾過し、乾燥して、別のバッチの生成物(4.3g)を得た。
ステップ3. 7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-2,4-ジオール

DIPEA(3.49ml、19.97mmol)を、室温で2-ニトロ酢酸エチル(2.66g、19.97mmol)のトルエン(40.0ml)中溶液に加え、10分間撹拌した。次いで7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4(1H)-ジオン(2.94g、9.98mmol)を反応混合物に加え、反応物を95℃で3時間撹拌した。反応物を氷水で冷却し、次いで1N HCl(30mL)を加え、次いで濾過し、次いで少量の酢酸エチルで洗浄して、所望の生成物を黄色の固体として得た(1.15g、34%)。C₉H₄BrClFN₂O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=338.9; 実測値338.8。
ステップ4. 7-ブロモ-2,4,6-トリクロロ-8-フルオロ-3-ニトロキノリン

DIPEA(2.070ml、11.85mmol)を、7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-2,4-ジオール(1.0g、2.96mmol)のPOCl₃(6.0ml、64.4mmol)中混合物に加え、次いで反応物を105℃で3時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、次いでトルエンで3回共沸させて粗製物質を得、これを次のステップに直接使用した。
ステップ5. tert-ブチル4-((7-ブロモ-2,6-ジクロロ-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート

DIPEA(2.333ml、13.36mmol)を、7-ブロモ-2,4,6-トリクロロ-8-フルオロ-3-ニトロキノリン(1.0g、2.67mmol)及びtert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(1.0g、5.0mmol)のCH₂Cl₂(20.0ml)中溶液に加え、次いで反応物を50℃で終夜撹拌した。生成物をシリカゲル(40g、CH₂Cl₂中0～40%EtOAc)上で精製して、黄色の固体を得た(1.08g、2ステップかけて60%)。C₁₉H₂₁BrCl₂FN₄O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=539.0; 実測値:539.0。
ステップ6. tert-ブチル(S)-4-((7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート

水素化ナトリウム(0.033g、1.394mmol)を、0℃で(S)-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)メタノール(0.161g、1.394mmol)のTHF(3.0ml)中溶液に加え、次いで室温で10分間撹拌した。次いで混合物を、室温でtert-ブチル4-((7-ブロモ-2,6-ジクロロ-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.50g、0.929mmol)のTHF(1.5ml)中溶液に加え、2時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO₃でクエンチし、CH₂Cl₂で抽出した。有機溶媒を乾燥し、濃縮して生成物を得、これを次のステップに直接使用した。C₂₅H₃₃BrClFN₅O₅(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=618.1; 実測値:618.2。
ステップ7. tert-ブチル(S)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(S)-4-((7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-((1-メチルピロリジン-2-イル)-メトキシ)-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(100.0mg、0.162mmol)、鉄(50.0mg、0.895mmol)の酢酸(3.00ml)中混合物を、60℃で1時間撹拌した。混合物をCH₂Cl₂/MeOHで希釈し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、次いでCH₂Cl₂に溶解し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を濃縮した。残渣をシリカゲル(12g、CH₂Cl₂中0～15%MeOH)上で精製して、所望の生成物を得た。C₂₅H₃₅BrClFN₅O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=588.2; 実測値:588.2。
ステップ8. tert-ブチル(S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート

トリエチルオルトギ酸(0.3mL)を、tert-ブチル(S)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.3g、0.51mmol)のトルエン(1.2mL)中混合物に加え、反応物を105℃で2時間撹拌した。溶媒を除去して所望の生成物を得、これを次のステップに直接使用した。C₂₆H₃₃BrClFN₅O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=598.2; 実測値:598.2。
ステップ9. (S)-1-(4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン

4N HCl(2.0mL)を、tert-ブチル(S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(300.0mg、0.503mmol)のCH₂Cl₂/MeOH(1.5/0.5mL)中溶液に加え、室温で30分間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をCH₂Cl₂(4.0ml)に溶解し、0℃に冷却し、これにトリエチルアミン(420μl、3.02mmol)を、続いて塩化アクリロイル(227mg、2.51mmol)を加え、反応物を0℃で20分間撹拌した。反応物をCH₂Cl₂で希釈し、飽和NaHCO₃で洗浄し、有機溶媒を乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル(24g、0.4%NEt₃を含むCH₂Cl₂中0～15%MeOH)上で精製して、所望の生成物を得た。C₂₄H₂₇BrClFN₅O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=552.1; 実測値:552.1。
ステップ10. 1-(4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン

磁気撹拌子を装着したスクリューキャップバイアルに、(S)-1-(4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(30.0mg、0.05mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-オール(30.2mg、0.112mmol)、炭酸ナトリウム(17.77mg、0.168mmol)、Pd(Ph₃P)₄(6.46mg、5.59μmol)及びジオキサン(0.8ml)/水(0.2ml)を入れた。バイアルをテフロン（登録商標）で被覆されたセプタムで密封し、排気し窒素で逆充填した(このプロセスを合計3回繰り返した)。次いで反応物を95℃で2時間撹拌した。混合物をアセトニトリル/水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。
実施例1a.ジアステレオマー1.ピーク1。LC-MS C₃₄H₃₄ClFN₅O₃ (M+H)⁺の計算値: m/z = 614.3; 実測値614.4. ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.03 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 16.6, 10.5 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 5.01 (brs, 1H), 4.80 - 4.73 (m, 1H), 4.71 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 3.12 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.40 - 2.26 (m, 3H), 2.17 - 2.02 (m, 3H), 2.02 - 1.87 (m, 2H).
実施例1b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₄H₃₄ClFN₅O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=614.3; 実測値614.4。

(実施例2a及び実施例2b)
1-(4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン

4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-オールを(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)ボロン酸で置き換えて、実施例1ステップ10に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例2a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₀H₃₁ClF₂N₅O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=582.2; 実測値582.3。
実施例2b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₀H₃₁ClF₂N₅O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=582.2; 実測値582.3。

(実施例3a及び実施例3b)
1-(4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン

4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-オールを(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)ボロン酸で置き換えて、実施例1ステップ10に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例3a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₀H₃₁ClF₂N₅O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=582.2; 実測値582.2。
実施例3b.ジアステレオマー2.ピーク2.C₃₀H₃₁ClF₂N₅O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=582.2; 実測値582.2。

(実施例4a及び実施例4b)
1-(4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン

4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-オールを5-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾールで置き換えて、実施例1ステップ10に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例4a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₂H₃₄ClFN₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=602.2; 実測値602.2。
実施例4b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₂H₃₄ClFN₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=602.2; 実測値602.2。

(実施例5)
1-(3-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン

ステップ5においてtert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル3-アミノピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例1に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₄H₃₄ClFN₅O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=614.2; 実測値614.1。

(実施例6a及び実施例6b)
1-(3-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-4-(((S)-1-メチル-ピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン

ステップ5においてtert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル3-アミノアゼチジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例1に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例6a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₂H₃₀ClFN₅O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=586.2; 実測値586.3。
実施例6b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₂H₃₀ClFN₅O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=586.2; 実測値586.3。

(実施例7)
1-(3-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-4-(((S)-1-メチル-ピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン

ステップ5においてtert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル3-アミノピロリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例1に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₃H₃₂ClFN₅O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=600.2; 実測値600.3。

(実施例8)
1-(4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-4-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン

ステップ6において(S)-(1-メチルピロリジン-2-イル)メタノールを(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メタノールで置き換えて、実施例1に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をアトロプ異性体の混合物として単離した。C₃₃H₂₉ClFN₆O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=611.2; 実測値611.2。

(実施例9)
1-(4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン

ステップ1. tert-ブチル4-((7-ブロモ-6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル4-((7-ブロモ-2,6-ジクロロ-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-ピペリジン-1-カルボキシレート(0.20g、0.19mmol)、N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン(2HCl塩、47.0mg、0.30mmol)の1-ブタノール(1.5ml)中混合物を、100℃で1時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル(24g、CH₂Cl₂中0～15%MeOH)上で精製して、所望の生成物を得た。C₂₄H₃₂BrClFN₆O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=601.1; 実測値601.0。
ステップ2. tert-ブチル4-((3-アミノ-7-ブロモ-6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート

実施例1ステップ7に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₄H₃₄BrClFN₆O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=571.2; 実測値571.2。
ステップ3. tert-ブチル4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート

実施例1ステップ8に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₅H₃₂BrClFN₆O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=581.1; 実測値581.1。
ステップ4. 1-(4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン

実施例1ステップ9に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₃H₂₆BrClFN₆O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=535.1; 実測値535.2。

ステップ5. 1-(4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
(S)-1-(4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンを1-(4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンで置き換えて、実施例1ステップ10に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をアトロプ異性体の混合物として単離した。C₃₃H₃₃ClFN₆O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=599.2; 実測値599.3。

(実施例10)
1-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン

ステップ1. tert-ブチル(S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート

トリホスゲン(30.0mg、0.1mmol)を、tert-ブチル(S)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(60.0mg、0.1mmol)及びトリエチルアミン(70uL、0.4mmol)のアセトニトリル(2.0mL)中溶液に加え、次いで反応物を室温で2時間撹拌した。混合物をCH₂Cl₂で希釈し、飽和NaHCO₃で洗浄し、有機相を乾燥し、濃縮し、粗製物を次のステップに直接使用した。C₂₆H₃₃BrClFN₅O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=612.1; 実測値612.2。
ステップ2. (S)-1-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン

tert-ブチル(S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例1ステップ9に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₄H₂₇BrClFN₅O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=566.1; 実測値566.1。

ステップ3. 1-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン
(S)-1-(4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンを(S)-1-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オンで置き換えて、実施例1ステップ10に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₄H₃₄ClFN₅O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=630.2; 実測値630.2。

(実施例11)
1-(4-(8-クロロ-6-フルオロ-4,7-ビス(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン

ステップ1. tert-ブチル4-((3-アミノ-7-ブロモ-2,6-ジクロロ-8-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル4-((7-ブロモ-2,6-ジクロロ-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(100.0mg、0.186mmol)、鉄(50.0mg、0.895mmol)の酢酸(3.00ml)中混合物を、60℃で1時間撹拌した。混合物をCH₂Cl₂/MeOHで希釈し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、次いでCH₂Cl₂に溶解し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を濃縮した。残渣をシリカゲル(12g、CH₂Cl₂中0～60%EtOAc)上で精製して、所望の生成物を得た。C₁₉H₂₃BrCl₂FN₄O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=507.0; 実測値507.1。
ステップ2. tert-ブチル4-(7-ブロモ-4,8-ジクロロ-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート

トリエチルオルトギ酸(0.3mL)を、tert-ブチル(S)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.1g、0.20mmol)のトルエン(0.9mL)中混合物に加え、反応物を105℃で2時間撹拌した。この混合物にヘキサン(2.0mL)を加えた。溶液を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、所望の生成物を白色の固体として得た。C₂₀H₂₁BrCl₂FN₄O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=517.0; 実測値517.1。
ステップ3. 1-(4-(7-ブロモ-4,8-ジクロロ-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン

tert-ブチル(S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル4-(7-ブロモ-4,8-ジクロロ-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例1ステップ9に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₁₈H₁₅BrCl₂FN₄O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=471.0; 実測値471.1。

ステップ4. 1-(4-(8-クロロ-6-フルオロ-4,7-ビス(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
磁気撹拌子を装着したスクリューキャップバイアルに、1-(4-(7-ブロモ-4,8-ジクロロ-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(25.0mg、0.05mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-オール(45.2mg、0.162mmol)、炭酸ナトリウム(30.0mg、0.28mmol)、Pd(Ph₃P)₄(6.46mg、5.59μmol)及びジオキサン(0.8ml)/水(0.2ml)を入れた。バイアルをテフロン（登録商標）で被覆されたセプタムで密封し、排気し窒素で逆充填した(このプロセスを合計3回繰り返した)。次いで反応物を100℃で2時間撹拌した。混合物をアセトニトリル/水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物をこのTFA塩として得た。生成物をアトロプ異性体の混合物として単離した。C₃₈H₂₉ClFN₄O₃(M+H)⁺に対するLC-MSの計算値:m/z=643.2; 実測値643.2。

(実施例12)
1-(4-(8-クロロ-6-フルオロ-4,7-ビス(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]-キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン

4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-オールを(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)ボロン酸で置き換えて、実施例11ステップ4に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をアトロプ異性体の混合物として単離した。C₃₀H₂₃ClF₃N₄O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=579.1; 実測値579.2。

(実施例13)
1-(4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]-キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン

ステップ1. 3-ブロモ-4-クロロ-2-フルオロアニリン

3-ブロモ-2-フルオロアニリン(46.8g、246mmol)のDMF(246ml)中溶液に、NCS(34.5g、259mmol)を少しずつ加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を氷水(400mL)上に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水(2回)、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラム(ヘキサン中0～30%酢酸エチル)で精製して、所望の生成物を茶褐色の油状物として得、これは静置すると固化した(38g、69%)。C₆H₅BrClFN(M+H)⁺に対するLC-MSの計算値:m/z=223.9,225.9; 実測値223.9,225.9。
ステップ2. 7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロキノリン-4(1H)-オン

3-ブロモ-4-クロロ-2-フルオロアニリン(1.3g、5.79mmol)、5-(メトキシメチレン)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(1.186g、6.37mmol)及び2-プロパノール(12ml)の混合物を、90℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、混合物中に生成した固体を濾取し、IPA(20mL)及びジエチルエーテル(20mL)で洗浄して、無色の固体を得た。固体及びDOWTHERM(25mL)を220℃で加熱した-ガスが激しく発生。オレンジ色の溶液を220℃で40分間撹拌し、次いで室温に冷却した。混合物にヘプタン(25mL)を加え、混合物を濾過して固体を集め、ヘプタン及びエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、所望の生成物を黄褐色の固体として得た(2.1g、96%)。C₉H₅BrClFNO(M+H)⁺に対するLC-MSの計算値:m/z=275.9; 実測値275.9。
ステップ3. 7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-4(1H)-オン

7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロキノリン-4(1H)-オン(804mg、2.91mmol)を、撹拌したプロピオン酸(7.86ml)に加え、混合物を撹拌しながら125℃で加熱した。硝酸(260μl、5.82mmol)を滴下添加し、溶液を125℃で2時間撹拌した後、室温に冷却した。水を加え、混合物を濾過した。集めた固体を水及びジエチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥して、所望の生成物を淡色の固体として得た(0.57g、61%)。C₉H₄BrClFN₂O₃(M+H)⁺に対するLC-MSの計算値:m/z=320.9,322.9; 実測値320.9,322.8。
ステップ4. 7-ブロモ-4,6-ジクロロ-8-フルオロ-3-ニトロキノリン

POCl₃(0.893ml、9.58mmol)を、室温でトルエン(14ml)中の7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-4-オール(0.77g、2.395mmol)に加えた。混合物を撹拌しながら110℃で加熱し、この時点でDMF(0.1mL)を加え、混合物を110℃で終夜撹拌した。溶媒を蒸発除去した。トルエン(15mL)を加え、溶媒を蒸発させた。残渣をDCM(100mL)に溶解し、氷冷した飽和NaHCO₃(150mL)中に注ぎ入れた。混合物をDCM(3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、所望の生成物を薄茶褐色の固体として得た(0.80g、98%)。C₉H₃BrCl₂FN₂O₂(M+H)⁺に対するLC-MSの計算値:m/z=338.9,340.9; 実測値338.9,340.9。
ステップ5. tert-ブチル4-((7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート

7-ブロモ-4,6-ジクロロ-8-フルオロ-3-ニトロキノリン(78.2mg、0.230mmol)のDMF(1.0ml)中溶液に、tert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(101mg、0.506mmol)及びDIEA(100μl、0.575mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌した。溶媒を水で希釈し、得られた沈殿物を集め、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥して、所望の生成物を茶褐色の固体として得た(0.11g、95%)。C₁₉H₂₂BrClFN₄O₄(M+H)⁺に対するLC-MSの計算値:m/z=503.0,505.0; 実測値503.0,505.0。
ステップ6. tert-ブチル4-((3-アミノ-7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル4-((7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-ピペリジン-1-カルボキシレート(110mg、0.218mmol)の酢酸(2.0ml)中溶液に、鉄(61.0mg、1.092mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で1時間撹拌した。LCMSは、反応が完結していることを示した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムで精製した(80mg、77%)。C₁₉H₂₄BrClFN₄O₂(M+H)⁺に対するLC-MSの計算値:m/z=473.1,475.1; 実測値473.1,475.1。
ステップ7. tert-ブチル4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル4-((3-アミノ-7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(80mg、0.169mmol)、オルトギ酸トリエチル(56.2μl、0.338mmol)及びエタノール(1.0ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムで精製した(80mg、98%)。C₂₀H₂₂BrClFN₄O₂(M+H)⁺に対するLC-MSの計算値:m/z=483.1,485.1; 実測値483.1,485.1。
ステップ8. tert-ブチル4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(80mg、0.165mmol)、(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(56.7mg、0.364mmol)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン-(2'-アミノビフェニル-2-イル)(クロロ)パラジウム(1:1)(13.01mg、0.017mmol)及びリン酸三カリウム水和物(84mg、0.364mmol)の1,4-ジオキサン(3.0mL)/水(0.600mL)中混合物を、80℃で1時間撹拌した。残渣をメタノール及び1N HClに溶解し、分取LCMS(pH2、アセトニトリル/水+TFA)で精製して、所望の生成物(69mg、81%)を得た。C₂₆H₂₆ClF₂N₄O₃(M+H)⁺に対するLC-MSの計算値:m/z=515.2; 実測値515.2。

ステップ9. 1-(4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
tert-ブチル4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(69mg、0.134mmol)及びDCM(1.0mL)の反応混合物に、TFA(413μl、5.36mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、揮発物を減圧下で除去した。残渣をDCM(1.0mL)に溶解し、DCM中1.0M塩化アクリロイル(134μl、0.134mmol)を加え、続いて0℃でDIEA(117μl、0.670mmol)を加えた。同じ温度で0.5時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮した。残渣をメタノール及び1N HClに溶解し、分取LCMS(pH2、アセトニトリル/水+TFA)で精製して、所望の生成物(10mg、16%)を得た。生成物をアトロプ異性体の混合物として単離した。C₂₄H₂₀ClF₂N₄O₂(M+H)⁺に対するLC-MSの計算値:m/z=469.1; 実測値469.1。

(実施例14a及び実施例14b)
1-(4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン

ステップ1. tert-ブチル(S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート

亜硝酸ナトリウム(11.7mg、0.17mmol)を、tert-ブチル(S)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(50.0mg、0.085mmol)の酢酸(1.0mL)中混合物に加え、反応物を室温で2時間撹拌した。次いで反応混合物をCH₂Cl₂で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた物質を次のステップに直接使用した。C₂₅H₃₂BrClFN₆O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=597.1; 実測値597.1。
ステップ2. (S)-1-(4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン

tert-ブチル(S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例1ステップ9に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₃H₂₆BrClFN₆O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=551.1; 実測値551.0。

ステップ3. 1-(4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
(S)-1-(4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンを(S)-1-(4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンで置き換えて、実施例1ステップ10に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例14a.ジアステレオマー1.ピーク1。LCMS C₃₃H₃₃ClFN₆O₃ (M+H)⁺の計算値m/z = 615.2; 実測値615.2. ¹H-NMR (DMSO-d₆中500MHz) δ 10.09 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.84 (dt, J = 10.8, 6.7 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 5.11 - 5.04 (m, 1H), 4.93 - 4.80 (m, 1H), 4.58 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.72 - 3.56 (m, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.46 - 2.38 (m, 2H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H).
実施例14b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₃H₃₃ClFN₆O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=615.2; 実測値615.2。

(実施例15)
4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール

ステップ1. tert-ブチル(endo)-5-((7-ブロモ-6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート

DIPEA(4.62ml、26.4mmol)を、7-ブロモ-2,4,6-トリクロロ-8-フルオロ-3-ニトロキノリン(実施例1、ステップ4、1.8g、4.81mmol)及びtert-ブチル(endo)-5-アミノ-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(1.0g、5.0mmol)のCH₂Cl₂(20.0ml)中溶液に加え、次いで反応物を50℃で4時間撹拌した。次いでN,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン二塩酸塩(1.2g、7.2mmol)を加えた。60℃で更に4時間加熱した後、混合物を濃縮乾固し、更には精製せずに次のステップに使用した。C₂₄H₃₀BrClFN₆O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=599.1; 実測値:599.1。
ステップ2. tert-ブチル(endo)-5-((3-アミノ-7-ブロモ-6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート

水(0.5mL)中の次亜硫酸ナトリウム(3.01g、17.31mmol)を、0℃でtert-ブチル(endo)-5-((7-ブロモ-6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(2.3g、3.84mmol)及び30%水酸化アンモニウム水溶液(520μL、4.01mmol)のMeOH(3mL)中溶液に加えた。10分後、水を反応混合物に加え、続いてCH₂Cl₂で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮し、更には精製せずに次のステップに使用した。C₂₄H₃₂BrClFN₆O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=569.1; 実測値:569.1。

ステップ3. 4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール
tert-ブチル(endo)-5-((3-アミノ-7-ブロモ-6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(40mg、0.070mmol)をオルト酢酸トリエチル(12.94μl、0.070mmol)に溶解し、100℃に2時間加熱した。次いで数滴の酢酸を加え、100℃で終夜撹拌を続けた。混合物を濃縮乾固し、更には精製せずに次のステップに使用した。

粗製の混合物に、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-オール(24.65mg、0.091mmol)、Pd(Ph₃P)₄(8.11mg、7.02μmol)、炭酸ナトリウム(14.88mg、0.140mmol)を、続いてジオキサン(0.8mL)/水(0.4mL)を加えた。反応フラスコを排気し、窒素で逆充填し、次いで100℃で終夜撹拌した。HCl(ジオキサン中4N、1mL)を加え、混合物を60℃で30分間撹拌した。次いで混合物をMeOH/水/TFAで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)により精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₁H₃₁ClFN₆O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=557.2; 実測値557.2。

(実施例16)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. 1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4S)-4-((7-ブロモ-6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1,2-ジカルボキシレート

DIPEA(2.93ml、16.8mmol)を、7-ブロモ-2,4,6-トリクロロ-8-フルオロ-3-ニトロキノリン(実施例1、ステップ4、630mg、1.68mmol)及び1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4S)-4-アミノピペリジン-1,2-ジカルボキシレート(478mg、1.85mmol)のCH₂Cl₂(10.0ml)中溶液に加え、次いで反応物を室温で終夜撹拌した。完了した後、N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン二塩酸塩(378mg、2.1mmol)を室温で加え、反応混合物を室温で20時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、シリカゲル(25g、CH₂Cl₂中0～40%EtOAc)上で精製して、白色の固体(705mg、2ステップかけて70%)を得た。C₂₆H₃₄BrClFN₆O₆(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=659.1; 実測値:659.2。
ステップ2. 1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1,2-ジカルボキシレート

tert-ブチル(S)-4-((7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-((1-メチルピロリジン-2-イル)-メトキシ)-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(300.0mg、0.455mmol)、鉄(254.0mg、4.55mmol)及び塩化アンモニウム(243mg、4.55mmol)のMeOH(5mL)/THF(5mL)/水(5mL)15mL中混合物を、70℃で15分間撹拌した。混合物をTHF/MeOHで希釈し、次いでセライトのパッド上で濾過した。濾液を濃縮し、次いでCH₂Cl₂に溶解し、飽和炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を濃縮乾固し、更には精製せずに次のステップに使用した。

粗製の混合物をトルエン(0.3mL)に溶解し、オルトギ酸トリエチル(0.3mL)を加え、完結するまで混合物を100℃で1時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム(12g、CH₂Cl₂中0～100%EtOAc)により精製して、白色の固体を得た(230mg、2ステップかけて80%)。C₂₇H₃₄BrClFN₆O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=639.1; 実測値:639.1。
ステップ3. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチル-アミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1,2-ジカルボキシレート(100mg、0.16mmol)のTHF(2.0mL)中溶液に、-30℃でDIBAL-H(トルエン中1N、0.8mL、0.8mmol)を加えた。反応物を1時間かけて-10℃にまで加温した後、飽和塩化アンモニウムでクエンチした。混合物をCH₂Cl₂で抽出し、合わせた有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル(12g、CH₂Cl₂中0～100%(3:1EtOAc:MeOH))上で精製して、所望の生成物(58mg、60%)を得た。C₂₆H₃₄BrClFN₆O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=611.1; 実測値:611.1。
ステップ4. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(58mg、0.095mmol)のCH₂Cl₂(2.0mL)中溶液及びトリメチルアミン(0.033mL、0.24mmol)に、0℃でMs-Cl(0.011mL、0.14mmol)を加えた。混合物を室温に加温し、1時間撹拌し、次いで反応物をCH₂Cl₂で希釈し、飽和NaHCO₃で洗浄した。合わせた有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、濃縮乾固した。

粗製の残渣にシアン化ナトリウム(49mg、1mmol)を、続いてDMSO(1mL)を加えた。反応物を密封し、65℃に24時間加熱し、次いでCH₂Cl₂で希釈し、飽和NaHCO₃及びブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル(12g、CH₂Cl₂中0～100%(3:1EtOAc:MeOH))上で精製して、所望の生成物 (15mg、25%)を得た。C₂₇H₃₃BrClFN₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=620.2; 実測値:620.2。
ステップ5. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(15mg、0.024mmol)のCH₂Cl₂(2.0mL)中溶液に、TFA(0.5mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで濃縮乾固した。残渣にCH₂Cl₂(2.0mL)及び過剰量のトリメチルアミン(0.5mL)を加えた。溶液を0℃に冷却し、塩化アクリロイル(10mg、0.11mmol)を加えた。15分間撹拌した後、混合物をMeOH/水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)により精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。C₂₅H₂₇ClFN₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=574.1; 実測値574.1。

ステップ6. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
磁気撹拌子を装着したスクリューキャップバイアルに、2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル(14.0mg、0.025mmol)、(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸(7.5mg、0.05mmol)、炭酸ナトリウム(10.0mg、0.09mmol)及びPd(Ph₃P)₄(6.46mg、5.59μmol)を、続いてジオキサン(0.8ml)/水(0.2ml)を入れた。バイアルをテフロン（登録商標）で被覆されたセプタムで密封し、排気し窒素で逆充填した(このプロセスを合計3回繰り返した)。次いで反応物を105℃で2時間撹拌した。混合物をアセトニトリル/水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₃H₃₆ClFN₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=600.2; 実測値600.2。

(実施例17)
3-(1-((2S,4S)-1-アクリロイル-2-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)-2-メチルベンゾニトリル

ステップ6において(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸を(3-シアノ-2-メチルフェニル)ボロン酸で置き換えて、実施例16に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₃H₃₃ClFN₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=611.2; 実測値611.2。

(実施例18)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ6において(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸を(3-フルオロ-2-メチルフェニル)ボロン酸で置き換えて、実施例16に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₂H₃₃ClF₂N₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=604.2; 実測値604.3。

(実施例19)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ6において(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸を(2-クロロ-3-メチルフェニル)ボロン酸で置き換えて、実施例16に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₂H₃₃Cl₂FN₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=620.2; 実測値620.2。

(実施例20)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(o-トリル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ6において(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸をo-トリルボロン酸で置き換えて、実施例16に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₂H₃₄ClFN₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=586.2; 実測値586.2。

(実施例21a及び21b)
(2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-カルボキサミド

ステップ1. (2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-2-カルボン酸

LiOH水和物(41mg、1.0mmol)を、1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1,2-ジカルボキシレート(実施例16、ステップ2、0.13g、0.02mmol)のMeOH(1.0mL)/THF(1.0mL)/水(0.5mL)中溶液に加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。HCl(1.0N、1.5mL)を反応混合物に加えた。次いで反応物を濃縮乾固し、更には精製せずに次のステップに使用した。C₂₆H₃₂BrClFN₆O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=625.1; 実測値:625.1。
ステップ2. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-カルバモイルピペリジン-1-カルボキシレート

(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-ピペリジン-2-カルボン酸(0.12g、0.2mmol)、(NH₄)₂CO₃(0.2g、2mmol)及びBOP(133mg、0.3mmol)のDMF(2.0mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.34ml、2mmol)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、飽和NaHCO₃、水及びブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過した。合わせた有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル(12g、CH₂Cl₂中0～15%MeOH)上で精製して、所望の生成物を得た。C₂₆H₃₃BrClFN₇O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=624.1; 実測値:624.2。
ステップ3. (2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-カルボキサミド

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-カルバモイルピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例16、ステップ5に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₄H₂₇BrClFN₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=578.1.1; 実測値:578.2。

ステップ4. (2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-カルボキサミド
(S)-1-(4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンを(2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-カルボキサミドで置き換えて、実施例1、ステップ10に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例21a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₄H₃₄ClFN₇O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=642.2; 実測値642.3。
実施例21b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₄H₃₄ClFN₇O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=642.2; 実測値642.3。

(実施例22a及び22b)
(2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-カルボニトリル

ステップ1. (2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-カルボニトリル

(2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-カルボキサミド(実施例22、ステップ3、58mg、0.1mmol)及びトリメチルアミン(56ul、0.4mmol)のTHF(1.0mL)中溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸無水物(28uL、0.2mmol)を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで飽和NaHCO₃の添加でクエンチし、CH₂Cl₂で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮し、更には精製せずに次のステップに直接使用した。C₂₄H₂₅BrClFN₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=560.1; 実測値:560.1。

ステップ2. (2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-カルボニトリル
(S)-1-(4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンを(2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-カルボニトリルで置き換えて、実施例1、ステップ10に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例22a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₄H₃₂ClFN₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=624.2; 実測値624.2。
実施例22b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₄H₃₂ClFN₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=624.2; 実測値624.2。

(実施例23a及び実施例23b)
4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)-6-クロロナフタレン-2-オール

ステップ1. tert-ブチル(endo)-5-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート

tert-ブチル(endo)-5-((3-アミノ-7-ブロモ-6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)-8-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(実施例15、ステップ2、2.19g、3.84mmol)のトルエン(3mL)中溶液に、オルトギ酸トリエチル(2.4ml、14.4mmol)を加えた。反応混合物を110℃に加熱した。5時間後、反応混合物を濃縮乾固した。生成物をシリカゲル(CH₂Cl₂中0～10%MeOH)上で精製して、所望の生成物を黄色の固体として得た。C₂₅H₃₀BrClFN₆O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=581.1; 実測値581.2。
ステップ2. 2,4-ジブロモ-6-クロロナフタレン-1-アミン

6-クロロナフタレン-1-アミン(1.120g、6.30mmol)の酢酸(100mL)中溶液に、室温で臭素(0.7ml、13.9mmol)を加え、反応物を70℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸で洗浄し、真空乾燥して所望の生成物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。C₁₀H₇Br₂ClN(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=333.8; 実測値:333.9。
ステップ3. 4-ブロモ-6-クロロナフタレン-2-オール

2,4-ジブロモ-6-クロロナフタレン-1-アミン(459mg、1.369mmol)の酢酸(9mL)及びプロピオン酸(1.5mL)中溶液に、0℃で30分かけて亜硝酸ナトリウム(113mg、1.6mmol)を少しずつ加えた。添加完了後、反応混合物を0℃で追加の30分間撹拌した。次いで反応混合物を氷(100mL)中に注ぎ入れた。得られた固体を集め、水で洗浄して、粗生成物を灰色の固体として得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。

粗生成物のEtOH(50mL)中溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(55.4mg、1.4mmol)を少しずつ加えた。添加完了後、反応物を室温に加温し、追加の3時間撹拌した。次いで水を反応混合物に加え、溶液をCH₂Cl₂で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上で精製して、所望の生成物を灰色の固体として得た。C₁₀H₇BrClO(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=257.0; 実測値:257.0。
ステップ4. 6-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-オール

4-ブロモ-6-クロロナフタレン-2-オール(55mg、0.214mmol)、Pd(dppf)Cl₂・CH₂Cl₂(17.44mg、0.021mmol)、酢酸カリウム(62.9mg、0.641mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(54.2mg、0.214mmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液を、100℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトに通して濾過した。有機層を濃縮して、所望の生成物を得た。C₁₆H₁₉BClO₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=305.1; 実測値305.1。

ステップ5. 4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)-6-クロロナフタレン-2-オール
磁気撹拌子を装着したスクリューキャップバイアルに、tert-ブチル(endo)-5-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(10mg、0.0172mmol)、6-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-オール(6.3mg、0.0207mmol)、K₃PO₄(7.1mg、0.0345mmol)、Pd(Ph₃P)₄(1.93mg、0.0017mmol)及びジオキサン(0.8ml)/水(0.2ml)を入れた。バイアルをテフロン（登録商標）で被覆されたセプタムで密封し、排気し窒素で逆充填し(このプロセスを合計3回繰り返した)、100℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を濃縮乾固し、次いでTFA(1.0mL)を加えた。混合物を室温で5分間撹拌し、次いでアセトニトリル/水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。生成物をエナンチオマーの対として単離した。
実施例23a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₀H₂₈Cl₂FN₆O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=577.2; 実測値577.2。
実施例23b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₀H₂₈Cl₂FN₆O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=577.2; 実測値577.2。

(実施例24)
4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)-6-メチルナフタレン-2-オール

ステップ3において6-クロロナフタレン-1-アミンを6-メチルナフタレン-1-アミンで置き換えて、実施例23a及び実施例23bに記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₁H₃₁ClFN₆O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=557.2; 実測値:557.2。

(実施例25a、実施例25b及び実施例25c)
4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール

ステップ1. tert-ブチル(endo)-5-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート

磁気撹拌子を装着したスクリューキャップバイアルに、tert-ブチル(endo)-5-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(実施例23a及び実施例23b、ステップ1、200mg、0.345mmol)、(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)ボロン酸(97mg、0.517mmol)、Pd(Ph₃P)₄(120mg、0.103mmol)、K₃PO₄(220mg、1.035mmol)及びジオキサン(5.75mL)/水(1.15mL)を入れた。得られた混合物を窒素で2分間フラッシュし、次いで120℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮乾固し、シリカゲル上で精製して、所望の生成物を得た。C₃₅H₃₇ClFN₆O₃ ⁺(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=643.3; 実測値:643.3。

ステップ2. 4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール
tert-ブチル(endo)-5-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(20mg、0.031mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(9.05mg、0.047mmol)、XPhos Pd G2(7.34mg、9.33μmol)及びK₃PO₄(19.8mg、0.093mmol)の混合物に、ジオキサン(0.5mL)/水(0.1mL)を加えた。得られた混合物を窒素で2分間フラッシュし、120℃で1時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、チオカートリッジに通して濾過し、MeOH/CH₂Cl₂で洗浄し、濃縮乾固した。残渣をCH₂Cl₂(1.0mL)に再溶解し、TFA(1.0mL)をゆっくり加えた。室温で30分間撹拌した後、混合物をMeOH/アセトニトリルで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。生成物をエナンチオマーの対又はジアステレオマーの混合物のいずれかとして単離した。
実施例25a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₃H₃₂FN₈O⁺(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=575.3; 実測値:575.4。
実施例25b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₃H₃₂FN₈O⁺(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=575.3; 実測値:575.4。
実施例25c.ジアステレオマー3.ピーク3.C₃₃H₃₂FN₈O⁺(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=575.3; 実測値:575.4。

(実施例26)
1-(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)-8-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-5-(2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)-3,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-2,4-ジオン

ステップ1. メチル3-((2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)アミノ)-3-オキソプロパノエート

メチル3-クロロ-3-オキソプロパノエート(3.6mL、33.5mmol)のCH₂Cl₂(128mL)中溶液を、0℃で2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-アミン(4.8g、32mmol)及びトリエチルアミン(5.34mL、38.3mmol)のCH₂Cl₂(128mL)中撹拌した混合物にゆっくり加えた。添加完了後、混合物を氷/水浴から除去し、室温で追加の1時間撹拌した。反応を飽和NaHCO₃の添加によりクエンチし、次いでCH₂Cl₂で抽出した。合わせた有機物をMgSO₄上で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲル(120g、ヘキサン中0～50%EtOAc)上で精製して、白色の固体(6.07g、76%)を得た。C₁₃H₁₉N₂O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=251.1; 実測値:251.1。
ステップ2. メチル7-クロロ-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-1-(2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシレート

メチル3-((2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)アミノ)-3-オキソプロパノエート(6.07g、24.25mmol)のTHF(120mL)中溶液に、水素化ナトリウム(60wt%、3.88g、97mmol)を数回に分けて加えた。混合物を室温で15分間撹拌し、次いで氷/水浴中で0℃に冷却した。2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチノイルクロリドのTHF中溶液(0.5M)を滴下添加した。添加完了後、混合物を室温で追加の2時間撹拌した後、終夜加熱還流した。反応物を室温に冷却し、水(250mL)/1N HCl(50mL)中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、更には精製せずに次のステップに直接使用した。C₁₉H₁₈ClFN₃O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=406.1; 実測値:406.1。

2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチン酸(5.35g、25.5mmol)のCH₂Cl₂(75mL)中溶液に、1滴のDMFを加え、続いて塩化オキサリル(6.16mL、72.8mmol)をゆっくり加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をTHF(50mL)に溶解し、直ちに使用した。
ステップ3. 7-クロロ-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-1-(2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン

ステップ2からの濃縮残渣をTFA(40mL)/濃HCl(40mL)に溶解し、100℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、炭酸ナトリウムでpH6に中和した。次いで混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、更には精製せずに次のステップに直接使用した。C₁₇H₁₆ClFN₃O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=348.1; 実測値:348.0。
ステップ4. 7-クロロ-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-1-(2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)-3-ニトロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン

ステップ3からの濃縮残渣を酢酸(40mL)に溶解した。硝酸(濃、5.42mL)を滴下添加し、混合物を50℃で20分間加熱した。室温に冷却した後、氷を反応混合物にゆっくり加え、続いて水(200mL)を加えた。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、所望の生成物を鮮黄色の固体として得(8.39g、3ステップかけて88%)、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。C₁₇H₁₅ClFN₄O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=393.1; 実測値393.1。
ステップ5. 4,7-ジクロロ-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)-3-ニトロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン

7-クロロ-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-1-(2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)-3-ニトロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(1.5g、3.82mmol)、DIPEA(2.0mL、11.46mmol)及びPOCl₃(2.136mL、22.91mmol)のトルエン(7.64mL)中溶液を、100℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮した。残渣をCH₂Cl₂に再溶解し、DIPEAで中和し、次いでシリカゲル(25g、ヘキサン中0～50%EtOAc)により精製して、茶褐色の固体(1.2g、76%)を得た。C₁₇H₁₄Cl₂FN₄O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=411.0; 実測値:411.0。
ステップ6. tert-ブチル3-((7-クロロ-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)-3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-4-イル)アミノ)アゼチジン-1-カルボキシレート

4,7-ジクロロ-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)-3-ニトロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(150mg、0.365mmol)、tert-ブチル3-アミノアゼチジン-1-カルボキシレート(75mg、0.438mmol)及びDIPEA(0.1mL、0.547mmol)の溶液を、アセトニトリル(1.0mL)中室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、更には精製せずに次のステップに直接使用した。C₂₅H₂₉ClFN₆O₅(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=547.2; 実測値:547.2。
ステップ7. tert-ブチル3-((3-アミノ-7-クロロ-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-4-イル)アミノ)アゼチジン-1-カルボキシレート

ステップ6からの濃縮残渣をMeOH(0.4mL)/THF(0.4mL)/水(0.4mL)に溶解した。溶液に、鉄(81mg、1.459mmol)及び塩化アンモニウム(117mg、2.189mmol)を加え、混合物を60℃で30分間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、次いでセライトのパッド上で濾過した。濾液をMgSO₄上で乾燥し、濃縮し、シリカゲル(20g、ヘキサン中0～50%EtOAc)により精製して、所望の生成物(120.1mg、2ステップかけて64%)を得た。C₂₅H₃₁ClFN₆O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=517.2; 実測値:517.2。
ステップ8. tert-ブチル3-(7-クロロ-8-フルオロ-5-(2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル3-((3-アミノ-7-クロロ-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-4-イル)アミノ)アゼチジン-1-カルボキシレート(60mg、0.116mmol)のTHF(1.0mL)中溶液に、CDI(56.5mg、0.348mmol)を加えた。混合物を5時間還流させ、次いで室温に冷却し、濃縮し、次のステップに直接使用した。C₂₆H₂₉ClFN₆O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=543.2; 実測値:543.2。
ステップ9. 1-(アゼチジン-3-イル)-8-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-5-(2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)-3,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-2,4-ジオン

磁気撹拌子を装着したスクリューキャップバイアルに、tert-ブチル3-(7-クロロ-8-フルオロ-5-(2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(61mg、0.116mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-オール(47mg、0.174mmol)、炭酸ナトリウム(61mg、0.58mmol)、XPhos Pd G2(9.13mg、12μmol)及びジオキサン(0.84ml)/水(0.16ml)を入れた。バイアルのヘッドスペースを窒素で短時間スパージし、次いでテフロン（登録商標）で被覆したセプタムで密封した。反応物を90℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで抽出した。合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮した。濃縮した残渣をCH₂Cl₂(1.5mL)/TFA(0.5mL)に溶解し、室温で30分間撹拌した。混合物を分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。C₃₁H₂₈FN₆O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=551.2; 実測値:551.2。

ステップ10. 1-(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)-8-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-5-(2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)-3,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-2,4-ジオン
1-(アゼチジン-3-イル)-8-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-5-(2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)-3,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-2,4-ジオン(TFA塩、17.4mg、0.031mmol)及びトリエチルアミン(17.3μL、0.124mmol)のTHF(1.0mL)中溶液を、ドライアイス/アセトン浴中で-78℃に冷却した。塩化アクリロイル(5.8μL、71.4μmol)のTHF(1.0mL)中溶液をゆっくり加え、反応物を-78℃で5分間撹拌した。反応物をMeOHで希釈し、次いで分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₄H₃₀FN₆O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=605.2; 実測値605.3。

(実施例27)
(S)-1-(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)-8-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-5-(2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)-3-((1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)-3,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-2,4-ジオン

ステップ1. tert-ブチル(S)-3-(7-クロロ-8-フルオロ-5-(2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)-3-((1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル3-(7-クロロ-8-フルオロ-5-(2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(実施例26、ステップ8、30mg、55μmol)、(S)-(1-メチルピロリジン-2-イル)メタノール(13mg、0.11mmol)及びPPh₃(29mg、0.11mmol)のTHF(0.4mL)中溶液に、DEAD(トルエン中40wt%、50μL、0.11mmol)を滴下添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和NaHCO₃とEtOAcとの間で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮し、更には精製せずに次のステップに直接使用した。C₃₂H₄₀ClFN₇O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=640.3; 実測値:640.3。

ステップ2. (S)-1-(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)-8-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-5-(2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)-3-((1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)-3,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]-ナフチリジン-2,4-ジオン
ステップ1からの濃縮残渣に、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-オール(18mg、66μmol)、炭酸ナトリウム(23mg、0.22mmol)及びPd(dppf)Cl₂・CH₂Cl₂(8.98mg、11μmol)を加え、ジオキサン(0.84ml)/水(0.16ml)を加えた。バイアルのヘッドスペースを窒素で短時間スパージし、次いでテフロン（登録商標）で被覆したセプタムで密封した。反応物を100℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで抽出した。合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮し、更には精製せずに次のステップに直接使用した。C₄₂H₄₇FN₇O₅(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=748.4; 実測値:748.5。

粗製の残渣をCH₂Cl₂(1.5mL)/TFA(0.5mL)に再溶解し、室温で30分間撹拌し、次いで濃縮乾固した。濃縮残渣に、過剰量のトリメチルアミン(0.5mL)及びTHF(1.0mL)を加えた。混合物をドライアイス/アセトン浴中で-78℃に冷却し、次いで塩化アクリロイル(6.7μL、83μmol)のTHF(1.0mL)中溶液をゆっくり加えた。-78℃で10分間撹拌した後、反応物をMeOHで希釈し、次いで分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₄₀H₄₁FN₇O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=702.3; 実測値702.4。

(実施例28)
1-(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)-8-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-5-フェニル-3,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-2,4-ジオン

ステップ1において2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-アミンをアニリンで置き換えて、実施例26に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₁H₂₃FN₅O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=548.2; 実測値548.2。

(実施例29a及び実施例29b)
1-((3R,4S)-3-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-4-メチルピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン

ステップ5においてtert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(3R,4S)-3-アミノ-4-メチルピロリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例1に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例29a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₄H₃₄ClFN₅O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=614.2; 実測値614.2。
実施例29b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₄H₃₄ClFN₅O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=614.2; 実測値614.2。

(実施例30a及び実施例30b)
1-((trans)-3-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-4-メトキシピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン

ステップ1. tert-ブチル-(trans)-3-((7-ブロモ-6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-4-メトキシピロリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(endo)-5-アミノ-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレートをtert-ブチル(trans)-3-アミノ-4-メトキシピロリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例15、ステップ1に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₄H₃₂BrClFN₆O₅(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=619.1; 実測値619.1。
ステップ2. tert-ブチル(trans)-3-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-4-メトキシピロリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(S)-4-((7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-((1-メチルピロリジン-2-イル)-メトキシ)-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル-(trans)-3-((7-ブロモ-6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-4-メトキシピロリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例16、ステップ2に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₅H₃₂BrClFN₆O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=599.1; 実測値599.1。
ステップ3. 4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1-((trans)-4-メトキシピロリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール

磁気撹拌子を装着したスクリューキャップバイアルに、tert-ブチル(trans)-3-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-4-メトキシピロリジン-1-カルボキシレート(112mg、0.187mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-オール(56mg、0.206mmol)、炭酸ナトリウム(99mg、0.935mmol)、Pd(Ph₃P)₄(22mg、19μmol)及びジオキサン(0.84ml)/水(0.16ml)を入れた。バイアルのヘッドスペースを窒素で短時間スパージし、次いでテフロン（登録商標）で被覆したセプタムで密封した。反応物を90℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで抽出した。合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮した。濃縮した残渣をCH₂Cl₂(1.5mL)/TFA(0.5mL)に溶解し、室温で30分間撹拌した。混合物を分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。C₃₀H₃₁ClFN₆O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=561.2; 実測値561.2。

ステップ4. 1-((trans)-3-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-4-メトキシピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1-((trans)-4-メトキシピロリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール(TFA塩、17.4mg、0.031mmol)及びトリエチルアミン(17.3μL、0.124mmol)のTHF(1.0mL)中溶液を、ドライアイス/アセトン浴中で-78℃に冷却した。塩化アクリロイル(5.8μL、71.4μmol)のTHF(1.0mL)中溶液をゆっくり加え、反応物を-78℃で5分間撹拌した。反応物をMeOHで希釈し、次いで分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。生成物をエナンチオマーの対として単離した。
実施例30a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₃H₃₃ClFN₆O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=615.2; 実測値615.2。
実施例30b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₃H₃₃ClFN₆O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=615.27; 実測値615.2。

(実施例31a及び実施例31b)
1-((trans)-3-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-4-メチルピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン

ステップ1においてtert-ブチル(trans)-3-アミノ-4-メトキシピロリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(trans)-3-アミノ-4-メチルピロリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例30に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をエナンチオマーの対として単離した。
実施例31a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₃H₃₃ClFN₆O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=599.2; 実測値599.3。
実施例31b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₃H₃₃ClFN₆O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=599.2; 実測値599.2。

(実施例32)
2-((2R,4R)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピロリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. 1-(tert-ブチル)2-メチル(2R,4R)-4-((7-ブロモ-6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート

tert-ブチル(endo)-5-アミノ-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレートを1-(tert-ブチル)2-メチル(2R,4R)-4-アミノピロリジン-1,2-ジカルボキシレート塩酸塩で置き換えて、実施例15、ステップ1に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₅H₃₂BrClFN₆O₆(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=647.1; 実測値647.1。
ステップ2. 1-(tert-ブチル)2-メチル(2R,4R)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)-8-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート

tert-ブチル(S)-4-((7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートを1-(tert-ブチル)2-メチル(2R,4R)-4-((7-ブロモ-6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートで置き換えて、実施例1、ステップ7に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₅H₃₄BrClFN₆O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=617.2; 実測値617.2。
ステップ3. 1-(tert-ブチル)2-メチル(2R,4R)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート

tert-ブチル(S)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートを1-(tert-ブチル)2-メチル(2R,4R)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートで置き換え、120℃で終夜撹拌して、実施例1、ステップ8に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₆H₃₂BrClFN₆O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=627.1; 実測値627.1。
ステップ4. tert-ブチル(2R,4R)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート

1-(tert-ブチル)2-メチル(2R,4R)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(3-イソプロピルアゼチジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(250mg、0.4mmol)のMeOH(0.1mL)/THF(1.0mL)中溶液に、LiBH₄(THF中2.0M、0.3mL、0.6mmol)をゆっくり加えた。反応の進行をモニターし、出発物質が残らなくなるまで追加量のLiBH₄を加えた。次いで混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮し、次のステップに直接使用した。C₂₅H₃₂BrClFN₆O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=599.1; 実測値599.1。
ステップ5. tert-ブチル(2R,4R)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2R,4R)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.334mmol)及びトリエチルアミン(140μL、0.502mmol)のCH₂Cl₂(1.0mL)中溶液に、MsCl(40μL、0.513mmol)をゆっくり加えた。室温で30分間撹拌した後、シリカゲルを反応混合物に加え、続いてMeOH(0.5mL)を加えた。混合物を更に10分間撹拌し、固体を濾過により除去した。固体を追加の10%MeOH/CH₂Cl₂で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。

濃縮残渣に、NaCN(131mg、2.676mmol)及びDMSO(1.0mL)を加えた。混合物を50℃で72時間撹拌し、次いで室温に冷却し、飽和NaHCO₃とEtOAcとの間で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮し、次のステップに直接使用した。C₂₆H₃₁BrClFN₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=608.1; 実測値608.1。
ステップ6. 2-((2R,4R)-1-アクリロイル-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピロリジン-2-イル)アセトニトリル

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2R,4R)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピロリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例16、ステップ5に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₄H₂₅BrClFN₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=562.1; 実測値562.1。

ステップ7. 2-((2R,4R)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピロリジン-2-イル)アセトニトリル
(S)-1-(4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンを2-((2R,4R)-1-アクリロイル-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピロリジン-2-イル)アセトニトリルで置き換えて、実施例1、ステップ10に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₄H₃₂ClFN₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=624.2; 実測値624.3。

(実施例33)
1-(1-アクリロイルピロリジン-3-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-オン

ステップ1: tert-ブチル3-((7-ブロモ-2,6-ジクロロ-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル3-アミノピロリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例1、ステップ5に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₁₈H₁₉BrCl₂FN₄O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=523.0; 実測値523.1。
ステップ2: tert-ブチル3-((7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-メトキシ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート

フラスコに、tert-ブチル3-((7-ブロモ-2,6-ジクロロ-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.905g、1.73mmol)、THF(8.2mL)及びナトリウムメトキシド(MeOH中25% w/w溶液、1.12g、5.18mmol)を入れた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで水で希釈した。層を分離し、水性層をCH₂Cl₂で抽出した。合わせた有機画分をMgSO₄上で乾燥し、濃縮乾固し、更には精製せずに次のステップに直接使用した。C₁₉H₂₂BrClFN₄O₅(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=519.0; 実測値519.1。
ステップ3: tert-ブチル3-((3-アミノ-7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-メトキシキノリン-4-イル)アミノ)-ピロリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル3-((7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-メトキシ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.9g、1.732mmol)、鉄粉(0.967g、17.32mmol)、塩化アンモニウム(0.926g、17.32mmol)のEtOH(17.3mL)/水(17.3mL)中混合物を、80℃で2時間撹拌した。混合物をジクロロメタン及び飽和NaHCO₃で希釈し、10分間撹拌し、次いでセライトのパッド上で濾過した。濾液を濃縮乾固し、シリカゲル(CH₂Cl₂中0～20%EtOAc)上で精製して、所望の生成物(0.387g、0.79mmol、46%)を得た。C₁₉H₂₄BrClFN₄O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=489.1; 実測値489.1。
ステップ4: tert-ブチル3-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル3-((3-アミノ-7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-メトキシキノリン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート(387mg、0.790mmol)、PPTS(1.986mg、7.90μmol)のオルトギ酸トリエチル(4ml)中混合物を、100℃で5分間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いでヘキサンで希釈し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して所望の生成物(0.286g、72%)を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。C₂₀H₂₂BrClFN₄O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=499.1; 実測値499.1。
ステップ5: tert-ブチル3-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート

バイアルに、tert-ブチル3-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(.286g、0.572mmol)、ヨウ化カリウム(95mg、0.572mmol)及び酢酸(5.72ml)を入れた。反応混合物を80℃で2時間撹拌し、飽和NaHCO₃/Na₂S₂O₃溶液でクエンチし、次いでCH₂Cl₂で希釈した。層を分離し、水性層をCH₂Cl₂で抽出した。合わせた有機画分をMgSO₄上で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲル上で精製して、所望の生成物 (80mg、29%)を得た。C₁₉H₂₀BrClFN₄O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=485.0; 実測値485.1。
ステップ6: tert-ブチル3-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート

バイアルに、tert-ブチル3-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(30mg、62μmol)、DMF(0.309ml)、炭酸セシウム(40mg、0.124mmol)及びヨウ化メチル(34μl、68μmol)を入れた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで濃縮乾固した。粗製の残渣をシリカゲル(CH₂Cl₂中0～10%MeOH)上で精製して、所望の生成物(20mg、65%)を得た。C₂₀H₂₂BrClFN₄O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=499.1; 実測値499.0。
ステップ7: 1-(1-アクリロイルピロリジン-3-イル)-7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-イミダゾ-[4,5-c]キノリン-4-オン

バイアルに、tert-ブチル3-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(20mg、0.04mmol)及びCH₂Cl₂(0.5mL)/TFA(0.5mL)を入れた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで混合物を濃縮乾固した。粗製の残渣をCH₂Cl₂(0.4mL)中に溶解し、DIPEA(6.99μl、0.040mmol)を、続いて塩化アクリロイル(3.25μl、0.040mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、濃縮乾固した。粗製の残渣をシリカゲル(CH₂Cl₂中0～10%MeOH)上で精製して、所望の生成物(10mg、55%)を得た。C₁₈H₁₆BrClFN₄O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=453.0; 実測値452.8。

ステップ8: 1-(1-アクリロイルピロリジン-3-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-オン
(S)-1-(4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンを1-(1-アクリロイルピロリジン-3-イル)-7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-オンで置き換えて、実施例1、ステップ10に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₂₈H₂₃ClFN₄O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=517.1; 実測値517.2。

(実施例34a及び実施例34b)
4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-4-(3-(ジメチル-アミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール

磁気撹拌子を装着したスクリューキャップバイアルに、tert-ブチル(endo)-5-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ-[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(実施例25、ステップ1、18mg、0.028mmol)、メチルトリフルオロホウ酸カリウム(10mg、0.084mmol)、ジ(1-アダマンチル)-n-ブチル-ホスフィン(4.0mg、0.011mmol)、Cs₂CO₃(27mg、0.084mmol)、Pd(OAc)₂(1.3mg、0.0056mmol)及びトルエン(0.4ml)/水(0.1ml)を入れた。バイアルをテフロン（登録商標）で被覆されたセプタムで密封し、排気し窒素で逆充填した。反応物を120℃で1時間撹拌し、次いで室温に冷却し、濃縮乾固した。残渣をTFA(1.0mL)に再溶解し、室温で5分間撹拌し、次いでアセトニトリル/水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。生成物をエナンチオマーの対として単離した。
実施例34a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₁H₃₂FN₆O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=523.3; 実測値:523.2。
実施例34b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₁H₃₂FN₆O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=523.3; 実測値:523.2。

(実施例35a及び実施例35b)
4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-4-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール

ステップ1. tert-ブチル(endo)-5-((7-ブロモ-2,6-ジクロロ-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート

DIPEA(0.56ml、3.21mmol)を、7-ブロモ-2,4,6-トリクロロ-8-フルオロ-3-ニトロキノリン(実施例1、ステップ4、600mg、1.60mmol)及びtert-ブチル(endo)-5-アミノ-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(318mg、1.60mmol)のCH₂Cl₂(10.0ml)中溶液に加えた。反応物を室温で3時間撹拌し、濃縮乾固し、更には精製せずに次のステップに直接使用した。
ステップ2. tert-ブチル(endo)-5-((3-アミノ-7-ブロモ-2,6-ジクロロ-8-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート

tert-ブチル(endo)-5-((7-ブロモ-6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレートをtert-ブチル(endo)-5-((7-ブロモ-2,6-ジクロロ-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレートで置き換えて、実施例15、ステップ2に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
ステップ3. tert-ブチル(endo)-5-(7-ブロモ-4,8-ジクロロ-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート

tert-ブチル(endo)-5-((3-アミノ-7-ブロモ-6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレートをtert-ブチル(endo)-5-((3-アミノ-7-ブロモ-2,6-ジクロロ-8-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレートで置き換えて、実施例23、ステップ1に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₀H₁₉BrCl₂FN₄O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=515.0; 実測値:515.1。
ステップ4. 4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-4-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール

tert-ブチル5-(7-ブロモ-4,8-ジクロロ-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(20mg、0.039mmol)、tert-ブチル3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシレート(12mg、0.058mmol)、DIPEA(0.014mL、0.077mmol)及びn-BuOH(0.5mL)を入れたバイアルを、激しく撹拌しながら120℃に加熱した。完結した時点で、反応混合物をEtOAc(3mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(1mL)及び水(3mL×3)で洗浄した。合わせた有機画分をNa₂SO₄上で乾燥し、濃縮乾固し、更には精製せずに次のステップに直接使用した。

粗製の残渣を4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-オール(12mg、43μmol)、K₃PO₄(17mg、78μmol)、Pd(Ph₃P)₄(5mg、3.9μmol)及びジオキサン(0.8ml)/水(0.2ml)と合わせた。バイアルをテフロン（登録商標）で被覆されたセプタムで密封し、排気し窒素で逆充填した。反応物を100℃で3時間撹拌し、次いで室温に冷却し、濃縮乾固した。残渣をTFA(1.0mL)に再溶解し、室温で5分間撹拌し、次いでアセトニトリル/水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。生成物をエナンチオマーの対として単離した。
実施例35a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₁H₂₉ClFN₆O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=555.2; 実測値:555.2。
実施例35b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₁H₂₉ClFN₆O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=555.2; 実測値:555.2。

(実施例36a、実施例36b及び実施例36c)
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. 2-アリル-1-ベンゾイル-2,3-ジヒドロピリジン-4(1H)-オン

4-メトキシピリジン(5.20g、47.7mmol)のTHF(200ml)中溶液に、-23℃でクロロギ酸フェニル(6.58ml、52.4mmol)を滴下添加した。得られたスラリーをこの温度で1時間撹拌し、次いで-78℃に冷却し、アリルマグネシウムクロリド(THF中2.0M、26.2ml、52.4mmol)を滴下添加した。混合物を-78℃で2時間撹拌し、次いで1N HCl(42mL)の添加によりクエンチした。溶液を室温に加温し、12時間撹拌した。水性層をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO₃及びブラインで順次洗浄した。得られた溶液をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残った油状物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0～50%EtOAc)を使用して精製して、所望の生成物(6.3g、55%)を得た。C₁₅H₁₈N₂O₂(M+NH₃)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=258.1; 実測値258.1。
ステップ2. tert-ブチル2-アリル-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート

2-アリル-1-ベンゾイル-2,3-ジヒドロピリジン-4(1H)-オン(6.3g、26.1mmol)のMeOH(60ml)中溶液に、ナトリウムメトキシド(MeOH中25% w/w、6.21ml、27.2mmol)を加えた。70℃で30分間撹拌した後、反応物を0℃で12M HClをゆっくり加えることにより中和した。残ったスラリーを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(100%酢酸エチル)により精製して、所望の生成物を得た。
前のステップからの化合物(3.1g)をアセトニトリル(50mL)に溶解した。Boc-無水物(6.67ml、28.7mmol)及びDMAP(0.159g、1.305mmol)を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。この後溶媒を除去し、残った残渣をEtOAcで希釈し、1M HCl、飽和NaHCO₃及びブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル(ヘキサン中0～50%EtOAc)上で精製して、所望の生成物を無色の油状物として得た(4.66g、75%)。C₁₃H₂₀NO₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=238.1; 実測値238.1。
ステップ3. tert-ブチル2-アリル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル2-アリル-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(4.15g、17.49mmol)のTHF(39.7ml)中溶液に、-78℃でL-セレクトリド(THF中1.0M、21.86ml、21.86mmol)を滴下添加した。反応物を-78℃で1時間撹拌し、次いで水の滴下添加によりクエンチし、室温に加温した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル(ヘキサン中0～50%EtOAc)上で精製して、所望の生成物(3.5g、84%)を得た。C₁₃H₂₂NO₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=240.2; 実測値240.2。
ステップ4. tert-ブチル2-アリル-4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル2-アリル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(450mg、1.880mmol)のアンモニア(EtOH中2.0M、9.40mmol)中溶液に、チタン(IV)イソプロポキシド(1.1mL、3.76mmol)を加えた。溶液を60℃で3時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(トリエチレングリコールジメチルエーテル中2.0M、113μL、2.82mmol)を0℃で反応物に加えた。得られた混合物を1時間撹拌し、水中2Mアンモニウムでクエンチし、濾過した。固体をアセトニトリルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮して所望の生成物を得、これを更には精製せずに使用した。C₁₃H₂₅N₂O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=241.2; 実測値241.2。
ステップ5. tert-ブチル2-アリル-4-((7-ブロモ-2,6-ジクロロ-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート

7-ブロモ-2,4,6-トリクロロ-8-フルオロ-3-ニトロキノリン(実施例1、ステップ4、2.2g、5.88mmol)のDMF(20ml)中溶液に、tert-ブチル2-アリル-4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(1.695g、7.05mmol)及びDIPEA(3.59ml、20.57mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製した(2.9g、85%)。C₂₂H₂₅BrCl₂FN₄O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=577.0; 実測値577.0。
ステップ6. tert-ブチル2-アリル-4-((7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル4-((7-ブロモ-2,6-ジクロロ-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル2-アリル-4-((7-ブロモ-2,6-ジクロロ-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例1、ステップ6に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₈H₃₇BrClFN₅O₅(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=656.2; 実測値658.2。
ステップ7. tert-ブチル2-アリル-4-((3-アミノ-7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(S)-4-((7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-((1-メチルピロリジン-2-イル)-メトキシ)-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル2-アリル-4-((7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例1、ステップ7に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₈H₃₉BrClFN₅O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=626.2; 実測値626.2。
ステップ8. tert-ブチル2-アリル-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(S)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル2-アリル-4-((3-アミノ-7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例1、ステップ8に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₉H₃₇BrClFN₅O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=636.2; 実測値636.2。
ステップ9. tert-ブチル4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル2-アリル-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.30g、2.041mmol)の1,4-ジオキサン(38ml)/水(12ml)中溶液に、水中四酸化オスミウム(0.16M、0.64ml、0.102mmol)及びメタ過ヨウ素酸ナトリウム(2.18g、10.20mmol)を加えた。反応物を室温で1.5時間撹拌し、次いでセライトのプラグに通して濾過した。プラグをTHFですすぎ、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル(ヘキサン中0～80%EtOAc)上で精製して、所望の生成物を黄色の油状物として得た(1.3g、97%)。C₂₈H₃₅BrClFN₅O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=638.2; 実測値638.2。
ステップ10. tert-ブチル4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.30g、2.035mmol)のTHF(20ml)中撹拌溶液に、室温で水中アンモニア(28% w/w、2.227ml、33.0mmol)を、続いてヨウ素(0.52g、2.035mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで10%Na₂S₂O₃(30mL)でクエンチした。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル(CH₂Cl₂中0～20%MeOH)上で精製して、所望の生成物を粘性で黄色の油状物として得た(705mg、55%)。C₂₈H₃₄BrClFN₆O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=635.2,637.2; 実測値:635.2,637.2。
ステップ11. 2-(1-アクリロイル-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例16、ステップ5に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₆H₂₈BrClFN₆O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=589.1; 実測値:589.1。
ステップ12. 2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
2-(1-アクリロイル-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル(15.0mg、0.025mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-オール(13.74mg、0.051mmol)、Pd(Ph₃P)₄(2.94mg、2.54μmol)及び炭酸ナトリウム(6.74mg、0.064mmol)の1,4-ジオキサン(1.0mL)/水(0.2mL)中混合物を、90℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をMeOH及び1N HClに溶解し、30分間撹拌し、次いで分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)で精製して、所望の生成物をTFA塩として得た(5mg、29%)。生成物をエナンチオマーの対又はジアステレオマーの混合物のいずれかとして単離した。C₃₆H₃₅ClFN₆O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=653.2; 実測値:653.2。
実施例36a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₆H₃₅ClFN₆O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=653.2; 実測値:653.2。
実施例36b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₆H₃₅ClFN₆O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=653.2; 実測値:653.2。
実施例36c.ジアステレオマー3.ピーク3.C₃₆H₃₅ClFN₆O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=653.2; 実測値:653.2。

(実施例37a、実施例37b及び実施例37c)
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-オールを(5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)ボロン酸で置き換えて、実施例36、ステップ12に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をエナンチオマーの対又はジアステレオマーの混合物のいずれかとして単離した。C₃₄H₃₅ClFN₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=641.3; 実測値:641.3。
実施例37a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₄H₃₅ClFN₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=641.3; 実測値:641.3。
実施例37b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₄H₃₅ClFN₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=641.3; 実測値:641.3。
実施例37c.ジアステレオマー3.ピーク3.C₃₄H₃₅ClFN₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=641.3; 実測値:641.3。

(実施例38)
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-(ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-オールをナフタレン-1-イルボロン酸で置き換えて、実施例36、ステップ12に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₆H₃₅ClFN₆O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=637.2; 実測値:637.2。

(実施例39a、実施例39b及び実施例39c)
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(5-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-オールを(5-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)ボロン酸で置き換えて、実施例36、ステップ12に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をエナンチオマーの対又はジアステレオマーの混合物のいずれかとして単離した。C₃₃H₃₅ClFN₆O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=617.2; 実測値:617.2。
実施例39a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₃H₃₅ClFN₆O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=617.2; 実測値:617.2。
実施例39b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₃H₃₅ClFN₆O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=617.2; 実測値:617.2。
実施例39c.ジアステレオマー3.ピーク3.C₃₃H₃₅ClFN₆O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=617.2; 実測値:617.2。

(実施例40a、実施例40b及び実施例40c)
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-オールを6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾールで置き換えて、実施例36、ステップ12に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をエナンチオマーの対又はジアステレオマーの混合物のいずれかとして単離した。C₃₄H₃₄ClFN₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=675.2; 実測値:675.2。
実施例40a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₄H₃₄ClFN₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=675.2; 実測値:675.2。
実施例40b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₄H₃₄ClFN₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=675.2; 実測値:675.2。
実施例40c.ジアステレオマー3.ピーク3.C₃₄H₃₄ClFN₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=675.2; 実測値:675.2。

(実施例41)
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-オールを(3-クロロ-2-メチルフェニル)ボロン酸で置き換えて、実施例36、ステップ12に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₃H₃₄Cl₂FN₆O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=635.2; 実測値:635.2。

(実施例42)
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-オールを(3-フルオロ-2-メチルフェニル)ボロン酸で置き換えて、実施例36、ステップ12に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₃H₃₄ClF₂N₆O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=619.2; 実測値:619.2。

(実施例43)
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチル-ピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-オールを(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸で置き換えて、実施例36、ステップ12に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₄H₃₇ClFN₆O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=615.3; 実測値:615.3。

(実施例44)
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-オールを(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)ボロン酸で置き換えて、実施例36、ステップ12に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₅H₃₇ClFN₆O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=627.3; 実測値:627.3。

(実施例45)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ6において(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸をフェニルボロン酸で置き換えて、実施例16に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₁H₃₂ClFN₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=572.2; 実測値572.2。

(実施例46)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ6において(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸を1-ナフチルボロン酸で置き換えて、実施例16に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₅H₃₄ClFN₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=622.2; 実測値622.2。

(実施例47a及び47b)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ6において(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸を4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-オールで置き換えて、実施例16に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例47a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₅H₃₄ClFN₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=638.2; 実測値638.2。
実施例47b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₅H₃₄ClFN₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=638.2; 実測値638.2。

(実施例48a及び実施例48b)
4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール

磁気撹拌子を装着したスクリューキャップバイアルに、tert-ブチル(endo)-5-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(実施例23a及び実施例23b、ステップ1、92mg、0.159mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-オール(64.3mg、0.238mmol)、Pd(Ph₃P)₄(18.3mg、0.016mmol)、炭酸ナトリウム(50.4mg、0.476mmol)及びジオキサン(0.8mL)/水(0.2mL)を入れた。反応混合物を100℃に2.5時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をCH₂Cl₂で希釈し、飽和NaHCO₃で洗浄した。合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮した。濃縮した残渣をTFA(0.5mL)に溶解し、室温で15分間撹拌した。混合物をMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。生成物をエナンチオマーの対として単離した。
実施例48a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₀H₂₉ClFN₆O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=543.2; 実測値543.3。
実施例48b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₀H₂₉ClFN₆O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=543.2; 実測値543.3。

(実施例49)
4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)-2-((ジメチルアミノ)メチル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール

ステップ1. tert-ブチル(endo)-5-(7-ブロモ-8-クロロ-2-(クロロメチル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート

オルトギ酸トリエチルを2-クロロ-1,1,1-トリメトキシエタンで置き換えて、実施例23a及び実施例23b、ステップ1に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₆H₃₁BrCl₂FN₆O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=627.1; 実測値627.2。
ステップ2. tert-ブチル(endo)-5-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-2-((ジメチルアミノ)メチル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート

tert-ブチル(endo)-5-(7-ブロモ-8-クロロ-2-(クロロメチル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(25mg、0.04mmol)のアセトニトリル(0.5mL)中溶液に、ジメチルアミン(THF中2.0M溶液、0.1mL、0.2mmol)を加えた。反応混合物を50℃で4時間加熱した。次いで混合物を濃縮乾固し、更には精製せずに使用した。C₂₈H₃₇BrClFN₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=638.2; 実測値638.2。
ステップ3. 4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-2-((ジメチルアミノ)メチル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール
tert-ブチル(endo)-5-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレートをtert-ブチル(endo)-5-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-2-((ジメチルアミノ)メチル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレートで置き換えて、実施例48に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₃H₃₆ClFN₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=600.3; 実測値600.2。

(実施例50)
1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-8-カルボニトリル

(実施例51)
4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール

1ドラムのバイアルに、4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール(実施例48、2mg、3.68μmol)、フェロシアン化カリウム(II)水和物(1.87mg、4.42μmol)、酢酸カリウム(0.361mg、3.68μmol)、tBuXPhos Pd G3(0.3mg、0.4μmol)及び1,4-ジオキサン(0.3mL)/水(0.2mL)を入れた。反応混合物を100℃で2時間加熱し、次いで室温に冷却し、MeOHで希釈した。混合物を分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。生成物をエナンチオマーの対として単離した。
実施例50.C₃₀H₂₉ClFN₆O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=C₃₁H₂₉FN₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=534.2; 実測値534.2。
実施例51.C₃₀H₃₀FN₆O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=509.2; 実測値509.2。

(実施例52a及び52b)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(5-ヒドロキシ-2,3-ジメチルフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ6において(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸を3,4-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノールで置き換えて、実施例16に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例52a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₃H₃₆ClFN₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=616.3; 実測値616.4。
実施例52b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₃H₃₆ClFN₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=616.3; 実測値616.4。

(実施例53a及び53b)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(5-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ6において(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸を(5-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)ボロン酸で置き換えて、実施例16に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例53a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₂H₃₄ClFN₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=602.2; 実測値602.3。
実施例53b.ジアステレオマー2.ピーク1。C₃₂H₃₄ClFN₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=602.2; 実測値602.3。

(実施例54a及び54b)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ6において(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸を(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)ボロン酸で置き換えて、実施例16に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例54a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₁H₃₁Cl₂FN₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=622.2; 実測値622.3。
実施例54b.ジアステレオマー2.ピーク1。C₃₁H₃₁Cl₂FN₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=622.2; 実測値622.3。

(実施例55)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(2-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ6において(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸を(2-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)ボロン酸で置き換えて、実施例16に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₁H₃₁ClF₂N₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=606.2; 実測値606.3。

(実施例56)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(2-フルオロフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ6において(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸を(2-フルオロフェニル)ボロン酸で置き換えて、実施例16に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₁H₃₁ClF₂N₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=590.2; 実測値590.2。

(実施例57)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(2-クロロフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ6において(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸を(2-クロロフェニル)ボロン酸で置き換えて、実施例16に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₁H₃₁Cl₂FN₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=606.2; 実測値606.2。

(実施例58)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-4-(3-(ジメチル-アミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ6において(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸を(2-クロロ-3-フルオロフェニル)ボロン酸で置き換えて、実施例16に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₁H₃₀Cl₂F₂N₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=624.2; 実測値624.2。

(実施例59)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(2,4-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ6において(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸を(2,4-ジメチルフェニル)ボロン酸で置き換えて、実施例16に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₃H₃₆ClFN₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=600.3; 実測値600.3。

(実施例60)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(2,5-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ6において(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸を(2,5-ジメチルフェニル)ボロン酸で置き換えて、実施例16に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₃H₃₆ClFN₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=600.3; 実測値600.3。

(実施例61)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチル-アミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ6において(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸を(3-クロロ-2-メチルフェニル)ボロン酸で置き換えて、実施例16に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₂H₃₃Cl₂FN₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=620.2; 実測値620.3。

(実施例62)
2-((2R,4R)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピロリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ7において4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-オールを(2,3-ジメチル-フェニル)ボロン酸で置き換えて、実施例32に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₂H₃₄ClFN₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=586.3; 実測値586.3。

(実施例63)
2-((2R,4R)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピロリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ7において4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-オールを4,4,5,5-テトラメチル-2-(ナフタレン-1-イル)-1,3,2-ジオキサボロランで置き換えて、実施例32に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₄H₃₂ClFN₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=608.2; 実測値608.2。

(実施例64a及び64b)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ6において(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸を(5-フルオロキノリン-8-イル)ボロン酸で置き換えて、実施例16に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例64a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₄H₃₂ClF₂N₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=641.2; 実測値641.2。
実施例64b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₄H₃₂ClF₂N₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=641.2; 実測値641.2。

(実施例65)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(クロマン-8-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ6において(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸をクロマン-8-イルボロン酸で置き換えて、実施例16に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₄H₃₆ClFN₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=628.2; 実測値628.2。

(実施例66)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(2-メトキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ6において(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸を(2-メトキシナフタレン-1-イル)ボロン酸で置き換えて、実施例16に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₆H₃₆ClFN₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=652.2; 実測値652.2。

(実施例67)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ6において(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸を(4-フルオロナフタレン-1-イル)ボロン酸で置き換えて、実施例16に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₅H₃₃ClF₂N₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=640.2; 実測値640.2。

(実施例68)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(8-メチルナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ6において(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸を(8-メチルナフタレン-1-イル)ボロン酸で置き換えて、実施例16に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₆H₃₆ClFN₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=636.3; 実測値636.3。

(実施例69)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ6において(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸を(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)ボロン酸で置き換えて、実施例16に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₃H₃₄ClFN₇O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=630.2; 実測値630.2。

(実施例70a及び70b)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(イソキノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ6において(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸をイソキノリン-5-イルボロン酸で置き換えて、実施例16に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例70a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₄H₃₃ClFN₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=623.2; 実測値623.2。
実施例70b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₄H₃₃ClFN₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=623.2; 実測値623.2。

(実施例71a及び71b)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(イソキノリン-8-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ6において(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸をイソキノリン-8-イルボロン酸で置き換えて、実施例16に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例71a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₄H₃₃ClFN₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=623.2; 実測値623.2。
実施例71b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₄H₃₃ClFN₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=623.2; 実測値623.2。

(実施例72a及び72b)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(キノリン-8-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ6において(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸をキノリン-8-イルボロン酸で置き換えて、実施例16に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例72a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₄H₃₃ClFN₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=623.2; 実測値623.2。
実施例72b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₄H₃₃ClFN₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=623.2; 実測値623.2。

(実施例73a及び73b)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(イソキノリン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ6において(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸をイソキノリン-4-イルボロン酸で置き換えて、実施例16に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例73a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₄H₃₃ClFN₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=623.2; 実測値623.2。
実施例73b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₄H₃₃ClFN₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=623.2; 実測値623.2。

(実施例74a及び74b)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(キノリン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ6において(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸をキノリン-4-イルボロン酸で置き換えて、実施例16に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例74a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₄H₃₃ClFN₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=623.2; 実測値623.2。
実施例74b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₄H₃₃ClFN₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=623.2; 実測値623.2。

(実施例75)
4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール

ステップ1. 4-(4-(((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)アミノ)-3-アミノ-6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロキノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール

tert-ブチル(endo)-5-((3-アミノ-7-ブロモ-6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)-8-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(実施例15、ステップ2、338mg、0.593mmol)のジオキサン(2.4mL)/水(0.6mL)中溶液に、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-オール(352mg、1.30mmol)、Pd(Ph₃P)₄(69mg、5.9μmol)及び炭酸ナトリウム(189mg、1.78mmol)を加えた。反応フラスコを排気し、窒素で逆充填し、次いで100℃で5時間撹拌した。HCl(ジオキサン中4N、5mL)を加え、混合物を60℃で30分間撹拌した。次いで混合物をMeOH/水/TFAで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)により精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₂₉H₃₁ClFN₆O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=533.2; 実測値533.2。
ステップ2. 4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール
磁気撹拌子を装着したスクリューキャップバイアルに、4-(4-(((endo)-2-アザ-ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)アミノ)-3-アミノ-6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール(5.0mg、9.4μmol)及び2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アセトアルデヒド(1.6mg、9.4μmol)を、続いてエタノール(0.5ml)を入れた。反応物を18時間撹拌し、次いで濃HCl(50μL)で処理した。更に4時間後、混合物をアセトニトリル/水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₁H₃₁ClFN₆O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=573.2; 実測値573.2。

(実施例76)
4-(2-(2-アミノエチル)-1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール

ステップ2において2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アセトアルデヒドをtert-ブチル(3-オキソプロピル)カルバメートで置き換えて、実施例77に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₂H₃₄ClFN₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=586.2; 実測値586.2。

(実施例77)
4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-2-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール

ステップ2において2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アセトアルデヒドをtert-ブチル4-(2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例77に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₆H₄₀ClFN₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=640.3; 実測値640.2。

(実施例78)
4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール

ステップ2において2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アセトアルデヒドを1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒドで置き換えて、実施例77に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₄H₃₃ClFN₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=623.2; 実測値623.2。

(実施例79a及び実施例79b)
4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド

ステップ2において2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アセトアルデヒドをテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルバルデヒド1,1-ジオキシドで置き換えて、実施例77に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例79a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₅H₃₇ClFN₆O₃S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=675.2; 実測値675.2。
実施例79b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₅H₃₇ClFN₆O₃S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=675.2; 実測値675.2。

(実施例80a及び実施例80b)
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-メトキシブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-4-((7-ブロモ-2,6-ジクロロ-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(endo)-5-アミノ-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-アミノ-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例35a及び実施例35b、ステップ1に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₅H₃₁BrCl₂FN₄O₆(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=651.1; 実測値:651.1。
ステップ2. tert-ブチル(2S,4S)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-2,6-ジクロロ-8-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(endo)-5-((7-ブロモ-6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-2,6-ジクロロ-8-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例15、ステップ2に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₅H₃₃BrCl₂FN₄O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=621.1; 実測値:621.1。
ステップ3. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4,8-ジクロロ-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(endo)-5-((3-アミノ-7-ブロモ-6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-2,6-ジクロロ-8-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例23、ステップ1に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₆H₃₁BrCl₂FN₄O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=631.1; 実測値:631.1。
ステップ4. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4,8-ジクロロ-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.46g、5.52mmol)のMeOH(20.0mL)及びTHF(20.0mL)中撹拌溶液に、ナトリウムチオメトキシド(1.16g、16.6mmol)を加えた。混合物を室温で15分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウムで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、シリカゲル上で精製して、所望の生成物 (1.64g、46%)を得た。C₂₇H₃₄BrClFN₄O₄S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=643.1; 実測値:643.1。
ステップ5. 2-((2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)酢酸

バイアルに、tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.64g、2.55mmol)、CH₂Cl₂(10.0mL)及びTFA(5.0mL)を入れた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで濃縮乾固して、所望の生成物をTFA塩として得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。C₁₈H₁₈BrClFN₄O₂S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=487.0; 実測値:486.9。
ステップ6. 2-((2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-2-イル)酢酸

ステップ5からの濃縮残渣をCH₂Cl₂(20mL)に溶解し、トリエチルアミン(3.55mL、25.5mmol)をゆっくり加えた。混合物を室温で5分間撹拌し、次いでBoc-無水物(611mg、2.80mmol)を加えた。混合物を室温で更に30分間撹拌した。追加のBoc-無水物を必要に応じて加えた。完全に転化した時点で、混合物をpH4～5に酸性化し、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮し、更には精製せずに次のステップに直接使用した。C₂₃H₂₆BrClFN₄O₄S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=587.1; 実測値:587.1。
ステップ7. tert-ブチル(2S,4S)-2-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート

ステップ6からの濃縮残渣をTHF(20.0mL)及びDIPEA(2.67mL、15.3mmol)に溶解した。混合物を0℃に冷却し、次いでクロロギ酸イソブチル(836μL、6.37mmol)をゆっくり加えた。混合物を0℃で更に20分間撹拌した後、水酸化アンモニウム(水中28%、3.54mL、25.5mmol)を混合物に加えた。更に5分間撹拌した後、混合物をブラインで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮し、更には精製せずに次のステップに直接使用した。C₂₃H₂₇BrClFN₅O₃S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=586.1; 実測値:586.0。
ステップ8. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

ステップ7からの濃縮残渣をTHF(20.0mL)及びトリエチルアミン(710μL、5.09mmol)に溶解した。混合物を0℃に冷却し、次いでTFAA(540μL、3.82mmol)をゆっくり加えた。混合物を0℃で更に30分間撹拌した後、EtOAcで希釈し、ブラインで抽出した。合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、シリカゲル上で精製して、所望の生成物(1.14g、4ステップかけて79%)を得た。C₂₃H₂₅BrClFN₅O₂S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=568.1; 実測値:568.0。
ステップ9. tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

磁気撹拌子を装着したスクリューキャップバイアルに、tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)-ピペリジン-1-カルボキシレート(250.0mg、0.439mmol)、6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(199mg、0.527mmol)、炭酸ナトリウム(186mg、1.758mmol)及びPd(Ph₃P)₄(76mg、66μmol)を、続いてジオキサン(2.5mL)及び水(0.5mL)を入れた。バイアルをテフロン（登録商標）で被覆されたセプタムで密封し、排気し窒素で逆充填した(このプロセスを合計3回繰り返した)。次いで反応物を105℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、混合物をブラインで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、シリカゲル上で精製して、所望の生成物(314mg、97%)を得た。C₃₆H₃₉Cl₂FN₇O₃S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=738.2; 実測値:738.2。
ステップ10. tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(20.0mg、0.027mmol)のCH₂Cl₂(1.0mL)中溶液を、0℃に冷却した。m-CPBA(7.89mg、0.035mmol)を一度で加え、混合物を0℃で追加の30分間撹拌した。次いで混合物を飽和NaHCO₃で希釈し、CH₂Cl₂で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。

濃縮した残渣に、N,N,3-トリメチルアゼチジン-3-アミン塩酸塩(8.16mg、0.054mmol)、DIPEA(100μL、0.573mmol)及びジオキサン(1.0mL)を加えた。混合物を90℃で終夜加熱した後、室温に冷却し、飽和塩化アンモニウムで抽出した。合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮し、更には精製せずに次のステップに直接使用した。C₄₁H₄₉Cl₂FN₉O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=804.3; 実測値:804.3。

ステップ11. 2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-メトキシブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
ステップ10からの濃縮残渣をCH₂Cl₂(2.0mL)及びTFA(1.0mL)に再溶解した。混合物を室温で30分間撹拌した後、濃縮乾固した。濃縮残渣をアセトニトリル(1.0mL)に再溶解し、DIPEA(100μL)を加えた。混合物を5分間撹拌した後、HATU(20.6mg、0.054mmol)及び(E)-4-メトキシブタ-2-エン酸(6.29mg、0.054mmol)を加えた。完結した時点で、反応物をアセトニトリルで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製し、次いで分取LCMS(XBridge C18カラム、0.15%NH₄OHを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して再度精製して、所望の生成物を得た。
実施例80a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₆H₃₉Cl₂FN₉O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=718.3; 実測値718.4。
実施例80b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₆H₃₉Cl₂FN₉O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=718.3; 実測値718.4。

(実施例85)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-アミノ-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-ピペリジン-1-カルボキシレート(5.2g、16.54mmol)のCH₂Cl₂(80.0mL)中撹拌溶液に、N-(ベンジルオキシ-カルボニルオキシ)スクシンイミド(4.95g、19.85mmol)を、続いてDIPEA(4.33mL、24.81mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水で希釈した。混合物を水及びブラインで抽出した。合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮し、更には精製せずに次のステップに直接使用した。
ステップ2. 2-((2S,4S)-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン-2-イル)酢酸

ステップ1からの濃縮残渣をCH₂Cl₂(80.0mL)及びTFA(50.0mL)に溶解した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮乾固し、更には精製せずに次のステップに直接使用した。
ステップ3. 2-((2S,4S)-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-2-イル)酢酸

ステップ2からの濃縮残渣をCH₂Cl₂(80.0mL)に溶解し、トリエチルアミン(23.1mL、165mmol)をゆっくり加えた。混合物を室温で5分間撹拌し、次いでBoc-無水物(4.33g、19.85mmol)を加えた。混合物を室温で更に30分間撹拌した。追加のBoc-無水物を必要に応じて加えた。完全に転化した時点で、混合物をpH4～5に酸性化し、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮し、更には精製せずに次のステップに直接使用した。
ステップ4. tert-ブチル(2S,4S)-2-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート

ステップ3からの濃縮残渣をTHF(80.0mL)及びDIPEA(8.67mL、49.6mmol)に溶解した。混合物を0℃に冷却し、次いでクロロギ酸イソブチル(5.43mL、41.3mmol)をゆっくり加えた。混合物を0℃で更に20分間撹拌した後、水酸化アンモニウム(水中28%、23.0mL、165mmol)を混合物に加えた。更に5分間撹拌した後、混合物をブラインで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮し、更には精製せずに次のステップに直接使用した。
ステップ5. tert-ブチル(2S,4S)-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

ステップ4からの濃縮残渣をTHF(80.0mL)及びトリエチルアミン(6.0mL、43mmol)に溶解した。混合物を0℃に冷却し、次いでTFAA(3.5mL、24.8mmol)をゆっくり加えた。混合物を0℃で更に30分間撹拌した後、EtOAcで希釈し、ブラインで抽出した。合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、シリカゲル上で精製して、所望の生成物(5.12g、5ステップかけて83%)を得た。C₁₆H₂₀N₃O₄(M+H-tert-ブチル)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=318.1; 実測値:318.1。
ステップ6. tert-ブチル(2S,4S)-4-アミノ-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

撹拌子を含む丸底フラスコに、tert-ブチル(2S,4S)-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(5.12g、13.71mmol)、炭素担持パラジウム(10wt%、2.92g、2.74mmol)及びMeOH(45mL)を入れた。丸底フラスコを排気し、H₂で逆充填し(このプロセスを合計3回繰り返した)、H₂の風船を装着して、混合物を室温で1.5時間激しく撹拌した。次いで混合物をセライト上で濾過し、固体をEtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、更には精製せずに次のステップに直接使用した。
ステップ7. tert-ブチル(2S,4S)-4-((7-ブロモ-2,6-ジクロロ-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-アミノ-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例1a及び実施例1b、ステップ5に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₁H₂₂BrCl₂FN₅O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=576.0; 実測値:576.0。
ステップ8. tert-ブチル(2S,4S)-4-((7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル4-((7-ブロモ-2,6-ジクロロ-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-((7-ブロモ-2,6-ジクロロ-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例1a及び実施例1b、ステップ6に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₇H₃₄BrClFN₆O₅(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=655.1; 実測値:655.1。
ステップ9. tert-ブチル(2S,4S)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キノリン-4-イル)アミノ)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(S)-4-((7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-((1-メチルピロリジン-2-イル)-メトキシ)-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-((7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例1a及び実施例1b、ステップ7に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₇H₃₆BrClFN₆O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=625.2; 実測値:625.2。
ステップ10. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(S)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キノリン-4-イル)アミノ)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例14、ステップ1に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₇H₃₃BrClFN₇O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=636.2; 実測値:636.1。
ステップ11. tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

磁気撹拌子を装着したスクリューキャップバイアルに、tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(130.0mg、0.204mmol)、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(39.1mg、0.225mmol)、炭酸ナトリウム(87mg、0.816mmol)及びPd(Ph₃P)₄(18.9mg、16μmol)を、続いてジオキサン(3.33mL)及び水(0.67mL)を入れた。バイアルをテフロン（登録商標）で被覆されたセプタムで密封し、排気し窒素で逆充填した(このプロセスを合計3回繰り返した)。次いで反応物を70℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、混合物をブラインで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、シリカゲル上で精製して、所望の生成物(85.4mg、61%)を得た。C₃₃H₃₆Cl₂F₂N₇O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=686.2; 実測値:686.1。
ステップ12. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)-ピペリジン-1-カルボキシレート(21.3mg、0.031mmol)を、CH₂Cl₂(2.0mL)及びTFA(1.0mL)に再溶解した。混合物を室温で30分間撹拌した後、濃縮乾固した。濃縮残渣をTHF(1.0mL)に再溶解し、トリエチルアミン(100μL)を加えた。混合物を5分間撹拌した後、塩化アクリロイル(6.6μL、0.082mmol)を加えた。反応物をアセトニトリルで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製し、次いで分取LCMS(XBridge C18カラム、0.15%NH₄OHを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して再度精製して、所望の生成物を得た。C₃₁H₃₀Cl₂F₂N₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=640.2; 実測値:640.2。

(実施例86)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸を(3-クロロ-2-メチルフェニル)-ボロン酸で置き換えて、実施例85、ステップ11に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₄H₃₉Cl₂FN₇O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=682.3; 実測値682.2。
ステップ2. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)-ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例85、ステップ12に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₂H₃₃Cl₂FN₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=636.2; 実測値636.2。

(実施例87a及び実施例87b)
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(27.0mg、0.047mmol、実施例86、ステップ1に従って調製した)のCH₂Cl₂(2.0mL)及びTFA(1.0mL)中溶液を、室温で30分間撹拌した後、濃縮乾固した。濃縮残渣をアセトニトリル(1.0mL)に再溶解し、DIPEA(100μL)を加えた。混合物を5分間撹拌した後、HATU(28.7mg、0.075mmol)及びブタ-2-イン酸(6.34mg、0.075mmol)を加えた。完結した時点で、反応物をアセトニトリルで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製し、次いで分取LCMS(XBridge C18カラム、0.15%NH₄OHを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して再度精製して、所望の生成物を得た。
実施例87a.ジアステレオマー1.ピーク1。LCMS C₃₃H₃₃Cl₂FN₇O₂ (M+H)⁺の計算値m/z = 648.2; 実測値648.2.¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.63 - 8.48 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 9.7, 7.7 Hz, 1H), 5.96 - 5.70 (m, 1H), 5.18 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 5.06 (tdd, J = 12.2, 9.6, 3.5 Hz, 1H), 4.85 (tdd, J = 12.3, 7.3, 4.1 Hz, 1H), 4.64 - 4.48 (m, 1H), 4.01 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.51 (ddd, J = 16.6, 9.4, 7.2 Hz, 1H), 3.35 - 3.15 (m, 3H), 3.06 (m, 4H), 2.44 - 2.21 (m, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 7H), 1.98 (q, J = 7.7 Hz, 2H).
実施例87b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₃H₃₃Cl₂FN₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=648.2; 実測値648.2。

(実施例88)
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ブタ-2-イン酸を4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-イン酸塩酸塩で置き換えて、実施例87a及び実施例87bに記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₅H₄₀Cl₂FN₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=693.3; 実測値693.3

(実施例89)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(5-クロロ-4-メチルピリジン-3-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4,8-ジクロロ-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例80a及び実施例80b、ステップ1～3に従って調製した、800mg、1.27mmol)、N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン二塩酸塩(263mg、1.52mmol)及びDIPEA(0.773mL、4.43mmol)のジオキサン(5mL)中溶液を、100℃に終夜加熱した。室温に冷却した時点で、混合物をEtOAcで希釈し、飽和塩化アンモニウムで抽出した。合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮し、更には精製せずに次のステップに直接使用した。C₃₁H₄₂BrClFN₆O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=695.2; 実測値695.2。
ステップ2. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例80a及び実施例80b、ステップ5～8に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₇H₃₃BrClFN₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=620.2; 実測値620.2。
ステップ3. 3-クロロ-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン

3-ブロモ-5-クロロ-4-メチルピリジン(300mg、1.45mmol)、Pd(dppf)Cl₂・CH₂Cl₂(53.2mg、0.073mmol)、酢酸カリウム(428mg、4.63mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(738mg、2.91mmol)のジオキサン(6.0mL)中溶液を、90℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトに通して濾過した。有機層を濃縮して、所望の生成物を得た。C₁₂H₁₈BClNO₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=254.1; 実測値254.1。
ステップ4. tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(5-クロロ-4-メチルピリジン-3-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸を3-クロロ-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンで、及びtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)-ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例85、ステップ11に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₃H₃₈Cl₂FN₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=667.3; 実測値667.3。
ステップ5. 2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)-ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(5-クロロ-4-メチルピリジン-3-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)-ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例85、ステップ12に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₁H₃₂Cl₂FN₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=621.2; 実測値621.2。

(実施例91)
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(3-オキソモルホリノ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-2,6-ジクロロ-8-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(endo)-5-((7-ブロモ-6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-((7-ブロモ-2,6-ジクロロ-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-(シアノメチル)-ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例85、ステップ1～7に従って調製した)で置き換えて、実施例15、ステップ2に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₁H₂₄BrCl₂FN₅O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=546.1; 実測値:545.9。
ステップ2. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4,8-ジクロロ-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(S)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-2,6-ジクロロ-8-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例14、ステップ1に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₁H₂₁BrCl₂FN₆O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=557.0; 実測値:557.0。
ステップ3. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4,8-ジクロロ-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4,8-ジクロロ-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例80a及び実施例80b、ステップ4に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₂H₂₄BrClFN₆O₂S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=569.1; 実測値:569.0。
ステップ4. tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例86、ステップ1に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₉H₃₀Cl₂FN₆O₂S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=615.2; 実測値615.1。
ステップ5. tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(3-オキソモルホリノ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(20.0mg、0.032mmol)のCH₂Cl₂(1.0mL)中溶液を0℃に冷却した。m-CPBA(9.47mg、0.042mmol)を一度で加え、混合物を0℃で追加の30分間撹拌した。次いで混合物を飽和NaHCO₃で希釈し、CH₂Cl₂で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。

濃縮した残渣をTHF(1.0mL)に溶解し、0℃でモルホリン-3-オン(6.57mg、0.065mmol)及びLHMDS(THF中1.0M、65μL、0.065mmol)のTHF(1.0mL)中溶液に加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウムを加え、次いで混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮し、更には精製せずに次のステップに直接使用した。C₃₂H₃₃Cl₂FN₇O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=668.2; 実測値:668.2。
ステップ6. 2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(3-オキソモルホリノ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(3-オキソモルホリノ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例87a及び実施例87bに記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₁H₂₇Cl₂FN₇O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=634.2; 実測値634.2。

(実施例92)
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ5においてモルホリン-3-オンを4-メチルピペラジン-2-オンで置き換えて、実施例91に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₂H₃₀Cl₂FN₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=647.2; 実測値647.2。

(実施例95)
3-(1-((2S,4S)-1-アクリロイル-2-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-7-イル)-2-メチルベンゾニトリル

ステップ1において(3-クロロ-2-メチルフェニル)ボロン酸を(3-シアノ-2-メチルフェニル)ボロン酸で置き換えて、実施例86に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₃H₃₃ClFN₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=627.2; 実測値627.2。

(実施例96)
3-(1-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-7-イル)-2-メチルベンゾニトリル

tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-シアノ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例87a及び実施例87bに記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₄H₃₃ClFN₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=639.2; 実測値639.2。

(実施例97)
3-(8-クロロ-1-((2S,4S)-2-(シアノメチル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-7-イル)-2-メチルベンゾニトリル

ブタ-2-イン酸を4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-イン酸塩酸塩で置き換えて、実施例96に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₆H₄₀ClFN₉O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=684.3; 実測値684.2。

(実施例98)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-4-((7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-6-ヨード-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

7-ブロモ-2,4,6-トリクロロ-8-フルオロ-3-ニトロキノリンを7-ブロモ-2,4-ジクロロ-8-フルオロ-6-ヨード-3-ニトロキノリンで置き換えて、実施例85、ステップ7に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₁H₂₂BrClFIN₅O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=668.0; 実測値:668.0。
ステップ2. tert-ブチル(2S,4S)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-6-ヨードキノリン-4-イル)アミノ)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(S)-4-((7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-((1-メチルピロリジン-2-イル)-メトキシ)-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-((7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-6-ヨード-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例1a及び実施例1b、ステップ7に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₁H₂₄BrClFIN₅O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=638.0; 実測値:638.0。
ステップ3. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4-クロロ-6-フルオロ-8-ヨード-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(S)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-6-ヨードキノリン-4-イル)アミノ)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例14、ステップ1に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₁H₂₁BrClFIN₆O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=649.0; 実測値:648.8。
ステップ4. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-6-フルオロ-8-ヨード-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4,8-ジクロロ-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4-クロロ-6-フルオロ-8-ヨード-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例80a及び実施例80b、ステップ4に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₂H₂₄BrFIN₆O₂S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=661.0; 実測値:660.9。
ステップ5. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-6-フルオロ-8-メチル-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

磁気撹拌子を装着したスクリューキャップバイアルに、tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-6-フルオロ-8-ヨード-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.19g、1.832mmol)、メチルボロン酸(1.096g、18.32mmol)、リン酸三カリウム(1.166g、5.49mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)クロリド(257mg、0.366mmol)を、続いてジオキサン(10.0mL)及び水(2.0mL)を入れた。バイアルをテフロン（登録商標）で被覆されたセプタムで密封し、排気し窒素で逆充填した(このプロセスを合計3回繰り返した)。次いで反応物を90℃で3時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をブラインで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、シリカゲル上で精製して、所望の生成物を得た。C₂₃H₂₇BrFN₆O₂S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=549.1; 実測値:549.1。
ステップ6. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-6-フルオロ-8-メチル-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例91、ステップ4に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₀H₃₃ClFN₆O₂S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=595.2; 実測値595.0。
ステップ7. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

ステップ5においてモルホリン-3-オンを(S)-(1-メチルピロリジン-2-イル)メタノールで、及びtert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例91に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₅H₄₂ClFN₇O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=662.3; 実測値662.2。
ステップ8. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)-ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例85、ステップ12に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₃H₃₆ClFN₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=616.3; 実測値616.3。

(実施例101)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例98、ステップ1～6に従って調製した)で置き換えて、実施例80a及び実施例80b、ステップ10に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₅H₄₃ClFN₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=661.3; 実測値661.3。
ステップ2. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)-ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例85、ステップ12に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₃H₃₇ClFN₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=615.3; 実測値615.2。

(実施例105)
2-((2S,4S)-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例101、ステップ1から調製した通り)で置き換えて、実施例88に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₆H₄₄ClFN₉O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=672.3; 実測値672.2。

(実施例106)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ6において(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸を(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸で置き換えて、実施例16に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₂H₃₁ClF₄N₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=640.2; 実測値640.3。

(実施例107)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(2,3-ジクロロフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ6において(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸を(2,3-ジクロロフェニル)ボロン酸で置き換えて、実施例16に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₁H₃₀Cl₃FN₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=640.2; 実測値640.2。

(実施例108)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-メチルピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ6において(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸を4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンで置き換えて、実施例16に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₁H₃₃ClFN₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=587.2; 実測値587.3。

(実施例111)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-4-((7-ブロモ-6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

Et₃N(2.79ml、20.0mmol)を、tert-ブチル(2S,4S)-4-((7-ブロモ-2,6-ジクロロ-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.26g、5.0mmol)(実施例80、ステップ1)及びN,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン(2HCl塩)(0.751g、7.50mmol)のAcCN(15.0ml)中混合物に加え、50℃で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Na₂CO₃水溶液、水で洗浄し、乾燥し、濃縮して所望の生成物を得、これを次のステップに直接使用した。C₃₀H₄₂BrClFN₆O₆(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=717.2; 実測値717.4。
ステップ2. tert-ブチル(2S,4S)-4-((7-ブロモ-6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(endo)-5-((7-ブロモ-6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-((7-ブロモ-6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例15、ステップ2に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₀H₄₄BrClFN₆O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=687.1; 実測値:687.3。
ステップ3. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(S)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-((7-ブロモ-6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例14、ステップ1に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₀H₄₁BrClFN₇O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=698.2; 実測値:698.1。
ステップ4. tert-ブチル(2S,4S)-2-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート

TFA(2.0mL)を、tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.5g、0.717mmol)のCH₂Cl₂(2.0mL)中溶液に加え、次いで室温で5時間撹拌した。溶媒を除去した(トルエンで3回スイッチ)。残渣をCH₂Cl₂(8.0ml)に再溶解し、次いでBoc₂O(0.250ml、1.076mmol)を加え、続いてトリエチルアミン(0.600ml、4.30mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を濃縮した。粗製物をTHF(10.0ml)に再溶解し、トリエチルアミン(0.600ml、4.30mmol)を0℃で加え、続いてクロロギ酸イソブチル(0.141ml、1.076mmol)を加え、15分間撹拌した。この時点でアンモニア(1.0mL)を0℃で加え、反応物を10分間撹拌した。この混合物に飽和NaHCO₃を加え、次いでCH₂Cl₂で抽出し、有機相を乾燥し、濃縮して所望の生成物を得、これを次のステップに直接使用した。C₂₆H₃₄BrClFN₈O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=641.1; 実測値:641.1。
ステップ5. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-2-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-2-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例80a及び実施例80b、ステップ8に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をシリカゲル(25g、CH₂Cl₂中0～15%MeOH)上で精製した。C₂₆H₃₂BrClFN₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=623.1; 実測値:623.1。
ステップ6. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

TFA(1.0mL)を、tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(100.0mg、0.161mmol)のCH₂Cl₂/MeOH(1.0/0.2mL)中溶液に加え、室温で30分間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をCH₂Cl₂(4.0ml)に溶解し、0℃に冷却し、これにトリエチルアミン(134μl、0.965mmol)を、続いて塩化アクリロイル(29.1mg、0.322mmol)を加え、反応物を0℃で10分間撹拌した。反応を、飽和NaHCO₃を加えることによりクエンチし、CH₂Cl₂で抽出した。有機物を乾燥し、濃縮して所望の生成物を得、これを更には精製せずに使用した。C₂₄H₂₆BrClFN₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=577.1; 実測値:577.0。
ステップ7. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
磁気撹拌子を装着したスクリューキャップバイアルに、ジオキサン(0.8mL)/水(0.2mL)中の2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル(10.0mg、0.017mmol)、(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸(7.5mg、0.05mmol)、リン酸カリウム(11.06mg、0.052mmol)及びPd(Ph₃P)₄(2.7mg、1.736μmol)を入れた。バイアルをテフロン（登録商標）で被覆されたセプタムで密封し、排気し窒素で逆充填した(このプロセスを合計3回繰り返した)。次いで反応物を105℃で1時間撹拌した。混合物をアセトニトリル/水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₂H₃₅ClFN₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=601.3; 実測値601.3。

(実施例114)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(m-トリル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ7において(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸をm-トリルボロン酸で置き換えて、実施例111に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₁H₃₃ClFN₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=587.2; 実測値587.3。

(実施例115)
3-(1-((2S,4S)-1-アクリロイル-2-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-7-イル)-2-メチルベンゾニトリル

ステップ7において(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸を(3-シアノ-2-メチルフェニル)ボロン酸で置き換えて、実施例111に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₂H₃₂ClFN₉O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=612.3; 実測値612.4。

(実施例116)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロ-2,3-ジメチルフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ7において(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸を(4-フルオロ-2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸で置き換えて、実施例111に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₂H₃₄ClF₂N₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=619.3; 実測値619.4。

(実施例118a及び実施例118b)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾールを(3-クロロ-2-メチルフェニル)ボロン酸で置き換えて、実施例80、ステップ9に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をシリカゲル(25g、ヘキサン中0～80%EtOAc)上で精製した。C₃₀H₃₁Cl₂FN₅O₂S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=614.2; 実測値:614.3。
ステップ2. tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(メチルスルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

m-CPBA(95mg、0.553mmol)を、0℃でtert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(170.0mg、0.277mmol)のCH₂Cl₂(3.0ml)中溶液に加え、次いで反応物をこの温度で10分間撹拌した。反応を、飽和Na₂S₂O₃を加えることによりクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO₃、ブラインで洗浄し、濾過し、乾燥し、濃縮し、粗製物を次のステップに直接使用した。C₃₀H₃₁Cl₂FN₅O₄S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=646.2; 実測値:646.2。
ステップ3. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
ナトリウムtert-ブトキシド(9.0mg、0.093mmol)を、tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(メチルスルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(15.0mg、0.023mmol)及び(S)-(1-メチルピロリジン-2-イル)メタノール(5.34mg、0.046mmol)のTHF(1.0mL)中溶液に加え、次いで反応物を室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO₃、水で洗浄し、濾過し、濃縮した。

残渣をCH₂Cl₂(0.4mL)に溶解し、次いでTFA(0.5mL)を加え、室温で20分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をCH₂Cl₂(1.0ml)に溶解し、次いでトリエチルアミン(16.17μl、0.116mmol)を0℃で加え、続いて塩化アクリロイル(6.30mg、0.070mmol)を加え、10分間撹拌した。溶媒を乾燥し、残渣をアセトニトリル/水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。
実施例118a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₃H₃₄Cl₂FN₆O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=635.2; 実測値635.3。
実施例118b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₃H₃₄Cl₂FN₆O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=635.2; 実測値635.3。

(実施例119a及び実施例119b)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(((R)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ3において(S)-(1-メチルピロリジン-2-イル)メタノールを(R)-(1-メチルピロリジン-2-イル)メタノールで置き換えて、実施例118a及び実施例118bに記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例119a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₃H₃₄Cl₂FN₆O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=635.2; 実測値635.3。
実施例119b.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₃H₃₄Cl₂FN₆O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=635.2; 実測値635.3。

(実施例120)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

ステップ1において(3-クロロ-2-メチルフェニル)ボロン酸を(4-フルオロフェニル)ボロン酸で置き換えて、実施例118a及び実施例118bに記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₉H₂₉ClF₂N₅O₂S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=584.2; 実測値:584.2。
ステップ2. tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-4-(メチルスルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

m-CPBA(100mg、0.582mmol)を、0℃でtert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(170.0mg、0.291mmol)のCH₂Cl₂(4.0ml)中溶液に加え、次いで反応物をこの温度で10分間撹拌した。反応を飽和Na₂S₂O₃を加えることによりクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO₃、ブラインで洗浄し、濾過し、乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これを次のステップに直接使用した。C₂₉H₂₉ClF₂N₅O₄S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=616.2; 実測値:616.2。
ステップ3. tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

Et₃N(0.054ml、0.390mmol)を、tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-4-(メチルスルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.060g、0.097mmol)及びN,N,3-トリメチルアゼチジン-3-アミン(2-HCl塩)(0.027g、0.146mmol)のAcCN(1.5mL)中溶液に加え、次いで70℃で2時間撹拌した。生成物をシリカゲル(12g、CH₂Cl₂中0～15%MeOH)上で精製した。C₃₄H₃₉ClF₂N₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=650.3; 実測値:650.4。
ステップ4. 2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

CH₂Cl₂(0.5mL)中のtert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(60.0mg)にTFA(0.5mL)を加え、混合物を室温で20分間撹拌した。溶媒を除去して所望の生成物をTFA塩として得、これを次のステップに直接使用した。C₂₉H₃₁ClF₂N₇(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=550.2; 実測値:550.3。
ステップ5. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
塩化アクリロイル(3.95mg、0.044mmol)を、0℃で2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル(8.0mg、0.015mmol)及びEt₃N(12.16μl、0.087mmol)のCH₂Cl₂(1.0mL)中溶液に加え、次いで10分間撹拌した。溶媒を乾燥し、残渣をアセトニトリル/水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。C₃₂H₃₃ClF₂N₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=604.2; 実測値604.3。

(実施例121)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(50.0mg、0.077mmol)、メチルボロン酸(48.0mg、0.8mmol)、リン酸カリウム(49.0mg、0.231mmol)及びメタンスルホネート(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)(2'-メチルアミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(XPhos Pd G4)(66.3mg、0.077mmol)のジオキサン(2.0ml)/水(0.5ml)中混合物を、排気し窒素で逆充填した(このプロセスを合計3回繰り返した)。次いで反応物を90℃で3時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲル(12g、CH₂Cl₂中0～15%MeOH)上で精製した。C₃₅H₄₂F₂N₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=630.3; 実測値630.2。
ステップ2. 2-((2S,4S)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例120、ステップ4に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₀H₃₄F₂N₇(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=530.3; 実測値:530.3。
ステップ3. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリルを2-((2S,4S)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリルで置き換えて、実施例120、ステップ5に記載した手順に従って、本化合物を調製した。LCMS C₃₃H₃₆F₂N₇O (M+H)⁺の計算値m/z = 584.3 ; 実測値584.3. ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.52 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.45 (s, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.30 (m, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.60 (s, 3H).

(実施例123)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. 2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ナトリウムtert-ブトキシド(46.8mg、0.487mmol)を、tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-4-(メチルスルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(75.0mg、0.122mmol)及び2-メチル-1H-イミダゾール(19.99mg、0.243mmol)のTHF(2.0mL)中溶液に加え、次いで反応物を室温で1時間撹拌した。反応を飽和NaHCO₃を加えることによりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、濃縮した。粗製物をCH₂Cl₂/TFA(0.8/0.8mL)で処理し、室温で30分間撹拌した。溶媒を除去して、所望の生成物をTFA塩として得、これを次のステップに直接使用した。C₂₇H₂₂ClF₂N₇(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=518.2; 実測値518.2。
ステップ2. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリルを2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリルで置き換えて、実施例120、ステップ5に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₀H₂₅ClF₂N₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=572.2; 実測値572.3。

(実施例126)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.351mmol)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(73.7mg、0.526mmol)、リン酸カリウム(223mg、1.053mmol)及びPd(Ph₃P)₄(40.6mg、0.035mmol)のジオキサン(3mL)/水(0.6mL)中混合物を、排気し窒素で逆充填した(このプロセスを合計3回繰り返した)。次いで反応物を105℃で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を濾過し、乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲル(25g、ヘキサン中0～80%EtOAc)上で精製した。C₂₈H₂₈ClF₂N₆O₂S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=585.2; 実測値:585.2。
ステップ2. tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-4-(メチルスルホニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例120、ステップ2に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₈H₂₈ClF₂N₆O₄S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=617.2; 実測値617.3。
ステップ3. tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-4-(メチルスルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-4-(メチルスルホニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例120、ステップ3に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₃H₃₈ClF₂N₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=651.3; 実測値651.3。
ステップ4. 2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

CH₂Cl₂(0.5mL)中のtert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(30.0mg)にTFA(0.5mL)を加え、混合物を室温で20分間撹拌した。溶媒を除去して所望の生成物をTFA塩として得、これを次のステップに直接使用した。C₂₈H₃₀ClF₂N₈(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=551.2; 実測値551.2。
ステップ5. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリルを2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリルで置き換えて、実施例120、ステップ5に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₁H₃₂ClF₂N₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=605.2; 実測値605.3。

(実施例127)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート

ステップ1においてtert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例121に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₄H₄₁F₂N₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=631.3; 実測値631.3。
ステップ2. 2-((2S,4S)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

CH₂Cl₂(0.5mL)中のtert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(40.0mg)にTFA(0.5mL)を加え、混合物を室温で20分間撹拌した。溶媒を除去して所望の生成物をTFA塩として得、これを次のステップに直接使用した。C₂₉H₃₃F₂N₈(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=531.3; 実測値531.3。
ステップ3. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリルを2-((2S,4S)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリルで置き換えて、実施例120、ステップ5に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₂H₃₅F₂N₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=585.3; 実測値585.4。

(実施例128)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. 2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ナトリウムtert-ブトキシド(46.7mg、0.486mmol)を、tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-4-(メチルスルホニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(75.0mg、0.122mmol)及び(S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-オール(25.08mg、0.243mmol)のTHF(2.0mL)中溶液に加え、次いで反応物を室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO₃、水で洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣をCH₂Cl₂(0.4mL)に溶解し、次いでTFA(0.5mL)を加え、室温で20分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を次のステップに直接使用した。C₂₇H₂₉ClF₂N₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=540.2; 実測値540.3。
ステップ2. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリルを2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリルで置き換えて、実施例120、ステップ5に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₀H₃₁ClF₂N₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=594.2; 実測値594.3。

(実施例129)
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(8-クロロ-4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

トリエチルアミン(10.32μl、0.074mmol)を、0℃で2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル(8.0mg、0.015mmol)、ブタ-2-イン酸(3.74mg、0.044mmol)及び1-プロパンホスホン酸環状無水物(EtOAc中50%T₃P)(13.23μl、0.044mmol)の酢酸エチル(0.8mL)中溶液に加え、次いで反応物を30分間撹拌した。溶媒を乾燥し、残渣をアセトニトリル/水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。C₃₁H₃₁ClF₂N₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=606.2; 実測値606.3。

(実施例130)
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ブタ-2-イン酸を(E)-4-フルオロブタ-2-エン酸で置き換えて、実施例129に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₁H₃₂ClF₃N₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=626.2; 実測値626.3。

(実施例131)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. 2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1において(S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-オールを(S)-(1-メチルピロリジン-2-イル)メタノールで置き換えて、実施例128に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₈H₂₉ClF₂N₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=552.2; 実測値552.3。
ステップ2. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリルを2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリルで置き換えて、実施例120、ステップ5に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₁H₃₁ClF₂N₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=606.2; 実測値606.3。

(実施例132)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-6-フルオロ-8-メチル-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例98、ステップ5)(200mg、0.364mmol)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(76mg、0.546mmol)、リン酸カリウム(232mg、1.092mmol)及びPd(Ph₃P)₄(42.1mg、0.036mmol)のジオキサン(3mL)/水(0.6mL)中混合物を、排気し窒素で逆充填した(このプロセスを合計3回繰り返した)。次いで反応物を105℃で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を濾過し、乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲル(12g、ヘキサン中0～60%EtOAc)上で精製した。C₂₉H₃₁F₂N₆O₂S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=565.2; 実測値:565.1。
ステップ2. tert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例120、ステップ2に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₉H₃₁F₂N₆O₄S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=597.2; 実測値597.3。
ステップ3. 2-((2S,4S)-4-(4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ナトリウムtert-ブトキシド(46.7mg、0.486mmol)を、tert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(75.0mg、0.122mmol)及び(S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-オール(25.08mg、0.243mmol)のTHF(2.0ml)中溶液に加え、次いで反応物を室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO₃、水で洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣をCH₂Cl₂(1.0mL)に溶解し、次いでTFA(1.0mL)を加え、室温で20分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を次のステップに直接使用した。C₂₈H₃₂F₂N₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=520.3; 実測値520.3。
ステップ4. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
塩化アクリロイル(4.18mg、0.046mmol)を、0℃で2-((2S,4S)-4-(4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル(8.0mg、0.015mmol)及びトリエチルアミン(12.88μl、0.092mmol)のCH₂Cl₂(1.0ml)中溶液に加え、次いで10分間撹拌した。溶媒を乾燥し、残渣をアセトニトリル/水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。LCMS C₃₁H₃₄F₂N₇O₂ (M+H)⁺の計算値m/z = 574.3; 実測値574.3. ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.20 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.40 (s, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.75 (d, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.52 (m, 7H), 2.92 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.51 (s, 3H).

(実施例133)
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

トリエチルアミン(10.73μl、0.077mmol)を、0℃で2-((2S,4S)-4-(4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル(8.0mg、0.015mmol)、ブタ-2-イン酸(3.88mg、0.046mmol)及び1-プロパンホスホン酸環状無水物(EtOAc中50%T₃P)(13.75μl、0.046mmol)の酢酸エチル(0.8ml)中溶液に加え、次いで反応物を30分間撹拌した。溶媒を乾燥し、残渣をアセトニトリル/水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。C₃₂H₃₄F₂N₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=586.3; 実測値586.4。

(実施例134)
2-((2S,4S)-4-(4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ブタ-2-イン酸を(E)-4-フルオロブタ-2-エン酸で置き換えて、実施例133に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₂H₃₅F₃N₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=606.3; 実測値606.4。

(実施例135)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. 2-((2S,4S)-4-(6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

(S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-オールを(S)-(1-メチルピロリジン-2-イル)メタノールで置き換えて、実施例132、ステップ3に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₉H₃₂F₂N₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=532.3; 実測値532.3。
ステップ2. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
2-((2S,4S)-4-(4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリルを2-((2S,4S)-4-(6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリルで置き換えて、実施例132、ステップ4に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₂H₃₄F₂N₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=586.3; 実測値586.4。

(実施例136)
2-((2S,4S)-4-(6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

トリエチルアミン(10.49μl、0.075mmol)を、0℃で2-((2S,4S)-4-(6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル(8.0mg、0.015mmol)、(E)-4-フルオロブタ-2-エン酸(4.70mg、0.045mmol)及び1-プロパンホスホン酸環状無水物(EtOAc中50%T₃P)(13.44μl、0.045mmol)の酢酸エチル(0.8mL)中溶液に加え、次いで反応物を30分間撹拌した。溶媒を乾燥し、残渣をアセトニトリル/水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。C₃₃H₃₅F₃N₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=618.3; 実測値618.4。

(実施例137)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート

(4-フルオロフェニル)ボロン酸を(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸で置き換えて、実施例132、ステップ1に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₁H₃₆FN₆O₂S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=575.3; 実測値575.3。
ステップ2. tert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート

m-CPBA(102mg、0.592mmol)を、0℃でtert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(170.0mg、0.296mmol)のCH₂Cl₂(4.0mL)中溶液に加え、次いで反応物をこの温度で20分間撹拌した。反応を飽和Na₂S₂O₃を加えることによりクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO₃、ブラインで洗浄し、濾過し、乾燥し、濃縮し、粗製物を次のステップに直接使用した。C₃₁H₃₆FN₆O₄S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=607.2; 実測値607.3。
ステップ3. 2-((2S,4S)-4-(7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ナトリウムtert-ブトキシド(47.5mg、0.494mmol)を、tert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(75.0mg、0.124mmol)及び(S)-(1-メチルピロリジン-2-イル)メタノール(28.5mg、0.247mmol)のTHF(2.0mL)中溶液に加え、次いで反応物を室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO₃、水で洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣をCH₂Cl₂(0.8mL)に溶解し、次いでTFA(1.0mL)を加え、室温で20分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を次のステップに直接使用した。C₃₁H₃₇FN₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=542.3; 実測値542.4。
ステップ4. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
塩化アクリロイル(4.01mg、0.044mmol)を、0℃で2-((2S,4S)-4-(7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル(8.0mg、0.015mmol)及びトリエチルアミン(12.5μl、0.089mmol)のCH₂Cl₂(1.0ml)中溶液に加え、次いで10分間撹拌した。溶媒を乾燥し、残渣をアセトニトリル/水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₄H₃₉FN₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=596.3; 実測値596.4。

(実施例138)
2-((2S,4S)-4-(7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

トリエチルアミン(10.29μl、0.074mmol)を、0℃で2-((2S,4S)-4-(7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル(8.0mg、0.015mmol)、(E)-4-フルオロブタ-2-エン酸(4.61mg、0.044mmol)及び1-プロパンホスホン酸環状無水物(EtOAc中50%T₃P)(13.19μl、0.044mmol)の酢酸エチル(0.8ml)中溶液に加え、次いで反応物を30分間撹拌した。溶媒を乾燥し、残渣をアセトニトリル/水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₅H₄₀F₂N₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=628.3; 実測値628.4。

(実施例142)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. 2-((2S,4S)-4-(4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ3において(S)-(1-メチルピロリジン-2-イル)メタノールを(S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-オールで置き換えて、実施例137に記載した手順に従って、化合物を調製した。C₃₀H₃₇FN₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=530.3; 実測値530.3。
ステップ2. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
塩化アクリロイル(4.10mg、0.045mmol)を、0℃で2-((2S,4S)-4-(4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル(8.0mg、0.015mmol)及びトリエチルアミン(12.63μl、0.091mmol)のCH₂Cl₂(1.0ml)中溶液に加え、次いで10分間撹拌した。溶媒を乾燥し、残渣をアセトニトリル/水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₃H₃₉FN₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=584.3; 実測値584.3。

(実施例143)
2-((2S,4S)-4-(4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

トリエチルアミン(10.53μl、0.076mmol)を、0℃で2-((2S,4S)-4-(4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル(8.0mg、0.015mmol)、(E)-4-フルオロブタ-2-エン酸(4.72mg、0.045mmol)及び1-プロパンホスホン酸環状無水物(EtOAc中50%T₃P)(13.49μl、0.045mmol)の酢酸エチル(0.8mL)中溶液に加え、次いで反応物を30分間撹拌した。溶媒を乾燥し、残渣をアセトニトリル/水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₄H₄₀F₂N₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=616.3; 実測値616.4。

(実施例145)
2-((2S,4S)-4-(4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-メトキシブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

(E)-4-フルオロブタ-2-エン酸を(E)-4-メトキシブタ-2-エン酸で置き換えて、実施例143に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₅H₄₃FN₇O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=628.3; 実測値628.5。

(実施例146)
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

(E)-4-フルオロブタ-2-エン酸をブタ-2-イン酸で置き換えて、実施例143に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₄H₃₉FN₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=596.3; 実測値596.4。

(実施例147)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. 2-((2S,4S)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

トリエチルアミン(0.074ml、0.527mmol)を、tert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.080g、0.132mmol)及びN,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン(0.023g、0.21mmol)の溶液に加え、次いで70℃で2時間撹拌した。Boc保護化中間体をシリカゲル(12g、CH₂Cl₂中0～15%MeOH)上で精製し、次いでこれを室温で30分間CH₂Cl₂/TFA(1.0/1.0mL)で処理した。溶媒を除去し、生成物を次のステップに直接使用した。C₃₀H₃₆FN₈(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=527.3; 実測値527.3。
ステップ2. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
塩化アクリロイル(5.16mg、0.057mmol)を、0℃で2-((2S,4S)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル(10.0mg、0.019mmol)及びトリエチルアミン(15.88μl、0.114mmol)のCH₂Cl₂(1.0mL)中溶液に加え、次いで10分間撹拌した。溶媒を乾燥し、残渣をアセトニトリル/水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₃H₃₈FN₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=518.3; 実測値518.4。

(実施例149)
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(60.0mg、0.097mmol)、(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸(21.74mg、0.145mmol)、リン酸カリウム(61.5mg、0.290mmol)及びPd(Ph₃P)₄(11.17mg、9.66μmol)のジオキサン(3ml)/水(0.6ml)中混合物を、排気し窒素で逆充填した(このプロセスを合計3回繰り返した)。次いで反応物を105℃で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を濾過し、乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲル(12g、CH₂Cl₂中0～15%MeOH)上で精製した。C₃₄H₄₁ClFN₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=646.3; 実測値:646.2。
ステップ2. 2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

TFA(1.0mL)を、tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(60.0mg、0.093mmol)のCH₂Cl₂/MeOH(1.0/0.1mL)中溶液に加え、室温で30分間撹拌した。溶媒を除去し、生成物を次のステップに直接使用した。C₂₉H₃₃ClFN₈(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=546.3; 実測値:546.5。
ステップ3. 2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
トリエチルアミン(10.21μl、0.073mmol)を、0℃で2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル(8.0mg、0.015mmol)、(E)-4-フルオロブタ-2-エン酸(4.57mg、0.044mmol)及び1-プロパンホスホン酸環状無水物(EtOAc中50%T₃P)(13.08μl、0.044mmol)の酢酸エチル(0.8ml)中溶液に加え、次いで反応物を室温に30分間加温した。溶媒を乾燥し、残渣をアセトニトリル/水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₄H₃₇ClF₂N₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=632.3; 実測値632.2。

(実施例150a及び実施例150b)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-1,5-ジメチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. 4-ブロモ-6-クロロ-1,5-ジメチル-1H-インダゾール

NaH(0.036g、1.500mmol)を、0℃で4-ブロモ-6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール(0.246g、1.0mmol)のDMF(4.0ml)中溶液に加え、次いで15分間撹拌し、この時点でヨードメタン(0.2ml、3.0mmol)を混合物に加え、反応物を30分間撹拌した。反応を飽和NH₄Clを加えることによりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。生成物をシリカゲル(12g、ヘキサン中0～50%EtOAc)上で精製した。C₉H₉BrClN₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=261.0; 実測値:261.0。
ステップ2. 6-クロロ-1,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール

4,4,5,5,4',4',5',5'-オクタメチル-[2,2']ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル(0.044g、0.173mmol)、酢酸カリウム(0.024g、0.241mmol)、4-ブロモ-6-クロロ-1,5-ジメチル-1H-インダゾール(0.025g、0.096mmol)及びPdCl₂(dppf)(7.05mg、9.63μmol)の1,4-ジオキサン(4.0mL)中混合物を、排気し窒素で逆充填した(このプロセスを合計3回繰り返した)。次いで反応物を105℃で3時間撹拌した。混合物をCH₂Cl₂で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、生成物をシリカゲル(12g、ヘキサン中0～60%EtOAc)上で精製した。C₁₅H₂₁BClN₂O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=307.1; 実測値:307.1.
ステップ3. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-1,5-ジメチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル(30.0mg、0.052mmol)、6-クロロ-1,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(23.96mg、0.078mmol)、リン酸カリウム(33.2mg、0.156mmol)及びPd(Ph₃P)₄(6.02mg、5.21μmol)のジオキサン(1.8ml)/水(0.4ml)中混合物を、排気し窒素で逆充填し(このプロセスを合計3回繰り返した)、次いで反応物を105℃で3時間撹拌した。混合物をアセトニトリル/水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。
実施例150a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₃H₃₄Cl₂FN₁₀O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=675.2; 実測値675.4。
実施例150b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₃H₃₄Cl₂FN₁₀O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=675.2; 実測値675.4。

(実施例151)
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-7-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-7-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

実施例80a及び実施例80b、ステップ9に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₉H₃₀ClFN₅O₂S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=566.1; 実測値:566.3。
ステップ2. 2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-7-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(350.0mg、0.618mmol)のCH₂Cl₂(10.0mL)中溶液を0℃に冷却した。m-CPBA(160mg、0.927mmol)を一度で加え、混合物を0℃で追加の10分間撹拌した。次いで混合物を飽和NaHCO₃で希釈し、CH₂Cl₂で抽出した。合わせた有機層を0.5N NaOH水溶液で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。

上記残渣(75mg、0.129mmol)のジオキサン(3.0ml)中溶液に、2-メチル-1H-イミダゾール(21.16mg、0.258mmol)及びリン酸三カリウム(82mg、0.387mmol)を加えた。混合物を70℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濃縮乾固した。残渣を0から10%MeOH/DCMで溶出したシリカゲルカラムにより精製して、所望の生成物を得た。

所望の生成物をDCM(2mL)に溶解し、次いでTFA(2.0mL)を加え、室温で1時間撹拌してBocを除去した。混合物を濃縮乾固し、次のステップに直接使用した。C₂₇H₂₄ClFN₇(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=500.2; 実測値:500.2。
ステップ3. 2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-7-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-7-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル(10mg、0.020mmol)のCH₂Cl₂(2.0ml)中溶液に、(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸(7.8mg、0.060mmol)、T3P(23.57μl、0.040mmol)及びTEA(16.73μl、0.120mmol)を加えた。反応物を室温で20分撹拌し、反応物を濃縮し、次いでメタノールで希釈し、分取LCMS(pH=10)を使用して精製して、所望の生成物を得た。C₃₃H₃₃ClFN₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=611.2; 実測値611.2。

(実施例155)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-フェニル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. 2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-フェニル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-7-フェニル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(65.0mg、0.115mmol)のCH₂Cl₂(5.0mL)中溶液を0℃に冷却した。m-CPBA(29.7mg、0.172mmol)を一度で加え、混合物を0℃で追加の10分間撹拌した。次いで混合物を飽和NaHCO₃で希釈し、CH₂Cl₂で抽出した。合わせた有機層を0.5N NaOH水溶液で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。

上記残渣(77.0mg、0.129mmol)及び(S)-(1-メチルピロリジン-2-イル)メタノール(29.6mg、0.257mmol)のTHF(2.0ml)中溶液に、ナトリウムtert-ブトキシド(30.9mg、0.321mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO₃、水で洗浄し、有機相をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を0から15%MeOH/DCMで溶出したシリカゲルカラムにより精製して、所望の生成物を得た。

所望の生成物をDCM(2.0mL)に溶解し、次いでTFA(2.0mL)を加え、室温で1時間撹拌してBocを除去した。混合物を濃縮乾固し、次のステップに直接使用した。C₂₈H₃₀ClFN₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z534.2; 実測値:534.3。
ステップ2. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-フェニル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
実施例151、ステップ3に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₁H₃₂ClFN₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=588.2; 実測値:588.3。

(実施例157a及び実施例157b)
2-((2S,4S)-4-(6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-メトキシブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6-フルオロ-8-メチル-4-(メチルチオ)-7-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-6-フルオロ-8-メチル-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.364mmol、実施例98から調製した通り)、(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(138mg、0.728mmol)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン-(2'-アミノビフェニル-2-イル)(クロロ)パラジウム(1:1)(28.6mg、0.036mmol)(XPhos G2)及びリン酸三カリウム(232mg、1.092mmol)のジオキサン(10mL)及び水(1mL)中混合物を、N₂で3回脱気し、次いで90℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、これを水中に注ぎ入れ、AcOEtで3回抽出し、有機相をNaHCO₃水溶液、ブラインで洗浄した。有機相をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をDCM中0から10%AcOEtで溶出したカラムにより精製して、所望の生成物を得た。C₃₀H₃₁F₄N₆O₂S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=615.2; 実測値:615.2。
ステップ2. 2-((2S,4S)-4-(6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-メトキシブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
実施例155に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例157a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₅H₃₈F₄N₇O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=680.3; 実測値:680.2。
実施例157b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₅H₃₈F₄N₇O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=680.3; 実測値:680.2。

(実施例159a及び実施例159b)
2-((2S,4S)-4-(6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

実施例157に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例159a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₄H₃₅F₅N₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=668.3; 実測値:668.2。
実施例159b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₄H₃₅F₅N₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=668.3; 実測値:668.2。

(実施例160a及び実施例160b)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

実施例157に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例160a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₃H₃₄F₄N₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=636.3; 実測値:636.2。
実施例160b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₃H₃₄F₄N₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=636.3; 実測値:636.2。

(実施例163a及び163b)
2-((2S,4S)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-7-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

実施例157に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₀H₃₁F₄N₆O₂S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=615.2; 実測値:615.2。
ステップ2. 2-((2S,4S)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-7-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
実施例151ステップ2から3に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例163a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₅H₄₀F₄N₉O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=678.3; 実測値:678.2。
実施例163b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₅H₄₀F₄N₉O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=678.3; 実測値:678.2。

(実施例165a及び実施例165b)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-7-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

実施例163に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例165a.ジアステレオマー1.ピーク1。LCMS C₃₂H₃₃F₄N₈O (M+H)⁺の計算値: m/z = 621.3; 実測値: 621.2. ¹H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.03 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.21 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 2H), 5.31 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.87 - 4.53 (m, 4H), 4.33 (s, 1H), 3.63 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.89 (s, 6H), 2.45 (s, 1H), 2.40 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.24 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H).
実施例165b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₂H₃₃F₄N₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=621.3; 実測値:621.2。

(実施例167a及び実施例167b)
2-((2S,4S)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)-4-(6-フルオロ-8-メチル-4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-7-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

実施例157、ステップ1から6に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₀H₃₁F₄N₆O₂S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=615.2; 実測値:615.2。
ステップ2. 2-((2S,4S)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)-4-(6-フルオロ-8-メチル-4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-7-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

実施例151に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例167a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₄H₃₄F₄N₉O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=660.3; 実測値:660.3。
実施例167b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₄H₃₄F₄N₉O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=660.3; 実測値:660.3。

(実施例168a及び実施例168b)
2-((2S,4S)-1-((E)-4,4-ジフルオロブタ-2-エノイル)-4-(6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-6-フルオロ-8-メチル-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

実施例98に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₃H₂₇BrFN₆O₂S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=549.1; 実測値:549.1。
ステップ2. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

実施例155に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₈H₃₆BrFN₇O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=616.2; 実測値:616.2。
ステップ3. 2-((2S,4S)-4-(6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチル-ピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.162mmol)、(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(77mg、0.405mmol)、XPhos Pd G4(13.96mg、0.016mmol)及びリン酸三カリウム(103mg、0.487mmol))のジオキサン(5mL)及び水(1mL)中混合物を、N₂で3回脱気し、次いで90℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、これを水中に注ぎ入れ、AcOEtで3回抽出し、有機相をNaHCO₃水溶液、ブラインで洗浄した。有機相をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をDCM中0から15%MeOH(0.1%NH₃)で溶出したカラムにより精製して、所望の生成物を得た。

精製した化合物をDCM(2mL)に溶解し、次いでTFA(2mL)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌してBocを除去し、反応溶液を濃縮乾固し、次のステップに直接使用した。C₂₉H₃₁F₄N₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=583.3; 実測値:583.2。
ステップ4. 2-((2S,4S)-1-((E)-4,4-ジフルオロブタ-2-エノイル)-4-(6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
実施例151、ステップ3に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例168a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₃H₃₃F₆N₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=687.3; 実測値:687.2。
実施例168b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₃H₃₃F₆N₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=687.3; 実測値:687.2。

(実施例205a及び実施例205b)
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

実施例168に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例205a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₃H₃₃F₄N₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=649.3; 実測値:649.2。
実施例205b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₃H₃₃F₄N₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=649.3; 実測値:649.2。

(実施例206)
2-((2S,4S)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

トリエチルアミン(10.59μl、0.076mmol)を、0℃で2-((2S,4S)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル(8.0mg、0.015mmol)、(E)-4-フルオロブタ-2-エン酸(4.79mg、0.046mmol)及び1-プロパンホスホン酸環状無水物(EtOAc中50%T₃P)(13.56μl、0.046mmol)の酢酸エチル(0.8ml)中溶液に加え、次いで反応物を30分間撹拌した。溶媒を乾燥し、残渣をアセトニトリル/水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₄H₃₉F₂N₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=613.3; 実測値613.4。

(実施例207)
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

(E)-4-フルオロブタ-2-エン酸をブタ-2-イン酸で置き換えて、実施例206に記載した手順に従って、化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₄H₃₈FN₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=593.3; 実測値593.4。

(実施例208)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. 2-((2S,4S)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1においてN,N-ジメチルアゼチジン-3-アミンをN,N,3-トリメチルアゼチジン-3-アミンで置き換えて、実施例147に記載した手順に従って、化合物を調製した。C₃₁H₃₈FN₈(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=541.3; 実測値541.4。
ステップ2. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
塩化アクリロイル(5.02mg、0.055mmol)を、0℃で2-((2S,4S)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル(10.0mg、0.018mmol)及びトリエチルアミン(15.47μl、0.111mmol)のCH₂Cl₂(1.0ml)中溶液に加え、次いで10分間撹拌した。溶媒を乾燥し、残渣をアセトニトリル/水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₄H₄₀FN₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=595.3; 実測値595.5。

(実施例209)
2-((2S,4S)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

トリエチルアミン(10.31μl、0.074mmol)を、0℃で2-((2S,4S)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル(8.0mg、0.015mmol)、(E)-4-フルオロブタ-2-エン酸(4.62mg、0.044mmol)及び1-プロパンホスホン酸環状無水物(EtOAc中50%T₃P)(13.21μl、0.044mmol)のEtOAc(0.8ml)中溶液に加え、次いで反応物を30分間撹拌した。溶媒を乾燥し、残渣をアセトニトリル/水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₅H₄₁F₂N₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=627.3; 実測値627.5。

(実施例226)
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

(E)-4-フルオロブタ-2-エン酸をブタ-2-イン酸で置き換えて、実施例209に記載した手順に従って、化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₅H₄₀FN₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=607.3; 実測値607.4。

(実施例169)
1-((2S,4S)-1-アクリロイル-2-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル)-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-8-カルボニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-4-((7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-6-ヨード-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

7-ブロモ-2,4,6-トリクロロ-8-フルオロ-3-ニトロキノリンを7-ブロモ-2,4-ジクロロ-8-フルオロ-6-ヨード-3-ニトロキノリンで置き換えて、実施例80a及び実施例80b、ステップ1に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₅H₃₁BrClFIN₄O₆(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=743.0; 実測値:743.2。
ステップ2. tert-ブチル(2S,4S)-4-((7-ブロモ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-6-ヨード-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル4-((7-ブロモ-2,6-ジクロロ-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-((7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-6-ヨード-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例9、ステップ1に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₀H₄₂BrFIN₆O₆(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=807.1; 実測値:807.2。
ステップ3. tert-ブチル(2S,4S)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-6-ヨードキノリン-4-イル)アミノ)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(endo)-5-((7-ブロモ-6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-((7-ブロモ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-6-ヨード-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例15、ステップ2に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₀H₄₄BrFIN₆O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=777.2; 実測値:777.2。
ステップ4. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-ヨード-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(S)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-6-ヨードキノリン-4-イル)アミノ)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例14a及び実施例41b、ステップ1に記載した手順に従って、本化合物を調製した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー(0～20%MeOH:DCM)により精製して、所望の生成物を固体として得た。C₃₀H₄₁BrFIN₇O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=788.1; 実測値:788.2。
ステップ5. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-シアノ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-ヨード-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(580mg、0.736mmol)、Zn(CN)₂(432mg、3.68mmol)、Pd(dppf)₂Cl₂・DCM(120mg、0.147mmol)、KOAc(144mg、1.47mmol)のDMA(3.7mL)中溶液を、窒素で約2分間フラッシュした。得られた混合物を150℃で終夜加熱し、次いで室温で水によりクエンチした。混合物をDCM(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0～20%MeOH:DCM)により精製して、生成物を油状物として得た。C₃₁H₄₁BrFN₈O₄(M+H)⁺に対するLC-MSの計算値:m/z=687.2; 実測値687.3。
ステップ6. 2-((2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-シアノ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)酢酸

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-シアノ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例80a及び実施例80b、ステップ5に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₂H₂₅BrFN₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=531.1; 実測値:531.2。
ステップ7. 2-((2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-シアノ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-2-イル)酢酸

2-((2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)酢酸を2-((2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-シアノ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)酢酸で置き換えて、実施例80a及び実施例80b、ステップ6に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₇H₃₃BrFN₈O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=631.2; 実測値:631.3。
ステップ8. tert-ブチル(2S,4S)-2-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-(7-ブロモ-8-シアノ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート

2-((2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-2-イル)酢酸を2-((2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-シアノ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-2-イル)酢酸で置き換えて、実施例80a及び実施例80b、ステップ7に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₇H₃₄BrFN₉O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=630.2; 実測値:630.3。
ステップ9. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-シアノ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-2-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-2-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-(7-ブロモ-8-シアノ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例80a及び実施例80b、ステップ8に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₇H₃₂BrFN₉O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=612.2; 実測値:612.3。
ステップ10. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-シアノ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-シアノ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例80a及び実施例80b、ステップ9に記載した手順に従って、本化合物を調製した。粗製物質を単離せず、更には精製せずに次のステップに使用した。C₄₀H₄₆ClFN₁₁O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=782.4; 実測値:782.4。
ステップ11. 7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-1-((2S,4S)-2-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-8-カルボニトリル塩酸塩

ステップ10からの粗製物質(100mg、0.127mmol)をジオキサン(1mL)に溶解し、次いでHCl(1mL、ジオキサン中4M)を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、濃縮して粗生成物をHCl塩として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。C₃₀H₃₀ClFN₁₁(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=598.2; 実測値:598.3。
ステップ12. 1-((2S,4S)-1-アクリロイル-2-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル)-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-8-カルボニトリル
粗製の7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-1-((2S,4S)-2-(シアノ-メチル)ピペリジン-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-8-カルボニトリル塩酸塩(29mg、0.046mmol)のDCM(1mL)中溶液に、室温でDIEA(159μl、0.914mmol)を滴下添加した。得られた混合物を-78℃に冷却し、DCM(1mL)中の塩化アクリロイル(3.7μL、0.046mmol)を滴下添加した。得られた混合物を-78℃で10分間撹拌した。完結した時点で、反応物をメタノールで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₃H₃₂ClFN₁₁O(M+H)⁺に対するLC-MSの計算値:m/z=652.3; 実測値652.3。

(実施例170)
1-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル)-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-8-カルボニトリル

粗製の7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-1-((2S,4S)-2-(シアノ-メチル)ピペリジン-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-8-カルボニトリル塩酸塩(実施例169、ステップ11、30mg、0.047mmol)及びブタ-2-イン酸(19.9mg、0.236mmol)のDCM(1mL)中溶液に、室温でDIEA(165μL、0.946mmol)を、次いでプロパンホスホン酸無水物(30.1mg、0.0950mmol)(DCM(0.5mL)中)を滴下添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。完結した時点で、反応物をメタノールで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₄H₃₂ClFN₁₁O(M+H)⁺に対するLC-MSの計算値:m/z=664.3; 実測値664.4。

(実施例171)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. 7-ブロモ-6-クロロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4(1H)-ジオン

2-アミノ-4-ブロモ-5-クロロ-3-フルオロ安息香酸を2-アミノ-4-ブロモ-5-クロロ安息香酸で置き換えて、実施例1a及び実施例1b、ステップ2に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₈H₄BrClNO₃(M+H)⁺に対するLC-MSの計算値:m/z=275.9; 実測値275.9。
ステップ2. 7-ブロモ-6-クロロ-3-ニトロキノリン-2,4-ジオール

7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4(1H)-ジオンを7-ブロモ-6-クロロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4(1H)-ジオンで置き換えて、実施例1a及び実施例1b、ステップ3に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₉H₅BrClN₂O₄(M+H)⁺に対するLC-MSの計算値:m/z=318.9; 実測値318.9。
ステップ3. 7-ブロモ-2,4,6-トリクロロ-3-ニトロキノリン

7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-2,4-ジオールを7-ブロモ-6-クロロ-3-ニトロキノリン-2,4-ジオールで置き換えて、実施例1a及び実施例1b、ステップ4に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₉H₃BrCl₃N₂O₂(M+H)⁺に対するLC-MSの計算値:m/z=354.8; 実測値354.8。
ステップ4. tert-ブチル(2S,4S)-4-((7-ブロモ-2,6-ジクロロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

7-ブロモ-2,4,6-トリクロロ-8-フルオロ-3-ニトロキノリン及びtert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレートを7-ブロモ-2,4,6-トリクロロ-3-ニトロキノリン及びtert-ブチル(2S,4S)-4-アミノ-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで各々置き換えて、実施例1a及び実施例1b、ステップ5に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₅H₃₂BrCl₂N₄O₆(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=633.1; 実測値:633.1。
ステップ5. tert-ブチル(2S,4S)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-2,6-ジクロロキノリン-4-イル)アミノ)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(endo)-5-((7-ブロモ-6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-((7-ブロモ-2,6-ジクロロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例15、ステップ2に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₅H₃₄BrCl₂N₄O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=603.1; 実測値:603.1。
ステップ6. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4,8-ジクロロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(endo)-5-((3-アミノ-7-ブロモ-6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-2,6-ジクロロキノリン-4-イル)アミノ)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例23、ステップ1に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₆H₃₂BrCl₂N₄O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=613.1; 実測値:613.1。
ステップ7. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4,8-ジクロロ-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4,8-ジクロロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例89、ステップ1に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₁H₄₃BrClN₆O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=677.2; 実測値:677.3。
ステップ8. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例80a及び実施例80b、ステップ5～8に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₇H₃₄BrClN₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=602.2; 実測値602.2。
ステップ9. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例85、ステップ12に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₅H₂₈ClN₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=556.2; 実測値556.1。
ステップ10. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸を(3-クロロ-2-メチルフェニル)ボロン酸で、及びtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリルで置き換えて、実施例85、ステップ11に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₂H₃₄Cl₂N₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=602.2; 実測値602.2。

(実施例172)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-2-クロロ-6-メチルキノリン-4-イル)アミノ)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

2-アミノ-4-ブロモ-5-クロロ安息香酸を2-アミノ-4-ブロモ-5-メチル安息香酸で置き換えて、実施例171、ステップ1～5に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₆H₃₇BrClN₄O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=583.2; 実測値:583.2。
ステップ2. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4-クロロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(S)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-2-クロロ-6-メチルキノリン-4-イル)アミノ)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例14、ステップ1に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₆H₃₄BrClN₅O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=594.1; 実測値:594.1。
ステップ3. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4-クロロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例80a及び実施例80b、ステップ5～8に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₇H₃₆BrN₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=583.2; 実測値583.2。
ステップ4. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸を(3-クロロ-2-メチルフェニル)-ボロン酸で、及びtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例85、ステップ11に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₄H₄₂ClN₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=629.3; 実測値629.3。
ステップ5. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)-ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例85、ステップ12に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₂H₃₆ClN₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=583.3; 実測値583.3。

(実施例173)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(2-メチルピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4,8-ジクロロ-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4,8-ジクロロ-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例80a、ステップ3にて調製)を、tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4,8-ジクロロ-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例80a及び実施例80b、ステップ5～8に記載した手順に供した。C₂₂H₂₂BrCl₂FN₅O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=556.0; 実測値:556.0。
ステップ2. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(2-メチルピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

磁気撹拌子を装着したスクリューキャップバイアルに、tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4,8-ジクロロ-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.179mmol)、(2-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(37.0mg、0.269mmol)、炭酸ナトリウム(38.0mg、0.359mmol)及びPd(Ph₃P)₄(21mg、18μmol)を、続いてジオキサン(2.0mL)及び水(0.2mL)を入れた。バイアルをテフロン（登録商標）で被覆されたセプタムで密封し、排気し窒素で逆充填した(このプロセスを合計3回繰り返した)。次いで反応物を真空で濃縮し、更には精製せずに次の反応に供した。C₂₈H₂₈BrClFN₆O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=613.1; 実測値:613.1。
ステップ3. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(2-メチルピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(2-メチルピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例85、ステップ12に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物を分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製し、2回目の精製はしなかった。C₂₆H₂₂BrClFN₆O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=567.1; 実測値567.1。
ステップ4. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(2-メチルピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸を(3-クロロ-2-メチルフェニル)-ボロン酸で、及びtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(2-メチルピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリルで置き換えて、実施例85、ステップ11に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物を精製し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用してジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₃H₂₈Cl₂FN₆O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=613.2; 実測値613.2。

(実施例174)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(2-メチルピリジン-3-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1 tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(2-メチルピリジン-3-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4,8-ジクロロ-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4,8-ジクロロ-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例91、ステップ2にて調製)で置き換えて、実施例173、ステップ2に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₇H₂₇BrClFN₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=614.1; 実測値:614.1。
ステップ2. tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(2-メチルピリジン-3-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(2-メチルピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリルをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(2-メチルピリジン-3-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例173、ステップ4に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₄H₃₃Cl₂FN₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=660.2; 実測値:660.2。
ステップ3. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(2-メチルピリジン-3-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)-ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(2-メチルピリジン-3-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)-ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例85、ステップ12に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物を精製し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用し、2回目の精製はせずに、ジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₂H₂₇Cl₂FN₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=614.2; 実測値614.2。

(実施例178a及び178b)
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例91、ステップ3)で置き換えて、実施例80a及び実施例80b、ステップ9に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₅H₃₈Cl₂FN₈O₃S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=739.2; 実測値739.2。
ステップ2. tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換え、N,N,3-トリメチルアゼチジン-3-アミン塩酸塩をN,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン塩酸塩で置き換えて、実施例80a及び実施例80b、ステップ10に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₉H₄₆Cl₂FN₁₀O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=791.3; 実測値791.3。
ステップ3. 2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例87a及び実施例87bに記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例178a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₃H₃₂Cl₂FN₁₀O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=673.2; 実測値673.2。
実施例178b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₃H₃₂Cl₂FN₁₀O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=673.2; 実測値673.2。

(実施例182)
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸を6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾールで置き換えて、実施例85、ステップ11に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₄₀H₄₇Cl₂FN₉O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=806.3; 実測値806.3。
ステップ2. 2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例87a及び実施例87bに記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₄H₃₃Cl₂FN₉O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=688.2; 実測値688.2。

(実施例185a及び185b)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)-ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例178a及び実施例178b、ステップ2)で置き換えて、実施例85、ステップ12に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例185a.ジアステレオマー1.ピーク1。LCMS C₃₂H₃₂Cl₂FN₁₀O (M+H)⁺の計算値m/z = 661.2; 実測値661.2. ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.35 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.21 (dd, J = 16.7, 2.1 Hz, 1H), 5.85-5.79 (m, 2H), 5.32 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.73 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.40-4.30 (m, 2H), 3.61 (dd, J = 13.5, 13.2 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 18.0, 8.0 Hz, 1H), 3.27 -3.20 (m, 3H), 2.89 (s, 6H), 2.50-2.41 (m, 2H), 2.26 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.15-2.10 (m, 1H).
実施例185b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₂H₃₂Cl₂FN₁₀O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=661.2; 実測値661.2。

(実施例189)
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-(2-フルオロアクリロイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ブタ-2-イン酸を2-フルオロアクリル酸で置き換えて、実施例178a及び実施例178b、ステップ3に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。LCMS C₃₂H₃₁Cl₂F₂N₁₀O (M+H)⁺の計算値m/z = 679.2; 実測値679.2. ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.34 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.42-5.28 (m, 2H), 4.78-4.65 (m, 3H), 4.48-4.32 (m, 2H), 3.47 (dd, J = 18.0, 8.0 Hz, 1H), 3.68-3.53 (m, 3H), 3.28 (ddd, J = 16.8, 6.1, 3.3 Hz, 1H), 2.90 (s, 6H), 2.50-2.41 (m, 2H), 2.2 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.20-2.15 (m, 1H).

(実施例191a及び実施例191b)
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-メトキシブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例182、ステップ1)で置き換えて、実施例80a及び実施例80b、ステップ11に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例191a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₅H₃₇Cl₂FN₉O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=720.2; 実測値720.2。
実施例191b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₅H₃₇Cl₂FN₉O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=720.2; 実測値720.2。

(実施例193a及び実施例193b)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

(3-クロロ-2-メチルフェニル)ボロン酸を6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾールで置き換えて、実施例98、ステップ6に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₆H₄₁ClFN₈O₃S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=719.3; 実測値719.3。
ステップ2. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例80a及び実施例80b、ステップ10に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₄₁H₅₁ClFN₁₀O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=785.4; 実測値785.4。
ステップ3. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例85、ステップ12に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例193a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₄H₃₇ClFN₁₀O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=655.3; 実測値655.3。
実施例193b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₄H₃₇ClFN₁₀O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=655.3; 実測値655.3。

(実施例194a及び実施例194b)
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例193、ステップ2)で置き換えて、実施例87a及び実施例87bに記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例194a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₅H₃₇ClFN₁₀O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=667.3; 実測値667.3。
実施例194b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₅H₃₇ClFN₁₀O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=667.3; 実測値667.3。

(実施例198a及び実施例198b)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(5,6-ジメチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ2において6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾールを5,6-ジメチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾールで置き換えて、実施例193a及び実施例193b、ステップ1～3に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例198a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₅H₄₀FN₁₀O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=635.3; 実測値635.3。
実施例198b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₅H₄₀FN₁₀O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=635.3; 実測値635.3。

(実施例199)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6-フルオロ-7-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6-フルオロ-7-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-8-メチル-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート

(3-クロロ-2-メチルフェニル)ボロン酸を(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ボロン酸で置き換えて、実施例98、ステップ6に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₀H₃₃F₂N₆O₂S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=579.2; 実測値579.2。
ステップ2. tert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6-フルオロ-7-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6-フルオロ-7-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-8-メチル-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例98、ステップ7に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₅H₄₂F₂N₇O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=646.3; 実測値646.2。
ステップ3. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6-フルオロ-7-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6-フルオロ-7-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例85、ステップ12に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₃H₃₆F₂N₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=600.2; 実測値600.0。

(実施例200a及び実施例200b)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-7-(5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ2において6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾールを5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾールで置き換えて、実施例193a及び実施例193b、ステップ1から3に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例200a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₄H₃₈FN₁₀O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=621.3; 実測値621.3。
実施例200b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₄H₃₈FN₁₀O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=621.3; 実測値621.3。

(実施例210)
2-((2S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-(m-トリル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-7-(m-トリル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

(3-クロロ-2-メチルフェニル)ボロン酸をm-トリルボロン酸で置き換えて、実施例91、ステップ4に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₉H₃₁ClFN₆O₂S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=581.2; 実測値:581.2。
ステップ2. tert-ブチル(2S)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-(m-トリル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-7-(m-トリル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例91、ステップ5に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₄H₄₀ClFN₇O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=648.3; 実測値:648.3。
ステップ3. 2-((2S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-(m-トリル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-(m-トリル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例85、ステップ12に記載した手順に従って、本化合物を調製した。反応物をアセトニトリルで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物を得た。C₃₂H₃₄ClFN₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=602.2; 実測値:602.2。

(実施例211)
2-((2S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(m-トリル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S)-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(m-トリル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-7-(m-トリル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)-ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例210、ステップ1に従って調製した)で置き換えて、実施例80a及び実施例80b、ステップ10に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₄H₄₁ClFN₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=647.3; 実測値647.3。
ステップ2. tert-ブチル(2S)-2-(シアノメチル)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-7-(m-トリル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート

磁気撹拌子を装着したスクリューキャップバイアルに、tert-ブチル(2S)-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(m-トリル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(55.0mg、0.085mmol)、メチルボロン酸(25.4mg、0.425mmol)、K₃PO₄(54.1mg、0.255mmol)及びXPhos Pd G4(36.6mg、0.042mmol)を、続いてジオキサン(3.5mL)及び水(1mL)を入れた。バイアルを窒素で5分間パージした。次いで反応物を100℃で45分間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をブラインで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、シリカゲル上で精製して、所望の生成物を得た。C₃₅H₄₄FN₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=627.4; 実測値:627.4。
ステップ3. 2-((2S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(m-トリル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)-ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S)-2-(シアノメチル)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-7-(m-トリル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例85、ステップ12に記載した手順に従って、本化合物を調製した。反応物をアセトニトリルで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物を得た。LCMS C₃₂H₃₅ClFN₈O (M+H)⁺の計算値: m/z = 601.3; 実測値: 601.3. ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 7.96 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.83-5.70 (m, 2H), 5.30-5.22 (m, 1H), 5.10-4.94 (m, 1H), 4.77-4.07 (m, 1H), 4.50-3.70 (m, 4H), 3.67-3.55 (m, 1H), 3.44-3.17 (m, 2H), 2.45-2.10 (m, 16H), 1.33 (s, 3H).

(実施例212a及び実施例212b)
2-((2S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S)-4-(8-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾールを2-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランで置き換えて、実施例80a及び実施例80b、ステップ9に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₃H₃₁Cl₂FN₅O₂S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=650.2; 実測値650.2。
ステップ2. tert-ブチル(2S)-4-(8-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S)-4-(8-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例80a及び実施例80b、ステップ10に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₈H₄₁Cl₂FN₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=716.3; 実測値716.3。
ステップ3. 2-((2S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S)-4-(8-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例85、ステップ12に記載した手順に従って、本化合物を調製した。反応物をアセトニトリルで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物を得た。
実施例212a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₆H₃₅Cl₂FN₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=670.2; 実測値670.2。
実施例212b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₆H₃₅Cl₂FN₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=670.2; 実測値670.2。

(実施例215a及び実施例215b)
2-((2S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S)-4-(8-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例212a及び実施例212b、ステップ1から調製した)で置き換えて、実施例91、ステップ5に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₈H₄₀Cl₂FN₆O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=717.3; 実測値717.3。
ステップ2. 2-((2S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-メトキシブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリルをtert-ブチル(2S)-4-(8-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例80a及び実施例80b、ステップ11に記載した手順に従って、本化合物を調製した。反応物をアセトニトリルで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物を得た。
実施例215a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₆H₃₄Cl₂FN₆O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=671.2; 実測値671.2。
実施例215b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₆H₃₄Cl₂FN₆O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=671.2; 実測値671.2。

(実施例216a及び実施例216b)
2-((2S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S)-4-(8-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

(3-クロロ-2-メチルフェニル)ボロン酸を2-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランで置き換えて、実施例91、ステップ4に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₂H₃₀Cl₂FN₆O₂S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=651.2; 実測値651.2。
ステップ2. tert-ブチル(2S)-4-(8-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S)-4-(8-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例80a及び実施例80b、ステップ10に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₇H₄₀Cl₂FN₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=717.3; 実測値717.3。
ステップ3. 2-((2S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-メトキシブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリルをtert-ブチル(2S)-4-(8-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例80a及び実施例80b、ステップ11に記載した手順に従って、本化合物を調製した。反応物をアセトニトリルで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物を得た。
実施例216a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₅H₃₄Cl₂FN₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=671.2; 実測値671.2。
実施例216b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₅H₃₄Cl₂FN₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=671.2; 実測値671.2。

(実施例217)
2-((2S)-4-(8-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S)-4-(8-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例216a及び実施例216b、ステップ3から調製した)で、及びブタ-2-イン酸を(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸で置き換えて、実施例87a及び実施例87bに記載した手順に従って、本化合物を調製した。反応物をアセトニトリルで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物をジアステレオマーの混合物として得た。C₃₈H₄₁Cl₂FN₉O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=728.3; 実測値728.3。

(実施例220a及び実施例220b)
8-(1-((2S)-1-アクリロイル-2-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-7-イル)-1-ナフトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S)-4-(8-クロロ-7-(8-シアノナフタレン-1-イル)-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

(3-クロロ-2-メチルフェニル)ボロン酸を8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-ナフトニトリルで置き換えて、実施例91、ステップ4に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₃H₃₀ClFN₇O₂S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=642.2; 実測値642.2。
ステップ2. tert-ブチル(2S)-4-(8-クロロ-7-(8-シアノナフタレン-1-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S)-4-(8-クロロ-7-(8-シアノナフタレン-1-イル)-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例80a及び実施例80b、ステップ10に記載した手順に従って、本化合物を調製した。反応物をアセトニトリルで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して2種のジアステレオマーを単離し、これらを各々別々に次のステップに使用した。
ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₈H₄₀ClFN₉O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=708.3; 実測値708.3。
ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₈H₄₀ClFN₉O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=708.3; 実測値708.3。
ステップ3. 8-(1-((2S)-1-アクリロイル-2-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-7-イル)-1-ナフトニトリル
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-メトキシブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリルをtert-ブチル(2S)-4-(8-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(ジアステレオマー1及びジアステレオマー2、ステップ2はそれぞれ別々に操作した)で置き換えて、実施例80a及び実施例80b、ステップ11に記載した手順に従って、本化合物を調製した。反応物をアセトニトリルで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物を得た。
実施例220a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₆H₃₄ClFN₉O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=662.3; 実測値662.3。
実施例220b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₆H₃₄ClFN₉O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=662.3; 実測値662.3。

(実施例221a及び実施例221b)
2-((2S)-1-アクリロイル-4-(7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4-クロロ-6-フルオロ-8-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(endo)-5-((3-アミノ-7-ブロモ-6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)-8-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-6-ヨードキノリン-4-イル)アミノ)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例98、ステップ2から調製した)で置き換えて、実施例23、ステップ1に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₂H₂₂BrClFIN₅O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=648.0; 実測値:648.0。
ステップ2. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-6-フルオロ-8-ヨード-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4,8-ジクロロ-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4-クロロ-6-フルオロ-8-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例80a及び実施例80b、ステップ4に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₃H₂₅BrFIN₅O₂S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=660.0; 実測値:660.0。
ステップ3. tert-ブチル(2S)-4-(7-ブロモ-6-フルオロ-8-メチル-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-6-フルオロ-8-ヨード-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-6-フルオロ-8-ヨード-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例98、ステップ5に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₄H₂₈BrFN₅O₂S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=548.1; 実測値:548.1。
ステップ4. tert-ブチル(2S)-4-(7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S)-4-(7-ブロモ-6-フルオロ-8-メチル-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで、及び6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾールを2-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランで置き換えて、実施例80a及び実施例80b、ステップ9に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₄H₃₄ClFN₅O₂S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=630.2; 実測値:630.2。
ステップ5. tert-ブチル(2S)-4-(7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S)-4-(7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例80a及び実施例80b、ステップ10に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₉H₄₄ClFN₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=696.3; 実測値696.3。
ステップ6. 2-((2S)-1-アクリロイル-4-(7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-メトキシブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリルをtert-ブチル(2S)-4-(7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例80a及び実施例80b、ステップ11に記載した手順に従って、本化合物を調製した。反応物をアセトニトリルで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物を得た。
実施例221a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₇H₃₈ClFN₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=650.3; 実測値650.3。
実施例221b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₇H₃₈ClFN₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=650.3; 実測値650.3。

(実施例229)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-8-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4R)-4-((7-ブロモ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-6-ヨード-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

7-ブロモ-2,4,6-トリクロロ-8-フルオロ-3-ニトロキノリンを7-ブロモ-2,4-ジクロロ-8-フルオロ-6-ヨード-3-ニトロキノリンで、及びtert-ブチル(endo)-5-アミノ-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-アミノ-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例15、ステップ1に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₀H₄₂BrFIN₆O₆(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=807.1; 実測値:807.1。
ステップ2. tert-ブチル(2S,4R)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-6-ヨードキノリン-4-イル)アミノ)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(endo)-5-((7-ブロモ-6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4R)-4-((7-ブロモ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-6-ヨード-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例15、ステップ2に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₀H₄₄BrFIN₆O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=777.2; 実測値:777.1。
ステップ3. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(S)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4R)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-6-ヨードキノリン-4-イル)アミノ)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例1、ステップ8に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₁H₄₂BrFIN₆O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=787.2; 実測値:787.1。
ステップ4. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

バイアルに、tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.37g、1.74mmol)、CuI(0.050g、0.26mmol)、1,10-フェナントロリン(0.047g、0.26mmol)及びKF(0.303g、5.22mmol)を入れた。DMSO(3mL)を加え、混合物を5分間脱気した後、ホウ酸トリメチル(0.58mL、0.26mmol)及びトリメチル(トリフルオロ-メチル)シラン(2.61mL、5.22mmol)を加えた。混合物を更に分間脱気し、次いで80℃に3時間加熱した。追加のトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(2.61mL、5.22mmol)を加え、次いで反応物を80℃で15時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、EtOAc(10mL)で希釈した。有機相を水(10mL×3)により3回洗浄し、濃縮し、シリカゲル上で精製して、所望の生成物 (1.04g、82%)を得た。C₃₂H₄₂BrF₄N₆O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=729.2; 実測値:729.2。
ステップ5. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例80a及び実施例80b、ステップ5～8に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₈H₃₃BrF₄N₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=654.2; 実測値654.1。
ステップ6. tert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-8-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート

2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリルをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例16、ステップ6に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₇H₃₈F₅N₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=721.3; 実測値721.2。
ステップ7. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-8-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-8-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例16、ステップ5に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₅H₃₂F₅N₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=675.3; 実測値675.2。

(実施例230a及び実施例230b)
2-((2S,4S)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-8-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

tert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-8-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.15mmol)のTFA(1.0mL)中溶液を、室温で10分間撹拌した後、濃縮乾固した。濃縮した残渣をアセトニトリル(1.0mL)に再溶解し、DIPEA(0.27mL、1.5mmol)を加えた。混合物を氷浴中で冷却し、(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸(30mg、0.23mmol)、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt.%、0.19mL、0.31mmol)を加えた。完結した時点で、反応物をアセトニトリルで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製し、次いで分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して再度精製して、所望の生成物を得た。
実施例230a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₈H₃₉F₅N₉O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=732.3; 実測値732.3。
実施例230b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₈H₃₉F₅N₉O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=732.3; 実測値732.3。

(実施例231a及び実施例231b)
3-(1-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル)-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-8-イル)プロパンニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-ヨード-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(S)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4R)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-6-ヨードキノリン-4-イル)アミノ)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例14、ステップ1に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₀H₄₁BrFIN₇O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=788.1; 実測値:788.3。
ステップ2. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-(2-シアノエチル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-ヨード-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(650mg、0.82mmol)のDMF(3.0mL)中溶液に、酢酸パラジウム(II)(18.5mg、0.082mmol)、トリ-o-トリルホスフィン(50mg、0.16mmol)、トリエチルアミン(0.17mL、1.24mmol)及びアクリロニトリル(87mg、1.65mmol)を加えた。混合物を5分間脱気した後、80℃に1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAc(3mL)で希釈した。有機相を水(3mL×3)により3回洗浄し、濃縮し、THF(3.0mL)に再溶解し、0℃に冷却した。スーパーヒドリド(THF中1.0M、0.29mL、1.65mmol)を滴下添加し、30分間撹拌した。次いで反応を飽和NaHCO₃溶液の添加でクエンチし、EtOAc(10mL)で抽出した。有機相を濃縮し、シリカゲル(DCM中MeOH、0～20%濃度勾配)上で精製して、所望の生成物(480mg、91%)を得た。C₃₃H₄₅BrFN₈O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=715.3; 実測値:715.4。
ステップ3. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-(2-シアノエチル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-(2-シアノエチル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例80a及び実施例80b、ステップ5～8に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₉H₃₆BrFN₉O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=640.2; 実測値:640.2。
ステップ4. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-(2-シアノエチル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-(2-シアノエチル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例80a及び実施例80b、ステップ9に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₄₂H₅₀ClFN₁₁O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=810.4; 実測値:810.3。
ステップ5. 3-(1-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル)-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-8-イル)プロパンニトリル

tert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-8-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-(2-シアノエチル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで、及び(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸を2-ブチン酸で置き換えて、実施例230a及び実施例230bに記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例231a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₆H₃₆ClFN₁₁O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=692.3; 実測値692.4。
実施例231b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₆H₃₆ClFN₁₁O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=692.3; 実測値692.4。

(実施例232)
3-(7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-1-((2S,4S)-2-(シアノメチル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-8-イル)プロパンニトリル

2-ブチン酸を(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸で置き換えて、実施例231a及び実施例231bに記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₈H₄₃ClFN₁₂O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=737.3; 実測値:737.2。

(実施例233a及び実施例233b)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4R)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-6-ヨードキノリン-4-イル)アミノ)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン二塩酸塩をN,N,3-トリメチルアゼチジン-3-アミン二塩酸塩で置き換えて、実施例229、ステップ1～2に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₁H₄₆BrFIN₆O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=791.2; 実測値:791.1。
ステップ2. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-ヨード-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4R)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-6-ヨードキノリン-4-イル)アミノ)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4R)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-6-ヨードキノリン-4-イル)アミノ)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例231a及び実施例231b、ステップ1に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₁H₄₃BrFIN₇O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=802.3; 実測値:802.3。
ステップ3. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-ヨード-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例229、ステップ4～5に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₈H₃₄BrF₄N₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=669.2; 実測値:669.3。
ステップ4. tert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)-ピペリジン-1-カルボキシレート(80mg、0.12mmol)のジオキサン(1.0mL)及び水(0.2mL)中溶液に、Pd(PPh₃)₄(13.9mg、0.012mmol)、リン酸三カリウム(76mg、0.36mmol)及び(5-フルオロキノリン-8-イル)ボロン酸(46mg、0.24mmol)を加えた。混合物を5分間脱気した後、100℃に2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAc(3mL)及び飽和NH₄Cl溶液(3mL)で希釈した。有機相を濃縮し、シリカゲル(DCM中MeOH、0～20%濃度勾配)上で精製して、所望の生成物(62mg、70%)を得た。C₃₇H₃₉F₅N₉O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=736.3; 実測値:736.4。
ステップ5. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例16、ステップ5に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例233a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₅H₃₃F₅N₉O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=690.3; 実測値690.2。
実施例233b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₅H₃₃F₅N₉O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=690.3; 実測値690.2。

(実施例234)
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-(2-シアノエチル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例231a及び実施例231b、ステップ5に記載した手順に従って、本化合物を調製した。LCMS C₃₆H₃₃F₅N₉O (M+H)⁺の計算値: m/z = 702.3; 実測値: 702.1. ¹H NMR (TFA塩) (600 MHz, DMSO-d₆) δ 10.78 (s, 1H), 8.88 (ddd, J = 7.5, 4.2, 1.9 Hz, 1H), 8.62 (dt, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.42 - 8.37 (m, 1H), 7.82 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.3, 4.1, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dq, J = 11.0, 3.7 Hz, 1H), 5.94 (dq, J = 30.1, 14.2, 13.1 Hz, 1H), 5.16 (ddd, J = 24.4, 11.6, 5.9 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.71 - 4.50 (m, 3H), 4.28 (s, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 1H), 3.47 (ddd, J = 35.2, 16.8, 9.5 Hz, 1H), 3.19 (dddd, J = 20.9, 16.7, 8.7, 5.8 Hz, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.46 - 2.41 (m, 2H), 2.12 - 2.05 (m, 3H), 1.70 (s, 3H).

(実施例235a及び実施例235b)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

(5-フルオロキノリン-8-イル)ボロン酸を(2-クロロ-3-メチルフェニル)ボロン酸で置き換えて、実施例233a及び実施例233b、ステップ4に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₅H₄₀ClF₄N₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=715.3; 実測値:715.1。
ステップ2. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例16、ステップ5に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例235a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₃H₃₄ClF₄N₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=669.2; 実測値669.2。
実施例235b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₃H₃₄ClF₄N₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=669.2; 実測値669.2。

(実施例237)
2-((2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-(2-シアノエチル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例232に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₆H₄₁ClF₄N₉O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=726.3; 実測値726.2。

(実施例238a及び実施例238b)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

(5-フルオロキノリン-8-イル)ボロン酸を(3-クロロ-2-メチルフェニル)ボロン酸で置き換えて、実施例233a及び実施例233b、ステップ4に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₅H₄₀ClF₄N₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=715.3; 実測値:715.1。
ステップ2. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例16、ステップ5に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例238a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₃H₃₄ClF₄N₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=669.2; 実測値669.4。
実施例238b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₃H₃₄ClF₄N₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=669.2; 実測値669.4。

(実施例240)
2-((2S,4S)-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-(2-シアノエチル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例232に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₆H₄₁ClF₄N₉O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=726.3; 実測値726.3。

(実施例242a及び実施例242b)
2-((2S,4S)-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]3-(1-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル)-7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-8-イル)プロパンニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-8-(2-シアノエチル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-(2-シアノエチル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例235a及び実施例235b、ステップ1に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₇H₄₃ClFN₈O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=701.3; 実測値701.2。
ステップ2. 3-(1-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル)-7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-8-イル)プロパンニトリル

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-(2-シアノエチル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-8-(2-シアノエチル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例231a及び実施例231b、ステップ5に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例242a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₆H₃₇ClFN₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=667.3; 実測値667.4。
実施例242b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₆H₃₇ClFN₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=667.3; 実測値667.4。

(実施例243a及び実施例243b)
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(7-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

(5-フルオロキノリン-8-イル)ボロン酸を(3-クロロ-2-メトキシフェニル)ボロン酸で置き換えて、実施例2330a及び実施例233b、ステップ4に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₅H₄₀ClF₄N₈O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=731.3; 実測値:731.4。
ステップ2. 2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(7-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-(2-シアノエチル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例231a及び実施例231b、ステップ5に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例243a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₄H₃₄ClF₄N₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=697.2; 実測値697.2。
実施例243b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₄H₃₄ClF₄N₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=697.2; 実測値697.2。

(実施例244)
2-((2S,4S)-4-(7-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-(2-シアノエチル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例232に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₆H₄₁ClF₄N₉O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=742.3; 実測値742.2。

(実施例245a及び実施例245b)
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート

(5-フルオロキノリン-8-イル)ボロン酸を(2-メトキシ-3-メチルフェニル)ボロン酸で置き換えて、実施例233a及び実施例233b、ステップ4に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₆H₄₃F₄N₈O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=711.3; 実測値:711.5。
ステップ2. 2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-(2-シアノエチル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例231a及び実施例231b、ステップ5に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例245a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₅H₃₇F₄N₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=677.3; 実測値677.4。
実施例245b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₅H₃₇F₄N₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=677.3; 実測値677.4。

(実施例246)
2-((2S,4S)-4-(7-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-(2-シアノエチル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例232に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₇H₄₄F₄N₉O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=722.4; 実測値722.5。

(実施例204)
3-(1-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル)-7-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-8-イル)プロパンニトリル

(2-クロロ-3-メチルフェニル)ボロン酸を(3-クロロ-2-メトキシフェニル)ボロン酸で置き換えて、実施例242a及び実施例242b、ステップ1～2に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例204a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₆H₃₇ClFN₈O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=683.3; 実測値683.5。
実施例204b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₆H₃₇ClFN₈O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=683.3; 実測値683.5。

(実施例247)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

7-ブロモ-2,4,6-トリクロロ-8-フルオロ-3-ニトロキノリンを7-ブロモ-2,4-ジクロロ-8-フルオロ-6-ヨード-3-ニトロキノリンで置き換えて、実施例80a及び実施例80b、ステップ1に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₅H₃₁BrClFIN₄O₆(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=743.1; 実測値:743.1。
ステップ2. tert-ブチル(2S,4S)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-6-ヨードキノリン-4-イル)アミノ)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-2,6-ジクロロ-8-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-((7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-6-ヨード-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例80a及び実施例80b、ステップ2に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₅H₃₃BrClFIN₄O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=713.1; 実測値:713.1。
ステップ3. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4-クロロ-6-フルオロ-8-ヨード-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-6-ヨードキノリン-4-イル)アミノ)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-6-ヨードキノリン-4-イル)アミノ)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例98、ステップ3に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₅H₃₀BrClFN₅O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=724.0; 実測値:724.1。
ステップ4. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-6-フルオロ-8-ヨード-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4-クロロ-6-フルオロ-8-ヨード-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4-クロロ-6-フルオロ-8-ヨード-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例98、ステップ4に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₆H₃₃BrFIN₅O₄S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=736.0; 実測値:736.1。
ステップ5. 2-((2S,4S)-4-(7-ブロモ-6-フルオロ-8-ヨード-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)酢酸

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-6-フルオロ-8-ヨード-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例80a及び実施例80b、ステップ5に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₁₇H₁₇BrFIN₅O₂S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=580.0; 実測値:580.1。
ステップ6. 2-((2S,4S)-4-(7-ブロモ-6-フルオロ-8-ヨード-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-2-イル)酢酸

2-((2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-2-イル)酢酸を2-((2S,4S)-4-(7-ブロモ-6-フルオロ-8-ヨード-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)酢酸で置き換えて、実施例80a及び実施例80b、ステップ6に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₂H₂₅BrFIN₅O₄S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=680.0; 実測値:680.1。
ステップ7. tert-ブチル(2S,4S)-2-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-(7-ブロモ-6-フルオロ-8-ヨード-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート

2-((2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-2-イル)酢酸をtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-6-フルオロ-8-ヨード-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例80a及び実施例80b、ステップ7に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₂H₂₆BrFIN₆O₃S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=679.0; 実測値:679.1。
ステップ8. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-6-フルオロ-8-ヨード-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-2-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-2-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-(7-ブロモ-6-フルオロ-8-ヨード-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例80a及び実施例80b、ステップ8に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₂H₂₄BrFIN₆O₂S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=661.0; 実測値:661.1。
ステップ9. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-6-フルオロ-8-メチル-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4-クロロ-6-フルオロ-8-ヨード-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4-クロロ-6-フルオロ-8-ヨード-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例98、ステップ5に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₃H₂₇BrFN₆O₂S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=549.1; 実測値:549.1。
ステップ10. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-8-クロロ-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-6-フルオロ-8-メチル-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例91、ステップ4に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₀H₃₃ClFN₆O₂S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=595.2; 実測値595.0。
ステップ11. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(メチルチオ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びN,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン二塩酸塩で置き換えて、実施例80a及び実施例80b、ステップ10に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₄H₄₁ClFN₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=647.3; 実測値647.2。
ステップ12. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)-ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例85、ステップ12に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₂H₃₅ClFN₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=601.3; 実測値601.2。

(実施例248)
2-((2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

実施例247、ステップ1～11に記載した手順に従って本化合物を調製して、tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)-ピペリジン-1-カルボキシレートを得た。
ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

実施例247、ステップ1～11に記載した手順に従って本化合物を調製して、tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)-ピペリジン-1-カルボキシレートを得た。C₃₄H₄₁ClFN₈O₂(M+H)⁺に対するLC/MSの計算値 m/z=647.3; 実測値647.2。
ステップ2. 2-((2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(27.0mg、0.047mmol)のCH₂Cl₂(2.0mL)及びTFA(1.0mL)中溶液を、室温で30分間撹拌した後、濃縮乾固して、2-((2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリルを得た。C₂₉H₃₃ClFN₈(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=547.3; 実測値547.2。
ステップ3. 2-((2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
ステップ2からの濃縮残渣(10.0mg、0.018mmol)をEtOAc(1.0mL)に再溶解し、酢酸エチル(0.8ml)中の(E)-4-フルオロブタ-2-エン酸(5.71mg、0.055mmol)及び1-プロパンホスホン酸環状無水物(EtOAc中50%T₃P)(16.32μl、0.055mmol)を0℃で冷却し、続いてトリエチルアミン(12.74μl、0.091mmol)を加えた。反応物を室温に加温し、30分間撹拌した。完結した時点で、反応物をアセトニトリルで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物を得た。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。LCMS C₃₃H₃₆ClF₂N₈O (M+H)⁺の計算値m/z = 633.3; 実測値633.2. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.04 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.23 (dt, J = 7.7, 2.3 Hz, 1H), 6.90 - 6.76 (m, 2H), 5.80 (m, 1H), 5.34 - 5.24 (m, 1H), 5.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.71 (d, J = 47.9 Hz, 3H), 4.34 (m, 3H), 3.62 (d, J = 14.1 Hz,3H), 3.45 - 3.17 (m, 3H), 2.90 (s, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.24 (d, J = 3.3 Hz, 3H).

(実施例249)
2-((2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. 2-((2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
(E)-4-フルオロブタ-2-エン酸を(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸HCl及びDIPEAで置き換えて、実施例248、ステップ3に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₅H₄₂ClFN₉O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=658.3; 実測値658.2。

(実施例251)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

実施例247、ステップ10からのtert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(メチルスルホニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(134.7mg、0.226mmol)のCH₂Cl₂(1.0mL)中溶液を0℃に冷却した。m-CPBA(78mg、0.453mmol)を一度で加え、混合物を0℃で追加の30分間撹拌した。次いで混合物を飽和NaHCO₃で希釈し、CH₂Cl₂で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。

濃縮した残渣(47mg、0.075mmol)に、(S)-(1-メチルピロリジン-2-イル)メタノール(17.34mg、0.151mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(18.08mg、0.188mmol)及びTHF(3.0ml)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を飽和NaHCO₃及びブラインで洗浄し、乾燥し、次のステップにそのまま使用した。C₃₅H₄₂ClFN₇O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=662.2; 実測値662.2。
ステップ2. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)-ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例85、ステップ12に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₃H₃₆ClFN₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=616.2; 実測値616.2。

(実施例253)
2-((2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. 2-((2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
実施例248、ステップ2～3に記載した手順に従って、実施例251、ステップ1から本化合物を調製して、所望の生成物をジアステレオマーの混合物として得た、C₃₄H₃₇ClF2N₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=648.2; 実測値648.2。

(実施例254)
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. 2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
(E)-4-フルオロブタ-2-エン酸をブタ-2-イン酸で置き換え、実施例248、ステップ2及び3に記載した手順に従って、実施例251、ステップ1から本化合物を調製して、所望の生成物をジアステレオマーの混合物として得た、C₃₄H₃₆ClFN₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=628.2; 実測値628.2。

(実施例255)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン二塩酸塩をN,N-3-トリメチルアゼチジン-3-アミン塩酸塩で置き換えて、実施例247、ステップ11に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₅H₄₃ClFN₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=661.2; 実測値661.2。
ステップ2. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
実施例247、ステップ12に記載した手順に従って、実施例255、ステップ1から本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₃H₃₇ClFN₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=615.3; 実測値615.2。

(実施例256)
2-((2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. 2-((2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
実施例248、ステップ2～3に記載した手順に従って、実施例255、ステップ1から本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₄H₃₈ClF₂N₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=647.2; 実測値647.2。

(実施例257)
2-((2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. 2-((2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
ブタ-2-イン酸を4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-イン酸塩酸塩で置き換え、実施例87a及び実施例87bに記載した手順に従って、実施例255、ステップ1から本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₆H₄₄ClFN₉O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=672.2; 実測値672.2。

(実施例259)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(3-オキソモルホリノ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(3-オキソモルホリノ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

濃縮した残渣(30mg、0.048mmol)に、モルホリン-3-オン(9.67mg、0.096mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(4.6mg、0.048mmol)及びTHF(2.0ml)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を飽和NaHCO₃及びブラインで洗浄し、乾燥し、次のステップにそのまま使用した。C₃₃H₃₆ClFN₇O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=648.2; 実測値648.2。
ステップ2. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(3-オキソモルホリノ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
実施例247、ステップ12に記載した手順に従って、実施例259、ステップ1から本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₁H₃₀ClFN₇O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=602.2; 実測値602.2。

(実施例260)
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(3-オキソモルホリノ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. 2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(3-オキソモルホリノ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
実施例254、ステップ2に記載した手順に従って、実施例259、ステップ1から本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₂H₃₀ClFN₇O₃.(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=614.2; 実測値614.2。

(実施例262)
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(R)-6-シアノ-5-ヒドロキシ-3-オキソヘキサノエート

2.0M LDA(100ml、200mmol)の無水THF(223ml)中溶液を-78℃に1時間冷却し、次いでtert-ブチルアセテート(26.9ml、200mmol)を撹拌しながら20分かけて滴下添加した。-78℃で追加の40分維持した後、エチル(R)-4-シアノ-3-ヒドロキシブタノエート(10.5g、66.8mmol)の溶液を滴下添加した。混合物を-40℃で4時間撹拌し、次いで適切な量のHCl(2M)を混合物に加えて、pHを約6で維持した。このクエンチの間、混合物の温度を-10℃で維持した。完結した時点で、混合物の温度を0℃に冷却した。混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO₃(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥し、蒸発させて、物質を黄色の油状物として得た(15.0g、収率99%)。
ステップ2. tert-ブチル(2S,4R)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(R)-6-シアノ-5-ヒドロキシ-3-オキソヘキサノエート(15.0g、66.0mmol)の酢酸(110ml)中溶液を、酸化白金(IV)水和物(0.868g、3.30mmol)で処理した。パールボトルを排気し、H₂で3回逆充填し、H₂雰囲気(45psi、4回再充填した)下22℃で3時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケーキをEtOHで洗浄した。濾液を濃縮して、約9:1のcis:transジアステレオマー比を有する生成物を得た。

残渣をメタノール(100mL)に溶解し、次いでBoc-無水物(15.32ml、66.0mmol)、炭酸ナトリウム(13.99g、132mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物(11.7g、56%)を得た。C₁₆H₂₉NNaO₅(M+Na)⁺ に対するLCMSの計算値:m/z=338.2; 実測値:338.2。
ステップ3. tert-ブチル(2S,4S)-4-アジド-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4R)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(2.10g、6.66mmol)のDCM(33ml)中溶液に、0℃でMs-Cl(0.67mL、8.66mmol)を加えた。1時間撹拌した後、反応物を水で希釈し、有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をDMFに溶解し、アジ化ナトリウム(1.3g、20mmol)を加え、反応混合物を70℃で5時間加熱した。室温に冷却した後、反応物をEtOAc及び水で希釈した。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物(1.90g、84%)を得た。(生成物-Boc)C₁₁H₂₁N₄O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=241.2; 実測値:241.2。
ステップ4. tert-ブチル(2S,4S)-4-アミノ-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-アジド-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.9g、5.58mmol)のメタノール(27.9ml)中溶液に、10%炭素担持パラジウム(0.594g、0.558mmol)を加えた。反応混合物を真空下で排気し、H₂で再充填し、室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、そのまま使用した(1.5g、85%)。C₁₆H₃₁N₂O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=315.2; 実測値:315.2。
ステップ5. メチル2-アミノ-3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾエート

メチル2-アミノ-4-ブロモ-3-フルオロベンゾエート(349mg、1.407mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(429mg、1.688mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(115mg、0.141mmol)及び酢酸カリウム塩、無水物(304mg、3.10mmol)の混合物に窒素を入れ、100℃で4時間撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、DCMで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(0.40g、96%)を得た。C₁₄H₂₀BFNO₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=296.1; 実測値:296.1。
ステップ6. メチル3-アミノ-2-フルオロ-3'-メチル-2'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシレート

1-ブロモ-3-メチル-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(280mg、1.171mmol)、メチル2-アミノ-3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾエート(380mg、1.289mmol)、テトラキス(135mg、0.117mmol)及び重炭酸ナトリウム(197mg、2.343mmol)の1,4-ジオキサン(8.0mL)/水(1.6mL)中混合物を、90℃で6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮し、更には精製せずに次のステップに直接使用した。C₁₆H₁₄F₄NO₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=328.1; 実測値:328.1。
ステップ7. メチル3-アミノ-6-クロロ-2-フルオロ-3'-メチル-2'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシレート

メチル3-アミノ-2-フルオロ-3'-メチル-2'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシレート(380mg、1.161mmol)のDMF(3.87ml)中溶液に、室温でNCS(171mg、1.277mmol)を加えた。混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を水及びDCMで希釈した。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮し、更には精製せずに次のステップに直接使用した。C₁₆H₁₃ClF₄NO₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=362.1; 実測値:362.1。
ステップ8. メチル6-クロロ-3-(3-エトキシ-3-オキソプロパンアミド)-2-フルオロ-3'-メチル-2'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシレート

エチル3-クロロ-3-オキソプロパノエート(0.178ml、1.393mmol)を、室温でメチル3-アミノ-6-クロロ-2-フルオロ-3'-メチル-2'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシレート(0.420g、1.161mmol)及びTEA(0.194ml、1.393mmol)のDCM(10mL)中溶液に滴下添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。反応物を水及びDCMで希釈した。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(0.32g、3ステップかけて58%)を得た。C₂₁H₁₉ClF₄NO₅(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=476.1; 実測値:476.1。
ステップ9. エチル2,4,6-トリクロロ-8-フルオロ-7-(3-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン-3-カルボキシレート

EtOH中21%ナトリウムエトキシド(0.741ml、1.986mmol)を、メチル6-クロロ-3-(3-エトキシ-3-オキソプロパンアミド)-2-フルオロ-3'-メチル-2'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシレート(0.315g、0.662mmol)のEtOH(4mL)中溶液に滴下添加した。添加過程で沈殿物が生成した。反応物を室温で30分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。

最終ステップからの粗生成物をPOCl₃(1.24mL、13.3mmol)に溶解し、DIEA(0.23ml、1.33mmol)を加えた。得られた混合物を100℃で2時間撹拌した。POCl₃をPhMeと共沸させることにより(3回)除去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン中EtOAc、0～20%濃度勾配)上で精製して、生成物を白色の固体として得た(184mg、58%)。C₂₀H₁₃Cl₃F₄NO₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=480.0、482.0; 実測値:480.0、482.0。
ステップ10. エチル4-(((2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2,6-ジクロロ-8-フルオロ-7-(3-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン-3-カルボキシレート

エチル2,4,6-トリクロロ-8-フルオロ-7-(3-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-キノリン-3-カルボキシレート(184mg、0.383mmol)のDMF(2ml)中溶液に、tert-ブチル(2S,4S)-4-アミノ-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(110mg、0.459mmol)及びDIEA(134μl、0.766mmol)を加えた。得られた混合物を55℃で5時間撹拌した。室温に冷却した後、酢酸エチル及び水を加えた。有機層を水(2回)及びブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0%～25%酢酸エチルで溶出)で精製して、所望の生成物を泡状物として得た(230mg、88%)。C₃₂H₃₃Cl₂F₄N₄O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=683.2; 実測値:683.2。
ステップ11. エチル4-(((2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2,6-ジクロロ-8-フルオロ-7-(3-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン-3-カルボキシレート

エチル4-(((2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2,6-ジクロロ-8-フルオロ-7-(3-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン-3-カルボキシレート(230mg、0.336mmol)のトルエン(1.7ml)中溶液に、-78℃でDCM中1.0M DIBAL-H(841μl、0.841mmol)を加えた。得られた混合物を-78℃で40分間撹拌し、0℃に1時間加温し、メタノール(0.5ml)でクエンチした。ロッシェル塩水溶液(ロッシェル塩1.5g及び水10mLから調製した)を10℃以下で溶液に加えた。2相混合物を室温で1時間以上激しく撹拌し、分離して、有機層を得た。有機層をNaCl水溶液(2回)で洗浄し、有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そのまま使用した。

最終ステップからの粗製物のエタノール(1.8ml)中溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(6.94mg、0.184mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で40時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水(2回)及びブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0%～25%酢酸エチルで溶出)で精製して、所望の生成物を泡状物として得た(100mg、43%)。C₃₂H₃₆Cl₂F₄N₃O₅(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=688.2; 実測値:688.2。
ステップ12. エチル4-(((2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2,6-ジクロロ-8-フルオロ-7-(3-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン-3-カルボキシレート

エチル4-(((2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2,6-ジクロロ-8-フルオロ-7-(3-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン-3-カルボキシレート(101mg、0.147mmol)のDMF(0.73ml)中溶液に、イミダゾール(15.0mg、0.220mmol)及びTBS-Cl(28.7mg、0.191mmol)を加えた。得られた混合物を60℃で1時間15分撹拌した。反応物をEtOAc及び水で希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0%～25%酢酸エチルで溶出)で精製して、所望の生成物を泡状物として得た(110mg、93%)。C₃₈H₅₀Cl₂F₄N₃O₅Si(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=802.3; 実測値:802.3。
ステップ13. tert-ブチル(2S,4S)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-4-((2,6-ジクロロ-8-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)-7-(3-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート

エチル4-(((2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2,6-ジクロロ-8-フルオロ-7-(3-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン-3-カルボキシレート(0.95g、1.183mmol)のトルエン(6.0ml)中溶液に、-78℃でDCM中1.0M DIBAL-H(4.14ml、4.14mmol)を加えた。得られた混合物を-78℃で40分間撹拌し、0℃に1時間20分加温し、メタノール(0.5ml)でクエンチした。ロッシェル塩水溶液(ロッシェル塩4.8g及び水30mLから調製した)を10℃以下で溶液に加えた。2相混合物を1時間以上激しく撹拌し、分離して、有機層を得た。有機層をNaCl水溶液(2回)で洗浄した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そのまま使用した。C₃₆H₄₈Cl₂F₄N₃O₄Si(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=760.3; 実測値:760.3。
ステップ14. tert-ブチル(2S,4S)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-4-((2,6-ジクロロ-8-フルオロ-3-ホルミル-7-(3-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-4-((2,6-ジクロロ-8-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)-7-(3-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.90g、1.183mmol)のDCM(11.8ml)中溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(0.602g、1.420mmol)を加えた。得られた混合物を1時間撹拌し、反応フラスコに飽和NaHCO₃を加え、10分間撹拌した。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0%～25%酢酸エチルで溶出)で精製して、所望の生成物を泡状物として得た(741mg、83%)。C₃₆H₄₆Cl₂F₄N₃O₄Si(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=758.3; 実測値:758.3。
ステップ15. tert-ブチル(2S,4S)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-4-((2,6-ジクロロ-8-フルオロ-3-((E)-(ヒドロキシイミノ)メチル)-7-(3-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-4-((2,6-ジクロロ-8-フルオロ-3-ホルミル-7-(3-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(741mg、0.977mmol)のDCM(9.8ml)及びEtOH(9.8ml)中混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(231mg、3.32mmol)及びピリジン(276μl、3.42mmol)を加えた。得られた混合物を40℃で16時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解し、水、ブラインで洗浄した。有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させた。粗製の混合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(0.46g、61%)を得た。C₃₆H₄₇Cl₂F₄N₄O₄Si(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=773.3; 実測値:773.3。
ステップ16. tert-ブチル(2S,4S)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-4-(4,8-ジクロロ-6-フルオロ-7-(3-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート

(tert-ブチル(2S,4S)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-4-((2,6-ジクロロ-8-フルオロ-3-((E)-(ヒドロキシイミノ)メチル)-7-(3-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(462mg、0.597mmol)、CH₂Cl₂(1.5mL)及び2-アミノピリジン(112mg、1.194mmol) の混合物に、0℃でMs-Cl(93μl、1.194mmol)を加えた。0℃で2時間撹拌した後、混合物を室温に終夜加温した。反応混合物を水及びDCMで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した(90mg、20%)。C₃₆H₄₅Cl₂F₄N₄O₃Si(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=755.3; 実測値:755.3。
ステップ17. tert-ブチル(2S,4S)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-4,8-ジクロロ-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-4-(4,8-ジクロロ-6-フルオロ-7-(3-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例80a及び実施例80b、ステップ4に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₇H₄₈ClF₄N₄O₃SSi(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=767.3; 実測値:767.4。
ステップ18. tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(55mg、0.072mmol)のTHF(0.7ml)中溶液に、THF中1.0M TBAF(108μl、0.108mmol)を加えた。得られた混合物を60℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をEtOAc及び水で希釈し、有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そのまま使用した。C₃₁H₃₄ClF₄N₄O₃S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=653.2; 実測値:653.2。
ステップ19. tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-メチル-2-(トリフルオロメチル)-フェニル)-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(47mg、0.072mmol)のDCM(0.7ml)中溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(33.6mg、0.079mmol)を加えた。得られた混合物を1時間撹拌し、反応フラスコに飽和NaHCO₃を加え、10分間撹拌した。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物をTHF(1mL)に溶解し、水酸化アンモニウム(162μl、1.166mmol)を反応バイアルに加え、続いてヨウ素(20.1mg、0.079mmol)を加えた。3時間撹拌した後、反応混合物をEtOAc及びNaS₂O₃溶液で希釈した。有機層を分離し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(40mg、85%)を得た。C₃₁H₃₁ClF₄N₅O₂S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=648.2; 実測値:648.2。
ステップ20. tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

N,N,3-トリメチルアゼチジン-3-アミン塩酸塩をN,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン二塩酸塩で置き換えて、実施例80a及び実施例80b、ステップ10に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₅H₃₉ClF₄N₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=700.3; 実測値:700.3。
ステップ21. 2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(27.0mg、0.039mmol)のCH₂Cl₂(2.0mL)及びTFA(1.0mL)中溶液を、室温で30分間撹拌した後、濃縮乾固した。濃縮残渣をアセトニトリル(1.0mL)に再溶解し、DIPEA(100μL)を加えた。混合物を5分間撹拌した後、HATU(5.1mg、0.014mmol)及び(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸塩酸塩(2.100mg、0.013mmol)を加えた。完結した時点で、反応物をアセトニトリルで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、生成物をジアステレオマーの混合物として得た。C₃₆H₄₀ClF₄N₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=711.3; 実測値711.3。

(実施例265)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. 2-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン

3-ブロモ-5-クロロ-4-メチルピリジンを1-ブロモ-8-クロロナフタレンで置き換えて、実施例89、ステップ3に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₁₆H₁₉BClNO₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=289.1; 実測値289.1。
ステップ2. tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

3-クロロ-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンを2-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランで置き換えて、実施例89、ステップ4に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₇H₃₉Cl₂FN₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=702.2; 実測値702.3。
ステップ3. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)-ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)-ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例85、ステップ12に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₅H₃₃Cl₂FN₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=656.2; 実測値656.2。

(実施例267a及び実施例267b)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

3-クロロ-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンを6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾールで置き換えて、実施例89、ステップ4に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₄₀H₄₇Cl₂FN₉O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=790.3; 実測値790.3。
ステップ2. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
tert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例85、ステップ12に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例267a:ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₃H₃₃Cl₂FN₉O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=660.2; 実測値660.2。
実施例267b:ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₃H₃₃Cl₂FN₉O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=660.2; 実測値660.2。

(実施例270a及び実施例270b)
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(6,8-ジクロロ-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. 2-アミノ-4-ブロモ-3,5-ジクロロ安息香酸

2-アミノ-4-ブロモ-3-フルオロ安息香酸を2-アミノ-4-ブロモ-5-クロロ安息香酸で置き換えて、実施例1a及び実施例1b、ステップ1に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₇H₅BrCl₂NO₂(M+H)⁺に対するLC-MSの計算値:m/z=283.9; 実測値284.0。
ステップ2. 7-ブロモ-6,8-ジクロロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4(1H)-ジオン

2-アミノ-4-ブロモ-5-クロロ-3-フルオロ安息香酸を2-アミノ-4-ブロモ-3,5-ジクロロ安息香酸で置き換えて、実施例1a及び実施例1b、ステップ2に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₈H₃BrCl₂NO₃(M+H)⁺に対するLC-MSの計算値:m/z=309.9; 実測値309.9。
ステップ3. 7-ブロモ-6,8-ジクロロ-3-ニトロキノリン-2,4-ジオール

7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4(1H)-ジオンを7-ブロモ-6,8-ジクロロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4(1H)-ジオンで置き換えて、実施例1a及び実施例1b、ステップ3に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₉H₄BrCl₂N₂O₄(M+H)⁺に対するLC-MSの計算値:m/z=352.9; 実測値352.9。
ステップ4. 7-ブロモ-2,4,6,8-テトラクロロ-3-ニトロキノリン

7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-2,4-ジオールを7-ブロモ-6,8-ジクロロ-3-ニトロキノリン-2,4-ジオールで置き換えて、実施例1a及び実施例1b、ステップ4に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₉H₂BrCl₄N₂O₂(M+H)⁺に対するLC-MSの計算値:m/z=388.8; 実測値388.8。
ステップ5. tert-ブチル(2S,4S)-4-((7-ブロモ-2,6,8-トリクロロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-アミノ-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例85、ステップ6)で置き換えて、実施例1a及び実施例1b、ステップ5に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₁H₂₂BrCl₃N₅O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=592.0; 実測値:592.0。
ステップ6. tert-ブチル(2S,4S)-4-((7-ブロモ-6,8-ジクロロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル4-((7-ブロモ-2,6-ジクロロ-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-((7-ブロモ-2,6,8-トリクロロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例1a及び実施例1b、ステップ6に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₇H₃₄BrCl₂N₆O₅(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=671.1; 実測値:671.1。
ステップ7. tert-ブチル(2S,4S)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-6,8-ジクロロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キノリン-4-イル)アミノ)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(S)-4-((7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-((1-メチルピロリジン-2-イル)-メトキシ)-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-((7-ブロモ-6,8-ジクロロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例1a及び実施例1b、ステップ7に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₇H₃₆BrCl₂N₆O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=641.1; 実測値:641.1。
ステップ8. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-6,8-ジクロロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(S)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-6,8-ジクロロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キノリン-4-イル)アミノ)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例14、ステップ1に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₇H₃₃BrCl₂N₇O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=652.1; 実測値:652.2。
ステップ9. tert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6,8-ジクロロ-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート

磁気撹拌子を装着したスクリューキャップバイアルに、tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-6,8-ジクロロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(50.0mg、0.07mmol)、(5-フルオロキノリン-8-イル)ボロン酸(26mg、0.14mmol)、炭酸ナトリウム(17.0mg、0.128mmol)、Pd(Ph₃P)₄(8.0mg、7.0μmol)及びジオキサン(0.8ml)/水(0.2ml)を入れた。バイアルをテフロン（登録商標）で被覆されたセプタムで密封し、排気し窒素で逆充填した(このプロセスを合計3回繰り返した)。次いで反応物を95℃で2時間撹拌した。混合物をアセトニトリル/水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。C₃₆H₃₈Cl₂FN₈O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=719.2; 実測値:719.2。

ステップ10. 2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(6,8-ジクロロ-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
tert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6,8-ジクロロ-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(10mg、0.014mmol)を、CH₂Cl₂(2.0mL)及びTFA(1.0mL)に再溶解した。混合物を室温で30分間撹拌した後、濃縮乾固した。濃縮残渣をMeCN(1.0mL)に再溶解し、DIPEA(100μL)を加えた。混合物を5分間撹拌した後、ブタ-2-イン酸(3.5mg、0.042mmol)及びプロピルホスホン酸無水物溶液(0.2mL、酢酸エチル中50%)を加えた。完結した時点で、反応物をアセトニトリルで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.15%NH₄OHを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物を得た。
実施例270:ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₅H₃₂Cl₂FN₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=685.2; 実測値:685.2。
実施例275:ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₅H₃₂Cl₂FN₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=685.2; 実測値:685.2。

(実施例271a及び実施例271b)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6,8-ジクロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-4-((7-ブロモ-6,8-ジクロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル4-((7-ブロモ-2,6-ジクロロ-8-フルオロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-((7-ブロモ-2,6,8-トリクロロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例9、ステップ1に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₆H₃₃BrCl₂N₇O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=656.1; 実測値:656.1。
ステップ2. tert-ブチル(2S,4S)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-6,8-ジクロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)キノリン-4-イル)アミノ)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(S)-4-((7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-((1-メチルピロリジン-2-イル)-メトキシ)-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-((7-ブロモ-6,8-ジクロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例1a及び実施例1b、ステップ7に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₆H₃₅BrCl₂N₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=626.1; 実測値:626.1。
ステップ3. tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-6,8-ジクロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(S)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-((3-アミノ-7-ブロモ-6,8-ジクロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)キノリン-4-イル)アミノ)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例14、ステップ1に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₆H₃₂BrCl₂N₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=637.1; 実測値:637.1。
ステップ4. tert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6,8-ジクロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-6,8-ジクロロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-4-(7-ブロモ-6,8-ジクロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例270a及び実施例270b、ステップ9に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₅H₃₇Cl₂FN₉O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=704.2; 実測値:704.2。
ステップ5. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6,8-ジクロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
tert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6,8-ジクロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(20mg、0.028mmol)を、CH₂Cl₂(2.0mL)及びTFA(1.0mL)に再溶解した。混合物を室温で30分間撹拌した後、濃縮乾固した。濃縮残渣をTHF(1.0mL)に再溶解し、トリエチルアミン(100μL)を加えた。混合物を5分間撹拌した後、塩化アクリロイル(6.6μL、0.082mmol)を加えた。反応物をアセトニトリルで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.15%NH₄OHを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物を得た。
実施例271a:ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₃H₃₁Cl₂FN₉O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=658.2; 実測値:658.2。
実施例271b:ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₃H₃₁Cl₂FN₉O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=658.2; 実測値:658.2。

(実施例276a及び実施例276b)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6,8-ジクロロ-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

tert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6,8-ジクロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6,8-ジクロロ-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例270a及び実施例270b、ステップ9)で置き換えて、実施例271a及び実施例271b、ステップ5に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例276a:ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₄H₃₂Cl₂FN₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=673.2; 実測値673.2。
実施例276b:ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₄H₃₂Cl₂FN₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=673.2; 実測値673.2。

(実施例277a及び実施例277b)
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(6,8-ジクロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(キノリン-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6,8-ジクロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(キノリン-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート

(5-フルオロキノリン-8-イル)ボロン酸をキノリン-8-イルボロン酸で置き換えて、実施例271a及び実施例271b、ステップ4に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として得た。C₃₅H₃₈Cl₂N₉O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=686.2; 実測値:686.2。
ステップ2. 2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(6,8-ジクロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(キノリン-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
tert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6,8-ジクロロ-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6,8-ジクロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(キノリン-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例270a及び実施例270b、ステップ10に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例277a:ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₄H₃₂Cl₂N₉O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=652.2; 実測値652.2。
実施例277b:ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₄H₃₂Cl₂N₉O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=652.2; 実測値652.2。

(実施例278)
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(6,8-ジクロロ-7-(2,3-ジクロロフェニル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6,8-ジクロロ-7-(2,3-ジクロロフェニル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート

(5-フルオロキノリン-8-イル)ボロン酸を(2,3-ジクロロフェニル)ボロン酸で置き換えて、実施例270a及び実施例270b、ステップ9に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₃H₃₆Cl₄N₇O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=718.2; 実測値718.2。
ステップ2. 2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(6,8-ジクロロ-7-(2,3-ジクロロフェニル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
tert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6,8-ジクロロ-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6,8-ジクロロ-7-(2,3-ジクロロフェニル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例270a及び実施例270b、ステップ10に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₂H₃₀Cl₄N₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=684.1; 実測値684.1。

(実施例279a及び実施例279b)
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(6,8-ジクロロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-(キノリン-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6,8-ジクロロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-(キノリン-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート

(5-フルオロキノリン-8-イル)ボロン酸をキノリン-8-イルボロン酸で置き換えて、実施例270a及び実施例270b、ステップ9に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₆H₃₉Cl₂N₈O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=701.2; 実測値701.2。
ステップ2. 2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(6,8-ジクロロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-(キノリン-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
tert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6,8-ジクロロ-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6,8-ジクロロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-(キノリン-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例270a及び実施例270b、ステップ10に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例279a:ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₅H₃₃Cl₂N₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=667.2; 実測値667.2。
実施例279b:ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₅H₃₃Cl₂N₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=667.2; 実測値667.2。

(実施例280a及び実施例280b)
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(6,8-ジクロロ-7-(6-フルオロキノリン-8-イル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6,8-ジクロロ-7-(6-フルオロキノリン-8-イル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート

(5-フルオロキノリン-8-イル)ボロン酸を(6-フルオロキノリン-8-イル)ボロン酸で置き換えて、実施例270a及び実施例270b、ステップ9に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₆H₃₈Cl₂FN₈O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=719.2; 実測値719.2。
ステップ2. 2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(6,8-ジクロロ-7-(6-フルオロキノリン-8-イル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
tert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6,8-ジクロロ-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6,8-ジクロロ-7-(6-フルオロキノリン-8-イル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例270a及び実施例270b、ステップ10に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例280a:ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₅H₃₂Cl₂FN₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=685.2; 実測値:685.2。
実施例280b:ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₅H₃₂Cl₂FN₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=685.2; 実測値:685.2。

(実施例281)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6,8-ジクロロ-7-(2,3-ジクロロフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6,8-ジクロロ-7-(2,3-ジクロロフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート

(5-フルオロキノリン-8-イル)ボロン酸を(2,3-ジクロロフェニル)ボロン酸で置き換えて、実施例271a及び実施例271b、ステップ4に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₂H₃₅Cl₄N₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=703.2; 実測値703.2。
ステップ2. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6,8-ジクロロ-7-(2,3-ジクロロフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
tert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6,8-ジクロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6,8-ジクロロ-7-(2,3-ジクロロフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例271a及び実施例271b、ステップ5に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₀H₂₉Cl₄N₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=657.1; 実測値657.2。

(実施例283a及び実施例283b)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6,8-ジクロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(キノリン-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

tert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6,8-ジクロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6,8-ジクロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(キノリン-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例277a及び実施例277b、ステップ1)で置き換えて、実施例271a及び実施例271b、ステップ5に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例283a:ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₃H₃₂Cl₂N₉O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=640.2; 実測値640.2。
実施例283b:ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₃H₃₂Cl₂N₉O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=640.2; 実測値640.2。

(実施例284a及び実施例284b)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6,8-ジクロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(6-フルオロキノリン-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6,8-ジクロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(6-フルオロキノリン-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート

(5-フルオロキノリン-8-イル)ボロン酸を(6-フルオロキノリン-8-イル)ボロン酸で置き換えて、実施例271a及び実施例271b、ステップ4に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として得た。C₃₅H₃₇Cl₂FN₉O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=704.2; 実測値:704.2。
ステップ2. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6,8-ジクロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(6-フルオロキノリン-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
tert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6,8-ジクロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6,8-ジクロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(6-フルオロキノリン-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例271a及び実施例271b、ステップ5に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例284a:ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₃H₃₁Cl₂FN₉O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=658.2; 実測値658.2。
実施例284b:ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₃H₃₁Cl₂FN₉O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=658.2; 実測値658.2。

(実施例286)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6,8-ジクロロ-7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6,8-ジクロロ-7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート

(5-フルオロキノリン-8-イル)ボロン酸を(2-クロロ-3-メチルフェニル)ボロン酸で置き換えて、実施例270a及び実施例270b、ステップ9に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₄H₃₉Cl₃N₇O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=698.2; 実測値698.2。
ステップ2. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6,8-ジクロロ-7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
tert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6,8-ジクロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6,8-ジクロロ-7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例271a及び実施例271b、ステップ5に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₂H₃₃Cl₃N₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=652.2; 実測値652.2。

(実施例287)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6,8-ジクロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6,8-ジクロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート

(5-フルオロキノリン-8-イル)ボロン酸を(3-クロロ-2-メチルフェニル)ボロン酸で置き換えて、実施例270a及び実施例270b、ステップ9に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₄H₃₉Cl₃N₇O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=698.2; 実測値698.2。
ステップ2. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6,8-ジクロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
tert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6,8-ジクロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6,8-ジクロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例271a及び実施例271b、ステップ5に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₂H₃₃Cl₃N₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=652.2; 実測値652.2。

(実施例288a及び実施例288b)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6,8-ジクロロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-(キノリン-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

tert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6,8-ジクロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6,8-ジクロロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-(キノリン-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例279a及び実施例279b、ステップ1)で置き換えて、実施例271a及び実施例271b、ステップ5に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例288a:ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₄H₃₃Cl₂N₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=655.2; 実測値655.2。
実施例288b:ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₄H₃₃Cl₂N₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=655.2; 実測値655.2。

(実施例289a及び実施例289b)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6,8-ジクロロ-7-(6-フルオロキノリン-8-イル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

tert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6,8-ジクロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6,8-ジクロロ-7-(6-フルオロキノリン-8-イル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例280a及び実施例280b、ステップ1)で置き換えて、実施例271a及び実施例271b、ステップ5に記載した手順に従って、本化合物を調製した。
実施例289a:ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₄H₃₂Cl₂FN₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=673.2; 実測値673.2。
実施例289b:ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₄H₃₂Cl₂FN₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=673.2; 実測値673.2。

(実施例290)
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6,8-ジクロロ-7-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル

ステップ1. tert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6,8-ジクロロ-7-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート

(5-フルオロキノリン-8-イル)ボロン酸を(3-クロロ-2-メトキシフェニル)ボロン酸で置き換えて、実施例271及び実施例272、ステップ4に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₃H₃₈Cl₃N₈O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=699.2; 実測値699.2。

ステップ2. 2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6,8-ジクロロ-7-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル
tert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6,8-ジクロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(2S,4S)-2-(シアノメチル)-4-(6,8-ジクロロ-7-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例271a及び実施例271b、ステップ5に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₃₁H₃₂Cl₃N₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=653.2; 実測値653.2。

(実施例291a及び291b)
3-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-(2-シアノエチル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(7-フルオロナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミド

ステップ1. 7-ブロモ-2,4-ジクロロ-8-フルオロ-6-ヨード-3-ニトロキノリン

ステップ1においてNISをNCSの代わりに使用し、実施例1a/1b(ステップ1～4)に詳述したプロトコールに従って、本化合物を調製した。
ステップ2. tert-ブチル(endo)-5-((3-アミノ-7-ブロモ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-6-ヨードキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート

7-ブロモ-2,4,6-トリクロロ-8-フルオロ-3-ニトロキノリンを7-ブロモ-2,4-ジクロロ-8-フルオロ-6-ヨード-3-ニトロキノリンで置き換えて、実施例15(ステップ1及び2)に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₂₄H₃₂BrFIN₆O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=661.1; 実測値661.1。
ステップ3. tert-ブチル(endo)-5-(7-ブロモ-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート

tert-ブチル(endo)-5-((3-アミノ-7-ブロモ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-6-ヨードキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(2.38g、3.6mmol)をEtOH(10mL)に溶解し、N,N-ジメチル-4-オキソブタンアミド(558mg、4.3mmol)を一度で加えた。反応混合物を密封バイアル中80℃に2時間加熱した。次いで反応物を50℃に冷却し、空気を更に5時間吹き込んだ。反応が完結した(LCMSによりモニターした)後、揮発物を真空で蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM:0～40%)により精製して、所望の生成物を茶褐色の固体として得た(2.16g、収率78%)。C₃₀H₃₉BrFIN₇O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=770.1; 実測値770.2。
ステップ4. tert-ブチル(endo)-5-(7-ブロモ-8-(2-シアノエチル)-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート

パートA: 40mLのバイアル中、tert-ブチル(endo)-5-(7-ブロモ-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(1000mg、1.298mmol)及びビス(トリ-o-トリルホスフィン)パラジウム(0)(93mg、0.130mmol)をDMF(5ml)に溶解した。トリエチルアミン(362μl、2.60mmol)及びアクリロニトリル(171μl、2.60mmol)を反応混合物に順次加えた。バイアルを窒素でパージし、次いで密栓し、80℃で2時間撹拌した。この時点でLCMSは反応が完結していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、水(10mL)を、続いてDCM(5mL)を加えた。混合物をDCM(3×5mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。揮発物を回転蒸発器により40℃及び5mbar(高温及び低圧でDMFを除去)で除去した。粗製物を、パートBにて下記報告したスーパーヒドリド(登録商標)還元に直接使用した。

パートB: パートAからの粗製残渣をTHF(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。トリエチル水素化ホウ素ルチウム(スーパーヒドリド(登録商標)溶液、THF中1M)(1.3mL、1.0当量)を、LCMSでモニターしながら滴下添加した。1当量のスーパーヒドリド(登録商標)を加えた後、約30%の転化が観察された。更に0.6当量(0.78mL)のスーパーヒドリド(登録商標)を0℃で、続いて水(5mL)及びDCM(10mL)を加えた。ブライン(10mL)を混合物に加え、有機層を単離した。混合物をDCM(3×10ml)で更に抽出し、次いで有機抽出物を合わせ、MgSO₄上で乾燥した。揮発物を真空で除去し、残渣をオイルポンプ高真空により終夜乾燥して、所望の化合物を泡状薄オレンジ色の固体として適切な純度で得、更には精製せずに引き続く反応に使用した(740mg、1.3mmol、82%)。C₃₃H₄₃BrFN₈O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=697.3; 実測値697.2。
ステップ5. 8-ブロモナフタレン-2-ジアゾニウムテトラフルオロボレート

8-ブロモナフタレン-2-アミン(0.500g、2.25mmol)を空気中AcOH(1.5mL)に懸濁させ、21℃で撹拌した。HBF₄溶液(0.65mL、H₂O中48wt.%)を1分かけて加え、次いで懸濁液を氷上で冷却した。2:1酢酸/亜硝酸イソアミル溶液1.5mLを、撹拌しながら3分かけて滴下添加した。この時点で、混合物をジエチルエーテル(ドライアイス上で予め冷却した)で希釈して、薄オレンジ色の固体が沈殿した。混合物を濾過し、冷エーテルで洗浄し、フリット漏斗上で乾燥して、表題のジアゾニウムテトラフルオロボレートを薄オレンジ色の固体として得た(684mg、2.13mmol、95%)。C₁₀H₆BrN₂(M)⁺ に対するLCMSの計算値:m/z=233.0; 実測値232.9。
ステップ6. 1-ブロモ-7-フルオロナフタレン

40mLのバイアル中、8-ブロモナフタレン-2-ジアゾニウムテトラフルオロボレート(255mg、0.795mmol)を無溶媒で粉体として撹拌子と共に入れた。バイアルを撹拌し、N₂の注入ニードル及び大気へ放出する出口ニードルを有するホットプレート上で155℃に加熱した。白色の煙霧が出口ニードルから放出されるまでバイアルを加熱し、白色の煙霧の放出が止むまで(約10分)加熱を続けた。バイアルを室温に自然に冷却し、次いでDCM(3mL)で希釈し、自動フラッシュ-カラムクロマトグラフィー(シリカ40g、溶出液として100%ヘプタン)により精製して、表題化合物を白色の固体として得た(55mg、31%)。
ステップ7. 2-(7-フルオロナフタレン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン

1ドラムのバイアル中、1-ブロモ-7-フルオロナフタレン(52mg、0.231mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(70.4mg、0.277mmol)、酢酸カリウム(45.4mg、0.462mmol)及びジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(189mg、0.231mmol)を窒素下ジオキサン(1.1mL)に溶解した。混合物を80℃に加熱し、2時間撹拌し、この時点でLCMSは、反応が完結していることを示した。反応溶液を更なる後処理又は精製をせずに、約0.2M溶液として引き続く鈴木クロスカップリング反応に直接使用した。
ステップ8. 3-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-(2-シアノエチル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(7-フルオロナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミド
1ドラムのバイアル中、tert-ブチル(endo)-5-(7-ブロモ-8-(2-シアノエチル)-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(100mg、0.143mmol、1.0当量)及びXPhos Pd G4(12.3mg、0.0143mmol、0.1当量)を合わせた。2-(7-フルオロナフタレン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランをステップ7において上記調製した粗製溶液(0.235mmol、約0.2M溶液1.17mL)として反応容器に加え、続いて0.5M K₃PO₄溶液0.5mLを加えた。反応混合物を窒素で2分間スパージし、バイアルのヘッドスペースを窒素でパージした。バイアルを密封し、80℃に1時間加熱した。混合物をアセトニトリルで希釈し、濾過し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、60mL/分の流速で)により精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。生成物をジアステレオマー(ピーク1及びピーク2)の対として単離した。ピーク1及びピーク2を別々に合わせ、凍結乾燥して、N-Boc-保護化中間体を得た。N-Boc-保護化中間体をTFA(0.5mL、30分、21℃)で処理し、アセトニトリルで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)により再度精製し、凍結乾燥後、所望の生成物をこれらのTFA塩として得た。
実施例291a.ピーク1。C₃₈H₄₁F₂N₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=663.3; 実測値:663.4。
実施例291b.ピーク2。C₃₈H₄₁F₂N₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=663.3; 実測値:663.4。ピーク2はピーク1よりも強力である。

(実施例292a及び292b)
3-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-2-エチル-6-フルオロ-7-(7-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-8-イル)プロパンニトリル

ステップ1. 6-フルオロナフタレン-1-アミン

パートA: 40mLのバイアル中、6-フルオロ-1-ナフトエ酸(0.500g、2.63mmol、1.0当量)を、空気中トルエン(10ml)に溶解した。モレキュラシーブ(3Å、3g)を、続いてtert-ブタノール(2.5mL)、DIPEA(2.3mL、13.15mmol、5.0当量)及びジフェニルホスホリルアジド(DPPA、0.85mL、3.94mmol、1.5当量)を加えた。ヘッドスペースを窒素でパージし、混合物を密封し、110℃に終夜加熱した。混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、揮発物を真空で除去した。残渣を自動FCC(0～30%EtOAc/ヘプタン)により精製して、tert-ブチル(6-フルオロナフタレン-1-イル)カルバメートを白色の固体として得た(575mg、2.20mmol、84%)。

パートB: tert-ブチル(6-フルオロナフタレン-1-イル)カルバメート(575mg、2.20mmol、パートAにて調製)を、無溶媒でTFA(20mL)に溶解し、室温で30分間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣を飽和NaHCO₃溶液(30mL)で処理し、DCM(3×15mL)中に抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(10mL)で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、真空乾燥して、6-フルオロナフタレン-1-アミンを白色の固体として得、これを更には精製せずに引き続くステップに使用した(339mg、2.10mmol、95%)。
ステップ2. 6-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-オール

6-フルオロナフタレン-1-アミンを6-クロロナフタレン-1-アミンの代わりに使用し、実施例23a/23b(ステップ2～4)に詳述したプロトコールに従って、本化合物を調製した。
ステップ3. tert-ブチル(endo)5-(7-ブロモ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-2-エチル-6-フルオロ-8-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート

プロピオンアルデヒドをN,N-ジメチル-4-オキソブタンアミドの代わりに使用し、実施例291a/291b(ステップ3)に詳述したプロトコールに従って、本化合物を調製した。
ステップ4. tert-ブチル(endo)5-(7-ブロモ-8-(2-シアノエチル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-2-エチル-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート

tert-ブチル5-(7-ブロモ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-2-エチル-6-フルオロ-8-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレートをtert-ブチル5-(7-ブロモ-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレートの代わりに使用し、実施例291a/291b(ステップ4)に詳述したプロトコールに従って、本化合物を調製した。
ステップ5. 3-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-2-エチル-6-フルオロ-7-(7-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-8-イル)プロパンニトリル
tert-ブチル(endo)-5-(7-ブロモ-8-(2-シアノエチル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-2-エチル-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレートをtert-ブチル(endo)-5-(7-ブロモ-8-(2-シアノエチル)-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレートの代わりに、及び6-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-オールを2-(7-フルオロナフタレン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランの代わりに使用し、実施例291a/291b(ステップ8)に詳述したプロトコールに従って、本化合物を調製した。
実施例292a.ピーク1。C₃₅H₃₆F₂N₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=608.3; 実測値:608.3。
実施例292b.ピーク2。C₃₅H₃₆F₂N₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=608.3; 実測値:608.3。ピーク2はピーク1よりも強力である。

(実施例293)
3-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-(2-シアノエチル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-6-フェノキシ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミド

ステップ1. 2-アミノ-3-ブロモ-4-クロロ-5-ヨード安息香酸

NIS(14.42g、64.1mmol)を、2-アミノ-4-クロロ安息香酸(10.0g、58.3mmol)のDMF(200ml)中溶液に加え、次いで反応物を70℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、NBS(11.41g、64.1mmol)を加え、次いで反応物を70℃で終夜撹拌を続けた。得られた溶液を氷冷水(200mL)に加え、20分間撹拌した。PPTを濾過し、水で洗浄した。次いで粘性固体をEtOAcで溶解し、減圧下で濃縮した。水(200mL)を加え、PPTを濾過し、水及びヘキサンで洗浄し、次いで空気乾燥して、所望の生成物を固体として得た。C₇H₅BrClINO₂ ⁺(M+H)⁺に対するLC-MSの計算値:m/z=375.8; 実測値375.9。
ステップ2. 8-ブロモ-7-クロロ-6-ヨード-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4(1H)-ジオン

トリホスゲン(10.32g、34.80mmol)を、2-アミノ-3-ブロモ-4-クロロ-5-ヨード安息香酸(18.7g、49.7mmol)のTHF(166ml)中溶液に加え、次いで反応物を室温で終夜撹拌した。次いで得られた残渣を濾過し、ヘキサンで洗浄して、所望の生成物を固体として得た。濾液を濃縮し、次いで1N HCl(40mL)を加え、1時間撹拌し、次いで濾過した。固体をヘキサンで洗浄して、別のバッチの生成物を得た。
ステップ3. 8-ブロモ-7-クロロ-6-ヨード-3-ニトロキノリン-2,4-ジオール

8-ブロモ-7-クロロ-6-ヨード-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4(1H)-ジオン(9.30g、23.1mmol)のトルエン(77mL)中溶液に、室温でDIPEA(8.05mL、46.2mmol)及び2-ニトロ酢酸エチル(5.13mL、46.2mmol)を滴下添加した。得られた溶液を80℃で終夜撹拌した。反応物を氷水で冷却し、次いで1N HCl(100mL)を加え、30分撹拌した。PPTを濾過し、ヘキサンで洗浄して、所望の生成物を固体として得た。
ステップ4. 8-ブロモ-2,4,7-トリクロロ-6-ヨード-3-ニトロキノリン

8-ブロモ-7-クロロ-6-ヨード-3-ニトロキノリン-2,4-ジオール(3.60g、8.08mmol)のPOCl₃(7.5mL、81mmol)中溶液に、室温でDIPEA(4.24mL、24.3mmol)を滴下添加した。得られた溶液を110℃で3時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、次いでトルエンで3回共沸させて粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィー(0～100%DCM:ヘキサン)により精製して、所望の生成物を固体として得た。
ステップ5. tert-ブチル(endo)-5-((8-ブロモ-2,7-ジクロロ-6-ヨード-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート

8-ブロモ-2,4,7-トリクロロ-6-ヨード-3-ニトロキノリン(1.59g、3.30mmol)のTHF(16.5mL)中溶液に、室温でDIPEA(2.59mL、14.8mmol)を滴下添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌し、次のステップに直接使用した。C₁₉H₁₉BrCl₂IN₄O₄ ⁺(M+H)⁺に対するLC-MSの計算値:m/z=642.9; 実測値643.0。
ステップ6. tert-ブチル(endo)-5-((8-ブロモ-7-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-ヨード-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート

上記溶液(すなわちステップ5)に、室温でN,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン二塩酸塩(0.856g、4.95mmol)及びDIPEA(4.0mL、23mmol)を加えた。得られた溶液を50℃で1時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、更には精製せずに次のステップに直接使用した。C₂₄H₃₀BrClIN₆O₄ ⁺(M+H)⁺に対するLC-MSの計算値:m/z=707.0; 実測値707.1。
ステップ7. tert-ブチル(endo)-5-((3-アミノ-8-ブロモ-7-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-ヨードキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート

MeOH(20mL)中の上記残渣(すなわちステップ6)に、0℃でNH₄OH(30%水溶液、4.28mL、33.0mmol)を一度で加えた。次いで次亜硫酸ナトリウム(2.07g、11.9mmol)(水(10mL)中)を滴下添加した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。反応を水(30mL)でクエンチし、DCM(3回)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮し、更には精製せずに次のステップに使用した。C₂₄H₃₂BrClIN₆O₂ ⁺(M+H)⁺に対するLC-MSの計算値:m/z=677.1; 実測値677.0。
ステップ8. tert-ブチル(endo)-5-(6-ブロモ-7-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート

tert-ブチル(endo)-5-((3-アミノ-8-ブロモ-7-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-ヨードキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(600mg、0.885mmol)及びN,N-ジメチル-4-オキソブタンアミド(137mg、1.062mmol)のEtOH:AcOH(5:1、3.6mL)中溶液を、80℃で3時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0～20%MeOH:DCM)により精製して、生成物を油状物として得た。C₃₀H₃₉BrClIN₇O₃ ⁺(M+H)⁺に対するLC-MSの計算値:m/z=786.1; 実測値786.2。
ステップ9. tert-ブチル(endo)-5-(6-ブロモ-7-クロロ-8-((E)-2-シアノビニル)-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート

tert-ブチル(endo)-5-(6-ブロモ-7-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(518mg、0.658mmol)、Pd(OAc)₂(15mg、0.066mmol)、トリ-o-トリルホスフィン(40.1mg、0.132mmol)、アクリロニトリル(87μl、1.316mmol)、TEA(183μl、1.316mmol)のDMF(2.6mL)中溶液を、窒素で約2分間フラッシュした。得られた混合物を80℃で3時間加熱し、次いで室温で水によりクエンチした。混合物をDCM(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0～20%MeOH:DCM)により精製して、生成物を泡状固体として得た。C₃₃H₄₁BrClN₈O₃ ⁺(M+H)⁺に対するLC-MSの計算値:m/z=711.2; 実測値711.3。
ステップ10. tert-ブチル(endo)-5-(6-ブロモ-7-クロロ-8-(2-シアノエチル)-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート

tert-ブチル(endo)-5-(6-ブロモ-7-クロロ-8-((E)-2-シアノビニル)-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(610mg、0.857mmol)のTHF(4.25mL)中溶液に、0℃でスーパーヒドリド(THF中1M、1.3mL、1.3mmol)を加えた。10分撹拌後、得られた混合物を水でクエンチし、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0～20%MeOH:DCM)により精製して、生成物を泡状固体として得た。C₃₃H₄₃BrClN₈O₃ ⁺(M+H)⁺に対するLC-MSの計算値:m/z=713.2; 実測値713.3。
ステップ11. tert-ブチル(endo)-5-(7-クロロ-8-(2-シアノエチル)-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フェノキシ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート

tert-ブチル(endo)-5-(6-ブロモ-7-クロロ-8-(2-シアノエチル)-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(48mg、0.067mmol)、CuCl(3.3mg、0.034mmol)、2,2,6,6-テトラメチルヘプタン-3,5-ジオン(13mg、0.068mmol)、フェノール(19mg、0.20mmol)、Cs₂CO₃(43.8mg、0.134mmol)のNMP(1mL)中溶液を、窒素で約2分間フラッシュした。得られた混合物を130℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、混合物を水でクエンチし、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、減圧下で濃縮し、更には精製せずに使用した。C₃₉H₄₈ClN₈O₄ ⁺(M+H)⁺に対するLC-MSの計算値:m/z=727.4; 実測値727.5。

ステップ12. 3-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-(2-シアノエチル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-6-フェノキシ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミド
tert-ブチル(endo)-5-(7-クロロ-8-(2-シアノエチル)-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フェノキシ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(45mg、0.067mmol)、XPhos Pd G2(10.58mg、0.013mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-オール(27.2mg、0.101mmol)、フェノール(19mg、0.20mmol)、K₃PO₄(42.8mg、0.202mmol)のジオキサン:水(5:1、1.2mL)中溶液を、窒素で約2分間フラッシュした。得られた混合物を100℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水でクエンチし、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、濃縮した。得られた残渣にDCM(1mL)及びTFA(1mL)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物をMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₄₄H₄₇N₈O₃ ⁺(M+H)⁺に対するLC-MSの計算値:m/z=735.4; 実測値735.5。

(実施例294)
3-(6-ベンジル-1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-(2-シアノエチル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミド

ステップ1. tert-ブチル(endo)-5-(6-ベンジル-7-クロロ-8-(2-シアノエチル)-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート

tert-ブチル(endo)-5-(6-ブロモ-7-クロロ-8-(2-シアノエチル)-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(実施例293、ステップ10、20mg、0.028mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(3.93mg、5.60μmol)、2,2,6,6-テトラメチルヘプタン-3,5-ジオン(13mg、0.068mmol)、フェノール(19mg、0.20mmol)及びベンジル亜鉛(II)ブロミド(THF中0.5M、0.56mL、0.28mmol)の溶液を、窒素で約2分間フラッシュした。得られた混合物を80℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水でクエンチし、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、減圧下で濃縮し、更には精製せずに使用した。C₄₀H₅₀ClN₈O₃ ⁺(M+H)⁺に対するLC-MSの計算値:m/z=725.4; 実測値725.5。
ステップ2. 3-(6-ベンジル-1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-(2-シアノエチル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミド
tert-ブチル(endo)-5-(7-クロロ-8-(2-シアノエチル)-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フェノキシ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレートをtert-ブチル(endo)-5-(6-ベンジル-7-クロロ-8-(2-シアノエチル)-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレートで置き換えて、実施例293、ステップ12に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。C₄₅H₄₉N₈O₂ ⁺(M+H)⁺に対するLC-MSの計算値:m/z=733.4; 実測値733.5。

(実施例295a、295b、295c、295d)
4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-2-(2-(メチルアミノ)エチル)-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール

ステップ1. tert-ブチル(endo)-5-(7-ブロモ-2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート

tert-ブチル(endo)-5-((3-アミノ-8-ブロモ-7-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-ヨードキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレートをtert-ブチル(endo)-5-((3-アミノ-7-ブロモ-6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(実施例15、ステップ2)で置き換え、及びN,N-ジメチル-4-オキソブタンアミドをtert-ブチルメチル(3-オキソプロピル)カルバメートで置き換えて、実施例293、ステップ8に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₃H₄₅BrClFN₇O₄ ⁺(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=736.2; 実測値:736.4。
ステップ2. tert-ブチル(endo)-5-(2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート

tert-ブチル(endo)-5-(7-クロロ-8-(2-シアノエチル)-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フェノキシ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレートをtert-ブチル(endo)-5-(7-ブロモ-2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレートで置き換え、及びXPhos Pd G2をテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムで置き換えて、実施例293、ステップ12に記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₄₃H₅₂ClFN₇O₅ ⁺(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=800.4; 実測値:800.4。
ステップ3. 4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-2-(2-(メチルアミノ)エチル)-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール
tert-ブチル(endo)-5-(7-クロロ-8-(2-シアノエチル)-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フェノキシ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレートをtert-ブチル(endo)-5-(2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(ステップ2)で置き換え、及び4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-オールを4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールで置き換えて、実施例293、ステップ12に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物をエナンチオマーの対又はジアステレオマーの混合物のいずれかとして単離した。
実施例295a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₆H₃₉FN₉O⁺(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=632.3; 実測値:632.2。
実施例295b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₆H₃₉FN₉O⁺(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=632.3; 実測値:632.2。ピーク2はこれら4種の異性体の中で最も強力なピークである。
実施例295c.ジアステレオマー3.ピーク3。C₃₆H₃₉FN₉O⁺(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=632.3; 実測値:632.2。
実施例295d.ジアステレオマー4.ピーク4。C₃₆H₃₉FN₉O⁺(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=632.3; 実測値:632.2。

(実施例296a及び296b)
3-(1-((endo)-2-((1H-ピロール-2-イル)メチル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-2-エチル-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-8-イル)プロパンニトリル

ステップ1. 3-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-2-エチル-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-8-イル)プロパンニトリル

ステップ5において6-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-オールを4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-オールで置き換えて、実施例292a/bに記載した手順に従って、本化合物を調製した。C₃₅H₃₇FN₇O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=590.3; 実測値590.3。
ステップ2. 3-(1-((endo)-2-((1H-ピロール-2-イル)メチル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-2-エチル-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-8-イル)プロパンニトリル
3-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-2-エチル-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-8-イル)プロパンニトリル(15mg、0.025mmol)及び1H-ピロール-2-カルバルデヒド(4.8mg、0.05mmol)の1,2-ジクロロエタン(1mL)中溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(10.8mg、0.05mmol)を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで反応混合物をメタノールで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。生成物をエナンチオマーの対として単離した。
実施例296a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₄₀H₄₂FN₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=669.4; 実測値:669.4。
実施例296b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₄₀H₄₂FN₈O(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=669.4; 実測値:669.4。ピーク2はより強力なピークである。

(実施例297)
5-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-(2-シアノエチル)-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-イル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド

ステップ1: 1-ブロモ-3-(メトキシメトキシ)ナフタレン

4-ブロモナフタレン-2-オール(1.57g、7.04mmol)の試料をDCM(14mL)に溶解し、室温で撹拌した。溶液をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.4mL、7.8mmol)及びクロロメチルメチルエーテル(0.6mL、7.8mmol)で処理した。20分後、LCMSは、完全に生成物に転化していることを示した。反応を飽和NH₄Cl水溶液でクエンチし、DCMで希釈した。層を分離し、水性層を追加のDCMで抽出した。合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質をヘキサン中50%DCMに溶解し、シリカプラグに通して濾過した。濾液を真空で濃縮して、1-ブロモ-3-(メトキシメトキシ)ナフタレン(1.76g、6.59mmol、収率94%)を得た。C₁₁H₈BrO₄(M-MeOH)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=235.0、237.0; 実測値:235.0、237.0。
ステップ2: 2-(3-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン

1-ブロモ-3-(メトキシメトキシ)ナフタレン(1.76g、6.59mmol)の試料をジオキサン(19mL)に溶解し、室温で撹拌した。溶液を酢酸カリウム(1.9g、19.8mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(2.5g、9.9mmol)で処理した。最後に、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、DCM錯体(0.270g、0.329mmol)を溶液に加え、次いでこれを100℃で撹拌した。16時間後、LCMSは、完全に生成物に転化していることを示した。反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過してKOAcを除去し、真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0～40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、2-(3-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.74g、5.53mmol、収率84%)を得た。C₁₇H₂₀BO₃(M-MeOH)⁺ に対するLCMSの計算値:m/z=283.2; 実測値:283.1。
ステップ3: tert-ブチル(endo)-5-((7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-6-ヨード-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート

tert-ブチル(endo)-5-アミノ-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(10.64g、53.7mmol)の試料をN-メチル-2-ピロリドン(268mL)に溶解し、室温で撹拌した。溶液をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(18.8mL、107mmol)及び7-ブロモ-2,4-ジクロロ-8-フルオロ-6-ヨード-3-ニトロキノリン(25.0g、53.7mmol)で処理した。反応混合物を60℃に加熱し、撹拌した。30分後、LC/MSは、約5%の二重付加物を含む所望の生成物に完全に転化していることを示した。

溶液を水(300mL)及び飽和NH₄Cl(100mL)の混合物中に注ぎ入れ、室温で30分間撹拌した。得られた懸濁液を真空濾過し、固体を連続的空気流で乾燥して、tert-ブチル(endo)-5-((7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-6-ヨード-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(35.6g、56.7mmol、定量的収率)を黄色の粉体として得た。C₁₉H₁₉BrClFIN₄O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=626.9、628.9; 実測値:627.0、629.0。
ステップ4: tert-ブチル(endo)-5-((3-アミノ-7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-6-ヨードキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート

tert-ブチル(endo)-5-((7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-6-ヨード-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(35.6g、56.7mmol)の試料をメタノール(243mL)及び水(40mL)に溶解し、室温で撹拌した。溶液を水酸化アンモニウム(8.1mL、62mmol)で処理した。次いでジチオン酸ナトリウム(52.6g、255mmol)を粉体として5分毎に5回に分けて溶液に加えた。1時間後、LCMSは、出発物質が完全に還元され、2種の生成物ピーク(異なるプロトン化状態を反映している)を有することを示した。反応を水でクエンチし、DCMで希釈した。層を分離し、水性層を追加のDCMで抽出した。合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。生成物tert-ブチル(endo)-5-((3-アミノ-7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-6-ヨードキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(36.3g、60.8mmol、定量的収率)を更には精製せずに粗製物のまま使用した。C₁₉H₂₁BrClFIN₄O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=597.0、599.0; 実測値:596.9、598.9。
ステップ5: tert-ブチル(endo)-5-(7-ブロモ-4-クロロ-6-フルオロ-8-ヨード-2-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート

tert-ブチル(endo)-5-((3-アミノ-7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-6-ヨードキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(9g、15.1mmol)の粗製試料を、丸底フラスコ中DMF(75mL)及びAcOH(38mL)に溶解し、室温で撹拌した。溶液をメチル4-オキソブタノエート(5.13g、40.7mmol)で処理し、80℃に加温し、空気中で終夜撹拌した。16時間後、LCMSは、完全に生成物に転化していることを示した。

反応物を室温に冷却し、水でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、水性層を追加のEtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO₃水溶液で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0～40%EtOAc/DCM)により精製して、tert-ブチル(endo)-5-(7-ブロモ-4-クロロ-6-フルオロ-8-ヨード-2-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(4g、5.77mmol、収率38%)を得た。C₂₄H₂₅BrClFIN₄O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=693.0、695.0; 実測値:693.0、695.0。
ステップ6: tert-ブチル(endo)-5-(7-ブロモ-4-クロロ-8-(2-シアノエチル)-6-フルオロ-2-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート

tert-ブチル(endo)-5-(7-ブロモ-4-クロロ-6-フルオロ-8-ヨード-2-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(4g、5.77mmol)の試料をDMF(11.5mL)に溶解し、室温で撹拌した。溶液をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.0mL、11.5mmol)及びアクリロニトリル(0.44mL、11.5mmol)で処理した。テトラメチルアンモニウムホルメート(4.12mL、8.65mmol)を水中30% w/w溶液として加えた。最後に、溶液をテトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(0.333g、0.288mmol)で処理し、80℃で撹拌した。90分後、LC/MSは、生成物(所望のカップリング約60%から初期の脱ハロゲン化約40%)に完全に転化していることを示した。

反応物を室温に冷却し、飽和NH₄Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、水性層を追加のEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0～100%EtOAc/DCM)により精製して、tert-ブチル(endo)-5-(7-ブロモ-4-クロロ-8-(2-シアノエチル)-6-フルオロ-2-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(1.47g、2.37mmol、収率41%)を得た。C₂₇H₂₉BrClFN₅O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=620.1、622.1; 実測値:620.0、622.0。
ステップ7: tert-ブチル(endo)-5-(7-ブロモ-8-(2-シアノエチル)-6-フルオロ-2-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート

tert-ブチル(endo)-5-(7-ブロモ-4-クロロ-8-(2-シアノエチル)-6-フルオロ-2-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(1.47g、2.37mmol)の試料をMeCN(30mL)に溶解し、室温で撹拌した。溶液をナトリウムチオメトキシド(0.431g、6.16mmol)で処理した。45分後、LCMSは、完全に生成物に転化していることを示した。反応を酢酸(1.4mL、24mmol)の添加によりクエンチし、直ちにシリカ上に吸着させた。

この物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0～50%EtOAc/DCM)により精製して、tert-ブチル(endo)-5-(7-ブロモ-8-(2-シアノエチル)-6-フルオロ-2-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(902mg、1.426mmol、収率60%)を得た。C₂₈H₃₂BrFN₅O₄S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=632.1、634.1; 実測値:632.0、634.1。
ステップ8: 3-(7-ブロモ-1-((endo)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-(2-シアノエチル)-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)プロパン酸

tert-ブチル(endo)-5-(7-ブロモ-8-(2-シアノエチル)-6-フルオロ-2-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(903mg、1.43mmol)の試料をジオキサン(9.5mL)及び水(4.8mL)に溶解し、室温で撹拌した。溶液を水酸化リチウム(103mg、4.28mmol)で処理した。2時間後、LCMSは、完全に生成物に転化していることを示した。

反応を飽和NH₄Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、水性層を追加のEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物3-(7-ブロモ-1-((endo)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-(2-シアノエチル)-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)プロパン酸(830mg、1.342mmol、収率94%)を更には精製せずに使用した。C₂₇H₃₀BrFN₅O₄S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=618.1、620.1; 実測値:618.2、620.1。
ステップ9: tert-ブチル(endo)-5-(7-ブロモ-8-(2-シアノエチル)-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート

3-(7-ブロモ-1-((endo)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-(2-シアノエチル)-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)プロパン酸(830mg、1.342mmol)の試料をDMF(19mL)に溶解し、室温で撹拌した。溶液をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.2mL、6.71mmol)及びHATU(2.0g、5.37mmol)で処理し、65℃に加温した。15分後、溶液は赤色に変色し、これをTHF中溶液として2Mジメチルアミン(3.4mL、6.8mmol)で処理した。溶液を65℃で再度撹拌した。30分後、LCMSは、完全に生成物に転化していることを示した。

反応物を室温に冷却し、飽和NH₄Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、水性層を追加のEtOAcで、次いでDCMで1回抽出した。合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を分取SFCにより精製して、tert-ブチル(endo)-5-(7-ブロモ-8-(2-シアノエチル)-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(541mg、0.838mmol、収率62%)を得た。C₂₉H₃₅BrFN₆O₃S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=645.2、647.2; 実測値:645.2、647.2。
ステップ10: tert-ブチル(endo)-5-(8-(2-シアノエチル)-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)-6-フルオロ-7-(3-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート

tert-ブチル(endo)-5-(7-ブロモ-8-(2-シアノエチル)-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)-6-フルオロ-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(541mg、0.838mmol)の試料をジオキサン(6.7mL)及び水(1.7mL)に溶解し、室温で撹拌した。溶液を炭酸カリウム(347mg、2.51mmol)及び2-(3-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(922mg、2.93mmol、調製には本実施例のステップ1～2を参照)で処理した。溶液を窒素を吹き込むことにより脱気し、5分間超音波処理した。最後に、溶液をクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)(99mg、0.126mmol)で処理し、65℃で撹拌した。90分後、LCMSは、完全に生成物に転化していることを示した。

反応物を室温に冷却し、飽和NH₄Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで数回希釈した。層を分離し、水性層を25%IPA/CHCl₃で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取SFCにより精製して、tert-ブチル(endo)-5-(8-(2-シアノエチル)-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)-6-フルオロ-7-(3-(メトキシメトキシ)-ナフタレン-1-イル)-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(372mg、0.494mmol、収率59%)を得た。C₄₁H₄₆FN₆O₅S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=753.3; 実測値:753.4。
ステップ11: 5-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-(2-シアノエチル)-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-イル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド
tert-ブチル5-(8-(2-シアノエチル)-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)-6-フルオロ-7-(3-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)-4-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(22mg、0.029mmol)の試料を、撹拌子を有するバイアル中でジオキサン(0.15mL)に溶解し、室温で撹拌した。溶液を(4-フルオロ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(17mg、0.088mmol)及び銅(I)チオフェン-2-カルボキシレート(16mg、0.082mmol)で処理した。最後に、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)(2mg、3μmol)を加え、バイアルを密栓し、溶液を100℃で撹拌した。1時間後、LCMSは、反応が約50%転化で止まったことを示した。

反応物を室温に冷却し、飽和NH₄Cl水溶液でクエンチし、DCMで希釈した。層を分離し、水性層を追加のDCMで抽出した。水性相をCHCl₃中25%IPAで更に1回抽出した。合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。

粗製の中間体tert-ブチル(endo)-5-(8-(2-シアノエチル)-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)-6-フルオロ-4-(4-フルオロ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)-7-(3-(メトキシメトキシ)-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレートをDCM(0.5mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸0.5mLで処理した。混合物を1時間撹拌し、この時点でLCMSは、所望の生成物に完全に転化していることを示した。混合物を加熱せずに真空で濃縮した。残った溶液を4:1アセトニトリル/水で希釈し、SiliaPrep Thiolカートリッジに通して濾過し、HPLC(pH=2方法)により精製して、5-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-(2-シアノエチル)-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-イル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド(0.7mg、1μmol、収率3%)をジアステレオマーの混合物として得た。中間体C₄₈H₅₀F₂N₇O₆(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=858.4; 実測値:858.4。表題化合物C₄₁H₃₈F₂N₇O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=714.3; 実測値:714.2。

(実施例298)
3-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-(2-シアノエチル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-4-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミド

(4-フルオロ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)ボロン酸を1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンで置き換えて、実施例297、ステップ11に記載した手順に従って、本化合物を調製した。生成物3-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-(2-シアノエチル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-4-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミド(1.2mg、1.8μmol、収率7%)をジアステレオマーの混合物として単離した。中間体C₄₆H₄₉FN₇O₆(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=814.4; 実測値:814.4。表題化合物C₃₉H₃₇FN₇O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=670.3; 実測値:670.2。

(実施例299)
3-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-(2-シアノベンジル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミド

ステップ1. tert-ブチル(endo)-5-(7-ブロモ-8-(2-シアノベンジル)-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート

tert-ブチル(endo)-5-(7-ブロモ-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(実施例291a/b、ステップ3、100mg、0.13mmol)を含むバイアルに、無溶媒で(2-シアノベンジル)亜鉛(II)クロリドのTHF溶液(THF中0.5M溶液、1.3mL、0.65mmol)を加えた。混合物が均一になるまで室温で撹拌し、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(9mg、0.013mmol)を加え、N₂で5分間脱気した後、50℃で1時間加熱した。完了した後、反応を飽和NH₄Cl溶液(5mL)の添加でクエンチし、EtOAc(10mL)で抽出した。有機相を濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM:0～40%)により精製して、黄色の固体を得た(81mg、82%)。C₃₈H₄₄BrFN₈O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=759.2; 実測値759.2。
ステップ2. 3-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-(2-シアノベンジル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミド

ジオキサン(1mL)及び水(0.2mL)中のtert-ブチル(endo)-5-(7-ブロモ-8-(2-シアノベンジル)-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(81mg、0.11mmol)を含むバイアルに、XPhos Pd G2(10.2mg、0.013mmol)及びK₃PO₄(83mg、0.39mmol)を加えた。反応混合物をN₂で5分間脱気した後、100℃に1時間加熱した。完了した後、反応を飽和NH₄Cl溶液(2mL)の添加でクエンチし、EtOAc(5mL)で抽出した。有機相を濃縮し、粗生成物にTFA(0.5mL)を加え、室温で30分間撹拌した。混合物を分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。ジアステレオマーの対をより強力なピーク1を用いて分離した。C₄₃H₄₄FN₈O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=723.4; 実測値:723.4。

(実施例300a/b)
3-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-2-((3-オキソモルホリノ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-8-イル)プロパンニトリル

ステップ1. tert-ブチル(1R,4R,5R)-5-((3-アミノ-7-ブロモ-6-(2-シアノエチル)-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート

1ドラムのバイアル中、DMF(3.5mL)中のtert-ブチル(1R,4R,5R)-5-((3-アミノ-7-ブロモ-2-(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-6-ヨードキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(実施例291a/b、ステップ2、1.17g、1.76mmol)、アクリロニトリル(468mg、8.82mmol)及びテトラメチルアンモニウムホルメート水溶液(25%、1.24mL、2.65mmol)に、DIPEA(616μL、3.53mmol)及びPd(Ph₃P)₄(204mg、0.176mmol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間加熱し、次いで濃縮乾固し、シリカゲルカラムに加え、0%から5%メタノール/ジクロロメタンで溶出して、tert-ブチル(1R,4R,5R)-5-((3-アミノ-7-ブロモ-6-(2-シアノエチル)-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(782mg、収率70%)を得た。C₂₇H₃₆BrFN₇O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=588.2/590.2; 実測値588.2/590.2。
ステップ2. tert-ブチル(1R,4R,5R)-5-((3-アミノ-6-(2-シアノエチル)-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)キノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート

tert-ブチル(1R,4R,5R)-5-((3-アミノ-7-ブロモ-6-(2-シアノエチル)-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(1.04g、1.76mmol)の水(5mL)及びジオキサン(10mL)中溶液に、(3-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イル)ボロン酸(763mg、4.06mmol)、Pd(Ph₃P)₄(204mg、0.176mmol)及びNa₂CO₃(374mg、3.53mmol)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した。H₂O(20mL)を反応混合物に加え、続いてDCM(20mL×3)で抽出し、次いで合わせた有機層をH₂O(20mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、0%から5%メタノール/ジクロロメタンで溶出して、tert-ブチル(1R,4R,5R)-5-((3-アミノ-6-(2-シアノエチル)-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)キノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(932mg、収率81.1%)を得た。C₃₇H₄₃FN₇O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=652.3; 実測値652.2。
ステップ3. tert-ブチル(1R,4R,5S)-5-(2-(クロロメチル)-8-(2-シアノエチル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート

1ドラムのバイアル中、酢酸(4.5mL)中のtert-ブチル(1R,4R,5R)-5-((3-アミノ-6-(2-シアノエチル)-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)キノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(774mg、0.891mmol)及び2-クロロ-1,1,1-トリエトキシエタン(525mg、2.67mmol)を、100℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈した。飽和NaHCO₃(5mL)を反応混合物に加え、続いてDCM(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、0%から5%メタノール/ジクロロメタンで溶出して、tert-ブチル(1R,4R,5S)-5-(2-(クロロメチル)-8-(2-シアノエチル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(440mg、収率69.6%)を黄色の泡状物として得た。C₃₉H₄₂ClFN₇O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=710.3; 実測値710.3。
ステップ4. 3-(1-((1R,4R,5S)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-2-((3-オキソモルホリノ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-8-イル)プロパンニトリル
1ドラムのバイアル中、ヘキサン中2.5M ⁿBuLi(56.3μL、0.141mmol)を、0℃でTHF(0.5mL)中のモルホリン-3-オン(16.5mg、0.141mmol)に加えた。15分後、THF(0.5mL)中のtert-ブチル(1R,4R,5S)-5-(2-(クロロメチル)-8-(2-シアノエチル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(20mg、0.028mmol)を加えた。得られた混合物を60℃で更に5時間撹拌した。次いで濃HCl(50uL)を加えた。30分後、混合物をアセトニトリル/水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。生成物をジアステレオマーの対として単離した。
実施例300a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₃₈H₄₀FN₈O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=675.3; 実測値675.2。*強力なピーク。
実施例300b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₃₈H₄₀FN₈O₃(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=675.3; 実測値675.2。

(実施例301a/b)
3-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-(2-シアノエチル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)-N-メチル-N-(ピリジン-2-イルメチル)プロパンアミド

ステップ1. tert-ブチル(1R,4R,5R)-5-((3-アミノ-6-((E)-2-シアノビニル)-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-7-(3-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)キノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート

1ドラムのバイアル中、tert-ブチル(1R,4R,5R)-5-((3-アミノ-7-ブロモ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-6-ヨードキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(実施例291a/b、ステップ2、1.59g、2.40mmol)、アクリロニトリル(230mg、4.33mmol)及びトリエチルアミン(670μL、4.81mmol)のDMF(12mL)中溶液に、PdOAc₂(54.0mg、0.240mmol)及びトリ-o-トリルホスフィン(146mg、0.481mmol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間加熱した。次いで反応物を水(10mL)及びジオキサン(10mL)で希釈した。(3-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ボロン酸(実施例297、ステップ2、1.12g、4.81mmol)、Pd(Ph₃P)₄(278mg、0.240mmol)及びNa₂CO₃(510mg、4.81mmol)を加えた。反応混合物を105℃で15時間加熱した。次いでH₂O(50mL)を反応混合物に加え、続いてジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、次いで合わせた有機層をH₂O(50mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、0%から10%メタノール/ジクロロメタンで溶出して、tert-ブチル(1R,4R,5R)-5-((3-アミノ-6-((E)-2-シアノビニル)-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-7-(3-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)キノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(1.25g、収率75%)を黄色の固体として得た。C₃₉H₄₅FN₇O₄(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=694.4; 実測値694.3。
ステップ2. 3-(1-((1R,4R,5S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-(2-シアノエチル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)プロパン酸

パートA: 1ドラムのバイアル中、THF(14mL)中のtert-ブチル(1R,4R,5R)-5-((3-アミノ-6-((E)-2-シアノビニル)-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-7-(3-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)キノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(2.0g、2.88mmol)に、0℃で1時間L-セレクトリド(5.77ml、THF中1M、5.77mmol)を滴下添加した。次いでH₂O(30mL)を反応混合物に加え、続いてジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を更には精製せずに直接使用した。

パートB: 上記粗生成物のEtOH(20mL)中溶液に、メチル4-オキソブタノエート(1.0g、8.65mmol)を加えた。反応混合物を60℃で18時間撹拌した。次いで水(2mL)中のLiOH(0.414g、17.30mmol)を加えた。更に1時間後、反応混合物をMeOHで希釈し、次いで分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)により精製して、所望の生成物3-(1-((1R,4R,5S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-(2-シアノエチル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)プロパン酸(270mg、収率12.0%)をTFA塩として得た。C₄₃H₄₉FN₇O₆(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=778.4; 実測値778.3。
ステップ3. 3-(1-((1R,4R,5S)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-(2-シアノエチル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)-N-メチル-N-(ピリジン-2-イルメチル)プロパンアミド
1ドラムのバイアル中、DMF(0.5mL)中の3-(1-((1R,4R,5S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-(2-シアノエチル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-(メトキシメトキシ)-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)プロパン酸(10mg、0.013mmol)、N-メチル-1-(ピリジン-2-イル)メタンアミン(0.32mg、0.026mmol)及びDIPEA(6.74μL、0.039mmol)に、BOP(7.4mg、0.017mmol)を加えた。反応混合物を1時間撹拌した。次いで濃HCl(50uL)を加えた。30分後、混合物をアセトニトリル/水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。生成物をジアステレオマーの対として単離した。
実施例301a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₄₃H₄₅FN₉O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=738.4; 実測値738.3。このピークは強力なピークである。
実施例301b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₄₃H₄₅FN₉O₂(M+H)⁺に対するLCMSの計算値 m/z=738.4; 実測値738.3。

(実施例302a及び実施例302b)
3-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-2-(2-(ピペラジン-1-イル)チアゾール-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-8-イル)プロパンニトリル

ステップ1: tert-ブチル(endo)-5-(2-(2-ブロモチアゾール-4-イル)-8-(2-シアノエチル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート

tert-ブチル(endo)-5-((3-アミノ-6-(2-シアノエチル)-2-(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)キノリン-4-イル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.1.1]-ヘキサン-2-カルボキシレート(実施例300a/b、ステップ2、100mg、0.15mmol)のEtOH(2mL)中溶液に、2-ブロモチアゾール-4-カルバルデヒド(30mg、0.15mmol)を加えた。反応混合物を室温で3日間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(Agela Flash Column Silica-CS(12g)、0から20%CH₂Cl₂/メタノールの濃度勾配で溶出)により精製して、tert-ブチル(endo)-5-(2-(2-ブロモチアゾール-4-イル)-8-(2-シアノエチル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(80mg、0.097mmol、収率63%)を得た。C₄₁H₄₁BrFN₈O₃S(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=823.2; 実測値823.2。
ステップ2: 3-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-2-(2-(ピペラジン-1-イル)チアゾール-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-8-イル)プロパンニトリル
tert-ブチル(endo)-5-(2-(2-ブロモチアゾール-4-イル)-8-(2-シアノエチル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシレート(20mg、0.024mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(85μL、0.49mmol)のEtOH(2mL)中溶液に、1-boc-ピペラジン(90mg、0.49mmol)を加えた。反応フラスコを窒素でスパージし、混合物を100℃で48時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、混合物をEtOH(2mL)に溶解し、続いてHClのジオキサン中4M溶液(0.5mL、2mmol)を加えた。溶液を40℃で3時間撹拌した。得られた物質をアセトニトリル/水で希釈し、分取LCMS(Sunfire C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の濃度勾配で溶出、流速60mL/分で)を使用して精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。
実施例302a.ジアステレオマー1.ピーク1。C₄₀H₄₂FN₁₀OS(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=729.3; 実測値729.3。ピーク1は強力な化合物である。
実施例302b.ジアステレオマー2.ピーク2。C₄₀H₄₂FN₁₀OS(M+H)⁺に対するLCMSの計算値:m/z=729.3; 実測値729.3。

以下のTable A(表4)は、上記提供した手順と同様の方法で調製した追加の化合物を示す。

(実施例A)
GDP-GTP交換アッセイ
例示された化合物の阻害剤の効力を、蛍光ベースのグアニンヌクレオチド交換アッセイで判定し、これは、SOS1(グアニンヌクレオチド交換因子)の存在下でKRASの活性状態を生成するためのGppNHp(非加水分解性GTP類似体)に対するボディピー-GDP(蛍光標識GDP)の交換を測定するものであった。阻害剤をDMSO中で連続希釈し、0.1μLの容量を、黒色の低容量の384ウェルプレートのウェルに移動させた。アッセイ緩衝液(25mM Hepes pH7.5、50mM NaCl、10mM MgCl2及び0.01% Brij-35)で5nMに希釈したボディピーロードKRAS G12Cの5μL/ウェルの容量を、プレートに添加し、周囲温度で2時間阻害剤とプレインキュベートした。適切な対照(阻害剤を含まないか又はG12C阻害剤(AMG-510)を含む酵素)がプレートに含まれていた。交換を、アッセイ緩衝液中に1mM GppNHp及び300nM SOS1を含む5μL/ウェルの容量を添加することによって開始した。ボディピーロードKRAS G12C、GppNHp、及びSOS1の10μL/ウェルの反応濃度はそれぞれ、2.5nM、500uM、及び150nMであった。反応プレートを周囲温度で2時間インキュベートし、この2時間は、阻害剤非存在下でGDP-GTP交換が完了することが推測される時間であった。KRAS G12D及びG12V変異体に関しては、類似のグアニンヌクレオチド交換アッセイを使用し、ボディピーロードKRASタンパク質に関しては2.5nMを最終濃度とし、G12D及びG12Vに関してはGppNHp-SOS1混合物を添加後それぞれ4時間及び3時間インキュベートした。G12D変異体に選択的に結合することが記載されている環式ペプチド(Sakamoto等、BBRC 484.3 (2017)、605～611頁)又は結合が確認された内部化合物を、アッセイプレートにおいて陽性対照として使用した。蛍光強度を、485nmで励起し520nmで放出するPheraStarプレートリーダー機器(BMGLabtech)で測定した。

GraphPadプリズム又はXLfitのいずれかを使用してデータを分析した。IC₅₀値は、データを、可変Hill係数を有するシグモイド用量反応曲線値を生成する4パラメーターロジスティック式にフィッティングさせることによって導き出した。プリズム式: Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC₅₀-X)^*Hill slope));XL適合式:Y=(A+((B-A)/(1+((X/C)^D))))、ここで、Xは阻害剤濃度の対数であり、Yは応答である。

KRAS_G12C交換アッセイのIC₅₀データ及びKRAS_G12C pERKアッセイのIC₅₀データを以下のTable 1(表5)に提供する。記号「†」はIC₅₀≦100nMを示し、「††」はIC₅₀が>100nMであるが、≦1μMであることを示し;「†††」はIC₅₀が>1μMであるが、≦5μMであることを示し、「††††」はIC₅₀が>5μMであるが、≦10μMであることを示す。「NA」はIC₅₀が得られなかったことを示す。

KRAS_G12D交換アッセイのIC₅₀データを以下のTable 2(表6)に提供する。記号「†」はIC₅₀≦100nMを示し、「††」はIC₅₀が>100nMであるが、≦1μMであることを示し;「†††」はIC₅₀が>1μMであるが、≦5μMであることを示し、「††††」はIC₅₀が>5μMであるが、≦10μMであることを示す。「NA」はIC₅₀が得られなかったことを示す。

(実施例B)
発光生存率アッセイ
MIA PaCa-2(KRAS G12C;ATCC(登録商標)CRL-1420)、A427(KRAS G12D;ATCC(登録商標)HTB53)及びNCI-H838(KRAS WT;ATCC(登録商標)CRL-5844)細胞を、10%FBS(Gibco/Life Technologies社)が補充されたRPMI 1640培地中で培養する。細胞を、底が黒色で透明な96ウェルGreiner組織培養プレート中に播種し(5x10³細胞/ウェル/50μL)、37℃、5%CO₂で一晩培養する。一晩培養後、1ウェルあたり50μLの連続希釈された被検化合物(最終濃度の2倍)をプレートに添加し、3日間インキュベートする。アッセイの最後に、CellTiter-Glo試薬(Promega社)100μL/ウェルを添加する。発光をTopCount(PerkinElmer社)を用いて15分後に読み取る。IC₅₀の判定は、GraphPadプリズム7ソフトウェアを使用して、パーセント阻害対阻害剤濃度の対数の曲線をフィッティングさせることによって行う。

(実施例C)
細胞pERK HTRFアッセイ
MIA PaCa-2(KRAS G12C;ATCC(登録商標)CRL-1420)、A427(KRAS G12D;ATCC(登録商標)HTB53)、HPAF-II(KRAS G12D;ATCC(登録商標)CRL-1997)及びNCI-H838(KRAS WT;ATCC(登録商標)CRL-5844)細胞をATCCから購入し、10%FBS(Gibco/Life Technologies社)が補充されたRPMI 1640培地中で維持する。細胞を、Greiner 384ウェルの低容量の平らな底面の組織培養処置白色プレート中に、1ウェル(8μL)あたり5000細胞でプレーティングし、37℃、5%CO₂で一晩インキュベートする。翌朝、被検化合物原液を、培地で最終濃度の3倍に希釈し、4μLを細胞に添加する。プレートを、室温で30秒間(250rpm)穏やかに回転させることによって混合する。細胞をKRAS G12C及びG12D化合物と37℃、5%CO2でそれぞれ4時間又は2時間インキュベートする。

ブロッキング試薬(1:25)(Cisbio社)を含む4倍の溶解緩衝液4μLを各ウェルに添加し、プレートを、室温で30分間徐々に回転させる(300rpm)。1ウェルあたり4μLのCisbio抗Phospho-ERK1/2d2を抗Phospho-ERK1/2クリプテート(1:1)と混合し、各ウェルに添加し、回転することによって混合し、暗所で室温で一晩インキュベートする。プレートを、665nm及び620nmの波長においてPherastarプレートリーダーで読み取る。IC₅₀判定を、GraphPadプリズム7ソフトウェアを使用して阻害剤パーセント阻害対阻害剤濃度の対数の曲線をフィッティングすることによって行う。

(実施例D)
全血pERK1/2HTRFアッセイ
MIA PaCa-2細胞(KRAS G12C;ATCC(登録商標)CRL-1420)及びHPAF-II(KRAS G12D;ATCC(登録商標)CRL-1997)を、10%FBS(Gibco/Life Technologies社)を含むRPMI 1640中で維持する。細胞を、96ウェル組織培養プレート(Corning社#3596)中に1ウェルあたり25000細胞で培地100μL中に播種し、37℃、5%CO₂で2日間培養し、その結果、アッセイ開始時におよそ80%のコンフルエントになるようにする。全血を、96ウェルプレート中の化合物(DMSO中で調整した)の1μLドットに添加し、上下にピペッティングすることによって徐々に混合し、その結果、血液中の化合物の濃度が所望の濃度の1倍となるようにする。培地を細胞から吸引し、G12C又はG12D化合物を含む1ウェルあたり50μLの全血を添加し、37℃、5%CO₂でそれぞれ4又は2時間インキュベートする。血液を廃棄後、プレートを、PBSをウェルの側面に添加することによって優しく2回洗浄し、PBSをプレートからペーパータオルに廃棄し、プレートをタッピングして水気を十分に切る。次いで、ブロッキング試薬(1:25)(Cisbio社)を含む1倍の溶解緩衝液#1(Cisbio社)50μL/ウェルを添加し、振とう(250rpm)しながら室温で30分間インキュベートする。溶解後、溶解物16μLを、Assist Plus(Integra Biosciences社、NH)を使用して384ウェルGreiner小容量白色プレート中に移す。抗Phospho-ERK1/2d2と抗Phospho-ERK1/2クリプテート(Cisbio社)との1:1の混合物4μLを、Assist Plusを使用してウェルに添加し、暗所、室温で一晩インキュベートする。プレートを、665nm及び620nmの波長においてPherastarプレートリーダーで読み取る。IC₅₀判定をGraphPadプリズム7ソフトウェアを使用して阻害剤パーセント阻害対阻害剤濃度の対数の曲線をフィッティングすることによって行う。

(実施例E)
Ras活性化Elisa
96ウェルRas活性化ELISAキット(Cell Biolabs Inc社;#STA441)は、96ウェルプレートに結合したRaf1 RBD(Rho結合ドメイン)を使用して細胞溶解物からRasの活性形態を選択的にプルダウンする。次いで、捕捉したGTP-Rasをpan-Ras抗体及びHRPコンジュゲート二次抗体によって検出する。

MIA PaCa-2細胞(KRAS G12C;ATCC(登録商標)CRL-1420)及びHPAF-II(KRAS G12D;ATCC(登録商標)CRL-1997)を、10%FBS(Gibco/Life Technologies社)を含むRPMI 1640中で維持する。細胞を、96ウェル組織培養プレート(Corning社#3596)中に1ウェルあたり25000細胞で培地100μL中に播種し、37℃、5%CO₂で2日間培養し、その結果、アッセイ開始時におよそ80%のコンフルエントになるようにする。細胞を化合物で37℃、5%CO₂で2時間又は一晩のいずれかで処置する。採取時に、細胞をPBSで洗浄し、水気を十分に切り、次いで、Halt Protease及びホスファターゼ阻害剤(1:100)を添加し、1倍の溶解緩衝液(キットによって提供される)50μLで氷上で1時間溶解する。

Raf-1 RBDを、アッセイ希釈剤(キットにおいて提供される)中で1:500に希釈し、希釈したRaf-1 RBD100μLを、Raf-1 RBD捕捉プレートの各ウェルに添加する。プレートをプレート密封フィルムで覆い、室温で1時間オービタルシェーカーでインキュベートする。プレートを、各洗浄の間に十分吸引しながら、1ウェルあたり1倍の洗浄緩衝液250μLで3回洗浄する。Ras溶解物試料(10～100μg)50μLを1ウェルあたり2回繰り返して添加する。「細胞溶解物なし」の対照を2つのウェル中に添加して、バックグラウンドを判定する。アッセイ希釈剤50μLを全てのウェルに、各ウェルにただちに添加し、プレートを室温で1時間オービタルシェーカーでインキュベートする。プレートを、各洗浄の間に十分吸引しながら、1ウェルあたり1倍の洗浄緩衝液250μLで5回洗浄する。希釈した抗pan-Ras抗体100μLを各ウェルに添加し、プレートを室温で1時間オービタルシェーカーでインキュベートする。プレートを前述のように5回洗浄する。希釈した二次抗体、HRPコンジュゲート100μLを各ウェルに添加し、プレートを、室温で1時間オービタルシェーカーでインキュベートする。プレートを前述のように5回洗浄し、水気を十分に切る。化学発光試薬(キットにおいて提供される)100μLを、ブランクウェルを含む各ウェルに添加する。プレートを、室温で5分間オービタルシェーカーでインキュベートしてから、各マイクロウェルの発光をプレート照度計で読み取る。%阻害を、「溶解物対照なし」のバックグラウンドレベルを全ての値から減算した後に、DMSO対照ウェルに対して計算する。IC₅₀判定をGraphPadプリズム7ソフトウェアを使用して阻害剤パーセント阻害対阻害剤濃度の対数の曲線をフィッティングすることによって行う。

(実施例F)
RAS-RAF及びPI3K-AKT経路の阻害
化合物の細胞効力を、KRAS下流エフェクター細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)、リボソームS6キナーゼ(RSK)、AKT(プロテインキナーゼBとしても知られている、PKB)及び下流基質S6リボソームタンパク質のリン酸化を測定することによって判定した。

リン酸化された細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)、リボソームS6キナーゼ(RSK)、AKT及びS6リボソームタンパク質を測定するために、細胞(生成された細胞株及びデータのタイプに関する詳細は、Table 4で更に詳述する)を、Corning 96ウェル組織培養処置プレート中の、10%FBSを4x10⁴細胞/ウェルで含むRPMI培地中で一晩播種した。翌日、細胞を、濃度範囲の被検化合物の存在下又は非存在下で37°C、5%CO₂で4時間インキュベートした。細胞をPBSで洗浄し、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を含む1倍の溶解緩衝液(Cisbio社)で溶解した。全タンパク質溶解物10μgに、SDS-PAGE及び免疫ブロット分析を行い、以下の抗体を使用した:リン-ERK1/2-Thr202/Tyr204(#9101L)、全-ERK1/2(#9102L)、リン光体-AKT-Ser473(#4060L)、リン-p90RSK-Ser380(#11989S)及びリン-S6リボソームタンパク質-Ser235/Ser236(#2211S)はCell Signaling Technologies社(ダンバーズ、マサチューセッツ州)製である。

(実施例G)
in vivo有効性研究
Mia-Paca-2ヒト膵臓がん細胞をAmerican Type Culture Collectionから得、10%FBSが補充されたRPMI培地中で維持した。有効性研究実験に関しては、5×10⁶Mia-Paca-2細胞を6から8週齢のBALB/cヌードマウス(Charles River Laboratories社、ウィルミントン、マサチューセッツ州、米国)の右後側腹部に皮下接種した。腫瘍体積がおよそ150～250mm3であった場合、マウスを腫瘍体積ごとに無作為化し、化合物を経口で投与した。腫瘍体積を、式(L×W²)/2を使用して計算し、ここで、L及びWはそれぞれ、長さ及び幅の寸法を指す。腫瘍成長阻害を、式(1-(V_T/V_C))×100を使用して計算し、ここで、V_Tは、処置最終日の処置群の腫瘍体積であり、V_Cは処置最終日の対照群の腫瘍体積である。ダネットの多重比較試験を用いた二元配置分散分析を使用して、処置群間の統計的差異を判定する(GraphPadプリズム)。マウスを、1ケージあたり10～12匹の動物で飼育し、食事を豊富に与え、12時間の明/暗サイクルに曝露させた。腫瘍体積が限界(体重の10%)を超えたマウスを、CO₂吸入によって安楽死させた。動物を、Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care, Internationalによって完全に認定を受けたバリア施設中で維持した。手順の全てを、US Public Service Policy on Human Care and Use of Laboratory Animals and with Incyte Animal Care and Use Committee Guidelinesに従って行った。

本明細書において記載されるものに加えて本発明の様々な改変は、前述の説明から当業者であれば明らかであろう。そのような改変はまた、添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図される。限定するものではないが、本出願において挙げられる全ての特許、特許出願、及び刊行物を含む各参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。

Claims

式Iの化合物:

又はその薬学的に許容される塩
(式中、
各^----は、単結合又は二重結合を表し;
XはN又はCR⁷であり;
YはN又はCであり;
R¹は、H、D、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、ハロ、CN、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1、NR^c1C(O)NR^c1R^d1、NR^c1S(O)R^b1、NR^c1S(O)₂R^b1、NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1、S(O)R^b1、S(O)NR^c1R^d1、S(O)₂R^b1、S(O)₂NR^c1R^d1及びBR^h1Rⁱ¹から選択され、前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R²は、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、NO₂、OR^a2、SR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2、NR^c2C(O)NR^c2R^d2、C(=NR^e2)R^b2、C(=NOR^a2)R^b2、C(=NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2C(=NR^e2)R^b2、NR^c2S(O)R^b2、NR^c2S(O)₂R^b2、NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2、S(O)R^b2、S(O)NR^c2R^d2、S(O)₂R^b2、S(O)₂NR^c2R^d2、及びBR^h2Rⁱ²から選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R²²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
Cy¹は、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから選択され;4～10員のヘテロシクロアルキル及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも1つの環形成炭素原子及びN、O及びSから独立して選択される1、2、3又は4個の環形成ヘテロ原子を有し;N及びSは酸化されていてもよく;5～10員のヘテロアリール及び4～10員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソによって置換されてカルボニル基を形成してもよく;C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R¹⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R³N^----CR⁴が単結合である場合、R⁴は、=O及び=Sから選択され;
R³は、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンから選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R³N^----CR⁴が二重結合である場合、R³は、存在せず;
R⁴は、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、NO₂、OR^a3、SR^a3、C(O)R^b3、C(O)NR^c3R^d3、C(O)OR^a3、OC(O)R^b3、OC(O)NR^c3R^d3、NR^c3R^j3、NR^c3C(O)R^b3、NR^c3C(O)OR^a3、NR^c3C(O)NR^c3R^d3、C(=NR^e3)R^b3、C(=NOR^a3)R^b3、C(=NR^e3)NR^c3R^d3、NR^c3C(=NR^e3)NR^c3R^d3、NR^c3C(=NR^e3)R^b3、NR^c3S(O)R^b3、NR^c3S(O)₂R^b3、NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3、S(O)R^b3、S(O)NR^c3R^d3、S(O)₂R^b3、S(O)₂NR^c3R^d3、及びBR^h3Rⁱ³から選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁵N^----YR⁶が単結合であり、YがCである場合、YR⁶は、C=O及びC=Sから選択され;
R⁵は、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンから選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R⁵⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがNである場合、R⁵及びR⁶は存在せず;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがCである場合、R⁵は存在せず;
R⁶は、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、NO₂、OR^a6、SR^a6、C(O)R^b6、C(O)NR^c6R^d6、C(O)OR^a6、OC(O)R^b6、OC(O)NR^c6R^d6、NR^c6R^d6、NR^c6C(O)R^b6、NR^c6C(O)OR^a6、NR^c6C(O)NR^c6R^d6、C(=NR^e6)R^b6、C(=NOR^a6)R^b6、C(=NR^e6)NR^c6R^d6、NR^c6C(=NR^e6)NR^c6R^d6、NR^c6C(=NR^e6)R^b6、NR^c6S(O)R^b6、NR^c6S(O)₂R^b6、NR^c6S(O)₂NR^c6R^d6、S(O)R^b6、S(O)NR^c6R^d6、S(O)₂R^b6、S(O)₂NR^c6R^d6、及びBR^h6Rⁱ⁶から選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R⁶⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁷は、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、NO₂、OR^a7、SR^a7、C(O)R^b7、C(O)NR^c7R^d7、C(O)OR^a7、OC(O)R^b7、OC(O)NR^c7R^d7、NR^c7R^d7、NR^c7C(O)R^b7、NR^c7C(O)OR^a7、NR^c7C(O)NR^c7R^d7、C(=NR^e7)R^b7、C(=NOR^a7)R^b7、C(=NR^e7)NR^c7R^d7、NR^c7C(=NR^e7)NR^c7R^d7、NR^c7C(=NR^e7)R^b7、NR^c7S(O)R^b7、NR^c7S(O)₂R^b7、NR^c7S(O)₂NR^c7R^d7、S(O)R^b7、S(O)NR^c7R^d7、S(O)₂R^b7、S(O)₂NR^c7R^d7、及びBR^h7Rⁱ⁷から選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R⁷⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
Cy²は、C_3～10シクロアルキル、4～14員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから選択され;4～14員のヘテロシクロアルキル及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも1つの環形成炭素原子及びN、O及びSから独立して選択される1、2、3又は4個の環形成ヘテロ原子を有し;N及びSは酸化されていてもよく;5～10員のヘテロアリール及び4～14員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソによって置換されてカルボニル基を形成してもよく;C_3～10シクロアルキル、4～14員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R²⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R¹⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、NO₂、OR^a10、SR^a10、C(O)R^b10、C(O)NR^c10R^d10、C(O)OR^a10、OC(O)R^b10、OC(O)NR^c10R^d10、NR^c10R^d10、NR^c10C(O)R^b10、NR^c10C(O)OR^a10、NR^c10C(O)NR^c10R^d10、C(=NR^e10)R^b10、C(=NOR^a10)R^b10、C(=NR^e10)NR^c10R^d10、NR^c10C(=NR^e10)NR^c10R^d10、NR^c10S(O)R^b10、NR^c10S(O)₂R^b10、NR^c10S(O)₂NR^c10R^d10、S(O)R^b10、S(O)NR^c10R^d10、S(O)₂R^b10、S(O)₂NR^c10R^d10、及びBR^h10Rⁱ¹⁰から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R¹¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R¹¹は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、OR^a11、SR^a11、C(O)R^b11、C(O)NR^c11R^d11、C(O)OR^a11、OC(O)R^b11、OC(O)NR^c11R^d11、NR^c11R^d11、NR^c11C(O)R^b11、NR^c11C(O)OR^a11、NR^c11C(O)NR^c11R^d11、NR^c11S(O)R^b11、NR^c11S(O)₂R^b11、NR^c11S(O)₂NR^c11R^d11、S(O)R^b11、S(O)NR^c11R^d11、S(O)₂R^b11、S(O)₂NR^c11R^d11及びBR^h11Rⁱ¹¹から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R¹²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R¹²は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール、4～7員のヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a12、SR^a12、C(O)R^b12、C(O)NR^c12R^d12、C(O)OR^a12、OC(O)R^b12、OC(O)NR^c12R^d12、NR^c12R^d12、NR^c12C(O)R^b12、NR^c12C(O)OR^a12、NR^c12C(O)NR^c12R^d12、NR^c12S(O)R^b12、NR^c12S(O)₂R^b12、NR^c12S(O)₂NR^c12R^d12、S(O)R^b12、S(O)NR^c12R^d12、S(O)₂R^b12、S(O)₂NR^c12R^d12及びBR^h12Rⁱ¹²から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R²⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、NO₂、OR^a20、SR^a20、C(O)R^b20、C(O)NR^c20R^d20、C(O)OR^a20、OC(O)R^b20、OC(O)NR^c20R^d20、NR^c20R^d20、NR^c20C(O)R^b20、NR^c20C(O)OR^a20、NR^c20C(O)NR^c20R^d20、C(=NR^e20)R^b20、C(=NOR^a20)R^b20、C(=NR^e20)NR^c20R^d20、NR^c20C(=NR^e20)NR^c20R^d20、NR^c20S(O)R^b20、NR^c20S(O)₂R^b20、NR^c20S(O)₂NR^c20R^d20、S(O)R^b20、S(O)NR^c20R^d20、S(O)₂R^b20、S(O)₂NR^c20R^d20、及びBR^h20Rⁱ²⁰から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R²¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R²¹は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、OR^a21、SR^a21、C(O)R^b21、C(O)NR^c21R^d21、C(O)OR^a21、OC(O)R^b21、OC(O)NR^c21R^d21、NR^c21R^d21、NR^c21C(O)R^b21、NR^c21C(O)OR^a21、NR^c21C(O)NR^c21R^d21、NR^c21S(O)R^b21、NR^c21S(O)₂R^b21、NR^c21S(O)₂NR^c21R^d21、S(O)R^b21、S(O)NR^c21R^d21、S(O)₂R^b21、S(O)₂NR^c21R^d21及びBR^h21Rⁱ²¹から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R²²は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、NO₂、OR^a22、SR^a22、C(O)R^b22、C(O)NR^c22R^d22、C(O)OR^a22、OC(O)R^b22、OC(O)NR^c22R^d22、NR^c22R^d22、NR^c22C(O)R^b22、NR^c22C(O)OR^a22、NR^c22C(O)NR^c22R^d22、NR^c22S(O)R^b22、NR^c22S(O)₂R^b22、NR^c22S(O)₂NR^c22R^d22、S(O)R^b22、S(O)NR^c22R^d22、S(O)₂R^b22、S(O)₂NR^c22R^d22及びBR^h22Rⁱ²²から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R²³から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R²³は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、OR^a23、SR^a23、C(O)R^b23、C(O)NR^c23R^d23、C(O)OR^a23、OC(O)R^b23、OC(O)NR^c23R^d23、NR^c23R^d23、NR^c23C(O)R^b23、NR^c23C(O)OR^a23、NR^c23C(O)NR^c23R^d23、NR^c23S(O)R^b23、NR^c23S(O)₂R^b23、NR^c23S(O)₂NR^c23R^d23、S(O)R^b23、S(O)NR^c23R^d23、S(O)₂R^b23、S(O)₂NR^c23R^d23及びBR^h23Rⁱ²³から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R²⁴から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R²⁴は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール、4～7員のヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a24、SR^a24、C(O)R^b24、C(O)NR^c24R^d24、C(O)OR^a24、OC(O)R^b24、OC(O)NR^c24R^d24、NR^c24R^d24、NR^c24C(O)R^b24、NR^c24C(O)OR^a24、NR^c24C(O)NR^c24R^d24、NR^c24S(O)R^b24、NR^c24S(O)₂R^b24、NR^c24S(O)₂NR^c24R^d24、S(O)R^b24、S(O)NR^c24R^d24、S(O)₂R^b24、S(O)₂NR^c24R^d24及びBR^h24Rⁱ²⁴から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R³⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、NO₂、OR^a30、SR^a30、C(O)R^b30、C(O)NR^c30R^d30、C(O)OR^a30、OC(O)R^b30、OC(O)NR^c30R^d30、NR^c30R^d30、NR^c30C(O)R^b30、NR^c30C(O)OR^a30、NR^c30C(O)NR^c30R^d30、NR^c30S(O)R^b30、NR^c30S(O)₂R^b30、NR^c30S(O)₂NR^c30R^d30、S(O)R^b30、S(O)NR^c30R^d30、S(O)₂R^b30、S(O)₂NR^c30R^d30及びBR^h30Rⁱ³⁰から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R³¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R³¹は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、OR^a31、SR^a31、C(O)R^b31、C(O)NR^c31R^d31、C(O)OR^a31、OC(O)R^b31、OC(O)NR^c31R^d31、NR^c31R^d31、NR^c31C(O)R^b31、NR^c31C(O)OR^a31、NR^c31C(O)NR^c31R^d31、NR^c31S(O)R^b31、NR^c31S(O)₂R^b31、NR^c31S(O)₂NR^c31R^d31、S(O)R^b31、S(O)NR^c31R^d31、S(O)₂R^b31、S(O)₂NR^c31R^d31及びBR^h31Rⁱ³¹から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R³²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R³²は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール、4～7員のヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a32、SR^a32、C(O)R^b32、C(O)NR^c32R^d32、C(O)OR^a32、OC(O)R^b32、OC(O)NR^c32R^d32、NR^c32R^d32、NR^c32C(O)R^b32、NR^c32C(O)OR^a32、NR^c32C(O)NR^c32R^d32、NR^c32S(O)R^b32、NR^c32S(O)₂R^b32、NR^c32S(O)₂NR^c32R^d32、S(O)R^b32、S(O)NR^c32R^d32、S(O)₂R^b32、S(O)₂NR^c32R^d32及びBR^h32Rⁱ³²から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアリールはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R⁵⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、OR^a50、SR^a50、C(O)R^b50、C(O)NR^c50R^d50、C(O)OR^a50、OC(O)R^b50、OC(O)NR^c50R^d50、NR^c50R^d50、NR^c50C(O)R^b50、NR^c50C(O)OR^a50、NR^c50C(O)NR^c50R^d50、NR^c50S(O)R^b50、NR^c50S(O)₂R^b50、NR^c50S(O)₂NR^c50R^d50、S(O)R^b50、S(O)NR^c50R^d50、S(O)₂R^b50、S(O)₂NR^c50R^d50及びBR^h50Rⁱ⁵⁰から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R⁵¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R⁵¹は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、C_6～10アリール、5～6員のヘテロアリール、4～7員のヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a51、SR^a51、C(O)R^b51、C(O)NR^c51R^d51、C(O)OR^a51、OC(O)R^b51、OC(O)NR^c51R^d51、NR^c51R^d51、NR^c51C(O)R^b51、NR^c51C(O)OR^a51、NR^c51C(O)NR^c51R^d51、NR^c51S(O)R^b51、NR^c51S(O)₂R^b51、NR^c51S(O)₂NR^c51R^d51、S(O)R^b51、S(O)NR^c51R^d51、S(O)₂R^b51、S(O)₂NR^c51R^d51及びBR^h51Rⁱ⁵¹から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル、C_6～10アリール、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R⁵²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R⁵²は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール、4～7員のヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a52、SR^a52、C(O)R^b52、C(O)NR^c52R^d52、C(O)OR^a52、OC(O)R^b52、OC(O)NR^c52R^d52、NR^c52R^d52、NR^c52C(O)R^b52、NR^c52C(O)OR^a52、NR^c52C(O)NR^c52R^d52、NR^c52S(O)R^b52、NR^c52S(O)₂R^b52、NR^c52S(O)₂NR^c52R^d52、S(O)R^b52、S(O)NR^c52R^d52、S(O)₂R^b52、S(O)₂NR^c52R^d52及びBR^h52Rⁱ⁵²から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R⁶⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、NO₂、OR^a60、SR^a60、C(O)R^b60、C(O)NR^c60R^d60、C(O)OR^a60、OC(O)R^b60、OC(O)NR^c60R^d60、NR^c60R^d60、NR^c60C(O)R^b60、NR^c60C(O)OR^a60、NR^c60C(O)NR^c60R^d60、NR^c60S(O)R^b60、NR^c60S(O)₂R^b60、NR^c60S(O)₂NR^c60R^d60、S(O)R^b60、S(O)NR^c60R^d60、S(O)₂R^b60、S(O)₂NR^c60R^d60及びBR^h60Rⁱ⁶⁰から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R⁶¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R⁶¹は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、OR^a61、SR^a61、C(O)R^b61、C(O)NR^c61R^d61、C(O)OR^a61、OC(O)R^b61、OC(O)NR^c61R^d61、NR^c61R^d61、NR^c61C(O)R^b61、NR^c61C(O)OR^a61、NR^c61C(O)NR^c61R^d61、NR^c61S(O)R^b61、NR^c61S(O)₂R^b61、NR^c61S(O)₂NR^c61R^d61、S(O)R^b61、S(O)NR^c61R^d61、S(O)₂R^b61、S(O)₂NR^c61R^d61及びBR^h61Rⁱ⁶¹から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R⁶²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R⁶²は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール、4～7員のヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a62、SR^a62、C(O)R^b62、C(O)NR^c62R^d62、C(O)OR^a62、OC(O)R^b62、OC(O)NR^c62R^d62、NR^c62R^d62、NR^c62C(O)R^b62、NR^c62C(O)OR^a62、NR^c62C(O)NR^c62R^d62、NR^c62S(O)R^b62、NR^c62S(O)₂R^b62、NR^c62S(O)₂NR^c62R^d62、S(O)R^b62、S(O)NR^c62R^d62、S(O)₂R^b62、S(O)₂NR^c62R^d62及びBR^h62Rⁱ⁶²から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R⁷⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、NO₂、OR^a70、SR^a70、C(O)R^b70、C(O)NR^c70R^d70、C(O)OR^a70、OC(O)R^b70、OC(O)NR^c70R^d70、NR^c70R^d70、NR^c70C(O)R^b70、NR^c70C(O)OR^a70、NR^c70C(O)NR^c70R^d70、NR^c70S(O)R^b70、NR^c70S(O)₂R^b70、NR^c70S(O)₂NR^c70R^d70、S(O)R^b70、S(O)NR^c70R^d70、S(O)₂R^b70、S(O)₂NR^c70R^d70及びBR^h70Rⁱ⁷⁰から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R⁷¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R⁷¹は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、OR^a71、SR^a71、C(O)R^b71、C(O)NR^c71R^d71、C(O)OR^a71、OC(O)R^b71、OC(O)NR^c71R^d71、NR^c71R^d71、NR^c71C(O)R^b71、NR^c71C(O)OR^a71、NR^c71C(O)NR^c71R^d71、NR^c71S(O)R^b71、NR^c71S(O)₂R^b71、NR^c71S(O)₂NR^c71R^d71、S(O)R^b71、S(O)NR^c71R^d71、S(O)₂R^b71、S(O)₂NR^c71R^d71及びBR^h71Rⁱ⁷¹から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R⁷²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R⁷²は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール、4～7員のヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a72、SR^a72、C(O)R^b72、C(O)NR^c72R^d72、C(O)OR^a72、OC(O)R^b72、OC(O)NR^c72R^d72、NR^c72R^d72、NR^c72C(O)R^b72、NR^c72C(O)OR^a72、NR^c72C(O)NR^c72R^d72、NR^c72S(O)R^b72、NR^c72S(O)₂R^b72、NR^c72S(O)₂NR^c72R^d72、S(O)R^b72、S(O)NR^c72R^d72、S(O)₂R^b72、S(O)₂NR^c72R^d72及びBR^h72Rⁱ⁷²から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R^a1、R^b1、R^c1及びR^d1はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c1及びR^d1は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R^gから独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h1及びRⁱ¹はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h1及びRⁱ¹は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a2、R^b2、R^c2及びR^d2はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R²²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c2及びR^d2は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R²²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
各R^e2は、H、CN、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルキルチオ、C_1～6アルキルスルホニル、C_1～6アルキルカルボニル、C_1～6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C_1～6アルキルカルバミル、ジ(C_1～6アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C_1～6アルキルアミノスルホニル及びジ(C_1～6アルキル)アミノスルホニルから独立して選択され;
R^h2及びRⁱ²はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h2及びRⁱ²は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a3、R^b3、R^c3及びR^d3はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c3及びR^d3は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
各R^e3は、H、CN、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルキルチオ、C_1～6アルキルスルホニル、C_1～6アルキルカルボニル、C_1～6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C_1～6アルキルカルバミル、ジ(C_1～6アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C_1～6アルキルアミノスルホニル及びジ(C_1～6アルキル)アミノスルホニルから独立して選択され;
R^h3及びRⁱ³はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h3及びRⁱ³は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
各R^j3は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c3及びR^j3は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a6、R^b6、R^c6及びR^d6はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R⁶⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c6及びR^d6は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R⁶⁰から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
各R^e6は、H、CN、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルキルチオ、C_1～6アルキルスルホニル、C_1～6アルキルカルボニル、C_1～6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C_1～6アルキルカルバミル、ジ(C_1～6アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C_1～6アルキルアミノスルホニル及びジ(C_1～6アルキル)アミノスルホニルから独立して選択され;
R^h6及びRⁱ⁶はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h6及びRⁱ⁶は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a7、R^b7、R^c7及びR^d7はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R⁷⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c7及びR^d7は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R⁷⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
各R^e7は、H、CN、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルキルチオ、C_1～6アルキルスルホニル、C_1～6アルキルカルボニル、C_1～6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C_1～6アルキルカルバミル、ジ(C_1～6アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C_1～6アルキルアミノスルホニル及びジ(C_1～6アルキル)アミノスルホニルから独立して選択され;
R^h7及びRⁱ⁷はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h7及びRⁱ⁷は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a10、R^b10、R^c10及びR^d10はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R¹¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c10及びR^d10は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R¹¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
各R^e10は、H、CN、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルキルチオ、C_1～6アルキルスルホニル、C_1～6アルキルカルボニル、C_1～6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C_1～6アルキルカルバミル、ジ(C_1～6アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C_1～6アルキルアミノスルホニル及びジ(C_1～6アルキル)アミノスルホニルから独立して選択され;
R^h10及びRⁱ¹⁰はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h10及びRⁱ¹⁰は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a11、R^b11、R^c11及びR^d11はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R¹²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c11及びR^d11は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R¹²から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h11及びRⁱ¹¹はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h11及びRⁱ¹¹は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a12、R^b12、R^c12及びR^d12はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R^h12及びRⁱ¹²はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h12及びRⁱ¹²は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a20、R^b20、R^c20及びR^d20はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R²¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c20及びR^d20は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R²¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
各R^e20は、H、CN、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルキルチオ、C_1～6アルキルスルホニル、C_1～6アルキルカルボニル、C_1～6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C_1～6アルキルカルバミル、ジ(C_1～6アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C_1～6アルキルアミノスルホニル及びジ(C_1～6アルキル)アミノスルホニルから独立して選択され;
R^h20及びRⁱ²⁰はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h20及びRⁱ²⁰は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a21、R^b21、R^c21及びR^d21はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c21及びR^d21は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R^gから独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h21及びRⁱ²¹はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h21及びRⁱ²¹は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a22、R^b22、R^c22及びR^d22はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R²³から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c22及びR^d22は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R²³から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h22及びRⁱ²²はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h22及びRⁱ²²は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a23、R^b23、R^c23及びR^d23はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R²⁴から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c23及びR^d23は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R²⁴から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h23及びRⁱ²³はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h23及びRⁱ²³は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a24、R^b24、R^c24及びR^d24はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R^h24及びRⁱ²⁴はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h24及びRⁱ²⁴は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a30、R^b30、R^c30及びR^d30はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c30及びR^d30は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R³¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h30及びRⁱ³⁰はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h30及びRⁱ³⁰は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a31、R^b31、R^c31及びR^d31はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R³²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c31及びR^d31は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R³²から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h31及びRⁱ³¹はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h31及びRⁱ³¹は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a32、R^b32、R^c32及びR^d32はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c32及びR^d32は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h32及びRⁱ³²はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h32及びRⁱ³²は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a50、R^b50、R^c50及びR^d50はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R⁵¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c50及びR^d50は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R⁵¹から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h50及びRⁱ⁵⁰はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h50及びRⁱ⁵⁰は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a51、R^b51、R^c51及びR^d51はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R⁵²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c51及びR^d51は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R⁵²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h51及びRⁱ⁵¹はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h51及びRⁱ⁵¹は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a52、R^b52、R^c52及びR^d52はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c52及びR^d52は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h52及びRⁱ⁵²はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h52及びRⁱ⁵²は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a60、R^b60、R^c60及びR^d60はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R⁶¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c60及びR^d60は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R⁶¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h60及びRⁱ⁶⁰はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h60及びRⁱ⁶⁰は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a61、R^b61、R^c61及びR^d61はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R⁶²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c61及びR^d61は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R⁶²から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h61及びRⁱ⁶¹はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h61及びRⁱ⁶¹は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a62、R^b62、R^c62及びR^d62はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c62及びR^d62は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h62及びRⁱ⁶²はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h62及びRⁱ⁶²は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a70、R^b70、R^c70及びR^d70はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R⁷¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c70及びR^d70は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R⁷¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h70及びRⁱ⁷⁰はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h70及びRⁱ⁷⁰は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a71、R^b71、R^c71及びR^d71はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R⁷²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c71及びR^d71は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R⁷²から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h71及びRⁱ⁷¹はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h71及びRⁱ⁷¹は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a72、R^b72、R^c72及びR^d72はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c72及びR^d72は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^h72及びRⁱ⁷²はそれぞれ、OH、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシから独立して選択され;又は同じB原子に結合されている任意のR^h72及びRⁱ⁷²は、それらが結合されているB原子と一緒になって、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
各R^gは、D、OH、NO₂、CN、ハロ、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、C_3～6シクロアルキル-C_1～2アルキレン、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ、C_1～3アルコキシ-C_1～3アルキル、C_1～3アルコキシ-C_1～3アルコキシ、HO-C_1～3アルコキシ、HO-C_1～3アルキル、シアノ-C_1～3アルキル、H₂N-C_1～3アルキル、アミノ、C_1～6アルキルアミノ、ジ(C_1～6アルキル)アミノ、チオ、C_1～6アルキルチオ、C_1～6アルキルスルフィニル、C_1～6アルキルスルホニル、カルバミル、C_1～6アルキルカルバミル、ジ(C_1～6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C_1～6アルキルカルボニル、C_1～6アルコキシカルボニル、C_1～6アルキルカルボニルアミノ、C_1～6アルコキシカルボニルアミノ、C_1～6アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、C_1～6アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ(C_1～6アルキル)アミノカルボニルオキシ、C_1～6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C_1～6アルキルアミノスルホニル、ジ(C_1～6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C_1～6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C_1～6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C_1～6アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジ(C_1～6アルキル)アミノカルボニルアミノから独立して選択され;
ただし、Cy¹は、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル又は4-(1-オキソ-2-プロペン-1-イル)フェニル以外のものである)。
各^----は、単結合又は二重結合を表し;
XはN又はCR⁷であり;
YはN又はCであり;
R¹は、H、D、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、CN、OR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1、S(O)₂R^b1及びS(O)₂NR^c1R^d1から選択され;前記C_1～6アルキルは、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R²は、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a2、SR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2、NR^c2C(O)NR^c2R^d2、NR^c2S(O)₂R^b2、NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2、S(O)₂R^b2及びS(O)₂NR^c2R^d2から選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R²²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
Cy¹は、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び6～10員のヘテロアリールから選択され;4～10員のヘテロシクロアルキル及び6～10員のヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも1つの環形成炭素原子及びN、O及びSから独立して選択される1、2、3又は4個の環形成ヘテロ原子を有し;N及びSは酸化されていてもよく;6～10員のヘテロアリール及び4～10員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソによって置換されてカルボニル基を形成してもよく;C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び6～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R¹⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R³N^----CR⁴が単結合である場合、R⁴は、=Oであり;
R³は、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R³N^----CR⁴が二重結合である場合、R³は、存在せず;
R⁴は、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、OR^a3、SR^a3、C(O)R^b3、C(O)NR^c3R^d3、C(O)OR^a3、OC(O)R^b3、OC(O)NR^c3R^d3、NR^c3R^j3、NR^c3C(O)R^b3、NR^c3C(O)OR^a3、NR^c3C(O)NR^c3R^d3、NR^c3S(O)₂R^b3、NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3、S(O)₂R^b3及びS(O)₂NR^c3R^d3から選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁵N^----YR⁶が単結合であり、YがCである場合、YR⁶は、C=Oであり;
R⁵は、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、及び4～10員のヘテロシクロアルキルから選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R⁵⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがNである場合、R⁵及びR⁶は存在せず;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがCである場合、R⁵は存在せず;
R⁶は、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、OR^a6、C(O)R^b6、C(O)NR^c6R^d6、C(O)OR^a6、OC(O)R^b6、OC(O)NR^c6R^d6、NR^c6R^d6、NR^c6C(O)R^b6、NR^c6C(O)OR^a6、NR^c6C(O)NR^c6R^d6、S(O)₂R^b6及びS(O)₂NR^c6R^d6から選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R⁶⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁷は、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a7、SR^a7、C(O)R^b7、C(O)NR^c7R^d7、C(O)OR^a7、OC(O)R^b7、OC(O)NR^c7R^d7、NR^c7R^d7、NR^c7C(O)R^b7、NR^c7C(O)OR^a7、NR^c7C(O)NR^c7R^d7、NR^c7S(O)₂R^b7、NR^c7S(O)₂NR^c7R^d7、S(O)₂R^b7及びS(O)₂NR^c7R^d7から選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R⁷⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
Cy²は、4～14員のヘテロシクロアルキルから選択され、それぞれ、少なくとも1つの環形成炭素原子及びN、O及びSから独立して選択される1、2、3又は4個の環形成ヘテロ原子を有し;N及びSは酸化されていてもよく;4～14員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソによって置換されてカルボニル基を形成してもよく;4～14員のヘテロシクロアルキルは、R²⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R¹⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a10、SR^a10、C(O)NR^c10R^d10、C(O)OR^a10、OC(O)R^b10、OC(O)NR^c10R^d10、NR^c10R^d10、NR^c10C(O)R^b10、NR^c10C(O)OR^a10、NR^c10C(O)NR^c10R^d10、NR^c10S(O)₂R^b10、NR^c10S(O)₂NR^c10R^d10、S(O)₂R^b10及びS(O)₂NR^c10R^d10から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル及び4～10員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R¹¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R¹¹は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a11、C(O)R^b11、C(O)NR^c11R^d11、C(O)OR^a11、OC(O)R^b11、OC(O)NR^c11R^d11、NR^c11R^d11、NR^c11C(O)R^b11、NR^c11C(O)OR^a11、S(O)₂R^b11及びS(O)₂NR^c11R^d11から独立して選択され;
各R²⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a20、SR^a20、C(O)R^b20、C(O)NR^c20R^d20、C(O)OR^a20、OC(O)R^b20、OC(O)NR^c20R^d20、NR^c20R^d20、NR^c20C(O)R^b20、NR^c20C(O)OR^a20、NR^c20C(O)NR^c20R^d20、NR^c20S(O)₂R^b20、NR^c20S(O)₂NR^c20R^d20、S(O)₂R^b20及びS(O)₂NR^c20R^d20から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル及び4～10員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R²¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R²¹は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a21、C(O)R^b21、C(O)NR^c21R^d21、C(O)OR^a21、OC(O)R^b21、OC(O)NR^c21R^d21、NR^c21R^d21、NR^c21C(O)R^b21、NR^c21C(O)OR^a21、S(O)₂R^b21及びS(O)₂NR^c21R^d21から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R²²は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a22、C(O)R^b22、C(O)NR^c22R^d22、C(O)OR^a22、OC(O)R^b22、OC(O)NR^c22R^d22、NR^c22R^d22、NR^c22C(O)R^b22、NR^c22C(O)OR^a22、S(O)₂R^b22及びS(O)₂NR^c22R^d22から独立して選択され;
各R³⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン、5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレン、ハロ、D、CN、OR^a30、SR^a30、C(O)R^b30、C(O)NR^c30R^d30、C(O)OR^a30、OC(O)R^b30、OC(O)NR^c30R^d30、NR^c30R^d30、NR^c30C(O)R^b30、NR^c30C(O)OR^a30、S(O)₂R^b30及びS(O)₂NR^c30R^d30から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C_3～10シクロアルキル-C_1～3アルキレン、4～10員のヘテロシクロアルキル-C_1～3アルキレン、C_6～10アリール-C_1～3アルキレン及び5～10員のヘテロアリール-C_1～3アルキレンはそれぞれ、R³¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R³¹は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル及び4～10員のヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a31、C(O)R^b31、C(O)NR^c31R^d31、C(O)OR^a31、OC(O)R^b31、OC(O)NR^c31R^d31、NR^c31R^d31、NR^c31C(O)R^b31、NR^c31C(O)OR^a31、S(O)₂R^b31及びS(O)₂NR^c31R^d31から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル及び4～10員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R³²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R³²は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a32、C(O)R^b32、C(O)NR^c32R^d32、C(O)OR^a32、OC(O)R^b32、OC(O)NR^c32R^d32、NR^c32R^d32、NR^c32C(O)R^b32、NR^c32C(O)OR^a32、S(O)₂R^b32及びS(O)₂NR^c32R^d32から独立して選択され;
各R⁵⁰は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a50、C(O)R^b50、C(O)NR^c50R^d50、C(O)OR^a50、OC(O)R^b50、OC(O)NR^c50R^d50、NR^c50R^d50、NR^c50C(O)R^b50、NR^c50C(O)OR^a50、S(O)₂R^b50及びS(O)₂NR^c50R^d50から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R⁵¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R⁵¹は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a51、C(O)R^b51、C(O)NR^c51R^d51、C(O)OR^a51、OC(O)R^b51、OC(O)NR^c51R^d51、NR^c51R^d51、NR^c51C(O)R^b51、NR^c51C(O)OR^a51、S(O)₂R^b51及びS(O)₂NR^c51R^d51から独立して選択され;前記C_1～6アルキルはそれぞれ、R⁵²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R⁵²は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a52、C(O)R^b52、C(O)NR^c52R^d52、C(O)OR^a52、OC(O)R^b52、OC(O)NR^c52R^d52、NR^c52R^d52、NR^c52C(O)R^b52、NR^c52C(O)OR^a52、S(O)₂R^b52及びS(O)₂NR^c52R^d52から独立して選択され;
各R⁶⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a60、SR^a60、C(O)R^b60、C(O)NR^c60R^d60、C(O)OR^a60、OC(O)R^b60、OC(O)NR^c60R^d60、NR^c60R^d60、NR^c60C(O)R^b60、NR^c60C(O)OR^a60、S(O)₂R^b60及びS(O)₂NR^c60R^d60から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R⁶¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R⁶¹は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a61、C(O)R^b61、C(O)NR^c61R^d61、C(O)OR^a61、OC(O)R^b61、OC(O)NR^c61R^d61、NR^c61R^d61、NR^c61C(O)R^b61、NR^c61C(O)OR^a61、S(O)₂R^b61及びS(O)₂NR^c61R^d61から独立して選択され;
各R⁷⁰は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a70、C(O)R^b70、C(O)NR^c70R^d70、C(O)OR^a70、OC(O)R^b70、OC(O)NR^c70R^d70、NR^c70R^d70、NR^c70C(O)R^b70、NR^c70C(O)OR^a70、S(O)₂R^b70及びS(O)₂NR^c70R^d70から独立して選択され;
R^a1、R^b1、R^c1及びR^d1はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R^a2、R^b2、R^c2及びR^d2はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R²²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c2及びR^d2は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R²²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a3、R^b3、R^c3及びR^d3はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c3及びR^d3は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
各R^j3は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c3及びR^j3は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a6、R^b6、R^c6及びR^d6はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R⁶⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c6及びR^d6は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R⁶⁰から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a7、R^b7、R^c7及びR^d7はそれぞれ、H、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキルはそれぞれ、R⁷⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R^a10、R^b10、R^c10及びR^d10はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル及び4～10員のヘテロシクロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル及び4～10員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R¹¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c10及びR^d10は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R¹¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a11、R^b11、R^c11及びR^d11はそれぞれ、H、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a20、R^b20、R^c20及びR^d20はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル及び4～10員のヘテロシクロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル及び4～10員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R²¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c20及びR^d20は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R²¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a21、R^b21、R^c21及びR^d21はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルはそれぞれ、R^gから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R^a22、R^b22、R^c22及びR^d22はそれぞれ、H、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a30、R^b30、R^c30及びR^d30はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c30及びR^d30は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R³¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a31、R^b31、R^c31及びR^d31はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル及び4～7員のヘテロシクロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル及び4～7員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R³²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c31及びR^d31は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R³²から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a32、R^b32、R^c32及びR^d32はそれぞれ、H、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a50、R^b50、R^c50及びR^d50はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R⁵¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c50及びR^d50は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R⁵¹から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a51、R^b51、R^c51及びR^d51はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R⁵²から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R^a52、R^b52、R^c52及びR^d52はそれぞれ、H、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a60、R^b60、R^c60及びR^d60はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R⁶¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c60及びR^d60は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R⁶¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a61、R^b61、R^c61及びR^d61はそれぞれ、H、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a70、R^b70、R^c70及びR^d70はそれぞれ、H、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
各R^gは、D、OH、CN、ハロ、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、C_3～6シクロアルキル-C_1～2アルキレン、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ、C_1～3アルコキシ-C_1～3アルキル、C_1～3アルコキシ-C_1～3アルコキシ、HO-C_1～3アルコキシ、HO-C_1～3アルキル、シアノ-C_1～3アルキル、H₂N-C_1～3アルキル、アミノ、C_1～6アルキルアミノ、ジ(C_1～6アルキル)アミノ、C_1～6アルキルチオ、C_1～6アルキルスルホニル、C_1～6アルキルカルバミル、ジ(C_1～6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C_1～6アルキルカルボニル、C_1～6アルコキシカルボニル、C_1～6アルキルカルボニルアミノ、C_1～6アルコキシカルボニルアミノ、C_1～6アルキルカルボニルオキシ、及びジ(C_1～6アルキル)アミノスルホニルから独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
各^----は、単結合又は二重結合を表し;
XはN又はCR⁷であり;
YはN又はCであり;
R¹は、H、D、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、及びCNから選択され;
R²は、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a2及びNR^c2R^d2から選択され;前記C_1～6アルキルは、R²²から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
Cy¹は、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び6～10員のヘテロアリールから選択され;4～10員のヘテロシクロアルキル及び6～10員のヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも1つの環形成炭素原子及びN、O及びSから独立して選択される1、2、3又は4個の環形成ヘテロ原子を有し;6～10員のヘテロアリール及び4～10員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソによって置換されてカルボニル基を形成してもよく;C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び6～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R¹⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R³N^----CR⁴が単結合である場合、R⁴は、=Oであり;
R³は、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R³N^----CR⁴が二重結合である場合、R³は、存在せず;
R⁴は、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a3、SR^a3、C(O)R^b3、C(O)NR^c3R^d3、C(O)OR^a3、OC(O)R^b3、OC(O)NR^c3R^d3、NR^c3R^j3、NR^c3C(O)R^b3、NR^c3C(O)OR^a3及びS(O)₂R^b3から選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁵N^----YR⁶が単結合であり、YがCである場合、YR⁶は、C=Oであり;
R⁵はH、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから選択され;前記C_1～6アルキルはそれぞれ、R⁵⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがNである場合、R⁵及びR⁶は存在せず;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがCである場合、R⁵は存在せず;
R⁶は、H、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから選択され;
R⁷は、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a7及びNR^c7R^d7から選択され;
Cy²は、4～10員のヘテロシクロアルキルから選択され、それぞれ、少なくとも1つの環形成炭素原子及びN、O及びSから独立して選択される1、2、3又は4個の環形成ヘテロ原子を有し;4～10員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソによって置換されてカルボニル基を形成してもよく;4～10員のヘテロシクロアルキルは、R²⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R¹⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a10、C(O)NR^c10R^d10、C(O)OR^a10、OC(O)R^b10、OC(O)NR^c10R^d10、NR^c10R^d10、NR^c10C(O)R^b10、NR^c10C(O)OR^a10及びS(O)₂R^b10から独立して選択され;
各R²⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a20、C(O)R^b20、C(O)NR^c20R^d20、C(O)OR^a20、OC(O)R^b20、OC(O)NR^c20R^d20、NR^c20R^d20、NR^c20C(O)R^b20、NR^c20C(O)OR^a20及びS(O)₂R^b20から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルはそれぞれ、R²¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R²¹は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a21及びNR^c21R^d21から独立して選択され;
各R²²は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D及びCNから独立して選択され;
各R³⁰は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a30、C(O)R^b30、C(O)NR^c30R^d30、C(O)OR^a30、OC(O)R^b30、OC(O)NR^c30R^d30、NR^c30R^d30、NR^c30C(O)R^b30、NR^c30C(O)OR^a30及びS(O)₂R^b30から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R³¹は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a31及びNR^c31R^d31から独立して選択され;
各R⁵⁰は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a50及びNR^c50R^d50から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R⁵¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R⁵¹は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a51及びNR^c51R^d51から独立して選択され;
R^a2、R^c2及びR^d2はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c2及びR^d2は、それらが結合されているN原子と一緒になって、4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a3、R^b3、R^c3及びR^d3はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c3及びR^d3は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
各R^j3は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c3及びR^j3は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a7、R^c7及びR^d7はそれぞれ、H、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a10、R^b10、R^c10及びR^d10はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a20、R^b20、R^c20及びR^d20はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルはそれぞれ、R²¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R^a21、R^c21及びR^d21はそれぞれ、H、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a30、R^b30、R^c30及びR^d30はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c30及びR^d30は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R³¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい4、5、6又は7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R^a31、R^c31及びR^d31はそれぞれ、H、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a50、R^c50及びR^d50はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R⁵¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
又は同じN原子に結合されている任意のR^c50及びR^d50は、それらが結合されているN原子と一緒になって、R⁵¹から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい4、5又は6員のヘテロシクロアリール基を形成し;
R^a51、R^c51及びR^d51はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール及び4～7員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される、請求項1又は2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
式Iの化合物は、式IIの化合物:

又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
各^----は、単結合又は二重結合を表し;
XはN又はCR⁷であり;
YはN又はCであり;
R¹は、H、D、C_1～3アルキル、C_1～3ハロアルキル、ハロ、及びCNから選択され;
R²はH、C_1～3アルキル、C_1～3ハロアルキル、ハロ、D及びCNから選択され;前記C_1～3アルキルは、R²²から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
Cy¹は、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び6～10員のヘテロアリールから選択され;4～10員のヘテロシクロアルキル及び6～10員のヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも1つの環形成炭素原子及びN及びOから独立して選択される1、2又は3個の環形成ヘテロ原子を有し;6～10員のヘテロアリール及び4～10員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソによって置換されてカルボニル基を形成してもよく;C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び6～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R¹⁰から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく;
R³N^----CR⁴が単結合である場合、R⁴は、=Oであり;
R³は、H、C_1～3アルキル、C_1～3ハロアルキル、フェニル及び5～6員のヘテロアリールから選択され;前記C_1～3アルキル、フェニル及び5～6員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
R³N^----CR⁴が二重結合である場合、R³は、存在せず;
R⁴は、H、C_1～3アルキル、C_1～3ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、4～6員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～6員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a3及びNR^c3R^j3から選択され;前記C_1～3アルキル、C_3～6シクロアルキル、4～6員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～6員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
R⁵N^----YR⁶が単結合であり、YがCである場合、YR⁶は、C=Oであり;
R⁵はH、C_1～3アルキル及びC_1～3ハロアルキルから選択され;前記C_1～3アルキルは、R⁵⁰から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがNである場合、R⁵及びR⁶は存在せず;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがCである場合、R⁵は存在せず;
R⁶は、H、C_1～3アルキル及びC_1～3ハロアルキルから選択され;
R⁷は、H、C_1～3アルキル、C_1～3ハロアルキル、ハロ、D、及びCNから選択され;
Cy²は、4～6員のヘテロシクロアルキルから選択され、それぞれ、少なくとも1つの環形成炭素原子及びN、O及びSから独立して選択される1、2、3又は4個の環形成ヘテロ原子を有し;4～6員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソによって置換されてカルボニル基を形成してもよく;4～6員のヘテロシクロアルキルは、R²⁰から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
各R¹⁰は、C_1～3アルキル、C_1～3ハロアルキル、C_3-5シクロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a10及びNR^c10R^d10から独立して選択され;
各R²⁰は、C_1～3アルキル、C_2～3アルケニル、C_2～3アルキニル、C_1～3ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a20、C(O)R^b20、C(O)NR^c20R^d20、C(O)OR^a20及びNR^c20R^d20から独立して選択され;前記C_1～3アルキル、C_2～3アルケニル及びC_2～3アルキニルはそれぞれ、R²¹から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
各R²¹は、C_1～3アルキル、C_1～3ハロアルキル、ハロ、D、CN、OR^a21及びNR^c21R^d21から独立して選択され;
各R²²は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、ハロ、D及びCNから独立して選択され;
各R³⁰は、C_1～3アルキル、C_1～3ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、4～6員のヘテロシクロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a30及びNR^c30R^d30から独立して選択され;前記C_1～3アルキル、C_3～6シクロアルキル、4～6員のヘテロシクロアルキル、フェニル及び5～6員のヘテロアリールはそれぞれ、R³¹から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
各R³¹は、C_1～3アルキル、C_1～3ハロアルキル、ハロ、D及びCNから独立して選択され;
各R⁵⁰は、C_1～3アルキル、C_1～3ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、4～6員のヘテロシクロアルキル、ハロ、D及びCNから独立して選択され;前記C_1～3アルキル、C_3～6シクロアルキル及び4～6員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、R⁵¹から選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
各R⁵¹は、C_1～3アルキル、C_1～3ハロアルキル、ハロ、D及びCNから独立して選択され;
R^a3及びR^c3はそれぞれ、H、C_1～3アルキル及びC_1～3ハロアルキルから独立して選択され;前記C_1～3アルキルは、R³⁰から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
各R^j3は、C_1～3アルキル、及びC_1～3ハロアルキルから独立して選択され;前記C_1～3アルキルは、R³⁰から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
R^a10、R^b10、R^c10及びR^d10はそれぞれ、H、C_1～3アルキル及びC_1～3ハロアルキルから独立して選択され;
R^a20、R^b20、R^c20及びR^d20はそれぞれ、H、C_1～3アルキル、C_2～3アルケニル、C_2～3アルキニル及びC_1～3ハロアルキルから独立して選択され;前記C_1～3アルキル、C_2～3アルケニル及びC_2～3アルキニルはそれぞれ、R²¹から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
R^a21、R^c21及びR^d21はそれぞれ、H、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから独立して選択され;
R^a30、R^c30及びR^d30はそれぞれ、H、C_1～3アルキル及びC_1～3ハロアルキルから独立して選択され;前記C_1～3アルキルはそれぞれ、R³¹から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい、請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
各^----は、単結合又は二重結合を表し;
XはN又はCR⁷であり;
YはN又はCであり;
R¹はHであり;
R²はH、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキル、ハロ及びCNから選択され;前記C_1～6アルキルは、R²²から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
Cy¹は、C_3～10シクロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び6～10員のヘテロアリールから選択され;それぞれ、独立してR¹⁰から選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R³N^----CR⁴が単結合である場合、R⁴は、=Oであり;
R³は、C_1～6アルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールから選択され;それぞれ、独立してR³⁰から選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R³N^----CR⁴が二重結合である場合、R³は、存在せず;
R⁴は、H、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール及びOR^a3から選択され;前記C_1～6アルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル及びC_6～10アリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁵N^----YR⁶が単結合であり、YがCである場合、YR⁶は、C=Oであり;
R⁵は、H及びC_1～6アルキルから選択され;前記C_1～6アルキルは、R⁵⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがNである場合、R⁵及びR⁶は存在せず;
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがCである場合、R⁵は存在せず;
R⁶はHから選択され;
R⁷は、H及びハロから選択され;
Cy²は、4～10員のヘテロシクロアルキルから選択され、独立してR²⁰から選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R¹⁰は、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～10シクロアルキル、ハロ、CN及びOR^a10から独立して選択され;
各R²⁰は、C_1～6アルキル、CN、OR^a20、C(O)R^b20及びC(O)NR^c20R^d20から独立して選択され;前記C_1～6アルキルは、R²¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R²¹は、C_1～6ハロアルキル、ハロ、CN、OR^a21及びNR^c21R^d21から独立して選択され;
各R²²はCNであり、
各R³⁰は、C_1～6アルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、5～10員のヘテロアリール、ハロ、OR^a30及びNR^c30R^d30から独立して選択され;前記C_1～6アルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R³¹は、C_1～6アルキルであり;
各R⁵⁰は、4～10員のヘテロシクロアルキルであり、独立してR⁵¹から選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R⁵¹は、C_1～6アルキルであり;
各R^a3は、C_1～6アルキルであり、独立してR³⁰から選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
各R^a10は、H、及びC_1～6アルキルから独立して選択され;
R^a20、R^b20、R^c20及びR^d20はそれぞれ、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルから独立して選択され;前記C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルはそれぞれ、R²¹から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく;
R^a21、R^c21及びR^d21はそれぞれ、H及びC_1～6アルキルから独立して選択され;
R^a30、R^c30及びR^d30はそれぞれ、H及びC_1～6アルキルから独立して選択される、請求項1又は2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
式IIの化合物は、式IIaの化合物:

又はその薬学的に許容される塩である、請求項4～6のいずれか一項に記載の化合物。
式IIの化合物は、式IIbの化合物:

又はその薬学的に許容される塩である、請求項4～6のいずれか一項に記載の化合物。
式IIの化合物は、式IIcの化合物:

又はその薬学的に許容される塩である、請求項4～6のいずれか一項に記載の化合物。
式Iの化合物は、式Igの化合物:

又はその薬学的に許容される塩である、請求項4～7のいずれか一項に記載の化合物。
式Iの化合物は、式Ieの化合物:

又はその薬学的に許容される塩である、請求項4～7のいずれか一項に記載の化合物。
R¹はH、D及びC_1～3アルキルから選択される、請求項1～5のいずれか一項に記載の化合物。
R¹はHである、請求項1～5のいずれか一項に記載の化合物。
R²はH、C_1～3アルキル、C_1～3ハロアルキル、フェニル、5～6員のヘテロアリール、ハロ、D及びCNから選択される、請求項1又は4に記載の化合物。
R²はC_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル及びハロから選択される、請求項14に記載の化合物。
Cy¹はC_6～10アリール及び6～10員のヘテロアリールから選択され;6～10員のヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも1つの環形成炭素原子及びN、O及びSから独立して選択される1、2又は3個の環形成ヘテロ原子を有し;N及びSは酸化されていてもよく;6～10員のヘテロアリールの環形成炭素原子は、オキソによって置換されてカルボニル基を形成してもよく;C_6～10アリール及び6～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R¹⁰から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい、請求項1又は4に記載の化合物。
Cy¹はフェニル、ナフタレニル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、クロマニル、2,3-ジヒドロ-1H-インデニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル及びピリジニルから選択され;フェニル、ナフタレニル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、クロマニル、2,3-ジヒドロ-1H-インデニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル及びピリジニルはそれぞれ、R¹⁰から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい、請求項16に記載の化合物。
XはNである、請求項1～3のいずれか一項に記載の化合物。
XはCR⁷である、請求項1～3のいずれか一項に記載の化合物。
R⁷はハロである、請求項19に記載の化合物。
R⁷はフルオロである、請求項19又は20に記載の化合物。
R³N^----CR⁴が単結合である場合、R⁴が=Oである、請求項1～3のいずれか一項に記載の化合物。
R³N^----CR⁴が二重結合の場合、R³が存在しない、請求項1～3のいずれか一項に記載の化合物。
R³はH、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、フェニル及び5～6員のヘテロアリールから選択され;前記C_1～6アルキル、フェニル及び5～6員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい、請求項1～3のいずれか一項に記載の化合物。
R³はC_1～3アルキル、フェニル及び5～6員のヘテロアリールから選択され;前記C_1～3アルキル、フェニル及び5～6員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい、請求項24に記載の化合物。
R⁴はH、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、ハロ、D、CN、OR^a3及びNR^c3R^j3から選択され;前記C_1～6アルキル、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい、請求項1又は4に記載の化合物。
R⁴はH、4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール及びOR^a3から選択され;前記4～10員のヘテロシクロアルキル、C_6～10アリール及び5～10員のヘテロアリールはそれぞれ、R³⁰から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい、請求項26に記載の化合物。
YはNである、請求項1～6のいずれか一項に記載の化合物。
YはCである、請求項1～6のいずれか一項に記載の化合物。
R⁵N^----YR⁶が単結合である場合、YはCであり、YR⁶はC=Oである、請求項1～6のいずれか一項に記載の化合物。
R⁵N^----YR⁶が二重結合であり、YがCである場合、R⁵が存在しない、請求項1～6のいずれか一項に記載の化合物。
R⁵N^----YR⁶が二重結合である場合、YはNであり、R⁵及びR⁶が存在しない、請求項1～6のいずれか一項に記載の化合物。
R⁵はH、C_1～6アルキル及びC_1～6ハロアルキルから選択され;前記C_1～6アルキルは、R⁵⁰から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい、請求項1～6のいずれか一項に記載の化合物。
R⁵はHである、請求項33に記載の化合物。
R⁶は、H、C_1～3アルキル、4～6員のヘテロシクロアルキル及び5～6員のヘテロアリールから選択され;前記C_1～3アルキル、4～6員のヘテロシクロアルキル及び5～6員のヘテロアリールはそれぞれ、R⁶⁰から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい、請求項1～6のいずれか一項に記載の化合物。
R⁶はHである、請求項35に記載の化合物。
Cy²は4～6員のヘテロシクロアルキルであり;4～6員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子及びN、O及びSから独立して選択される1又は2個の環形成ヘテロ原子を有し;4～6員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソによって置換されてカルボニル基を形成してもよく;4～6員のヘテロシクロアルキルは、R²⁰から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよい、請求項1又は4に記載の化合物。
Cy²は

から選択され、
nは0、1又は2である、請求項37に記載の化合物。
式Iの化合物は、
1-(4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)-メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン;
1-(4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)-メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン;
1-(4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)-メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン;
1-(4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)-メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン;
1-(3-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)-メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン;
1-(3-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)-メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン;
1-(3-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)-メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン;
1-(4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-4-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン;
1-(4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン;
1-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-4-((1-メチル-ピロリジン-2-イル)メトキシ)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;
1-(4-(8-クロロ-6-フルオロ-4,7-ビス(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン;
1-(4-(8-クロロ-6-フルオロ-4,7-ビス(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン;
1-(4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン;及び
1-(4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)-メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
から選択される、請求項1～11のいずれか一項に記載の化合物。
式Iの化合物は、
4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
3-(1-(1-アクリロイル-2-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)-2-メチルベンゾニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(o-トリル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-カルボキサミド;
1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-カルボニトリル;
4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)-6-クロロナフタレン-2-オール;
4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)-6-メチルナフタレン-2-オール;
4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール;
1-(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)-8-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-5-(2-イソプロピル-4-メチル-ピリジン-3-イル)-3,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-2,4-ジオン;
1-(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)-8-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-5-(2-イソプロピル-4-メチル-ピリジン-3-イル)-3-((1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)-3,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-2,4-ジオン;
1-(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)-8-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-5-フェニル-3,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-2,4-ジオン;
1-(3-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)-メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-4-メチルピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン;
1-((trans)-3-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-4-メトキシピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン;
1-((trans)-3-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-4-メチルピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピロリジン-2-イル)アセトニトリル;
1-(1-アクリロイルピロリジン-3-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-オン;
4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-4-(3-(ジメチル-アミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール;
4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-4-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-4-((1-メチル-ピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-(ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(5-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-((1-メチル-ピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-4-((1-メチル-ピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-フルオロ-4-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール;
4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)-2-((ジメチルアミノ)メチル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール;
1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-8-カルボニトリル;
4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(5-ヒドロキシ-2,3-ジメチルフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(5-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(2-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(2-フルオロフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(2-クロロフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-4-(3-(ジメチル-アミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(2,4-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(2,5-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチル-アミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピロリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピロリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(クロマン-8-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(8-メチル-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(イソキノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(イソキノリン-8-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(キノリン-8-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(イソキノリン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-(1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(キノリン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール;
4-(2-(2-アミノエチル)-1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチル-アミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール;
4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-2-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール;
4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール;
及び
4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド
から選択される、請求項1～11のいずれか一項に記載の化合物。
式Iの化合物は、
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-メトキシブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-(5-メチル-2,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-(5-メチル-2,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-メトキシブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(5-クロロ-4-メチルピリジン-3-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルピリジン-3-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(3-オキソモルホリノ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(2-オキソピペリジン-1-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
3-(1-((2S,4S)-1-アクリロイル-2-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-7-イル)-2-メチルベンゾニトリル;
3-(1-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-7-イル)-2-メチルベンゾニトリル;
3-(8-クロロ-1-((2S,4S)-2-(シアノメチル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-7-イル)-2-メチルベンゾニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-メトキシブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4,4-ジフルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(2,3-ジクロロフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-メチルピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(m-トリル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(4,5-ジメチルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(2,3-ジクロロフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(m-トリル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
3-(1-((2S,4S)-1-アクリロイル-2-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-7-イル)-2-メチルベンゾニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロ-2,3-ジメチルフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(2-シクロプロピルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(((R)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(8-クロロ-4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(6-フルオロ-7-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-メトキシブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-((E)-4,4-ジフルオロブタ-2-エノイル)-4-(7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-((E)-4,4-ジフルオロブタ-2-エノイル)-4-(4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)-プロパン-2-イル)オキシ)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-メトキシブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(4-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-((E)-4,4-ジフルオロブタ-2-エノイル)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-1,5-ジメチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-7-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-7-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-6-フルオロ-4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-7-フェニル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-フェニル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-フェニル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6-フルオロ-8-メチル-4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-7-フェニル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-メトキシブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)-4-(6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-((E)-4,4-ジフルオロブタ-2-エノイル)-4-(6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-7-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-((E)-4,4-ジフルオロブタ-2-エノイル)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-7-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-7-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-7-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)-4-(6-フルオロ-8-メチル-4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-7-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-((E)-4,4-ジフルオロブタ-2-エノイル)-4-(6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
1-((2S,4S)-1-アクリロイル-2-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル)-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-8-カルボニトリル;
1-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル)-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-8-カルボニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(2-メチルピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(2-メチルピリジン-3-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(イソキノリン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-メトキシブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-メトキシブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-6-フルオロ-7-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-(2-フルオロアクリロイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-メトキシブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-(2-フルオロアクリロイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-メトキシブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4,4-ジフルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(5,6-ジメチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6-フルオロ-7-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-7-(5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4,4-ジフルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-メトキシブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-(m-トリル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(m-トリル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(8-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(エチル(メチル)アミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S)-4-(8-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(8-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(エチル(メチル)アミノ)-アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
8-(1-((2S)-1-アクリロイル-2-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル)-8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-7-イル)-1-ナフトニトリル;
2-((2S)-1-アクリロイル-4-(7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S)-1-アクリロイル-4-(7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(エチル(メチル)アミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(エチル(メチル)アミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S)-1-アクリロイル-4-(7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-8-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-8-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
3-(1-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-2-(シアノメチル)-ピペリジン-4-イル)-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-8-イル)プロパンニトリル;
3-(7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-1-((2S,4S)-2-(シアノメチル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-8-イル)プロパンニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
3-(1-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル)-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-8-イル)プロパンニトリル;
3-(1-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル)-7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-8-イル)プロパンニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(7-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(7-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(7-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
3-(1-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-2-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル)-7-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-6-フルオロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-8-イル)プロパンニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2- yl)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(3-オキソモルホリノ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(3-オキソモルホリノ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-4-(3-オキソモルホリノ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-フルオロブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-1-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-7-(6-クロロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(1-メチルイソキノリン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(8-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-メチルイソキノリン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(6,8-ジクロロ-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6,8-ジクロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6,8-ジクロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(6,8-ジクロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6,8-ジクロロ-7-(5-フルオロキノリン-8-イル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(6,8-ジクロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(キノリン-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(6,8-ジクロロ-7-(2,3-ジクロロフェニル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(6,8-ジクロロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-(キノリン-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-(6,8-ジクロロ-7-(6-フルオロキノリン-8-イル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6,8-ジクロロ-7-(2,3-ジクロロフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6,8-ジクロロ-7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6,8-ジクロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(キノリン-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6,8-ジクロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(6-フルオロキノリン-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6,8-ジクロロ-7-(2,3-ジクロロフェニル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6,8-ジクロロ-7-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6,8-ジクロロ-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6,8-ジクロロ-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-(キノリン-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6,8-ジクロロ-7-(6-フルオロキノリン-8-イル)-4-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
2-((2S,4S)-1-アクリロイル-4-(6,8-ジクロロ-7-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)ピペリジン-2-イル)アセトニトリル;
3-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-(2-シアノエチル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(7-フルオロナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミド;
3-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-2-エチル-6-フルオロ-7-(7-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-8-イル)プロパンニトリル;
3-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-(2-シアノエチル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-6-フェノキシ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミド;
3-(6-ベンジル-1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-(2-シアノエチル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミド;
4-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-2-(2-(メチルアミノ)エチル)-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル)ナフタレン-2-オール;
3-(1-((endo)-2-((1H-ピロール-2-イル)メチル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-2-エチル-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-8-イル)プロパンニトリル;
5-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-(2-シアノエチル)-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-イル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
3-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-(2-シアノエチル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-4-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミド;
3-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-(2-シアノベンジル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミド;
3-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-2-((3-オキソモルホリノ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-8-イル)プロパンニトリル;
3-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-8-(2-シアノエチル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)-N-メチル-N-(ピリジン-2-イルメチル)プロパンアミド;及び
3-(1-((endo)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-5-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-2-(2-(ピペラジン-1-イル)チアゾール-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-8-イル)プロパンニトリル;
又はその薬学的に許容される塩
から選択される、請求項1～11のいずれか一項に記載の化合物。
請求項1～41のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
KRAS活性を阻害する方法であって、請求項1～41のいずれか一項に記載の化合物又は請求項42に記載の組成物をKRASと接触させることを含む、方法。
前記接触が、患者に化合物を投与することを含む、請求項43に記載の方法。
KRAS相互作用の阻害に関連する疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、請求項1～41のいずれか一項に記載の化合物又は請求項42に記載の組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
G12C変異を有するKRASタンパク質を阻害することに関連する疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、請求項1～41のいずれか一項に記載の化合物又は請求項42に記載の組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
患者におけるがんを処置する方法であって、患者に請求項1～41のいずれか一項に記載の化合物又は請求項42に記載の組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
がんが、癌腫、血液がん、肉腫及び膠芽腫から選択される、請求項47に記載の方法。
血液がんが、骨髄増殖性新生物、骨髄異形成症候群、慢性及び若年性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、及び多発性骨髄腫から選択される、請求項48に記載の方法。
癌腫が、膵臓、結腸直腸、肺、膀胱、胃、食道、乳房、頭頸部、子宮頸部、皮膚及び甲状腺から選択される、請求項48に記載の方法。
疾患又は障害が免疫学的又は炎症性障害である、請求項45に記載の方法。
免疫学的又は炎症性障害が、KRASの体細胞変異によって引き起こされるRas関連リンパ増殖性障害及び若年性骨髄単球性白血病である、請求項51に記載の方法。